Doceuno

Identificação do medicamento

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) Bula para Paciente Solução Injetável 20 mg/1,0 mL e 80 mg/4,0 mL Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado)

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Concentrado para infusão 20 mg/1,0 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco-ampola com 1,0 mL de solução injetável.

Concentrado para infusão 80 mg/4,0 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco-ampola com 4,0 mL de solução injetável.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

20 mg/1,0 mL:

Cada frasco-ampola contém: docetaxel tri-hidratado................................................................................................................................... 21,34 mg* excipientes q.s.p. ...................................................................................................................................................1 mL

• Cada 21,34 mg de docetaxel tri-hidratado equivale a 20,00 mg de docetaxel.

Excipientes q.s.p.: polissorbato 80, álcool etílico e ácido cítrico.

80 mg/4,0 mL:

Cada frasco-ampola contém: docetaxel tri-hidratado............................................................................................................................ 85,36 mg** excipientes q.s.p. ..............................................................................................................................................4 mL ** Cada 85,36 mg de docetaxel tri-hidratado equivale a 80,00 mg de docetaxel.

Excipientes q.s.p.: polissorbato 80, álcool etílico e ácido cítrico.

Para que este medicamento é indicado?

Este medicamento é destinado aos tratamentos de:

Câncer de mama adjuvante O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer de mama operável, com linfonodo positivo (cujas células cancerosas já atingiram os linfonodos).

O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer de mama operável, linfonodo negativo (cujas células cancerosas ainda não atingiram os linfonodos) e que tenham um ou mais fatores de alto risco, tais como: tamanho do tumor > 2 cm, idade < 35 anos, status de receptor hormonal negativo, tumor Grau 2 ou 3.

A doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com trastuzumabe (AC-TH) é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer de mama operável, cujos tumores superexpressam o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2).

Informações ao paciente

O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com trastuzumabe e carboplatina (TCH) é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer de mama operável, cujos tumores superexpressam

HER2.

Câncer de mama metastático O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com doxorrubicina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou com metástase (tumor espalhado para outras partes do corpo) que não receberam quimioterapia anterior para esta condição.

O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou com metástase após falha de terapia citotóxica. Quimioterapia anterior deve ter incluído a administração de antraciclina ou agente alquilante.

O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com capecitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou com metástase após falha de quimioterapia citotóxica. Terapia anterior deve ter incluído a administração de antraciclina.

O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com trastuzumabe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama com metástase, cujos tumores superexpressam o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) e que anteriormente não receberam quimioterapia para doença com metástase.

Câncer de pulmão de não pequenas células O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado ou com metástase, mesmo após falha de quimioterapia anterior.

O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com cisplatina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células não operável, localmente avançado ou com metástase que não tenham recebido previamente quimioterapia para esta condição (vide item 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me causar?).

Câncer de ovário O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) é indicado para o tratamento de tumor maligno metastático de ovário, após falha de quimioterapia de primeira linha ou subsequente.

Câncer de próstata O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata, com metástase resistente à castração.

Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em combinação com terapia de privação androgênica (ADT), com ou sem prednisona ou prednisolona, é indicado para o tratamento em pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-sensível.

Adenocarcinoma gástrico (no estômago) O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de pacientes com tumor maligno avançado no estômago, incluindo a junção gastroesofágica (região que une estômago e esôfago), que não receberam quimioterapia anterior para a doença avançada.

Câncer de cabeça e pescoço O Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de indução de pacientes com tumor maligno de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado na cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe.

Como este medicamento funciona?

O princípio ativo deste medicamento atua nos processos celulares impedindo que as células consigam terminar o processo de divisão e multiplicação celular, reduzindo assim, a proliferação das células tumorais.

Quando não devo usar este medicamento?

Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Em pacientes com história de reações alérgicas severas ao docetaxel ou ao polissorbato 80;
• Em pacientes com contagem do número de neutrófilos (quantidade de um certo tipo de células brancas do sangue) < 1.500 células/mm 3;
• Quando houver contraindicações a outros fármacos, estas também são aplicadas quando associados com docetaxel tri-hidratado.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos .

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com redução severa da função do fígado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES O docetaxel tri-hidratado deve ser administrado somente sob supervisão médica com experiência na utilização de medicamentos utilizados no tratamento do câncer. Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, devido a possibilidade da ocorrência de reações alérgicas. Durante a administração, recomenda-se a realização de cuidadosa monitorização das funções vitais.

Um corticosteroide oral (veja a seguir para câncer de próstata), como dexametasona 16 mg/dia (por exemplo: 8 mg, 2 vezes ao dia) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel tri-hidratado, a menos que contraindicado, pode reduzir a incidência e a severidade da retenção de líquidos, assim como a severidade das reações alérgicas.

O docetaxel tri-hidratado pode causar eventos adversos sérios, incluindo morte.

A chance de morte em pessoas recebendo docetaxel tri-hidratado é mais alta nos seguintes casos:

• Se o paciente tem problemas relacionados ao fígado;
• Se o paciente recebe doses elevadas de docetaxel tri-hidratado;
• Se o paciente tem câncer de pulmão de não pequenas células e foi tratado com medicamentos quimioterápicos que contenham platina.

Este medicamento reduz o número de alguns tipos de células do sangue em seu corpo. Devido a isso, você pode sangrar ou ter infecções mais facilmente. Para evitar esses problemas, evite o contato com pessoas próximas que estão doentes ou que tenham infecções. Lave as mãos frequentemente. Evite os esportes brutos ou outras situações onde você poderia se machucar, cortar ou ferir. Escove seus dentes delicadamente. Tenha cuidado ao usar objetos cortantes, incluindo navalhas e alicates de unha.

Converse com seu médico antes de vacinar-se contra a gripe ou com outras vacinas enquanto estiver recebendo este medicamento. Vacinas podem não funcionar tão bem, ou deixá-lo doente (com infecções graves ou fatais) enquanto estiver usando este medicamento.

O regime de pré-tratamento para câncer de próstata é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel tri-hidratado.

Reações alérgicas Deve-se observar rigorosamente a ocorrência de reações alérgicas, especialmente durante a primeira e a segunda administrações. Podem ocorrer reações alérgicas minutos após o início da administração de docetaxel tri-hidratado, sendo que devem estar disponíveis recursos para o tratamento da pressão baixa e contração dos brônquios e bronquíolos. Em pacientes que receberam pré-medicação, ocorreram reações severas como erupções cutâneas e vermelhidão generalizada, pressão muito baixa, contração dos brônquios e bronquíolos ou muito raramente, reação alérgica grave e fatal. Reações alérgicas requerem interrupção imediata do tratamento e terapia apropriada. O retratamento com docetaxel tri-hidratado não é indicado caso ocorram reações alérgicas severas.

Pacientes que previamente apresentaram reações de hipersensibilidade com paclitaxel, podem desenvolver reações de hipersensibilidade potencialmente fatais ao docetaxel.

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) O estágio extremo da neutropenia ocorreu com uma mediana de 7 dias, porém este intervalo pode ser menor em pacientes pré-tratados por longos períodos. Deve-se realizar frequente monitorização do exame de sangue completo em pacientes recebendo tratamento com docetaxel. O tratamento deve ser retomado somente quando a contagem de neutrófilos retomar um nível ≥ 1.500 células/mm 3 (vide item 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Os pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila, devem receber GCSF (fator de estimulação de colônias de granulócitos) preventivo para aliviar o risco de neutropenia complicada (acompanhada de febre, prolongada ou infecção com neutropenia) e devem ser rigorosamente monitorizados.

Os pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), devem receber G-CSF (fator de estimulação de colônias de granulócitos) preventivo primário para diminuir o risco de neutropenia complicada (acompanhada de febre prolongada ou infecção neutropênica) e devem ser rigorosamente monitorados.

Reações gastrintestinais Pacientes com neutropenia devem ter cuidado, particularmente para o risco de desenvolver complicações gastrintestinais.

Pode-se desenvolver enterocolite (inflamação no intestino) a qualquer momento, podendo levar à morte logo no início do tratamento. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para manifestações recentes de toxicidade gastrintestinal severa.

Reações na pele Foi observada vermelhidão na pele, localizada nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com inchaço seguido por descamação.

Sistema nervoso O desenvolvimento de sinais e/ou sintomas neurossensoriais severos (da função da sensibilidade do sistema nervoso periférico) foi observado e requer uma redução de dose.

Foram relatados graves sintomas neurossensoriais, tais como parestesia (sensações cutâneas subjetivas, como por ex., frio, calor, formigamento, pressão), disestesia (enfraquecimento ou alteração na sensibilidade dos sentidos, sobretudo do tato, entorpecimento), dor, podendo ser necessário a redução da dose ou interrupção do tratamento.

Toxicidade cardíaca (do coração) Foi observada redução da função cardíaca em pacientes que receberam a associação de docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, particularmente após quimioterapia contendo antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Tal reação mostrou-se de moderada a severa e foi associada com morte (vide item 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me causar?).

Arritmia ventricular (descompasso dos batimentos no ventrículo do coração), incluindo taquicardia ventricular (algumas vezes fatal), foi reportada em pacientes tratados com docetaxel em combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida. Recomenda-se avaliação cardíaca basal.

Distúrbios da visão Edema Macular Cistoide [EMC (edema na mácula na retina que pode levar a alterações visuais)] foi relatada em em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos. Pacientes com visão comprometida devem ser submetidos tão logo a um exame oftalmológico completo. Em caso de diagnóstico de EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser iniciado.

Câncer Recorrente Cânceres recorrentes foram relatados quando o docetaxel foi utilizado em associação com outros tratamentos anticâncer, conhecidos por estarem associados a cânceres recorrentes. Estes (incluindo leucemia mielóide aguda, síndrome mielo displásica (ambos são tipos de câncer da medula óssea), linfoma não-Hodgkin (produção de linfócitos anormais que se originam nos gânglios linfáticos, tipo de câncer que afeta o sistema imune) e câncer dos rins podem ocorrer vários meses ou anos após o tratamento com docetaxel. Os pacientes devem ser monitorados para câncer recorrente (vide item 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?).

Síndrome da Lise Tumoral Síndrome da Lise Tumoral (destruição maciça de células malignas) foi relatada em pacientes tratados com docetaxel.

Pacientes com risco de desenvolver Síndrome da Lise Tumoral devem ser monitorados a fim de gerenciar devidamente esta síndrome. Correção da desidratação e tratamento de altos níveis de ácido úrico são recomendáveis antes do início do tratamento. Informe seu médico, farmacêutico hospitalar ou enfermeiro se você tiver problemas nos rins ou altos níveis de ácido úrico no sangue.

Outros As medidas contraceptivas devem ser tomadas por mulheres durante o tratamento com docetaxel e por dois meses após a interrupção de docetaxel. As medidas contraceptivas devem ser tomadas por homens durante o tratamento com docetaxel e por quatro meses após a interrupção de docetaxel (vide O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Excipientes A quantidade de etanol neste medicamento pode ser prejudicial em pacientes que sofrem de alcoolismo e também deve ser considerada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em crianças e em pacientes do grupo de risco, com redução da função do fígado ou epilepsia.

Devem ser considerados possíveis efeitos sobre o Sistema Nervoso Central.

A quantidade de etanol neste medicamento pode alterar o efeito de outros medicamentos.

A quantidade de etanol neste medicamento pode prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Risco de uso por via de administração não recomendada Não há estudos dos efeitos de docetaxel tri-hidratado administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via intravenosa.

Alteração na capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. A quantidade de etanol no medicamento e os efeitos colaterais do produto, podem prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser avisados sobre o potencial impacto dos efeitos colaterais do produto na capacidade de dirigir ou operar máquinas, e devem ser avisados para não conduzirem veículos ou operarem máquinas, se eles apresentarem esses efeitos colaterais durante o tratamento.

Gravidez e amamentação O docetaxel pode causar dano ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, docetaxel tri-hidratado não deve ser utilizado durante a gravidez. Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com docetaxel, devem evitar a gravidez e informar imediatamente o médico caso isto ocorra (vide item 3. QUANDO NÃO DEVO USAR

Este medicamento?).

Docetaxel não deve ser utilizado se você está grávida, a menos que seja claramente indicado por um médico.

• Mulheres: você não deve engravidar durante o tratamento com docetaxel e deve utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com docetaxel e dois meses após o fim do tratamento com docetaxel, pois docetaxel pode ser prejudicial para o feto. Se uma gravidez ocorrer durante o tratamento com docetaxel, você deve informar seu médico imediatamente.
• Homens: se você é um homem e está sendo tratado com docetaxel, você não deve se tornar pai e deve utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com docetaxel e quatro meses após o fim do tratamento com docetaxel. É recomendado procurar aconselhamento sobre conservação de esperma antes do tratamento com docetaxel porque docetaxel pode alterar a fertilidade masculina.

Devido às potenciais reações adversas do docetaxel tri-hidratado em bebês que estão sendo amamentados, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com docetaxel tri-hidratado.

Você não deve amamentar quando estiver em tratamento com docetaxel.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode ser prejudicial em mulheres grávidas ou que estejam amamentando.

Populações especiais Pacientes pediátricos Eficácia não foi estabelecida em crianças.

Pacientes idosos Existe um maior risco de ocorrência de sérias reações adversas decorrentes do tratamento e também interrupção do tratamento em pacientes idosos com mais de 60 anos do que naqueles com menos de 60 anos, tratados com docetaxel tri-hidratado e capecitabina. Em geral, não há recomendações especiais para o uso de docetaxel trihidratado em pacientes idosos. No caso de associação de docetaxel tri-hidratado com capecitabina, ver as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina.

Com relação aos regimes de tratamento com docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida e trastuzumabe (AC-TH) e docetaxel tri-hidratado em associação com carboplatina e trastuzumabe (TCH), não foi possível obter conclusões a respeito dos eventos adversos por idade, pelo baixo número de pacientes destas idades nos estudos clínicos.

Em estudos com pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, tratados com docetaxel tri -hidratado e cisplatina e que receberam quimioterapia prévia, não foi observada nenhuma diferença total na efetividade quando pacientes mais idosos foram comparados aos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos no grupo docetaxel trihidratado + cisplatina, houve uma maior tendência à diarreia e neurotoxicidade de Grau 3/4 (ambas mais frequentes e graves) em comparação ao grupo vinorelbina + cisplatina.

No estudo com pacientes com câncer de próstata, tratados com docetaxel tri-hidratado e prednisona ou prednisolona, não foram identificadas diferenças na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens. Em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado a cada 3 semanas, a incidência de anemia (diminuição de glóbulos vermelhos do sangue), infecção, alterações nas unhas, anorexia e perda de peso ocorreu em proporção ≥ 10% maior que em pacientes com 65 anos ou mais comparados a pacientes mais jovens.

No estudo com pacientes com câncer de próstata metastático e tratados com docetaxel tri-hidratado e terapia de privação androgênica (ADT), ou ADT isolada e em outro estudo com pacientes com câncer de próstata metastático ou localmente avançado (alto risco), tratados com docetaxel tri-hidratado sob cuidados básicos, nenhuma evidência de diferença no efeito do tratamento foi relatada nos dois estudos entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

Em um estudo conduzido em pacientes com câncer de próstata hormônio-sensível que não foram tratados anteriormente com terapia hormonal, houve uma quantidade numericamente maior de participantes com 65 anos de idade ou mais relatando reações de hipersensibilidade, neutropenia, anemia, retenção de fluidos, dispneia e alterações nas unhas em comparação a pacientes mais jovens. Em um subgrupo de pacientes que tinham 75 anos ou mais, uma maior incidência (pelo menos 10% superior) de neutropenia, anemia, diarreia, dispneia, e infecção do trato respiratório superior foram reportados em comparação a pacientes mais jovens.

No estudo com pacientes com câncer gástrico tratados com docetaxel tri -hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TCF), o número de pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais foi insuficiente para determinar se eles reagem diferentemente dos pacientes mais jovens. Entretanto, a incidência de eventos adversos sérios foi mais elevada nos pacientes idosos comparada aos pacientes mais jovens. A incidência dos seguintes eventos adversos (todos os graus): sonolência anormal, inflamações na mucosa da boca, diarreia, neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) acompanhada de febre/infecção com neutropenia ocorreram nos valores ≥ 10% mais elevado em pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais, comparado aos pacientes mais jovens. Os pacientes idosos tratados com TCF devem ser rigorosamente monitorizados.

Nos estudos com pacientes com câncer de cabeça e pescoço que receberam tratamento de indução com docetaxel trihidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TPF), não foi possível determinar se pacientes idosos responderam diferentemente dos pacientes mais jovens.

Outros grupos de risco Retenção de líquidos Pacientes com retenção severa de líquidos, como presença de líquido na região da membrana que reveste os pulmões e cavidade do tórax, na membrana que reveste o coração e na cavidade abdominal, devem ser rigorosamente monitorizados.

Pacientes com redução da função do fígado Pacientes com níveis de enzimas hepáticas acima do limite normal, têm maior risco de desenvolver reações adversas severas e devem ser rigorosamente monitorizados.

No caso de alterações bastante elevadas nos níveis de certas enzimas hepáticas e de bilirrubina, não é recomendado ajuste de dose e docetaxel não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado pelo médico. Converse com o seu médico caso você tenha alguma doença do fígado.

Não existem dados disponíveis em pacientes com redução da função do fígado, tratados com docetaxel em associação.

A quantidade de etanol no docetaxel tri -hidratado deve ser considerada quando for administrado a pacientes com redução da função do fígado.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Medicamento-medicamento:

O metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de medicamentos que interagem com o citocromo P450-3A, tais como ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina. Portanto, deve-se ter cautela quando da administração concomitante destas substâncias, visto que existe risco de interação significativa.

O uso concomitante de docetaxel tri-hidratado com potentes inibidores da CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado.

No caso de coadministração com inibidores da CYP3A4, a ocorrência de reações adversas de docetaxel tri-hidratado pode aumentar, como uma consequência da redução do metabolismo. Se o uso concomitante de um potente inibidor do CYP3A4 por exemplo, (cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não pode ser evitado, é necessária uma supervisão médica rigorosa, e ajuste de dose de docetaxel tri-hidratado pode ser necessário durante o tratamento com o potente inibidor de CYP3A4. Em um estudo farmacocinético com 7 pacientes, a coadministração de docetaxel com o cetoconazol, potente inibidor da CYP3A4, levou a uma redução significativa do clearance de docetaxel em 49%.

Informe o seu médico se você está tomando, ou tomou recentemente, qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica. O docetaxel tri-hidratado ou a outra medicação podem não funcionar tão bem quanto esperado e você pode estar mais suscetível a eventos adversos.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

O docetaxel tri-hidratado deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (inferior a 25°C), protegido da luz. O congelamento não afeta adversamente o produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.

Uma vez adicionada, conforme recomendações, à bolsa de infusão, a solução para infusão de docetaxel trihidratado, se armazenada abaixo de 25°C, é estável por 6 horas. A solução deve ser utilizada dentro de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão intravenosa).

Adicionalmente, a estabilidade física e química da solução para infusão em uso, preparada conforme recomendado, foi demonstrada em bolsas que não contêm PVC por até 48 horas, quando armazenada entre 2° e 8°C.

A solução para infusão de docetaxel é supersaturada, portanto, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.

Características do medicamento O docetaxel tri-hidratado é um líquido límpido, de coloração amarela pálida a amarela amarronzada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Por ser um medicamento que deverá ser manipulado e administrado exclusivamente por profissionais especializados, as orientações para manipulação, preparo da infusão intravenosa, administração e descarte do medicamento, bem como as posologias para os diferentes focos e períodos de tratamento, estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não foi administrada, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações adversas consideradas possíveis ou provavelmente relacionadas à administração de docetaxel foram observadas em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado isoladamente (monoterapia) ou em associação, com parâmetros da função do fígado normais.

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas:

Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Reações relacionadas ao sangue Diminuição da produção de células sanguíneas e outras reações adversas relacionadas ao sangue incluem:

• Muito comuns: neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) (96,6% dos casos) foi a reação adversa mais frequente em pacientes que não receberam fator estimulador de colônias de granulócitos e mostrou-se reversível e não cumulativa (atingiu-se o valor extremo inferior em média no sétimo dia e a duração mediana da neutropenia severa foi de sete dias); neutropenia Grau 3/4 (32%) em pacientes tratadas com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe; neutropenia febril (11,8%), infecções (20%) e anemia (< 11 g/dL): 90,4% foram as reações ocorridas em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m 2;
• Comuns: infecções severas (4,6%) associadas com a contagem de neutrófilos < 500 células/mm 3, trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue) (7,8%), hemorragia (2,4%) (raramente associada com trombocitopenia severa, infecções severas (5,7%, incluindo infe cção generalizada e pneumonia, fatal em 1,7%) e anemia severa (8,9%) (< 8 g/dL) ocorreram em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m 2;
• Incomum: trombocitopenia severa (0,2%); leucemia mielóide aguda e síndrome mielodisplásica (tipos de câncer da medula óssea) podem ocorrer em pacientes que são tratados com docetaxel ju ntamente com certos tratamentos anticâncer.
• Frequência desconhecida: linfoma não-Hodgkin (produção de linfócitos anormais que se originam nos gânglios linfáticos, tipo de câncer que afeta o sistema imune), câncer de rim e outros cânceres podem ocorrer em pacientes que são tratados com docetaxel juntamente com certos tratamentos anticâncer.

