Triumeq

Identificação do medicamento

Triumeq ® GlaxoSmithKline Brasil Ltda. comprimidos revestidos 50 mg + 600 mg + 300 mg

• Paciente -

LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO Triumeq ® dolutegravir sódico + sulfato de abacavir + lamivudina

Apresentação

Triumeq ® comprimidos revestidos, contendo 50 mg de dolutegravir, 600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina, é apresentado em embalagem com 30 unidades.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos (com peso superior a 40 kg)

Composição

Cada comprimido revestido de Triumeq ® contém: dolutegravir..................................……….….50 mg (equivalentes a 52,6 mg de dolutegravir sódico) abacavir....................................……...........600 mg (equivalentes a 702 mg de sulfato de abacavir) lamivudina.........................................…......300 mg excipientes*.......................q.s.p..................1 comprimido revestido

• manitol, celulose microcristalina, povidona K29/32, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, água purificada e Opadry roxo ® (álcool polivinílico, óxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro preto e óxido de ferro vermelho).

Para que este medicamento é indicado?

Triumeq ® é indicado para o tratamento da infecção pelo HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) em adultos e em adolescentes acima dos 12 anos de idade e pesando mais de 40 kg, os quais nunca realizaram tratamento contra o HIV ou que estejam vivendo com o HIV sem resistência documentada ou clinicamente suspeita a quaisquer dos três agentes antirretrovirais do Triumeq ® (dolutegravir, abacavir e lamivudina).

Como este medicamento funciona?

Triumeq ® possui três substâncias ativas: dolutegravir, abacavir e lamivudina. O dolutegravir pertence ao grupo dos medicamentos antirretrovirais chamados inibidores da integrase (INIs). O abacavir e a lamivudina pertencem ao grupo dos medicamentos antirretrovirais chamados inibidores da transcriptase reversa análogos do nucleosídeo (ITRNs).

Triumeq ® não cura a infecção pelo HIV, ele reduz a quantidade do vírus no organismo, mantendo-a num nível baixo. Além disso, ele promove aumento na contagem das células CD 4, tipo de glóbulo branco do sangue que exerce um importante papel na manutenção de um sistema imune (de defesa) saudável, ajudando a combater as infecções.

Nem todos os pacientes respondem ao tratamento com Triumeq ® da mesma forma, por isso seu médico irá monitorar a eficácia do seu tratamento.

Quando não devo usar este medicamento?

Triumeq ® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao dolutegravir, abacavir ou lamivudina, ou a algum dos componentes da formulação. Leia com cuidado as informações sobre hipersensibilidade descritas na seção Advertências e Precauç ões.

É contraindicada a administração de Triumeq ® em combinação com a dofetilida ou pilsicainida, utilizadas no tratamento de algumas doenças cardíacas e com fampridina (também conhecida como dalfampridin a), utilizada no tratamento da esclerose múltipla.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Você precisa tomar Triumeq ® todos os dias. Este medicamento ajuda a controlar sua infecção e retarda a progressão da doença, mas não cura a infecção por HIV. Não deixe de visitar seu médico regularmente.

Reações de hipersensibilidade (alergia) Triumeq ® contém abacavir e dolutegravir. Ambas as substâncias podem causar uma reação alérgica grave conhecida como reação de hipersensibilidade. (ver QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE

Me causar?).

Essas reações de hipersensibilidade têm sido observadas mais frequentemente em pacientes fazendo uso de abacavir.

Qualquer pessoa fazendo uso de Triumeq ® pode desenvolver uma reação de hipersensibilidade, o que pode levar à morte se continuarem a tomar o medicamento.

Pessoas portadoras do alelo HLA-B*5701 são mais prováveis de desenvolver essa reação. No entanto, algumas pessoas podem desenvolver a reação mesmo que não tenham o gene. Seu médico deve solicitar testes para identificar um gene chamado HLA-B*5701 antes de iniciar o tratamento com Triumeq ®.

O uso de Triumeq ® não é recomendado em pacientes portadores do alelo HLA -B*5701.

Hipersensibilidade ao dolutegravir Algumas pessoas tomando dolutegravir, uma das substâncias ativas do Triumeq ®, tiveram reações alérgicas.

Estas reações são incomuns e os sintomas incluem erupções cutâneas, febre, falta de energia, inchaço, muitas vezes no rosto ou boca (angioedema) causando dificuldade em respirar e dor nos músculos e articulações.

Procure seu médico assim que possível. Ele vai decidir se irá solicitar exames de sangue para avaliar a função do fígado e rins e poderá ainda solicitar a interrupção do tratamento.

Hipersensibilidade ao abacavir As reações de hipersensibilidade ao abacavir foram bem caracterizadas nos estudos clínicos e durante acompanhamento durante comercialização. Os sintomas normalmente aparecem dentro das primeiras seis semanas de terapia (tempo médio de aparecimento de 11 dias), embora possam ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com abacavir.

Quase todas as reações incluem febre e erupção cutânea. Outros sintomas comuns incluem: enjoo, vômito, diarreia, dor abdominal (no estômago), forte cansaço, dificuldade em respirar, tosse, dor de cabeça, dor e desconforto dos músculos. Os sintomas relacionados às reações de hipersensibilidade podem piorar com a continuação do tratamento e podem ser fatais. Estes normalmente cessam com a interrupção do tratamento.

Acidose lática Essa condição é causada pelo acúmulo de ácido lático no corpo e é mais provável de se desenvolver em pessoas que tenham doenças no fígado, principalmente mulheres. A acidose lática é rara e, normalmente, quando ocorre, se desenvolve alguns meses após o tratamento. Caso apresente fraqueza generalizada, sonolência, náusea, vômito, perda de apetite, dor no estômago ou dificuldades para respirar, consulte seu médico. Ele pode recomendar a realização de exames para verificar sua condição.

Lipídeos séricos e glicose sanguínea Os níveis de gorduras e açúcar no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral. O controle da doença e alterações no estilo de vida são também fatores contribuintes. Seu médico irá solicitar exames de sangue para monitorar esses níveis. Caso alguma alteração seja observada, ele irá recomendar o tratamento adequado.

Síndrome de reconstituição imune Em alguns pacientes vivendo com HIV e com histórico de infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o sistema imunológico está enfraquecido), sinais e sintomas inflamatórios de infecções anteriores podem ocorrer logo após o início do tratamento antirretroviral. Acredita-se que estes sintomas ocorram devido à melhora da resposta imunológica, permitindo o combate às infecções que podem estar presentes sem sintomas evidentes. Se você notar qualquer sintoma de infecção, por favor, informe ao seu médico ime diatamente.

Caso você seja portador de hepatite B e/ou C, seu médico poderá recomendar exames de sangue para avaliar o funcionamento do seu fígado.

Pacientes infectados pelo vírus da hepatite B (HBV) Alguns pacientes com doença crônica causada pelo HBV podem apresentar hepatite recorrente quando o tratamento com lamivudina, uma das substâncias ativas do Triumeq ®, é descontinuado. Isso pode gerar graves consequências para os pacientes que possuem doença não controlada no fígado.

Caso você seja portador da hepatite B e o tratamento com Triumeq ® for interrompido, seu médico poderá recomendar a realização de exames periódicos para verificar o funcionamento do seu fígado.

Infecções oportunistas Os pacientes em tratamento com Triumeq ® ainda podem desenvolver infecções oportunistas (infecções que podem ocorrer quando o organismo está enfraquecido), devido a complicações d a infecção pelo HIV. Sinais e sintomas de inflamação podem se desenvolver, causados por antigas infecções que podem reaparecer ou doenças autoimunes (quando o sistema de defesa ataca os tecidos saudáveis do corpo). Os sintomas de uma doença autoimune podem se desenvolver vários meses após o início do tratamento antirretroviral e alguns sintomas incluem fraqueza ou dor nos músculos, d or ou inchaço nas articulações, fraqueza, palpitações, tremores e hiperatividade. Portanto, o médico deverá acompanhar rigorosamente o seu tratamento.

Infarto do miocárdio (ataque cardíaco) Alguns estudos mostram que pacientes tomando abacavir, uma das su bstâncias ativas do Triumeq ®, possuem um pequeno aumento do risco de terem um ataque cardíaco. Como precaução, fale com o seu médico se você possui problemas cardíacos, se fuma, ou se possui outras doenças que podem aumentar o risco de desenvolvimento de doenças cardíacas, como pressão alta ou diabetes. Não pare de tomar Triumeq ® a não ser que seu médico recomende.

Gravidez e lactação Se você está grávida, ou achar que pode estar, ou planejando engravidar, não tome Triumeq ® sem consultar seu médico.. Ele considerará o benefício a você em contraposição ao risco para o seu bebê ao tomar Triumeq ® durante a gravidez.

Tem sido observado um pequeno aumento temporário nos níveis de uma substância chamada lactato no sangue de bebês e crianças expostas aos ITRNs durante a gravidez ou parto. Além disso, existem alguns relatos raros de doenças que afetam o sistema nervoso, como atraso no desenvolvimento e convulsões Amamentação É recomendado que, quando possível, mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do vírus. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é possível e a amamentação durante o tratamento antirretroviral for considerada, procure orientações com seu médico.

Uma pequena quantidade dos componentes de Triumeq ® pode passar para o leite durante a amamentação. Por isso, informe seu médico caso esteja amamentando ou pensando em amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não existem estudos para investigar o efeito do Triumeq ® sobre o desempenho para dirigir ou capacidade de operar máquinas. Entretanto, o uso de Triumeq ® pode provocar tontura e redução da atenção, por isso não dirija ou opere máquinas se você apresentar os sintomas descritos. Seu médico levará em conta sua condição clínica e o perfil de reações adversas de Triumeq ® para avaliar sua capacidade de executar tarefas que exijam julgamentos, habilidades cognitivas ou motoras.

Populações especiais Ver Populações Especiais em COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Interações Medicamentosas e com Alimentos Certos medicamentos interagem com Triumeq ®, e pode ser que você não possa usá-los ou tenha que usá-los com cuidado, enquanto estiver em tratamento com Triumeq ®. São exemplos:

⎯ alguns medicamentos usados no tratamento da AIDS: etravirina, efavirenz, nevirapina, atazanavir, atazanavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, tenofovir, tipranavir/ritonavir, daclastavir, lopinavir/ritonavir + etravirina, darunavir/ritonavir + etravirina e entricitabina;

⎯ medicamentos utilizados para tratar doenças cardíacas: dofetilida e pilsicainida;

⎯ fampridina (também conhecida como dalfampridina), utilizada no tratamento da esclerose múltipla;

⎯ alguns medicamentos usados para tratar convulsões (anticonvulsivantes), como fenitoína e fenobarbital ⎯ alguns medicamentos usados para tratar convulsões (anticonvulsivantes) e distúrbio bipolar, como oxcarbazepina e carbamazepina;

⎯ Erva-de-São João (Hypericum perforatum), um medicamento fitoterápico para o tratamento de depressão;

⎯ riociguate, um medicamento utilizado para o tratamento da pressão alta nos vasos que levam o sangue do coração para o pulmão (artérias do pulmão);

⎯ medicamentos utilizados no tratamento da indigestão e azia, como antiácidos. Não tome um antiácido durante 6 horas antes de tomar Triumeq ® ou em até 2 horas após Triumeq ®;

⎯ suplementos alimentares que contêm cálcio ou ferro. Tome Triumeq ® duas horas antes ou seis horas depois desses suplementos. Quando acompanhado de alimentos, Triumeq ® pode ser administrado ao mesmo tempo que esses produtos;

⎯ metformina, utilizada no tratamento de diabetes;

⎯ alguns medicamentos usados para tratar infecções bacterianas e tuberculose, como rifampicina;

⎯ alguns anticoncepcionais, como etinil estradiol e norgestimato;

⎯ medicamentos anestésicos, como a metadona;

⎯ alguns antibióticos, usados para tratar alguns tipos de pneumonia por Pneumocystis jiroveci (frequentemente referenciada como PCP) e toxoplasmose , como trimetoprima/sulfametoxazol;

⎯ medicamentos que contenham sorbitol (normalmente líquidos) que sejam usados regularmente.

Por isso, se você toma ou tomou recentemente algum outro medicamento, informe isso a seu médico. Fale inclusive sobre os que você usa sem prescrição médica. Ele irá rever suas medicações para ter certeza de que você não utiliza algo que não poderia utilizar enquanto está em tratamento com Triumeq ®. Se você precisa de alguma dessas medicações e não há um substituto disponível, discuta isso com seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso par a a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de armazenamento Mantenha o produto na embalagem original , em temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 °C) e proteja da umidade. Manter o frasco bem fechado. Não remover o dessecante.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 30 dias.

Aspectos físicos / Características organolépticas Comprimidos roxos, biconvexos, ovais, revestidos e gravados em relevo com ‘572 Trı’ de um lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de uso A terapia com Triumeq ® deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção por HIV.

Triumeq ® deve ser tomado com água, acompanhado ou não de alimentos.

Se você possui menos de 40 Kg não deve tomar Triumeq ®, pois não é possível ajustar a dose de cada componente deste medicamento ao seu peso. Neste caso, seu médico deverá prescrever os componentes separadamente.

Não tome medicamentos utilizados no tratamento da indigestão e azia, como antiácidos durante 6 horas antes de tomar Triumeq ® ou em até 2 horas após Triumeq ®.

Tome Triumeq ® duas horas antes ou seis horas depois de suplementos alimentares que contêm cálcio ou ferro.

Quando acompanhado de alimentos, Triumeq ® pode ser administrado ao mesmo tempo que esses produtos.

Posologia Adultos e adolescentes A dose de Triumeq ® utilizada em adultos e adolescentes acima de 12 anos, pesando mais de 40 Kg, é de um comprimido uma vez ao dia (a cada 24 horas).

Populações especiais Crianças Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para recomendação de uma dose de Triumeq ® a crianças com menos de 12 anos ou menos de 40 kg.

Idosos Os dados disponíveis sobre o uso de Triumeq ® em pacientes a partir de 65 anos são limitados. No entanto, não existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente da administrada a adultos mais jovens.

Comprometimento renal (nos rins) Pode ser necessário um ajuste de dose da lamivudina, uma das substâncias ativas de Triumeq ®. Por isso, caso você tenha alguma doença renal, converse com seu médico antes e durante o tratamento com este medicamento.

Comprometimento hepático (no fígado) Pode ser necessário uma redução da dose do abacavir, uma das substâncias ativas de Triumeq ®. Como não é possível um ajuste de dose para Triumeq ®, seu médico irá lhe orientar a respeito de alterações no tratamento, quando necessário. Triumeq ® não é recomendado para pacientes com comprometimento hepático moderado e grave.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar Triumeq ® no horário estabelecido pelo seu médico, tome -o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver em até quatro horas do horário de tomar a próxima dose, pul e a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome uma dose em dobro para compensar doses esquecidas .

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, o u cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todo medicamento, Triumeq ® pode provocar efeitos indesejáveis, embora nem todas as pessoas tenham essas reações. Durante o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), é difícil determinar se as reações adversas estão relacionadas ao uso de Triumeq ®, aos outros medicamentos utilizados ou à própria doença. Por isso, é muito importante comunicar ao médico sobre qualquer mudança em sua saúde.

Algumas reações adversas só podem ser observadas através de exames de sangue e podem não aparecer imediatamente após o início do tratamento com Triumeq ®. Seu médico irá recomendar exames de sangue e, se achar necessário, interromper o tratamento.

Triumeq ® pode causar uma reação alérgica grave, conhecida como reação de hipersensibilidade . É muito importante que você leia e entenda as informações sobre esta grave reação.

