Mekinist

Identificação do medicamento

Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) Novartis Biociências S.A.

Comprimidos revestidos 0,5 mg e 2 mg Bula Paciente

MEKINIST ® dimetilsulfóxido de trametinibe

Apresentações

Mekinist ® 0,5 mg ou 2,0 mg – embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

VIA ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (confirme indicação abaixo)

Composição

Cada comprimido revestido contém 0,5635 mg de dimetilsulfóxido de trametinibe equivalente a 0,5 mg de trametinibe Cada comprimido revestido contém 2,254 mg de dimetilsulfóxido de trametinibe equivalente a 2,0 mg de trametinibe Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hipromelose, croscarmelose sódica, lauril sulfato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, opadry ® amarelo, opadry ® rosa.

Excipientes do revestimento: opadry ® amarelo: hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo e opadry ® rosa: hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80 e óxido de ferro vermelho.

Para que este medicamento é indicado?

Mekinist ® é um medicamento usado em combinação com dabrafenibe para tratar pessoas adultas com melanoma (uma forma de câncer de pele) que se disseminou para outras partes do corpo ou que não pode ser removido por meio de cirurgia.

O princípio ativo de Mekinist ® é o dimetilsulfóxido de trametinibe.

O Mekinist ® é usado em combinação com dabrafenibe. Se você está recebendo esses dois medicamentos juntos, leia também a bula de dabrafenibe além desta bula.

O Mekinist ® em combinação com dabrafenibe é usado para prevenir que o melanoma volte após ter sido removido por cirurgia.

Mekinist ® em combinação com dabrafenibe para tratar pessoas adultas com um tipo de câncer de pulmão chamado de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) com mutação BRAF V600E.

Mekinist ® em combinação com dabrafenibe também pode ser utilizado para o tratamento de pessoas adultas com um tipo de câncer de tireoide denominado câncer anaplásico de tireoide (CAT) com mutação BRAF V600E, que se espalhou para outras partes do corpo ou não pode ser removido por cirurgia.

Mekinist ® em combinação com dabrafenibe é usado para tratar adultos e crianças com 6 anos ou mais com um tumor sólido (massa) que não pode ser removido por cirurgia ou que se espalhou para outras partes do corpo, e que piorou (progrediu) e você não tem opções de tratamento satisfatórias.

Mekinist ® somente pode ser usado para tratar cânceres com uma alteração (mutação) no gene BRAF, portanto seu médico deve coletar amostras do tecido tumoral primeiro para testar se o Mekinist ® em combinação com dabrafenibe é adequado para você.

Como este medicamento funciona?

O Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) pertence a um grupo de medicamentos chamado “Inibidores seletivos MEK”, enquanto que o dabrafenibe – que será utilizado em combinação com o Mekinist ® - é um inibidor de alguns tipos de enzimas BRAF.

O melanoma ou câncer de pulmão de células não pequenas ou câncer anaplásico de tireoide possuem uma alteração (mutação) particular em um gene chamado BRAF. Essa mutação no gene pode ter causado o desenvolvimento do câncer. Mekinist ® atinge as proteínas feitas a partir desses genes mudados (mutados) diminuindo ou parando o desenvolvimento do seu câncer.

Quando não devo usar este medicamento?

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer excipiente.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções Leia a bula do medicamento dabrafenibe que é utilizado em combinação com Mekinist ®, para informações específicas sobre o que você deve saber antes de usar o medicamento.

Se você tiver alguma das condições abaixo, converse com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de você tomar Mekinist ®:

• se você tem problemas cardíacos, como insuficiência cardíaca, que pode apresentar sintomas como falta de ar, dificuldade para respirar quando deitado, inchaço nos pés e/ou nas pernas, ou alteração na maneira como seu coração bate, seu médico deve verificar sua função cardíaca antes de você começar a tomar Mekinist ® e também durante o seu tratamento, ou
• se você tem algum problema nos olhos, incluindo sensação de flashes luminosos, perda de visão (descolamento de retina), bloqueio da veia que drena o olho (oclusão da veia retiniana) ou inchaço no olho que pode ser causado por bloqueio de líquido (coriorretinopatia), seu médico deve providenciar um exame oftalmológico para você, antes de você começar a tomar Mekinist ® e também durante o seu tratamento, ou
• se tem ou já teve problemas renais.

Avise seu médico, farmacêutico ou enfermeiro, imediatamente, caso você tenha algum dos sintomas abaixo durante o tratamento com Mekinist ®:

• se você tiver dores de cabeça, tonturas ou fraqueza, tosse com expectoração de sangue ou coágulos, vômito com sangue ou vômito que se parece com "borra de café", sangramento do nariz, fezes vermelhas ou pretas que se parecem com alcatrão, uma vez que estes podem ser sintomas de sangramento (hemorragia) grave.
• se tiver dores no peito, falta de ar súbita, dificuldade em respirar, dor nas pernas com ou sem inchaço, inchaço nos braços e pernas, ou um braço ou perna fria e pálida, estes podem ser sinais de um coágulo sanguíneo nas veias do braço ou perna, no pulmão ou outras partes do corpo.se tiver diarreia, dor abdominal e febre. Estes são possíveis sintomas de uma inflamação do cólon (intestino).
• se você tiver dores de estômago, náuseas, vômitos de sangue, fezes negras ou com sangue. Estes são possíveis sintomas de perfuração gastrointestinal (estômago e intestino).
• se você apresenta febre ou sentir que pode vir a febre. A febre pode vir acompanhada de calafrios graves, desidratação e pressão arterial baixa. Isto pode ocorrer com mais frequência quando Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) é tomado em combinação com dabrafenibe.
• se você apresentar erupção cutânea ou erupção cutânea tipo acne que podem ser causados pelo Mekinist ®;
• se tiver reações adversas graves da pele:
• erupção cutânea; pele avermelhada; bolhas nos lábios, olhos ou boca; descamação da pele, com ou sem febre, que podem ser possíveis sinais da síndrome de Stevens-Johnson.
• erupção cutânea generalizada, febre e aumento dos gânglios linfáticos (que podem ser sinais de reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos).
• se você tiver múltiplos sintomas como febre, glândulas inchadas, hematomas ou erupções cutâneas ao mesmo tempo, que podem ser sinais de linfohistiocitose hemofagocítica ou LHH, uma condição em que o sistema imune produz muitas células de combate a infecções, chamadas histiócitos e linfócitos.
• se tiver vários sintomas, tais como batimentos cardíacos irregulares, diminuição da produção de urina, confusão, náuseas e vómitos graves, falta de ar, cãibras musculares ou espasmos ao mesmo tempo, que podem ser sinais de síndrome de lise tumoral ou também chamado de SLT, uma condição resultante de uma rápida destruição das células tumorais.

Acompanhamento durante o seu tratamento com Mekinist ® O seu médico deve organizar o acompanhamento regular da sua função cardíaca antes e durante o tratamento com Mekinist ®.

Você também deve ter uma avaliação periódica com um oftalmologista antes e durante o tratamento com Mekinist ®.

Durante e após os eventos de febre alta severa algumas substâncias (enzimas) podem ser anormalmente aumentada e seu médico irá medi-las e verificar se os seus rins estão funcionando corretamente.

Crianças e adolescentes (abaixo de 6 anos de idade) Mekinist ® não deve ser usado em crianças menores de 6 anos de idade, porque não se sabe se é seguro e eficaz.

Pessoas mais velhas (65 anos ou mais) Você pode usar Mekinist ®, se você está com 65 anos de idade ou mais, com a mesma dose que para os outros adultos.

Gravidez e amamentação Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) em combinação com dabrafenibe não são recomendados para uso durante a gestação.

