Tivicay Pd

Identificação do medicamento

Tivicay PD GlaxoSmithKline Brasil Ltda. comprimidos para suspensão 5 mg

• Paciente -

LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO Tivicay PD dolutegravir sódico

Apresentação

Comprimidos para suspensão de 5 mg em cartuchos com 60 comprimidos. A embalagem acompanha um copo dosador e uma seringa dosadora.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico acima de 4 semanas (com peso superior a 3 kg)

Composição

Cada comprimido para suspensão de Tivicay PD 5 mg contém: dolutegravir...............................5 mg (equivalentes a 5,26 mg de dolutegravir sódico) excipientes*...............….......…….….…....q.s.p.…………1 comprimido para suspensão *manitol, celulose microcristalina, povidona, amidoglicolato de sódio, água purificada, celulose microcristalina silicificada, crospovidona, sulfato de cálcio di-hidratado, sucralose, flavorizante creme de morango Permaseal PHS-132963, estearilfumarato de sódio e Aquarius TM BP18237 Branco ou Opadry ® OY-S-28876 Branco (hipromelose, macrogol e dióxido de titânio).

Para que este medicamento é indicado?

Tivicay PD é indicado para o tratamento da infecção pelo HIV (vírus da imunodeficiência humana) em combinação com outros agentes antirretrovirais em adultos e crianças com idade de, pelo menos, 4 semanas e com peso superior a 3 kg.

Como este medicamento funciona?

O dolutegravir, princípio ativo de Tivicay PD, pertence ao grupo de medicamentos antivirais (também conhecidos como antirretrovirais) chamados inibidores da integrase (INIs), usados no tratamento da infecção pelo HIV.

Tivicay PD não cura a infecção pelo HIV, ele reduz a quantidade do vírus no organismo, mantendo-a num nível baixo. Além disso, promove aumento na contagem das células CD4, tipo de glóbulo branco do sangue que exerce papel importante na manutenção de um sistema imune (de defesa) saudável, ajudando a combater as infecções.

Tivicay PD é usado, em combinação com outros agentes antirretrovirais (terapia combinada), para o tratamento de infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em adultos e crianças. Para controlar sua infecção pelo HIV e evitar que sua doença se agrave, você deve continuar a tomar todos os seus medicamentos, a menos que o seu médico recomende a interrupção do tratamento.

Quando não devo usar este medicamento?

É contraindicada a administração de Tivicay PD em combinação com a dofetilida ou pilsicainida, utilizadas no tratamento de algumas condições cardíacas e com fampridina (também conhecida como dalfampridina), utilizada no tratamento da esclerose múltipla.

É contraindicada a administração de Tivicay PD a pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao dolutegravir ou a algum dos componentes da formulação.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Você precisa tomar Tivicay PD todos os dias. Este medicamento ajuda a controlar sua infecção e retarda a progressão da doença, mas não cura a infecção por HIV. Não deixe de visitar seu médico regularmente.

Reações de hipersensibilidade (alergia) Há relato de reações de hipersensibilidade (alergia) aos inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay PD, caracterizadas por erupção cutânea (manchas na pele), sintomas gerais inespecíficos e, às vezes, disfunção de órgãos, inclusive lesão hepática (no fígado).

Informe seu médico imediatamente caso surjam sinais ou sintomas de reações alérgicas. Pode ser que ele recomende a interrupção do uso de Tivicay PD e de outros agentes suspeitos. Os sintomas incluem, entre outros, erupção cutânea intensa (manchas na pele) ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, cansaço, dor nos músculos ou articulações, vesículas, lesões na boca, conjuntivite, inchaço no rosto, hepatite (inflamação no fígado), eosinofilia (aumento de eosinófilos, um tipo de célula do sangue), angioedema (inchaço na face ou boca, que pode dificultar a respiração). Seu médico poderá solicitar exames de sangue para monitorar seu estado de saúde. A demora em interromper o tratamento com Tivicay PD ou outros medicamentos suspeitos depois do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal.

Hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) Eventos adversos hepáticos foram relatados em pacientes recebendo um regime contendo dolutegravir. Pacientes com histórico de hepatite B ou C subjacente podem apresentar um risco aumentado de agravamento ou desenvolvimento de elevações das transaminases com o uso de Tivicay PD. Disfunções no fígado, incluindo falência hepática, também foram observadas em pacientes sem histórico de doença hepática ou de outros fatores de risco. Seu médico poderá solicitar exames de sangue para verificar o funcionamento do fígado.

Síndrome de reconstituição imune/ Infecções oportunistas Em alguns pacientes vivendo com HIV e com histórico de infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está debilitado), sinais e sintomas inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do tratamento antirretroviral. Acredita-se que estes sintomas ocorram devido à melhora da resposta imunológica, permitindo o combate às infecções que podem estar presentes sem sintomas evidentes.

Os sintomas das desordens autoimunes podem desenvolver-se muitos meses após o início do tratamento. Estes podem incluir: fraqueza e/ou dor muscular, dor e inchaço nas articulações, fraqueza nas mãos e pés que avançam para o tronco do corpo, palpitações ou tremores e hiperatividade (inquietação excessiva e excesso de movimentos).

Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico imediatamente.

Caso você seja portador de hepatite B e/ou C, seu médico poderá recomendar exames de sangue para avaliar o funcionamento do seu fígado.

Rilpivirina e dolutegravir O regime duplo de rilpivirina e dolutegravir somente é adequado para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em pacientes com supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) em que não há conhecida ou suspeita resistência a qualquer um destes antirretrovirais.

Lamivudina e dolutegravir O regime duplo de lamivudina e dolutegravir somente é adequado para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em que não há conhecida ou suspeita resistência a qualquer um destes antirretrovirais.

Gravidez e Amamentação Se você está grávida ou planejando ficar grávida, não tome Tivicay PD sem consultar o seu médico. Ele considerará o benefício a você em contraposição ao risco para o seu bebê ao tomar Tivicay PD durante a gravidez.É recomendado que, quando possível, mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do vírus. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, seu médico deverá seguir os guias locais para amamentação e tratamento.

Uma quantidade pequena dos compon entes de Tivicay PD podem passar para o leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Tivicay PD pode deixá-lo tonto e ter outros efeitos colaterais que o deixam menos alerta.

Não conduza nem utilize máquinas a menos que tenha a certeza de que não está afetado.

Populações especiais Ver o item 6. Como devo usar este medicamento?, a seguir.

Interações Medicamentosas e com Alimentos Certos medicamentos interagem com Tivicay PD, e pode ser que você não possa usá-los ou tenha que usá-los com cuidado, enquanto estiver em tratamento com Tivicay PD. Isso inclui medicamentos fitoterápicos e outros medicamentos comprados sem prescrição médica. São exemplos:

Não tome Tivicay PD com estes medicamentos:

⎯ dofetilida e pilsicainida, utilizada no tratamento de algumas condições cardíacas;

⎯ fampridina (também conhecida como dalfampridina), utilizada no tratamento da esclerose múltipla;

Alguns medicamentos podem afetar o funcionamento de Tivicay PD ou aumentar a probabilidade de você ter efeitos colaterais. Informe o seu médico se você (ou o seu filho) estiver tomando algum dos medicamentos da lista abaixo:

⎯ metformina, utilizada no tratamento de diabetes;

⎯ medicamentos utilizados no tratamento da indigestão e azia, como antiácidos que contêm cátions polivalentes. Recomenda-se a administração de Tivicay PD duas horas antes ou seis horas depois desses medicamentos. Outros medicamentos para redução da acidez, como ranitidina e omeprazol, podem ser tomados ao mesmo tempo que Tivicay PD;

⎯ suplementos alimentares que contêm cálcio ou ferro. Recomenda-se a administração de Tivicay PD duas horas antes ou seis horas depois desses suplementos. Quando acompanhado de alimentos, Tivicay PD pode ser administrado ao mesmo tempo que esses produtos;

⎯ alguns medicamentos usados no tratamento da infecção por HIV como etravirina, efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, nevirapina ou tipranavir/ritonavir;

⎯ alguns medicamentos usados para tratar infecções e tuberculose, como rifampicina;

⎯ alguns medicamentos usados para tratar convulsões (anticonvulsivantes), como fenitoína e fenobarbital;

⎯ alguns medicamentos usados para tratar convulsões (anticonvulsivantes) e distúrbio bipolar, como carbamazepina;

⎯ Erva de São João (Hypericum perforatum), um medicamento fitoterápico para o tratamento de depressão.

Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro medicamento, informe isso a seu médico. Fale inclusive sobre os que você usa sem prescrição médica. Ele irá rever suas medicações para ter certeza de que você não utiliza algo que não poderia utilizar enquanto está em tratamento com Tivicay PD e avaliar a necessidade de ajuste na dose. Se você precisa de alguma dessas medicações e não há um substituto disponível, discuta isso com seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de armazenamento Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas Comprimido branco, redondo, biconvexo, gravado com ‘SV H7S’ em um lado e ’5’ no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de uso A terapia com Tivicay PD deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção por HIV.

Tivicay PD pode ser tomado acompanhado ou não de alimentos.

Os comprimidos para suspensão podem ser engolidos inteiros com água potável ou dispersos em água potável.

Caso o comprimido seja engolido inteiro, a criança não deve tomar mais do que um comprimido dispersível por vez a fim de reduzir o risco de asfixia. Quando dispersados, a quantidade de água dependerá do número de comprimidos prescritos. O (s) comprimido (s) devem estar totalmente dispersos antes de engolir (consulte as Instruções de uso, abaixo). Não mastigue, parta ou esmague os comprimidos.

As crianças devem manter as consultas agendadas com médico, uma vez que a dose de Tivicay PD deve ser ajustada de acordo com as alterações na idade e no peso da criança.

Dolutegravir também está disponível como comprimidos revestidos. Os comprimidos revestidos e os comprimidos para suspensão não são iguais. Portanto, você não deve alternar entre comprimidos revestidos e comprimidos para suspensão sem consultar seu médico.

Instruções de Uso Leia estas instruções para uso antes de administrar uma dose do medicamento.

Siga os passos, usando água potável para o preparo e administre a dose a um bebê ou criança que não consiga engolir os comprimidos. Caso a criança consiga e prefira engolir os comprimidos inteiros, as etapas a seguir podem ser puladas.

A embalagem de Tivicay PD comprimidos para suspensão contém:

• um frasco com 60 comprimidos para suspensão;
• um copo;
• uma seringa.

Para o preparo da medicação você precisará de água potável.

1. Adição de água Frasco Copo Êmbolo Bico Seringa Guia para volume de água Número de comprimidos 1 2 3 4 5 6 Volume de água 5 mL 10 mL

• Adicione água potável ao copo. O guia para o volume de água, apresentado acima, descreve a quantidade de água necessária de acordo com a dose prescrita pelo médico.

Utilize somente água potável.

Não use nenhuma outra bebida ou comida para o preparo da dose.

2. Preparo da dose

• Adicione o número de comprimido(s) prescrito pelo médico à água;
• Agite o copo suavemente por 1 a 2 minutos para dispersar o(s) comprimido(s). O medicamento ficará turvo. Tome cuidado para não derramar o produto.
• Verifique se o medicamento está pronto. Se ainda houver pedaços de comprimidos, agite o copo até que eles desapareçam.

Se derramar um pouco do líquido, limpe-o. Jogue fora o restante da medicação preparada e prepare uma nova dose.

Você deve administrar a dose do medicamento dentro de 30 minutos após o preparo. Se já tiver passado mais de 30 minutos, jogue a medicação fora e prepare uma nova dose.

3. Administração da dose

• Verifique se a criança está na posição vertical. Ofereça todo o medicamento preparado para a criança;
• Adicione mais 5 mL de água potável ao copo, agite e ofereça tudo à criança;

Agite por 1 a 2 minutos Administração em crianças

• Repita esta etapa se restar um pouco do medicamento, para garantir que a criança receba a dose completa.
• Coloque o bico da seringa na dose preparada no copo e puxe todo medicamento para a seringa, utilizando o êmbolo;
• Coloque o bico da seringa contra a parte interna da bochecha do bebê. Empurre cuidadosamente o êmbolo para oferecer a dose lentamente;
• Adicione mais 5 mL de água potável ao copo e agite. Puxe o medicamento restante para a seringa e ofereça tudo ao bebê.
• Repita esta etapa se restar um pouco do medicamento, para garantir que o bebê receba a dose completa.

Aguarde um tempo para que o medicamento seja engolido.

4. Limpeza dos acessórios de dosagem

• Lave o copo com água;
• Retire o êmbolo da seringa e lave as peças da seringa separadamente em água. Deixe as peças secarem completamente antes de remontar e armazenar;

Todas as peças usadas devem estar limpas antes do preparo da próxima dose.

Posologia Adultos Pacientes vivendo com HIV-1 sem resistência a inibidores da integrase A dose recomendada de Tivicay PD comprimidos para suspensão é de 30 mg (6 comprimidos para suspensão) uma vez ao dia.

Administração em bebês Pacientes vivendo com HIV-1 com resistência a inibidores da integrase (documentada ou com suspeita clínica) A dose recomendada de Tivicay PD comprimidos para suspensão é de 30 mg duas vezes ao dia (de 12 em 12 horas). O médico irá decidir sobre o uso Tivicay PD para esse grupo de pacientes com base no padrão de resistência a inibidores da integrase.