Reações de Hipersensibilidade Triumeq ® contém abacavir e dolutegravir, substâncias at ivas que podem causar uma reação alérgica grave conhecida como reação de hipersensibilidade.

Pacientes de risco Qualquer paciente fazendo uso de Triumeq ® pode desenvolver uma reação de hipersensibilidade ao abacavir.

Pacientes que tem um gene chamado HLA-B*5701 possuem maior probabilidade de desenvolver essa reação.

No entanto, quem não tem o gene também pode desenvolver. Seu médico deve solicitar testes para identificar esse gene antes do início do tratamento com Triumeq ®. Caso você saiba que possui esse gene, informe seu médico antes do início do tratamento com este medicamento.

Sintomas Os sintomas mais comuns são febre e erupção cutânea. Outros sintomas comuns incluem: enjoo, vômito, diarreia, dor abdominal (no estômago), forte cansaço, dificuldade em respirar, tosse, dor de cabeça, dor e desconforto dos músculos.

Sintomas menos comuns i ncluem dor nas articulações, inchaço no pescoço, problemas respiratórios graves e dor de garganta. Ocasionalmente, podem ocorrer inflamações nos olhos (conjuntivite), feridas na boca, pressão sanguínea baixa e formigamento ou fraqueza nas mãos ou pés.

A continuação do tratamento com Triumeq ® pode piorar os sintomas e pode ser um risco à vida.

Quando as reações podem acontecer?

Reações de hipersensibilidade podem iniciar em qualquer momento durante o tratamento com Triumeq ®, mas é mais provável de ocorrer nas primeiras seis semanas de tratamento.

Entre em contato com seu médico imediatamente se:

Você apresentar alguma erupção na pele OU Você apresentar um ou mais sintomas de pelo menos DOIS dos seguintes grupos:

• Febre
• Falta de ar, dor de garganta ou tosse
• Náusea ou vômito ou diarreia ou dor abdominal
• Cansaço forte ou dor ou mal-estar geral Seu médico pode recomendar a interrupção do tratamento com Triumeq ®.

Se você parar de tomar Triumeq ® Se você parou de tomar Triumeq ® devido a uma reação de hipersensibilidade, você NUNCA MAIS DEVERÁ TOMAR Triumeq ® ou qualquer outro medicamento que contenha abacavir, porque, em algumas horas poderá sofrer redução da pressão arterial, o que talvez ponha sua vida em risco e até cause morte. Você também não deve tomar nenhum outro medicamento que contenha dolutegravir.

Se você parou de tomar por qualquer motivo, especialmente por acreditar que teve algum desses sintomas ou teve alguma outra doença, converse com seu médico antes de retomar o tratamento. Ele irá confirmar se os seus sintomas estão relacionados à reação de hipersensibilidade. Se o médico confirmar que ocorreu uma hipersensibilidade, ele irá recomendar que você nunca mais tome Triumeq ® ou qualquer outro medicamento que contenha abacavir. Ele também informará para nunca mais tomar um medicamento que contenha dolutegravir. É muito importante que você siga as recomendações do seu médico.

Ocasionalmente, podem ocorrer em pessoas que reiniciaram o tratamento com abacavir e que apresentaram pelo menos um dos sintomas descritos no Cartão de Alerta, disponível na embalagem do produto, antes da interrupção do tratamento.

Muito raramente, ocorreram em pessoas que reiniciaram o tratamento com abacavir, sem terem apresentado sintomas antes da interrupção do tratamento.

Se após a avaliação do seu médico, existir a possibilidade de reiniciar o tratamento com Triumeq ®, isto deve ser feito em condições em que o paciente tenha acesso a atendimento médico, caso necessário.

Caso você seja hipersensível ao Triumeq ®, devolva todos os comprimidos restantes ao médico, farmácia ou hospital para o correto descarte. Pergunte ao seu farmacêutico.

A embalagem de Triumeq ® contém um Cartão de Alerta para auxiliar você e o seu médico sobre as reações de hipersensibilidade. Tenha sempre com você o Cartão de Alerta, enquanto estiver fazendo uso de Triumeq ®.

As reações adversas a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Triumeq ®:

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça; náusea (enjoo); diarreia.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dificuldade para dormir; sonhos anormais; depressão; ansiedade; tontura; flatulência (excesso de gases); dor na parte superior do abdômen; dor abdominal e desconforto abdominal; erupção cutânea (manchas vermelhas na pele); coceira; alergia ao medicamento (ver em O que devo saber antes de usar este medicamento?); perda de apetite; dor de cabeça; enjoo; vômito; diarreia; febre; sonolência; cansaço; mal-estar.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (alergia) (ver O que devo saber antes de usar este medicamento?); Síndrome da reconstituição imunológica (resposta exagerada do organismo contra uma infecção) (ver O que devo saber antes de usar este medicamento?); hepatite (inflamação do fígado); neutropenia (redução das células brancas do sangue); anemia (redução das células vermelhas do sangue); trombocitopenia (redução das células responsáveis pela coagulação do sangue); elevações transitórias no nível de algumas substâncias do fígado; ideias suicidas ou tentativas de suicídio (particularmente em pacientes com histórico de depressão pré -existente ou doenças psiquiátricas).

Alterações bioquímicas laboratoriais (em exames de sangue) Algumas alterações podem apar ecer nos exames bioquímicos : aumento da bilirrubina (uma substância produzida pelo fígado) no sangue , aumento nos níveis de enzimas produzidas pelo fígado, como a creatinofosfoquinase e aumento no resultado do exame de sangue para avaliar a função renal (creatinina).

População pediátrica De acordo com os dados disponíveis sobre crianças e adolescentes (de 12 até menos de 18 anos), não houve outros tipos de reações adversas além das observadas na população adulta.

Dados pós-comercialização Foram identificadas algumas reações adversas para dolutegravir, abacavir, lamivudina e dolutegravir/abacavir/lamivudina após a comercialização destes medicamentos: dolutegravir Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): ganho de peso.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor nas articulações e nos músculos . abacavir Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento ): hiperlactatemia (aumento de lactato no sangue); erupção cutânea (manchas vermelhas na pele), sem sintomas sistêmicos.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): acúmulo de ácido lático no corpo (ver O que devo saber antes de usar este medicamento?); inflamação do pâncreas, mas sua relação causal com abacavir é incerta.

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): eritema multiforme (inflamação da pele, com formação de bolhas e lesões vermelhas); síndrome de Stevens-Johnson (lesões espalhadas na pele, com descamação e formação de bolhas) e necrólise epidérmica tóxica (descamação da pele em mais de 30% da superfície corporal). lamivudina Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hiperlactatemia (aumento de lactato no sangue); queda de cabelo; dor nas articulações; problemas musculares.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): acúmulo de ácido lático no corpo (ver em O que devo saber antes de usar este medicamento?); aumentos da amilase sérica, uma enzima do organismo; inflamação do pâncreas, embora uma relação causal com lamivudina seja incerta; rabdomiólise (destruição muscular).

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): aplasia eritrocitária pura (anemia); parestesia (formigamento ou dormência nas mãos e pés); neuropatia periférica (formigamento, dormência ou fraqueza de braços e pernas), embora uma relação causal com o tratamento seja incerta. dolutegravir/abacavir/lamivudina:

Reações raras (>1/10000 e <1/1000): falência do fígado. Os sintomas podem incluir: amarelamento da pele e da área branca dos olhos ou urina escura incomum.

Avise seu médico imediatamente se você apresentar um ou mais desses sintomas. Eles podem persistir mesmo depois que você interromper o uso de Triumeq ®.

Se um ou mais dos sintomas listados nesta bula se agravar ou se você observar algum sintoma que não tenha sido relacionado aqui, informe seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Sinais e sintomas A experiência atual com a superdosagem de Triumeq ® é limitada.

A experiência com doses únicas maiores de dolutegravir (até 250 mg em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas.

Não foram identificados sinais ou sintomas específicos para abacavir ou lamivudina, exceto aqueles já citados como reações adversas.

Tratamento Não há tratamento específico para superdosagem com Triumeq ®. Em caso de superdosagem, o tratamento com Triumeq ® deve ser suspenso até a resolução dos sintomas. Procedimentos adicionais devem ser realizados conforme indicação de seu médico.

Se acidentalmente você tomar medicamento demais, procure seu médico ou farmacêutico para obter orientações.

Se possível, mostre a embalagem de Triumeq ®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S: 1.0107.0326 Farm. Resp.: Ana Carolina Carotta Anacleto

CRF-RJ N° 11580 Fabricado por:

Glaxo Operations UK Limited Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra Embalado por:

Glaxo Wellcome S.A.

Avenida de Extremadura, 3, Polígono Industrial Allenduero, 09400 - Aranda de Duero (Burgos) - Espanha Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ

Cnpj: 33.247.743/0001-10

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. ou

Ministério da saúde. venda proibida ao comércio.

Uso sob prescrição médica.

L2036_triumeq_com_rev_GDS19_IPI19 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 29/09/2023.

Identificação do medicamento

Triumeq ® GlaxoSmithKline Brasil Ltda. comprimidos revestidos 50 mg + 600 mg + 300 mg

• Profissional de Saúde -

LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO Triumeq ® dolutegravir sódico + sulfato de abacavir + lamivudina

Apresentação

Triumeq ® comprimidos revestidos, contendo 50 mg de dolutegravir, 600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina, é apresentado em embalagem com 30 unidades.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos (com peso superior a 40 kg)

Composição

Cada comprimido revestido de Triumeq ® contém: dolutegravir..................................……….….50 mg (equivalentes a 52,6 mg de dolutegravir sódico) abacavir....................................……...........600 mg (equivalentes a 702 mg de sulfato de abacavir) lamivudina......................................... …......300 mg excipientes*.......................q.s.p..................1 comprimido revestido

• manitol, celulose microcristalina, povidona K29/32, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, água purificada e Opadry roxo ® (álcool polivinílico, óxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro preto, óxido de ferro vermelho).

Indicações

Triumeq ® é indicado para o tratamento da infecção causada pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em adultos e em adolescentes acima dos 12 anos de idade e pesando mais de 40 kg, os quais são virgens de tratamento antirretroviral ou que estejam vivendo com o HIV sem resistência documentada ou clinicamente suspeita a quaisquer dos três agentes antirretrovirais do Triumeq ®.

Resultados de eficácia

Indivíduos virgens de tratamento antirretroviral A eficácia de Triumeq ® em indivíduos vivendo com HIV, virgens de terapia antirretroviral , se baseia na análise de dados de três estudos;

SINGLE (ING114467), SPRING -2 (ING113086) e FLAMINGO (ING114915).

No SINGLE, 833 indivíduos foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia com dose fixa de abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ou dose fixa de efavirenz -tenofovir -entricitabina (EFV/TDF/FTC). No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 35 anos, 16% eram do sexo feminino, 32% não eram de raça branca, 7% apresentavam coinfecção pelo v írus da hepatite C e 4% estavam na Classe C do CDC [Centro de Controle de Doenças dos Estados Unidos da América (United States Centers for Disease Contro l)] e essas características eram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os resultados virológicos (incluindo r esultados por covariadas principais no período basal) estão descritos abaixo.

O Estudo SINGLE (ING 114467) foi um estudo de Fase III, randomizado, duplo -cego, de segurança e eficácia da terapia com a associação em dose fixa de dolutegravir + ABC/3TC admini strada uma vez ao dia , comparada ao comprimido de dose fixa de efavirenz+tenofovir+entricitabina ao longo de 96 semanas em indivíduos adultos vivendo com HIV -1 virgens de tratamento antirretroviral.

O desfecho primário foi a proporção de indivíduos com níveis de RNA do HIV -1 inferiores a 50 cópias/mL na Semana 48. Isso foi calculado com base em um algoritmo de ausência, troca ou descontinuação igual à falha. O estudo cego continuou até a Semana 96. No período basal, a idade mediana dos pacientes foi de 35 anos, 16% eram mulheres, 32% não brancos, 7% tinham infecção concomitante por hepatite C e 4% eram CDC Classe C, essas características foram semelhantes entre os grupos de tratamento. Os resultados vi rológicos (incluindo resultados pelas principais covariáveis basais) são descritos a seguir.

Tabela 1 Resultados virológicos do tratamento randomizado do SINGLE em 48 Semanas (algoritmo Snapshot) 48 Semanas DTG 50 mg + ABC/3TC Uma vez ao dia N=414

EFV/TDF/FTC Uma vez ao dia N=419 RNA do HIV -1 <50 cópias/mL 88% 81% Diferença entre tratamento * 7,4% (IC de 95%: 2,5%; 12,3%) Sem resposta virológica† 5% 6% Nenhum dado virológico na janela de 48 Semanas 7% 13% Razões Estudo/medicamento do estudo descontinuado devido a eventos adversos ou óbito‡ 2% 10% Estudo/medicamento do estudo descontinuado por outras razões§ 5% 3% Dados ausentes durante janela, mas em estudo 0 <1% RNA do HIV-1 <50 cópias/mL por covariáveis de base Na análise primária de 48 semanas do estudo SINGLE, a proporção de pacientes com supressão virológica (RNA de HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir + ABC/3TC (88%) foi superior ao grupo do EFV/TDF/FTC (81%), p=0,003; diferença similar de tratamento foi observada em indivíduos definidos por nível de RNA do HIV no período basal (< ou > 100.000 cópias/mL). A mediana de tempo para supressão viral foi de 28 dias no grupo que estava recebendo dolutegravir + ABC/3TC e 84 dias no grupo do EFV/TDF/FTC (p<0,0001). A alteração média ajustada na contagem de células T CD4+ do período basal foi de 267 cél/mm 3 no grupo que estava recebendo dolutegravir + ABC/3TC e 208 cél/mm 3 para o grupo de EFV/TDF/FTC no estudo SINGLE em 48 semanas [diferença ajustada entre os grupos (com IC de 95%), 58,9 células (33,4 células a 84,4 células), p<0,001]. As análises do tempo para supressão viral e da alteração em relaç ão ao período basal foram pré-especificadas e ajustadas para multiplicidade.

Em 96 semanas, 80% dos participantes do estudo no esquema de DTG + ABC/3TC alcançaram a supressão virológica (<50 cópias/mL) versus 72% de participantes recebendo (EFV/TDF/FTC) [dif erença e IC de 95%; 8,0% (+2,3% a +13,8%); a diferença no parâmetro de avaliação final permaneceu estatisticamente significativa, [p=0,006]]. As respostas estatisticamente mais elevadas no grupo D TG+ABC/3TC foram causadas por retiradas devido a eventos adv ersos, independentemente do estrato de carga viral. Em 144 semanas da fase aberta do estudo, a supressão virológica foi mantida e o braço dolutegravir + ABC/3TC (71%) foi superior ao braço EFV/TDF/FTC (63%) e a diferença do tratamento foi 8,3 (2,0; 14,6).

No estudo SPRING-2, 822 adultos foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou de raltegravir 400 mg duas vezes ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos) (ABC/3TC ou TDF/FTC). Desses indivíduos, 169/411 do grupo que estava recebendo dolutegravir e 164/411 do grupo que estava recebendo raltegravir estavam recebendo ABC/3TC como esquema básico.

No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 36 anos, 14% eram do sexo feminino, 15% não eram da raça branca, 12 % estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 2% eram da Classe C do CDC; essas características foram similares entre o s grupos de tratamento. A supressão virológica geral (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) observada com o esquema básico no grupo do dolutegravir (88%) foi não inferior à do grupo do raltegravir (85%) em 48 semanas. A diferença ajustada na proporção e o IC de 95% foram de 2,5 (-2,2; 7,1).