Reações alérgicas

• Muito comuns: reações alérgicas (25,9%), ocorrendo geralmente dentro de poucos minutos após o início da administração de docetaxel tri-hidratado, usualmente de intensidade leve a moderada. Os sintomas frequentemente relatados com o uso de docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m 2 foram vermelhidão, erupção na pele com ou sem coceira, aperto no peito, dor lombar, falta de ar e febre medicamentosa ou calafrio;
• Comuns: reações alérgicas severas (5,3%), que desapareceram após descontinuação da administração e emprego de tratamento apropriado.

Reações da pele

• Muito comuns: alterações nas unhas (27,9%) caracterizadas por alteração na cor, dor e descolamento; reações reversíveis na pele (56,6%) geralmente consideradas de intensidade leve a moderada;

As reações foram caracterizadas por erupção na pele, incluindo erupções localizadas, principalmente nos pés e mãos, mas também nos braços, face ou tórax, e frequentemente associadas com coceira. Geralmente ocorreram erupções dentro de uma semana após a administração de docetaxel tri-hidratado.

• Comuns: sintomas severos como erupções seguidas por descamação, que raramente causaram a interrupção do tratamento com docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m 2, foram relatados com menor frequência (5,9%).

Em alguns casos, vários fatores como infecções simultâneas, uso concomitante de medicamentos e doenças preexistentes pode ter contribuído para o desenvolvimento destas reações.

Foram relatadas reações adversas cutâneas graves (SCAR), como a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e a pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) associadas ao tratamento com docetaxel. Os sintomas de SJS e TEM podem incluir bolhas, descamação ou sangramento em qualquer parte da sua pele (incluindo os lábios, olhos, boca, nariz, genitais, mãos ou pés) com ou sem erupção cutânea. Também pode ter sintomas de gripe ao mesmo tempo, como febre, calafrios ou músculos doloridos. – Os sintomas de AGEP podem incluir erupção cutânea vermelha escamosa generalizada com lesões na pele (incluindo as dobras cutâneas, tronco e extremidades superiores) e bolhas acompanhadas de febre.

Se desenvolver reações cutâneas graves ou qualquer uma das reações listadas acima, contate imediatamente o seu médico ou profissional de saúde.

Retenção de líquidos Reações adversas relacionadas a retenção de líquidos foram obtidas de 92 pacientes tratados com 100 mg/m 2 de docetaxel em monoterapia (utilizado isoladamente).

• Muito comum: retenção de líquidos em 64,1% dos pacientes que receberam 3 dias de pré -medicação;
• Comuns: retenção severa de líquidos (6,5%) em pacientes que receberam 3 dias de pré -medicação.

Foram relatados eventos como inchaço periférico, e com menor frequência, presença de líquido na região da membrana que recobre o pulmão e cavidade do tórax, na membrana que recobre o coração, na cavidade abdominal e aumento de peso. O inchaço periférico geralmente inicia -se nas extremidades inferiores e pode generalizar -se com um aumento de peso igual ou superior a 3 kg. A retenção de líquidos é cumulativa em incidência e severidade (vide item 4. O QUE

Devo saber antes de usar este medicamento?).

Em pacientes tratados com 100 mg/m 2 de docetaxel tri-hidratado em monoterapia, a dose cumulativa mediana para interrupção do tratamento foi superior a 1,000 mg/m 2 e o tempo mediano para a reversibilidade da retenção de líquidos foi de 16,4 semanas (intervalo de 0 a 42 semanas). Em pacientes tratados com pré-medicação, o início da retenção moderada e severa é retardado (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m 2), quando comparados aos pacientes sem pré-medicação (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m 2); contudo, relatou-se retenção de líquidos em alguns pacientes durante os primeiros ciclos do tratamento.

A retenção de líquidos não tem sido acompanhada por episódios agudos de diminuição do volume urinário ou pressão baixa.

Reações do aparelho digestivo As seguintes reações gastrintestinais foram relatadas em pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado em monoterapia, na dose de 100 mg/m 2:

• Muito comuns: enjoo (40,5%), vômito (24,5%), diarreia (40,6%), anorexia (16,8%), estomatite (inflamação na mucosa da boca) (41,8%), alteração do paladar (10,1%);
• Comuns: enjoo severo (4%), vômito severo (3%), diarreia severa (4%), dor abdominal (7,3%, sendo 1% dos casos severa), prisão de ventre severa (9,8%), estomatite severa (5,3%), esofagite (inflamação do esôfago) (1%), sangramento do aparelho digestivo (1,4%);
• Incomuns: prisão de ventre severa (0,2%), esofagite (0,4%), sangramento severo do aparelho digestivo (0,3%);
• Rara: alteração severa do paladar (0,07%).

Reações do sistema nervoso

• Muito comuns: sinais e/ou sintomas neurossensoriais de intensidade leve a moderada ocorreram em 50% dos pacientes no braço de docetaxel tri-hidratado 100 mg/m 2 em monoterapia; eventos neuromotores (relacionados ao movimento) (13,8%) principalmente caracterizados por fraqueza;
• Comuns: sintomas neurossensoriais severos (sensação anormal de ardor, formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente e dor incluindo ardor) foram observados em 4,1% dos pacientes com câncer de mama com metástase, necessitando interrupção do tratamento em 2% dos casos; eventos neuromotores severos (4% dos casos) principalmente caracterizados por fraqueza.

Quando estes sintomas ocorrerem, a dose deve ser ajustada. Em caso de persistência dos sintomas, o tratamento deve ser interrompido.

Reações cardiovasculares (relacionadas ao coração e ao sistema vascular) Os eventos cardiovasculares em pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado em monoterapia, na dose de 100 mg/m 2, consistiram em:

• Muito comuns: pressão baixa (3,8%), disritmia (4,1%) e pressão alta (2,4%);
• Incomuns: insuficiência cardíaca (incapacidade do coração em desempenhar suas funções) (0,5%).

Reações relacionadas ao fígado

• Comuns: em pacientes tratados com 100 mg/m 2 de docetaxel tri-hidratado isoladamente, foram observados aumentos dos níveis sanguíneos das enzimas transaminases (TGP/TGO), da bilirrubina (pigmento amarelo produto da degradação da hemoglobina) e da enzima fosfatase alcalina, superiores a 2,5 vezes o limite superior da normalidade, em menos de 5% dos pacientes.

Outros Em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m 2, ocorreram as seguintes reações:

• Muito comuns: perda de cabelo (79%), fraqueza (62,6%, sendo severa em 11,2% dos casos), dor muscular (20%), falta de ar (16,1%), dor generalizada ou localizada (16,5%);
• Comuns: dor nas articulações (8,6%), falta de ar severa (2,7%), dor torácica (4,5%) sem qualquer envolvimento respiratório ou cardíaco; reações no local de administração, geralmente leves, ocorreram em 5,6% dos pacientes e consistiram em alteração da cor, inflamação, vermelhidão ou secura da pele, inflamação da veia ou extravasamento e inchaço da veia;
• Incomuns: perda de cabelo severa (0,5%), dor generalizada ou localizada severa (0,8%), dor torácica severa (0,4%) sem qualquer envolvimento respiratório ou cardíaco.

De uma forma geral, os padrões de eventos adversos observados nos pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em terapia combinada com doxorrubicina, são similares àqueles observados em pacientes tratados com docetaxel trihidratado isoladamente.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado no tratamento adjuvante (após a cirurgia) do câncer de mama operável linfonodo positivo (cujas células cancerosas já atingiram os linfonodos), e linfonodo negativo (cujas células cancerosas ainda não atingiram os linfonodos) de alto risco – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes recebendo docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAX 316).

Os dados a seguir referem-se a eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento (TEAEs), observados durante o período do tratamento em 744 pacientes com câncer de mama linfonodo positivo, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAX 316). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4:

• Muito comuns: anemia (diminuição de glóbulos vermelhos do sangue) (92,1%), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) (71,8%, G3/4: 65,3%), febre na ausência de infecção (36,6%), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue) (39,5%), infecção (29,2%), neutropenia febril (24,6%), infecção neutropênica (17,3%), inchaço periférico (26,6%), ganho de peso (12,5%), neuropatia sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos) (23,1%), perda de cabelo (97,7%), alterações na pele (16,1%), alterações nas unhas (18,4%), enjoo (80,4%), estomatite (68,4%), vômito (42,5%), diarreia (30,9%), alteração do paladar (27,3%), prisão de ventre (24,5%), anorexia (19,9%), ausência de menstruação (26,2%), fraqueza (79,2%; G3/4: 11,0%), dor muscular (22,8%), dor nas articulações (15,1%), lacrimejamento (10,1%), fogacho (21,4%);
• Comuns: reações alérgicas (9,0%), anemia (G3/4: 4,2%), trombocitopenia (G3/4: 2,0%), infecção (G3/4:

3,2%), neuropatia periférica motora (doença que afeta os nervos periféricos motores) (2,7%), enjoo (G3/4:

5,1%), estomatite (G3/4: 7,1%), vômito (G3/4: 4,3%), infecção neutropênica (G3/4); diarreia (G3/4: 3,2%), anorexia (G3/4: 2,2%), dor abdominal (6,5%), tosse (3,0%), arritmia cardíaca (2,8%), pressão baixa (1,5%), conjuntivite (3,8%), perda de peso (2,6%);

• Incomuns: inchaço periférico (G3/4: 0,4%), linfedema (inchaço decorrente de alterações na circulação linfática) (0,3%), perda de peso (G3/4: 0,3%), desmaio (0,4%), alterações na pele (G3/4: 0,7%), alterações nas unhas (G3/4: 0,4%), alteração do paladar (G3/4: 0,7%), prisão de ventre (G3/4: 0,4%), dor abdominal (G3/4: 0,5%), arritmia cardíaca (G3/4: 0,3%), inflamação das veias (0,9%), dor muscular (G3/4: 0,8%), dor nas articulações (G3/4: 0,4%), lacrimejamento (G3/4: 0,1%), reações alérgicas (G3/4: 0,9%), sonolência (0,3%), fogacho (G3/4: 0,9%).

Febre e Infecção Foram observadas as seguintes reações adversas nos pacientes durante o período do estudo:

• Muito comuns: febre na ausência de infecção (36,6%), infecção (29,2%);
• Comuns: infecção (G3/4: 3,2%).

Não houve óbito devido à infecção generalizada durante o período do estudo.

Eventos no aparelho digestivo Além dos eventos do aparelho digestivo mencionados acima, 7 pacientes apresentaram perfuração ampla do intestino/inflamação do intestino. Dois desses pacientes requereram interrupção do tratamento; não houve óbitos devido a esses eventos durante o período do estudo.

Eventos cardiovasculares Foram relatadas as seguintes reações cardiovasculares emergentes devido ao tratamento durante o período do estudo:

• Comuns: arritmia (descompasso dos movimentos do coração), todos os graus (6,2%), pressão baixa, todos os graus (1,9%) e insuficiência cardíaca congestiva (3,5%). Vinte e seis pacientes no grupo TAC desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o período do estudo, sendo a maioria dos casos reportada no período de acompanhamento. Dois pacientes do grupo TAC e 4 pacientes no grupo FAC (doxorrubicina em associação com fluoruracila e ciclofosfamida) faleceram devido a insuficiência cardíaca congestiva. O risco de insuficiência cardíaca congestiva é mais alto no grupo TAC no primeiro ano de uso do medicamento.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)/Síndrome Mielodisplástica (tipos de câncer da medula óssea) Após 10 anos de acompanhamento do estudo TAX 316, a LMA ocorreu em 0,4% dos pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado, doxorrubicina e ciclofosfamida e em 0,1% dos pacientes que receberam fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida. Um paciente do grupo TAC faleceu devido a LMA durante o período de acompanhamento (mediana de acompanhamento de 8 anos). Ocorreu Síndrome Mielodisplástica em 2 dos 744 (0,3%) pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado, doxorrubicina e ciclofosfamida e um dos 736 (0,1%) pacientes que receberam fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida.

Outras reações persistentes No estudo TAX 316, os eventos adversos mais comuns que iniciaram durante o período de tratamento e persistiram até o período de acompanhamento do grupo TAC estão descritos a seguir (mediana de acompanhamento de 8 anos).

A maioria dos eventos adversos persistentes foram resolvidos durante o período de acompanhamento. O texto a seguir apresenta a frequência dos eventos persistentes dos pacientes (n = 744) que receberam docetaxel tri-hidratado (75 mg/m

• 2) em combinação com doxorrubicina (50 mg/m
• 2) e ciclofosfamida (500 mg/m

(tax 316).

• Muito comuns: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) alopecia (perda de cabelos e pelos): 687 pacientes (92,3%); astenia (fraqueza): 236 pacientes (31,7%); amenorreia (ausência de menstruação): 202 pacientes (27,2%); edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo):

119 pacientes (16,0%); neuropatia sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos): 84 pacientes (11,3%). Eventos em andamento até o fim do período de acompanhamento: amenorreia (ausência de menstruação): 121 pacientes (16,3%);

• Comuns: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) linfoedema (inchaço decorrente de alterações na circulação linfática): 11 pacientes (1,5%). Eventos em andamento até o fim do período de acompanhamento: alopecia (perda de cabelos e pelos): 29 pacientes (3,9%); astenia (fraqueza): 29 pacientes (3,9%); edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo): 19 pacientes (2,6%); neuropatia sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos): 10 pacientes (1,3%).
• Incomum: (Eventos em andamento até o fim do período de acompanhamento) linfoedema (inchaço decorrente de alterações na circulação linfática): 6 pacientes (0,8%).

Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes recebendo docetaxel trihidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (GEICAM 9805) O texto a seguir apresenta eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento (TEAEs), observados durante o período de tratamento em 532 pacientes com câncer de mama linfonodo negativo, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2 a cada 3 semanas, em associação com doxorrubicina 50 mg/m 2 e ciclofosfamida 500 mg/m 2 (GEICAM 9805). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4:

• Muito comuns: anemia (94,7%), neutropenia (71,1%, G3/4: 50,8%), pirexia (febre na ausência de infecção) (17,9%), trombocitopenia (12,0% ), infecção (15,4%), inchaço periférico (16,4%), neuropatia sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos) (14,7%), perda de cabelo (95,3%), alterações na pele (16,5%), alterações nas unhas (19,7%), enjoo (70,7%), estomatite (54,5 %), vômito (54,3%), diarreia (26,3%), alteração do paladar (15,8%), prisão de ventre (19,7%), anorexia (16,2%), dor abdominal (12,0%), ausência de menstruação (20,3%), fogacho (13,3%), fraqueza (72,0%), dor muscular (19,4%), dor nas articulações (16,4%), conjuntivite (20,1%);
• Comuns: anemia (G3/4: 1,3%), trombocitopenia (G3/4: 1,1%), infecção (G3/4: 1,1%), neutropenia febril (9,6%), infecção neutropênica (6,6%, G3/4: 1,3%), reações alérgicas (3,6%), ganho de peso (3,4%), neuropatia motora periférica (doen ça que afeta os nervos motores periféricos) (2,3%), enjoo (G3/4: 4,9%), estomatite (G3/4: 4,5%), vômito (G3/4: 4,1%), diarreia (G3/4: 3,6%), tosse (2,1%), arritmia (2,1%), inflamação das veias (1,1%), fraqueza (G3/4: 8,5%), lacrimejamento (5,1%);
• Incomuns: reações alérgicas (G3/4: 0,2%), linfedema (0,8%), perda de peso (0,8%), neuropatia sensorial periférica (G3/4: 0,2%), sonolência (0,2%), neurotoxicidade (0,6%), desmaio (0,6%), perda de cabelo (G3/4:

0,2%), alterações na pele (G3/4: 0,6%), alterações na s unhas (G3/4: 0,6%), alteração do paladar (G3/4: 0,6%), prisão de ventre (G3/4: 0,8%), anorexia (G3/4: 0,6%), dor abdominal (G3/4: 0,2%), arritmia (G3/4: 0,2%), pressão baixa (0,8%), dor muscular (G3/4: 0,6%), conjuntivite (G3/4: 0,2%).

Os dados a seguir demonstram que a incidência de neutropenia Grau 4, neutropenia febril e infecção neutropênica foi diminuída em pacientes que receberam tratamento preventivo primário com G -CSF, após obrigatoriedade desse tratamento no braço TAC.

Complicações neutropênicas em pacientes recebendo TAC com ou sem terapia preventiva primária com G-

CSF (GEICAM 9805) Com profilaxia primária com G-CSF: n = 421, n (%):

• Muito comum: neutropenia Grau 4: 135 (32,1%);
• Comuns: neutropenia febril: 23 (5,5%); infecção neutropênica: 21 (5,0%); infecção neutropênica Grau 3/4: 5 (1,2%).

Sem profilaxia primária com G-CSF: n = 111, n (%):

• Muito comuns: neutropenia Grau 4: 104 (93,7%); neutropenia febril: 28 (25,2%); infec ção neutropênica: 14 (12,6%);
• Comum: infecção neutropênica Grau 3/4: 2 (1,8%).

Dos 532 pacientes tratados com TAC, 28,2% apresentaram eventos adversos severos e relacionados ao tratamento.

Reduções de dose devido à toxicidade ao sangue ocorreram em 1,5% dos ciclos. 4,7% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos; febre na ausência de infecção e neutropenia sendo as razões mais comuns para descontinuação. Não houve óbito no período de 30 dias após o último tratamento do estudo. Nenhum óbito foi considerado como relacionado a docetaxel tri-hidratado.

Febre e infecção Não houve óbitos devido à infecção generalizada.

Eventos no aparelho digestivo Não foram relatados casos de inflamação do intestino/perfuração ampla do intestino. Outros eventos no aparelho digestivo estão relatados acima.

Eventos cardiovasculares Três pacientes (0,6%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o período de acompanhamento. No final do período de acompanhamento (tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses), nenhum paciente apresentou insuficiência cardíaca congestiva no grupo TAC e um paciente faleceu por causa da cardiomiopatia.

Leucemia Aguda/Síndrome Mielodisplástica (tipos de câncer da medula óssea) Durante o período de acompanhamento (tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses), leucemia aguda ocorreu em 1 de 532 (0,2%) pacientes no braço TAC. Não houve casos relatados de pacientes no braço FAC. Nenhum paciente foi diagnosticado com síndrome mielodisplástica em nenhum dos grupos de tratamento.

Reações persistentes No estudo GEICAM 9805, os eventos adversos mais comuns que iniciaram durante o período de tratamento e persistiram no período de acompanhamento do grupo TAC, foram descritos a seguir (mediana de tempo de acompanhamento de 10 anos e 5 meses). A maioria dos eventos adversos persistentes foram resolvidos durante o período de acompanhamento. O texto a seguir apresenta a frequência dos eventos persistentes dos pacientes (n = 532) que receberam docetaxel tri-hidratado (75 mg/m

• 2) em combinação com doxorrubicina (50 mg/m
• 2) e ciclofosfamida (500 mg/m

(geicam 9805).

• Comuns: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) alopecia* (perda de cabelos e pelos): 49 pacientes (9,2%); astenia (fraqueza): 12 pacientes (2,3%); amenorreia (ausência de menstruação): 18 pacientes (3,4%); neuropatia sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos): 10 pacientes (1,9%). (Andamento durante o período de acompanhamento) amenorreia (ausência de menstruação): 7 pacientes (1,3%).
• Incomum: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) linfoedema: 5 pacientes (0,9%); edema periférico: 4 pacientes (0,8%).(Andamento durante o período de acompanhamento) alopecia: 3 pacientes (0,6%); astenia: 2 pacientes (0,4%); linfoedema (inchaço decorrente de alterações na circulação linfática): 4 pacientes (0,8%) e neuropatia sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos): 3 pacientes (0,6%).
• Muito raro: (Andamento durante o período de acompanhamento) alopecia (perda de cabelos e pelos): 3 pacientes (0,6%); astenia (fraqueza): 2 pacientes (0,4%); linfoedema (inchaço decorrente de alterações na circulação linfática): 4 pacientes (0,8%); neuropatia sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos): 3 pacientes (0,6%).

Obs: Nenhum paciente apresentou edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo) durante o período de acompanhamento: 0 pacientes (0,0%).

*Relacionada ao fármaco do estudo, iniciou ou piorou durante o período de acompanhamento em 42 pacientes (7,9%).

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado e capecitabina para câncer de mama Para a terapia com associação de docetaxel tri-hidratado e capecitabina, os efeitos indesejáveis mais frequentes relacionados ao tratamento (≥ 5%) relatados no estudo de fase III em pacientes com câncer de mama com falha ao tratamento com antraciclina, estão apresentados a seguir:

Resumo de eventos adversos ao menos remotamente relatados em ≥ 5% de pacientes tratados em associação com docetaxel tri-hidratado e capecitabina:

• Muito comuns: estomatite (67%, G3/4: 18%), diarreia (64%, G3/4: 14%), enjoo (43%), vômito (33%), prisão de ventre (14%), dor abdominal (14%), má digestão (12%), síndrome mão-pé (63%, G3/4: 24%), perda de cabelo (41%), alterações nas unhas (14%), astenia (23%), febre (21%), fadiga (21%), fraqueza (13%), alteração do paladar (15%), sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente (11%), anorexia (12%), diminuição do apetite (10%), lacrimejamento aumentado (12%), dor muscular (14%), dor nas articulações (11%), inchaço do membro inferior (14%), dor de garganta (11%);
• Comuns: enjoo (G3/4: 6%), vômito (G3/4: 4%), prisão de ventre (G3/4: 1%), dor abdominal (G3/4: 2%), dor abdominal superior (9%), boca seca (5%), perda de cabelo (G3/4: 6%), alterações nas unhas (G3/4: 2%), dermatite (8%), erupção na pele com vermelhidão (8%), descoloração das unhas (6%), descolamento das unhas (5%, G3/4: 1%), astenia (G3/4: 3%), febre (G3/4: 1%), fadiga (G3/4: 4%), fraqueza (G3/4: 1%), dor no membro (9%), sonolência anormal (6%), dor (6%), vertigem (9%), dor de cabeça (7%), neuropatia periférica (doença que afeta os nervos periféricos) (5%), anorexia (G3/4: 1%), desidratação (8%, G3/4: 2%), diminuição de peso (6%), dor muscular (G3/4: 2%), dor nas articulações (G3/4: 1%), dor nas costas (7%, G3/4: 1%), inchaço do membro inferior (G3/4: 1%), dor de garganta (G3/4: 2%), falta de ar (7%, G3/4: 1%), tosse (6%), sangramento nasal (5%), candidíase oral (6%);
• Incomuns: erupção na pele com vermelhidão (G3/4: < 1), dor no membro (G3/4: < 1), alteração do paladar (G3/4: < 1), sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente (G3/4: < 1), dor de cabeça (G3/4: < 1), tosse (G3/4: < 1), sangramento nasal (G3/4: < 1), candidíase oral (G3/4: < 1).