Adolescentes, crianças com, pelo menos, 4 semanas idade e pesando pelo menos 3 kg Seu médico irá determinar a dose correta de Tivicay PD com base no peso corporal e idade da criança.

Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para recomendação de uma dose de Tivicay PD comprimidos para suspensão a crianças com menos de 4 semanas ou menos de 3 kg.

Não há dados suficientes para recomendação de uma dose de Tivicay PD comprimidos para suspensão a adolescentes, crianças e bebês com resistência a inibidores d a integrase.

Idosos Os dados disponíveis sobre o uso de Tivicay PD em pacientes a partir de 65 anos são limitados. No entanto, não existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente da administrada a adultos mais jovens. Deve-se ter cuidado na administração de Tivicay PD a pacientes idosos, diante da maior frequência de diminuição da função do fígado, rins ou coração e de doenças ou uso de outros medicamentos concomitantes.

Disfunção renal (nos rins) Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal leve, moderada ou acentuada. Caso você tenha alguma doença renal, converse com seu médico antes e durante o tratamento com Tivicay PD. Deve-se ter cuidado na administração de Tivicay PD a pacientes previamen te tratados com INI, uma classe de medicamentos utilizados para o tratamento da infecção causada pelo HIV.

Disfunção hepática (no fígado) Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada. Não há dados disponíveis em pacientes com disfunção hepática acentuada. Portanto, Tivicay PD não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

Este medicamento não deve ser partid o ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar Tivicay PD no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver em até quatro horas do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome uma dose em dobro para compensar doses esquecidas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Durante o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), é difícil determinar se as reações adversas estão relacionadas ao uso de Tivicay PD, aos outros medicamentos utilizados ou à própria doença.

Algumas reações adversas só podem ser observadas através de exames de sangue e podem não aparecer imediatamente após o início do tratamento com Tivicay PD. Seu médico irá recomendar exames de sangue e, se achar necessário, interromper o tratamento.

Como todo medicamento, Tivicay PD pode provocar efeitos indesejáveis. As reações adversas a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Tivicay PD:

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, náusea (enjoo) e diarreia.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): insônia (dificuldade para dormir) , tontura, sonhos anormais, ansiedade, vômito, flatulência (excesso de gases), dor na porção alta do abdômen, dor e desconforto abdominal, erupção na pele, coceira, cansaço, depressão e ganho de peso.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): síndrome de reconstituição imune (uma condição inflamatória em que o sistema imune se torna mais forte e pode responder a uma infecção oportunista – ver o item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?), hepatite (inflamação no fígado), ideias suicidas ou tentativas de suicídio (especialmente em pacientes com histórico de depressão ou alterações psiquiátricas pré-existentes), dor nas articulações e muscular, e hipersensibilidade (alergia), tais como, erupção cutânea, febre, falta de energia (fadiga), inchaço, por vezes da face ou boca (angioedema), causando dificuldade em respirar.

Reações raras (ocorrem em 0,001% dos pacientes que utilizam este medicamento): falência do fígado (os sintomas podem incluir: amarelamento da pele e da área branca dos olhos ou urina escura incomum).

Observou-se semelhança de perfil de segurança entre a população de pacientes virgens de tratamento a daqueles previamente tratados com antirretrovirais (e virgens de tratamento com inibidor da integrase) e a dos resistentes a inibidor da integrase.

Alterações bioquímicas laboratoriais (em exames de sangue) Outras reações adversas podem ocorrer em algumas pessoas, mas a frequência exata é desconhecida: aumento de bilirrubina (uma substância produzida pelo fígado) no sangue, aumento nos níveis de enzimas produzidas nos músculos, como creatinofosfoquinase e aumento no resultado do exame de sangue para avaliar a função renal (creatinina).

População pediátrica Com base nos dados disponíveis sobre crianças e adolescentes (de 4 semanas até menos de 18 anos), não houve outros tipos de reações adversas além das observadas na população adulta.

Coinfecção por hepatite B ou C De modo geral, o perfil de segurança em pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C foi semelhante ao observado em pacientes sem coinfecção por hepatite B ou C, embora alterações nas enzimas do fígado fossem maiores no subgrupo coinfectado por hepatite B e/ou C, em comparação a todos os grupos de tratamento.

Dados pós-comercialização Reações comuns (>1/100 e <1/10): ganho de peso.

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): dor nas articulações, músculos.

Reações raras (>1/10000 e <1/1000): falência aguda do fígado. Os sintomas podem incluir: amarelamento da pele e da área branca dos olhos ou urina escura incomum.

Avise seu médico imediatamente se você apresentar um ou mais desses sintomas. Eles podem persistir mesmo depois que você interromper o uso de Tivicay PD.

Se um ou mais dos sintomas listados nesta bula se agr avar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecid os. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se algu ém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Sinais e sintomas A experiência atual com a superdosagem de Tivicay PD é limitada.

A experiência limitada com doses maiores isoladas (até 250 mg de Tivicay PD comprimidos revestidos) em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas.

Tratamento Não há tratamento específico para superdosagem com Tivicay PD. Em caso de superdosagem, o tratamento com Tivicay PD deve ser suspenso até a resolução dos sintomas. Procedimentos adicionais devem ser realizados conforme indicação de seu médico.

Se acidentalmente você tomar medicamento demais, deve falar com seu médico ou farmacêutico ou entrar em contato com o departamento de emergência do hospital mais próximo para obter instruções.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S: 1.0107.0351 Farm. Resp.: Ana Carolina Carotta Anacleto

CRF-RJ N° 11580 Fabricado por:

Glaxo Operations UK Limited Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra Embalado por:

Glaxo Wellcome S.A.

Avenida de Extremadura, 3, Polígono Industrial Allenduero, 09400 - Aranda de Duero (Burgos) – Espanha Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ

Cnpj: 33.247.743/0001-10

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. ou

Ministério da saúde. venda proibida ao coméricio.

Uso sob prescrição médica.

L2038_tivicay_pd_com_sus_GDS22_IPI06 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em XX/XX/XXXX.

Identificação do medicamento

Tivicay PD GlaxoSmithKline Brasil Ltda. comprimidos para suspensão 5 mg

• Profissional de Saúde -

LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO Tivicay PD dolutegravir sódico

Apresentação

Comprimidos para suspensão de 5 mg em cartuchos com 60 comprimidos. A embalagem acompanha um copo dosador e uma seringa dosadora.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico acima de 4 semanas (com peso superior a 3 kg)

Composição

Cada comprimido para suspensão de Tivicay PD 5 mg contém: dolutegravir...............................5 mg (equivalentes a 5,26 mg de dolutegravir sódico) excipientes*...............….......…….….…....q.s.p.…………1 comprimido para suspensão *manitol, celulose microcristalina, povidona, amidoglicolato de sódio, água purificada, celulose microcristalina silicificada, crospovidona, sulfato de cálcio di-hidratado, sucralose, flavorizante creme de morango Permaseal PHS-132963, estearilfumarato de sódio e Aquarius TM BP18237 Branco ou Opadry ® OY-S-28876 Branco (hipromelose, macrogol e dióxido de titânio ).

Indicações

Tivicay PD é indicado para o tratamento da infecção pelo HIV (vírus da imunodeficiência humana) em combinação com outros agentes antirretrovirais em adultos e crianças com idade de, pelo menos, 4 semanas e com peso superior a 3 kg (ver Advertências e Precauções) .

Resultados de eficácia

Indivíduos virgens de tratamento com antirretrovirais A eficácia do dolutegravir em indivíduos vivendo com HIV e virgens de tratamento baseia -se nas análises dos dados de dois ensaios randomizados, internacionais, duplo -cegos e com controle ativo, 96 semanas do SPRING -2 (ING113086) e SINGLE (ING114467). Isto é suportado por dados de 96 semanas obtidos a partir do FLAMINGO (ING114915), um estudo aberto e controlado por substância ativa e dados adicionais da fase aberta do estudo SINGLE para 144 semanas. A eficácia de dolutegravir em combinação com lamivudina em adultos é suportada por dados do desfecho primário de 48 semanas de dois estudos idênticos de 148 semanas, randomizados, multicêntricos, duplo -cegos e de não-inferioridade GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543).

No estudo SPRING-2, 822 adultos vivendo com HIV -1, virgens de terapia antirretroviral (TARV), foram randomizados e receberam no mínimo uma dose de 50 mg de dolutegravir comprimidos revestidos uma vez ao dia ou uma dose de 400 mg de raltegravir duas vezes ao dia, ambos administrados com terapia dupla com ITRN em associação em dose fixa (abacavir/lamivudina [ABC/3TC] ou tenofovir/entricitabina [TDF/FTC]). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 36 anos, 14% eram do sexo feminino, 15% eram não branco s, 12% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e 2% eram classe C do CDC; essas características eram semelhantes entre os grupos de tratamento.

No estudo SINGLE, 833 indivíduos foram randomizados e receberam no mínimo uma dose de 50 mg de dolutegravir comprimidos revestidos uma vez ao dia com abacavir -lamivudina em associação em dose fixa (dolutegravir + ABC/3TC) ou de efavirenz -tenofovir-entricitabina em associação em dose fixa (EFV/TDF/FTC). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 35 anos, 16% eram do sexo fe minino, 32% eram não brancos, 7% tinham coinfecção por hepatite C e 4% eram classe C do CDC; essas características eram semelhantes entre os grupos de tratamento.

A Tabela 1 apresenta o desfecho primário e outr os desfechos na semana 48 (inclusive os desfechos por covariáveis iniciais principais) dos estudos SPRING-2 e SINGLE.

Tabela 1 Desfechos virológicos em 48 semanas do tratamento randomizado nos estudos SPRING-2 e SINGLE (algoritmo snapshot)

SPRING-2 SINGLE dolutegravir 50 mg uma vez ao dia + 2 ITRN N = 411 RAL 400 mg duas vezes ao dia

+ 2 ITRN N = 411 dolutegravir 50 mg + ABC/3TC uma vez ao dia N = 414

EFV/TDF/FTC uma vez ao dia N = 419 RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL* 88% 85% 88% 81% Diferença de tratamento* 2,5% (IC de 95%: -2,2%, 7,1%) 7,4% (IC de 95%: 2,5%, 12,3%) Ausência de resposta virológica † 5% 8% 5% 6% Ausência de dados virológicos na janela de 48 semanas 7% 7% 7% 13% Razões Descontinuação do estudo/fármaco em estudo em razão de evento adverso ou morte ‡ 2% 1% 2% 10% Descontinuação do estudo/fármaco em estudo por outras razões § 5% 6% 5% 3% Dados faltantes durante a janela, mas ainda no estudo 0 0 0 < 1% RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL por covariáveis de base Carga viral plasmática inicial (cópias/mL) n / N (%) n / N (%) n / N (%) n / N (%)  100.000 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) > 100.000 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%) CD4+ inicial (células/mm 3) < 200 43 / 55 (78%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%) 200 a < 350 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%)  350 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%) Terapia de base com ITRN

Abc/3tc 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) nd nd

TDF/FTC 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) ND ND Sexo Masculino 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%) Feminino 53 / 63 (84%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%) Raça Branca 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 / 285 (84%) Americano-africano/hereditariedade africana/outros 55 / 65 (85%) 50 / 59 (85%) 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%) Idade (anos) < 50 324 / 370 (88%) 312 / 365 (85%) 319 / 361 (88%) 302 / 375 (81%)  50 37 / 41 (90%) 39 / 46 (85%) 45 / 53 (85%) 36 / 44 (82%) *Ajustado para fatores de estratificação iniciais.

† Inclui indivíduos com substituição da terapia de base (TB) por uma nova classe ou modificação do TBR não permitida pelo pro tocolo ou decorrente de ineficácia antes de 48 semanas (apenas no SPRING -2), indivíduos com descontinuação antes de 48 semanas por ineficácia ou perda de eficácia e indivíduos com  50 cópias na janela de 48 semanas.

‡ Inclui indivíduos com descontinuação por evento adverso ou morte a qualquer momento desde o dia 1 e durante toda a janela d e 48 semanas caso isso tenha resultado na aus ência de dados virológicos sobre o tratamento durante a janela de 48 semanas.

§ Inclui razões como consentimento de retirada, perda do acompanhamento, mudança de domicílio, desvio do protocolo.

Observações: ABC/3TC = abacavir (600 mg), lamivudina (300 mg) na forma da associação em dose fixa (ADF).

EFV/TDF/FTC = efavirenz (600 mg), tenofovir (300 mg), entricitabina (200 mg) na forma da ADF.

N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento.

IC= Intervalo de Confiança No estudo SPRING-2, durante 96 semanas, a supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir (81%) foi não inferior à ocorrida no grupo do raltegravir (76%). A variação mediana do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foi de 230 células/mm 3 no grupo do Tivicay ® e no grupo do raltegravir na semana 48. Na semana 96, a contagem foi de 276 células/mm 3 no grupo do Tivicay ® comparado a 264 células/mm 3 no grupo recebendo raltegravir.