Em 96 semanas, a supressão virológica no grupo do dolutegravir (81%) ainda foi não inferior à do grupo do raltegravir (76%). A diferença ajustada na proporção e o IC de 95% foram de 4,5 (-1,1; 10,0). As taxas de resposta em 48 semanas (e 96 semanas) foram de 86% (e 74%) para dolutegravir + ABC/3TC e 87% (e 76%) para raltegravir + ABC/3TC, respectivamente.

As diferenças no tratamento foram comparáveis em relação às características no período basal (sexo, raça e idade) em ambos os estudos SINGLE e SPRING-2 de supressão virológica (RNA do HIV -1 < 50 cópias/mL).

Até 96 semanas nos estudos SINGLE e SPRING -2, nenhuma mutação resistente ao INI ou resistência emergente do tratamento com a terapia básica foi isolada nos grupos contendo do lutegravir. No estudo SPRING -2, quatro indivíduos no grupo do raltegravir apresentaram falha com mutações maiores ao ITRN e um indivíduo desenvolveu resistência ao raltegravir; no estudo SINGLE, seis indivíduos no grupo do EFV/TDF/FTC apresentaram falha co m mutações associadas à resistência ao ITRNN e um indivíduo desenvolveu mutação maior ao ITRN.

No estudo FLAMINGO, um estudo aberto, controlado ativamente, 485 adultos vivendo com HIV-1 virgens de antirretrovirais foram randomizados e receberam pelo meno s uma dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg uma vez ao dia, ambos administrados com dose fixa combinada de ITRN (ABC/3TC ou TDF/FTC). Desses indivíduos, 33% em ambos os grupos estavam recebendo o esquema bás ico de ABC/3TC. No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 34 anos, 15% eram do sexo feminino, 28% não era da raça branca, 10% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 3% eram da Classe C do CDC; essas características eram similares entre os grupos de tratamento. A supressão virológica geral (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir (90%) foi superior à do grupo DRV/r (83%) em 48 semanas. A diferença ajustada em proporção e o IC de 95% foram de 7,1 Carga viral plasmática basal (cópias/mL) n / N (%) n / N (%) 100.000 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) >100.000 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%) CD4+ do período basal (cél/ mm 3) <200 200 a <350 350 45 / 57 (79%) 143 / 163 (88%) 176 / 194 (91%) 48 / 62 (77%) 126 / 159 (79%) 164 / 198 (83%) Sexo Masculino Feminino 307 / 347 (88%) 57 / 67 (85%) 291 / 356 (82%) 47 / 63 (75%) Raça Branca Americano-africano/ hereditariedade africana/ outros 255 / 284 (90%) 109 / 130 (84%) 238 /285 (84%) 99 / 133 (74%) Idade (anos) <50 50 319 / 361 (88%) 45 / 53 (85%) 302 / 375 (81%) 36 / 44 (82%)

• Ajustado por fatores de estratificação do período basal.

† Inclui indivíduos que descontinuaram antes da Semana 48 por falta ou perda de eficácia e indivíduos com 50 cópias na janela da semana 48.

‡ Inclui indivíduos que descontinuaram devido a um evento adverso ou óbito em qualquer momento do Dia 1 até a janela de análise da Semana 48 se isso resultou em nenhum dado virológico enquanto em tratamento durante a janela de análise.

§ Inclui razões tais como retirada de consentimento, perda de acompanhamento , mudança, desvio do protocolo.

Obs.: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudina 300 mg na forma de dose fixa combinada (FDC) de abacavir + lamivudina EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir 300 mg, e ntricitabina 200 mg na forma de FDC de um medicamento composto de efavirenz, entricitabina e tenofovir .

N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento (+0,9 +13,2) [p=0,025]. Em 96 semanas, a supressão virológica no grupo de dolutegravir (80%) foi superior ao grupo DRV/r (68%). A mediana de tempo para supressão viral foi de 28 dias no grupo de tratamento de DTG e 85 dias no grupo de DRV/r (p<0,001). As taxas de resposta em 48 semanas foram de 90% para dolutegravir + ABC/3TC e 85% para DRV/r/ABC/3TC e em 96 semanas fo ram 82% para dolutegravir + ABC/3TC e 75% para DRV/r/ABC/3TC . Nenhum indivíduo no estudo apresentou mutações de resistência primária ao tratamento.

A resposta virológica sustentada foi demonstrada no estudo SPRING-1 (ING112276), no qual 88% dos pacientes que estavam recebendo dolutegravir 50 mg (n=51) uma vez ao dia apresentaram RNA do HIV-1 <50 cópias/mL, em comparação com 72% dos pacientes no grupo do efavirenz (n=50) em 96 semanas. Não houve mutações de resistência ao INI nem à terapia de base com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia em até 96 semanas.

Indivíduos femininos virgens de tratamento com antirretrovirais No estudo Aria (ING117172), um estudo randomizado, aberto, ativo-controlado, multicêntrico, grupo paralelo e de não inferioridade, 499 mulheres adultas vivendo com HIV-1 e virgens de tratamento antirretroviral foram randomizadas 1:1 para receber associação em dose fixa de DTG/ABC/3TC 50mg/600 mg/300 mg, ou associação em dose fixa de atazanavir 300 mg mais ritonavir 100 mg mais fumarato de tenofovir desoproxila/entricitabina 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC), todas administradas uma vez ao dia.

Características demográficas foram similares entre os grupos de tratamento e na linha de base a média de idade d as pacientes era de 37 anos, 45% brancas e 42% afro-americanas/afrodescendentes, 93% negativas para infecção por hepatite C (HCV) e 84% dos indivíduos estavam na Classe A do CDC.

Em 48 semanas de supressão virológica global (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL), o grupo da associação DTG/ABC/3TC (82%) mostrou ser estatisticamente superior ao grupo da associação ATV+RTV+TDF/FTC (71%). A diferença ajustada em proporção e IC95% foram entre 10,5 (3,1% a 17,8%) [p=0.005].

Indivíduos previamente tratados com antirretrovirais A eficácia do Triumeq ® é também apoiada por dados de um estudo randomizado, internacional, duplo -cego controlado por substância ativa ,

Sailing (ing111762).

No estudo SAILING, 719 adultos vivendo com HIV-1, que já haviam sido previamente tratados com TARV, virgens no tratamento com inibidor da integrase, foram randomizados e receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ou raltegravir 400 mg duas vezes ao dia com terapia de base otimizada (TBO) selecionado pelo investigador, consistindo em 2 agentes (incluindo pelo menos um agente totalmente ativo).

No período basal, a mediana de idade dos pacientes era de 43 anos, 32% eram do sexo feminino, 50% não eram da raça branca, 16% estavam coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C e 46% eram da Classe C do CDC. Todos os indivíduos apresentavam resistência a pelo menos duas classes de TARV, e 49% dos indivíduos apresentavam resistência a pelo menos três classes de TARV no período basal. A supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) no grupo do dolutegravir (71%) foi estatisticamente superior à do grupo do raltegravir (64%), na Semana 48 (p=0,030). As diferenças entre os tratamentos para supressão virológica (RNA do HIV-1 <50 cópias/mL) eram comparáveis entre as características do período basal de sexo, raça e subtipo do HIV.

No Estudo STRIIVING (201147), um estudo de 48 semanas, randomizado, aberto, ativo-controlado, multicêntrico e de não-inferioridade, 555 indivíduos vivendo com HIV-1 virologicamente suprimidos (RNA do HIV -1 <50 cópias/mL) foram aleatoriamente alocados (1:1) para continuar seus regimes de ter apia antirretroviral atuais (2 ITRNs mais um IP, ITRNN ou Inibidores de integrase), ou trocar para associações em dose fixa DTG+ABC/3TC uma vez ao dia (Troca precoce).

A maioria dos indivíduos na população exposta com intenção de tratar (E-ITT) eram brancos (65%) e homens (86%) e a idade média foi de 45 anos (faixa de 22-80). Na linha de base, 31% dos indivíduos tinham contagem de CD4+ <500 células/mm 3. De modo geral, a maioria dos indivíduos tiveram resultados negativos na triagem para o teste de infecção por HBV e HCV (93%), estavam na Classe A do CDC (73%), e a atividade homossexual foi identificada como um fator de risco de HIV (72%) .

Supressão virológica (RNA do HVI -1 <50 cópias/mL) no grupo da associação DTG+ABC/3TC (85%) foi estatisticamente não -inferior aos grupos de terapia antirretroviral (88%) em 24 semanas. A diferença ajustada em proporção e IC95% [DTG+ABC/3TC versus terapia antirretroviral atual ] foram 3,4%; IC95% [-9,1; 2,4]. Após 24 semanas, todos os indivíduos remanescentes trocaram para associação de DTG+ABC/3TC (Troca tardia). Níveis similares de supressão virológica foram mantidos em ambos os grupos de troca precoce e tardia em 48 semanas.

Em CAL30001 e ESS30008, ABC/3TC e ABC + 3TC foram efetivamente utilizados em terapia combinada para manter a supressão viral em indivíduos com experiência ao tratamento antirretroviral, com baixas taxas de mutações de resistência viral emergentes ao tratamento.

Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) O APR recebeu relatórios de mais de 1.300 exposições a dolutegravir durante gestações que resultaram em nascimentos com vida. Estes consistem em mais de 370 exposições durante o primeiro trimestre e mais de 500 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, e incluíram 29 e 25 defeitos congênitos, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de defeitos entre os bebês nascidos com vida e expostos ao dolutegravir no primeiro trimestre foi de 3,3% (2,2%; 4,7%) e no segundo/terceiro trimestre, de5,0% (3,2%; 7,3%).

O APR recebeu relatórios de mais de 2.800 exposições ao dolutegravir durante gestações que resultaram em nascimentos com vida. Estes consistem em mais de 1.450 exposições durante o primeiro trimestre e mais de 1.350 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, e incluíram 47 e 41 defeitos congênitos, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de defeitos entre os bebês nascidos com vida e expostos ao abacavir no primeiro trimestre foi de 3,2% (2,4%; 4,3%) e no segundo/terceiro trimestre, de 3,0% (2,2%; 4,1%).

O APR recebeu relatórios de mais de 13.000 exposições à lamivudina durante gestações que resultaram em nascimentos com vida. Estes consistem em mais de 5.600 exposições durante o primeiro trimestre e mais de 7.500 exposições durante o segundo/terceiro trimestre, e incluíram 173 e 219 defeitos congênitos, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de defeitos entre os bebês nascidos com vida e expostos à lamivudina no primeiro trimestre foi de 3,1% (2,6%;3,6%) e no segundo/terceiro trimestre, de 2,9% (2,5%; 3,3%).

Os dados disponíveis do APR não mostram nenhum aumento significativo no risco de defeitos congênitos maiores com o uso de dolutegravir, abacavir ou lamivudina, em comparação com as taxas de base nas duas populações, com base em dois sistemas de vigilância [Programa de Defeitos Congênitos da área Metropolitana de Atlanta (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program) com 2,72 defeitos por 100 nascidos com vida e o Registro de Defeitos Congênitos do Texas (Texas Birth Defects Registry) com 4,17 por 100 nascidos com vida].

Crianças Em um estudo de Fase I/II (P1093/ING112578), aberto, multicêntrico, de 48 semanas, os parâmetros farmacocinéticos, a segurança, a tolerabilidade e a eficácia do dolutegravir foram avaliados em esquemas combinados em lactentes, crianças e adolescentes vivendo com

HIV-1.

Em 24 semanas, 16 dos 23 (69%) adolescentes (de 12 a menos de 18 anos de idade) tratados com dolutegravir uma vez ao dia (35 mg n=4, 50 mg n=19) mais TBO alcançaram carga viral menor que 50 cópias/mL.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação O dolutegravir inibe a HIV integrase ligando-se ao sítio ativo da integrase e bloqueando a etapa de transferência de integração do ácido desoxirribonucleico (DNA) retroviral que é essencial ao ciclo de replicação do HIV. Os estudos bioquímicos de transferência de fita utilizando a HIV-1 integrase purificada e substrato de DNA pré-processado resultaram em valores IC50 de 2,7 nM e 12,6 nM. In vitro, dolutegravir se dissocia lentamente a partir do sítio ativo do complexo DNA -integrase do tipo selvagem (t ½ 71 horas).

Abacavir e lamivudina são ITRNs, e são inibidores potentes, seletivos de HIV-1 e HIV-2. Tanto o abacavir quanto a lamivudina são metabolizados sequencialmente por quinases intracelulares para o respectivo trifosfato (TP) que são porções ativas com meia vida-intracelular prolongada apoiando a administração de dose uma vez ao dia ( ver Propriedades Farmacocinéticas – Eliminação, em Características Farmacológicas ). A lamivudina-TP e carbovir-TP (a forma de trifosfato ativa do abacavir) são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa (RT) do HIV. No entanto, sua principal atividade antiviral é por meio da incorporação d a forma monofosfato à cadeia do DNA viral, resultando em término da cadeia. Trifosfatos de abacavir e lamivudina mostram significativamente menos afinidade pelas polimerases do DNA da célula hospedeira.

Propriedades farmacodinâmicas Em um estudo randomizado de variação de dose, indivíduos vivendo com HIV-1 tratados com dolutegravir em monoterapia (ING111521) demonstraram atividade antiviral rápida e dose dependente com declínios médios do período basal até o dia 11 no RNA do HIV -1 de 1,5;

2,0; e 2,5 log10 para dolutegravir 2 mg, 10 mg e 50 mg uma vez ao dia, respectivamente. Essa resposta antiviral foi mantida d urante 3 a 4 dias depois da última dose no grupo de 50 mg.

Atividade antiviral em cultura celular Células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) infectadas com HIV -1 cepa BaL ou HIV-1 cepa NL432 produziram DTG IC 50s de 0,51 nM e 0,53 nM, respectivamente e estudos de células MT-4 com HIV-1 cepa IIIB resultaram em IC50s de 0,71 e 2,1 nM.

Quando o dolutegravir foi testado em estudos PBMC contra um painel consistindo em 24 isolados clínicos de HIV-1 [grupo M (clado A, B, C, D, E, F e G) e grupo O] e 3 isolados clínicos de HIV-2, a média geométrica do IC50 foi de 0,20 nM e os valores de IC50 variaram de 0,02 a 2,14 nM para HIV-1, enquanto a média geométrica do IC50 foi de 0,18 nM e os valores IC50 variaram de 0,09 a 0,61 nM para isolados de

HIV-2.

Atividade antiviral em combinação com outros agentes antivirais Nenhum medicamento com atividade anti-HIV inerente foi antagonista com dolutegravir (avaliações in vitro foram conduzidas no formato da técnica checkerboard combinando estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroque, adefovir e raltegravir). Além disso, os antivirais sem atividade anti-HIV (ribavirina) inerente não tiveram efeito aparente sobre a atividade do dolutegravir.

A atividade antiviral do abacavir na cultura celular não foi antagonizada ao ser combinado com os inibidores análogos de nucleosídeos da transcriptase reversa (ITRNs) didanosina, entricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina, o inibidor não análogo de nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNN) nevirapina, ou o inibidor da protease (IP) amprenavir. Nenhum efeito antagonista in vitro foi observado com lamivudina e outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Efeito do soro humano e das proteínas séricas A IC90 ajustada da proteína (PA-IC90) em PBMCs para o dolutegravir foi estimada em 64 ng/mL. A concentração de dolutegravir para uma única dose de 50 mg em indivíduos virgens de inibidor da integrase foi de 1,20 g/mL, 19 vezes mais alta do que a PA -IC90 estimada.

Estudos de ligação às proteínas plasmáticas in vitro indicam que o abacavir se liga apenas de forma baixa a moderada (~49%) às proteínas plasmáticas humanas em concentrações terapêuticas. A lamivudina apr esenta farmacocinética linear em toda a variação da dose terapêutica e apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas (menos de 36%).