As frequentes anormalidades de Grau 3 e 4, quando da combinação de docetaxel tri-hidratado e capecitabina, foram:

• Muito comuns: neutropenia (63%), anemia (10%);
• Comuns: trombocitopenia (3%), aumento do pigmento amarelo (bilirrubina) no sangue (9%).

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe para câncer de mama Os dados a seguir mostram os eventos adversos (todos os graus), que foram relatados em ≥ 10% de pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe para câncer de mama metastático:

• Muito comuns : astenia (45%), fadiga (24%), inflamação na mucosa (23%), febre (29%), dor (12%), dor no peito (11%), gripe como doença (12%), calafrios (11%), perda de cabelo (67%), alterações nas unhas (17%), erupção (24%), vermelhidão (23%), inchaço periférico (40%), aumento de peso (15%), linfedema (11%), enjoo (43%), diarreia (43%), vômito (29%), prisão de ventre (27%), estomatite (20%), dor abdominal (12%), má digestão (14%), sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente (32%), dor de cabeça (21%), alteração do paladar (14%), perda ou diminuição de sensibilidade (11%), neutropenia febril* ou infecção generalizada causada por neutropenia (23%), infecção da mucosa da garganta próxima ao nariz (15%), dor muscular (27%), dor nas articulações (27%), dor nas extremidades (16%), dor nas costas (10%), dor óssea (14%), tosse (13%), falta de ar (14%), dor na faringe e na laringe (16%), sangramento nasal (18%), corrimento nasal (12%), lacrimejamento aumentado (21%), conjuntivite (12%), anorexia (22%), insônia (11%), toxicidade às unhas (11%);
• Comum: sonolência anormal (7%).

*Esses números incluem pacientes com termos preferidos neutropenia febril, infecção generalizada causada por neutropenia ou neutropenia, que foi associado com febre (e uso de antibiótico).

Houve uma incidência aumentada de eventos adversos graves (EAGs) (40% versus 31%) e eventos adversos (EAs) de Grau 4 (34% versus 23%) no braço associado, comparado à monoterapia com docetaxel tri-hidratado.

Toxicidade relacionada ao coração Foi relatada insuficiência cardíaca sintomática em 2,2% das pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, comparado a 0% das pacientes tratadas somente com docetaxel tri-hidratado. No braço com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, 64% receberam anteriormente uma antraciclina como terapia adjuvante, comparada com 55% no braço com docetaxel isolado.

Toxicidade relacionada ao sangue Foi relatada neutropenia Grau 3/4 em 32% das pacientes tratadas com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 e que receberam ou AC-TH ou TCH – Eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento do estudo, ocorrendo em qualquer período durante o estudo: segurança populacional (incidência ≥ 5% para os EAs não cardíacos; incidência ≥ 1% para os EAs cardíacos).

Pacientes que receberam AC-TH:

• Muito comuns: perda de cabelo (98,0%), hemoglobina b (97,0%), enjoo (87,2%), leucócitos b (87,0%, G3/4:

60,2%), neutrófilos b (86,3%, G3/4: 71,3%), fadiga (81,3%), estomatite/faringite (65,0%), vômito (55,3%), TGP (ALT – enzima do fígado) b (54,2%), retenção de líquido b,c (52,2%), dor muscular (50,9%), diarreia (45,3%), neuropatia sensorial (44,8%), TGO (AST – enzima do fígado) b (42,5%), dor nas articulações (39,7%), alterações nas unhas (39,6%), plaquetas b (32,8%), fluxo menstrual irregular (29,1%, G3/4: 19,9%), alteração do paladar (27,2%), prisão de ventre (27,1%), erupção/descamação (25,9%), fogachos/rubor (21,5%), lacrimejamento (21,3%), fosfatase alcalina b (19,3%), anorexia (19,2%), má digestão/azia (19,0%), dor de cabeça (16,4%), falta de ar (15,5%), aumento de peso (14,9%), infecção sem neutropenia (12,6%), dor abdominal ou cólica (12,4%), insônia (11,1%), neutropenia acompanhada de febre (10,9%, G3/4: 10,9%), febre (sem neutropenia) (10,9%);

• Comuns: hemoglobina b (G3/4: 3,2%), enjoo (G3/4: 5,3%), fadiga (G3/4: 6,6%), estomatite/faringite (G3/4:

3,0%), vômito (G3/4: 6,4%), TGP (ALT) b (G3/4: 1,8%), retenção de líquido b,c (G3/4: 1,5%), dor muscular (G3/4: 4,9%), diarreia (G3/4: 5,1%), neuropatia sensorial (G3/4: 1,9%), dor nas articulações (G3/4: 3,0%), plaquetas b (G3/4: 1,2%), erupção/descamação (G3/4: 1,3%), falta de ar (G3/4: 1,5%), infecção sem neutropenia (G3/4: 1,9%), reação alérgica (9,8%, G3/4: 1,4%), dor óssea (9,7%), infecção com neutropenia (9,2%, G3/4: 9,2%), dor d (8,1%), conjuntivite (8,1%), vertigem/tonteira (7,3%), creatinina b (6,7%), reação mão-pé (6,7%, G3/4: 1,4%), sangramento nasal (6,7%), perda de peso (6,6%), pele seca (6,5%), tosse (6,2%), rinite d (6,0%), tremor/calafrio (5,9%), infecção com contagem absoluta de neutrófilos desconhecida (5,5%, G3/4: 5,5%), neuropatia motora (5,3%), bilirrubina b (5,1%), reação no local da injeção (4,7%), boca seca (4,0%), função cardíaca ventricular esquerda (3,5%), palpitações (3,4%) taquicardia sinusal (1,8%);

• Incomuns: TGO (AST) b (G3/4: 0,8%) prisão de ventre (G3/4: 0,9%), lacrimejamento (G3/4: 0,3%), fosfatase alcalina b (G3/4: 0,3%), anorexia (G3/4: 0,5%), má digestão/azia (G3/4: 0,3%), dor de cabeça (G3/4: 0,6%), aumento de peso (G3/4: 0,3%), dor abdominal ou cólica (G3/4: 0,4%), insônia (G3/4: 0,1%), febre (sem neutropenia) (G3/4: 0,4%), dor óssea (G3/4: 0,4%), dor d (G3/4: 0,4%), vertigem/tonteira (G3/4: 0,7%), creatinina b (G3/4: 0,5%), tosse (G3/4: 0,2%), rinite d (G3/4: 0,1%), neuropatia motora (G3/4: 0,4%), bilirrubina b (G3/4: 0,4%), reação no local da injeção (G3/4: 0,1%), função cardíaca ventricular esquerda (G3/4: 0,5%), pressão baixa (0,9%).

Pacientes que receberam TCH:

• Muito comuns: perda de cabelo (95,8%), hemoglobina b (96,3%), enjoo (80,8%), leucócitos b (83,0%, G3/4:

48,0%), neutrófilos b (81,3%, G3/4: 65,9%), fadiga (80,4%), estomatite/faringite (51,8%), vômito (39,4%), TGP (ALT – enzima do fígado) b (53,1%), retenção de líquido b,c (51,0%), dor muscular (33,4%), diarreia (55,8%), neuropatia sensorial (29,9%), TGO (AST – enzima do fígado) b (38,0%), dor nas articulações (21,8%), alterações nas unhas (23,3%), plaquetas b (63,2%), fluxo menstrual irregular (32,2%, G3/4: 21,4%), alteração do paladar (29,5%), prisão de ventre (22,0%), erupção/descamação (22,8%), fogachos/rubor (18,2%), lacrimejamento (10,3%), fosfatase alcalina b (20,4%), anorexia (21,0%), má digestão/azia (20,0%), dor de cabeça (15,2%), falta de ar (14,9%), aumento de peso (14,6%), do r abdominal ou cólica (13,4%), reação alérgica (13,2%);

• Comuns: hemoglobina b (G3/4: 5,8%), enjoo (G3/4: 4,6%), fadiga (G3/4: 6,9%), estomatite/faringite (G3/4:

1,4%), vômito (G3/4: 3,0%), TGP (ALT) b (G3/4: 2,4%), retenção de líquido b,c (G3/4: 1,4%), dor muscular (G3/4: 1,4%), diarreia (G3/4: 4,9%), TGO (AST) b (G3/4: 1,0%), dor nas articulações (G3/4: 1,0%), plaquetas b (G3/4: 5,4%), falta de ar (G3/4: 1,7%), infecção sem neutropenia (9,3%, G3/4: 1,5%), insônia (8,8%), neutropenia febril (9,8%, G3/4: 9,8%), febre sem neutropenia (6,6%), reação alérgica (G3/4: 2,5%), dor nos ossos (6,3%), infecção com neutropenia Grau 3/4 (7,7%, G3/4: 7,7%), dor d (5,4%), conjuntivite (3,3%), vertigem/tonteira (6,6%), creatinina b (9,7%), reação mão-pé (2,7%), sangramento nasal (9,8%), perda de peso (5,3%), pele seca (3,9%), tosse (3,4%), rinite d (4,5%), tremor/calafrio (5,1%), infecção com contagem absoluta de neutrófilos desconhecida (3,6%, G3/4: 3,6%), neuropatia motora (3,6%), bilirrubina b (5,8%), reação no local da injeção (5,8%), boca seca (2,7%), função cardíaca ventricular esquerda (1,4%), palpitações (4,5%) taquicardia sinusal (2,2%), pressão baixa (1,2%); • Incomuns: neuropatia sensorial (G3/4: 0,6%), prisão de ventre (G3/4: 0,6%), erupção/descamação (G3/4: 0,4%), fos fatase alcalina b (G3/4: 0,3%), anorexia (G3/4: 0,5%), má digestão/azia (G3/4: 0,4%), dor de cabeça (G3/4: 0,3%), aumento de peso (G3/4: 0,2%), dor abdominal ou cólica (G3/4: 0,5%), febre (sem neutropenia) (G3/4: 0,3%), dor óssea (G3/4: 0,1%), vertigem/tonteira (G3/4: 0,4%), creatinina b (G3/4: 0,6%), sangramento nasal (G3/4: 0,4%), perda de peso (G 3/4: 0,1%), neuropatia motora (G3/4: 0,3%), bilirrubina b (G3/4: 0,4%), reação no local da injeção (G3/4:

0,2%), função cardíaca ventricular esquerda (G3/4: 0,1%), pressão baixa (G3/4: 0,2%).

AC-TH = doxorrubicina e ciclofosfamida, seguida de docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe. TCH = docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe e carboplatina. b Independente de causalidade. c Eventos adversos (EAs) retenção de líquido são definidos como somente inchaço ou somente aumento de peso ou somente inchaço no pulmão ou aumento de peso e inchaço ou inchaço e inchaço no pulmão ou inchaço + aumento de peso + inchaço no pulmão.

Retenção de líquido corresponde a inchaço no termo NCI-CTC. d Termo COSTART.

Os 3 anos de incidência cumulativa de todos os eventos cardíacos sintomáticos foi 2,36% e 1,16% nos braços AC-TH e TCH, respectivamente (versus 0,52% no braço controle AC-T). Os 3 anos de incidência cumulativa de eventos ICC (insuficiência cardíaca congestiva) (Grau 3 ou 4) foi 1,9% e 0,4% nos braços AC-TH e TCH, respectivamente (versus 0,3% no braço controle AC-T).

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado em câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC) – Eventos adversos clinicamente importantes, relacionados ao tratamento em pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas, recebendo docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina (Cis) Os eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento estão mostrados abaixo:

• Muito comuns: neutropenia d,c (91,1%, G3/4: 74,8%), anemia (88,6%), trombocitopenia c (14,9%), infecção (14,3%), febre na ausência de infecção (17,2%), reação alérgica a (10,6%), alterações nas unhas b (13,3%), pele (11,1%), retenção de líquido b (25,9%), enjoo/vômito (73,9%, G3/4: 12,1%), diarreia (41,1%), anorexia b (28,8%), estomatite (23,4%), neurossensorial (40,4%), neuromotor (12,8%), perda de cabelo (73,6%), astenia b (51,5%), dor muscular b (13,8%);
• Comuns: anemia (G3/4: 6,9%), trombocitopenia c (G3/4: 2,7%), infecção (G3/4: 5,7%), febre na ausência de infecção (G3/4: 1,2%), neutropenia febril c (4,9%), reações alérgicas a (G3/4: 2,5%), diarreia (G3/4: 6,4%), anorexia b (todos os EAs severos) (4,9%), estomatite (G3/4: 2,0%), prisão de ventre (9,4%), neurossensorial (G3/4: 3,7%), neuromotor (G3/4: 2,0%), astenia b (todos os EAs severos) (9,9%), reações no local de infusão (6,2%), dor (5,4%);
• Incomuns: alterações nas unhas b (todos os EAs severos) (0,7%), retenção de líquido b (todos os EAs severos) (0,7%), perda de cabelo (G3: 0,7%), dor muscular b (todos os EAs severos) (0,5%). a Substitui o termo NCI “alergia”. b Termo COSTART e sistema de graduação. c Incidências são apresentadas independente de relação. d Ciclos onde pacientes receberam G-CSF foram considerados não avaliáveis para neutropenia, a menos que neutropenia fosse equivalente a Grau 4.

Terapia associada com docetaxel tri-hidratado em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração – Eventos adversos clinicamente importantes, relacionados ao tratamento em pacientes com câncer de próstata que receberam docetaxel tri-hidratado, em associação com prednisona ou prednisolona (TAX 327) Os seguintes dados estão baseados na experiência de pacientes que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2 a cada 3 semanas, em associação com prednisona ou prednisolona 5 mg oral, duas vezes ao dia (TAX 327).

Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4):

• Muito comuns: anemia (66,5%), infecção (12,0%), neutropenia (40,9%; G3/4: 32,0%), retenção de líquidos (24,4%), neuropatia sensorial (27,4%), perda de cabelo (65,1%), alterações nas unhas (28,3%), enjoo (35,5%), diarreia (24,1%), estomatite/faringite (17,8%), distúrbios do paladar (17,5%), vômito (13,3%), anorexia (12,7%), fadiga (42,8%);
• Comuns: anemia (G3/4: 4,9%), infecção (G3/4: 3,3%), trombocitopenia (3,4%), neutropenia febril (2,7%), sangramento nasal (3,0%), reações alérgicas (6,9%), neuropatia sensorial (G3/4: 1,2%), neuropatia motora (3,9%), erupções na pele/descamação (3,3%), enjoo (G3/4: 2,4%), diarreia (G3/4: 1,2%), vômito (G3/4:

1,2%), tosse (1,2%), falta de ar (4,5%), função do ventrículo esquerdo do coração (3,9%), fadiga (G3/4:

3,9%), dor muscular (6,9%), lacrimejamento (9,3%), dor nas articulações (3,0%);

• Incomuns: trombocitopenia (G3/4: 0,6%), reações alérgicas (G3/4: 0,6%), retenção de líquidos (G3/4: 0,6%), erupções na pele/descamação (G3/4: 0,3%), estomatite/faringite (G3/4: 0,9%), anorexia (G3/4: 0,6%), falta de ar (G3/4: 0,6%), função do ventrículo esquerdo do coração (G3/4: 0,3%), dor muscular (G3/4: 0,3%), lacrimejamento (G3/4: 0,6%), dor nas articulações (G3/4: 0,3%).

Terapia associada com docetaxel em pacientes com câncer localmente avançado e de alto risco ou câncer de próstata metastático hormônio-sensível Os seguintes dados estão baseados na experiência de 545 pacientes, que foram tratados com docetaxel 75 mg/m² a cada 3 semanas em combinação com prednisona ou prednisolona e sob cuidados básicos (de ADT (Terapia de Privação Andrógena) (estudo STAMPEDE Para combinação com ADT e prednisona ou prednisolona (estudo STAMPEDE) eventos adversos ocorrendo após 6 ciclos de tratamento com docetaxel e tendo ao menos 2% de incidência maior no braço de tratamento com docetaxel em comparação com o braço controle, como apresentado, usando a escala CTCAE (Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos). Lista de reações adversas em pacientes com câncer de próstata localmente avançado de alto risco ou câncer de próstata metastático hormônio-sensível tratados com docetaxel 75 mg/m2 em combinação com prednisona ou prednisolona e ADT (baseado no estudo STAMPEDE):

• Muito comuns: distúrbio endócrino a (incluindo impotência e fogachos) (10%), neutropenia febril a (15%) G>3:15%), neutropenia a (neutrofilia) (19%; G>3: 12%), anemia (30%; G>3:0%), insônia (24%; G>3:1%), dor de cabeça (11%; G>3:0%), tosse (11%, G>3: 0%), Distúrbios gastrointestinais (estomatite (28%, G>3:0%)), náusea (24%, G>3:0%), dispepsia (22%, G.3:0%), flatulência (10%, G>3:0%), Toxicidade Cutânea (alopécia (54%a, G>3: 3% a), Osteomuscular (mialgia (13%, G>3:0%)), Transtornos Gerais (sintomas semelhantes à gripe (11%, G>3:0%)), Edema Periférico (retenção de fluidos (17%, G>3;0%)).

Comuns: distúrbio geral a (incluindo febre (8%, G>3:1%), letargia e astenia) (7%), distúrbio musculoesquelético a (incluindo dor no osso e dor generalizada) (6%), distúrbio gastrintestinal a (incluindo vômito (9%, G>3:1%), diarreia, dor abdominal e constipação) (8%), distúrbio renal a (incluindo insuficiência renal e infecção no trato urinário) (4%), distúrbio respiratório a (incluindo faringite (3%, G>3:0%), dispneia (16%; G>3: 1%), infecção no trato respiratório superior) (5%), distúrbio cardíaco a (incluindo hipertensão e infarto do miocárdio) (3%), outros distúrbios do sistema nervoso a (incluindo neuropatia periferal) (3%), alterações na unha a (1%) Reação alérgica (hipersensibilidade (9%; G>3:1%)), Metabólico e Nutricional (anorexia (9%; G>3:0%)), Sistema Nervoso (tontura (9%; G>3:0%)), Ocular (visão turva (6%, G>3: 0%), Distúrbio Cardiovascular (hipotensão (2%; G>3:0%)), Toxicidade Cutânea (erupção (8%, G>3:0%)), candidíase oral (8%, G>3:0%), Anormalidades laboratoriais (hipocalcemia (4%, G>3:0%), hipofosfatemia (4%, G>3:1%), hipocalemia (2%, G>3:0%)).

A análise foi feita pelo tratamento efetivo iniciado (independentemente do braço de estudo designado). a Apenas Grau 3 ou maior foi relatado, e foram reportados os eventos adversos em todo o estudo, incluindo o período de acompanhamento.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado no adenocarcinoma gástrico – Eventos adversos clinicamente importantes, relacionados ao tratamento em pacientes com adenocarcinoma gástrico, recebendo docetaxel tri-hidratado em combinação com cisplatina e fluoruracila (TAX 325) Os dados a seguir estão baseados na experiência de 221 pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado e nenhuma história de quimioterapia prévia para a doença avançada, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2 em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX 325). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4).

• Muito comuns: anemia (96,8%; G3/4: 18,2%), neutropenia (95,5%, G3/4: 82,3%), febre na ausência de infecção (30,8%), trombocitopenia (25,5%), infecção (16,7%, G3/4: 12,7%), neutropenia febril (15,9%), infecção neutropênica (14,1%), retenção de líquidos (14,9%), letargia (56,1%, G3/4: 18,6%), neurossensorial (38,0%), perda de cabelo (66,5%), enjoo (71,9%, G3 /4: 14,5%), vômito (61,1%, G3/4: 14,5%), anorexia (44,8%, G3/4: 10,4%), estomatite (59,3%, G3/4: 20,8%), diarreia (74,7%, G3/4: 19,5%), prisão de ventre (10,0%);
• Comuns: febre na ausência de infecção (G3/4: 1,8%), trombocitopenia (G3/4: 7,7%), reações alérgicas (9,0%, G3/4: 1,8%), neurossensorial (G3/4: 7,7%), neuromotor (relacionado ao movimento) (6,3%, G3/4: 1,8%), tontura (8,1%, G3/4: 2,7%), perda de cabelo (5,0%), erupção/coceira (8,1%), alterações nas unhas (8,1%), descamação da pele (1,8%), inflamação do esôfago/dificuldade para engolir/dor para engolir (9,0%), dor no aparelho digestivo/cãibra (7,7%, G3/4: 1,4%), disritmias cardíacas (1,8%), lacrimejamento (8,1%), audição alterada (4,1%);
• Incomuns: erupção/coceira (G3/4: 0,5%), prisão de ventre (0,9%), inflamação do esôfago/dificuldade para engolir/dor para engolir (0,9%), disritmias cardíacas (G3/4: 0,9%).