Na semana 48 do estudo SINGLE, a supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) no braço de dolutegravir + ABC/3TC foi de 88%, superior à ocorrida no braço de EFV/TDF/FTC (81%), de acordo com a análise primária ( p = 0,003). Na semana 96, a supressão virológica foi mantida, sendo superior no braço dolutegravir + ABC/3TC (80%) em comparação ao braço EFV/TDF/FTC (72%). A diferença do tratamento foi de 8.0 (2.3, 13.8), p = 0,006. A variação média ajustada do número de células T CD4+ em relação ao início do estud o foi de 267 células/mm 3 no grupo do dolutegravir + ABC/3TC e de 208 células/mm 3 no braço de EFV/TDF/FTC do estudo SINGLE em 48 semanas. A diferença ajustada e IC de 95% foi de 58,9 (33,4, 84,4), p < 0,001 (modelo de medidas repetidas ajustado para os fatores de estratificação iniciais: RNA do HIV-1 inicial e número inicial de células T CD4+, entre outros fatores). Essa análise foi especificada previamente e ajustada para multiplicidade. O tempo mediano até a supressão viral foi de 28 dias no grupo tratado com dolutegravir + ABC/3TC e de 84 dias no braço tratado com EFV/TDF/FTC do estudo SINGLE em 48 semanas ( p < 0,0001). Essa análise foi especificada previamente e ajustada para multiplicidade. Na Semana 144 da fase aberta do estudo, a supressão virológica foi mantida e o braço dolutegravir + ABC/3TC (71%) foi superior ao braço EFV/TDF/FTC (63%). A diferença no tratamento foi 8,3% (2,0; 14,6).

Tanto no estudo SPRING -2 quanto SINGLE as diferenças de tratamento relativas à supressão virológica (RNA do HIV -1 < 50 cópias/mL) foram comparáveis em todas as características de base (sexo, raça e idade).

Durante as 96 semanas do estudo SINGLE e do estudo SPRING-2, não se isolaram mutações de resistência a INI nem resistência à terapia de base nos braços que continham dolutegravir. No estudo SPRING-2, houve falha terapêutica em quatro indivíduos do braço do raltegravir com mutações maiores associadas à ITRN e um indivíduo desenvolveu resistência ao raltegravir; no estudo SINGLE, houve falha terapêutica em seis indivíduos no braço de EFV/TDF/FTC com mutações associadas à resistência a ITRNN e um indivíduo desenvolveu uma mutação maior associada à ITRN.

No estudo FLAMINGO (ING114915), aberto e controlado por substância ativa, 484 adultos vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento antirretroviral foram randomizados e tratados com 50mg de dolutegravir comprimidos revestidos uma vez ao dia ou com darunavir/ritonavir (DRV/r) 800mg/100mg uma vez ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (ABC/3TC ou TDF/FTC). No início do estudo, a idade média dos pacientes era de 34 anos, 15% eram do sexo feminino, 28% eram não brancos, 10% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e 3% eram classe C do CDC. Estas características foram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica (HIV-1 RNA < 50 cópias/mL) no grupo tratado com dolutegravir (90%) foi superior a do grupo tratado com DRV/r (83%) em 48 semanas. A diferença ajustada em proporção e IC de 95% foi de 7.1% (0.9, 13.2), p = 0,025. Na Semana 96, a supressão virológica do grupo tratado com dolutegravir (80%) foi superior ao grupo tratado com DRV/r (68%). Não foram observadas mutações emergentes de resistência primária ao tratamento com INI, IP ou ITRN nos indivíduos que receberam dolutegravir ou DRV+RTV.

Demonstrou-se resposta virológica mantida no estudo SPRING-1 (ING112276), no qual 88% dos pacientes tratados com 50 mg de dolutegravir comprimidos revestidos uma vez ao dia (n = 51) alcançaram RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL em comparação com 72% dos pacientes no grupo tratado com efavirenz (n = 50) em 96 semanas. Não se isolaram mutações de resistência a INI nem resistência à terapia de base surgida durante o tratamento no grupo tratado com dolutegravir durante 96 semanas.

Nos estudos idênticos GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543) de 148 semanas, randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, de não-inferioridade, 1433 indivíduos adultos vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento com antirretrovirais foram randomizados e receberam um regime de tratamento duplo com dolutegravir 50 mg e lamivudina 300 mg uma vez ao dia ou dolutegravir 50 mg uma vez ao dia com dose fixa de TDF/FTC.

Os indivíduos foram recrutados com RNA do HIV-1 plasmático de 1000 c/mL a ≤ 500.000 c/mL nos testes de triagem. Na análise dos dados reunidos de todos os pacientes na linha de base, a mediana da idade dos pacientes foi de 33 anos, sendo 15% do sexo feminino, 32% não brancos, 6% tinham coinfecção por hepatite C e 9% eram classe 3 do CDC; estas características foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

A supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo dolutegravir mais lamivudina [91% (dados reunidos)] não foi inferior ao grupo dolutegravir mais TDF/FTC [93% (dados reunidos)] na semana 48. A diferença ajustada na proporção e IC de 95% foi de -1,7% (-4,4;

1,1). Os resultados da análise de dados reunidos estavam em consonância com os dos estudos individuais, para os quais o desfecho primário foi atingido (diferença na proporção <50 cópias/mL de RNA do HIV-1 plasmático na semana 48 com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus associação em dose fixa de dolutegravir e TDF/FTC). A diferença ajustada foi de -2,6% (IC de 95%: -6,7; 1,5) para GEMINI-1 e -0,7% (IC de 95%: -4,3; 2,9) para o GEMINI-2, com uma margem de não-inferioridade pré-especificada de 10%.

Durante as 96 semanas, o grupo com dolutegravir mais 3TC (86% com RNA do HIV-1 <50 cópias / mL [dados reunidos]) permaneceu não inferior ao grupo de dolutegravir mais TDF/FTC (90% com RNA do HIV-1 < 50 cópias / mL [dados reunidos]). A diferença ajustada em proporções e IC de 95% foi -3,4% (-6,7, 0,0). Os resultados da análise agrupada estavam em consonância com os dos estudos individuais, para os quais o desfecho secundário foi atingido (diferença na proporção <50 cópias / mL de RNA do HIV -1 plasmático na semana 96 com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus associação em dose fixa de dolutegravir e TDF/FTC ). As diferenças ajustadas de -4,9 (IC 95%: -9,8, 0,0) para GEMINI-1 e -1,8 (IC 95%: -6,4, 2,7) para GEMINI-2 estavam dentro da margem de não-inferioridade pré-especificada de -10%. O aumento médio nas contagens de CD4 + células T foi de 269 células / mm 3 no braço DTG + 3TC e 259 células / mm 3 no braço DTG + FTC / TDF, na semana 96.

Na semana 144 dos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2, o grupo de dolutegravir mais 3TC (82% com RNA do HIV-1 <50 cópias / mL [dados reunidos]) permaneceu não inferior ao grupo de dolutegravir mais TDF/FTC (84% com RNA do HIV-1 < 50 cópias / mL [dados reunidos]).

Os resultados da análise agrupada estavam em consonância com os dos estudos individuais, para os quais o desfecho secundário foi atingido (diferença na proporção <50 cópias / mL de RNA do HIV 1 plasmático na semana 144 com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus associação em dose fixa de dolutegravir e TDF/FTC ). A diferença ajustada em proporções e IC de 95% foi de 1,8% (5,8, 2,1). As diferenças ajustadas de 3,6 (IC 95%: 9,4, 2,1) para GEMINI -1 e 0,0 (IC 95%: 5,3, 5,3) para GEMINI -2 estavam dentro da margem de não inferioridade pré-especificada de 10%. O aumento médio nas contagens de CD4 + células T foi de 302 células / mm 3 no braço DTG + 3TC e 300 células / mm 3 no braço DTG + FTC / TDF, na Semana 144. Até a semana 144 semanas dos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2, nenhum indivíduo que atendeu aos critérios de retirada virológica confirmados , definidos pelo protocolo (CVW) , apresentou integrase emergente ou substituições de resistência de classe de NRTI.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de dolutegravir mais lamivudina como regime de duas drogas em pacientes pediátricos.

Indivíduos previamente tratados com antirretrovirais (e virgens de tratamento com inibidor da integrase) No estudo SAILING, duplo cego, multicêntrico, internacional (ING111762), 719 adultos vivendo com HIV -1, previamente tratados com TARV foram randomizados e tratados com 50 mg de dolutegravir comprimidos revestidos uma vez ao dia ou 400 mg de raltegravir dua s vezes ao dia, com terapia de base (TB) escolhida pelo investigador constituída de até dois agentes (incluindo no mínimo um medicame nto plenamente ativo). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 43 anos, 32% eram do sexo feminino, 50% eram não brancos, 16% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C e 46% eram classe C do CDC. Todos os indivíduos tinham resistência a no mínimo duas classes de antirretrovirais (TARVs) e 49% tinham resistência a no mínimo três classes de TARVs no início do estudo.

A Tabela 2 apresenta os desfechos na semana 48 (inclusive os desfechos por covariáveis iniciais principais) do estudo SAILING.

Tabela 2 Desfechos virológicos de 48 semanas do tratamento randomizado no estudo SAILING (algoritmo snapshot) dolutegravir (50 mg uma vez ao dia) + TB N = 354 § RAL (400 mg duas vezes ao dia) + TB N = 361 § RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL 71% 64% Diferença de tratamento ajustada ‡ 7,4% (IC de 95%: 0,7%, 14,2%) Ausência de resposta virológica 20% 28% Ausência de dados virológicos na janela de 48 semanas Razões 9% 9% Descontinuação do estudo/fármaco em estudo em razão de evento adverso ou morte ‡ 3% 4% Descontinuação do estudo/fármaco em estudo por outras razões § 5% 4% Ausência de dados durante a janela, mas ainda no estudo 2% 1% RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL por covariáveis de base Carga viral plasmática inicial (cópias/mL) n / N (%) n / N (%)  50.000 cópias/mL 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%) > 50.000 cópias/mL 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%) CD4+ inicial (células/mm 3) < 50 33 / 62 (53%) 30 / 59 (51%) 50 a < 200 77 / 111 (69%) 76 / 125 (61%) 200 a < 350 64 / 82 (78%) 53 / 79 (67%)  350 77 / 99 (78%) 71 / 98 (73%) Terapia de base Índice de sensibilidade fenotípica* < 2 70 / 104 (67%) 61 / 94 (65 %) Índice de sensibilidade fenotípica* = 2 181 / 250 (72%) 169 / 267 (63%) Índice de sensibilidade genotípica* < 2 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%) Índice de sensibilidade genotípica* = 2 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%) DRV/r em TB Sem uso de DRV/r Uso de DRV/r com mutações primárias ao IP Uso de DRV/r sem mutações primárias ao IP 143 / 214 (67%) 58 / 68 (85%) 50/72 (69%) 126 / 209 (60%) 50/ 75 (67%) 54/77 (70%) Sexo Masculino 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%) Feminino 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%) Raça Branca 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%) Americano-africano/hereditariedade africana/outros 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%) Idade (anos) < 50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%)  50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%) Subtipo de HIV Clade B 173 / 241 (72%) 159 / 246 (65%) Clade C 34 / 55 (62%) 29 / 48 (60%) Outro† 43 / 57 (75%) 42 / 67 (63%) ‡ Ajustado para fatores de estratificação iniciais.

§ Quatro indivíduos foram excluídos da análise de eficácia em razão da integridade dos dados em um centro de pesquisa.

*O Índice de Sensibilidade Fenotípica (PSS) e o Índice de Sensibilidade Genotípica (GSS) foram definidos como o número total de TARVs no EB ao qual o isolado viral de um indivíduo mostrou sensibilidade no início do estudo de acordo com testes de resistência fenotípicos ou genotípicos. O esquema básico foi restrito a  duas TARV com pelo menos um medicamento plenamente ativo, porém n = 11 PSS = 0, n = 2 PSS = 3.

†Outras clades foram: complexo (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), todos os outros < 10.

Observações: TB = terapia de base; RAL = raltegravir; N = número de indivíduos em cada grupo de tratamento; DRV = darunavir No estudo SAILING, a supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) no braço de dolutegravir (71%) foi estatisticamente superior ao braço do raltegravir (64%), na semana 48 (p = 0,030). As diferenças de tratamento relativas à supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL) foram comparáveis em todas as características de base de sexo, raça e subtipo de HIV. As variações médias do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo foram de 113 células/mm 3 na semana 24 e 162 células/mm 3 na semana 48, no grupo de dolutegravir e de 106 células/mm 3 na semana 24 e 153 células/mm 3 na semana 48, no grupo do raltegravir.

Estatisticamente, menos pacientes apresentaram falha terapêutica com aparecimento de resistência no gene IN no braço de dolutegravir (4/354, 1%) que no de raltegravir (17/361, 5%) ( p = 0,003).

Indivíduos resistentes a inibidores da integrase No estudo piloto VIKING (ING112961) de coorte, sequencial, de braço único, aberto, multicêntrico, internacional, de fase IIb, foram inscritas duas coortes sequenciais de indivíduos com resistência a várias classes de fármacos, inclusive resistência a inibidores da in tegrase do HIV, para analisar a atividade antiviral de uma dose de 50 mg de dolutegravir comprimidos revestidos uma vez ao dia (n = 27) em comparação com a dose de 50 mg duas vezes ao dia (n = 24) depois de 10 dias de monoterapia funcional. As respostas foram maiores com a admin istração duas vezes ao dia (redução de 1,8 log10 em relação ao RNA do HIV inicial) que com a administração u ma vez ao dia (redução de 1,5 log10 em relação ao valor inicial, diferença ajustada de 0,3 log10, p = 0,017). As taxas de resposta maiores com a administração duas vezes ao dia foram mantidas com o uso contínuo de dolutegravir e a otimização do esquema bás ico durante 48 semanas de tratamento (33% versus 71% < 50 cópias/mL, análise ITT -E TLOVR). Observou -se um perfil de segurança comparável entre as doses . Subsequentemente, o estudo VIKING -3 analisou o efeito de dolutegravir comprimidos revestidos, na dose de 50 mg duas vezes ao dia durante sete dias de monoterapia funcional, seguida por terapia de base otimizada e continuação do tratamento com dolutegravir duas vezes ao dia.