Resistência in vitro (dolutegravir) Isolado do tipo selvagem de HIV -1: vírus altamente resistentes ao dolutegravir não foram observados durante a passagem de 112 dias da cepa IIIB, com alteração máxima sucessiva de 4,1 vezes observada para população de vírus resistente à passagem com substituiç ões nas posições IN conservadas S153Y e S153F. A passagem do tipo selvagem de HIV-1 cepa NL432 na presença do dolutegravir selecionou para substituições E92Q (população da passagem do vírus FC=3,1) e G193E (população de passagem do vírus FC=3,2) no Dia 56. A passa gem adicional do subtipo do tipo selvagem B, C e vírus A/G na prese nça do dolutegravir selecionou para R263K, G118R e S153T.

Resistência in vivo (dolutegravir): pacientes virgens de tratamento com inibidor da integrase Nenhuma mutação de resistência ao INI nem surgimento de resistência aos ITRNs da terapia de base foi isolada com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia nos estudos em pacientes virgens de tratamento (estudos SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO e ARIA). No estudo SAILING para pacientes experimentados (e virgens de inibidores de integrase) (n=354 no grupo do dolutegravir), a emergência de substituições na integrase com o tratamento foram observadas na Semana 48 em 4 dos 17 indivíduos com falha virológica no braço do dolutegravir. Desses quatro, 2 indivíduos apresentaram uma substituição única R263K na integrase, com uma FC máxima de 1,93; 1 indivíduo apresentou substituição polimórfica V151V/I na integrase, com FC máxima de 0,92; e 1 indivíduo apresentou mutações pré-existentes na integrase e foi suposto que já teria sido exposto à integrase ou ter sido infectado pela transmissão de vírus resistente à integrase (ver Resultados de Eficácia).

Resistência in vitro e in vivo (abacavir e lamivudina) Isolados de HIV-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro e in vivo e estão associados a alterações genotípicas específicas na região do códon da RT (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). Durante a seleção in vitro de abacavir, a mutação M184V ocorreu em primeiro lugar e resultou em um aumento de aproximadamente duas vezes na IC50, abaixo do corte clínico do abacavir de 4,5 FC. A passagem continuada em concentrações crescentes do fármaco resultou na seleção de duplos mutantes 65R/184V e 74V/184V da RT ou triplos mutantes 74V/115Y/184V da RT. Duas mutações conferiram alterações s ucessivas de 7 a 8 FC na susceptibilidade do abacavir e combinações de três mutações foram necessárias para conferir mais de 8 FC na susceptibilidade.

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184I ou M184V próximo ao sítio ativo da RT viral. Essa variante surge in vitro e em pacientes vivendo com HIV-1 tratados com terapia antirretroviral contendo lamivudina. Os mutantes M184V apresentam susceptibilidade bastante reduzida à lamivudina e mostram capacidade de replicação viral diminuída in vitro.

M184V está associado a o baixo nível de aumento na resistência ao abacavir, mas não confere resistência clínica ao abacavir.

Isolados resistentes ao abacavir também podem mostrar sensibilidade reduzida à lamivudina. Uma combinação de abacavir/lamivudina demonstrou diminuição da susceptibilidade aos vírus com as substituições K65R com ou sem a substituição M184V/I, e aos vírus com L74V mais a substituição M184V/I.

Efeitos sobre o eletrocardiograma Em um estudo random izado, controlado por placebo, 42 indivíduos sadios receberam administrações de dose única orais de placebo, dolutegravir 250 mg suspensão (exposições de aproximadamente 3 vezes a dose diária única de 50 mg no estado de equilíbrio ) e moxifloxacina (400 mg, controle ativo) em sequência randomizada. Dolutegravir não prolongou o intervalo QTc durante 24 horas após administração da dose. Depois do período basal e ajuste de placebo, a alteração máxima média de QTc baseada no método de corr eção de Fridericia (QTc F) foi de 1,99 ms (superior do IC 95% unilateral: 4,53 ms).

Estudos similares não foram realizados com abacavir nem com lamivudina.

Efeitos sobre a função renal O efeito do dolutegravir sobre o clearance de creatinina sérica (CrCl), taxa de filtração glomerular (GFR), utilizando iohexol como marcador , e sobre o fluxo plasmático renal efetivo (ERPF), utilizando para -aminohipurato (PAH) como marcador , foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de 3 braç os, paralelo, controlado por placebo em 37 indivíduos sadios, os quais receberam dolutegravir 50 mg uma vez ao dia (n=12), 50 mg duas vezes ao dia (n=13) ou placebo uma vez ao dia (n=12) durante 14 dias. Uma pequena redução no CrCl f oi observada com dolute gravir na primeira semana de tratamento, de acordo com o que foi observado em estudos clínicos. Dolutegravir em ambas as doses não apresentou efeito significativo sobre GFR ou ERPF. Esses dados apoiam estudos in vitro que sugerem que os pequenos aumentos d e creatinina observados em estudos clínicos se devem à inibição não patológica do transportador de cátion orgânico 2 (OCT2) n os túbulos renais proximais, que mediam a secreção tubular de creatinina.

Propriedades Farmacocinéticas Os comprimidos de Triumeq ® demonstraram ser bioequivalentes aos de dolutegravir isolado com abacavir + lamivudina administrados separadamente. Isso foi demonstrado em um estudo de bioequivalência, cruzado em 2 fases , com uma dose única de Triumeq ® (em jeju m) comparado a 1 x comprimido de dolutegravir 50 mg, mais 1 x comprimido de abacavir 600 mg/lamivudina 300 mg (em jejum) em indivíduos sadios (n=62). Em um estudo de coorte separad o, não houve efeito clinicamente significativo de uma refeição com alto teor de gorduras sobre a exposição de dolutegravir, abacavir ou de lamivudina. Esses resultados indicam que Triumeq ® pode ser tomado com ou sem alimentos.

As propriedades farmacocinéticas do dolutegravir, da lamivudina e do abacavir estão descritas abaixo.

Absorção Dolutegravir, abacavir e lamivudina são rapidamente absorvidos após a administração oral. A biodisponibilidade absoluta de dolutegravir não foi estabelecida. A biodisponibilidade absoluta de abacavir e lamivudina oral em adultos é de 83% e 80 a 85% respectivamente. O tempo médio para as concentrações séricas máximas (t máx) é de aproximadamente 2 a 3 horas (após administração da dose para formulação em comprimidos) para dolutegravir; 1,5 horas para abacavir e 1,0 horas para lamivudina.

Depois de múltiplas doses orais de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia, as estimativas da média geométrica de parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio são de 53,6 µg.h/mL para AUC 24, 3,67 µg/mL para C máx, e 1,11 µg/mL para C 24. Após uma dose oral única de 600 mg de abacavir, a C máx média é de 4,26 µg/mL e a AUC ∞ média é de 11,95 µg.h/mL. Após a administração de múltiplas doses orais de lamivudina 300 mg uma vez ao dia durante sete dias, a C máx média no estado de equilíbrio é de 2,04 µg/mL e a AUC24 média é de 8,87 µg.h/mL.

Distribuição O volume aparente de distribuição do dolutegravir (após administração oral da formulação em suspensão, Vd/F) é estimado em 12,5 L.

Estudos da administração intravenosa de abacavir e lamivudina mostraram que o volume aparente médio de distribuição é de 0,8 e 1,3 L/kg respectivamente.

O dolutegravir se liga em grande proporção (aproximadamente 99,3%) a proteínas plasmáticas humanas com base em dados obtidos in vitro.

A ligação de dolutegravir às proteínas plasmáticas foi independente da concentração. As razões de concentração total sanguíne a e plasmática de radioatividade relacionada ao medicamento variaram entre 0,441 e 0,535 indicando associação mínima da radioatividade com os componentes celulares do sangue. A fração livre de dolutegravir no plasma é estimada em aproximadamente 0,2 a 1,1% em indi víduos sadios, aproximadamente 0,4 a 0,5% em indivíduos com comprometimento hepático moderado, e de 0,8 a 1,0% em indivíduos com comprometimento renal grave e 0,5% em pacientes vivendo com HIV-1. Estudos in vitro da ligação às proteínas plasmáticas indicam que o abacavir se liga apenas em proporção baixa a moderada (aproximadamente 49%) às proteínas plasmáticas humanas em concentrações terapêuticas. Lamivudina mostra farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica e exibe baixa ligaçã o às proteínas plasmáticas (menos de 36%).

O dolutegravir, abacavir e lamivudina estão presentes no líquido cefalorraquidiano ( LCR). Em 12 indivíduos virgens de tratamento recebendo um esquema de dolutegravir mais abacavir/lamivudina durante 16 semanas, a concentração de dolutegravir no LCR atingiu em média 15,4 ng/mL na Semana 2 e 12,6 ng/mL na Semana 16, variando de 3,7 a 23,2 ng/mL (comparável à concentração plasmática nã o ligada). A razão da concentração LCR: plasma de DTG variou de 0,11 a 2,04%. As co ncentrações de dolutegravir no LCR ultrapassaram a IC50, apoiando a mediana de redução em relação ao período basal em RNA do HIV -1 no LCR de 2,2 log depois de 2 semanas e de 3,4 log depois de 16 semanas de terapia ( ver Propriedades Farmacodinâmicas, em Características Farmacológicas ). Estudos com abacavir demonstram uma razão de LCR para AUC plasmática entre 30 ea 44%. Os valores observados do pico de concentrações são 9 vezes maiores do que a IC 50 de abacavir de 0,08 µg/mL ou 0,26 micromolar quando abacavi r é administrado na dose de 600 mg duas vezes ao dia. A razão média de concentrações LCR/ soro de lamivudina 2 a 4 h depois da administração oral foi de aproximadamente 12%. A real extensão da penetração de lamivudina no SNC e sua relação com alguma eficác ia clínica é desconhecida.

Dolutegravir está presente no trato genital feminino e masculino. A AUC no líquido cervicovaginal, no tecido cervical e no te cido vaginal foi de 6 a 10% da concentração plasmática correspondente no estado de equilíbrio. A AUC foi de 7% no sêmen e de 17% no tecido retal da concentração plasmática correspondente no estado de equilíbrio.

Metabolismo O dolutegravir é metabolizado primariamente via UGT1A1 com um componente menor da CYP3A (9,7% da dose total administrada em um estudo de equilíbrio de massa em seres humanos). O dolutegravir é o composto predominantemente circulante no plasma; a eliminação renal do fármaco inalterado é baixa (<1% da dose). Cinquenta e três por cento da dose oral total são excretados de maneira inaltera da nas fezes.

Não se sabe se o todo ou parte disso resulta de medicamento não absorvido ou de excreção biliar do conjugado glicuronidato, q ue pode ser posteriormente degradado para formar o composto precursor no lúmen intestinal. Trinta e um por cento da dose oral total são excretados na urina, representados pelo éter glicuronídeo do dolutegravir (18,9% da dose total), pelo metabólito da N -desalquilação (3,6% da dose total) e por um metabólito formado pela oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).

O abacavir é primariamente metabolizado pelo fígado com menos de 2% da dose administrada sendo excretada pela via renal na forma de composto inalterado. As vias metabólicas primárias no homem utilizam a enzima álcool desidrogenase e a glicuronidação para produzir o ácido 5’-carboxílico e 5’glicuronídeo que respondem por aproximadamente 66% da dose administrada. Esses metabólitos são excretados na urina.

O metabolismo da lamivudina é uma via menor de eliminação. A lamivudina é predominantemente eliminada de forma inalterada por excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com lamivudina é baixa devido à pequena extensão do metabolismo hep ático (menos de 10%).

Eliminação Dolutegravir possui meia-vida terminal de ~14 horas e clearance aparente (CL/F) de 0,56 L/hr.

A meia-vida média do abacavir é de aproximadamente 1,5 horas. A média geométrica da meia -vida terminal do carbovir-TP intracelular no estado de equilíbrio é de 20,6 horas. Depois de várias doses orais de abacavir 300 mg duas vezes ao dia, não se observa acúmulo significativo de abacavir. A eliminação de abacavir é por meio de metabolismo hepático com excreção subsequente de metabólitos primariament e na urina. Os metabólitos e o abacavir inalterado respondem por aproximadamente 83% da dose de abacavir administrada na urina. O restante é eliminado nas fezes.

A meia-vida de eliminação de lamivudina observada é de 18 a 19 horas. Para pacientes recebendo lamivudina 300 mg uma vez ao dia, a meia-vida intracelular da lamivudina -TP foi prolongada de 16 para 19 horas. A média de clearance sistêmico de lamivudina é de aproximadamente 0,32 l/h/kg, predominantemente por clearance renal (acima de 70%) por meio do sistema de transporte catiônico orgânico.

Populações especiais de pacientes Crianças Em um estudo pediátrico incluindo 23 adolescentes vivendo com HIV-1, que já haviam sido submetidos ao tratamento antirretroviral e com idades de 12 a 18 anos, a farmacocinética do dolutegravir foi avaliada em 10 adolescentes e mostrou que a dose de dolutegravir 50 mg uma vez ao dia resultou em exposição do dolutegravir em pacientes pediátricos comparável à observada em adultos os quais recebera m dolutegravir 50 mg uma vez ao dia ( Tabela 2).

Tabela 2 Parâmetros farmacocinéticos pediátricos (n=10) Idade/Peso Dose de dolutegravir Estimativas de parâmetros farmacocinéticos de dolutegravir Média geométrica (CV%)

AUC(0-24) g.h/mL Cmáx g/mL C24 g/mL 12 a <18 anos  40 kg a 50 mg uma vez ao dia a 46 (43) 3,49 (38) 0,90 (59) a Um indivíduo pesando 37 kg recebeu 35 mg uma vez ao dia.

Dados limitados estão disponíveis em adolescentes recebendo uma dose diária de 600 mg de abacavir e 300 mg de lamivudina. Os parâmetros farmacocinéticos são comparáveis aos relatados em adultos.

Idosos A análise farmacocinética populacional de dolutegravir utilizando dados em adultos vivendo com HIV-1 mostrou que não houve efeito clinicamente relevante da idade sobre a exposição de dolutegravir.

Dados farmacocinéticos de dolutegravir, abacavir e lamivudina em indivíduos com > 65 anos de idade são limitados.

Comprometimento hepático Dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir, abacavir e lamivudina em monoterapia. Com base nos dados obtidos para abacavir, não se recomenda a administração de Triumeq ® em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.

O abacavir é metabolizado primariamente pelo fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em pacientes com comprometimento hepático leve (pontuação de Child-Pugh de 5 a 6). Os resultados mostraram que houve um aumento médio de 1,89 vezes na AUC e de 1,58 vezes na meia -vida do abacavir. As AUCs dos metabólitos não foram modificadas pela doença hepática. No entanto, as taxas de formação e eliminação desses compostos foram diminuídas. A redução da dose de abacavir pode ser necessária em pacientes com compro metimento hepático leve. Uma apresentação separada de abacavir deve, portanto, ser utilizad a para tratar esses pacientes. A farmacocinética do abacavir não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave. As concentrações plasmátic as esperadas do abacavir seriam variáveis e estariam substancialmente aumentadas nesses pacientes. Triumeq ®, portanto, não é recomendado em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.

Dados obtidos de lamivudina em pacientes com comprometimen to hepático moderado a grave e de dolutegravir em pacientes com comprometimento hepático moderado mostram que a farmacocinética não é significativamente afetada pela disfunção hepática. O dolutegravir é metabolizado e eliminado primariamente pelo fígado. E m um estudo comparando 8 indivíduos com comprometimento hepático moderado (categoria B do Child-Pugh) com 8 controles adultos sadios correspondentes, a exposição à dose única de 50 mg foi similar entre os dois grupos. O efeito do comprometimento hepático g rave sobre a farmacocinética do dolutegravir não foi estudado.