Neutropenia febril ou infecção neutropênica

• Muito comuns: a neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em 28,6% dos pacientes, independente da utilização do G-CSF. O G-CSF foi utilizado para a profilaxia secundária em somente 18,6% dos pacientes (10% dos ciclos) para o braço TCF. A neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em valores mais baixos, 12,2% quando os pacientes receberam G-CSF profilático e 26,9% sem G-CSF profilático.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado para câncer de cabeça e pescoço (SCCHN) – Eventos adversos clinicamente importantes, relacionados ao tratamento em pacientes com SCCHN, recebendo docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX 323) São apresentados a seguir, os dados de segurança obtidos em 174 pacientes com carcinoma de células escamosas inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN), que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2 em associação com cisplatina e fluoruracila.

• Muito comuns: neutropenia (93,1%, G3/4: 76,3%), anemia (89,1%), trombocitopenia (23,6%), infecção (15,5%), febre na ausência de infecção (14,4%), infecção neutropênica (11,0%), retenção de líquido (20,1%), retenção de líquido (somente inchaço) (12,6%), sonolência anormal (37,9%), neurossensorial (16,7%), perda de cabelo (79,9%, G3/4: 10,9%), enjoo (43,7%), estomatite (42,0%), diarreia (29,3%), vômito (25,9%), anorexia (15,5%), alteração do paladar e do olfato (10,3%);
• Comuns: anemia (G3/4: 9,2%), trombocitopenia (G3/4: 5,2%), infecção (G3/4: 6,3%), neutropenia febrila (5,2%), alergia (2,9%), retenção de líquido (somente aumento de peso) (5,7%), sonolência anormal (G3/4:

3,4%), vertigem (1,1%), erupção/coceira (8,6%), pele seca (5,2%), descamação (4,0%), estomatite (G3/4:

4,0%), diarreia (G3/4:2,9%), prisão de ventre (6,9%), esofagite/disfagia (dificuldade para engolir)/odinofagia (dor para engolir) (5,7%), dor gastrintestinal/cólica (5,2%), azia (4,0%), sangramento gastrintestinal (1,1%), isquemia do miocárdio (1,7%, G3/4: 1,7%), alteração venosa (1,1%), dor muscular (6,3%), dor do câncer (1,1%), lacrimejamento (1,7%), conjuntivite (1,1%), audição alterada (5,7%), perda de peso (9,8%);

• Incomuns: febre na ausência de infecção (G3/4: 0,6%), alteração neurossensorial (G3/4: 0,6%), descamação (G3/4:0,6%), enjoo (G3/4:0,6%), vômito (G3/4:0,6%), anorexia (G3/4:0,6%), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6%), sangramento gastrintestinal (G3/4: 0,6%), disritmia cardíaca (0,6%, G3/4: 0,6%), alteração venosa (G3/4: 0,6%), dor muscular (G3/4: 0,6%), dor do câncer (G3/4: 0,6%). a Neutropenia febril: febre Grau ≥ 2 concomitante com neutropenia Grau 4, requerendo antibióticos IV e/ou hospitalização.

Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com SCCHN, recebendo docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX 324) São apresentados a seguir, os dados de segurança obtidos em 251 pacientes com tumor maligno de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2 em associação com cisplatina e fluoruracila.

• Muito comuns: neutropenia (94,8%, G3/4: 83,5%), anemia (90,0%, G3/4:12,4%), trombocitopenia (27,5%), infecção (13,1%), febre na ausência de infecção (26,3%), neutropenia febril a (12,1%), retenção de líquido (13,1%), retenção de líquido (somente inchaço) (12,0%), sonolência anormal (58,6%), neurossensorial (11,6%), perda de cabelo (67,7%), erupção/coceira (12,7%), enjoo (75,7%, G3/4: 13,9%), estomatite (64,5%, G3/4: 20,7%), diarreia (42,2%), vômito (56,2%), anorexia (37,8%, G3/4: 12,0%), prisão de ventre (13,9%), esofagite/disfagia/odinofagia (21,9%, G3/4: 12,0%), alteração do paladar e do olfato (19,5%), audição alterada (11,2%), perda de peso (11,2%);
• Comuns: trombocitopenia (G3/4: 4,0%), infecção (G3/4: 3,6%), febre na ausência de infecção (G3/4: 3,6%), infecção neutropênica (6,5%), retenção de líquido (G3/4: 1,2%), retenção de líquido (somente inchaço) (G3/4: 1,2%), sonolência anormal (G3/4: 4,0%), neurossensorial (G3/4: 1,2%), neuromotor (7,2%), vertigem (9,6%, G3/4: 2,0%), perda de cabelo (G3/4: 4,0%), pele seca (2,8%), descamação (2,0%), diarreia (G3/4:

6,8%), vômito (G3/4: 8,4%), dor gastrintestinal, cólica (6,0%, G3/4: 1,2%), azia (8,8%), sangramento gastrintestinal (2,0%), disritmia cardíaca (3,2%), dor muscular (5,2%), dor do câncer (3,2%, G3/4: 1,2%), lacrimejamento (1,6%), audição alterada (G3/4: 1,2%);

• Incomuns: alergia (0,4%), retenção de líquido (somente ganho de peso) (0,4%), neuromotor (G3/4: 0,4%), pele seca (G3/4: 0,4%), prisão de ventre (G3/4: 0,4%), azia (G3/4: 0,8%), sangramento gastrintestinal (G3/4:

0,4%), alteração do paladar e do olfato (G3/4: 0,4%), disritmia cardíaca (G3/4: 0,2%), isquemia do miocárdio (0,8%, G3/4: 0,8%), distúrbio venoso (0,8%, G3/4: 0,4%), dor muscular (G3/4: 0,4%), conjuntivite (0,8%).

Os TEAEs clinicamente importantes foram determinados baseados na frequência, severidade e impacto clínico do evento adverso. a Neutropenia febril: febre Grau ≥ 2 concomitante com neutropenia Grau 4, requerendo antibióticos IV e/ou hospitalização.

Experiência pós-comercialização Reações alérgicas Foram relatados raros casos de reação alérgica grave. Estes casos, muito raramente, resultaram em um efeito fatal em pacientes que receberam pré-medicação.

Reações de hipersensibilidade com desfecho potencialmente fatal (frequência desconhecida) foram reportadas com docetaxel em pacientes que previamente apresentaram reações de hipersensibilidade ao paclitaxel.

Reações na pele Casos de lúpus eritematoso cutâneo (doença multissistêmica autoimune), erupções bolhosas como eritema multiforme, reações adversas cutâneas severas como a síndrome de Stevens -Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (grandes extensões da pele ficam vermelhas e morrem) e pustulose exantemática generalizada aguda tem sido relatadas com docetaxel. Alterações parecidas com endurecimento da pele, usualmente precedido por in chaço em extremidades decorrente de alterações na circulação linfática, têm sido relatados com docetaxel tri-hidratado. Em alguns casos, vários fatores como infecções simultâneas, uso concomitante de medicamentos e doenças preexistentes, pode ter contribuído para o desenvolvimento destas reações. Foram reportados casos de alopecia (perda de cabelos e pelos) permanente (frequência desconhecida).

Retenção de líquidos Desidratação e acúmulo anormal de líquido nos pulmões têm sido raramente relatados.

Reações do aparelho digestivo Enterocolite (inflamação do intestino) (frequência desconhecida), incluindo colite (inflamação do intestino grosso), colite isquêmica (inflamação do intestino grosso por problemas de circulação) e enterocolite neutropênica (inflamação do ceco, parte inicial do intestino grosso, com morte celular, rapidamente progressiva e potencialmente fatal), foram reportadas com desfecho potencialmente fatal (frequência desconhecida).

Foram relatados raros casos de desidratação resultante de eventos gastrintestinais, incluindo enterocolite e perfuração gastrintestinal.

Casos raros de obstrução intestinal e do íleo foram reportados.

Reações do sistema nervoso Observou-se raramente casos de convulsão ou perda transitória da consciê ncia com a administração de docetaxel.

Algumas vezes estas reações aparecem durante a administração do medicamento.

Reações cardiovasculares Foram relatados raros episódios de obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo de sangue e infarto do miocá rdio.

Arritmia ventricular (descompasso dos batimentos do ventrículo do coração), incluindo taquicardia ventricular (de frequência desconhecida) algumas vezes fatal, foi reportada em pacientes tratados com docetaxel em combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida.

Reações relacionadas ao fígado Foram relatados casos muito raros de hepatite, algumas vezes fatal, principalmente em pacientes com distúrbios preexistentes do fígado.

Distúrbios auditivos e do labirinto Foram relatados raros casos de dano à audição, distúrbios auditivos e/ou perda na audição, incluindo casos associados com outras drogas que causam danos ao sistema auditivo.

Distúrbios da visão Foram relatados raros casos de lacrimejamento, com ou sem conjuntivite, e casos muito raros de obstrução do canal lacrimal resultando no lacrimejamento excessivo, principalmente em pacientes recebendo terapia combinada com outros agentes antitumorais.

Foram relatados raros casos de distúrbios visuais transitórios (flashes, feixes de luz e sensação de luzes piscando), ocorrendo tipicamente durante a administração do medicamento e em associação com reações alérgicas. Estes raros casos foram reversíveis com a interrupção da administração.

Casos de Edema Macular Cistoide (EMC) têm sido reportados em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos.

Distúrbios respiratórios, do tórax e do mediastino Casos de síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial/pneumonite, doença intersticial pulmonar, fibrose pulmonar, insuficiência respiratória (dificuldade respiratória) e fenômenos de reaparecimento dos efeitos da radiação, foram relatados raramente podendo ser fatais. Foram relatados raros casos de pneumonite actínica (decorrente de exposição à radiação) em pacientes recebendo radioterapia concomitante.

Distúrbios gerais e condições dos locais de administração Reação recorrente no local de injeção (recorrência da reação cutânea em um local de extravasamento anterior após administração de docetaxel em um local diferente) foi observada no local de extravasamento prévio (frequência desconhecida).

Distúrbios do sangue e do sistema linfático Foi relatada coagulação intravascular disseminada (CID – desordem que altera todo o sistema de coagulação do sangue), geralmente em associação com infecção generalizada ou redução da função de múltiplos órgãos.

Tumores benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) Cânceres recorrentes (frequência desconhecida), incluindo linfoma não-Hodgkin (produção de linfócitos anormais que se originam nos gânglios linfáticos, tipo de câncer que afeta o sistema imune) e câncer de rim, foram relatados em associação com docetaxel quando utilizado em combinação com outros tratamentos anticâncer, conhecidos por estarem associados a cânceres recorrentes. Leucemia mielóide e síndrome mielodisplásica (tipos de câncer da medula óssea) foram relatadas (frequência incomum) em estudos clínicos principais em câncer de mama com o regime TAC.

Desordens dos rins e da urina Foram relatadas redução da função e falência dos rins. A maioria desses casos foi associada com drogas concomitantes que causam danos aos rins.

Informe seu médico, farmacêutico hospitalar ou enfermeiro se você tiver problemas nos rins ou altos níveis de ácido úrico no sangue. Se, após a infusão com docetaxel, você sofrer de dor na lateral do corpo, ou redução da quantidade ou escurecimento da urina, informe imediatamente o seu médico.

Distúrbios do metabolismo e nutrição Casos de desequilíbrio eletrolítico foram reportados. Casos de hiponatremia (redução dos níveis de sódio no sangue) foram reportados, na sua maioria associados com desidratação, vômitos e pneumonia. Hipocalemia (redução dos níveis de potássio no sangue), hipomagnesemia (diminuição de magnésio no sangue) e hipocalcemia (redução nos níveis de cálcio no sangue) foram observados, usualmente em associação com distúrbios gastrintestinais, em particular diarreia.

Síndrome da Lise Tumoral (destruição maciça de células malignas), às vezes fatal, foi relatada. Se você apresentar dor na lateral do seu corpo, ou redução da quantidade ou escurecimento da urina, você deve informar o seu médico imediatamente, uma vez que pode ser fatal à vida devido à falência dos rins e problemas cardíacos.

Distúrbios Musculoesqueléticos Casos de miosite (inflamação dos músculos) foram reportados com o uso de docetaxel.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Poucos casos de superdose com docetaxel tri-hidratado foram relatados. Em caso de superdose, o paciente deve ser mantido em unidade especializada com monitorização cuidadosa das funções vitais. Não existe antídoto que possa ser utilizado em caso de superdose. As complicações primárias antecipadas da superdose consistem de supressão da medula óssea (diminuição da produção de células sanguíneas), toxicidade ao sistema nervoso periférico e inflamação das mucosas. Os pacientes devem receber tratamento com G-CSF o mais precocemente possível após o diagnóstico de superdose. Se necessário, devem ser empregadas outras medidas apropriadas para alívio dos sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S.: 1.0043.1257 Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP n.º: 41.116

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Fabricado e Registrado por:

Eurofarma laboratórios s.a.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 27/03/2023.

Instruções de preparo para utilizar

DOCETAXEL TRI-HIDRATADO 20 mg/1,0 mL ou 80 mg/4,0 mL

CONCENTRADO PARA INFUSÃO NÃO utilize a formulação contendo dois frascos-ampola (concentrado para infusão e diluente) com a formulação contendo apenas um frasco-ampola (concentrado para infusão).

É importante que se leia atentamente esta instrução na sua totalidade antes

Do preparo da solução para infusão de docetaxel tri-hidratado

Identificação do medicamento

Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) Bula para Profissional de Saúde Solução Injetável 20 mg/1,0 mL e 80 mg/4,0 mL Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado)

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Concentrado para infusão 20 mg/1,0 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco-ampola com 1,0 mL de solução injetável.

Concentrado para infusão 80 mg/4,0 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco-ampola com 4,0 mL de solução injetável.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

20 mg/1,0 mL:

Cada frasco-ampola contém: docetaxel tri-hidratado................................................................................................................................. 21,34 mg* excipientes q.s.p. .................................................................................................................................................1 mL

• Cada 21,34 mg de docetaxel tri-hidratado equivale a 20,00 mg de docetaxel.

Excipientes q.s.p.: polissorbato 80, álcool etílico e ácido cítrico.

80 mg/4,0 mL:

Cada frasco-ampola contém: docetaxel tri-hidratado......................................................................................................................... 85,36 mg** excipientes q.s.p. .......................................................................................................... .................................4 mL ** Cada 85,36 mg de docetaxel tri-hidratado equivale a 80,00 mg de docetaxel .

Excipientes q.s.p.: polissorbato 80, álcool etílico e ácido cítrico.

Indicações

Este medicamento é destinado aos tratamentos de:

• Câncer de mama Câncer de mama adjuvante: Doceuno® (docetaxel tri-hidratado) em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo. Doceuno® ( docetaxel tri-hidratado) em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável, linfonodo negativo, com um ou mais fatores de alto risco: tamanho do tumor > 2 cm, idade < 35 anos, status de receptor hormonal negativo, tumor Grau 2 ou 3.

Doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com trastuzumabe (AC-TH) é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2.

Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com trastuzumabe e carboplatina (TCH) é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2.

Câncer de mama metastático Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com doxorrubicina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapia citotóxica prévia para esta condição.

Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de terapia citotóxica. Quimioterapia prévia deve ter incluído a administração de antraciclina ou agente alquilante.

Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com capecitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica. Terapia prévia deve ter incluído a administração de antraciclina.

Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com trastuzumabe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática.

• Câncer de pulmão de não-pequenas células Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia prévia.

Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com cisplatina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células irressecável, localmente avançado ou metastático que não tenham recebido previamente quimioterapia para esta condição (vide Reações Adversas e Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).

• Câncer de ovário Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário após falha de quimioterapia de primeira linha ou subsequente.
• Câncer de próstata Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração.

Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em combinação com terapia de privação androgênica (ADT), com ou sem prednisona ou prednisolona, é indicado para o tratamento em pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-sensível.

• Adenocarcinoma gástrico Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença avançada.
• Câncer de cabeça e pescoço Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de indução de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado na cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe.

Resultados de eficácia

Os resultados de eficácia estão descritos no folheto de Instruções de Preparo (vide item 6. Resultados de Eficácia).

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Docetaxel tri-hidratado atua promovendo a agregação das tubulinas na formação de microtúbulos estáveis, inibindo a sua despolimerização, o que promove diminuição expressiva de tubulina livre. A ligação de docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos.

In vitro, docetaxel mostrou romper a rede de microtúbulos nas células, essencial para as funções celulares vitais durante a interfase e mitose.

O docetaxel mostrou ser citotóxico contra várias linhagens de células tumorais humanas e murinas in vitro, e contra células tumorais humanas de remoção recente em ensaios clonogênicos. O docetaxel atinge altas concentrações intracelulares, com um longo período de permanência na célula. O docetaxel demonstrou ser ativo em algumas, mas não em todas, as linhagens celulares que superexpressam p-glicoproteína codificada pelo gene de resistência a múltiplos fármacos. In vivo, docetaxel é regime-independente e apresenta um amplo espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores murinos e tumores humanos xenotransplantados.

Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo: o efeito benéfico de TAC (docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida) não foi provado em pacientes com 4 nódulos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.

Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em pacientes com câncer após administração de 20 a 115 mg/m 2 em estudos de Fase I. O perfil farmacocinético do docetaxel é dose-independente e consistente com um modelo farmacocinético tricompartimental com meia-vida para as fases α, β, e γ (terminal) de 4 min, 36 min e 11,1 h, respectivamente, quando amostrado por até 24 horas. Um estudo adicional avaliando a farmacocinética do docetaxel em doses semelhantes (35 – 100mg/m

• 2) em pacientes, mas durante um intervalo de tempo mais longo (mais de 22 dias), encontrou uma meia-vida de eliminação terminal mais longa de 91 horas (intervalo de média de 61 a 120 horas). A fase tardia é devida, em parte, ao efluxo relativamente lento de docetaxel dos compartimentos periféricos.

Após administração de uma dose de 100 mg/m 2 em infusão de 1 hora, obteve-se concentração plasmática média de 3,7 µg/mL com ASC correspondente de 4,6.h µg/mL. Os valores médios de clearance corpóreo total e volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de 21 L/h/m 2 e 113 L, respectivamente. A variação interindividual do clearance corpóreo total foi de aproximadamente 50%. A ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas é > 95%.

Foi conduzido um estudo realizado com C 14-docetaxel em três pacientes com câncer. No período de 7 dias, o docetaxel foi eliminado na urina e nas fezes após sofrer metabolismo oxidativo do grupo éster terc-butila, mediado pelo citocromo P450. A excreção urinária e fecal foi de aproximadamente 6% e 75% da radioatividade administrada, respectivamente. Aproximadamente 80% da radioatividade recuperada nas fezes é excretada durante as primeiras 48 horas na forma de um metabólito principal inativo, três metabólitos secundários inativos e uma quantidade muito pequena do fármaco inalterado.

Uma análise populacional farmacocinética foi realizada em 577 pacientes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos estimados neste modelo foram muito próximos daqueles obtidos nos estudos de Fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alteração com a idade ou o sexo do paciente. Em um pequeno número de pacientes (n = 23) com dados bioquímicos e clínicos indicadores de alteração leve a moderada da função hepática (TGP, TGO ≥ 1,5 vezes o limite superior da normalidade, associado com fosfatase alcalina ≥ 2,5 vezes o limite superior da normalidade), o clearance total diminuiu em média 27% (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Instruções de preparo). O clearance do docetaxel não foi alterado em pacientes com retenção hídrica leve a moderada; não existem informações disponíveis em pacientes com retenção hídrica severa.

Quando utilizado em associação, docetaxel não influencia o clearance da doxorrubicina e os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabólito da doxorrubicina). Por outro lado, o clearance do docetaxel é aumentado enquanto sua eficácia é mantida.

As farmacocinéticas de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida estudadas em 30 pacientes com câncer de mama, não foram influenciadas por suas administrações concomitantes.

Avaliando o efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel e o efeito do docetaxel na farmacocinética da capecitabina nos estudos de Fase I, não foi observado nenhum efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel (Cmáx e ASC) e nenhum efeito do docetaxel na farmacocinética do 5’DFUR (o metabólito mais importante da capecitabina).

O clearance do docetaxel na terapia associada com cisplatina ou carboplatina foi semelhante àquele observado após a monoterapia com docetaxel. O perfil farmacocinético da cisplatina administrada logo após a infusão de docetaxel é semelhante àquele observado com a cisplatina isolada.

O efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel administrado com pré-medicação padrão de dexametasona foi estudado em 42 pacientes. Não foi observado nenhum efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel. A administração combinada de docetaxel, cisplatina e fluoruracila nos 12 pacientes com tumores sólidos não apresentaram influência na farmacocinética de cada droga individualmente.

• Dados de segurança pré-clínica Carcinogênese O potencial carcinogênico do docetaxel ainda não foi estudado.

Genotoxicidade O docetaxel mostrou ser genotóxico por um mecanismo aneugêncio em testes in vitro de micronúcleo e de aberrações cromossômicas em células CHO-K1 e em testes in vivo de micronúcleo em camundongo. Contudo, docetaxel não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no ensaio de mutação gênica CHO/HGPRT. Estes dados são compatíveis com a atividade farmacológica do docetaxel.

Alteração de fertilidade Estudos de toxicidade em roedores demonstraram efeitos adversos nos testículos, sugerindo que o docetaxel pode prejudicar a fertilidade masculina.