No estudo VIKING-3 (ING112574), de braço único, aberto, multicêntrico, adultos vivendo com HIV-1, previamente tratados com ARV, com falha virológica e evidência atual ou passada de resistência ao raltegravir e/ou elvitegravir, foram tratados com 50 mg de dolutegravir duas vezes ao dia com o esquema básico ineficaz em curso durante sete dias, mas com terapia de base otimizada a partir do dia 8. Foram incluídos 183 indivíduos, 133 com resistência a INI detectada por testes de triagem e 50 somente com histórico de evidência de resistência (e sem detecção de resistência nos testes de triagem). No início do estudo, a idade mediana dos pacientes era de 48 anos, 23% eram do sexo feminino, 29% eram não brancos e 20% tinham coinfecção por hepatite B e/ou C. A contagem mediana inicial de CD4+ era de 140 células/mm 3, a duração mediana da TARV prévia era de 14 anos e 56% pertenciam à classe C do CDC. Os indivíduos apresentavam resistência a várias classes de TARV no início do estudo: 79% tinham mutações maiores relacionadas a ≥ 2 ITRN, 75% tinham mutações maiores relacionadas a ≥ 1 ITRNN e 71% tinham mutações maiores relacionadas a ≥ 2 IP; 62% tinham vírus não R5. A população com desfecho virológico (DV) excluiu os pacientes que interromperam o tratamento por motivos não relacionados à eficácia e aqueles com desvios maiores no protocolo (dose incorreta de dolutegravir, administração de medicamentos concomitantes proibidos). A população DV é um subconjunto da população ITT-E.

A variação média de RNA do HIV em relação ao nível inicial no dia 8 (desfecho primário) foi de 1,4 log10 (IC de 95% - 1,3, - 1,5 log10, p < 0,001). A resposta foi associada à via mutacional de INI no início do estudo, como mostra a Tabela 3.

Tabela 3 Resposta virológica (RNA plasmático do HIV -1) no dia 8 por via mutacional de resistência ao INI inicial (desfecho virológico [DV] no dia 8) Via mutacional ao INI Número de indivíduos (população de DV) Variação média em relação ao nível inicial (D P) no dia 8 % de declínio > 1 log10 no dia 8* Ausência de mutações

Q148H/K/R # 124 -1,60 (0,52) 92% Q148 + 1 mutação secundária^ 35 -1,18 (0,52) 71% Q148 + 2 mutações secundárias^ 20 -0,92 (0,81) 45% #Inclui mutações primárias de resistência a INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ou apenas histórico de resistência a INI.

*Inclui indivíduos com HIV RNA < 50 cópias/mL no dia 8.

^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I Após a fase de monoterapia, quando possível, os indivíduos tiveram a oportunidade de otimizar a terapia de base.

Dos 183 indivíduos que completaram 24 semanas de estudo ou que foram descontinuados antes do ponto de corte (cut-off) dos dados, 126 (69%) alcançaram < 50 cópias/mL de RNA na semana 24 (ITT-E, algoritmo de instantâneo [snapshot]). Indivíduos hospedando vírus com Q148 e outras mutações secundárias associadas a Q148 alcançaram menor resposta na semana 24. O índice de sensibilidade geral (OSS) à terapia base não foi associado à resposta na semana 24.

Tabela 4 Resposta virológica por via mutacional de resistência ao INI inicial e OSS da TBO (HIV-1 RNA < 50 cópias/mL, algoritmo snapshot), na semana 24 Via mutacional ao INI OSS = 0 OSS = 1 OSS = 2 OSS > 2 Total Ausência de mutações Q148H/K/R 1 4/4 (100%) 35/40 (88%) 40/48 (83%) 17/22 (77%) 96/114 (84%) Q148 + 1 mutação secundária 2 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%) Q148 + ≥ 2 mutações secundárias 2 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%) 1N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ou apenas histórico de resistência a INI.

2G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: Índice de sensibilidade geral (resistência genotípica e fenotípica combinada [avaliação final Monogram Biosciences]) A taxa de resposta na semana 48 foi sustentada por 116/183 (63%) indivíduos com RNA do HIV-1 < 50 cópias/mL (ITT-E, algoritmo Snapshot). A resposta também foi sustentada durante a semana 48 em indivíduos portadores do vírus com Q148 e mutação secundária adicional associada ao Q148. A proporção dos indivíduos com RNA do HIV -1 < 50 cópias/mL na semana 48 foi de 88/113 (78%) para nenhuma mutação Q148, 13/31 (61%) para mutações Q148 + 1 e 4/16 (25%) para mutações secundárias Q148 + ≥2 (população VO, algoritmo Snapshot). A base da pontuação de suscetibilidade global (OOS) não foi associada com a resposta na semana 48.

A supressão virológica (HIV-1 RNA < 50 cópias/mL) foi comparável em todas as características basais (sexo, raça e idade). A variação mediana do número de células T CD4+ em relação ao início do estudo VIKING -3 baseado nos dados observados foi de 61 células/mm 3 na semana 24 e 110 células/m³ na semana 48.

No estudo VIKING-4 (ING116529), multicêntrico, duplo -cego e controlado por placebo, 30 adultos vivendo com HIV-1, previamente tratados com TARV, com falha virológica, fazendo u so de um regime contendo inibidor da integrase e com resistência genotípica primária a INI detectada por testes de triagem foram randomizados e receberam uma dose de 50 mg de dolutegravir comprimidos revestidos duas vezes ao dia ou placebo mantendo o esquema básico ineficaz em curso por 7 dias. A partir do dia 8, todos os pacientes receberam abertamente dolutegravir com terapia de base otimizada. A mediana da idade dos pacientes no momento inicial foi de 49 anos, sendo 20% do sexo feminino, 58% não-brancos e 23% tendo coinfecção com hepatite B e/ou C. A mediana de CD4+ inicial foi de 160 células/mm 3, a mediana de tempo de tratamento com TARV anterior foi de 13 anos e 63% eram classe C do CDC. No momento inicial, os indivíduos apresentaram resistência a TARVs de múltiplas classes: 80% tinham mutações a ITRN ≥2, 73% a ITRNN ≥1 e 67% a IP ≥2 I Ps; 83% tinham vírus não-R5. Dezesseis dos trinta indivíduos (53%) portava o vírus Q148 no momento inicial. A comparação dos desfechos primários no dia 8 mostrou que dolutegravir foi superior ao placebo, com uma diferença média de tratamento ajustada para a variação de RNA do HIV em relação ao nível ini cial de -1.2 log10 cópias/mL (IC de 95% - 1,5, - 0,8 log10, p < 0,001). As respostas obtidas no dia 8 desse estudo placebo -controlado foram consistentes com as observadas no estudo VIKING -3, incluindo as categorias de base de resistência à integrase. Na Semana 48, 12/30 (40%) dos indivíduos tinham RNA HIV-1 < 50 cópias/mL (ITT-E, algoritmo snapshot).

Em uma análise combinada dos estudos VIKING -3 e VIKING-4 (n=186, população DV), a proporção de indivíduos com RNA HIV < 50 cópias/mL na Semana 48 foi 123/186 (66%). Para mutações não-Q148, a proporção de indivíduos com RNA HIV < 50 cópias/mL foi 96/126 (76%), para mutações Q148+1 mutação secundária foi de 22/41 (54%) e para Q148 + ≥2 mutações secundárias foi de 5/19 (26%).

Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) O APR recebeu relatórios de mais de 1.300 exposições a dolutegravir durante gestações que resultaram em nascimentos com vida. Estes consistem em mais de 870 exposições durante o primeiro trimestre e mais de 230 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, e incluíram 29 e 25 defeitos congênitos, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de defeitos entre os bebês nascidos com vida e expostos ao dolutegravir no primeiro trimestre foi de 3,3% (2,2%; 4,7%) e no segundo/terceiro trimestre, de 5,0% (3,2%; 7,3%).

Os dados disponíveis do APR não mostram nenhum aumento significativo no risco de defeitos congênitos maiores com o uso de dolutegravir em comparação com as taxas de base nas duas populações, com base em dois sistemas de vigilância [Programa de Defeitos Congênitos da área Metropolitana de Atlanta (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program) com 2,72 defeitos por 100 nascidos com vida e o Registro de Defeitos Congênitos do Texas (Texas Birth Defects Registry) com 4,17 por 100 nascidos com vida].

Crianças Um estudo aberto, multicêntrico, de 48 semanas, em andamento, de fase I/II (P1093/ING112578) avaliou os parâmetros farmacocinéticos, a segurança, a tolerabilidade e a eficácia de Tivicay PD em terapias combinadas em bebês, crianças e adolescentes vivendo com HIV-1 e com idades ≥ 4 semanas a < 18 anos, sendo a maioria experimentada a tratamento.

Os resultados de eficácia (Tabela 05) incluem os participantes que receberam as doses recomendadas de comprimidos revestidos ou comprimidos para suspensão.

Tabela 5 Atividade Virológica e Imunológica durante as Semanas 24 e 48 em pacientes pediátricos Semana 24 N=58 Semana 48 N=24 n/N % (95% IC) n/N % (95% IC) Proporção de participantes com RNA HIV <50 c/mL a, b 36/58 62,1 (48,4 – 74,5) 16/24 66,7 (44,7 – 84,4) Proporção de participantes com RNA HIV <400 c/mL b 50/58 86.2 (74,6 – 93,9) 18/24 75 (53,3 – 90,2) Mediana (n) (Q1, Q3) Mediana (n) (Q1, Q3) Diferença de contagem de linfócitos T CD4+ desde o início de tratamento (células/mm) 105 (57) (-93, 338) 149 (23) (-17, 291) Diferença de CD4+ percentualmente (células/mm) 5.1 (57) (1, 9,3) 8 (23) (0, 11) Q1, Q3 = primeiro e terceiros quartis, respectivamente a Resultados de <200 c/mL de testagem de RNA HIV-1 usando um LLOD de200 c/mL foram limitados a >50 c/mL nesta análise b Algoritmo Snapshot foi usado nesta análise Referências Bibliográficas:

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Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Código ATC Grupo farmacoterapêutico: Antiviral para uso sistêmico. Antivirais para tratamento de infecções pelo HIV, combinações.

Código ATC: J05AJ03 Mecanismo de ação O dolutegravir inibe a integrase do HIV por ligação ao sítio ativo da integrase e bloqueio da etapa de transferência do filamento na integra ção do ácido desoxirribonucleico (DNA ) do retrovírus, que é essencial para o ciclo de replicação do HIV. Os estudos bioquímicos de transferência de fita utilizando a HIV-1 integrase purificada e substrato de DNA pré -processado resultaram em valores IC 50 de 2,7 nM e 12,6 nM. In vitro, o dolutegravir dissocia-se lentamente do sítio ativo do complexo integrase-DNA de tipo selvagem (t ½ = 71 horas).

Efeitos farmacodinâmicos Em um ensaio randomizado de determinação da dose, indivíduos vivendo com HIV-1 em monoterapia com dolutegravir apresentaram atividade antiviral rápida e dose-dependente, com declínio médio do RNA do HIV-1 entre o início do estudo e o dia 11 de 1,5, 2,0 e 2,5 log10 com as respectivas doses de 2 mg, 10 mg e 50 mg de dolutegravir uma vez ao dia. Essa resposta antiviral foi mantida durante três a quatro dias depois da última dose no grupo tratado com 50 mg.

Atividade antiviral em cultura celular A EC50 do DTG foi de 0,51 nM nas células mononucleares do sangue periférico (CMSP) infectadas pela cepa BaL do HIV -1 e de 0,53 nM nas CMSP infectadas pela cepa NL432 do HIV -1. As EC50s das células MT-4 infectadas pela cepa IIIB do HIV -1 e incubadas com dolutegravir durante quatro ou cinco dias foram de 0,71 e 2,1 nM.

Em um ensaio de sensibilidade da integrase viral que usou a região codificadora de integrase de 13 isolados da clade B clinicamente diferentes, a potência antiviral do dolutegravir foi semelhante à observada em cepas laboratoriais, com EC50 média de 0,52 nM. Quando avaliada em ensaios de CMSP contra um painel constituído de 24 isolados clínicos do HIV -1 (grupo M [ clades A, B, C, D, E, F e G] e grupo O) e três isolados clínicos do HIV -2, a média geométrica de EC50 foi de 0,20 nM e os valores de EC50 variaram de 0,02 a 2,14 nM com o HIV -1, enquanto a média geométrica de EC50 foi 0,18 nM e os valores de IC 50 variaram de 0,09 a 0,61 nM com isolados do HIV -2.

Atividade antiviral em combinação com outros agentes antivirais Nenhum fármaco com atividade anti-HIV inerente teve ação antagonista do dolutegravir (as avaliações in vitro foram feitas pela técnica checkerboard em combinação com estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroque, adefovir e raltegravir). Além disso, antivirais sem atividade anti-HIV inerente (ribavirina) não tiveram efeito aparente sobre a atividade do dolutegravir.