Comprometimento renal Dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir, abacavir e lamivudina em monoterapia. Triumeq ® não deve ser utilizado em pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/min porque, embora nenhum ajuste de dose de dolutegravir ou de abacavir seja necessário em pacientes com comprometimento renal, a redução da dose é necessária para o componente lamivudina. Portanto, uma apresentação separada de lamivudina deve ser utilizada para tratar esses pacientes.

Estudos com lamivudina mostram que concentrações plasmáticas (AUC) são aumentadas em pacientes com disfunção renal devido à diminuição do clearance.

O abacavir é metabolizado primariamente pelo fígado, com aproximadamente 2% de abacavir excretado na forma inalterada na urina. A farmacocinética do abacavir em pacientes com doença renal terminal é similar à de pacientes com função renal normal.

O clearance renal do fármaco inalterado é uma via menor de eliminação de dolutegravir. Um estudo da farmacocinética do dolutegravir foi realizado em indivíduos com comprometimento renal grave (CLcr <30 mL/min). Nenhuma diferença farmacocinética clinicamente importante entre os indivíduos com comprometimento renal grave (CLcr <30 mL/min ) e indivíduos sadios correspondentes foi observada.

Há informação limitada em diálise, embora diferenças na exposição não sejam esperadas.

Polimorfismos de enzimas metabolizadoras de fármacos Não há evidência de que polimorfismos comuns em enzimas que me tabolizam fármacos altere a farmacocinética do dolutegravir a uma extensão clinicamente significativa. Em uma meta -análise utilizando amostras farmacogenômicas colhidas de estudos clínicos realizados com indivíduos sadios, indivíduos com genótipos UGT1A1 ( n=7) conferindo metabolismo lento do dolutegravir apresentaram um clearance abaixo de 32% de dolutegravir e AUC acima de 46% em comparação com indivíduos com genótipos associados ao metabolismo normal via UGT1A1 (n=41). Os polimorfismos em CYP3A4, CYP3A5, e NR1I2 não foram associados a diferenças na farmacocinética do dolutegravir.

Sexo A exposição ao dolutegravir em indivíduos sadios parece ser discretamente mais elevada (~20%) em mulheres do que em homens, c om base em dados obtidos de um estudo com indivíduos sadios (homens n=17, mulheres n=24). A análise farmacocinética populacional utilizando dados farmacocinéticos agrupados de estudos de Fase IIb e Fase III em adultos não revelou efeito clinicamente relevante do se xo sobre a exposição ao dolutegravir.

Não existem evidências de que um ajuste de dose de dolutegravir, abacavir ou lamivudina seria necessário com base nos efeitos do sexo sobre parâmetros farmacocinéticos.

Raça Análises farmacocinéticas populacionais utilizando dados farmacocinéticos ag rupados de estudos de Fase IIb e Fase III em adultos não revelou efeito clinicamente relevante da raça sobre a exposição ao dolutegravir. A farmacocinética do dolutegravir após a adm inistração de dose única oral a indivíduos japoneses parece similar aos pa râmetros observados em indivíduos ocidentais (EUA).

Não existem evidências de que um ajuste de dose de dolutegravir, abacavir ou lamivudina seria necessário com base nos efeitos relativos à raça sobre parâmetros farmacocinéticos.

Coinfecção por hepatite B ou C A análise farmacocinética populacional indicou que a coinfecção pelo vírus da hepatite C não apresentou efeito clinicamente r elevante sobre a exposição ao dolutegravir. Existem dados farmacocinéticos limitados sobre indivíduos com coinfecção pelo vír us da hepatite B (ver Paciente coinfectados pelo vírus da hepatite B, em Advertências e Precauções).

Contraindicações

Triumeq ® não deve ser administrado em combinação com medicamentos que possuem janelas terapêuticas estreitas e que sejam substratos do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2), incluindo, mas não se limitando a dofetilida, pilsicainida ou fampridina (também conhecida como dalfampridina).

Triumeq ® é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir, abacavir ou lamivudina, ou a quaisq uer dos excipientes.

Advertências e precauções

Advertências e precauções especiais relevantes ao dolutegravir, abacavir e lamivudina estão incluídas nesta seção. Não existem precauções e advertências adicionais relevantes ao uso de Triumeq ®, devido a DTG, ABC e 3TC serem comparados a suas entidades individuais.

Reações de hipersensibilidade (ver Reações Adversas) Ambos abacavir e dolutegravir são associados com um risco de reações de hipersensibilidade (ver descrição de hipersensibilidade abaixo e Descrição de Reações Adversas Selecionadas, em Reações Adversas) e podem compartilhar algumas características comuns, como febre e/ou rash cutâneo com outros sintomas indicativos de envolvimento multi-órgãos.

Clinicamente, não é possível determinar se uma reação de hipersensibilidade ao Triumeq ® é causada por abacavir ou dolutegravir. Reações de hipersensibilidade têm sido observadas mais comumente com abacavir, sendo alguns representativos de risco à vida e, em alguns casos, fatais.

O risco de ocorrer uma reação de hipersensibilidade ao abacavir é significativamente aumentado em pacientes com tes te positivo para o alelo HLA -B*5701. No entanto, reações de hipersensibilidade relacionadas ao abacavir têm sido relatadas em pacientes que não carregaram esse alelo.

Deve-se respeitar o seguinte:

− Deverá ser feito o rastreamento quanto à presença do alelo HLA B*5701 em todos os pacientes vivendo com HIV antes de iniciar o tratamento com abacavir. O rastreamento também é recomendado antes da reintrodução do abacavir em pacientes com situação desconhecida de HLA -B*5701 que anteriormente toleraram o abacavir;

− Não é recomendado o uso de Triumeq ® em pacientes portadores do alelo HLA -B*5701, ou pacientes que tiveram uma suspeita de reação de hipersensibilidade a o abacavir, mesmo que administrando outros medicamentos contendo abacavir, independentemente do status do alelo HLA -B*5701;

− Todos os pacientes devem ser lembrados de ler a bula presente na embalagem de Triumeq ®. Eles devem ser lembrados da importância de retirar o Cartão de Ale rta incluído na embalagem e de mantê -lo consigo todo o tempo.

− Em qualquer paciente tratado com abacavir, o diagnóstico clínico de suspeita de reação de hipersensibilidade deve permanecer como base da tomada de decisão clínica;

− Triumeq ® deve ser interrompi do imediatamente no caso de suspeita de uma reação de hipersensib ilidade, mesmo com ausência do alelo HLA B*5701 , se for suspeitada reação de hipersensibilidade . A demora na interrupção do tratamento com Triumeq ® após o início de uma hipersensibilidade pode resultar em uma reação de ameaça à vida. O quadro clínico e laboratorial, incluindo aminotransferases hepáticas, deve ser monitorado;

− A fim de evitar a reintrodução de Triumeq ®, os pacientes que apresentaram uma reação de hipersensibilidade devem ser solicitados a devolver os comprimidos restantes de Triumeq ® à farmácia;

− Triumeq ®, ou qualquer outro medicamento contendo abacavir, NUNCA DEVE ser reiniciado depois da interrupção do tratamento por uma suspeita de re ação de hipersensibilidade;

− A reintrodução de abacavir após uma suspeita de reação de hipersensibilidade pode resultar no reaparecimento imediato dos sintomas dentro de horas e pode incluir hipotensão com ameaça à vida e óbito;

− Se uma reação de hipersensibilidade for excluída, o tratamento com Triumeq ® pode ser reiniciado. Raramente, pacientes que interromperam a terapia com abacavir por razões diferentes dos sintomas das reações de hipersensibilidade também vivenciaram reações de risco à vida dentro de horas após a reintrodução de abacavir (ver Descrição de Reações Adversas Selecionadas, em Reações Adversas). Se decidido reiniciar Triumeq ®, ou qualquer outro produto que contenha abacavir, a reintrodução deverá ocorrer apenas se o paciente puder ter acesso rápido à assistência médica.

Descrição Clínica das reações de hipersensibilidade relacionadas ao dolutegravir :

Reações de hipersensibilidade foram relatadas com inibidores da integrase, inclusive dolutegravir, e caracterizadas por erupç ão cutânea (rash), achados constitucionais e, alg umas vezes, disfunção orgânica, inclu indo lesão hepática.

Descrição Clínica das reações de hipersensibilidade relacionadas ao abacavir :

As reações de hipersensibilidade ao abacavir foram bem caracterizadas nos estudos clínicos e durante acompanhamento pós-comercialização. Os sintomas normalmente aparecem dentro das primeiras seis semanas de terapia (tempo médio de aparecimento de 11 dias), embora possam ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com abacavir.

Quase todas as reações de hipersensibilidade incluem febre e/ou erupção cutânea como parte da síndrome. Outros sinais e sintomas observados como parte das reações de hipersensibilidade do abacavir incluem sintomas respiratórios ou gastrointestinais, que pode levar ao diagnóstico incorreto de reação de hipersensibilidade como doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastroenterite (ver Descrição de Reações Adversas Selecionadas, em Reações Adversas). Os sintomas relacionados à reação de hipersensibilidade pioram com a terapia continuada e podem ser fatais. Esses sintomas geralmente se resolvem mediante a descontinuação do abacavir.

Acidose lática/hepatomegalia grave com esteatose Acidose lática e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas com o uso de antirretrovirais análogos de nucleosídeos seja em monoterapia ou combinados, incluindo o abacavir e a lamivudina. A maioria desses casos ocorreu em mulheres.

Características clínicas que podem ser indicativas do desenvolvimento de acidose lática incluem fraqueza generalizada, anorexia e perda de peso súbita e inexplicada, sintomas gastrointestinais e sintomas respiratórios (dispneia e taquipneia).

Deve-se ter cuidado ao administrar Triumeq ® especialmente aos pacientes com fatores de risco conhecidos para doença hepática. O tratamento com Triumeq ® deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose lática com ou sem hepatite (que pode incluir hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de elevações acentuadas de transaminases).

Lipídeos séricos e glicose sanguínea Os níveis de lipídeos séricos e glicose sanguínea podem aumentar durante a terapia antirretroviral. O controle da doença e alterações no estilo de vida são também fatores contribuintes. Deve-se considerar a medição dos níveis de lipídeos séricos e glicose sanguínea.

Desordens lipídicas devem ser tratadas conforme clinicamente apropriado.

Síndrome da Reconstituição Imunológica Pode surgir em pacientes vivendo com HIV, com imunodeficiência grave no momento de introdução da terapia antirretroviral (TARV), uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais, causando sérias condições clínicas, ou agravamento dos sintomas.

Tipicamente, tais reações foram observadas dentro das primeiras semanas ou meses do início da TARV. Exemplos relevantes são retinite pelo citomegalovírus, infecções generalizadas e/ou focais por microbactérias e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (frequentemente referida como PCP). Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora e o tratamento deve ser iniciado quando necessário.

Distúrbios autoimunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barre) também têm sido relatados ocorrer no contexto da reconstituição imunológica. No entanto, o tempo para início é mais variável, e podem ocorrer muitos meses depois do início do tratamento e algumas vezes sua apresentação pode ser atípica.

Elevações na bioquímica hepática condizentes com a síndrome da reconstituição imunológica foram observadas em alguns pacientes simultaneamente infectados pelo vírus da hepatite B e/ou C no início da terapia com dolutegravir. O monitor amento das bioquímicas hepáticas é recomendado em pacientes coinfectados apresentando hepatite B e/ou C ( ver Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B (HBV), em Advertências e Precauções ).

Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B (HBV) Deve ser aplicado especial empenho em iniciar ou manter uma terapia eficaz para hepatite B quando se inicia uma terapia com Triumeq ® em pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B.

Estudos clínicos e o uso no mercado da lamivudina demonstraram que alguns pa cientes com doença crônica pelo HBV podem apresentar evidência clínica ou laboratorial de hepatite recorrente quando a lamivudina é descontinuada, cujas consequências podem ser m ais graves em pacientes com doença hepática descompensada. Se o Triumeq ® for descontinuado em pacientes coinfectados pelo HBV, um monitoramento periódico de testes da função hepática e de marcadores da replicação do HBV deve ser considerado.

Infecções oportunistas Pacientes recebendo Triumeq ® ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV. Portanto, os pacientes devem permanecer sob rigorosa observação clínica por médicos com ex periência no tratamento dessas doenças associadas ao HIV.

Infarto do Miocárdio Vários estudos observacionais, epidemiológicos reportaram uma associação entre o uso de abacavir com risco de infarto do miocárdio. Meta-análises de estudos clínicos controlados e randomi zados observaram que não há risco excessivo de infarto do miocárdio com o uso de abacavir. Até o momento, não existe mecanismo biológico estabelecido para explicar o aumento potencial no risco. No total, os dados disponíveis de estudos observacionais e de estudos clínicos controlados mostram inconsistê ncia e, portanto, a evidência para uma relação causal entre tratamento com abacavir e o risco de infarto do miocárdio é inconclusivo.

Como precaução, deve ser considerado o risco subjacente de doença cardíaca coronariana ao prescrever terapias antirretrovi rais, incluindo abacavir, e a ação tomada para minimizar todos os fatores de risco que possam ser modificados (por exemplo, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo).

Interações Medicamentosas Deve ser tomado cuidado ao se coadministrar medicamentos (com prescrição e sem prescrição) que possam alterar a exposição do dolutegravir, do abacavir e da lamivudina ou medicamentos que possam ter sua exposição alterada pelo Triumeq ® (ver em Contraindicações e Interações Medicamentosas).

Triumeq ® não deve ser administrado concomitantemente com outros med icamentos que contenham algum dos seus componentes ativos (dolutegravir, abacavir e/ou lamivudina).

A dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com etravirina (sem reforço de inibidor de protease), efavirenz, nevirapina, rifampicina, tipranavir/ritonavir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e Erva de São João (ver Interações Medicamentosas).

O dolutegravir não deve ser coadministrado com antiácidos contendo cátions polivalentes. Recomenda -se que dolutegravir seja administrado 2 horas antes ou 6 horas depois desses agentes ( ver Interações Medicamentosas).

Recomenda-se que o Triumeq ® seja administrado 2 horas antes ou 6 horas depois da ingestão de suplementos de cálcio ou ferro, ou de maneira alternativa, administrados com alimentos ( ver Interações Medicamentosas).

O dolutegravir aumenta as concentrações de metformina. Um ajuste na dose de metformina deve ser considerado quando iniciar ou interromper a coadministração de dolutegravir com metformina, para manter o controle glicêmico . (ver Interações Medicamentosas).

Fertilidade Não existem dados sobre os efeitos de dolutegravir, abacav ir ou lamivudina na fertilidade humana masculina ou feminina. Estudos em animais não indicam efeitos de dolutegravir, abacavir ou lamivudina na fertilidade feminina ( ver Toxicologia Reprodutiva, em Advertências e Precauções).

Gravidez Há informações limitadas sobre o uso de Triumeq ® na gravidez.

Triumeq ® deve ser usado durante a gravidez humana somente se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto.

Informações sobre os componentes individuais Dois amplos estudos de vigilância dos dados de nascimentos em Botsuana (Tsepamo) e Eswatini, que em conjunto incluem mais de 1 4.000 mulheres tomando regimes contendo dolutegravir na concepção, não mostra ram risco aumentado de defeitos do tubo neural com a exposição ao dolutegravir na concepção. Os dados do estudo Tsepamo não mostram qualquer diferença significativa na prevalência de defei tos do tubo neural em crianças cujas mães foram expostas ao dolutegravi r na concepção, em comparação com aquelas que tomaram regimes antirretrovirais não contendo dolutegravir na concepção ou em comparação com mulheres sem HIV. Os dados do estudo de Eswatini mostram taxas semelhantes de defeitos do tubo neural entre crianças cujas mães estavam tomando dolutegravir no momento da concepção, em comparação com mulheres sem HIV. Estes estudos refutam uma conclusão inicial de uma análise preliminar do estudo Tsepamo, que sugeria um possível aumento do risco. Os dados analisados até à data destes estudos e de outras fontes não suportam uma relação causal entre dolutegravir e defeitos do tubo neural.