Contraindicações

Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) é contraindicado:

• Em pacientes com história de reações de hipersensibilidade severas ao docetaxel ou ao polissorbato 80;
• Em pacientes com contagem neutrofílica basal < 1.500 células/mm 3;
• Quando houver contraindicações a outros fármacos, estas também são aplicáveis quando associados com docetaxel tri-hidratado.
• Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.
• Este medicamento é contraindicado para uso em mulheres grávidas;
• Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência hepática severa.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Advertências e precauções

O docetaxel tri-hidratado deve ser administrado somente sob supervisão médica com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, devido à possibilidade da ocorrência de reações de hipersensibilidade. Durante a infusão, recomenda -se a realização de cuidadosa monitorização das funções vitais.

Um corticosteroide oral (veja a seguir para câncer de próstata), como dexametasona 16 mg/dia (por exemplo: 8 mg, 2 vezes ao dia) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel tri-hidratado, a menos que contraindicado, pode reduzir a incidência e a severidade da retenção hídrica, assim como a severidade das reações de hipersensibilidade.

O regime de pré-tratamento para câncer de próstata é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel tri-hidratado.

Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo: na análise de acompanhamento de 55 meses do estudo clínico TAX 316, o hazard ratio (HR) para período livre de doença de TAC (docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida) comparado com FAC (doxorrubicina em associação com fluoruracila e ciclofosfamida) foi de 0,72 (IC = 0,59 - 0,88; p = 0,0010) para a população global do estudo. Na análise de subgrupos nas pacientes com 1 a 3 linfonodos acometidos, o HR foi de 0,61 (IC = 0,46 - 0,82; p = 0,0009), enquanto para 4 linfonodos ou mais, o HR foi de 0,82 (IC = 0,63 - 1,08; p = 0,1629). Pacientes com 4 linfonodos ou mais: o efeito benéfico de TAC não foi provado em pacientes com 4 linfonodos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.

Reações de hipersensibilidade Os pacientes devem ser atentamente observados quanto à ocorrência de reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda infusão. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade minutos após o início da infusão de docetaxel tri-hidratado, sendo que devem estar disponíveis recursos para o tratamento da hipotensão e broncoespasmo. Foram relatadas, em pacientes que receberam pré-medicação, reações severas tais como rash/eritema generalizados, hipotensão severa, broncoespasmo ou muito raramente anafilaxia fatal. Reações de hipersensibilidade requerem descontinuação imediata de docetaxel e terapia apropriada. Pacientes que desenvolveram reações de hipersensibilidade severa não devem ser retratados com docetaxel.

Pacientes que previamente apresentaram reações de hipersensibilidade com paclitaxel, podem desenvolver reações de hipersensibilidade potencialmente fatais ao docetaxel.

Neutropenia O nadir neutrofílico ocorreu com uma mediana de 7 dias, porém este intervalo pode ser menor em pacientes extensivamente pré-tratados. Deve-se realizar frequente monitorização do hemograma completo de todos os pacientes que estejam recebendo docetaxel. Os pacientes devem ser novamente tratados com docetaxel tri-hidratado somente quando a contagem de neutrófilos retomar um nível ≥ 1.500 células/mm 3 (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Instruções de preparo).

Nos pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TCF) ocorreram neutropenia febril e/ou infecção neutropênica nos índices mais baixos quando pacientes receberam G-CSF profilático. Os pacientes tratados com TCF devem receber G-CSF profilático para aliviar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Os pacientes recebendo TCF devem ser rigorosamente monitorizados.

Em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em níveis mais baixos quando os pacientes receberam G-CSF profilático primário. Profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes que recebem terapia adjuvante com TAC para câncer de mama de modo a minimizar o risco de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). Pacientes recebendo TAC devem ser rigorosamente monitorizados (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Instruções de preparo e item 9. REAÇÕES

Adversas).

Reações gastrintestinais Recomenda-se cuidado para pacientes com neutropenia, particularmente para o risco de desenvolver complicações gastrintestinais. Pode-se desenvolver enterocolite a qualquer momento, podendo levar à morte logo no início do tratamento. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para manifestações recentes de toxicidade gastrintestinal severa.

Reações cutâneas Observou-se eritema cutâneo localizado nas extremidades (palma das mãos e planta dos pés), com edema seguido por descamação.

Foram relatadas reações adversas cutâneas graves (SCAR), como a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e a pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) associadas ao tratamento com docetaxel.

Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações cutâneas graves e monitorados de perto.

Caso as SCARs sejam observadas, a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Sistema nervoso O desenvolvimento de sinais e/ou sintomas neurossensoriais severos foi observado e requer uma redução de dose (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Instruções de preparo).

Foram relatados graves sintomas neurossensoriais, tais como parestesia, disestesia, dor, podendo ser necessária a redução da dose ou interrupção do tratamento.

Toxicidade cardíaca Foi observada insuficiência cardíaca em pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe, particularmente após quimioterapia contendo antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Esta pode ser moderada a severa e foi associada com morte (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Arritmia ventricular incluindo taquicardia ventricular (algumas vezes fatal) foi relatada em pacientes tratados com docetaxel em combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida (vide item 9.

REAÇÕES ADVERSAS). Recomenda-se avaliação cardíaca basal.

Distúrbios oculares Edema Macular Cistoide (EMC) foi relatado em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos.

Pacientes com visão comprometida devem ser submetidos tão logo a um exame oftalmológico completo. Em caso de diagnóstico de EMC, o tratamento com docetaxel deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser iniciado.

Segunda Malignidade Primária Segundas malignidades primárias foram relatadas quando docetaxel foi administrado em associação com tratamentos anticâncer, conhecidos por estarem associados a segundas malignidades primárias. Estas (incluindo leucemia mielóide aguda, síndrome mielodisplásica, linfoma não-Hodgkin e câncer renal) podem ocorrer vários meses ou anos após o tratamento com docetaxel. Os pacientes devem ser monitorados para segundas malignidades primárias (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Síndrome da Lise Tumoral Síndrome da Lise Tumoral foi relatada em pacientes tratados com docetaxel. Pacientes com risco de desenvolver Síndrome da Lise Tumoral (por exemplo, com insuficiência renal, hiperuricemia, tumor volumoso) devem ser monitorados a fim de gerenciar devidamente esta síndrome. Correção da desidratação e tratamento de altos níveis de ácido úrico são recomendáveis antes do início do tratamento.

Outros As medidas contraceptivas devem ser tomadas por mulheres durante o tratamento com docetaxel e por dois meses após a interrupção de docetaxel. As medidas contraceptivas devem ser tomadas por homens durante o tratamento com docetaxel e por quatro meses após a interrupção de docetaxel (vide Advertências e Precauções).

Excipientes A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode ser prejudicial em pacientes que sofrem de alcoolismo e também deve ser considerada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em crianças e em pacientes do grupo de risco, com insuficiência hepática ou epilepsia.

Devem ser considerados possíveis efeitos sobre o Sistema Nervoso Central.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode alterar o efeito de outros medicamentos.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e lactação O docetaxel mostrou ser genotóxico por um mecanismo aneugênico. O docetaxel também mostrou ser embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos; além de reduzir a fertilidade de ratos. O docetaxel pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, docetaxel tri-hidratado não deve ser utilizado durante a gravidez.

Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com docetaxel devem ser aconselhadas a evitarem a gravidez e a informarem imediatamente o médico caso isto ocorra (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Um método contraceptivo eficaz deve ser utilizado por mulheres durante o tratamento com docetaxel e dois meses após o tratamento com docetaxel. Um método contraceptivo eficaz deve ser utilizado por homens durante o tratamento com docetaxel e quatro meses após o tratamento com docetaxel.

Não se sabe se docetaxel é excretado no leite materno. Devido as potenciais reações adversas do docetaxel trihidratado em lactentes, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com docetaxel tri-hidratado.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado pode ser prejudicial em mulheres grávidas ou que estejam amamentando.

Fertilidade Em estudos pré-clínicos, docetaxel teve efeitos genotóxicos por um mecanismo aneugêncio e pode alterar a fertilidade masculina (vide Características Farmacológicas). Portanto, homens em tratamento com docetaxel não devem ter filhos durante e por quatro meses após a interrupção de docetaxel e devem procurar aconselhamento sobre conservação de esperma antes do tratamento com docetaxel.

Alteração na capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado e os efeitos colaterais do produto podem prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser avisados sobre o potencial impacto dos efeitos colaterais do produto na capacidade de dirigir ou operar máquinas, e devem ser avisados para não conduzirem veículos ou operarem máquinas se eles apresentarem esses efeitos colaterais durante o tratamento.

Populações especiais Pacientes pediátricos Eficácia não foi estabelecida em crianças.

Pacientes idosos Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a associação de docetaxel tri-hidratado e capecitabina mostraram um aumento na incidência de eventos adversos Grau 3 e 4 relacionados ao tratamento, sérios eventos adversos relacionados ao tratamento e exclusão precoce do tratamento devido aos eventos adversos comparados aos de pacientes com menos de 60 anos de idade.

A proporção de pacientes idosos foi de 5,5% e 6,6% nos regimes AC-TH e TCH, respectivamente e é muito limitado para permitir conclusões a respeito dos eventos adversos por idade (< 65 anos versus ≥ 65 anos).

No estudo conduzido em pacientes com NSCLC que não receberam quimioterapia prévia (TAX 326), 148 pacientes no grupo docetaxel tri-hidratado + cisplatina tinham 65 anos de idade ou mais, e 15 pacientes tinham 75 anos de idade ou mais; no geral não foi observada nenhuma diferença total na efetividade quando pacientes mais idosos foram comparados aos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos no grupo docetaxel tri-hidratado + cisplatina, houve uma maior tendência à diarreia e neurotoxicidade de Grau 3/4 (ambas mais frequentes e severas) em comparação ao grupo vinorelbina + cisplatina.

De 333 pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado a cada 3 semanas no estudo de câncer de próstata (TAX 327), 209 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 68 pacientes tinham mais que 75 anos. Não foram identificadas diferenças na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens. Em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado a cada 3 semanas, a incidência de anemia, infecção, alterações nas unhas, anorexia e perda de peso ocorreu em proporção ≥ 10% maior que em pacientes com 65 anos ou mais comparados a pacientes mais jovens.

Dos 545 pacientes tratados com docetaxel a cada 3 semanas em um estudo de câncer de próstata localmente avançado de alto risco ou câncer de próstata hormônio-sensível (STAMPEDE), 296 pacientes tinham idade igual ou superior a 65 anos e 48 pacientes tinham idade igual ou superior a 75 anos.

No grupo de docetaxel, um maior número de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos reportou reações de hipersensibilidade, neutropenia, anemia, retenção de líquidos, dispneia e alterações ungueais quando comparado aos pacientes com idade menor que 65 anos. Nenhum destes aumentos na frequência alcançou uma diferença de 10% em relação ao braço controle. Foi reportada uma maior incidência (pelo menos 10% superior) de neutropenia, anemia, diarreia, dispneia e infecção do trato respiratório superior nos pacientes com idade igual ou superior a 75 anos quando comparados aos pacientes mais jovens.

No estudo CHAARTED, dos 790 pacientes com câncer de próstata metastático e tratados com docetaxel e ADT, ou ADT isolada a cada 3 semanas, 178 pacientes tinham 70 anos ou mais. No estudo STAMPEDE, dos 592 pacientes com câncer de próstata metastático ou loca lmente avançado (alto risco) que foram tratados com docetaxel sob cuidados básicos a cada 3 semanas [cuidados básicos para pacientes metastáticos: terapia de privação androgênica (ADT) por pelo menos 2 anos, com agonistas ou antagonistas do hormônio de lib eração de gonadotrofina, ou orquidectomia], 173 pacientes tinham 70 anos de idade ou mais. Nenhuma evidência de heterogeneidade no efeito do tratamento foi relatada nos dois estudos entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

Dentre os 221 pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila no estudo do câncer gástrico (TAX 325), 54 tinham 65 anos de idade ou mais e 2 pacientes tinham mais de 75 anos de idade.

Neste estudo, o número de pacientes que tinham 65 an os de idade ou mais foi insuficiente para determinar se eles reagem diferentemente dos pacientes mais jovens. Entretanto, a incidência de eventos adversos sérios foi mais elevada nos pacientes idosos comparada aos pacientes mais jovens. A incidência dos se guintes eventos adversos (todos os graus): letargia, estomatite, diarreia, neutropenia febril/infecção neutropênica ocorreram nos valores ≥ 10% mais elevado em pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais comparado aos pacientes mais jovens. Os pacientes idosos tratados com TCF devem ser rigorosamente monitorizados.

Entre 174 e 251 pacientes que receberam tratamento de indução com docetaxel tri -hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TPF) para SCCHN nos estudos TAX 323 e 324, somente 18 (10%) e 32 (13%) dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais, respectivamente. O número de pacientes idosos que receberam esse regime não foi suficiente para determinar se pacientes idosos responderam diferentemente dos pacientes mais jovens.

Outros grupos de risco Retenção hídrica Pacientes com retenção hídrica severa como efusão pleural, efusão pericárdica e ascite devem ser rigorosamente monitorizados.

Pacientes com insuficiência hepática Pacientes tratados com 100 mg/m 2 de docetaxel em monoterapia, com níveis plasmáticos de transaminases (TGP e/ou TGO) > 1,5 vezes o limite superior da normalidade simultaneamente a níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade, apresentam maior risco de desenvolver reações adversas severas como toxicidade fatal incluindo sepse e hemorragia gastrintestinal, neutropenia febril, infecções, trombocitopenia, estomatite e astenia.

A dose recomendada de docetaxel em pacientes com níveis elevados nos parâmetros de função hepática é de 75 mg/m 2. Deve-se realizar monitorização da função hepática no estado basal e antes do início de cada ciclo.

Em pacientes com níveis plasmáticos de bilirrubina maiores que o limite superior da normalidade e/ou TGP e TGO > 3,5 vezes o limite superior da normalidade, simultaneamente aos níveis plasmáticos de fosfatase alcalina > 6 vezes o limite superior da normalidade, não se recomenda a realização de ajuste posológico e docetaxel não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado.

Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com docetaxel em associação.

A quantidade de etanol no docetaxel tri-hidratado deve ser considerada quando for administrado a pacientes com insuficiência hepática.

Interações medicamentosas

Medicamento-medicamento:

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de fármacos que induzem, inibem ou são metabolizados pelo citocromo P450-3A, tais como ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina. Como consequência, deve-se ter cautela quando da administração concomitante destas substâncias, visto que existe potencial para uma interação significativa.

O uso concomitante de docetaxel tri-hidratado com potentes inibidores da CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado. No caso de coadministração com inibidores da CYP3A4, a ocorrência de reações adversas de docetaxel tri-hidratado pode aumentar, como uma consequência da redução do metabolismo. Se o uso concomitante de um potente inibidor do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não pode ser evitado, é necessária uma supervisão médica rigorosa e ajuste de dose de docetaxel tri-hidratado durante o tratamento com o potente inibidor de CYP3A4 (vide item 5. ADVERTÊCIAS E PRECAUÇÕES). Em um estudo farmacocinético com 7 pacientes, a coadministração de docetaxel com o cetoconazol, potente inibidor da CYP3A4, levou a uma redução significativa do clearance de docetaxel em 49%.

O docetaxel liga-se altamente às proteínas plasmáticas (> 95%). Embora a possibilidade de interação in vivo de docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, fármacos com alta ligação às proteínas in vitro, tais como eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afetaram a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. Além disto, a dexametasona não afetou a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influenciou a ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas.

Outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica, podem interferir no efeito do docetaxel. O docetaxel tri-hidratado ou a outra medicação podem ter sua eficácia reduzida e o paciente pode estar mais suscetível a eventos adversos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

O docetaxel tri-hidratado deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (inferior a 25°C), protegido da luz. O congelamento não afeta adversamente o produto.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.

Uma vez adicionada, conforme recomendações à bolsa de infusão, a solução para infusão de docetaxel trihidratado, se armazenada abaixo de 25°C, é estável por 6 horas. A solução deve ser utilizada dentro de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão intravenosa).

Adicionalmente, a estabilidade física e química da solução para infusão em uso, preparada conforme recomendado, foi demonstrada em bolsas que não contêm PVC por até 48 horas quando armazenada entre 2° e 8°C.

A solução para infusão de docetaxel é supersaturada, desta forma, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.

Características físicas e organolépticas O docetaxel tri-hidratado é um líquido límpido, de coloração amarela pálida a amarela amarronzada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Instruções de preparo Recomendações para o manuseio seguro Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) é um agente antineoplásico, e assim como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de docetaxel tri-hidratado. É recomendado o uso de luvas.

Caso a solução de Doceuno ® (docetaxel tri-hidratado) concentrado ou solução para infusão entre em contato com a pele, lave a região imediata e completamente com água e sabão. Caso a solução de Doceuno ® (docetaxel trihidratado) concentrado ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-as imediata e completamente com água.

Preparo da solução para administração intravenosa A) Preparo da Solução para Infusão:

Pode ser necessário mais do que um frasco de docetaxel tri-hidratado concentrado para infusão para se obter a dose necessária ao paciente. Retire assepticamente a quantidade necessária de solução concentrada (20 mg/mL) utilizando uma seringa calibrada com agulha de 21G.

Transfira este volume, através de uma injeção única, para uma bolsa ou frasco de infusão com 250 mL de solução glicosada a 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%.

Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de docetaxel tri-hidratado, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de 0,74 mg/mL de docetaxel tri-hidratado.

Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.

A solução para infusão de docetaxel tri-hidratado deve ser administrada assepticamente por via intravenosa dentro de um período de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão), em condições de temperatura ambiente abaixo de 25°C e luminosidade normal.

O docetaxel tri-hidratado deve ser administrado separadamente de outros medicamentos.

A solução para infusão de docetaxel é supersaturada, portanto, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.

Todos os materiais utilizados na diluição e administração devem ser descartados, seguindo procedimentos padrões.

Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.

POSOLOGIA Posologia recomendada Informações Gerais Uma pré-medicação com corticosteroide (veja a seguir para câncer de próstata) como 16 mg/dia (por exemplo 8 mg, duas vezes ao dia) de dexametasona oral durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel, a menos que contraindicada, pode ser utilizada (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Para câncer de próstata metastático resistente à castração, determinado o uso associado de prednisona ou prednisolona, o regime de pré-medicação recomendado é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel tri-hidratado.

Para câncer de próstata metastático hormônio-sensível, independentemente do uso concomitante de prednisona ou prednisolona, a conduta pré-medicação recomendada é administração de dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de docetaxel tri-hidratado (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Pode ser utilizado o tratamento profilático com G-CSF para abrandar o risco de toxicidades hematológicas.

O docetaxel é administrado por infusão de 1 hora a cada 3 semanas.

Câncer de mama Câncer de mama adjuvante No tratamento adjuvante do câncer de mama operável de linfonodo positivo e de linfonodo negativo, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 mg/m 2, administrada 1 hora após a administração de doxorrubicina 50 mg/m 2 e ciclofosfamida 500 mg/m 2, a cada 3 semanas durante 6 ciclos (regime TAC) (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Ajuste posológico durante o tratamento).

No tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2, a dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é a seguinte:

Ac-th:

AC (ciclos 1 – 4): doxorrubicina (A) 60 mg/m 2 seguida por ciclofosfamida (C) 600 mg/m 2 administrada a cada três semanas por 4 ciclos.

TH (ciclos 5 – 8): docetaxel (T) 100 mg/m 2 administrada a cada três semanas por 4 ciclos e trastuzumabe (H) administrada semanalmente conforme descrito abaixo:

• Ciclo 5 (iniciando três semanas após o último ciclo de AC):

Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque) Dia 2: docetaxel 100 mg/m 2 Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg

• Ciclos 6 – 8:

Dia 1: docetaxel 100 mg/m 2 e trastuzumabe 2 mg/kg Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg Três semanas após dia 1 do ciclo 8: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas.

Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.

TCH:

TCH (ciclos 1 – 6): docetaxel (T) 75 mg/m 2 e carboplatina (C) com ASC de 6 mg/mL/min administrado a cada três semanas e trastuzumabe (H) administrado semanalmente conforme descrito abaixo:

• Ciclo 1:

Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque) Dia 2: docetaxel 75 mg/m 2 e carboplatina com ASC de 6 mg/mL/min Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg

• Ciclos 2 – 6:

Dia 1: docetaxel 75 mg/m 2 seguido de carboplatina com ASC de 6 mg/mL/min e trastuzumabe 2 mg/kg Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg Três semanas após dia 1 do ciclo 6: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas.

Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.

Câncer de mama metastático Em tratamento de primeira linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m 2 na terapia associada com doxorrubicina 50 mg/m 2.

Para a associação de docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100 mg/m 2 a cada três semanas, com trastuzumabe administrado semanalmente. Para a dosagem e administração de trastuzumabe, veja a bula do fabricante do produto à base de trastuzumabe.

Em tratamento de segunda linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100 mg/m 2 em monoterapia.

Para pacientes em tratamento de câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado em monoterapia é de 100 mg/m 2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.

A dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 mg/m 2 a cada três semanas, quando associada com capecitabina administrada por via oral a 1.250 mg/m 2, 2 vezes ao dia (dentro de 30 minutos após a refeição), durante 2 semanas, seguida por um período de 1 semana de descanso. Para a dose de capecitabina calculada de acordo com a área da superfície corpórea, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Em caso de terapia combinada, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 mg/m 2 em associação com doxorrubicina (50 mg/m²) (vide Instruções de Preparo).

Câncer de pulmão de não pequenas células Para os pacientes em tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 75 a 100 mg/m 2 em monoterapia, e de no máximo 75 mg/m 2 em caso de associação com derivados de platina, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.

Câncer de ovário Para pacientes em tratamento de câncer de ovário, a posologia recomendada de docetaxel tri-hidratado é de 100 mg/m 2, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas (vide Ajustes Posológicos e Modo de usar – Instruções de preparo). Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados principalmente durante a primeira e a segunda infusões de docetaxel tri-hidratado, devido ao risco de reações de hipersensibilidade (vide item 5.