• Caso esteja grávida ou amamentando, acredita que possa estar grávida ou esteja planejando ter um filho, converse com o seu médico ou enfermeiro antes de receber este medicamento.
• O seu médico irá conversar com você sobre os riscos potenciais de tomar Mekinist ® durante a gravidez ou amamentação.
• Se você engravidar enquanto toma Mekinist ®, informe o seu médico imediatamente.

Pacientes do sexo feminino com potencial de engravidar e pacientes do sexo masculino

• Mekinist ® pode causar danos a um bebê que ainda não nasceu. Se você é uma mulher que pode engravidar, você deve usar um método de controle de gravidez (contracepção) confiável enquanto você toma Mekinist ® e por pelo menos 16 semanas após você parar de tomar Mekinist ®. Pergunte ao seu médico sobre as opções efetivas de controle da gravidez.
• Durante o tratamento com a combinação de Mekinist ® com dabrafenibe, métodos de controle da gravidez que utilizam hormônios (como, pílulas, injeções ou adesivos) podem não funcionar de forma eficaz. Você precisa usar outro método de controle de gravidez eficaz, para que você não engravide enquanto toma Mekinist ® em combinação com dabrafenibe. Converse com seu médico ou enfermeiro para aconselhamento.
• Pacientes do sexo masculino (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) com companheiras que estão grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos durante a relação sexual enquanto estiverem recebendo Mekinist ® e por, pelo menos, 16 semanas após parar de tomar do Mekinist ®.

Mekinist ® não é recomendado durante a amamentação.

Não se sabe se os ingredientes do Mekinist ® passam para o leite materno.

Se você estiver amamentando, ou planejando amamentar, você deve informar o seu médico. Não é recomendado que você amamente enquanto recebe Mekinist ®. Você e o seu médico irão decidir se você receberá Mekinist ® ou amamentará.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas Não houve estudos para investigar o efeito do Mekinist ® no desempenho ao dirigir ou na capacidade de operar máquinas. Um efeito negativo em tais atividades não seria previsto pela farmacologia do Mekinist ®. Deve-se ter em mente o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos do Mekinist ® ao considerar a capacidade do paciente de realizar tarefas que requeiram habilidades de discernimento motoras e cognitivas.

Interações com outros medicamentos Converse com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se você estiver tomando, tenha recentemente tomado ou possa vir a tomar qualquer outro medicamento. Isso inclui medicamentos utilizados sem a prescrição do médico.

Mantenha uma lista dos medicamentos que você toma para que você possa mostrar ao seu médico, enfermeiro ou farmacêutico quando pegar um medicamento novo.

Interações com alimentos É importante tomar Mekinist ® de estômago vazio, pois o alimento pode afetar a maneira como o medicamento é absorvido no corpo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Mantenha este medicamento fora da visão e alcance das crianças. Não tome este medicamento após o vencimento do prazo de validade que consta na embalagem. Armazenar sob refrigeração de 2 °C a 8 °C. Não congelar. Proteger da umidade e da luz. Conservar o produto em seu frasco original. Manter o frasco hermeticamente fechado. Não remover o dessecante.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Qual a aparência de Mekinist ® e o conteúdo da embalagem Comprimidos de 0,5 mg - comprimidos revestidos, amarelos, ovais modificados, biconvexos, com “GS” gravado em uma face e “TFC” na face oposta. Este medicamento é embalado com um dessecante.

Comprimidos de 2 mg - comprimidos revestidos, rosas, redondos, biconvexos, com “GS” gravado em uma face e “HMJ” na face oposta. Este medicamento é embalado com um dessecante.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Leia a bula do medicamento dabrafenibe que é utilizado em combinação com Mekinist ®, para informações específicas sobre como você deve usar o medicamento.

Sempre tome Mekinist ® exatamente como o seu médico prescreveu. Verifique com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se você não tiver certeza.

Em adultos, a dose recomendada do Mekinist ® é um comprimido de 2 mg uma vez ao dia.

Em crianças acima de 6 anos, a dose recomendada do Mekinist ® é baseada no peso corporal e é determinada pelo seu médico.

Dependendo de como você responder a Mekinist ®, o seu médico poderá receitar-lhe uma dose mais baixa ou interromper temporariamente o tratamento.

Não tome nenhum comprimido de Mekinist ® além do recomendado pelo seu médico.

Tomar Mekinist® no mesmo horário todos os dias irá ajudá-lo a se lembrar de quando tomar o seu medicamento.

Você precisa tomar Mekinist ® uma vez ao dia, com o estômago vazio (pelo menos 1 hora antes da refeição ou 2 horas após a refeição), portanto:

• após tomar Mekinist ®, espere pelo menos 1 hora antes de comer.
• ou, após comer, espere pelo menos 2 horas antes de tomar Mekinist ®.

Tome os comprimidos de Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) e as cápsulas de dabrafenibe com um copo cheio de água.

Tome o Mekinist ® em combinação com dabrafenibe conforme orientado pelo seu profissional da saúde. Não altere a dose ou interrompa o uso de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe a menos que orientado pelo seu médico.

Quando o Mekinist ® e o dabrafenibe forem tomados em combinação, tome a dose diária única de Mekinist ® no mesmo horário todos os dias junto com a dose matinal ou com a dose noturna de dabrafenibe.

Não tome mais de uma dose de Mekinist ® por dia e não tome as doses matinais e noturnas de dabrafenibe ao mesmo tempo.

Tome o Mekinist ® pelo tempo que o seu médico recomendar. Não pare o tratamento, salvo se o seu médico aconselhar.

Este é um tratamento de longo prazo e pode durar meses ou anos. O seu médico irá regularmente monitorar sua condição para verificar se o tratamento está apresentando o efeito desejado.

Caso tenha dúvidas adicionais sobre o uso deste medicamento, fale com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico.

É necessário a confirmação da mutação BRAF V600 usando um teste aprovado/validado para a seleção de pacientes adequados para o uso de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Leia a bula do medicamento dabrafenibe que é utilizado em combinação com Mekinist ®, para informações específicas sobre o que você deve fazer caso esquecer de usar o medicamento.

Se a dose perdida estiver com atraso menor que 12 horas, tome-a assim que lembrar.

Se a dose perdida estiver com atraso maior que 12 horas, pule esta dose e tome a próxima dose no horário certo. E, então, siga tomando seus comprimidos nos horários regulares habituais.

Não dobre a dose para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Leia a bula do medicamento dabrafenibe que é utilizado em combinação com Mekinist ®, para informações específicas sobre quais os males que o medicamento pode te causar.

Como com todos os medicamentos, pacientes tratados com Mekinist ® podem ter efeitos colaterais, apesar de nem todas as pessoas os apresentarem.

Alguns efeitos adversos podem ser sérios PARE de tomar Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) e procure ajuda médica imediatamente se você tiver alguma das condições abaixo:

• Dificuldade em respirar ou engolir, tonturas, inchaço dos lábios da face, língua ou garganta, coceira intensa na pele, com placas avermelhadas e em relevo na pele (sinais de reação de hipersensibilidade)
• Sede, baixa produção de urina, perda de peso, pele seca corada e irritabilidade (sinais de baixo nível de fluidos no corpo)
• Perda da visão (sinal de deficiência visual)
• Visão embaçada (sinais de coriorretinopatia)
• Perda de visão por bloqueio da veia de drenagem do olho (sinal de oclusão da veia central da retina)
• Sensação de luz intermitente, perda de visão (sinais de descolamento de retina)
• Fadiga, cansaço, sensação de inchaço, palpitações cardíacas (coração acelerado), perda de apetite, náuseas, redução da capacidade de exercício, falta de ar (sinais de disfunção ventricular esquerda)
• Batimento lento do coração (sinal de bradicardia)
• Falta de ar, dificuldade em respirar quando deitado, inchaço dos pés ou pernas (sinais de insuficiência cardíaca)
• Dores de cabeça, tonturas ou fraqueza, tosse com expectoração de sangue ou coágulos de sangue, vômito com sangue ou que se parece com "borra de café", sangramento do nariz, fezes vermelhas ou pretas que se parecem com alcatrão (sinais de hemorragia).
• Tosse, respiração difícil ou dolorosa (doença pulmonar intersticial), chiado ou dor no peito ao respirar, febre (sinais de pneumonite, inflamação pulmão)
• Dor de estômago forte e em cólica e náuseas (sinais de perfuração gastrointestinal)
• Diarreia, dor abdominal e febre (sinais de colite, inflamação intestinal)
• Fraqueza anormal dos músculos do corpo, causando dor forte, febre, urina vermelho-acastanhada (sinais de rabdomiólise) Se você tiver algum efeito adverso sério, pare de tomar este medicamento e converse com o seu médico imediatamente.