Efeito do soro humano e das proteínas séricas Estudos in vitro sugeriram uma modificação de 75 vezes da EC50 do dolutegravir na presença de soro humano a 100% (pelo método de extrapolação), e a EC90 ajustada para proteína (PA-IC90) em CMSP foi estimada em 64 ng/mL. A concentração mínima de dolutegravir com uma dose única de 50 mg em indivíduos virgens de tratamento com inibidor da integrase foi de 1,20 g/mL e, portanto, 19 vezes maior que a PA-EC90 estimada.

Resistência in vitro Isolamento do HIV-1 de tipo selvagem: não se observaram vírus extremamente resistentes ao dolutegravir durante a passagem de 112 dias da cepa IIIB, com fold change (FC) máximo de 4,1 vezes nas populações de vírus resistentes após a passagem com substituições nas posições de IN conservadas S153Y e S153F.

A passagem da cepa NL432 de HIV-1 selvagem na presença de dolutegravir selecionou as substituições E92Q (FC dos vírus da população de passagem = 3,1) e G193E (FC dos vírus da população de passagem = 3,2) no dia 56. A passagem adicional de vírus s elvagens dos subtipos B, C e A/G na presença de DTG selecionou R263K, G118R e S153T.

Atividade anti-HIV contra cepas resistentes. Cepas resistentes a inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease: o dolutegravir mostrou potência equivalente contra dois clones mutantes de HIV-1 resistentes a inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNN), três clones mutantes resistentes a inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRN) e dois clones mutantes resistentes a inibidores da protease (IP) (um triplo e um sêxtuplo) em comparação com a cepa de tipo selvagem.

Cepas de HIV-1 resistentes a inibidores da integrase. Sessenta HIV-1 mutantes resistentes a inibidores da integrase (28 com uma substituição e 32 com duas ou mais substituições) foram produzidos a partir do vírus NL -432 selvagem por meio de mutagênese sítio -dirigida. O dolutegravir mostrou atividade anti-HIV (sensibilidade) com FC < 5 contra 27 de 28 vírus mutantes resistentes a inibidores da integrase com uma substituição, inclusive T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R Q148H/K/R e N155H, enquanto os números de vírus mutantes testados com FC < 5 foram de 17/28 com o raltegravir e 11/21 com o elvitegravir. Além disso, dos 32 vírus mutantes resistentes a inibidores d a integrase com duas ou mais substituições, observou-se FC < 5 em 23 de 32 com dolutegravir, em 4 de 32 com raltegravir e em 2 de 25 testados com elvitegravir.

Cepas de HIV-2 resistentes a inibidores da integrase. HIV-2 mutantes sítio-dirigidos foram criados a partir de indivíduos vivendo com HIV-2 e tratados com raltegravir que apresentaram falha virológica. Em geral, os FCs do HIV-2 observados foram semelhantes aos FCs do HIV-1 observados com vias mutacionais semelhantes. O FC com dolutegravir foi < 5 contra quatro HIV -2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G e E92Q/T97A/N155H/S163D); o FC com dolutegravir contra E92Q/N155H foi de 8,5 e contra G140S/Q148R foi de 17. O dolutegravir, o raltegravir e o elvitegravir tiveram igual atividade contra o HIV-2 mutante sítio-dirigido com S163D e contra o tipo selvagem; contra os demais HIV-2 mutantes o FC com raltegravir variou de 6,4 a 420 e o FC com elvitegravir variou de 22 a 640.

Isolados clínicos de indivíduos com falha virológica no tratamento com raltegravir. Trinta amostras de isolados clínicos com resistência genotípica e fenotípica ao raltegravir (FC mediano > 81) foram submetidas à avaliação da sensibilidade ao dolutegravir (FC mediano de 1,5) pelo teste PhenoSense da Monogram Biosciences. O FC mediano com dolutegravir de isolados que continham alterações em G140S + Q148H foi de 3,75; em G140S + Q148R foi de 13,3; em T97A + Y143R foi de 1,05 e em N155H foi de 1,37.

A sensibilidade ao dolutegravir de 705 isolados resistentes ao raltegravir de pacientes previamente tratados com raltegravir foi analisada pelo teste PhenoSense de Monogram Biosciences. O dolutegravir apresenta FC ≤ 10 contra 93,9% dos 705 isolados clínicos, 16 (9%) de 184 isolados com a mutação de resistência INI Q148 + 1 e 25 (27%) de 92 isolados clínicos com a mutação de resistência INI Q148 + ≥ 2 tiveram aumento maior que 10 vezes.

Resistência in vivo: pacientes virgens de tratamento com inibidores da integrase Nenhuma mutação de resistência a INI nem resistência à terapia de base com ITRN foi isolada durante o tratamento de pacientes virgens de tratamento com 50 mg de dolutegravir comprimidos revestidos uma vez ao dia, nos estudos SPRING-1, SPRING-2, SINGLE e FLAMINGO.

No estudo SAILING com pacientes previamente tratados com antirretroviral (e virgens de tratamento com inibidores da integrase) (n = 354 no braço tratado com dolutegravir), observou-se, na semana 48, substituições a inibidores da integrase surgidas durante o tratamento em quatro de dezessete indivíduos com falha virológica recebendo dolutegravir. Desses quatro casos, dois pacientes apresentaram uma substituição singular de R263K na integrase, com FC máximo de 1,93, um paciente apresentou uma substituição polimórfica V151V/I na integrase, com FC máximo de 0,92 e um paciente apresentou mutações na integrase pré-existentes, caso onde foi considerado que este era experiente a integrase ou que foi infectado, no momento da transmissão, por um vírus resistente a integrase. (ver Estudos Clínicos, no item 2. Resultado de Eficácia).

Resistência in vivo: pacientes resistentes a inibidores da integrase O estudo VIKING-3 avaliou a administração de dolutegravir (mais terapia de base otimizada) a indivíduos com resistência preexistente a INI.

Trinta e seis indivíduos (36/183) apresentaram falha virológica definida por protocolo (PDVF) até a semana 24. Desses, 32 tiveram os dados iniciais e de resistência com PDVF pareados para análise e 17/32 (53%) apresentaram mutações surgidas durante o tratamento. As mutações surgidas durante o tratamento ou as combinações de mutações observadas foram L74L/M (n =1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9 E138K/A /T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) e E157E/Q (n=1). Quatorze dos 17 indivíduos que tinham vírus com mutações surgidas durante o tratamento abrigavam vírus com mutação na via Q148 presentes no início do e studo ou previamente. Cinco novos indivíduos experimentaram PDVF entre as semanas 24 e 48, e 2 desses cinco indivíduos tiveram mutaçõe s associadas ao tratamento. As mutações associadas ao tratamento ou a mistura de mutações observadas foram L74 I (n=1), N155H (n=2).

O Estudo VIKING-4 avaliou dolutegravir (mais terapia de base otimizada) em indivíduos com resistência genotípica primária a INIs nos testes de triagem em 30 indivíduos. As mutações emergentes ao tratamento observadas foram consistentes com aquelas observadas no estudo

Viking-3.

Efeitos no eletrocardiograma Em um ensaio cruzado (cross-over), randomizado e controlado por placebo, administrou-se a 42 indivíduos saudáveis doses orais únicas de placebo, DTG em suspensão de 250 mg (exposições correspondentes a aproximadamente o triplo da dose de 50 mg uma vez ao dia em estado de equilíbrio) e moxifloxacino (400 mg, controle ativo) em sequência aleatória. O dolutegravir não prolongou o intervalo QTc por 24 horas após a dose. Após ajuste em função do valor inicial e do placebo, a alteração média máxima do QTc com base no método de correção de Fridericia (QTcF) foi de 1,99 ms (limite superior do IC de 95% unilateral: 4,53 ms).

Efeitos na função renal O efeito de dolutegravir sobre o clearance de creatinina sérica (ClCr), a taxa de filtração glomerular (TFG) com uso de ioexol como marcador e o fluxo plasmático renal efetivo (FPRE) com uso de para-aminoipurato (PAH) como marcador foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de três braços, paralelo, controlado por placebo em 37 indivíduos saudáveis tratados com 50 mg de dolutegravir comprimidos revestidos uma vez ao dia (n = 12), 50 mg duas vezes ao dia (n = 13) ou placebo uma vez ao dia (n = 12) durante 14 dias. Observou-se pequena diminuição do ClCr com o dolutegravir na primeira semana de tratamento, compatível com o observado em estudos clínicos. O dolutegravir, nas duas doses, não teve efeito relevante sobre a TFG nem sobre o FPRE. Esses dados respaldam estudos in vitro sugestivos de que os pequenos aumentos da creatinina observados em estudos clínicos são causados por inibição não patológica do transportador de cátions orgânicos tipo 2 (OCT2) nos túbulos renais proximais, que medeia a secreção tubular de creatinina.

Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética do dolutegravir é semelhante em indivíduos saudáveis e vivendo com HIV. A variabilidade farmacocinética (PK) do dolutegravir é de baixa a moderada. Em estudos de fase I em indivíduos saudáveis, o coeficiente de variação interindividual (CVb%) para AUC e Cmáx variou de ~20% a 40% e a C variou de 30% a 65% entre os estudos. A variabilidade PK interindividual do DTG foi maior em indivíduos vivendo com HIV que em indivíduos saudáveis. A variabilidade intraindividual (CVw%) é menor que a variabilidade interindividual.

Os comprimidos revestidos e os comprimidos para suspensão não possuem a mesma biodisponibilidade. A biodisponibilidade relativa dos comprimidos para suspensão é aproximadamente 1,6 vezes maior em comparação aos comprimidos revestidos. Assim, uma dose de 30 mg de Tivicay PD administrada como seis comprimidos para suspensão de 5 mg terá exposição semelhante a uma dose de 50 mg de dolutegravir administrada como comprimido revestido. Do mesmo modo, uma dose de 25 mg de Tivicay PD administrada como cinco comprimidos para suspensão de 5 mg, proporcionará uma exposição comparável a uma dose de 40 mg de dolutegravir administrada como quatro comprimidos revestidos de 10 mg.

Absorção O dolutegravir é absorvido rapidamente após a administração oral, com Tmáx mediano uma a três horas após a administração na forma de comprimido. A linearidade da farmacocinética do dolutegravir depende da dose e da formulação. Em geral, após a administração oral de formulações em comprimido o dolutegravir apresentou farmacocinética não linear com aumentos da exposição plasmática menores que os proporcionais à dose entre 2 e 100 mg; entretanto, o aumento da exposição ao dolutegravir parece proporcional à dose na faixa de 25 a 50 mg.

Tivicay PD pode ser administrado acompanhado ou não de alimentos. Os alimentos aumentaram a extensão e reduziram a taxa de absorção do dolutegravir. A biodisponibilidade do dolutegravir depende do conteúdo da refeição: refeições com quantidade baixa, moderada e alta de gorduras aumentaram a AUC(0-) do dolutegravir de 33%, 41% e 66%, aumentaram Cmáx de 46%, 52% e 67% e prolongaram Tmáx de 2 horas em jejum para 3, 4 e 5 horas, respectivamente. Esses aumentos não têm importância clínica.

A biodisponibilidade absoluta do dolutegravir não foi determinada.

Distribuição De acordo com dados in vitro, o dolutegravir liga-se intensamente (cerca de 99,3%) às proteínas plasmáticas humanas. Estima-se que o volume aparente de distribuição (após administração oral da formulação em suspensão, Vd/F) seja de 12,5 L. A ligação do dolutegravir às proteínas plasmáticas foi independente da concentração. As razões de concentração de radioatividade relacionada ao fármaco no sangue total e no plasma variaram, em média, entre 0,441 e 0,535, indicando associação mínima da radioatividade com os componentes celulares do sangue. Estima-se que a fração livre de DTG no plasma seja de cerca de 0,2% a 1,1% em indivíduos saudáveis, cerca de 0,4% a 0,5% em indivíduos com disfunção hepática moderada, 0,8% a 1,0% em indivíduos com disfunção renal acentuada e 0,5% em pacientes vivendo com HIV-1.

O dolutegravir é encontrado no líquido cefalorraquidiano (LCR). Em 12 indivíduos virgens de tratamento em esquema com dolutegravir mais abacavir/lamivudina (3TC) por 16 semanas, a concentração média de dolutegravir no LCR foi de 15,4 ng/mL na semana 2 e 12,6 ng/mL na semana 16, variando de 3,7 a 23,2 ng/mL (comparável à concentração plasmática do fármaco não ligado). A razão da concentração de dolutegravir no LCR: plasma variou de 0,11% a 2,04%. As concentrações de dolutegravir no LCR ultrapassaram a IC50, o que confirma a redução mediana do RNA do HIV-1 no LCR de 2,2 log em relação ao nível inicial após duas semanas e 3,4 log após 16 semanas de tratamento (ver Farmacodinâmica, no item 3. Características Farmacológicas).

O dolutegravir está presente nos órgãos genitais femininos e masculinos. A AUC no líquido cervicovaginal, no tecido cervical e no tecido vaginal variou de 6% a 10% da AUC plasmática correspondente em estado de equilíbrio. No sêmen a AUC foi de 7% e no tecido retal foi de 17% da AUC plasmática correspondente em estado de equilíbrio.

Metabolismo O dolutegravir é metabolizado principalmente via UGT1A1 com um componente CYP3A menor (9,7% da dose total administrada em um estudo de balanço de massa em seres humanos). O dolutegravir é a substância circulante predominante no plasma; a eliminação renal do fármaco inalterado é baixa (< 1% da dose). Cinquenta e três por cento da dose oral total são excretados inalterados nas fezes. Não se sabe se essa quantidade representa, total ou parcialmente, o fármaco não absorvido ou a excreção biliar do conjugado com glicuronidato, que pode se decompor e liberar a substância original na luz intestinal. Trinta e um por cento da dose oral total são excretados na urina, representados por éter de glicuronídeo do DTG (18,9% da dose total), metabólito da N-desalquilação (3,6% da dose total) e um metabólito formado por oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).