Advertências e precauções).

Câncer de próstata metastático resistente à castração A dose recomendada de docetaxel é 75 mg/m 2 a cada 3 semanas. Administrar continuamente prednisona ou prednisolona 5 mg, via oral, duas vezes ao dia.

Câncer de próstata metastático hormônio-sensível A dose recomendada de docetaxel é de 75 mg/m 2 a cada 3 semanas durante 6 ciclos. Pode ser administrada continuamente prednisona ou prednisolona 10 mg por via oral diariamente.

Adenocarcinoma gástrico Para adenocarcinoma gástrico, a dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é 75 mg/m 2 com 1 hora de infusão, seguida por cisplatina 75 mg/m 2, com 1 a 3 horas de infusão (ambos somente no dia 1), seguida por fluoruracila 750 mg/m 2 por dia, administrado com infusão contínua de 24 horas por 5 dias, iniciando no final da infusão da cisplatina.

O tratamento é repetido a cada três semanas. Os pacientes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada para a administração de cisplatina. O G-CSF profilático deve ser utilizado para aliviar o risco de toxicidades hematológicas (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Ajuste posológico durante o tratamento).

Câncer de cabeça e pescoço Pacientes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e após a administração de cisplatina). A profilaxia para as infecções neutropênicas deve ser administrada. Todos os pacientes no braço contendo docetaxel tri-hidratado dos estudos TAX 323 e TAX 324 receberam antibióticos profiláticos.

• Indução por quimioterápicos seguida por radioterapia (TAX 323) Para o tratamento de indução de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço inoperável localmente avançado (SCCHN), a dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é 75 mg/m 2 por 1 hora de infusão seguida por cisplatina 75 mg/m 2 superior a 1 hora no dia 1, seguida por fluoruracila em infusão contínua a 750 mg/m 2 por dia, por 5 dias. Este regime é administrado a cada 3 semanas por 4 ciclos. Após a quimioterapia, os pacientes devem receber radioterapia.
• Indução por quimioterápicos seguida por quimiorradioterapia (TAX 324) Para o tratamento de indução em pacientes com SSCHN localmente avançado (não ressecável, cura cirúrgica baixa ou preservação do órgão), a dose recomendada de docetaxel tri-hidratado é 75 mg/m 2 por 1 hora de infusão intravenosa no dia 1, seguida de cisplatina 100 mg/m 2 administrada por 30 minutos a 3 horas de infusão, seguida por fluoruracila 1.000 mg/m 2/dia em infusão contínua do dia 1 ao dia 4. Este regime é administrado a cada 3 semanas por 3 ciclos. Após a quimioterapia, os pacientes devem receber quimiorradioterapia.

Para modificações nas doses de cisplatina e fluoruracila, seguir as instruções da bula recomendadas pelo fabricante do produto.

Não há estudos dos efeitos de docetaxel tri-hidratado administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.

Ajuste posológico durante o tratamento Informações Gerais O docetaxel tri-hidratado não deve ser administrado até que a contagem neutrofílica seja ≥ 1.500 células/mm 3.

Os pacientes que apresentaram neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 500 células/mm³ durante mais de uma semana, reações cutâneas severas ou cumulativas ou sinais e/ou sintomas neurossensoriais severos durante a terapia com docetaxel tri-hidratado, deverão ter a dose reduzida de 100 mg/m 2 para 75 mg/m 2 e/ou de 75 mg/m 2 para 60 mg/m 2. Caso o paciente continue a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m², o tratamento deve ser descontinuado.

Alternativamente, pode-se utilizar tratamento profilático com G-CSF em pacientes com neutropenia febril ou infecção severa anteriores, com o intuito de manter a intensidade da dose.

Terapia associada com docetaxel tri-hidratado para câncer de mama Profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes que recebem terapia adjuvante com docetaxel trihidratado, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) para câncer de mama. As pacientes que apresentam neutropenia febril e/ou infecção neutropênica devem ter suas doses de docetaxel tri-hidratado reduzidas a 60 mg/m 2 em todos os ciclos subsequentes. As pacientes que apresentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter suas doses diminuídas para 60 mg/m 2.

As pacientes que receberam terapia adjuvante com AC-TH ou TCH para câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 e que apresentam um episódio de infecção ou neutropenia febril, devem receber G-CSF profilático em todos os ciclos subsequentes. Para um segundo episódio de infecção ou neutropenia febril, as pacientes devem continuar com G-CSF profilático e docetaxel tri-hidratado será reduzido de 100 mg/m 2 a 75 mg/m 2 (no regime AC-TH); docetaxel tri-hidratado será reduzido de 75 mg/m 2 a 60 mg/m 2 (no regime TCH).

Entretanto, na prática clínica, a neutropenia poderia ocorrer no ciclo 1. Deste modo, G-CSF deve ser utilizado em consideração ao risco neutropênico da paciente nas recomendações atuais. Dependendo do regime de tratamento, as pacientes que apresentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter sua dose diminuída de 100 mg/m 2 para 75 mg/m 2 (no regime AC-TH) ou de 75 mg/m 2 para 60 mg/m 2 (no regime TCH).

Para as alterações na dose de capecitabina quando associada com docetaxel, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Para pacientes que estão desenvolvendo a primeira ocorrência de toxicidade de Grau 2 a qual persista até o próximo tratamento com docetaxel tri-hidratado/capecitabina, postergar o tratamento até apresentar toxicidade de Grau 0-1 e retomar 100% da dose original. Para pacientes que estão desenvolvendo a segunda ocorrência de toxicidade de Grau 2 ou a primeira ocorrência de toxicidade de Grau 3, em qualquer período durante o ciclo de tratamento, postergar o tratamento até apresentar toxicidade de Grau 0-1, depois retomar o tratamento com docetaxel tri-hidratado na dose de 55 mg/m 2.

Para qualquer ocorrência subsequente de toxicidade ou qualquer toxicidade de Grau 4, descontinuar a dose de docetaxel tri-hidratado.

Para as alterações na dose de docetaxel tri-hidratado devido à insuficiência hepática, vide item 5. ADVERTÊNCIAS

E precauções.

Associação com docetaxel tri-hidratado para câncer de pulmão de não pequenas células Para pacientes que receberam inicialmente docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2 em combinação com cisplatina, e cujo nadir da contagem plaquetária durante o período anterior ao tratamento foi < 25.000 células/mm 3 ou em pacientes que apresentaram neutropenia febril, ou em pacientes com toxicidades não hematológicas sérias, a dose de docetaxel trihidratado em ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m 2. Para os ajustes de dose da cisplatina, seguir as instruções da bula recomendadas pelo fabricante do produto.

Terapia associada de docetaxel tri-hidratado com cisplatina e fluoruracila para câncer gástrico ou câncer de cabeça e pescoço Os pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila, devem receber antieméticos e hidratação apropriada de acordo com as normas institucionais atuais. O G-CSF deve ser administrado para aliviar o risco de complicações relacionadas à neutropenia.

Apesar da utilização do G-CSF, se ocorrer um episódio de neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica, a dose de docetaxel tri-hidratado deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m 2. Caso ocorram episódios subsequentes de neutropenia complicada, a dose de docetaxel tri-hidratado deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m 2.

No caso de trombocitopenia Grau 4, a dose de docetaxel tri-hidratado deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m 2. Os pacientes não devem ser tratados novamente com ciclos subsequentes de docetaxel tri-hidratado até que os neutrófilos se restabeleçam para um nível > 1.500 células/mm 3 e as plaquetas se restabeleçam para um nível > 100.000 células/mm 3. Interromper o tratamento se estas toxicidades persistirem (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

Tabela 1. Modificações na dose recomendada para as toxicidades em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (5-FU):

Toxicidade Ajuste na dose Diarreia Grau 3 Episódio 1: reduzir a dose 5-FU em até 20% Episódio 2: depois reduzir a dose de docetaxel tri-hidratado em até 20% Diarreia Grau 4 Episódio 1: reduzir as doses de docetaxel tri-hidratado e 5-FU em até 20% Episódio 2: interromper o tratamento Estomatite/mucosite Grau 3 Episódio 1: reduzir a dose de 5-FU em até 20% Episódio 2: interromper apenas a dose de 5-FU em todos os ciclos subsequentes Episódio 3: reduzir a dose de docetaxel tri-hidratado em até 20% Estomatite/mucosite Grau 4 Episódio 1: interromper apenas a dose de 5-FU em todos os ciclos subsequentes Episódio 2: reduzir a dose de docetaxel tri-hidratado em até 20% Para ajustes na dose de cisplatina e fluoruracila, verificar na bula dos respectivos produtos.

Populações especiais Pacientes com insuficiência hepática: com base nos dados farmacocinéticos obtidos com a administração de 100 mg/m 2 de docetaxel tri-hidratado em monoterapia, a dose recomendada para pacientes que apresentam simultaneamente aumento de transaminases (TGP e/ou TGO) > 1,5 vezes o limite superior da normalidade e de fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade é de 75 mg/m 2. Em pacientes com nível plasmático de bilirrubina maior do que o limite superior da normalidade e/ou níveis de TGP e TGO > 3,5 vezes o limite superior da normalidade, associado a níveis de fosfatase alcalina > 6 vezes o limite superior da normalidade, não se deve realizar ajuste posológico e docetaxel tri-hidratado não deve ser utilizado, a menos que estritamente indicado. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com docetaxel tri-hidratado em terapia combinada.

Crianças: a eficácia e segurança da administração de docetaxel tri-hidratado em crianças ainda não foram estabelecidas.

Idosos: com base na análise farmacocinética desta população, não há necessidade de instruções especiais na administração de docetaxel tri-hidratado em idosos. Para a redução na dose de capecitabina quando associada com docetaxel, ver as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina.

Reações adversas

As reações adversas consideradas possíveis ou provavelmente relacionadas à administração de docetaxel foram observadas em pacientes tratados em monoterapia ou em associação, com parâmetros da função hepática normais no estado basal.

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversa s a seguir:

Reação muito comum (≥ 10%), comum (≥ 1% e < 10%), incomum (≥ 0,1% e < 1%), rara (≥ 0,01% e <0,1%), muito rara (< 0,01%).

Reações hematológicas Supressão da medula óssea e outras reações adversas hematológicas ao docetaxel incluem:

• Muito comuns: neutropenia (96,6% dos casos) foi a reação adversa mais frequente em pacientes que não receberam fator estimulador de colônias de granulócitos e mostrou-se reversível e não cumulativa [atingiu-se o nadir em média no sétimo dia e a duração mediana da neutropenia severa (76,4%, < 500 células/mm 3) foi de sete dias]; neutropenia Grau 3/4 (32%) em pacientes tratados com docetaxel trihidratado e trastuzumabe; neutropenia febril (11,8%), episódios infecciosos (20%) e anemia (< 11g/dL): 90,4% foram relatadas em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m 2;
• Comuns: infecções severas (4,6%) associadas com a contagem de neutr ófilos < 500 células/mm 3, trombocitopenia < 100.000 células/mm 3 (7,8%), episódios de hemorragia (2,4%) [raramente associada com trombocitopenia severa (< 50.000 células/mm 3)], episódios infecciosos severos (5,7%, incluindo sepse e pneumonia, fatal em 1,7%) e anemia severa [8,9% (< 8g/dL)] foram relatadas em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m 2;
• Incomum: trombocitopenia severa (0,2%).

Reações de hipersensibilidade

• Muito comuns: reações de hipersensibilidade (25,9%), ocorrendo geralmente dentro de poucos minutos após o início da infusão de docetaxel tri-hidratado, usualmente são de intensidade leve a moderada. Os sintomas frequentemente relatados com o uso de docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m 2 foram rubor, rash com ou sem prurido, aperto no peito, dor lombar, dispneia e febre medicamentosa ou calafrio;
• Comuns: reações de hipersensibilidade severas (5,3%) que desapareceram após descontinuação da infusão e emprego de terapia apropriada.

Reações cutâneas

• Muito comuns: alterações nas unhas (27,9%), caracterizadas pela hipo ou hiperpigmentação, dor e onicólise; reações cutâneas reversíveis (56,6%) geralmente consideradas de intensidade leve a moderada.

As reações foram caracterizadas por rash, incluindo erupções localizadas principalmente nos pés, mãos (incluindo síndrome mão e pé severa), mas também nos braços, face ou tórax, e frequentemente associadas com prurido. Geralmente, ocorreram erupções dentro de uma semana após a infusã o de docetaxel trihidratado;

• Comuns: sintomas severos como erupção seguida por descamação, que raramente causaram a interrupção ou descontinuação do tratamento com docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m 2, foram relatados com menor frequência (5,9%).

Em alguns casos vários fatores como infecções simultâneas, uso concomitante de medicamentos e doenças pré-existentes pode ter contribuído para o desenvolvimento destas reações.

Retenção hídrica Reações adversas relacionadas à retenção hídrica foram obtidas de 92 pacientes tratados com 100 mg/m 2 de docetaxel em monoterapia, que também receberam 3 dias de administração de pré -medicação, por meio de análise retrospectiva.

• Muito comum: retenção hídrica em 64,1% dos pacientes que receberam 3 dias de pré-medicação;
• Comum: retenção hídrica severa (6,5%) em pacientes que receberam 3 dias de pré -medicação.

Foram relatados eventos como edema periférico e com menor frequência derrame pleural, derrame pericárdico, ascite e aumento de peso. O edema periférico geralmente inicia -se nas extremidades inferiores e pode generalizar -se com um aumento de peso igual ou superior a 3 kg. A retenção hídrica é cumulativa em incidência e severidade (vide item

Advertências e precauções).

Em pacientes tratados com 100 mg/m 2 de docetaxel tri-hidratado em monoterapia, a dose cumulativa mediana para interrupção do tratamento foi superior a 1.000 mg/m 2 e o tempo mediano para a reversibilidade da retenção hídrica foi de 16,4 semanas (intervalo de 0 a 42 semanas). Em pacientes tratados com pré-medicação, o início da retenção moderada e severa é retardado (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m 2), quando comparados aos pacientes sem pré-medicação (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m 2); contudo, relatou-se retenção hídrica em alguns pacientes durante os primeiros ciclos do tratamento. A retenção hídrica não tem sido acompanhada por episódios agudos de oligúria ou hipotensão.

Reações gastrintestinais As seguintes reações gastrintestinais foram relatadas em pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado em monoterapia na dose de 100 mg/m 2.

• Muito comuns: náusea (40,5%), vômito (2 4,5%), diarreia (40,6%), anorexia (16,8%), estomatite (41,8%), alteração do paladar (10,1%);
• Comuns: náusea severa (4%), vômito severo (3%), diarreia severa (4%), dor abdominal (7,3%, sendo 1% dos casos severa), constipação (9,8%), estomatite severa (5,3 %), esofagite (1%), sangramento intestinal (1,4%);
• Incomuns: constipação severa (0,2%), esofagite severa (0,4%), sangramento intestinal severo (0,3%);
• Rara: alteração severa do paladar (0,07%).

Reações neurológicas

• Muito comuns: sinais e/ou sintomas neurossensoriais de intensidade leve a moderada ocorreram em 50% dos pacientes no braço de docetaxel tri-hidratado 100 mg/m 2 em monoterapia; eventos neuromotores (13,8%) principalmente caracterizados por fraqueza;
• Comuns: sintomas neurossensoriais severos (parestesia, disestesia, dor incluindo ardor) foram observados em 4,1% dos pacientes com câncer de mama metastático, necessitando interrupção do tratamento em 2% dos casos; eventos neuromotores severos (4% dos casos) principalmente caracterizado s por fraqueza.

Quando estes sintomas ocorrerem, a dose deve ser ajustada. Em caso de persistência dos sintomas, o tratamento deve ser interrompido (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Pacientes que apresentaram neurotoxicidade nos estudos clínicos e para os quais a informação de acompanhamento sobre a resolução completa do evento está disponível, apresentaram reversão espontânea dos sintomas com uma média de 81 dias do início (variação: 0 a 741 dias).

Reações cardiovasculares Os eventos cardiovasculares em pacientes que receberam docetaxel tri -hidratado 100 mg/m 2 em monoterapia consistiram em:

• Comuns: hipotensão (3,8%), disritmia (4,1%) e hipertensão (2,4%);
• Incomuns: insuficiência cardíaca (0,5%); insuficiência cardíaca sintomática (2,2% d as pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe comparado a 0% das pacientes tratadas somente com docetaxel tri-hidratado).

No braço com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, 64% receberam anteriormente uma antraciclina como terapia adjuvante, comparada com 55% no braço com docetaxel em monoterapia.

Reações Hepáticas

• Comuns: em pacientes tratados com 100 mg/m 2 de docetaxel tri-hidratado em monoterapia, foram observados aumentos dos níveis plasmáticos das transaminases (TGP/TGO), bilirrubina e fosfatase alcalina, superiores a 2,5 vezes o limite superior da normalidade, em menos de 5% dos pacientes.

Outros Em pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado 100 mg/m 2 em monoterapia, foram relatadas as seguintes reações:

• Muito comuns: alopecia (79%); astenia (62,6%, sendo severa em 11,2% dos casos); mialgia (20%); dispneia (16,1%); dor generalizada ou localizada (16,5%);
• Comuns: artralgia (8,6%); dispneia severa (2,7%); dor torácica (4,5%) sem qualquer envolvimento respiratório ou cardíaco; reações no local de infusão, geralmente leves, ocorreram em 5,6% dos pacientes e consistiram de hiperpigmentação, inflamação, vermelhidão ou secura da pele, flebite ou extravasamento e inchaço da veia;
• Incomuns: alopecia severa (0,5%); dor generalizada ou localizada severa (0,8%); dor torácica severa (0,4%) sem qualquer envolvimento respiratório ou cardíaco.

De uma forma geral, os padrões de eventos adversos observados nos pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado em terapia combinada com doxorrubicina, são similares àqueles observados em pacientes tratados com docetaxel trihidratado em monoterapia.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado, no tratamento adjuvante do câncer de mama operável linfonodo positivo e linfonodo negativo de alto risco – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes recebendo docetaxel tri-hidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAX 316).

Os dados a seguir referem-se a eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento (TEAEs) observados durante o período de tratamento em 744 pacientes com câncer de mama linfonodo positivo, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2 , a cada 3 semanas, em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAX 316). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4):

• Muito comuns: anemia (92,1%), neutropenia (71,8%, G3/4: 65,3%), febre na ausência de infecção (36,6%), trombocitopenia (39,5%), infecção (29,2%), neutropenia febril (24,6%), infecção neutropênica (17,3%), edema periférico (26,6%), ganho de peso (12,5%), neuropatia sensorial periférica (23,1%), alopecia (97,7%), alterações cutâneas (16,1%), alterações ungueais (18,4%), náusea (80,4%), estomatite (68,4%), vômito (42,5%), diarreia (30,9%), alteração do paladar (27,3%), constipação (24,5%), anorexia (19,9%), amenorreia (26,2%), astenia (79,2%; G3/4: 11,0%), mialgia (22,8%), artralgia (15,1%), lacrimejamento (10,1%), fogacho (21,4%);
• Comuns: reações de hipersensibilidade (9,0%), anemia G3/4 (4,2%), trombocitopenia G3/4 (2,0%), infecção G3/4 (3,2%), neuropatia periférica motora (2,7%), náusea G3/4 (5,1%), estomatite G3/4 (7,1%), vômito G3/4 (4,3%), diarreia G3/4 (3,2%), anorexia G3/4 (2,2%), dor abdominal (6,5%), tosse (3,0%), arritmia cardíaca (2,8%), hipotensão (1,5%), conjuntivite (3,8%), perda de peso (2,6%); infecção neutropênica G3/4 (3,6%);
• Incomuns: edema periférico G3/4 (0,4%), linfedema (0,3%), perda de peso G3/4 (0,3%), síncope (0,4%), alterações cutâneas G3/4 (0,7%), alterações ungueais G3/4 (0,4%), alteração do paladar G3/4 (0,7%), constipação G3/4 (0,4%), dor abdominal G3/4 (0,5%), arritmia cardíaca G3/4 (0,3%), flebite (0,9%), mialgia G3/4 (0,8%), artralgia G3/4 (0,4%), lacrimejamento G3/4 (0,1%), reações de hipersensibilidade G3/4 (0,9%), sonolência (0,3%), fogacho G3/4 (0,9%).

Febre e Infecção Foram observadas as seguintes reações adversas nos pacientes do grupo TAC durante o período do estudo:

• Muito comuns: febre na ausência de infecção (36,6%), infecção (29,2%);
• Comuns: infecção G3/4 (3,2%).

Não houve óbito devido à sepse durante o período do estudo.

Eventos gastrintestinais Além dos eventos gastrintestinais mencionados acima, 7 pacientes apresentaram perfuração intestinal ampla/enterite/colite. Dois desses pacientes requereram descontinuação do tratamento; não houve óbitos devido a esses eventos durante o período do estudo.

Eventos cardiovasculares Foram relatadas as seguintes reações cardiovasculares emergentes devido ao tratamento durante o período de estudo:

• Comuns: arritmia, todos os graus (6,2%), hipotensão, todos os graus (1,9%) e insuficiência cardíaca congestiva (3,5%). Vinte e seis pacientes do grupo TAC desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o período do estudo, sendo a maioria dos casos reportada no período de acompanhamento. Dois pacientes do grupo TAC e 4 pacientes do grupo FAC faleceram devido à insuficiência cardíaca congestiva.