Muito comum: pode afetar mais 1 em 10 pessoas

• Dor de cabeça, tonturas, pressão alta (hipertensão)
• Tosse
• Falta de ar, dificuldade para respirar (dispneia)
• Diarreia
• Náuseas
• Vômitos
• Constipação
• Dor abdominal
• Boca seca
• Lesões na pele (erupção cutânea)
• Comichão (prurido)
• Comichão, erupção cutânea vermelha que queima (dermatite acneiforme)
• Pele seca
• Perda de cabelo (alopecia)
• Fadiga
• Inchaço das mãos, tornozelos ou pés (edema periférico)
• Febre (pirexia) Comum: pode afetar até 1 a cada 10 pessoas
• Inflamação dos folículos pilosos que causam prurido (foliculite)
• Alterações das unhas, tais como mudanças raiz da unha (leito ungueal), dor, infecção e inchaço das cutículas (paroníquia)
• Inflamação com vermelhidão da pele causada por infecção (celulite)
• Erupção cutânea com bolha cheia de pus (erupção cutânea pustulosa)
• Cansaço, fadiga, pele pálida (anemia)
• Visão embaçada
• Inchaço das pálpebras e inchaço ao redor dos olhos (edema periorbital)
• Cansaço, desconforto no peito, dor de cabeça leve, palpitações (fração de ejeção diminuída)
• Inchaço doloroso e incômodo nos braços, pernas ou outra parte do corpo (linfedema)
• Sangramento no nariz (epistaxe)
• Feridas na boca com inflamação da gengiva (estomatite)
• Lesão da pele
• Vermelhidão da pele (eritema)
• Vermelhidão e / ou inchaço e, eventualmente descamação nas palmas das mãos e nas solas dos pés, que podem ser acompanhadas por sensação de formigamento e dor em queimação (síndrome eritrodisestesia palmo-plantar)
• Fendas da epiderme
• Resultado de teste anormal de sangue renal (creatinina fosfoquinase sanguínea aumentada)
• Inchaço facial (edema da face)
• Dor, feridas na boca, vermelhidão e inchaço das vias respiratórias ou tubo de alimentação (inflamação da mucosa)
• Fraqueza (astenia)
• Problema nos nervos que pode causar dor, perda de sensibilidade ou formigamento nas mãos e pés/fraqueza muscular (neuropatia periférica) Durante o tratamento com Mekinist ®, você também pode ter efeitos colaterais verificados nos resultados dos testes sanguíneos anormais (comuns), o que pode dar ao seu médico informações sobre o funcionamento de algumas partes do seu corpo, por exemplo:
• Níveis elevados das seguintes enzimas:
• Fosfatase alcalina aumentada no sangue (função óssea)
• Alanina aminotransferase (ALT) e / ou aspartato aminotransferase (AST) (função hepática) Incomum: pode afetar até 1 a cada 100 pessoas
• Tosse, dificuldade de respirar, dor ao respirar (doença pulmonar intersticial) Batimentos cardíacos irregulares (bloqueio atrioventricular ou bloqueio de ramo) Não conhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis
• Sintomas múltiplos tais como febre, glândulas inchadas, hematomas ou erupção cutânea, ocorrendo ao mesmo tempo (linfohistiocitose hemofagocítica ou LHH)
• Múltiplos sintomas, tais como batimentos cardíacos irregulares, diminuição da produção de urina, confusão, náuseas e vómitos graves, falta de ar, cãibras musculares ou espasmos, ocorrendo ao mesmo tempo (síndrome de lise tumoral ou SLT) Possíveis efeitos colaterais adicionais Alguns efeitos colaterais podem ser sérios PARE de tomar Mekinist ® e procure ajuda médica imediatamente se você tiver alguma das condições abaixo:
• Nova verruga, pele ferida ou inchaço avermelhado que sangra ou não cicatriza, a mudança no tamanho ou cor de uma verruga (sinais de carcinoma cutâneo de células escamosas (SCC), incluindo SCC da pele, SCC in situ (Doença de Bowen) e ceratoacantoma ou novo melanoma primário)
• Febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido a infecções (sinais de neutropenia ou leucopenia, defesa baixa)
• Cansaço, fadiga, pele pálida (anemia)
• Sangramento espontâneo, hematomas, manchas ou bolinhas vermelhas na pele (sinais de trombocitopenia plaqueta baixa)
• Olhos vermelhos e dolorosos (sinal de uveíte)
• Dor de estômago na partesuperior (sinal de pancreatite)
• Diminuição grave ou ausência da produção de urina (sinais de insuficiência renal, insuficiência renal aguda e nefrite)
• Dor no peito, falta de ar súbita, dificuldade para respirar, dor nas pernas com ou sem inchaço, inchaço nos braços e pernas ou um braço ou perna fria e pálida, estes podem ser sinais de um coágulo de sangue nas veias do braço ou perna, no pulmão ou em outras partes do corpo.
• Náuseas, vômitos, intestino preso (constipação), dor de estômago, urina (micção) frequente, sede excessiva, fraqueza muscular e espasmos (sinais de hipercalcemia) Muito comum: pode afetar mais de 1 a cada 10 pessoas
• Infecção do trato urinário
• Dor de garganta e nariz escorrendo com coriza (nasofaringite)
• Diminuição do apetite
• Cansaço, confusão, espasmos musculares, convulsões (hiponatremia)
• Dor de cabeça
• Tonturas
• Pele avermelhada (eritema)
• Dor nas articulações (artralgia)
• Dor muscular (mialgia)
• Dor nas extremidades
• Sensação de fraqueza, de estar doente e cansaço (fadiga, incluindo astenia e mal-estar)
• Calafrios
• Diminuição de peso
• Sede excessiva, volume urinário elevado, aumento do apetite com perda de peso como sinais de alto nível de açúcar no sangue (hiperglicemia)
• Tonturas, sensação de desmaio (hipotensão)
• Cansaço, arrepios, dor de garganta, dores musculares ou das juntas (doença semelhante à influenza) Comum: pode afetar até 1 a cada 10 pessoas
• Verrugas (papiloma incluindo papiloma cutâneo)
• Tumores de pele "cor-da-pele", ceroso (ceratose seborréica)
• Marcas na pele (acrocórdon)
• Resultados anormais de testes sanguíneos de fosfato (hipofosfatemia)
• Pele grossa escamosa e craquelada (queratose actínica)
• Suor noturno
• Pele grossa (hiperqueratose)
• Transpiração excessiva (hiperidrose)
• Elevação e caroços moles ou dolorosos abaixo da superfície da pele (paniculite)
• Sensibilidade aumentada da pele ao sol (fotossensibilidade)
• Espasmos musculares
• Exames de sangue de fígado anormais (gama-glutamil transferase aumentada)
• Aumento de peso
• Problema nos nervos que pode causar dor, perda de sensibilidade ou formigamento nas mãos e pés/fraqueza muscular (neuropatia periférica)
• Batimentos cardíacos irregulares (bloqueio atrioventricular ou bloqueio de ramo) Incomuns: podem afetar até 1 a cada 100 pessoas
• Doença inflamatória que afeta principalmente a pele, pulmões e olhos (sarcoidose)
• Inflamação dos nervos que pode resultar em dor, dormência, fraqueza muscular e paralisia dos braços e pernas (síndrome de Guillain-Barré) Não conhecido: a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis
• Manchas na pele com relevo, dolorosas, vermelhas a roxas avermelhadas escuras ou feridas que aparecem principalmente nos braços, pernas, rosto e pescoço, com febre (sinais de dermatose neutrofílica febril aguda ou síndrome de Sweet) Possíveis efeitos colaterais em crianças quando Mekinist ® é tomado junto com dabrafenibe Muito comum: pode afetar mais de 1 a cada 10 pessoas
• Peso aumentado Se você tiver qualquer efeito colateral não listado nesta bula, por favor informar seu médico, dentista ou enfermeiro.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Até o momento, poucos casos de uso deste medicamento, em quantidade maior do que a indicada, foram relatados. Se você tomar comprimidos de Mekinist ® em excesso, entre em contato imediatamente com o seu médico, enfermeiro ou farmacêutico para aconselhamento. Nesses casos, é esperado um aumento na probabilidade e gravidade dos eventos adversos mais comuns (vide 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?). Se possível, mostre a eles a embalagem de Mekinist ®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS – 1.0068.1127 Farm. Resp.: Flávia Regina Pegorer - CRF-SP 18.150 Importado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