Eliminação O dolutegravir tem uma meia-vida terminal de ~14 horas e um clearance aparente (CL/F) de 0,56 L/h.

Populações especiais de pacientes Crianças A farmacocinética dos comprimidos revestidos e comprimidos para suspensão em crianças e adolescentes com idade ≥ 4 semanas a < 18 anos vivendo com HIV-1 foi avaliada em dois estudos em andamento (P1093/ING112578 e ODYSSEY/201296). A exposição plasmática no estado de equilíbrio em doses por faixa do peso é resumida na Tabela 6.

Tabela 6 Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de dolutegravir após a administração de dolutegravir em doses de faixa de peso em indivíduos pediátricos vivendo com HIV-1 Faixa de peso (kg) Forma Farmacêutica de dolutegravir Dose uma vez ao dia N Parâmetros farmacocinéticos Média geométrica (CV%) Cmáx g/mL

AUC(0-24) g.h/mL C24 g/mL 3 a <6 DT 5 8 3,80 (34) 49,37 (49) 962 (98) 6 a 10 b DT 10 4 5,68 (38) 85,49 (32) 1821 (41) 6 a <10 c DT 15 17 5,27 (50) 57,17 (76) 706 (177) 10 a <14 DT 20 13 5,99 (33) 68,75 (48) 977 (100) 14 a <20 DT 25 19 5,97 (42) 58,97 (44) 725 (75) ≥20 DT d

FCT 30 50 9 49 7,16 (26) 4,92 (40) 71,53 (26) 54,98 (43) 759 (73) 778 (62) Alvo: Média Geométrica (Intervalo) 46 (37-134) 995 (697-2260) DT = comprimido para suspensão FCT=comprimido revestido a biodisponibilidade de dolutegravir DT é ~1.6-vezes dolutegravir FCT. b <6 meses de idade c ≥6 meses de idade d ≥ 20 to <25 kg faixa de peso Idosos A análise farmacocinética populacional de dolutegravir com uso de dados de adultos vivendo com HIV-1 mostrou que a idade não teve efeito clinicamente importante sobre a exposição ao dolutegravir.

Os dados farmacocinéticos relativos ao dolutegravir em indivíduos > 65 anos são limitados.

Disfunção renal O clearance renal do fármaco inalterado é uma via menor de eliminação do dolutegravir. Um estudo da farmacocinética d e uma dose única de 50 mg de dolutegravir em comprimidos revestidos foi realizado em indivíduos com disfunção renal acentua da (ClCr < 30 mL/min). Não se observaram diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre indivíduos com disfunção renal acentuada (ClCr < 30 mL/ min) e indivíduos saudáveis equivalentes. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal. Há informação limitada em diálise, embora não sejam esperadas diferenças na exposição.

Disfunção hepática O dolutegravir é metabolizado e eliminado principalmente pelo fígado. Em um estudo que comparou oito indivíduos com disfunção hepática moderada (classe B de Child-Pugh) a oito controles adultos saudáveis equivalentes, a exposição do dolutegravir em dose única de 50 mg em comprimidos revestidos foi semelhante nos dois grupos. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática le ve a moderada.

O efeito da disfunção hepática acentuada sobre a farmacocinética do dolutegravir não foi estudado.

Polimorfismos de enzimas metabolizadoras de fármacos Não há evidências de que polimorfismos comuns em enzimas metabolizadoras de fármacos alterem a farmacocinética do dolutegravi r em grau clinicamente importante. Em uma metanálise utilizando amostras para análise farmacogenômica colhidas de indivíduos saudáv eis em estudos clínicos, os indivíduos com genótipo UGT1A1 (n = 7), responsável por metabolismo insatisfatório do dolutegravir, tiveram um clearance de dolutegravir 32% menor e uma AUC 46% maior que indivíduos com genótipos associados ao metabolismo normal via UGT1A1 (n = 41). Os polimorfismos em CYP3A4, CYP3A5 e NR1I2 não foram associados a diferenças na farmacocinética do dolutegravir.

Sexo A exposição ao dolutegravir em indivíduos saudáveis parece ser ligeiramente maior (~20%) em mulheres que em homens de acordo com os dados obtidos em um estudo de indivíduos saudáveis (homens, n = 17; mulheres, n = 24). Análises PK populacionais a partir de dados farmacocinéticos reunidos de ensaios de fase IIb e fase III em adultos não mostraram efeito clinicamente importante do sexo na exposição ao dolutegravir.

Raça Análises PK populacionais a partir de dados farmacocinéticas reunidos de ensaios de fase IIb e fase III com adultos não mostraram efeito clinicamente importante da raça sobre a exposição do dolutegravir. A farmacocinética do dolutegravir após administração de dose única oral a indivíduos japoneses parece semelhante aos parâmetros observados em indivíduos ocidentais (Estados Unidos).

Coinfecção por hepatite B ou C A análise farmacocinética populacional indicou que a coinfecção pelo vírus da hepatite C não teve efeito clinicamente importante na exposição ao dolutegravir. Os dados sobre indivíduos com coinfecção por hepatite B são limitados.

Contraindicações

Tivicay PD não deve ser administrado em combinação com medicamentos que possuem janelas terapêuticas estreitas e que sejam substratos do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), incluindo, mas não se limitando a dofetilida, pilsicainida ou fampridina (também conhecida como dalfampridina) (ver Interações Medicamentosas) .

É contraindicada a administração de Tivicay PD a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a algum dos excipientes.

Advertências e precauções

Reações de hipersensibilidade Há relato de reações de hipersensibilidade aos inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay PD, caracterizadas por erupção cutânea, sintomas gerais inespecíficos e, às vezes, disfunção de órgãos, inclusive lesão hepática. Interrompa imediatamente o uso de Tivicay PD e de outros agentes suspeitos caso surjam sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade (que incluem, entre outros, erupção cutânea intensa ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dor muscular ou articular, vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema). Deve-se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas, e iniciar tratamento adequado.

A demora em interromper o tratamento com Tivicay PD ou outros medicamentos suspeitos depois do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal.

Hepatotoxicidade Eventos adversos hepáticos foram relatados em pacientes recebendo um regime contendo dolutegravir. Pacientes com hepatite B ou C subjacente podem apresentar um risco aumentado de agravamento ou desenvolvimento de elevações das transaminases com o uso de Tivicay PD. Em alguns casos, os aumentos nas transaminases foram consistentes com a síndrome de reconstituição imune ou reativação da hepatite B, particularmente, em situações em que a terapia anti hepatite foi interrompida. Casos de toxicidade hepática, incluindo aumentos na bioquímica hepática sérica, hepatite e insuficiência hepática aguda foram relatados em pacientes recebendo um regime contendo dolutegravir e sem doença hepática pré-existente, ou outros fatores de risco identificáveis. Lesões hepáticas induzidas por fármacos que levaram a transplante hepático foram relatadas com a associação em dose fixa de abacavir, dolutegravir e lamivudina. Recomenda-se o monitoramento da hepatotoxicidade.

Síndrome de reconstituição imune Os pacientes vivendo com HIV que têm imunodeficiência acentuada por ocasião do início da terapia antirretroviral (TARV) podem apresentar uma reação inflamatória a infecções oportunistas residuais ou assintomáticas, que causa distúrbios clínicos graves ou agravamento dos sintomas. Em geral, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início da TARV. Alguns exemplos pertinentes são a retinite por citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). É preciso avaliar sem demora quaisquer sintomas inflamatórios e iniciar o tratamento quando necessário. Também foram descritos distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) nos casos de reconstituição imune, porém o tempo até que se iniciem é mais variável e esses distúrbios podem ocorrer muitos meses depois de iniciado o tratamento e, às vezes, têm apresentação atípica.

A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay PD. Recomenda-se o monitoramento bioquímico da função hepática em pacientes com coinfecção por hepatite B e/ou C. Deve -se ter o cuidado especial em iniciar ou manter tratamento efetivo da hepatite B (de acordo com as diretrizes de tratamento) ao instituir a terapia com dolutegravir nos pacientes coinfectados por hepatite B (ver o item 9.

Reações Adversas ).

Infecções oportunistas Pacientes tratados com Tivicay PD ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem ter infecções oportunistas e outras complicações da infecção por HIV. Portanto, médicos com experiência no tratamento dessas doenças associadas ao HIV devem mantê-los sob rigorosa observação clínica.

Interações Medicamentosas É necessário ter cuidado com a administração concomitante de medicamentos (prescritos ou de venda livre) que possam modificar a exposição do Tivicay PD ou que possam ter sua exposição modificada pelo Tivicay PD (ver os itens 4. Contraindicações e 6. Interações Medicamentosas).

A dose recomendada de Tivicay PD deve ser administrada duas vezes ao dia quando há coadministração de etravirina (sem reforço de inibidor da protease), efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir ou rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erv a de São João (ver o item 6. Interações Medicamentosas). Em pacientes pediátricos, a dose de uma vez ao dia, com base no peso corporal, deve ser administrada duas vezes ao dia.

Tivicay PD não deve ser coadministrado com antiácidos que contenham cátions polivalentes. Recomenda-se a administração de Tivicay PD duas horas antes ou seis horas depois desses medicamentos (ver o item 6. Interações Medicamentosas).

É recomendada a administração de Tivicay PD 2 horas antes ou 6 horas após tomar suplementos de cálcio ou ferro, ou alternativamente, administrado com alimentos (ver o item 6. Interações Medicamentosas).

Tivicay PD aumentou concentração de metformina. Para manter o controle glicêmico, um ajuste na dose de metformina pode ser considerado ao iniciar ou interromper o uso de metformina em coadministração com dolutegravir (ver o item 6. Interações Medicamentosas).

Rilpivirina e dolutegravir O regime duplo de rilpivirina e dolutegravir somente é adequado para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em pacientes com supressão virológica (RNA do HIV-1 < 50 cópias/m L) em que não há conhecida ou suspeita resistência a qualquer um destes antirretrovira is.

Lamivudina e dolutegravir O regime duplo de lamivudina e dolutegravir somente é adequado para o tratamento da infecção pelo HIV -1 em que não há conhecida ou suspeita resistência a qualquer um destes antirretrovirais.

Gravidez e Lactação Fertilidade Não há dados sobre os efeitos de Tivicay PD na fertilidade humana masculina nem feminina. Estudos com animais indicam que o dolutegravir não afeta a fertilidade masculina nem feminina (ver Toxicologia Reprodutiva, abaixo).

Gravidez Tivicay PD pode ser usado durante a gravidez se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto.

Dois amplos estudos de vigilância dos dados de nascimentos em Botsuana (Tsepamo) e Eswatini, que em conjunto incluem mais de 14.000 mulheres tomando regimes contendo dolutegravir na concepção, não mostraram risco aumentado de defeitos do tubo neural com a exposição ao dolutegravir na concepção. Os dados do estudo Tsepamo não mostram qualquer diferença significativa na prevalência de defeitos do tubo neural em crianças cujas mães foram expostas ao dolutegravir na concepção, em comparação com aquelas que tomaram regimes antirretrovirais não contendo dolutegravir na concepção ou em comparação com mulheres sem HIV. Os dados do estudo de Eswatini mostram taxas semelhantes de defeitos do tubo neural entre crianças cujas mães estavam tomando dolutegravir no momento da concepção, em comparação com mulheres sem HIV. Estes estudos refutam uma conclusão inicial de uma análise preliminar do estudo Tsepamo, que sugeria um possível aumento do risco. Os dados analisados até à data destes estudos e de outras fontes não suportam uma relação causal entre dolutegravir e defeitos do tubo neural.

No estudo Tsepamo, que inclui mais de 9.460 exposições ao dolutegravir na concepção, a prevalência de defeitos do tubo neural em bebês nascidos de mulheres que tomaram dolutegravir na concepção foi de 0,11%. Esta foi a mesma da prevalência para regimes não contendo dolutegravir (0,11%) e não diferiu significativamente da prevalência em bebês nascidos de mulheres sem HIV (0,07%).

No estudo de Eswatini, que inclui mais de 4.800 exposições ao dolutegravir na concepção, a prevalência de defeitos do tubo neural em bebês nascidos de mulheres que tomaram dolutegravir na concepção foi de 0,08%, o mesmo que em bebês nascidos de mulheres sem HIV (0,08%).

A incidência de defeitos no tubo neural na população geral varia de 0,5 - 1 casos a cada 1000 nascidos vivos.

A prevalência de defeitos do tubo neural em crianças nascidas de mulheres que tomaram dolutegravir na concepção nestes dois estudos não diferiu significativamente da taxa de base em mulheres sem HIV ou nos outros grupos de exposição à TARV.

Os dados analisados do Registro de Gravidez Antirretroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry) em mais de 870 exposições ao dolutegravir e mais de 5.600 exposições à lamivudina no primeiro trimestre de gravidez não indicam um risco aumentado de defeitos congênitos graves em comparação com a taxa de base (ver Estudos Clínicos).

Mais de 1.000 resultados referentes à exposição de segundo e terceiro trimestre em mulheres grávidas não indicam evidência aumentada do risco de desfechos adversos no parto.