O risco de insuficiência cardíaca congestiva foi mais alto no grupo TAC no primeiro ano de uso do medicamento.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)/Síndrome Mielodisplástica Após 10 anos de acompanhamento do estudo TAX 316, LMA ocorreu em 3 dos 744 (0,4%) pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado, doxorrubicina e ciclofosfamida e em 1 dos 736 (0,1%) pacientes que receberam fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida. Um paciente do grupo TAC faleceu devido a LMA durante o período de acompanhamento (mediana de acompanhamento de 8 anos). Ocorreu Síndrome Mielodisplástica em 2 dos 744 (0,3%) pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado, doxorubicina e ciclofosfamida e em um dos 736 (0,1%) pacientes que receberam fluoruracila, doxorubicina e ciclofosfamida.

Outras reações persistentes No estudo TAX 316, os eventos adversos mais comuns que iniciaram durante o período de tratamento e persistiram até o período de acompanhamento do grupo TAC, estão descritos a seguir (mediana de acompanhamento de 8 anos).

A maioria dos eventos adversos persistentes foram resolvidos durante o período de acompanhamento. O texto a seguir apresenta a frequência das reações persistentes dos pacientes (n = 744) que receberam docetaxel tri-hidratado (75 mg/m

• 2) em combinação com doxorrubicina (50 mg/m
• 2) e ciclofosfamida (500 mg/m

(tax 316).

• Muito comuns: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) alopecia:

687 pacientes (92,3%); astenia: 236 pacientes (31,7%); amenorreia: 202 pacientes (27,2%); edema periférico: 119 pacientes (16,0%); neuropatia sensorial periférica: 84 pacientes (11,3%). (Eventos em andamento até o fim do período de acompanhamento) amenorreia: 121 pacientes (16,3%).

• Comuns: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) linfedema: 11 pacientes (1,5%). (Eventos em andamento até o fim do período de acompanhamento) alopecia: 29 pacientes (3,9%); astenia: 29 pacientes (3,9%); edema periférico: 19 pacientes (2,6%); neuropatia sensorial periférica:

10 pacientes (1,3%).

• Incomum: (Eventos em andamento até o fim do período de acompanhamento) linfedema: 6 pacientes (0,8%).

Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes recebendo docetaxel trihidratado em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (GEICAM 9805).

O texto a seguir apresenta eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento (TEAEs) observados durante o período de tratamento em 532 pacientes com câncer de mama linfonodo negativo que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2, a cada 3 semanas, em associação com doxorrubicina 50 mg/m 2 e ciclofosfamida 500 mg/m 2 (GEICAM 9805). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4):

• Muito comuns: anemia (94,7%), neutropenia (71,1%, G3/4: 50,8%), pirexia (febre na ausência de infecção) (17,9%), trombocitopenia (12,0%), infecção (15,4%), edema periférico (16,4%), neuropatia sensorial periférica (14,7%), alopecia (95,3%), alterações cutâneas (16,5%), alterações ungueais (19,7%), náusea (70,7%), estomatite (54,5%), vômito (54,3%), diarreia (26,3%), disgeusia (15,8%), constipação (19,7%), anorexia (16,2%), dor abdominal (12,0%), amenorreia (20,3%), fogacho (13,3%), astenia (72,0%), mialgia (19,4%), artralgia (16,4%), conjuntivite (20,1%);
• Comuns: anemia G3/4 (1,3%), trombocitopenia G3/4 (1,1%), infecção G3/4 (1,1%), neutropenia febril (9,6%), infecção neutropênica (6,6%, G3/4: 1,3%), reações de hipersensibilidade (3,6%), ganho de peso (3,4%), neuropatia motora periférica (2,3%), náusea G3/4 (4,9%), estomatite G3/4 (4,5%), vômito G3/4 (4,1%), diarreia G3/4 (3,6%), tosse (2,1%), arritmia (2,1%), flebite (1,1%), astenia G3/4 (8,5%), aumento na lacrimação (5,1%);
• Incomuns: reações de hipersensibilidade G3/4 (0,2%), linfedema (0,8%), perda de peso (0,8%), neuropatia sensorial periférica G3/4 (0,2%), sonolência (0,2%), neurotoxicidade (0,6%), síncope (0,6%), alopecia G3/4 (0,2%), alterações cutâneas G3/4 (0,6%), alterações ungueais G3/4 (0,6%), disgeusia G3/4 (0,6%), constipação G3/4 (0,8%), anorexia G3/4 (0,6%), dor abdominal G3/4 (0,2%), arritmia G3/4 (0,2%), hipotensão (0,8%), mialgia G3/4 (0,6%), conjuntivite G3/4 (0,2%).

Os dados a seguir demonstram que a incidência de neutropenia Grau 4, neutropenia febril e infecção neutropênica foi diminuída em pacientes que receberam profilaxia primária com G-CSF após obrigatoriedade desse tratamento no braço TAC.

Complicações neutropênicas em pacientes recebendo TAC com ou sem profilaxia primária com G-CSF

(GEICAM 9805) Com profilaxia primária com G-CSF: n = 421, n (%):

• Muito comum: neutropenia Grau 4: 135 (32,1%);
• Comuns: neutropenia febril: 23 (5,5%); infecção neutropênica: 21 (5,0%); infecção neutropênica Grau 3/4:

5 (1,2%).

Sem profilaxia primária com G-CSF: n = 111, n (%):

• Muito comuns: neutropenia Grau 4: 104 (93,7%); neutropenia febril: 28 (25,2%); infecção neutropênica:

14 (12,6%);

• Comum: infecção neutropênica Grau 3/4: 2 (1,8%).

Dos 532 pacientes tratados com TAC, 28,2% apresentaram eventos adversos severos e relacionados ao tratamento.

Reduções de dose devido à toxicidade hematológica ocorreram em 1,5% dos ciclos. 4,7% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos; febre na ausência de infecção e neutropenia sendo as razões mais comuns para descontinuação. Não houve óbito no período de 30 dias após o último tratamento do estudo.

Nenhum óbito foi considerado como relacionado a docetaxel tri-hidratado.

Febre e infecção Não houve óbitos devido à sepse.

Eventos gastrintestinais Não foram relatados casos de colite/enterite/perfuração ampla do intestino. Outros eventos gastrintestinais estão relatados acima.

Eventos cardiovasculares Três pacientes (0,6%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o período de acompanhamento. No final do período de acompanhamento (tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses). Nenhum paciente apresentou insuficiência cardíaca congestiva no grupo TAC e um paciente faleceu por causa da cardiomiopatia.

Leucemia Aguda / Síndrome Mielodisplástica Durante o período de acompanhamento (tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses), leucemia aguda ocorreu em 1 de 532 (0,2%) pacientes no braço TAC. Não houve casos relatados de pacientes no braço FAC.

Nenhum paciente foi diagnosticado com síndrome mielodisplástica em nenhum dos braços de tratamento.

Reações persistentes No estudo GEICAM 9805, os eventos adversos mais comuns, que iniciaram durante o período de tratamento e persistiram no período de acompanhamento do grupo TAC, foram descritos a seguir (mediana de tempo de acompanhamento 10 anos e 5 meses). A maioria dos eventos adversos persistentes foram resolvidos durante o período de acompanhamento. O texto a seguir apresenta a frequência das reações persistentes dos pacientes (n = 532) que receberam docetaxel tri-hidratado (75 mg/m

• 2) em combinação com doxorrubicina (50 mg/m
• 2) e ciclofosfamida (500 mg/m

(geicam 9805).

• Comuns: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) alopecia*: 49 pacientes (9,2%); astenia: 12 pacientes (2,3%); amenorreia: 18 pacientes (3,4%); neuropatia sensorial periférica: 10 pacientes (1,9%). (Andamento durante o período de acompanhamento) amenorreia: 7 pacientes (1,3%);
• Incomum: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) linfoedema: 5 pacientes (0,9%); edema periférico: 4 pacientes (0,8%). (Andamento durante o período de acompanhamento) alopecia: 3 pacientes (0,6%); astenia 2 pacientes (0,4%); linfedema 4 pacientes (0,8%) e neuropatia sensorial periférica: 3 pacientes (0,6%);
• Muito raro: (Andamento durante o período de acompanhamento) alopecia: 3 pacientes (0,6%); astenia 2 pacientes (0,4%); linfedema 4 pacientes (0,8%); neuropatia sensorial periférica: 3 pacientes (0,6%).

Obs: Nenhum paciente apresentou edema periférico durante o período de acompanhamento: 0 pacientes (0,0 %).

*Relacionada ao fármaco do estudo iniciou ou piorou durante o período de acompanhamento em 42 pacientes (7,9%).

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado e capecitabina para câncer de mama Para a terapia com associação de docetaxel tri-hidratado e capecitabina, os efeitos indesejáveis mais frequentes relacionados ao tratamento (≥ 5%) relatados no estudo de Fase III em pacientes com câncer de mama com falha ao tratamento com antraciclina, estão apresentados a seguir:

Resumo de eventos adversos ao menos remotamente relatados em ≥ 5% de pacientes tratados, em associação com docetaxel tri-hidratado e capecitabina em estudo com 251 pacientes. Tais eventos estão classificados em qualquer grau de evento e eventos de Grau ¾ (G3/4):

• Muito comuns: estomatite (67%, G3/4: 18%), diarreia (64%, G3/4: 14%), náusea (43%), vômito (33%), constipação (14%), dor abdominal (14%), dispepsia (12%), síndrome mão-pé (63%, G3: 24%), alopecia (41%), alterações nas unhas (14%), astenia (23%), pirexia (21%), fadiga (21%), fraqueza (13%), alteração do paladar (15%), parestesia (11%), anorexia (12%), diminuição do apetite (10%), lacrimejamento aumentado (12%), mialgia (14%), artralgia (11%), edema do membro inferior (14%), dor de garganta (11%);
• Comuns: náusea (G3/4: 6%), vômito (G3/4: 4%), constipação (G3/4: 1%), dor abdominal (G3/4: 2%), dor abdominal superior (9%), boca seca (5%), alopecia (G3/4: 6%), alterações nas unhas (G3/4: 2%), dermatite (8%), rash eritematoso (8%), descoloração das unhas (6%), onicólise (5%, G3/4: 1%), astenia (G3/4: 3%), pirexia (G3/4: 1%), fadiga (G3/4: 4%), fraqueza (G3/4: 1%), dor no membro (9%), letargia (6%), dor (6%), vertigem (9%), dor de cabeça (7%), neuropatia periférica (5%), anorexia (G3/4: 1%), desidratação (8%, G3/4: 2%), diminuição de peso (6%), mialgia (G3/4: 2%), artralgia (G3/4: 1%), dor nas costas (7%, G3/4:

1%), edema do membro inferior (G3/4: 1%), dor de garganta (G3/4: 2%), dispneia (7%, G3/4: 1%), tosse (6%), epistaxe (5%), candidíase oral (6%);

• Incomuns: rash eritematoso (G3/4: < 1), dor no membro (G3/4: < 1), alteração do paladar (G3/4: < 1), parestesia (G3/4: < 1), dor de cabeça (G3/4: < 1), tosse (G3/4: < 1), epistaxe (G3/4: < 1), candidíase oral (G3/4: < 1).

As frequentes anormalidades de Grau 3 e 4, quando da combinação de docetaxel tri-hidratado e capecitabina, foram:

• Muito comuns: neutropenia (63%), anemia (10%);
• Comuns: trombocitopenia (3%), hiperbilirrubinemia (9%).

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe para câncer de mama Os dados a seguir mostram os eventos adversos (todos os graus), que foram relatados em ≥ 10% de pacientes tratados com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe para câncer de mama metastático, em estudo com 92 pacientes:

• Muito comuns: astenia (45%), fadiga (24%), inflamação na mucosa (23%), pirexia (29%), dor (12%), dor no peito (11%), influenza como doença (12%), calafrios (11%), alopecia (67%), alterações nas unhas (17%), rash (24%), eritema (23%), edema periférico (40%), aumento de peso (15%), linfedema (11%), náusea (43%), diarreia (43%), vômito (29%), constipação (27%), estomatite (20%), dor abdominal (12%), dispepsia (14%), parestesia (32%), dor de cabeça (21%), disgeusia (14%), hipoestesia (11%), neutropenia febril* ou sepse neutropênica (23%), nasofaringite (15%), mialgia (27%), artralgia (27%), dor nas extremidades (16%), dor nas costas (10%), dor óssea (14%), tosse (13%), dispneia (14%), dor faringolaríngea (16%), epistaxe (18%), rinorreia (12%), lacrimejamento aumentado (21%), conjuntivite (12%), anorexia (22%), insônia (11%), toxicidade às unhas (11%);
• Comum: letargia (7%).

Esses números incluem pacientes com termos preferidos neutropenia febril, sepse neutropênica ou neutropenia que foi associado com febre (e uso de antibiótico).

Houve uma incidência aumentada de eventos adversos graves (EAGs) (40% versus 31%) e eventos adversos (EAs) de Grau 4 (34% versus 23%) no braço associado, comparado à monoterapia com docetaxel tri-hidratado.

Toxicidade cardíaca Foi relatada insuficiência cardíaca sintomática em 2,2% das pacientes que receberam docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, comparado a 0% das pacientes tratadas somente com docetaxel tri-hidratado. No braço com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe, 64% receberam anteriormente uma antraciclina como terapia adjuvante, comparada com 55% no braço com docetaxel isolado.

Toxicidade hematológica Foi relatada neutropenia Grau 3/4 em 32% das pacientes tratadas com docetaxel tri-hidratado e trastuzumabe.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 e que receberam ou AC-TH ou TCH – Eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento do estudo, ocorrendo em qualquer período durante o estudo: segurança populacional (incidência ≥ 5% para os EAs não cardíacos; incidência ≥ 1% para os EAs cardíacos) .

Pacientes que receberam AC-TH:

• Muito comuns: alopecia (98,0%), hemoglobina b (97,0%), náusea (87,2%), leucócitos b (87,0%, G3/4:

60,2%), neutrófilos b (86,3%, G3/4: 71,3%), fadiga (81,3%), estomatite/faringite (65,0%), vômito (55,3%),

TGP (ALT) b (54,2%), retenção hídrica b,c (52,2%), mialgia (50,9%), diarreia (45,3%), neuropatia sensorial

(44,8%), TGO (AST) b (42,5%), artralgia (39,7%), alterações nas unhas (39,6%), plaquetas b (32,8%), fluxo menstrual irregular (29,1%, G3/4: 19,9%), alteração do paladar (27,2%), constipação (27,1%), rash/descamação (25,9%), fogachos/rubor (21,5%), lacrimejamento (21,3%), fosfatase alcalina b (19,3%), anorexia (19,2%), dispepsia/azia (19,0%), dor de cabeça (16,4%), dispneia (15,5%), aumento de peso (14,9%), infecção sem neutropenia (12,6%), dor abdominal ou cólica (12,4%), insônia (11,1%), neutropenia febril (10,9%, G3/4: 10,9%), febre (sem neutropenia) (10,9%);

• Comuns: hemoglobina b (G3/4: 3,2%), náusea (G3/4: 5,3%), fadiga (G3/4: 6,6%), estomatite/faringite (G3/4: 3,0%), vômito (G3/4: 6,4%), TGP (ALT) b (G3/4: 1,8%), retenção hídrica b,c (G3/4: 1,5%), mialgia (G3/4: 4,9%), diarreia (G3/4: 5,1%), neuropatia sensorial (G3/4: 1,9%), artralgia (G3/4: 3,0%), plaquetas b (G3/4: 1,2%), rash/descamação (G3/4: 1,3%), dispneia (G3/4: 1,5%), infecção sem neutropenia (G3/4:

1,9%), reação alérgica/hipersensibilidade (9,8%, G3/4: 1,4%), dor óssea (9,7%), infecção com neutropenia (9,2%, G3/4: 9,2%), dor d (8,1%), conjuntivite (8,1%), vertigem/tonteira (7,3%), creatinina b (6,7%), reação mão-pé (6,7%, G3/4: 1,4%), epistaxe (6,7%), perda de peso (6,6%), pele seca (6,5%), tosse (6,2%), rinite d (6,0%), tremor/calafrio (5,9%), infecção com contagem absoluta de neutrófilos desconhecida (5,5%, G3/4: 5,5%), neuropatia motora (5,3%), bilirrubina b (5,1%), reação no local da injeção (4,7%), boca seca (4,0%), função cardíaca ventricular esquerda (3,5%), palpitações (3,4%), taquicardia sinusal (1,8%);

• Incomuns: TGO (AST) b (G3/4: 0,8%), constipação (G3/4: 0,9%), lacrimejamento (G3/4: 0,3%), fosfatase alcalina b (G3/4: 0,3%), anorexia (G3/4: 0,5%), dispepsia/azia (G3/4: 0,3%), dor de cabeça (G3/4: 0,6%), aumento de peso (G3/4: 0,3%), dor abdominal ou cólica (G3/4: 0,4%), insônia (G3/4: 0,1%), febre (sem neutropenia) (G3/4: 0,4%), dor óssea (G3/4: 0,4%), dor d (G3/4: 0,4%), vertigem/tonteira (G3/4: 0,7%), creatinina b (G3/4: 0,5%), tosse (G3/4: 0,2%), rinite d (G3/4: 0,1%), neuropatia motora (G3/4: 0,4%), bilirrubina b (G3/4: 0,4%), reação no local da injeção (G3/4: 0,1%), função cardíaca ventricular esquerda (G3/4: 0,5%), hipotensão (0,9%).

Pacientes que receberam TCH:

• Muito comuns: alopecia (95,8%), hemoglobina b (96,3%), náusea (80,8%), leucócitos b (83,0%, G3/4:

48,0%), neutrófilos b (81,3%, G3/4: 65,9%), fadiga (80,4%), estomatite/faringite (51,8%), vômito (39,4%),

TGP (ALT) b (53,1%), retenção hídrica b,c (51,0%), mialgia (33,4%), diarreia (55,8%), neuropatia sensorial

(29,9%), TGO (AST) b (38,0%), artralgia (21,8%), alterações nas unhas (23,3%), plaquetas b (63,2%), fluxo menstrual irregular (32,2%, G3/4: 21,4%), alteração do paladar (29,5%), constipação (22,0%), rash/descamação (22,8%), fogachos/rubor (18,2%), lacrimejamento (10,3%), fosfatase alcalina b (20,4%), anorexia (21,0%), dispepsia/azia (20,0%), dor de cabeça (15,2%), dispneia (14,9%), aumento de peso (14,6%), dor abdominal ou cólica (13,4%), reação alérgica/hipersensibilidade (13,2%);

• Comuns: hemoglobina b (G3/4: 5,8%), náusea (G3/4: 4,6%), fadiga (G3/4: 6,9%), estomatite/faringite (G3/4: 1,4%), vômito (G3/4: 3,0%), TGP (ALT) b (G3/4: 2,4%), retenção hídrica b,c (G3/4: 1,4%), mialgia (G3/4: 1,4%), diarreia (G3/4: 4,9%), TGO (AST) b (G3/4: 1,0%), artralgia (G3/4: 1,0%), plaquetas b (G3/4:

5,4%), dispneia (G3/4: 1,7%), infecção sem neutropenia (9,3%, G3/4: 1,5%), insônia (8,8%), neutropenia febril (9,8%, G3/4: 9,8%), febre sem neutropenia (6,6%), reação alérgica/hipersensibilidade (G3/4: 2,5%), dor nos ossos (6,3%), infecção com neutropenia Grau 3/4 (7,7%, G3/4: 7,7%), dor d (5,4%), conjuntivite (3,3%), vertigem/tonteira (6,6%), creatinina b (9,7%), reação mão-pé (2,7%), epistaxe (9,8%), perda de peso (5,3%), pele seca (3,9%), tosse (3,4%), rinite d (4,5%), tremor/calafrio (5,1%), infecção com contagem absoluta de neutrófilos desconhecida (3,6%, G3/4: 3,6%), neuropatia motora (3,6%), bilirrubina b (5,8%), reação no local da injeção (5,8%), boca seca (2,7%), função cardíaca ventricular esquerda (1,4%), palpitações (4,5%), taquicardia sinusal (2,2%), hipotensão (1,2%);

• Incomuns: neuropatia sensorial (G3/4: 0,6%), constipação (G3/4: 0,6%), rash/descamação (G3/4: 0,4%), fosfatase alcalina b (G3/4: 0,3%), anorexia (G3/4: 0,5%), dispepsia/azia (G3/4: 0,4%), dor de cabeça (G3/4:

0,3%), aumento de peso (G3/4: 0,2%), dor abdominal ou cólica (G3/4: 0,5%), febre (sem neutropenia) (G3/4: 0,3%), dor óssea (G3/4: 0,1%), vertigem/tonteira (G3/4: 0,4%), creatinina b (G3/4: 0,6%), epistaxe (G3/4: 0,4%), perda de peso (G3/4: 0,1%), neuropatia motora (G3/4: 0,3%), bilirrubina b (G3/4: 0,4%), reação no local da injeção (G3/4: 0,2%), função cardíaca ventricular esquerda (G3/4: 0,1%), hipotensão (G3/4: 0,2%).

AC-TH = doxorrubicina e ciclofosfamida, seguida de docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe.

TCH = docetaxel tri-hidratado em associação com trastuzumabe e carboplatina. b Independente de causalidade. c Eventos adversos (EAs) retenção hídrica são definidos como somente edema ou somente aumento de peso ou somente edema pulmonar ou aumento de peso e edema ou edema e edema pulmonar ou edema + aumento de peso + edema pulmonar.

Retenção de líquido corresponde a inchaço no termo NCI-CTC. d Termo COSTART.