Embalado por: Glaxo Wellcome, S.A. Aranda de Duero (Burgos), Espanha ou Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Ljubljana, Eslovênia (vide cartucho).

® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica

BPL 02.09.24 2024-PSB/GLC-1432-s VP18

Identificação do medicamento

Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) Novartis Biociências S.A.

Comprimidos revestidos 0,5 mg e 2 mg Bula Profissional

MEKINIST ® dimetilsulfóxido de trametinibe

Apresentações

Mekinist ® 0,5 mg ou 2,0 mg – embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

VIA ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS (conforme indicação abaixo)

Composição

Cada comprimido revestido contém 0,5635 mg de dimetilsulfóxido de trametinibe equivalente a 0,5 mg de trametinibe Cada comprimido revestido contém 2,254 mg de dimetilsulfóxido de trametinibe equivalente a 2,0 mg de trametinibe Excipientes: manitol, celulose microcristalina, hipromelose, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, opadry ® amarelo, opadry ® rosa.

Excipientes do revestimento: opadry ® amarelo: hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo e opadry ® rosa: hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80, óxido de ferro vermelho.

Informações aos profissionais de saúde

Indicações

Melanoma não ressecável ou metastático Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) em combinação com dabrafenibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com melanoma não ressecável ou metastático com mutação BRAF V600 (veja resultados de eficácia).

Tratamento adjuvante de melanoma Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) em combinação com dabrafenibe é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com melanoma de estágio III com mutação BRAF V600, após ressecção completa.

Câncer de pulmão avançado de células não pequenas Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) em combinação com dabrafenibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de pulmão metastático de células não pequenas (CPCNP) com mutação de BRAF V600E.

Câncer anaplásico de tireoide localmente avançado ou metastático Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) em combinação com dabrafenibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer anaplásico de tireoide (CAT) localmente avançado ou metastático com mutação

Braf v600e.

Tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) em combinação com dabrafenibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos acima de 6 anos de idade com tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos com mutação BRAF V600E que progrediram após tratamento prévio e que não têm opções de tratamento alternativas satisfatórias.

Resultados de eficácia

A eficácia e a segurança da dose recomendada de Mekinist ® (2 mg uma vez ao dia) em combinação com dabrafenibe (150 mg duas vezes ao dia) para o tratamento de pacientes adultos com melanoma não ressecável ou metastático com mutação BRAF V600 foram estudadas em dois estudos pivotais de fase III.

MEK115306 (COMBI-d) O MEK115306 (COMBI-d) foi um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, comparando a combinação de Mekinist ® e dabrafenibe versus dabrafenibe e placebo como terapia de primeira linha em indivíduos com melanoma cutâneo não ressecável (estágio IIIC) ou metastático (estágio IV) com mutação BRAF V600E/K positiva. O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador com um desfecho secundário de sobrevida global (SG). Os participantes foram estratificados por nível de lactato desidrogenase (DHL) (> o limite superior da normalidade (ULN) versus ≤ ULN) e mutação BRAF (V600E versus V600K).

Um total de 423 participantes foi randomizado 1:1 para o braço de terapia combinada (Mekinist ® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia) (N = 211) ou braço de monoterapia com dabrafenibe (150 mg duas vezes ao dia) (N = 212). As características basais estavam equilibradas entre os grupos de tratamento.

O sexo masculino constituiu 53% dos pacientes e a idade média foi de 56 anos. A maioria dos pacientes obteve uma pontuação de desempenho do ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo Oncológico Cooperativo do Leste)] de 0 (72%) e tinha doença estágio IVM1c (66%). A maioria dos pacientes teve mutação BRAF V600E (85%). Os 15% de pacientes restantes tiveram mutação BRAF V600K. Indivíduos com metástase cerebral não foram incluídos neste estudo.

A SG mediana e as taxas de sobrevida estimadas em 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos e 5 anos são apresentadas na Tabela 1. Uma análise de SG em 5 anos demonstrou benefício contínuo para a combinação de dabrafenibe e Mekinist ® em comparação à monoterapia com dabrafenibe; a SG mediana para o braço de terapia combinada foi aproximadamente 7 meses mais longa do que para monoterapia com dabrafenibe (25,8 meses versus 18,7 meses), com taxas de sobrevida em 5 anos de 32% para a combinação versus 27% para monoterapia com dabrafenibe (Tabela 1, Figura 1). A curva de SG de Kaplan-Meier parece estabilizar de 3 a 5 anos (vide Figura 1). A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 40% (IC de 95%: 31,2, 48,4) no braço de terapia combinada versus 33% (IC de 95%: 25,0, 41,0) no braço de monoterapia com dabrafenibe para pacientes que tiveram um nível basal normal de lactato desidrogenase, e 16% (IC de 95%: 8.4, 26.0) no braço de terapia combinada versus 14% (IC de 95%: 6.8, 23.1) no braço de monoterapia com dabrafenibe para pacientes com um nível basal elevado de lactato desidrogenase.

Tabela 1 – Resultados de Sobrevida Global para o estudo MEK115306 (COMBI-d) Análise de SG* Análise de SG de 3 anos* Análise de SG de 5 anos * Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) Número de pacientes Morte (evento), n (%) 99 (47) 123 (58) 114 (54) 139 (66) 135 (64) 151 (71) Estimativa de SG (meses) Mediana (IC de 95%) 25,1 (19,2, NR) 18,7 (15,2, 23,7) 26,7 (19,0, 38,2) 18,7 (15,2, 23,1) 25,8 (19,2, 38,2) 18,7 (15,2, 23,1) Proporção de risco (IC de 95%) 0,71 (0,55, 0,92) 0,75 (0,58, 0,96) 0,80 (0,63, 1,01) Valor p 0,011 NA NA Estimativa de Sobrevida Global, % (IC de 95%) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) Em 1 ano 74 (66,8, 79,0) 68 (60,8, 73,5) Em 2 anos 52 (44,7, 58,6) 42 (35,4, 48,9) Em 3 anos 43 (36,2, 50,1) 31 (25,1, 37,9) Em 4 anos 35 (28,2, 41,8) 29 (22,7, 35,2) Em 5 anos 32 (25,1, 38,3) 27 (20,7, 33,0) Análise de SG* Análise de SG de 3 anos* Análise de SG de 5 anos * Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=211) Dabrafenibe + placebo (n=212) *Corte de dados de análise de SG: 12 de janeiro de 2015, corte de dados de análise de SG de 3 anos: 15 de fevereiro de 2016, corte de dados de análise de SG de 5 anos: 10 de dezembro de 2018.