No estudo Tsepamo, que inclui mais de 9.460 exposições ao dolutegravir na concepção, a prevalência de defeitos do tubo neural em bebês nascidos de mulheres que tomaram dolutegravir na concepção foi de 0,11%. Esta foi a mesma da prevalência para regimes não contendo dolutegravir (0,11%) e não diferiu significativamente da prevalência em bebês nascidos de mulheres sem HIV (0,07%).

No estudo de Eswatini, que inclui mais de 4.800 exposições ao dolutegravir na concepção, a prevalência de defeitos do tubo neural em bebês nascidos de mulheres que tomaram dolutegravir na concepção foi de 0,08%, o mesmo que em bebês nascidos de mulheres sem HIV (0,08%).

A incidência de defeitos no tubo neural na população geral varia de 0,5 - 1 casos a cada 1000 nascidos vivos. A prevalência de defeitos do tubo neural em bebês nascidos de mulheres que tomaram dolutegravir na concepção nestes dois estudos não diferiu significativamente da taxa de base em mulheres sem HIV ou em outros grupos de exposição à TARV.

Os dados analisados do Registro de Gravidez Antirretroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry) em mais de 870 exposições ao dolutegravir, mais de 1.450 exposições ao abacavir e mais de 5.600 exposições à lamivudina no primeiro trimestre de gravidez não indicam um risco aumentado de defeitos congênitos graves em comparação com a taxa de base (ver Estudos Clínicos).

Mais de 1.000 resultados ref erentes à exposição de segundo e terceiro trimestre em mulheres grávidas não indicam evidência aumentada do risco de desfechos adversos no parto .

Em estudos de toxicidade reprodutiva de dolutegravir em animais não foi identificado nenhum resultado adverso ao desenvolvimento, incluindo defeitos do tubo neural (ver Toxicologia Reprodutiva, abaixo).

O dolutegravir atravessa facilmente a placenta em humanos. Em mulheres grávidas com HIV, as concentrações médias (intervalo) de dolutegravir no cordão umbilical fetal foram 1,28 (1,21 a 1,28) vezes maiores em comparação com as concentrações plasmáticas periféricas maternas.

Não há informações suficientes sobre os efeitos do dolutegravir em rec ém-nascidos.

Existem relatos de elevações leves, transitórias em níveis de lactato sérico, que podem ocorrer devido à disfunção mitocondrial em neonatos e lactentes expostos in utero ou peri-partum aos inibidores da transcriptase reversa análogos nucleosídeos (ITRNs). A relevância clínica de elevações transitórias em níveis de lactato sérico é desconhecida. Também existem relatos muito raros sobre o atraso no desenvolvimento, convulsões e outras doenças neurológicas. No entanto, uma relação causal entre esses eventos e a exposição ao ITRN in utero ou peri-partum não foi estabelecida. Esses achados não afetam as recomendações atuais para uso de terapia antirretroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do HIV.

Lamivudina e abacavir foram associados a achados em estudos de toxicidade reprodutiva animal (ver Toxicologia Reprodutiva, abaixo).

Lactação Especialistas em saúde recomendam que, se possível, as mulheres vivendo com HIV não devem amamentar seus bebês a fim de evitar a transmissão do HIV. Em cenários nos quais o aleitamento artificial não é viável , as diretrizes locais oficiais sobre lactação e tratamento deverão ser seguidas ao considerar o aleitamento materno durante a terapia antirretroviral.

Triumeq ® é excretado no leite humano em pequenas quantidades. Em um estudo randomizado aberto no qual mulheres grávidas virgens de tratamento infectadas pelo HIV receberam um regime à base de dolutegravir até duas semanas após o parto, a média (intervalo) da razão de dolutegravir entre o leite materno e o plasma materno foi de 0,033 (0,021 a 0,050).

Em um estudo após a dose oral repetida de 150 mg de lami vudina duas vezes ao dia (administrada em combinação com 300 mg de zidovudina duas vezes ao dia) ou 300 mg de lamivudina duas vezes ao dia, a lamivudina foi excretada no leite humano (0,5 a 8, 2 µg/mL) em concentrações similares às observadas no soro. Em outros estudos após dose oral repetida de 150 mg de lamivudina duas vezes ao dia (administrada em combinação com 300 mg de zidovudina ou na forma de lamivudina + zidovudina ou abacavir + lamivudina + zidovudina), a razão de leite:plasma materno variou entre 0,6 e 3,3. Em um estudo após a administração oral repetida de 300 mg de abacavir duas vezes ao dia (administrados na forma de abacavir + lamivudina + zidovudina), a razão de leite:plasma materno foi de 0,9. Nenhum estudo farmacocinético foi realizado com administração oral de abacavir uma vez ao dia. As concentrações séricas médias de lamivudina em lactentes variou entre 18 e 28 ng/mL e não foram detectáveis em um dos estudos (ensaio de sensibilidade 7 ng/mL). A maioria dos lactentes (8 entre 9) apresentou níveis não detectáveis de abacavir (ensaio de sensibilidade de 16 ng/mL). Níveis de carbovir intracelular e trifosfato de lamivudina (metabólitos ativos de abacavir e lamivudina) em lactentes alimentados com leite materno não foram medidos, portanto, a relevância clínica das concentrações séricas dos compostos originais medidos é desconhecida.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Não existem estudos para investigar o efeito de dolutegravir, abacavir ou lamivudina sobre o desempenho para dirigir ou capac idade de operar máquinas. Um efeito prejudicial sobre tais atividades não seria previsto dada a farmacologia desses medicamentos. O quadro clínico do paciente e o perfil de eventos adversos de Triumeq ® devem ser levados em consideração ao avaliar a capacidade do paciente dirigir ou operar máquinas.

Carcinogênese/mutagênese O dolutegravir não foi mutagênico ou clastogênico utilizando testes in vitro em bactérias e em cultura de células de mamíferos, e um estudo de micronúcleo de roedor in vivo. Dolutegravir não foi carcinogênico em estudos de longo prazo em camundongos e ratos.

Nem abacavir, nem lamivudina foram mutagênicos em testes b acterianos, mas assim como muitos análogos de nucleosídeos, mostraram atividade nos testes in vitro com mamíferos como o estudo de linfoma em ratos. Esse dado é compatível com a atividade conhecida de outros análogos de nucleosídeos. Os resultados de um te ste in vivo de micronúcleos em ratos com abacavir e lamivudina combinados foram negativos.

Estudos de carcinogenicidade com abacavir administrado por via oral em camundongos e ratos mostraram um aumento na incidência de tumores malignos e não malignos. Os tumores malignos ocorreram na glândula pré-prepucial de machos e na glândula clitorial de fêmeas de ambas as espécies, e no fígado, bexiga urinária, linfonodos e no tecido subcutâneo de ratas.

A maioria desses tumores ocorreu na dose mais elevada de abacavir de 330 mg/kg/dia em camundongos e de 600 mg/kg/dia em ratos. Esses níveis de dose foram equivalentes a 21 a 28 vezes a exposição sistêmica esperada em seres humanos quando abacavir é administrado em combinação com dolutegravir e lamivudina. A exceção foi tumores da glândula prepucial em camundongos que ocorreram com dose de 110 mg/kg. A exposição a essa dose é de aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica humana esperada. Não existe equivalência estrutural para essa glândula em seres humanos. Embora o potencial carcinogênico em humanos seja desconhecido, esses dados sugerem que um risco carcinogênico aos humanos é superado pelo benefício clínico potencial.

A lamivudina não demonstrou atividade genotóxica em estudos in vivo. Os resultados de estudos de carcinogenicidade em longo prazo em camundongos e ratos não apresentou potencial carcinogênico em exposições aproximadamente 12 a 72 vezes mais elevadas do que os níveis plasmáticos clínicos.

Toxicologia reprodutiva Fertilidade Estudos de fertilidade no rato demonstraram que dolutegravir, abacavir e lamivudina não causam efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.

O dolutegravir não afetou a fertilidade masculina ou feminina em ratos com doses de até 1000 mg/kg/dia, a dose mais alta testada (44 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina baseada na AUC).

Gravidez Em estudos de toxicidade reprodutiva em animais, dolutegravir, abacavir e lamivudina demonstraram atravessar a placenta.

A administração oral de dolutegravir a ratas prenhas em doses de até 1000 mg/kg diários do 6 o ao 17 o dia de gestação não produziu toxicidade materna, toxicidade ao desenvolvimento ou teratogenicidade (50 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando o dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, baseada na AUC).

A administração oral de dolutegravir a coelhas prenhas em doses de até 1000 mg/kg diários do 6 o ao 18 o dia de gestação não produziu toxicidade ao desenvolvimento ou teratogenicidade (0,74 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando o dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, baseada na AUC). Em coelhos, a toxicidade materna (redução do consumo de alimentos, fezes/urina escassas ou ausentes, supressão do ganho de peso corporal) foi observada com 1000 mg/kg (0,74 vezes a exposição clínica humana de 50 mg quando dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, baseada na AUC).

O abacavir demonstrou toxicidade ao desenvolvimento embrionário e fetal apenas em ratos em doses que promovem toxicidade materna de 500 mg/kg/dia e acima. Essa dose é de aproximadamente 28 vezes a exposição terapêutica humana baseada na AUC, para uma dose de 600 mg em combinação com dolutegravir e lamivudina. Os achados incluíram edema fetal, variações e malformações, reabsorção, diminuição do peso corporal fetal e um aumento de natimortos. A dose na qual não houve efeitos sobre o desenvolvimento pré e pós-natal foi de 160 mg/kg/dia. Essa dose é equivalente a uma exposição de aproximadamente 9 vezes a dose utilizada em humanos. Achados similares não foram observados em coelhos.

A lamivudina não foi teratogênica em estudos com animais, mas houve indicações de um aumento de mortes embrionárias precoces em coelhos em níveis de exposição comparáveis aos níveis alcançados em humanos. No entanto, não houve evidência de perda embrionária em ratos em níveis de exposição de aproximadamente 32 vezes a exposição clínica (com base na Cmáx).

Toxicidade animal e/ou farmacologia O efeito do tratamento diário prolongado com altas doses de dolutegravir foi avaliado em estudos de toxicidade da dose oral r epetida em ratos (até 26 semanas) e em macacos (até 38 semanas). O efeito primário do dolutegravir foi intolerância gastrointestinal ou irritação em ratos e macacos em doses que produzem exposições sistêmicas de aproximadamente 38 e 1,5 vezes a exposição clínica humana de 5 0 mg quando dolutegravir é administrado em combinação com abacavir e lamivudina, com base na AUC, respectivamente. Por causa da intolerância gastrointestinal (GI) ser considerada decorrente da administração local do medicamento, medições em mg/kg ou mg/ m 2 são determinações apropriadas de segurança para essa toxicidade. A intolerância GI e m macacos ocorreu em 30 vezes a dose equivalente em mg/kg para humanos (com base em 50 kg de peso corporal humano), e 11 vezes a dose equivalente em mg/m 2 para humanos para uma dose clínica diária total de 50 mg.

Degeneração miocárdica leve no coração de c amundongos e ratos foi observada após a administração de abacavir durante dois anos. As exposições sistêmicas eram equivalentes a 7 a 21 vezes a exposição humana a 600 mg, quando o abacavir é administrado em combi nação com dolutegravir e lamivudina. A relevância clínica desse achado não foi determinada.

Populações especiais Ver Populações Especiais de Pacientes , em Características Farmacológicas.

Interações medicamentosas

Como Triumeq ® contém dolutegravir, abacavir e lamivudina, quaisquer interações que tenham sido identificadas com esses agentes individualmente podem ocorrer com o Triumeq ®. Devido às diferentes vias de metabolismo e eliminação, nenhuma interação medicamentosa clinicamente significativa é esperada entre dolutegravir, abacavir e lamivudina. Em uma comparação cruzada entr e estudos, as exposições ao abacavir e lamivudina foram similares quando a dministrados na forma de Triumeq ® em comparação com abacavir + lamivudina em monoterapia.

Efeito do dolutegravir, abacavir e lamivudina sobre a farmacocinética de outros agentes In vitro, o dolutegravir não demonstrou inibição direta ou fraca (IC 50>50 μM) das enzimas do citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou dos transportadores glicoproteína-P (Pgp), proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), transportadores polipeptídeos de ânions orgânicos 1B1 ( OATP1B1), OATP1B3, transportadores de cátions orgânicos (OCT1),proteína associada a resistência multidroga 2 (MRP2) ou MRP4. In vitro, o dolutegravir não induziu CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. In vivo, dolutegravir não exer ceu efeito sobre midazolam, um marcador do CYP3A4. Com base nesses dados, não se espera que o dolutegravir afete a farmacocinética de fármacos que são substratos dessas enzimas ou transpor tadores.

Em estudos de interação medicamentosa, o dolutegravir não apresentou efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética do s seguintes medicamentos: tenofovir, ritonavir, metadona, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, daclastavir e contraceptivos orais contendo norgestimato e etinil estradiol.

In vitro, o dolutegravir inibiu o transportador de cátion orgânico renal 2 (OCT2) (IC50 = 1,93 µM), o transportador do sistema de efluxo de múltiplos fármacos e toxinas (MATE) 1 (IC50 = 6,34 M) e MATE2-K (IC50 = 24,8 M). Dada sua exposição in vivo, o dolutegravir possui um baixo potencial para afetar o transporte de substratos de MATE2-K in vivo. In vivo, o dolutegravir pode aumentar as concentrações plasmáticas de fármacos cuja excreção dependa de OCT2 ou MATE1 (por exemplo, dofetilida, pilsicainida, fampridina [também conhecida como dalfampridina] ou metformina) (ver Tabela 3).

In vitro, o dolutegravir inibiu os transportadores renais basolaterais: transportador de ânion orgânico (OAT) 1 (IC 50 = 2,12 M) e OAT3 (IC50 = 1,97 M). No entanto, o dolutegravir não apresentou efeito notável sobre a farmacocinética in vivo dos substratos de OAT de tenofovir e para-aminohipurato e, portanto, possui baixa propensão para causar interações medicamentosas pela inibição dos transportadores de OAT.

Estudos in vitro têm demonstrado que o abacavir tem o potencial de inibir a CYP1A1 e limitado potencial de inibir o metabolismo mediado pela CYP3A4. A lamivudina não inibe ou induz a CYP3A4. Abacavir e lamivudina não inibem nem induzem outras enzimas CYP (tais como CYP 2C9 ou CYP 2D6) e demonstram nenhuma ou fraca inibição de OATP1B3, BCRP e Pgp ou MATE2-K. Adicionalmente, a lamivudina demonstra nenhuma ou fraca inibição dos transportadores de fármacos MATE1 ou OCT3 e o abacavir demonstra mínima inibição de OCT1 e OCT2. Portanto, não se espera que abacavir e lamivudina afetem a concentração plasmática de fármacos que são substratos dessas enzimas ou transportadores.

Embora o abacavir seja um inibidor da MATE1 e a lamivudina um inibidor da OCT1 e OCT2 in vitro, eles têm baixo potencial de afetar a concentração plasmática de substratos desses transportadores sob exposição terapêutica dos fármacos (até 600 mg para abacavir ou 300 mg para lamivudina).

Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do dolutegravir, abacavir e lamivudina O dolutegravir é eliminado principalmente através do metabo lismo pela UGT1A1. Além disso, é também substrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP; portanto, fármacos que induzem essas enzimas ou transportadores podem teoricamente red uzir a concentração plasmática do dolutegravir e reduzir o efeito terapêutico do Triumeq ®. A coadministração do dolutegravir e outros fármacos que inibem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 e/ou Pgp pode aumentar a concentração plasmática do dolutegravir ( ver Tabela 3).

In vitro, o dolutegravir não é substrato do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos humano (OATP)1B1, OAT1B3 ou OCT1, portanto , não se espera que fármacos que somente modulem esses transportadores afetem a concentração plasmática de dolute gravir.

Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina , carbamazepina e tipranavir em combinação com ritonavir reduziram significativamente as concentrações plasmáticas de dolutegravir e torna ram necessário o ajuste de dose do dolutegravir para 50 mg duas vezes ao dia. O efeito da etravirina foi mitigado pela coadministração dos inibidores de CYP3A4 lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir e espera -se que seja atenuado por atazanavir/ritonavir. Portanto, não é necessário ajuste de dose do dolutegravir quando coadministrado com etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir. Outro indutor, fosamprenavir combinado com ritonavir, reduz iu as concentrações plasmáticas de dolutegravir, mas não requer um ajuste de dose de dolutegravir. Um estudo de interação medicamentosa com o inibidor da UGT1A1, atazanavir, não resultou em aumento clinicamente significativo nas concentrações plasmáticas de dolutegra vir.

Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisona, rifabutina , daclastavir e omeprazol apresentaram efeito mínimo ou nenhum sobre a farmacocinética do dolutegravir, portanto, não é necessário ajuste de dose de do lutegravir quando coadministrado com esses fármacos.

A probabilidade de interações metabólicas com abacavir e lamivudina é baixa. Abacavir e lamivudina não são significativamente metabolizados pelas enzimas CYP. As vias primárias do metabolismo do abacavir em humanos são por álcool desidrogenase e pela glicuronidação para produzir o ácido carboxílico 5’ e glicuronídeo 5’ que respondem por 66% da dose administrada. Esses metab ólitos são excretados na urina. A probabilidade das interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao metabolismo limitado e ligação às proteínas plasmáticas e clearance renal quase completo. In vitro, o abacavir não é substrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4, portanto, não se espera que fármacos que mod ulem esses transportadores possam afetar a concentração plasmática do abacavir.

Embora o abacavir e a lamivudina sejam substratos de BCRP e Pgp in vitro, estudos clínicos não demonstram alterações significativamente significantes na farmacocinética do aba cavir quando coadministrado com lopinavir/ ritonavir (inibidores de Pgp e BCRP) e inibidores desses transportadores de efluxo são improváveis de afetar a disposição da lamivudina devido à sua alta biodisponibilidade. A lamivu dina é um substrato in vitro da MATE1, MATE2-K e OCT2. No entanto, a trimetropima (um inibidor desses transportadores de fármacos) tem demonstrado aumentar a concentração plasmática de lamivudina. O aumento foi de uma magnitude que nenhum ajuste de dose é recomendado, uma vez que não se espera significância clínica. A lamivudina é um substrato do transportador de captação hepática OCT1.

Como a eliminação hepática desempenha um papel menor no clearance da lamivudina, interações medicamentosas devido à inibição de OCT1 são improváveis de ter significado clínico.

A lamivudina é predominantemente eliminada por secreção catiônica orgânica ativa. A possibilidade de interações com outros me dicamentos administrados simultaneamente deve ser considerada, especialmente, quando a via principal de el iminação é a renal.

As Tabelas 3, 4 e 5 apresentam interações medicamentosas selecionadas. As recomendações se baseiam nos estudos de interação ou nas interações previstas devido à magnitude esperada de interação e potencial para eventos adversos sérios ou perda de eficácia.

Tabela 3 Interações medicamentosas estudadas com dolutegravir Classe do medicamento concomitante:

Nome do medicamento Efeito sobre a concentração de dolutegravir ou de medicamento concomitante Comentário clínico Agentes Antivirais - HIV-1 Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa: etravirina (ETR) sem reforço de inibidores de protease dolutegravir 

AUC  71% Cmáx  52% C  88%

ETR  A etravirina sem reforço de inibidores de protease reduziu a concentração plasmática de dolutegravir . A dose recomendada de dolutegravir é 50 mg duas vezes ao dia para pacientes tomando etravirina sem reforço de inibidores de protease .

Considerando que Triumeq ® é um comprimido em dose fixa, uma dose adicional de 50 mg de dolutegravir deve ser administrada aproximadamente 12 horas após a administração de Triumeq ®. Neste caso, o médico deve consultar a bula de dolutegravir.

Inibidor da protease: lopinavir/ritonavir + etravirina

(LPV/RTV+ETR) dolutegravir 

AUC  11% Cmáx  7% C  28%

LPV 

RTV  Lopinavir/ritonavir e etravirina não alteraram a concentração plasmática de dolutegravir em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor da protease: darunavir/ritonavir + etravirina

(DRV/RTV+ETR) dolutegravir 

AUC  25% Cmáx  12% C  36%

DRV 

RTV  Darunavir/ritonavir e etravirina não alteraram a concentração plasmática de dolutegravir em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa: efavirenz (EFV) dolutegravir 

AUC  57% Cmáx  39% C  75%

EFV  O efavirenz reduziu as concentrações plasmáticas de dolutegravir. A dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com efavirenz. Considerando que Triumeq ® é um comprimido em dose fixa, uma dose adicional de 50 mg de dolutegravir deve ser administrada aproximadamente 12 horas após a administração de Triumeq ®. Neste caso, o médico deve consultar a bula de dolutegravir.

Inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa: nevirapina dolutegravir  Coadministração com nevirapina tem o potencial para reduzir a concentração plasmática de dolutegravir devido à indução enzimática e não foi estudada. O efeito da nevirapina sobre a exposição ao dolutegravir é provavelmente similar, ou menor que, ao efavirenz. A dose recomendada de dolutegravir pode ser ajustada quando coadministrado com nevirapina. Considerando que Triumeq ® é um comprimido em dose fixa, uma dose adicional de 50 mg de dolutegravir deve ser administrada aproximadamente 12 horas após a administração de Triumeq ®. Neste caso, o médico deve consultar a bula de dolutegravir.

Inibidor da protease: atazanavir (ATV) dolutegravir 

AUC  91% Cmáx 50% C  180%

ATV  O atazanavir aumentou a concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor da protease: atazanavir/ritonavir

(ATV+RTV) dolutegravir 

AUC  62% Cmáx  34% C  121%

ATV 

RTV  Atazanavir/ritonavir aumentou a concentração plasmática de dolutegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor da protease: tipranavir/ritonavir

(TPV+RTV) dolutegravir 

AUC  59% Cmáx  47% C  76%

TPV 

RTV  Tipranavir/ritonavir reduz as concentrações de dolutegravir. A dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com tipranavir/ritonavir. Considerando que Triumeq ® é um comprimido em dose fixa, uma dose adicional de 50 mg de dolutegravir deve ser administrada aproximadamente 12 horas após a administração de Triumeq ®. Neste caso, o médico deve consultar a bula de dolutegravir.

Inibidor da protease: fosamprenavir/ritonavir

(FPV+RTV) dolutegravir 

AUC  35% Cmáx  24% C  49%

FPV 

RTV  Fosamprenavir/ritonavir reduz as concentrações de dolutegravir, mas com base em dados limitados, não resultou em redução da eficácia em estudos de Fase III.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes virgens de

INI.

Inibidor da protease: nelfinavir dolutegravir  Essa interação não foi estudada. Embora um inibidor da CYP3A4, com base em dados de outros inibidores, não se espera aumento. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor da protease: lopinavir/ritonavir

(lpv+rtv)

DTG 

AUC  4% Cmáx  C  6%

LPV 

RTV  Lopinavir/ritonavir não alterou a concentração plasmática de dolutegravir em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose.

Inibidor da protease: darunavir/ritonavir

(DRV+RTV) dolutegravir 

AUC  22% Cmáx  11% C  38% Darunavir/ritonavir não alterou a concentração plasmática de dolutegravir em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose.

DRV 

RTV  Inibidor Nucleosídeo da Transcriptase Reversa: tenofovir (TDF) dolutegravir 

AUC  Cmáx  3% C  8% Tenofovir 

AUC  12% Cmáx  9% C  19% Tenofovir não alterou a concentração plasmática de dolutegravir em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose.

Outros agentes dofetilida pilsicainida dofetilida  pilsicainida Coadministração de dolutegravir tem o potencial para aumentar a concentração plasmática de dofetilida ou pilsicainida por meio da inibição do transportador OCT2; a coadministração não foi estudada. A coadministração de dofetilida ou pilsicainida com dolutegravir é contraindicada devido à toxicidade potencial causada pela alta concentração de dofetilida ou pilsicainida. fampridina [também conhecida como dalfampridina] fampridina A coadministração de dolutegravir, embora não estudada, tem o potencial de causar convulsões devido ao aumento da concentração plasmática de fampridina via inibição do transportador OCT2. A coadministração de dolutegravir com fampridina é contraindicada. carbamazepina dolutegravir 

AUC  49% Cmáx  33% C  73% A carbamazepina diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose recomendada de dolutegravir é 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com carbamazepina. Considerando que Triumeq ® é um comprimido em dose fixa, uma dose adicional de 50 mg de dolutegravir deve ser administrada aproximadamente 12 horas após a administração de Triumeq ®. Neste caso, o médico deve consultar a bula de dolutegravir. fenitoína fenobarbital Erva de São João dolutegravir A coadministração com esses indutores metabólicos tem o potencial de diminuir a concentração plasmática de dolutegravir devido à indução enzimática e não foi estudada. O efeito destes na exposição ao dolutegravir demonstrou-se similar à carbamazepina. A dose recomendada de dolutegravir é 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com esses indutores metabólicos. Considerando que Triumeq ® é um comprimido em dose fixa, uma dose adicional de 50 mg de dolutegravir deve ser administrada aproximadamente 12 horas após a administração de Triumeq ®. Neste caso, o médico deve consultar a bula de dolutegravir.

Oxcarbazepina dolutegravir  A interação não foi estudada. Embora seja um indutor de CYP3A4, não se espera, com base em dados de outros indutores, uma diminuição clinicamente significativa de dolutegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Antiácidos contendo cátions polivalentes (por exemplo, Mg, Al) dolutegravir 

AUC  74% Cmáx  72% C24  74% A coadministração de antiácidos contendo cátions polivalentes diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. Recomenda-se administrar dolutegravir 2 horas antes ou 6 horas depois da ingestão de produtos antiácidos contendo cátions polivalentes.

Suplementos de cálcio dolutegravir 

AUC  39% Cmáx  37% C24  39% Recomenda-se administrar Triumeq ® 2 horas antes ou 6 horas depois da administração de produtos contendo cálcio, ou de maneira alternativa, administrar com alimentos.

Suplementos de ferro dolutegravir 

AUC  54% Cmáx  57% C24  56% Recomenda -se administrar Triumeq ® 2 horas antes ou 6 horas depois da administração de produtos contendo ferro, ou de maneira alternativa, a dministrar com alimentos. metformina metformina  Quando coadministrada com dolutegravir 50 mg uma vez ao dia: metformina

AUC  79% Cmáx  66% Quando coadministrada com A coadministração de dolutegravir aumentou a concentração plasmática de metformina . Um ajuste na dose de metformina deve ser considerad o quando iniciar ou interromper a coadministração de dolutegravir com metformina para manter o controle glicêmico. dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia: metformina

AUC  145% Cmáx  111% rifampicina dolutegravir 

AUC  54% Cmáx  43% C  72% A rifampicina diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia quando coadministrado com rifampicina.

Considerando que Triumeq ® é um comprimido em dose fixa, uma dose adicional de 50 mg de dolutegravir deve ser administrada aproximadamente 12 horas após a administração de Triumeq ®. Neste caso, o médico deve consultar a bula de dolutegravir.

Contraceptivos orais (etinil estradiol (EE) e norelgestromina (NGMN)) Efeito do dolutegravir:

EE 

AUC  3% Cmáx  1% C  2% Efeito do dolutegravir:

Ngmn 

AUC  2% Cmáx  11% C  7% O dolutegravir não alterou as concentrações plasmáticas do etinil estradiol e norelgestromina em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose de contraceptivos orais quando coadministrados com dolutegravir. metadona Efeito do dolutegravir: metadona 

AUC  2% Cmáx  0% C  1% O dolutegravir não alterou a concentração plasmática da metadona em medida clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose de metadona quando coadministrada com dolutegravir. daclastavir dolutegravir 

AUC  33% Cmáx  29% C  45% daclastavir  O daclastavir não alterou a concentração plasmática de dolutegravir de forma clinicamente relevante. O dolutegravir não alterou a concentração plasmática do daclastavir. Não é necessário ajuste de dose.

Abreviações:  = aumento;  = diminuição;  = nenhuma alteração significativa; AUC = área sob a curva de concentração versus tempo;

Cmáx = concentração máxima observada, C =concentração ao final do intervalo de administração Tabela 4 Interações medicamentosas estudadas com abacavir Classe do medicamento concomitante:

Nome do medicamento Efeito sobre a concentração de abacavir ou medicamento concomitante Comentário clínico riociguate riociguate  In vitro, o abacavir inibe a CYP1A1. A administração concomitante de uma dose única de riociguate (0,5 mg) em pacientes com HIV recebendo Triumeq ® levou a uma AUC(0-∞) do riociguate aproximadamente três vezes maior quando comparado com valores históricos da AUC(0-∞) em pacientes sadios. Pode ser necessária uma redução da dose do riociguate. A bula deste produto deve ser consultada para uma recomendação das doses. metadona (40 a 90mg uma vez ao dia por 14 dias/600mg dose única, depois 600mg duas vezes ao dia por 14 dias) abacavir AUC  Cmáx 35% metadona CL/F 22% As alterações da farmacocinética do abacavir não são consideradas clinicamente relevantes. As alterações na farmacocinética da metadona não são consideradas clinicamente relevantes para a maioria dos pacientes, no entanto, ocasionalmente pode ser necessário um reajuste de dose de metadona. etanol abacavir AUC 41% etanol AUC  Dado o perfil de segurança do abacavir, esses achados não são considerados clinicamente significativos.

Abreviações:  = aumento;  = diminuição;  = nenhuma alteração significativa; AUC = área sob a curva de concentração versus tempo;

Cmáx = concentração máxima observada, CL/F = clearance aparente Tabela 5 Interações medicamentosas estudadas com lamivudina Classe do medicamento concomitante:

Nome do medicamento Efeito sobre a concentração de lamivudina ou medicamento concomitante Comentário clínico trimetoprima/sulfametoxazol (co-trimoxazol) (160mg/800mg uma vez ao dia por 5 dias/300mg dose única) lamivudina: AUC 40% trimetoprima: AUC  sulfametoxazol: AUC  A menos que o paciente apresente comprometimento renal, não é necessário ajuste de dose de lamivudina (ver Posologia e Modo de Usar). A lamivudina não possui efeito sobre a farmacocinética da trimetoprima ou sulfametoxazol. O efeito da coadministração de lamivudina com doses mais elevadas de cotrimoxazol utilizada no tratamento de pneumonia pelo Pneumocystis jiroveci e de toxoplasmose não foi estudado. Triumeq ® não é recomendado para indivíduos com CrCl de <30 mL/min. entricitabina A lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da entricitabina quando os dois medicamentos forem utilizados concomitantemente. Adicionalmente, o mecanismo da resistência viral à lamivudina e à entricitabina é mediado por mutação no mesmo gene da transcriptase reversa viral (M184V) e, portanto, a eficácia terapêutica desses medicamentos combinados pode ser limitada. Não é recomendado o uso combinado de lamivudina com entricitabina ou combinações contendo entricitabina em dose fixa.