Os 3 anos de incidência cumulativa de todos os eventos cardíacos sintomáticos foi 2,36% e 1,16% nos braços AC-TH e TCH, respectivamente (versus 0,52% no braço controle AC-T). Os 3 anos de incidência cumulativa de eventos ICC (insuficiência cardíaca congestiva) (Grau 3 ou 4) foi 1,9% e 0,4% nos braços AC-TH e TCH, respectivamente (versus 0,3% no braço controle AC-T).

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado em câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC) – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas recebendo docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina (Cis).

Os eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento estão mostrados abaixo:

No texto a seguir, estão incluídos os dados de segurança para um total de 807 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células, não-ressecável, estágio IIIB ou IV e sem história de quimioterapia prévia, que foram tratados no braço com associação de docetaxel tri-hidratado do estudo controlado de 3 braços, randomizado e aberto. Estas reações são descritas utilizando os Critérios Comum de Toxicidade (NCI) e são considerados possivelmente ou provavelmente relacionados ao estudo de tratamento, exceto para as toxicidades hematológicas ou como notado de outra maneira.

• Muito comuns: neutropenia d,c (91,1%, G3/4: 74,8%), anemia (88,6%), trombocitopenia c (14,9%), infecção (14,3%), febre na ausência de infecção (17,2%), reação de hipersensibilidade a (10,6%), alterações nas unhas b (13,3%), pele (11,1%), retenção hídrica b (25,9%), náusea/vômito (73,9%, G3/4: 12,1%), diarreia (41,1%), anorexia b (28,8%), estomatite (23,4%), neurossensorial (40,4%), neuromotor (12,8%), alopecia (73,6%), astenia b (51,5%), mialgia b (13,8%);
• Comuns: anemia (G3/4: 6,9%), trombocitopenia c (G3/4: 2,7%), infecção (G3/4: 5,7%), febre na ausência de infecção (G3/4: 1,2%), neutropenia febril c (4,9%), reações de hipersensibilidade a (G3/4: 2,5%), diarreia (G3/4: 6,4%), anorexia b (todos os EAs severos) (4,9%), estomatite (G3/4: 2,0%), constipação (9,4%), neurossensorial (G3/4: 3,7%), neuromotor (G3/4: 2,0%), astenia b (todos os EAs severos) (9,9%), reações no local de infusão (6,2%), dor (5,4%);
• Incomuns: alterações nas unhas b (todos os EAs severos) (0,7%), retenção hídrica b (todos os EAs severos) (0,7%), alopecia (G3: 0,7%), mialgia b (todos os EAs severos) (0,5%). a Substitui o termo NCI “alergia”. b Termo COSTART e sistema de graduação. c Incidências são apresentadas independente de relação. d Ciclos onde pacientes receberam G-CSF foram considerados não avaliáveis para neutropenia, a menos que neutropenia fosse equivalente a Grau 4.

Terapia associada com docetaxel tri-hidratado em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento, em pacientes com câncer de próstata que receberam docetaxel tri-hidratado em associação com prednisona ou prednisolona (TAX 327) Os seguintes dados estão baseados na experiência de 332 pacientes, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2, a cada 3 semanas, em associação com prednisona ou prednisolona 5 mg oral, duas vezes ao dia (TAX 327). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4):

• Muito comuns: anemia (66,5%), infecção (12,0%), neutropenia (40,9%; G3/4: 32,0%), retenção hídrica (24,4%), neuropatia sensorial (27,4%), alopecia (65,1%), alterações nas unhas (28,3%), náusea (35,5%), diarreia (24,1%), estomatite/faringite (17,8%), distúrbios do paladar (17,5%), vômito (13,3%), anorexia (12,7%), fadiga (42,8%);
• Comuns: anemia (G3/4: 4,9%), infecção (G3/4: 3,3%), trombocitopenia (3,4%), neutropenia febril (2,7%), epistaxe (3,0%), reações alérgicas (6,9%), neuropatia sensorial (G3/4: 1,2%), neuropatia motora (3,9%), rash/descamação (3,3%), náusea (G3/4: 2,4%), diarreia (G3/4: 1,2%), vômito G3/4 (1,2%), tosse (1,2%), dispneia (4,5%), função cardíaca ventricular esquerda (3,9%), fadiga (G3/4: 3,9%), mialgia (6,9%), lacrimejamento (9,3%), artralgia (3,0%);
• Incomuns: trombocitopenia (G3/4: 0,6%), reações alérgicas (G3/4: 0,6%), retenção hídrica (G3/4: 0,6%), rash/descamação (G3/4: 0,3%), estomatite/faringite (G3/4: 0,9%), anorexia (G3/4: 0,6%), dispneia (G3/4:

0,6%), função cardíaca ventricular esquerda (G3/4: 0,3%), mialgia (G3/4: 0,3%), lacrimejamento (G3/4:

0,6%), artralgia (G3/4: 0,3%).

Terapia associada com docetaxel em pacientes com câncer de próstata localmente avançado e de alto risco ou câncer de próstata metastático hormônio-sensível Os seguintes dados estão baseados na experiência de 545 pacientes, que foram tratados com docetaxel 75 mg/m² a cada 3 semanas em combinação com prednisona ou prednisolona e sob cuidados básicos de ADT (Terapia de Privação Andrógena) (estudo STAMPEDE Para combinação com ADT e prednisona ou prednisolona (estudo STAMPEDE), eventos adversos ocorrendo após 6 ciclos de tratamento com docetaxel e tendo ao menos 2% de incidência maior no braço de tratamento com docetaxel em comparação com o braço controle, como apresentado, usando a escala CTCAE (Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos). Lista de reações adversas em pacientes com câncer de próstata localmente avançado de alto risco ou câncer de próstata metastático hormônio-sensível tratados com docetaxel 75 mg/m2 em combinação com prednisona ou prednisolona e ADT (baseado no estudo STAMPEDE):

• Muito comuns: distúrbio endócrino a (incluindo impotência e fogachos) (10%), neutropenia febril a (15%, G>3:15%), neutropenia a (neutrofilia) (19%; G>3: 12%), anemia (30%; G>3:0%), insônia (24%; G>3:1%), dor de cabeça (11%; G>3:0%), tosse (11%, G>3: 0%), Distúrbios gastrointestinais (estomatite (28%, G>3:0%)), náusea (24%, G>3:0%), dispepsia (22%, G.3:0%), flatulência (10%, G>3:0%), Toxicidade Cutânea (alopécia (54%a, G>3: 3% a), Osteomuscular (mialgia (13%, G>3:0%)), Transtornos Gerais (sintomas semelhantes à gripe (11%, G>3:0%)), Edema Periférico (retenção de fluidos (17%, G>3;0%)).
• Comuns: distúrbio geral a (incluindo febre (8%, G>3:1%), letargia e astenia) (7%), distúrbio musculoesquelético a (incluindo dor no osso e dor generalizada) (6%), distúrbio gastrintestinal a (incluindo vômito (9%, G>3:1%), diarreia, dor abdominal e constipação 8%), distúrbio renal a (incluindo insuficiência renal e infecção no trato urinário) (4%), distúrbio respiratório a (incluindo faringite (3%, G>3:0%), dispneia (16%; G>3: 1%), infecção no trato respiratório superior) (5%), distúrbio cardíaco a (incluindo hipertensão e infarto do miocárdio) (3%), outros distúrbios do sistema nervoso a (incluindo neuropatia periferal) (3%), alterações na unha a (1%), Reação alérgica (hipersensibilidade (9%; G>3:1%)), Metabólico e Nutric ional (anorexia (9%; G>3:0%)), Sistema Nervoso (tontura (9%; G>3:0%)), Ocular (visão turva (6%, G>3: 0%), Distúrbio Cardiovascular (hipotensão (2%; G>3:0%)), Toxicidade Cutânea (erupção (8%, G>3:0%)), candidíase oral (8%, G>3:0%), Anormalidades laboratoria is (hipocalcemia (4%, G>3:0%), hipofosfatemia (4%, G>3:1%), hipocalemia (2%, G>3:0%)).

A análise foi feita pelo tratamento efetivo iniciado (independentemente do braço de estudo designado). a Apenas Grau 3 ou maior foi relatado, e foram reportados os eventos adversos em todo o estudo, incluindo o período de acompanhamento.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado no adenocarcinoma gástrico – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento, em pacientes com adenocarcinoma gástrico recebendo docetaxel trihidratado em combinação com cisplatina e fluoruracila (TAX 325).

Os dados a seguir estão baseados na experiência de 221 pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado e nenhuma história de quimioterapia prévia para a doença avançada, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2 em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX 325). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4):

• Muito comuns: anemia (96,8%; G3/4: 18,2%), neutropenia (95,5%, G3/4: 82,3%), febre na ausência de infecção (30,8%), trombocitopenia (25,5%), infecção (16,7%, G3/4: 12,7%), neutropenia febril (15,9%), infecção neutropênica (14,1%), retenção hídrica (14,9%), letargia (56,1%, G3/4: 18,6%), neurossensorial (38,0%), alopecia (66,5%), náusea (71,9%, G3/4: 14,5%), vômito (61,1%, G3/4: 14,5%), anorexia (44,8%, G3/4: 10,4%), estomatite (59,3%, G3/4: 20,8%), diarreia (74,7%, G3/4: 19,5%), constipação (10,0%); • Comuns: febre na ausência de infecção (G3/4: 1,8%), trombocitopenia (G3/4: 7,7%), reações alérgicas (9,0%, G3/4: 1,8%), neurossensorial (G3/4: 7,7%), neuromotor (relacionado ao movimento) (6,3%, G3/4:

1,8%), tontura (8,1%, G3/4: 2,7%), alopecia (5,0%), rash/coceira (8,1%), alterações nas unhas (8,1%), descamação cutânea (1,8%), esofagite/disfagia/odinofagia (9,0%), dor abdominal / cãimbras (7,7%, G3/4:

1,4%), disritmias cardíacas (1,8%), lacrimejamento (8,1%), audição alterada (4,1%);

• Incomuns: rash/coceira (G3/4: 0,5%), constipação (0,9%), esofagite/disfagia/odinofagia (0,9%), disritmias cardíacas (G3/4: 0,9%).

Neutropenia febril ou infecção neutropênica

• Muito comum: a neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em 28,6% dos pacientes, independente da utilização do G-CSF. O G-CSF foi utilizado para a profilaxia secundária em somente 18,6% dos pacientes (10% dos ciclos) para o braço TCF. A neutropenia febril e/ou infecção neutropênica ocorreram em valores mais baixos, 12,2% quando os pacientes receberam G-CSF profilático e 26,9% sem G-CSF profilático.

Terapia combinada com docetaxel tri-hidratado para câncer de cabeça e pescoço (SCCHN) – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento, em pacientes com SCCHN recebendo docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX 323).

São apresentados a seguir, os dados de segurança obtidos em 174 pacientes com carcinoma de células escamosas inoperável de cabeça e pescoço localmente avançado (SCCHN), que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2 em associação com cisplatina e fluoruracila.

• Muito comuns: neutropenia (93,1%, G3/4: 76,3%), anemia (89,1%), trombocitopenia (23,6%), infecção (15,5%), febre na ausência de infecção (14,4%), infecção neutropênica (11,0%), retenção hídrica (20,1%), retenção hídrica (somente edema) (12,6%), letargia (37,9%), neurossensorial (16,7%), alopecia (79,9%, G3/4: 10,9%), náusea (43,7%), estomatite (42,0%), diarreia (29,3%), vômito (25,9%), anorexia (15,5%), alteração do paladar e do olfato (10,3%);
• Comuns: anemia (G3/4: 9,2%), trombocitopenia (G3/4: 5,2%), infecção (G3/4: 6,3%), neutropenia febril a (5,2%), alergia (2,9%), retenção hídrica (somente aumento de peso) (5,7%), letargia (G3/4: 3,4%), vertigem (1,1%), rash/coceira (8,6%), pele seca (5,2%), descamação (4,0%), estomatite (G3/4: 4,0%), diarreia (G3/4:

2,9%), constipação (6,9%), esofagite/disfagia/odinofagia (5,7%), dor gastrintestinal/cólica (5,2%), azia (4,0%), sangramento gastrintestinal (1,1%), isquemia do miocárdio (1,7%, G3/4: 1,7%),alteração venosa (1,1%), mialgia (6,3%), dor do câncer (1,1%), lacrimejamento (1,7%), conjuntivite (1,1%), audição alterada (5,7%), perda de peso (9,8%);

• Incomuns: febre na ausência de infecção (G3/4: 0,6%), alteração neurossensorial (G3/4: 0,6%), descamação (G3/4: 0,6%), náusea (G3/4: 0,6%), vômito (G3/4: 0,6%), anorexia (G3/4: 0,6%), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6%), sangramento gastrintestinal (G3/4: 0,6%), disritmia cardíaca (0,6%, G3/4: 0,6%), alteração venosa (G3/4: 0,6%), mialgia (G3/4: 0,6%), dor do câncer (G3/4: 0,6%). a Neutropenia febril: febre Grau ≥ 2 concomitante com neutropenia Grau 4, requerendo antibióticos IV e/ou hospitalização.

Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento, em pacientes com SCCHN recebendo docetaxel tri-hidratado em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX 324).

São apresentados a seguir, os dados de segurança obtidos em 251 pacientes com tumor maligno de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado, que foram tratados com docetaxel tri-hidratado 75 mg/m 2 em associação com cisplatina e fluoruracila.

• Muito comuns: neutropenia (94,8%, G3/4: 83,5%), anemia (90,0%, G3/4:12,4%), trombocitopenia (27,5%), infecção (13,1%), febre na ausência de infecção (26,3%), neutropenia febril a (12,1%), retenção hídrica (13,1%), retenção hídrica (somente edema) (12,0%), letargia (58,6%), alteração neurossensorial (11,6%), alopecia (67,7%), rash/coceira (12,7%), náusea (75,7%, G3/4: 13,9%), estomatite (64,5%, G3/4:

20,7%), diarreia (42,2%), vômito (56,2%), anorexia (37,8%, G3/4: 12,0%), constipação (13,9%), esofagite/disfagia/odinofagia (21,9%, G3/4: 12,0%), alteração do paladar e do olfato (19,5%), audição alterada (11,2%), perda de peso (11,2%);

• Comuns: trombocitopenia (G3/4: 4,0%), infecção (G3/4: 3,6%), febre na ausência de infecção (G3/4:

3,6%), infecção neutropênica (6,5%), retenção hídrica (G3/4: 1,2%), retenção hídrica (somente edema) (G3/4: 1,2%), letargia (G3/4: 4,0%), alteração neurossensorial (G3/4: 1,2%), neuromotor (7,2%), vertigem (9,6%, G3/4: 2,0%), alopecia (G3/4: 4,0%), pele seca (2,8%), descamação (2,0%), diarreia (G3/4: 6,8%), vômito (G3/4: 8,4%), dor gastrintestinal/cólica (6,0%, G3/4: 1,2%), azia (8,8%), sangramento gastrintestinal (2,0%), disritmia cardíaca (3,2%), mialgia (5,2%), dor do câncer (3,2%, G3/4: 1,2%), lacrimejamento (1,6%), audição alterada (G3/4: 1,2%);

• Incomuns: alergia (0,4%), retenção hídrica (somente ganho de peso) (0,4%), neuromotor (G3/4: 0,4%), pele seca (G3/4: 0,4%), constipação (G3/4: 0,4%), azia (G3/4: 0,8%), sangramento gastrintestinal (G3/4: 0,4%), alteração do paladar e do olfato (G3/4: 0,4%), disritmia cardíaca (G3/4: 0,2%), isquemia do miocárdio (0,8%, G3/4: 0,8%), distúrbio venoso (0,8%, G3/4: 0,4%), mialgia (G3/4: 0,4%), conjuntivite (0,8%).

Os TEAEs clinicamente importantes foram determinados baseados na frequência, severidade e impacto clínico do evento adverso. a Neutropenia febril: febre Grau ≥ 2 concomitante com neutropenia Grau 4, requerendo antibióticos IV e/ou hospitalização.

Experiência pós-comercialização Reações de Hipersensibilidade Foram relatados raros casos de choque anafilático. Estes casos, muito raramente, resultaram em um desfecho fatal em pacientes que receberam pré-medicação.

Reações de hipersensibilidade com desfecho potencialmente fatal (frequência desconhecida) foram reportadas com docetaxel em pacientes que previamente apresentaram reações de hipersensibilidade ao paclitaxel.

Reações Cutâneas Casos de lúpus eritematoso cutâneo, erupções bolhosas como eritema multiforme, reações adversas cutâneas severas como a síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e pustulose exantemática generalizada aguda tem sido relatadas com docetaxel. Alterações parecidas com esclerodermia, usualmente precedidas por linfedema periférico, têm sido relatados com docetaxel tri-hidratado. Em alguns casos, vários fatores como infecções simultâneas, uso concomitante de medicamentos e doenças pré-existentes podem ter contribuído para o desenvolvimento destas reações. Foram reportados casos de alopecia permanente (frequência desconhecida).

Retenção hídrica Desidratação e edema pulmonar têm sido raramente relatados.

Reações gastrintestinais Enterocolite (frequência desconhecida), incluindo colite, colite isquêmica e enterocolite neutropênica, foram reportadas com desfecho potencialmente fatal (frequência desconhecida).

Foram relatados raros casos de desidratação resultante de eventos gastrintestinais, incluindo enterocolite e perfuração gastrintestinal.

Casos raros de obstrução intestinal e do íleo foram reportados.

Reações neurológicas Observou-se raramente casos de convulsão ou perda transitória da consciência com a administração de docetaxel.

Algumas vezes estas reações aparecem durante a infusão do medicamento.

Reações cardiovasculares Foram relatados raros episódios de tromboembolismo venoso e infarto do miocárdio.

Arritmia ventricular, incluindo taquicardia ventricular (frequência desconhecida) algumas vezes fatal, foi reportada em pacientes tratados com docetaxel em combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida.

Reações hepáticas Foram relatados casos muito raros de hepatite, algumas vezes fatal, principalmente em pacientes com distúrbios hepáticos pré-existentes.

Distúrbios auditivos e do labirinto Foram relatados raros casos de ototoxicidade, distúrbios auditivos e/ou perda na audição, incluindo casos associados com outras drogas ototóxicas.

Distúrbios oculares Foram relatados raros casos de lacrimejamento, com ou sem conjuntiv ite, e muito raramente casos de obstrução do ducto lacrimal resultando no lacrimejamento excessivo, principalmente em pacientes recebendo terapia combinada com outros agentes antitumorais.

Foram relatados raros casos de distúrbios visuais transitórios ( flashes, feixes de luz e escotomas), ocorrendo tipicamente durante a infusão do medicamento e em associação com reações de hipersensibilidade. Estes raros casos foram reversíveis com a interrupção da infusão.

Casos de Edema Macular Cistoide (EMC) têm s ido reportados em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos.

Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal Casos de síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial/pneumonite, doença intersticial pulmonar, fibrose pulmonar, insuficiência respiratória e fenômenos de reaparecimento dos efeitos da radiação foram relatados raramente, podendo ser fatais. Foram relatados raros casos de pneumonite actínica em pacientes recebendo radioterapia concomitante.

Distúrbios gerais e condições dos locais de administração Reação recorrente no local de injeção (recorrência da reação cutânea em um local de extravasamento anterior após administração de docetaxel em um local diferente) foi observada no local de extrava samento prévio (frequência desconhecida).

Distúrbios sanguíneo e linfático Foi relatada coagulação intravascular disseminada (CID), geralmente em associação com sepse ou insuficiência de múltiplos órgãos.

Neoplasias benignas, malignas e não especi ficadas (incluindo cistos e pólipos) Segundas malignidades primárias (frequência desconhecida), incluindo linfoma não -Hodgkin e câncer renal, foram relatadas em associação com docetaxel quando administrado em combinação com outros tratamentos anticâncer, conhecidos por estarem associados a segundas malignidades primárias. Leucemia mielóide aguda e síndrome mielodisplásica foram relatadas (frequência incomum) em estudos clínicos pivotais em câncer de mama com o regime de TAC.

Distúrbios renal e urinário Foram relatadas insuficiência renal e falência renal. A maioria desses casos foi associada com drogas nefrotóxicas concomitantes.

Distúrbios do metabolismo e nutrição Casos de desequilíbrio eletrolítico foram reportados. Casos de hiponatremia foram reportados, em sua maioria associados com desidratação, vômitos e pneumonia. Hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia foram observados, usualmente em associação com distúrbios gastrintestinais, em particular diarreia. Síndrome de lise tumoral, às vezes fatal, foi relatada.

Distúrbios musculoesqueléticos Casos de miosite foram reportados com o uso de docetaxel.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Poucos casos de superdose com docetaxel tri-hidratado foram relatados. Em caso de superdose, o paciente deve ser mantido em unidade especializada com monitorização cuidadosa das funções vitais. Não existe antídoto que possa ser utilizado em caso de superdose com docetaxel tri-hidratado. As complicações primárias antecipadas da superdose consistem em supressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite. Os pacientes devem receber tratamento com G-CSF o mais precocemente possível após o diagnóstico de superdose. Se necessário, devem ser empregadas outras medidas sintomáticas apropriadas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

M.S.: 1.0043.1257 Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP n.º: 41.116

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Fabricado e Registrado por:

Eurofarma laboratórios s.a.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 27/03/2023.

Instruções de preparo para utilizar

DOCETAXEL TRI-HIDRATADO 20 mg/1,0 mL ou 80 mg/4,0 mL

CONCENTRADO PARA INFUSÃO NÃO utilize a formulação contendo dois frascos-ampolas (concentrado para infusão e diluente) com a formulação contendo apenas um frasco-ampola (concentrado para infusão).

É importante que se leia atentamente esta instrução na sua totalidade antes

Do preparo da solução para infusão de docetaxel tri-hidratado