NR = não alcançada, NA = não aplicável Figura 1 - Curvas de Sobrevida Global de Kaplan-Meier (população ITT) Dabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe Dabrafenib + Placebo Dabrafenibe + placebo Estimated Survival Function Função de sobrevida estimada Subjects at risk Indivíduos em risco Dabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe Dabrafenib + Placebo Dabrafenibe + placebo Time since Randomization (Months) Tempo desde a randomização (meses) As melhoras clinicamente significativas para o desfecho primário da SLP foram mantidas ao longo de um período de 5 anos no braço de terapia combinada em comparação à monoterapia com dabrafenibe. Também foram observadas melhoras clinicamente significativas para a taxa de resposta global (ORR) e uma maior duração da resposta no braço de terapia combinada em comparação com a monoterapia com dabrafenibe (Tabela 2).

Tabela 2 - Resultados de eficácia avaliados pelo investigador para o estudo MEK115306 (COMBI-d) Desfechos Análise primária* Análise atualizada* Análise de 3 anos* Análise de 5 anos* Dabrafe nibe + dimetils ulfóxido de trameti nibe Dabrafen ibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be Dabrafen ibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be Dabraf enibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be Dabrafeni be + placebo (n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212) (n=211) (n=212) (n=211) (n=212) SLP avaliada pelo investigador Desfechos Análise primária* Análise atualizada* Análise de 3 anos* Análise de 5 anos* Dabrafe nibe + dimetils ulfóxido de trameti nibe Dabrafen ibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be Dabrafen ibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be Dabraf enibe + placebo Dabrafen ibe + dimetilsul fóxido de trametini be Dabrafeni be + placebo (n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212) (n=211) (n=212) (n=211) (n=212) Doença progressiva ou óbito, n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 153 (73) 168f (79) 160 (76) 166f (78) Mediana, meses (IC de 95%a) 9,3 (7,7, 11,1) 8,8 (5,9, 10,9) 11,0 (8,0, 13.9) 8,8 (5,9, 9,3) 10,2 (8,0, 12,8) 7,6 (5,8, 9,3) 10,2 (8,1, 12,8) 8,8 (5,9, 9,3) Proporção de risco (IC de 95%) 0,75 (0,57, 0,99) 0,67 (0,53, 0,84) 0,71 (0,57, 0,88) 0,73 (0,59, 0,91) Valor p (teste de classificação logarítmica)

0,035 <0,001 NA NA Taxa de resposta globalb (%) IC de 95% 67 (59,9, 73,0) 51 (44,5, 58,4) 69 (61,8, 74,8) 53 (46,3, 60,2) 68 (61,5, 74,5) 55 (47,8, 61,5) 69 (62,5, 75,4) 54 (46,8, 60,6) Diferença na taxa de resposta (CR c +PRc), % 15d 5,9, 24,5 0,0015 15d 6,0, 24,5 0,0014 g

NA NA IC de 95% para a diferença Valor p Duração da resposta (meses) Mediana (IC de 95%) 9,2e 10,2e 12,9 10,6 12,0 (9,3, 17,1) 10,6 (8,3, 12,9) 12,9 (9,3, 18,4) 10,2 (8,3, 13,8) (7,4, NR) (7,5, NR) (9,4, 19,5) (9,1, 13,8) *Corte de dados de análise primária: 26 de agosto de 2013, corte de dados de análise final: 12 de janeiro de 2015, corte de dados de análise de 3 anos: 15 de fevereiro de 2016, corte de dados de análise de 5 anos: 10 de dezembro de 2018 a - Intervalo de confiança b - Taxa de resposta global = resposta completa + resposta parcial c - CR: Resposta completa, PR: Resposta parcial d - Diferença na ORR calculada com base no resultado de ORR não arredondado e - no momento do relato, a maioria (≥ 59%) das respostas avaliadas pelo investigador ainda estava em andamento f - Dois pacientes foram contabilizados conforme progrediram ou morreram na análise de 3 anos, mas tiveram um tempo prolongado sem avaliação adequada antes dos eventos, o que significa que foram censurados na análise de 5 anos. g - A análise atualizada não foi pré-planejada e o valor p não foi ajustado para vários testes NR = não alcançada NA = não aplicável MEK116513 (COMBI-v):

O estudo MEK116513 foi um estudo de fase III de dois braços, aberto, randomizado, que comparou a terapia combinada de dabrafenibe e Mekinist ® à monoterapia com vemurafenibe em melanoma metastático ou irrressecável com mutação BRAF V600 positiva. O desfecho primário do estudo foi sobrevida global. Os indivíduos foram estratificados por nível de lactato desidrogenase (DHL) (> o limite superior da normalidade (ULN) versus ≤ ULN) e mutação BRAF (V600E versus V600K).

Um total de 704 indivíduos foi randomizado na razão 1:1 para o braço de terapia combinada (Mekinist ® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia) ou braço de monoterapia com vemurafenibe (960 mg duas vezes ao dia). A maioria dos indivíduos era branca (> 96%) e do sexo masculino (55%), com uma idade média de 55 anos (24% tinham ≥ 65 anos). A maioria dos indivíduos tinha doença M1c estágio IV (61%). A maioria dos indivíduos tinha DHL ≤ ULN (67%), situação de desempenho ECOG de 0 (70%), e doença visceral (78%) na avaliação inicial. No geral, 54% dos indivíduos tinham < 3 locais da doença na avaliação inicial. A maioria dos indivíduos tinha mutação BRAF V600E (89%). Indivíduos com metástase cerebral não foram incluídos neste estudo.

Uma análise de SG de 5 anos demonstrou benefício contínuo para a combinação de dabrafenibe e Mekinist ® comparado à monoterapia com vemurafenibe; a SG mediana para o braço de terapia combinada foi aproximadamente 8 meses mais longa do que a SG mediana para monoterapia com vemurafenibe (26,0 meses versus 17,8 meses), com taxas de sobrevida em 5 anos de 36% para a combinação versus 23% para monoterapia com vemurafenibe (Tabela 3, Figura 2) A curva de SG de Kaplan-Meier parece estabilizar de 3 a 5 anos (vide Figura 2). A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 46% (IC de 95%: 38,8, 52,0) no braço de terapia combinada versus 28% (IC de 95%: 22,5, 34,6) no braço de monoterapia com vemurafenibe para pacientes que tiveram um nível basal normal de lactato desidrogenase, e 16% (IC de 95%: 9.3, 23.3) no braço de terapia combinada versus 10% (IC de 95%: 5.1, 17.4) no braço de monoterapia com vemurafenibe para pacientes com um nível basal elevado de lactato desidrogenase.