Em estudos de toxicidade reprodutiva em animais não foi identificado nenhum resultado adverso ao desenvolvimento, incluindo defeitos do tubo neural (ver Toxicologia Reprodutiva, abaixo ).

Tivicay PD atravessa facilmente a placenta em humanos. Em mulheres grávidas com HIV, as concentrações médias (intervalo) de dolutegravir no cordão umbilical fetal foram 1,28 (1,21 a 1,28) vezes maiores em comparação com as concentrações plasmáticas periféricas maternas. Não há informações suficientes sobre os efeitos do dolutegravir em recém-nascidos Lactação Os especialistas da área de saúde recomendam que, sempre que possível, as mulheres vivendo com HIV não amamentem para evitar a transmissão do HIV. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, devem ser seguidos os guias locais para amamentação e tratamento.

Tivicay PD é excretado no leite humano em pequenas quantidades. Em um estudo randomizado aberto no qual mulheres grávidas virgens de tratamento infectadas pelo HIV receberam um regime à base de dolutegravir até duas semanas após o parto, a média (intervalo) da razão de dolutegravir entre o leite materno e o plasma materno foi de 0,033 (0,021 a 0,050).

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não houve estudos que analisassem o efeito de Tivicay PD sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. É preciso levar em conta o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos de Tivicay PD ao avaliar essa capacidade.

Carcinogênese/mutagênese O dolutegravir não foi mutagênico nem clastogênico em testes in vitro em bactérias e cultura de células de mamíferos nem em teste do micronúcleo em roedores in vivo. O dolutegravir não foi carcinogênico em estudos de longo prazo em camundongos e ratos.

Toxicologia reprodutiva Fertilidade O dolutegravir não afetou a fertilidade masculina nem feminina de ratos em doses de até 1.000 mg/kg/dia, a dose máxima testada (correspondente a 33 vezes a exposição clínica humana com base na AUC).

Gravidez A administração oral de dolutegravir a ratas grávidas em doses de até 1.000 mg/kg/dia do 6º ao 17º dia de gestação não causou toxicidade materna, toxicidade durante o desenvolvimento nem teratogenicidade (correspondente a 37,9 vezes a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC).

A administração oral de dolutegravir a coelhas grávidas em doses de até 1.000 mg/kg/dia do 6º ao 18º dia de gestação não causou toxicidade durante o desenvolvimento nem teratogenicidade (correspondente a 0,56 vez a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC).

Em coelhos, observou-se toxicidade materna (diminuição do consumo de alimentos, diminuição da quantidade/ausência de fezes/urina, redução do ganho de peso) em dose de 1.000 mg/kg (correspondente a 0,56 vezes a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC).

Toxicologia e/ou farmacologia animal O efeito do tratamento diário prolongado com altas doses de dolutegravir foi avaliado por estudos de toxicidade de doses orais repetidas em ratos (até 26 semanas) e macacos (até 38 semanas). O efeito primário do dolutegravir foi a intolerância ou irritação gastrointestinal em ratos e macacos em doses que produzem exposição sistêmica correspondente a aproximadamente 32 vezes (em ratos) e 1,2 vez (em macacos) a exposição clínica humana em dose de 50 mg com base na AUC. Como se considera que a intolerância gastrointestinal (GI) seja causada pela administração local do fármaco, as medidas em mg/kg ou mg/m 2 são adequadas para determinar a cobertura de segurança relativa a essa toxicidade. A intolerân cia GI em macacos ocorreu em dose correspondente a 30 vezes a dose equivalente humana em mg/kg (considerando -se uma pessoa de 50 kg) e 11 vezes a dose equivalente humana em mg/m 2, considerando-se uma dose clínica diária total de 50 mg.

Populações especiai s Ver Populações Especiais de Pacientes no item 3. Características Farmacológicas.

Interações medicamentosas

Efeito do dolutegravir na farmacocinética de outros agentes In vitro, o dolutegravir não causou inibição direta ou causou fraca inibição (IC 50 > 50 μM) das enzimas do citocromo P 450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridina difosfato glicuronosiltransferase (UGT)1A1 ou UGT2B7 e dos transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, o dolutegravir não induziu CYP1A2, CYP2B6 nem CYP3A4. In vivo, o dolutegravir não afetou o midazolam, um fármaco marcador de atividade da CYP3A4. De acordo com esses dados, não se espera que Tivicay PD afete a farmacocinética dos fármacos que sejam substratos dessas enzimas ou transportadores (p. ex., transcriptase reversa e inibidores da protease, abacavir, zidovudina, maraviroque, analgésicos opioides, antidepressivos, estatinas, antifúngicos azois, inibidores da bomba de prótons, medicamentos para disfunção erétil, aciclovir, valaciclovir, sitagliptina, adefovir).

Nos estudos de interação medicamentosa, o dolutegravir não teve efeito clinicamente importante sobre a farmacocinética dos seguintes medicamentos: tenofovir, ritonavir, metadona, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclastavir e contraceptivos orais que contêm norelgestromina e etinilestradiol.

In vitro, o dolutegravir inibiu o transportador de cátions orgânicos tipo 2 (OCT2) renal (IC50 = 1,93 µM), o transportador do sistema de efluxo de múltiplos fármacos e toxinas MATE-1 (IC50 = 6,34 µM) e MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Devido à exposição sistêmica de dolutegravir in vivo, este tem um baixo potencial para afetar o transporte dos substratos MATE2-K in vivo.

In vivo, o dolutegravir pode aumentar a concentração plasmática de fármacos cuja excreção dependa do OCT2 ou MATE-1 (por exemplo, dofetilida, pilsicainida, fampridina [também conhecida como dalfampridina] ou metformina) (ver Tabela 07).

In vitro, o dolutegravir inibiu os transportadores renais basolaterais: transportador de ânion orgânico (OAT) 1 (IC 50 = 2,12 M) e OAT3 (IC50 = 1,97 M). No entanto, o dolutegravir não apresentou efeito notável sobre a farmacocinética in vivo dos substratos de OAT de tenofovir e para-aminohipurato e, portanto, possui baixa propensão para causar interações medicamentosas pela inibição dos transportadores de OAT.

Efeito de outros agentes na farmacocinética do dolutegravir O dolutegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo por UGT1A1. O dolutegravir também é substrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP; portanto, fármacos indutores dessas enzimas ou transportadores podem, teoricamente, diminuir a concentração plasmática de dolutegravir e reduzir o efeito terapêutico de Tivicay PD.

A coadministração de Tivicay PD e outros fármacos inibidores de UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/ou Pgp pode aumentar a concentração plasmática de dolutegravir (ver Tabela 7).

In vitro, o dolutegravir não é um substrato do polipeptídeo transportadores de ânions orgânicos humanos (OATP) 1B1, OATP1B3 ou OCT1.

Portanto, não é esperado que fármacos que podem modular exclusivamente esses transportadores possam afetar a concentração plasmática do dolutegravir.

Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir combinado ao ritonavir reduziram consideravelmente a concentração plasmática de dolutegravir, o que requer ajuste da dose de Tivicay PD para a dose recomendada duas vezes ao dia. O efeito da etravirina foi atenuado pela coadministração dos inibidores de CYP3A4 lopinavir/ritonavir e darunavir/ritonavir e espera-se que também seja atenuado pela combinação atazanavir/ritonavir. Portanto, não é necessário ajustar a dose de dolutegravir quando coadministrado com etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir. Outro indutor, fosamprenavir combinado ao ritonavir, reduziu a concentração plasmática de dolutegravir, mas não exigiu ajuste da dose de Tivicay PD (ver Tabela 7). Um estudo da interação medicamentosa com atazanavir, que inibe a UGT1A1, não demonstrou aumento clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. O efeito de tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, bocepravir, telaprevir, prednisona, rifabutina , daclastavir e omeprazol na farmacocinética do dolutegravir foi nulo ou mínimo, portanto, não é necessário ajustar a dose de Tivicay PD quando coadministrado com esses fármacos.

A Tabela 7 apresenta algumas interações medicamentosas. As recomendações baseiam-se em estudos de interação medicamentosa ou interações previstas em razão da magnitude esperada da interação e da possibilidade de eventos adversos graves ou de perda de eficácia.

Tabela 7 Interações medicamentosas Classe do fármaco concomitante: nome do fármaco Efeito sobre a concentração de dolutegravir ou do fármaco concomitante Comentário clínico Antirretrovirais Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa: etravirina (ETR) sem reforço de inibidor da protease. dolutegravir

AUC  71% Cmáx  52% C  88%

ETR  O uso de Tivicay PD com etravirina sem reforço de inibidor da protease não é recomendado Inibidor da protease: lopinavir/ritonavir + etravirina dolutegravir

AUC  11% Cmáx  7% C  28%

LPV 

RTV  A combinação lopinavir/ritonavir e etravirina não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

Inibidor da protease: darunavir/ritonavir + etravirina dolutegravir

AUC  25% Cmáx  12% C  36%

DRV 

RTV  A combinação darunavir/ritonavir e etravirina não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa: efavirenz (EFV) dolutegravir

AUC  57% Cmáx  39% C  75%

EFV  O efavirenz diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose recomendada de Tivicay PD deve ser administrada duas vezes ao dia quando há coadministração de efavirenz. Quando possível devem ser utilizadas combinações alternativas que não incluam efavirenz em pacientes resistentes a INI.

Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa: nevirapina dolutegravir A coadministração com nevirapina pode diminuir a concentração plasmática de dolutegravir por indução enzimática e não foi estudada. O efeito da nevirapina sobre a exposição ao dolutegravir provavelmente é similar ao efeito do efavirenz ou menor. A dose recomendada de Tivicay PD deve ser administrada duas vezes ao dia quando há coadministração de nevirapina. Quando possível devem ser utilizadas combinações alternativas que não incluam nevirapina em pacientes resistentes a INI.

Inibidor da protease (IP): atazanavir (ATV) dolutegravir

AUC  91% Cmáx  50% C  180%

ATV  O atazanavir aumentou a concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

Inibidor da protease: atazanavir/ritonavir

(ATV/RTV) dolutegravir

AUC  62% Cmáx  34% C  121%

ATV 

RTV  A combinação atazanavir/ritonavir aumentou a concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

Inibidor da protease: tipranavir/ritonavir

(TPV/RTV) dolutegravir

AUC  59% Cmáx  47% C  76%

TPV 

RTV  A combinação tipranavir/ritonavir diminui a concentração de dolutegravir. A dose recomendada de Tivicay PD deve ser administrada duas vezes ao dia quando há coadministração de tipranavir/ritonavir. Quando possível devem ser utilizadas combinações alternativas que não incluam tipranavir/ritonavir em pacientes resistentes a INI.

Inibidor da protease: fosamprenavir/ritonavir

(FPV/RTV) dolutegravir

AUC  35% Cmáx  24% C  49%

FPV 

RTV  A combinação fosamprenavir/ritonavir diminui a concentração de dolutegravir, mas, de acordo com dados limitados, não reduziu a eficácia em estudos de fase III. Não é necessário ajuste da dose em pacientes virgens de tratamento com INI. Quando possível devem ser utilizadas combinações alternativas que não incluam fosamprenavir/ritonavir em pacientes resistentes a INI.

Inibidor da protease: nelfinavir dolutegravir  Essa interação não foi estudada. Embora seja um inibidor da CYP3A4, não se espera que haja aumento, de acordo com dados de outros inibidores. Não é necessário ajuste da dose.

Inibidor da protease: lopinavir/ritonavir

(LPV/RTV) dolutegravir 

AUC  4% A combinação lopinavir/ritonavir não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

Cmáx  C  6%

LPV 

RTV  Inibidor da protease: darunavir/ritonavir dolutegravir

AUC  22% Cmáx  11% C  38% A combinação darunavir/ritonavir não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

Inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa: tenofovir dolutegravir

AUC  Cmáx  3% C  8% tenofovir 

AUC  12% Cmáx  9% C  19% O tenofovir não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste da dose.

Outros fármacos dofetilida pilsicainida dofetilida pilsicainida  A coadministração de dolutegravir pode aumentar a concentração plasmática de dofetilida ou pilsicainida por inibição do transportador OCT2; a coadministração não foi estudada. A coadministração de dolutegravir com dofetilida ou pilsicainida é contraindicada em razão da possibilidade de toxicidade com risco de morte decorrente da alta concentração de dofetilida e pilsicainida. fampridina (também conhecida como dalfampridina) fampridina A coadministração de dolutegravir, embora não estudada, tem o potencial de causar convulsões devido ao aumento da concentração plasmática de fampridina via inibição do transportador OCT2. A coadministração de dolutegravir com fampridina é contraindicada. carbamazepina dolutegravir

AUC  49% Cmáx  33% C  73% A carbamazepina diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose recomendada de Tivicay PD deve ser administrada duas vezes ao dia quando há coadministração de carbamazepina. Quando possível, alternativas à carbamazepina devem ser utilizadas em pacientes resistentes a INI. fenitoína fenobarbital Erva de São João dolutegravir A coadministração com esses indutores metabólicos tem o potencial de reduzir a concentração plasmática de dolutegravir devido à indução enzimática e ainda não foi estudada. O efeito desses indutores metabólicos sobre a exposição do dolutegravir é provavelmente similar à carbamazepina. A dose recomendada de Tivicay PD deve ser administrada duas vezes ao dia quando há coadministração com esses indutores metabólicos.