Outros Agentes Solução de sorbitol (3,2; 10,2 g; 13,4 g) Dose única de solução oral de lamivudina 300 mg lamivudina:

AUC  14%; 32%; 36% Cmáx  28%; 52%, 55%.

Quando possível, evitar a coadministração crônica de medicamentos contendo sorbitol com o uso de lamivudina. Considere monitoramento mais frequente da carga viral de HIV-1 quando a coadministração crônica não puder ser evitada.

Abreviações:  = aumento;  = diminuição;  = nenhuma alteração significativa; AUC = área sob a curva de concentração versus tempo;

Cmáx = Concentração máxima observada

Cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de armazenamento Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) . Proteger da umidade . Manter o frasco bem fechado. Não remover o dessecante. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação .

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde -o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 30 dias.

Aspectos físicos / Características organolépticas Comprimidos roxos, biconvexos, ovais, revestidos e gravados em relevo com ‘572 Trı’ de um lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de uso A terapia com Triumeq ® deve ser iniciada por um médico experiente no tratamento da infe cção pelo HIV.

Triumeq ® não deve ser administrado a adultos ou adolescentes com peso inferior a 40 kg porque é um comprimido de dose fixa que não pode ser reduzida.

Triumeq ® pode ser tomado com ou sem alimentos.

Triumeq ® é um comprimido de dose fixa e não deve ser prescrito a pa cientes que precisem de ajustes de dose, como pacientes com clearance de creatinina inferior a 30 mL/min. Apresentações separadas de dolutegravir, abacavir ou lamivudina devem ser administrad as em casos nos quais houver indicação para descontinuação ou ajuste de dose. Nesses casos, o médico deve consultar as bulas de cada um desses medicamentos. Uma apresentação separada de dolutegravir está disponível quando um ajuste da dose é necessário devido a interações medicamentosas (ver Interações Medicamentosas).

Uma vez que a dose recomendada de dolutegravir é de 50 mg duas vezes ao dia para pacientes com resistência aos inibidores da integrase, o uso de Triumeq ® não é recomendado a pacientes com resistência a inibidores da integrase.

Posologia Adultos e adolescentes A dose recomendada de Triumeq ® em adultos e adolescentes pesando pelo menos 40 kg é de um comprimido, uma vez ao dia.

Populações especiais Crianças Triumeq ® não é atualmente recomendado para o tratamento de crianças abaixo dos 12 anos de idade, pois o ajuste de dose necessário não pode ser feito. Não há dados clínicos atualmente disponíveis para essa combinação. Os médicos devem consultar as bulas de dolutegravir, abacavir e lamivudina.

Idosos Existem dados limitados disponíveis sobre o uso de dolutegravir, abacavir e lamivudina em pacientes com 65 anos ou mais. No entanto, não há evidências de que pacientes idosos precisem de dose diferente dos pacientes adultos mais jovens (ver Propriedades Farmacocinéticas -Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas). Ao tratar pacientes idosos, deve-se considerar a maior frequência de redução da função hepática, renal e cardíaca , medicamentos ou doenças concomitantes.

Disfunção Renal Enquanto nenhum ajuste de dose de dolutegravir ou abacavir é necessário em pacientes com comprometimento renal, uma redução de dose de lamivudina é necessária devido à redução do clearance. Portanto, Triumeq ® não é recomendado para uso em pacientes pesando menos de 40 Kg e com clearance de creatinina inferior a 30 mL/min (ver Propriedades Farmacocinéticas - Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas).

Disfunção Hepática Uma redução de dose de abacavir pode ser necessária para pacientes com comprometimento hepático leve ( Child-Pugh grau A). Como a redução de dose não é possível com Triumeq ®, as apresentações separadas de dolutegravir, abacavir e de lamivudina devem ser utilizad as quando considerados necessários. Triumeq ® não é recomendado para pacientes com comprometimento hepático moderado e grave ( Child-Pugh grau B ou C) (ver Propriedades Farmacocinéticas - Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas ).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Reações adversas

Triumeq ® contém dolutegravir, abacavir e lamivudina, portanto, os eventos ad versos associados a esses fármacos podem ser esperados. Para muitos eventos adversos listados, não está esclarecido se estes estão relacionados ao princípio ativo, à grande quantidade de outros medicamentos utilizados no tratamento da infecção pelo HIV ou se são resultantes do processo da doença subjacente.

Muitos dos eventos adversos listados ocorrem com mais frequência (náusea, vômito, diarreia, febre, letargia, erupção cutânea) em pacientes com hipersensibilidade ao abacavir. Portanto, pacientes com algum desses sintomas devem ser cuidadosamente avaliados quanto à presença dessa reação de hipersensibilidade. Se Triumeq ® tiver sido descontinuado em pacientes devido a algum desses sintomas e for decidido reintroduzir o abacavir, a reintrodução deverá ser efetuada apenas sob supervisão médica direta (ver Consi derações especiais após a interrupção da terapia com Triumeq ®, em Advertências e Precauções).

As reações adversas a medicamentos associadas aos componentes individuais de Triumeq ® com base em experiências de estudos clínicos são apresentadas adiante de acordo com a classe de órgãos do MedDRA e por frequência. As definições de frequência usadas são: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 e < 1/10), incomum (> 1/1.000 e < 1/100), rara (> 1/10.000 e < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.0 00), incluindo-se relatos isolados.

Dados de estudos clínicos Dados clínicos de segurança com Triumeq ® são limitados . As reações adversas observadas para a combinação de dolutegravir mais abacavir/lamivudina na análise de dados agrupados de estudos clínicos de Fase IIb a Fase IIIb eram geralmente condizentes com os perfis de reação adversa dos componentes individuais dolutegravir, abacavir e lamivudina. No entanto, as seguintes reações adversas eme rgentes do tratamento foram observadas , baseadas em experiência de estudos clínicos, com a combinação, mas não foram listadas nas bulas de quaisquer dos componentes individuais :

Distúrbios gastrointestinais Reações comuns ( >1/100 e <1/10 ): distensão abdominal, doença do refluxo gastroesofágico, dispepsia .

Distúrbios do sistema nervoso Reações comuns (>1/100 e <1/10): sonolência.

Transtornos psiquiátricos Reações comuns (>1/100 e <1/10): pesadelos e distúrbios do sono.

Distúrbios do metabolismo e nutrição Reações comuns (>1/100 e <1/10): hipertrigliceridemia e hiperglicemia.

Além disso, fadiga e insônia foram observadas com maior frequência com dolutegravir mais abacavir/lamivudina quando comparados com os componentes individuais. A categoria de frequência para fadiga e insônia foi ‘muito comum’ com a combinação (anteriormente ‘comum’ com cada componente individual ou com dolutegravir, respectivamente).

Não houve diferenças em termos de gravidade entre os componentes combinados e individualmente separados para quaisquer das reações adversas observadas dolutegravir Reações muito comuns (>1/10): dor de cabeça; náusea; diarreia.

Reações comuns (>1/100 e <1/10): insônia; sonhos anormais, depressão; ansiedade; vertigem; vômito; flatulência; dor na parte superior do abdômen; erupção cutânea; prurido; fadiga; dor e desconforto abdominal.

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): hipersensibilidade (ver Advertências e Precauções); Síndrome da reconstituição imunológica ( ver Advertências e precauções); hepatite; ideias suicidas ou tentativas de suicídio (particularmente em pacientes com histórico de depressão pré-existente ou doenças psiquiátricas). abacavir Reações comuns (>1/100 e <1/10): hipersensibilidade ao medicamento (ver Advertências e Precauções); anorexia; dor de cabeça; náusea; vômito; diarreia; febre; letargia; fadiga. lamivudina Reações comuns (>1/100 e <1/10): dor de cabeça; náusea; vômito; dor na parte superior do abdômen; diarreia; erupção cutânea; fadiga; mal-estar; febre.

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): neutropenia; anemia; trombocitopenia; elevações transitórias nas enzimas hepáticas (AST, ALT).

Alterações bioquímicas laboratoriais Aumento nos níveis de creatinina sérica ocorreu na primeira semana de tratamento com dolutegravir e permaneceram estáveis por 96 semanas. Em ING114467, uma alteração média em relação ao período basal de 12,6 mol/L foi observada depois de 96 semanas de tratamento. Essas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes uma vez que não refletem uma alteração na taxa de filtração glomerular (ver Propriedades Farmacodinâmicas – Efeitos sobre a Função Renal, em Características Farmacológicas).

Pequenos aumentos na bilirrubina total (sem icterícia clínica) foram observados nos braços de dolutegravir e raltegravir (mas não no de efavirenz) no programa. Essas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes, pois provavelmente refletem uma competição entre dolutegravir e bilirrubina não conjugada por uma via de clearance em comum (UGT1A1) (ver Propriedades Farmacocinéticas – Metabolismo, em Características Farmacológicas).

Elevações assintomáticas de creatinina fosfoquinase (CPK), principalmente associadas a exercícios, também foram relatadas com a terapia dolutegravir.

População pediátrica Não existem dados de estudos clínicos sobre os efeitos de Triumeq ® na população pediátrica. Os componentes individuais foram investigados em lactantes, crianças e adolescentes.

Com base em dados limitados disponíveis com a entidade única dolutegravir, apenas utilizado em combinação com outros agentes antirretrovirais para tratar lactantes, crianças e adolescentes, não ocorreram tipos adicionais de reações adversas além das observadas na população adulta.

As apresentações individuais de ABC e 3TC foram investi gadas separadamente e em forma de cadeia dupla de nucleosídeos, em terapia antirretroviral combinada para tratar pacientes pediátricos virgens de TARV e vivendo com HIV já tratados com TARV (dados disponíveis sobre o uso de ABC e 3TC em crianças com menos de três meses são limitados). Nenhum tipo adicional de efeitos indesejados foi observado além dos caracterizados para a população adulta.

Dados pós-comercialização Além das reações adversas incluídas de dados de estudos clínicos, as reações adversas listadas abaixo foram identificadas durante o uso após a aprovação de dolutegravir, abacavir, lamivudina ou dolutegravir/abacavir/lamivudina . Esses eventos foram escolhid os para inclusão devido a uma conexão causal potencial para dolutegravir, abacavir e/ou lamivudina. dolutegravir Reações comuns ( >1/100 e <1/10): ganho de peso.

Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): artralgia e mialgia. abacavir Reações comuns (>1/100 e <1/10): hiperlactatemia; erupção cutânea (sem sintomas sistêmicos).

Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000): acidose lática (ver Advertências e Precauções); pancreatite, mas uma relação causal com abacavir é incerta.

Reações muito raras (<1/10.000): eritema multiforme; síndrome de Stevens -Johnson e necrólise epidérmica tóxica. lamivudina Reações comuns (>1/100 e <1/10): hiperlactatemia; alopecia; artralgia; distúrbios musculares.

Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000): acidose lática (ver Advertências e Precauções); aumentos da amilase sérica, pancreatite, embora uma relação causal com lamivudina seja incerta; rabdomiólise.

Reações muito raras (<1/10.000): aplasia eritrocitária pura; parestesia; neuropatia periférica foi relatada, embora um a relação causal com o tratamento seja incerta. dolutegravir/abacavir/lamivudina Reações raras (>1/10000 e <1/1000): falência hepática aguda.

Descrição de Reações Adversas Selecionadas Hipersensibilidade (ver também Advertências e Precauções) Ambos abacavir e dolutegravir são associados a um risco de reações de hipersensibilidade, observadas mais comumente com o abacavir.

As reações de hipersensibilidade observadas para cada um dos medicamentos compartilham algumas características comuns, como febre e/ou rash cutâneo, com outros sintomas indicativos de envolvimento multi -órgãos.

O tempo para o início dos sintomas foi tipicamente 10 -14 dias para as reações observadas para abacavir e dolutegravir, embora as reações possam ocorrer a qualquer momento do tratamento com abacavir.

Hipersensibilidade ao dolutegravir Os sintomas incluíram rash, achados constitucionais e, algumas vezes, disfunção orgânica, incluindo reações hepáticas graves.

Hipersensibilidade ao abacavir Os sinais e sintomas das reações de hipersensibilidade estão listados abaixo. Estes foram identificados a partir de estudos clínicos ou vigilância pós-comercialização. Aqueles relatados em pelo menos 10% dos pacientes com uma reação de hipersensibilidade estão em negrito.

Quase todos os pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade terão febre e/ou erupção cutânea (geralmente maculopapulosa ou do tipo urticária) como parte da síndrome, no entanto, ocorreram reações sem erupção cutânea ou febre. Outros sintomas-chave incluem sintomas gastrointestinais, respiratórios ou constitucionais, como letargia e mal-estar.

Pele erupção cutânea (geralmente maculopapulosa ou do tipo urticária) Trato gastrointestinal náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, ulceração da boca Trato respiratório dispneia, tosse, dor de garganta, síndrome da angústia respiratória em adultos, insuficiência respiratória Diversos febre, fadiga, mal -estar, edema, linfadenopatia, hipotensão, conjuntivite, anafilaxia Neurológico/Psiquiátrico dor de cabeça, parestesia Hematológico linfopenia Hepático/Pâncreas testes de função hepática elevados , insuficiência hepática Musculoesquelético mialgia, raramente miólise, artralgia, elevação da creatina fosfoquinase Urologia elevação de creatinina, insuficiência renal A reintrodução de abacavir após uma reação de hipersensibilidade resulta em reaparecimento imediato dos sintomas dentro de ho ras. Essa recorrência da reação de hipersensibilidade é normalmente mais grave do que na apresentação inicial, e pode incluir hipot ensão com ameaça à vida e óbito.

As reações também ocorrem infrequentemente após a reintrodução de abacavir em pacientes que tiveram pelo menos um dos sintoma s-chave de hipersensibilidade (ver acima) antes da interrupção de abacavir; e, em ocasiões muito raras, também foram observadas em pacientes que reiniciaram a terapia sem ter nenhum sintoma de hipersensibilidade previame nte (por exemplo, pacientes que foram considerados previamente tolerantes ao abacavir). Para detalhes sobre o manejo clínico em caso de suspeita de hipersensibilidade, ver Advertências e Precauções.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos advers os imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Sinais e Sintomas Existe atualmente experiência limitada sobre a superdosagem de dolutegravir. A experiência limitada de doses únicas mais altas de dolutegravir (até 250 mg em indivíduos sadios) não revelou sintomas ou sinais específicos, além dos listados como reações adversas.

Nenhum sinal ou sintoma específico foi identificado após superdosagem aguda de abacav ir ou lamivudina, além dos listados como reações adversas.

Tratamento O tratamento adicional deve ser feito conforme indicado clinicamente ou como for recomendado pelo Centro Nacional de C ontrole de Intoxicações, se disponível.

Se ocorrer superdosagem, o paciente deve ser tratado com suporte e monitoramento apropriado, conforme necessário. Uma vez que a lamivudina é dialisável, a hemodiálise cont ínua poderia ser utilizada no tratamento da superdosagem, embora isso não tenha sido estudado.

Não se sabe se o abacavir pode ser removido por diálise peritoneal ou por hemodiálise. Como o dolutegravir se liga em grande p roporção a proteínas plasmáticas, é improvável que seja significativamente removido por diálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA ou

Ministério da saúde. venda proibida ao comércio.

Uso sob prescrição médica.

L2036_triumeq_com_rev_GDS19_IPI19 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 29/09/2023.