Tabela 3 - Resultados de Sobrevida Global para o estudo MEK116513 (COMBI-v) Análise de SG * Análise de SG de 3 anos* Análise de SG de 5 anos * Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=352) Vemurafenibe (n=352) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=352) Vemurafenibe (n=352) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=352) Vemurafenibe (n=352) Número de pacientes Morte (evento), n (%) 100 (28) 122 (35) 190 (54) 224 (64) 216 (61) 246 (70) Estimativa de SG (meses) Mediana (IC de 95%) NR (18,3, NR) 17,2 (16,4, NR) 26,1 (22,6, 35,1) 17,8 (15,6, 20,7) 26,0 (22,1, 33,8) 17,8 (15,6, 20,7) Proporção de risco (IC de 95%) 0,69 (0,53, 0,89) 0,68 (0,56, 0,83) 0,70 (0,58, 0,84) Valor p 0,005 NA NA Estimativa de Sobrevida Global, % (IC de 95%) Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe (n=352) Vemurafenibe (n=352) Em 1 ano 72 (67, 77) 65 (59, 70) Em 2 anos 53 (47,1, 57,8) 39 (33,8, 44,5) Em 3 anos 44 (38,8, 49,4) 31 (25,9, 36,2) Em 4 anos 39 (33,4, 44,0) 26 (21,3, 31,0) Em 5 anos 36 (30,5, 40,9) 23 (18,1, 27,4) NR = não alcançada, NA = não aplicável *Corte de dados de análise primária de SG: 17 de abril de 2014, corte de dados de análise de SG de 3 anos:15 de julho de 2016, corte de dados de análise de 5 anos: 08 de outubro de 2018.

Figura 2 - Curvas de Sobrevida Global de Kaplan-Meier (população ITT) 1 Dabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe 2 Dabrafenib Dabrafenibe 3 Estimated Survival Função de sobrevida estimada 4 Subjects at risk Indivíduos em risco 5 Dabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + Dimetilsulfóxido de trametinibe 6 Dabrafenib Dabrafenibe 7 Time since Randomization (Months) Tempo desde a randomização (meses) As melhoras clinicamente significativas para o desfecho secundário da SLP foram mantidas ao longo de um período de 5 anos no braço de terapia combinada em comparação à monoterapia com vemurafenibe. Também foram observadas melhoras clinicamente significativas para a taxa de resposta global (ORR) e uma maior duração da resposta no braço de terapia combinada em comparação à monoterapia com vemurafenibe (Tabela 4).

Tabela 4 - Resultados de eficácia avaliados pelo investigador para o estudo MEK116513 (COMBI-v) Desfechos Análise primária* Análise de 3 anos* Análise de 5 anos* Dabrafenib e + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) Dabrafenib e + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) Dabrafenib e + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) SLP avaliada pelo investigador Doença progressiva ou óbito, n (%) 166 (47) 217 (62) 250 (71) 257 (73) 257 (73) 259 (74) Mediana, meses (IC de 95%) 11,4 (9,9, 14,9) 7,3 (5,8, 7,8) 12,1 (9,7, 14,7) 7,3 (5,7, 7,8) 12,1 (9,7, 14,7) 7,3 (6,0, 8,1) Proporção de risco 0,56 (0,46, 0,69) 0.61 (0.51, 0.73) 0.62 (0.52, 0.74) Desfechos Análise primária* Análise de 3 anos* Análise de 5 anos* Dabrafenib e + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) Dabrafenib e + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) Dabrafenib e + dimetilsulfó xido de trametinibe (n=352) Vemurafeni be (n=352) (IC de 95%) Valor p

< 0,001 NR NR Taxa de resposta global n(%) IC de 95% 64 (59,1, 69,4) 51 (46,1, 56,8) 67 (61,9, 71,9) 53 (47,8, 58,4) 67 (62,2, 72,2) 53 (47,2, 57,9) Diferença na taxa de resposta

(cr +pr), % 13 (5,7, 20,2)

NR NR (IC de 95% para a diferença) Valor p 0,0005 NR NR Duração da resposta (meses) Mediana (IC de 95%) 13,8 (11,0 NR) 7,5 (7,3, 9,3) 13,8 (11,3, 17,7) 7,9 (7,4, 9,3) 13,8 (11,3, 18,6) 8,5 (7,4, 9,3) Corte de dados de análise primária: 17 de abril de 2014, Corte de dados de análise de 3 anos: 15 de fevereiro de 2016, Corte de dados de análise de 5 anos: 8 de outubro de 2018.

SLP = sobrevida livre de progressão; NR = não alcançada Pacientes com melanoma metastático com metástases cerebrais Estudo BRF117277 / DRB436B2204 (COMBI-MB) A eficácia e segurança de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe em pacientes com melanoma BRAF mutado positivo que metastatizou para o cérebro foi estudada em um estudo multicêntrico, aberto, não randomizado, de fase II (estudo COMBI-MB).

Um total de 125 pacientes foram incluídos em quatro coortes:

• Coorte A: pacientes com melanoma mutado BRAFV600E com metástases cerebrais assintomáticas sem terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Coorte B: pacientes com melanoma mutado BRAFV600E com metástases cerebrais assintomáticas com terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Coorte C: pacientes com melanoma mutado BRAFV600D/K/R com metástases cerebrais assintomáticas, com ou sem terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Coorte D: pacientes com melanoma mutadoBRAFV600D/E/K/R com metástases cerebrais sintomáticas, com ou sem terapia local prévia dirigida ao cérebro e estado de desempenho ECOG de 0 ou 1 ou 2.

O desfecho primário do estudo foi a resposta intracraniana na Coorte A, definida como a porcentagem de pacientes com uma resposta intracraniana confirmada avaliada pelo investigador usando o Critério de Avaliação de Resposta modificado em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 5. Os desfechos secundários foram a duração da resposta intracraniana, taxa de resposta global (TRG), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 5.

Tabela 5 - COMBI-MB - Dados de eficácia por avaliação do investigador Toda a população de pacientes tratados Desfechos/ avaliação Coorte A N=76 Coorte B N=16 Coorte C N=16 Coorte D N=17 Taxa de resposta intracraniana, % (IC de 95%) 59% (47,3, 70,4) 56% (29,9, 80,2) 44% (19,8, 70,1) 59% (32,9, 81,6) Duração da resposta intracraniana, mediana, meses (IC de 95%) 6,5 (4,9, 8,6) 7,3 (3,6, 12,6) 8,3 (1,3, 15,0) 4,5 (2,8, 5,9) Taxa de resposta global (TRG), % (IC de 95%) 59% (47,3, 70,4) 56% (29,9, 80,2) 44% (19,8, 70,1) 65% (38,3, 85,8) Sobrevida livre de progressão (SLP), mediana, meses (IC de 95%) 5,7 (5,3, 7,3) 7,2 (4,7, 14,6) 3,7 (1,7, 6,5) 5,5 (3,7, 11,6) Sobrevida global (SG), mediana, meses (IC de 95%) Mediana, meses 10,8 (8,7, 17,9) 24,3 (7.9, NR) 10,1 (4.6, 17.6) 11,5 (6.8, 22,4) IC = Intervalo de Confiança NR = não reportado Tratamento adjuvante de melanoma Estudo BRF115532 / DRB436F2301 (COMBI-AD) A eficácia e a segurança do Mekinist ® em combinação com dabrafenibe foram estudados em um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com melanoma de estágio III com mutação BRAF V600, após ressecção completa.

Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber a terapia combinada com dabrafenibe e dimetilsulfóxido de trametinibe (Mekinist ® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia) ou dois placebos por um período de 12 meses. A inclusão exigiu ressecção completa do melanoma com linfadenectomia completa dentro de 12 semanas antes da randomização. Qualquer tratamento anticâncer sistêmico prévio, incluindo radioterapia, não foi permitido. Pacientes com história prévia de malignidade, se livre da doença por pelo menos 5 anos, foram elegíveis. Pacientes que apresentaram neoplasias malignas com mutações RAS ativadas confirmadas não foram elegíveis. Os pacientes foram estratificados pelo estado de mutação BRAF (V600E ou V600K) e estágio de doença antes da cirurgia (por sub-estágio do estágio III, indicando diferentes níveis de envolvimento dos linfonodos e tamanho do tumor primário e ulceração). O desfecho primário foi a sobrevida livre de recidiva (SLR) avaliada pelo investigador, definida como o tempo desde a randomização até a recidiva da doença ou a morte por qualquer causa. A avaliação radiológica do tumor foi realizada a cada 3 meses nos primeiros dois anos e a cada 6 meses a partir disso, até a primeira recaída ser observada. Os desfechos secundários incluem a sobrevida global (SG, desfecho secundário) e a sobrevida livre de metástase distante

(slmd).