Combinações alternativas que não incluam esses indutores metabólicos devem ser usadas, quando possível, em pacientes resistentes a inibidores da integrase. oxcarbazepina dolutegravir Esta interação não foi estudada. Embora seja um indutor de CYP3A4, uma diminuição clinicamente significativa do dolutegravir não é esperada, com base em dados de outros indutores. Não é necessário ajuste da dose.

Antiácidos que contêm cátions polivalentes (p. ex., Mg, Al) dolutegravir

AUC  74% Cmáx  72% C24  74% A coadministração de antiácidos que contêm cátions polivalentes diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. Recomenda-se que Tivicay PD seja administrado duas horas antes ou seis horas depois de antiácidos que contêm cátions polivalentes.

Suplementos de cálcio dolutegravir

AUC  39% Cmáx  37% C24  39% Recomenda-se que Tivicay PD seja administrado duas horas antes ou seis horas depois de suplementos que contêm cálcio.

Quando acompanhado de alimentos, Tivicay PD pode ser administrado ao mesmo tempo que esses suplementos.

Suplementos de ferro dolutegravir

AUC  54% Cmáx  57% C24  56% Recomenda-se que Tivicay PD seja administrado duas horas antes ou seis horas depois de suplementos que contêm ferro.

Quando acompanhado de alimentos, Tivicay PD pode ser administrado ao mesmo tempo que esses suplementos. metformina metformina Quando coadministrada com dolutegravir comprimidos revestidos 50 mg uma vez ao dia: metformina

AUC  79% Cmáx  66% Quando coadministrada com dolutegravir comprimidos revestidos 50 mg duas vezes ao dia: metformina

AUC  145 % Cmáx  111% A coadministração de Tivicay PD aumentou a concentração plasmática de metformina. Para manter o controle glicêmico, um ajuste na dose de metformina pode ser considerado ao iniciar ou interromper o uso de metformina em coadministração com dolutegravir. rifampicina dolutegravir

AUC  54% Cmáx  43% C  72% A rifampicina diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose recomendada de Tivicay PD deve ser administrada duas vezes ao dia quando há coadministração de rifampicina. Quando possível devem ser utilizadas combinações alternativas que não incluam rifampicina em pacientes resistentes a INI.

Contraceptivos orais (etinilestradiol [EE] e norelgestromina [NGMN]) Efeito do dolutegravir:

EE 

AUC3% Cmáx  1% C  2% Efeito do dolutegravir:

Ngmn 

AUC  2% Cmáx  11% C  7% O dolutegravir não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de etinilestradiol e norelgestromina. Não é necessário ajuste da dose dos contraceptivos orais quando coadministrados com Tivicay PD. metadona Efeito do dolutegravir: metadona 

AUC  2% Cmáx  0% C  1% O dolutegravir não causou alteração clinicamente importante da concentração plasmática de metadona. Não é necessário ajuste da dose de metadona quando coadministrada com Tivicay PD. daclastavir dolutegravir 

AUC  33% Cmáx  29% C  45% daclatasvir  O daclastavir não altera a concentração plasmática do dolutegravir em proporções clinicamente relevantes.

O dolutegravir não altera a concentração plasmática do daclastavir. Não é necessário ajuste de dose.

Abreviações:  = aumento;  = diminuição;  = sem alteração importante; AUC = área sob a curva de concentração versus tempo; Cmáx = concentração máxima observada, C  = concentração no fim do intervalo entre doses.; INI = Inibidor d a Integrase

Cuidados de armazename nto do medicamento

Cuidados de armazenamento Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto. Mantenha o frasco bem fechado. Não remova o dessecante.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas Comprimido branco, redondo, biconvexo, gravado com ‘SV H7S’ em um lado e ’5’ no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Posologia A terapia com Tivicay PD deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção por HIV.

Tivicay PD está disponível na forma de comprimidos para suspensão para pacientes com pelo menos 4 semanas de idade e peso mínimo de 3kg ou para pacientes nos quais os comprimidos revestidos não são adequados. O dolutegravir também está disponível em comprimidos revestidos para pacientes com idade igual ou superior a 6 anos e peso mínimo de 20 kg. A biodisponibilidade de comprimidos para suspensão e comprimidos revestidos não é comparável e, portanto, os comprimidos não devem ser utilizados como substitutos diretos (ver Propriedades Farmacocinéticas, no item 3. Características Farmacológicas). Por exemplo, a dose adulta recomendada para comprimidos para suspensão é de 30 mg, enquanto a dose adulta recomendada para comprimidos revestidos é de 50 mg. Os pacientes que alternem entre comprimidos para suspensão e comprimidos revestidos devem seguir as recomendações posológicas específicas para a formulação.

Tivicay PD pode ser tomado acompanhado ou não de alimentos.

Os comprimidos para suspensão podem ser engolidos inteiros com água potável ou dispersos em água potável. Quando dispersados, a quantidade de água dependerá do número de comprimidos prescritos. O (s) comprimido (s) devem estar totalmente dispersos antes de engolir (conforme as Instruções de uso na bula do paciente). Não mastigue, parta ou esmague os comprimidos.

Método de administração Adultos Pacientes vivendo com HIV-1 sem resistência a inibidores da integrase A dose recomendada de Tivicay PD comprimidos para suspensão é de 30 mg uma vez ao dia.

Pacientes vivendo com HIV-1 com resistência a inibidores da integrase (documentada ou com suspeita clínica) A dose recomendada de Tivicay PD comprimidos para suspensão é de 30 mg duas vezes ao dia. A decisão de usar Tivicay PD para esse grupo de pacientes deve ser baseada no padrão de resistência a inibidores da integrase (ver Estudos clínicos, no item 2. Resultados de Eficácia).

Adolescentes, crianças e bebês com, pelo menos, 4 semanas de idade e pesando pelo menos 3 kg Pacientes vivendo com HIV-1 sem resistência a inibidores da integrase A dose recomendada de Tivicay PD comprimidos para suspensão é determinada de acordo com o peso e idade e é apresentada na tabela abaixo.

Tabela 8 Recomendação de Dose Pediátrica de Tivicay PD comprimidos para suspensão em adolescentes, crianças e bebês com, pelo menos, 4 semanas de idade e pesando pelo menos 3 kg Peso Corporal (kg) Dose 3 a menos de 6 5 mg uma vez ao dia (tomado como um comprimido para suspensão de 5mg) 6 a menos de 10 < 6 meses de idade 10 mg uma vez ao dia (tomado como dois comprimidos para suspensão de 5mg) ≥ 6 meses de idade 15 mg uma vez ao dia (tomado como três comprimidos para suspensão de 5mg) 10 a menos de 14 20 mg uma vez ao dia (tomado como quatro comprimidos para suspensão de 5mg) 14 a menos de 20 25 mg uma vez ao dia (tomado como cinco comprimidos para suspensão de 5mg) 20 ou mais 30 mg uma vez ao dia (tomado como seis comprimidos para suspensão de 5mg) Caso o comprimido seja engolido inteiro, a criança não deve tomar mais do que um comprimido dispersível por vez a fim de reduzir o risco de asfixia.

Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para recomendação de uma dose de Tivicay PD comprimidos para suspensão a crianças com menos de 4 semanas de idade ou menos de 3 kg.

Pacientes vivendo com HIV-1 com resistência a inibidores da integrase Não há dados suficientes para recomendação de uma dose de Tivicay PD comprimidos para suspensão a adolescentes, crianças e bebês com resistência a inibidores da integrase.

Idosos Os dados disponíveis sobre o uso de Tivicay PD em pacientes a partir de 65 anos são limitados, embora não existam evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente da administrada a adultos mais jovens (ver Populações Especiais de Pacientes, no item 3.

Características Farmacológicas). Deve-se ter cuidado na administração de Tivicay PD a pacientes idosos, diante da maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doenças ou uso de outros medicamentos concomitantes.

Disfunção renal Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção renal leve, moderada ou acentuada (clearance de creatinina - ClCr < 30 mL/min, sem diálise). Os dados disponíveis sobre indivíduos submetidos à diálise são limitados, embora não sejam esperadas diferenças farmacocinéticas nessa população (ver Populações Especiais de Pacientes, no item 3. Características Farmacológicas). Recomenda-se cautela a pacientes previamente tratados com INI (com certas substituições de resistência associadas a INI ou com suspeita clínica de resistência a INSTI) e com insuficiência renal grave, pois a diminuição nas concentrações de dolutegravir pode resultar na perda do efeito terapêutico e no desenvolvimento de resistência ao Tivicay PD ou outros agentes antirretrovirais coadministrados.

Disfunção hepática Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada (classe A ou B de Child-Pugh). Não há dados disponíveis em pacientes com disfunção hepática grave (classe C de Child-Pugh) (ver Populações Especiais de Pacientes, no item 3.

Características Farmacológicas). Portanto, Tivicay PD não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Reações adversas

Dados de ensaios clínicos As reações adversas a medicamentos (RAM) identificadas em uma análise de dados reunidos de estudos clínicos de fases IIb e III são apresentadas adiante de acordo com a classe de sistemas de órgãos MedDRA e a frequência. As definições de frequência usadas são: muito comum (> 1/10), comum (>1/100 e < 1/10), incomum (> 1/1.000 e < 1/100), rara (> 1/10.000 e < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000), incluindo-se relatos isolados.

Reações muito comuns (>1/10): cefaleia, náusea e diarreia.

Reações comuns (>1/100 e <1/10): insônia, tontura, sonhos anormais, ansiedade, vômito, flatulência, dor na porção alta do abdômen, dor e desconforto abdominal, erupção cutânea, prurido, fadiga e depressão.

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): Hipersensibilidade (ver o item 5. Advertências e Precauções), síndrome de reconstituição imune (ver o item 5. Advertências e Precauções), hepatite e ideias suicidas ou tentativas de suicídio (especialmente em pacientes com histórico de depressão ou alterações psiquiátricas pré-existentes).

Observou-se semelhança do perfil de segurança entre a população de pacientes virgens de tratamento, a daqueles previamente tratados com antirretrovirais (e virgens de tratamento com inibidores da integrase) e a dos resistentes a inibidor da integrase.

Alterações bioquímicas laboratoriais O nível sérico de creatinina aumentou na primeira semana de tratamento com dolutegravir e manteve-se estável durante 48 semanas. Nos pacientes virgens de tratamento, observou -se variação média de 9,96 mol/L em relação ao nível inicial ( variação: -53 mol/L a 54,8 mol/L) depois de 48 semanas de tratamento. Os aumentos de creatinina foram comparáveis aos observados na terapia de base com ITRNs e semelhantes em pacientes previamente tratados. Essas alterações não são consideradas clinicamente importantes, já que não refletem uma alteração da taxa de filtração glomerular (ver Efeitos sobre a Função Renal, no item 3. Características Farmacológicas).

Observaram-se pequenos aumentos do nível de bilirrubina total (sem icterícia cl ínica) nos braços do programa que usaram dolutegravir e raltegravir (mas não efavirenz). Essas alterações não são consideradas clinicamente importantes porque é provável que reflita m a competição entre o dolutegravir e a bilirrubina não conjugada por uma via comum de depuração ( clearance) (UGT1A1) (ver Metabolismo, no item 3.

Características Farmacológicas).

Também houve relato de elevação assintomática da creatinofosfoquinase (CPK), principalmente associada ao exercício físico, no tratamento com dolutegravir.

População pediátrica Com base nos dados dos estudos em andamento P1093 (ING112578) e ODYSSEY (201296) em 172 em crianças e adolescentes (com, no mínimo, 4 semanas até menos de 18 anos de idade e pesando pelo menos 3 kg) que receberam as doses recomendadas de comprimidos revestidos ou comprimidos para suspensão uma vez ao dia, não houve outros tipos de reações adversas além das observadas na população adulta.

Coinfecção por hepatite B ou C Em estudos de fase III, permitiu-se a inclusão de pacientes com coinfecção por hepatite B e/ou C desde que os marcadores bioquímicos iniciais da função hepática não ultrapassassem em cinco vezes o limite superior de normalidade (LSN). De modo geral, o perfil de segur ança em pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C foi semelhante ao observado em pacientes sem coinfecção por hepatite B ou C, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT fossem maiores no subgrupo coinfectado por hepatite B e/ou C em todos os grupos de tratamento. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns indiví duos coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay PD, sobretudo naqueles cuja terapia da hepatite B foi interrompida (ver o item 5. Advertências e Precauções).

Dados pós-comercialização Reações comuns (>1/100 e <1/10): ganho de peso.

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): artralgia, mialgia.

Reações raras (>1/10000 e <1/1000): falência hepática aguda, relatada em regimes de tratamento contendo dolutegravir. A contribuição de dolutegravir nesses casos não está clara.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Sinais e sintomas A experiência atual com a superdosagem de Tivicay PD é limitada.

A experiência limitada com doses maiores isoladas (até 250 mg de dolutegravir comprimidos revestidos em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas.

Tratamento Outros procedimentos devem ser instituídos de acordo com a indicação clínica ou segundo a recomendação do centro nacional de toxicologia, quando disponível.

Não há tratamento específico para a superdosagem de Tivicay PD. A terapia recomendada é de suporte com monitoramento apropriado, quando necessário. Em razão da alta ligação do dolutegravir às proteínas plasmáticas, é improvável que seja removido em quantidade considerável por diálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. ou

Ministério da saúde. venda proibiida ao coméricio.

Uso sob prescrição médica.

L2038_tivicay_pd_com_sus_GDS22_IPI06 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em XX/XX/XXXX