Um total de 870 pacientes foram randomizados para os braços de terapia em combinação (n = 438) e placebo (n = 432). A maioria dos pacientes eram caucasianos (99%) e do sexo masculino (55%), com idade mediana de 51 anos (18% tinham ≥65 anos). O estudo incluiu pacientes com todos os sub-estágios do estágio III da doença antes da ressecção; 18% destes pacientes apresentavam comprometimento dos linfonodos identificáveis somente por microscópio e sem ulceração tumoral primária. A maioria dos pacientes apresentava uma mutação

Braf v600e (91%).

A duração mediana do seguimento no momento da análise primária foi de 2,83 anos no braço da combinação de dabrafenibe e Mekinist ® e 2,75 anos no braço placebo.

Os resultados para a análise primária de SLR são apresentados na Tabela 6. O estudo mostrou uma diferença estatisticamente significativa para o desfecho primário de SLR avaliado pelo investigador entre os braços tratados, com uma estimativa de redução de risco de 53% no braço da combinação dabrafenibe e Mekinist ® em comparação com o braço placebo (HR = 0,47; IC 95%: 0,39, 0,58; p = 1,53 × 10-14). Os resultados foram consistentes através dos subgrupos, incluindo fatores de estratificação para o estágio da doença e o tipo de mutação BRAF V600. A SLR mediana foi de 16,6 meses para o braço placebo e não foi alcançada para o braço da combinação no momento da análise primária.

Tabela 6 - COMBI-AD Análise primária - Resultados da sobrevida livre de recidiva Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe Placebo Parâmetro de SLR N=438 N=432 Número de eventos, n (%) Recorrência Recidiva com metástase distante Morte 166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) 3 (<1%) 248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 1 (<1%) Mediana (meses) (IC 95%) NE (44,5; NE) 16,6 (12,7; 22,1) Relação de Risco [1] (IC de 95%) Valor de p [2] 0,47 (0,39;0,58) 1,53×10 -14 Taxa de 1 ano (IC de 95% ) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61) Taxa de 2 anos (IC de 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49) Taxa de 3 anos (IC de 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44) [1] Relação de risco é obtida a partir do modelo Pike estratificado.

[2] Valor de p é obtido a partir do teste de long-rank estratificado de dois lados (fatores de estratificação foram o estágio da doença– IIIA vs. IIIB vs. IIIC – e tipo de mutação BRAF V600– V600E vs. V600K) NE = não estimado Com base em dados atualizados com um adicional de 29 meses de acompanhamento em comparação com a análise primária (acompanhamento mínimo de 59 meses), o benefício de SLR foi mantido com uma RR estimada de 0,51 ([IC de 95%: (0,42, 0,61)] (Figura 3). A taxa de SLR de 5 anos foi de 52% (IC de 95%: 48,

• 58) no braço da combinação em comparação com 36% (IC de 95%: 32, 41) no braço placebo.

Figura 3 - COMBI-AD - Curvas de Kaplan-Meier da sobrevida livre de recidiva avaliada pelo investigador (população ITT) 1. Proportion Alive and Relapse Free Proporção de sobreviventes e livre de recidiva 2. Group Grupo 3. Drabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe 4. Placebo Placebo 5. Events Eventos 6. Median, months (95% CI) Mediana, meses (IC 95%) 7. HR for recurrence HR para recorrência 8. Sujects at Risk Indivíduos em risco 9. Time from Randomization (Months) Tempo desde a randomização (meses) A duração mediana do acompanhamento no momento da análise final da sobrevida global foi de 8,3 anos no braço combinado e de 6,9 anos no braço placebo. A taxa de risco estimada para sobrevida global foi de 0,80 (IC de 95%: 0,62, 1,01; p=0,063) com 125 eventos (29%) no braço combinado e 136 eventos (31%) no braço placebo. As taxas estimadas de sobrevida global em 5 anos foram de 79% no braço combinado e 70% no braço placebo, e as taxas estimadas de sobrevida global em 10 anos foram de 66% no braço combinado e 63% no braço placebo. Em pacientes que passaram a receber terapias anticâncer subsequentes após o tratamento do estudo, as terapias incluíram terapia direcionada em 21% no braço combinado e 37% no braço placebo, e imunoterapia em 29% no braço combinado e 29% no braço placebo. As curvas de Kaplan-Meier para a análise final de sobrevida global são mostradas na Figura 4.

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Time from randomisation (months) 20 22 24 14 16 18 8 10 12 6 0 2 4 46 48 50 40 42 44 34 36 38 32 26 28 30 72 74 76 66 68 70 60 62 64 58 52 P ropor tion a liv e a n d rel ap s e fre e 54 56 78 80 281 275 262 335 324 298 381 372 354 391 438 413 405 210 204 202 221 217 213 233 229 228 236 256 249 242 17 8 6 80 45 38 133 109 92 156 199 195 176 2 0 178 175 168 204 199 185 263 243 219 280 432 387 322 137 136 133 143 140 139 151 147 146 157 166 164 158 13 1 1 56 35 26 99 80 69 115 133 132 121 2 0 Dabrafenib + Trametinib Placebo Subjects at risk Dabrafenib + trametinib Placebo N Events Median, months (95% CI)

438 190 NA (47.9, NA) 432 262 16.6 (12.7, 22.1) HR for recurrence = 0.51 95% CI (0.42, 0.61) Group Figura 4 - COMBI-AD – Curva de sobrevida global Kaplan-Meier (IIT População) 1. Proportion Alive Proporção de sobreviventes 2. Group Grupo 3. Drabrafenib + Trametinib Dabrafenibe + dimetilsulfóxido de trametinibe 4. Placebo Placebo 5. Events Eventos 6. Median, months (95% CI) Mediana, meses (IC 95%) 7. HR for recurrence HR para recorrência 8. Sujects at Risk Indivíduos em risco 9. Time from Randomization (Months) Tempo desde a randomização (meses) Pacientes que progrediram de um inibidor BRAF Existem dados limitados em pacientes utilizando a combinação de Mekinist ® com dabrafenibe que progrediram previamente de um inibidor BRAF. Esses dados demonstram que a eficácia da combinação será menor nesses pacientes. Portanto, outras opções de tratamento devem ser consideradas antes do tratamento com a combinação Mekinist ® e dabrafenibe na população tratada anteriormente com outro inibidor de BRAF.

CPCNP Avançado Estudo E2201 (BRF113928) A eficácia e a segurança de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe foram estudadas em um estudo de Fase II, aberto, multicêntrico, não randomizado, que incluíu 3 coortes de pacientes com CPCNP em estágio IV com mutação de BRAF V600E.

Os critérios de elegibilidade principais foram CPCNP metastático, positivo para mutação BRAF V600E, confirmado por um laboratório local certificado; pacientes sem tratamento prévio com inibidores de BRAF ou inibidor de MEK e ausência de mutação EGFR ou rearranjo ALK (a não ser que os pacientes tenham progredido na terapia prévia com inibidor de tirosina quinase). Para as coortes A e B, os critérios de inclusão também incluíram progressão tumoral documentada após o recebimento de, no mínimo, um regime quimioterápico à base de platina prévio aprovado para o CPCNP de estágio avançado/metastático, mas não mais que três tratamentos sistêmicos prévios. Para a coorte C, os pacientes não poderiam ter recebido tratamento sistêmico prévio para o CPCNP de estágio avançado/metastático.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) avaliada pelo investigador usando os "Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos" (RECIST 1.1). Os pontos finais secundários incluíram a duração da resposta (DoR), a sobrevida livre de progressão (SLP), a sobrevida global (SG), a segurança e a farmacocinética 0. 0 0. 1 0. 2 0. 3 0. 4 0. 5 0. 6 0. 7 0. 8 0. 9 1. 0 populacional. A TRG, DoR e SLP também foram avaliados por um Comitê de Revisão Independente (CRI) como uma análise de sensibilidade.

Os Coortes foram incluídos sequencialmente:

• Coorte B (n = 57): terapia combinada (Mekinist ® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia): 59 pacientes incluídos. 57 pacientes receberam previamente de uma a três linhas de tratamento sistêmico para sua doença metastática. Dois pacientes não receberam nenhum tratamento sistêmico prévio e foram incluídos na análise para pacientes incluídos no Coorte C.
• Coorte C (n = 36): terapia combinada (Mekinist ® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia): 34 pacientes incluídos (nota: os dois pacientes do Coorte B que não receberam nenhum tratamento sistêmico prévio foram incluídos na análise para pacientes incluídos no Coorte C para um total de 36 pacientes).

Todos os pacientes receberam medicação em estudo como tratamento de primeira linha para doença metastática.

Entre o total de 93 pacientes que foram incluídos na terapia combinada no Coorte B e C, a maioria dos pacientes era caucasiana (n = 79, 85%). Havia um pouco a mais de mulheres em relação aos homens (54% vs 46%). A idade média foi de 64 anos em pacientes que tiveram pelo menos uma terapia prévia e 68 anos em pacientes que não haviam recebido tratamento para a doença avançada. A maioria dos pacientes (n = 87, 94%) incluída nos Coortes de terapia combinada tinha o estado de desempenho pelo ECOG de 0 ou 1. Vinte e seis (26) pacientes (28%) nunca haviam fumado. Noventa e um (91) pacientes (97,8%) tiveram histologia não escamosa.

Na população pré-tratada, 38 pacientes (67%) havia recebido uma linha de terapia sistêmica contra o câncer metastático.

No momento da análise primária, o TRG avaliada pelo investigador foi de 61,1% (IC 95%, 43,5, 76,9) na população de primeira linha e 66,7% (IC 95%, 52,9%, 78,6%) na população previamente tratada. Estes resultados atingiram a significância estatística para rejeitar a hipótese nula de que a TRG de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe para ambas as populações de CPCNP era menor ou igual a 30%.

Os resultados de TRG avaliados pelo CRI foram consistentes com a avaliação do investigador (Tabela 4).

A análise final da eficácia realizada 5 anos após a primeira dose do último indivíduo é apresentada na Tabela 7.

Tabela 7 - Resultados de eficácia em pacientes com CPCNP com mutação BRAF V600E Desfechos Análises Combinação em primeira linha Combinação em ≥2ª linha N=36 N=57 Resposta global confirmada, n (%) (IC 95%) Pelo investigador 23 (63,9%) (46,2, 79,2) 39 (68,4%) (54,8, 80,1) Pelo CRI 23 (63,9%) (46,2, 79,2) 36 (63,2%) (49,3, 75,6) DoR Mediana, meses (IC de 95%) Pelo investigador 10,2 (8,3, 15,2) 9,8 (6,9, 18,3) Pelo CRI 15,2 (7,8, 23,5) 12,6 (5,8, 26,2) Câncer anaplásico de tireoide localmente avançado ou metastático Estudo BRF117019 / CDRB436X2201 A eficácia e segurança de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe foram estudadas em um estudo de Fase II, nove coortes, multicêntrico, não randomizado e aberto em pacientes com cânceres raros com a mutação BRAF V600E, incluindo câncer anaplásico de tireoide (CAT) localmente avançado ou metastático.

O estudo teve análises provisórias pré-especificadas que foram realizadas aproximadamente a cada 12 semanas.

Pacientes receberam Mekinist ® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia. O desfecho primário foi a taxa de resposta global avaliada pelo investigador (ORR) usando os ‘Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos’ (RECIST 1.1 avaliado pelo investigador). Os desfechos secundários incluíram a duração da resposta (DoR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e segurança. ORR, DoR e SLP também foram avaliados por um Comitê de Revisão Independente (IRC).

Trinta e seis pacientes foram incluídos e avaliados quanto à resposta na coorte CAT. A idade mediana foi de 71 anos (variação: 47 a 85); 44% eram homens, 50% brancos, 44% asiáticos; e 94% tinham status de desempenho ECOG de 0 ou 1. Os tratamentos anticâncer anteriores incluíram cirurgia (n = 30, 83%), radioterapia de feixe externo (n = 30, 83%) e terapia sistêmica (n = 24, 67%) para CAT. Os testes de laboratório central confirmaram a mutação BRAF V600E em 33 pacientes (92%).

Para o desfecho primário, a ORR avaliada pelo investigador foi de 56% (IC 95%: 38,1, 72,1) na coorte CAT.

Os resultados da ORR avaliados pelo IRC e pela avaliação do investigador foram consistentes (Tabela 8).

As respostas foram duráveis com uma DoR mediana na coorte CAT de 14,4 meses (IC 95%: 7,4, 43,6) pela avaliação do investigador e uma SLP mediana de 6,7 meses (IC 95%: 4,7, 13,8).

Para pacientes com CAT, a mediana SG foi 14,5 meses (IC 95%: 6,8, 23,2). A estimativa de Kaplan-Meier da sobrevida global em 12 meses para pacientes com CAT foi de 51,7% (IC 95%: 33,6, 67,1).

Tabela 8 - Resultados de eficácia em pacientes com CAT com mutação BRAF V600E Desfecho Análise pelo Investigador 1 Coorte CAT N=36 Análise pelo IRC Coorte CAT N=36 Resposta global confirmada n (%) (IC 95%) 20 (56%) (38,1, 72,1) 19 (53%) (35,5, 69,6) Mediana DoR, meses (IC 95% ) 14,4 (7,4, 43,6) 13,6 (3,8, NE 2) Mediana SLP, meses (IC 95%) 6,7 (4,7, 13,8) 5,5 (3,7, 12,9) Mediana SG, meses (IC 95%) 14,5 (6,8, 23,2) 1 Data do cut-off: 14-Set-2020 2 NE: Não estimável Tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos SLP mediana, meses (IC de 95%) Pelo investigador 10,8 (7,0, 14,5) 10,2 (6,9, 16,7) Pelo CRI 14,6 (7,0, 22,1) 8,6 (5,2, 16,8) SG mediana, meses (IC de 95%)

• 17,3 (12,3, 40,2) 18,2 (14,3, 28,6) A segurança e eficácia de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe para o tratamento de tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos positivos para mutação BRAF V600E foram avaliadas nos Ensaios BRF117019, NCI-MATCH e CTMT212X2101, e são suportadas por resultados em COMBI-d, COMBI-v, e BRF113928.

Em estudos com adultos, os pacientes receberam Mekinist ® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia. As principais medidas de resultados de eficácia foram TRG por RECIST v1.1, critérios RANO [GAG] ou RANO modificados [GBG] e duração da resposta (DoR).

Estudo BRF117019 e Estudo NCI-MATCH O estudo BRF117019 é um estudo aberto, não randomizado, multicêntrico, multicoorte em pacientes adultos com tumores selecionados com a mutação BRAF V600E, incluindo glioma de alto grau (GAG) (n = 45), câncer do trato biliar (CTB) (n = 43), glioma de baixo grau (GBG) (n = 13), adenocarcinoma de intestino delgado (AID) (n = 3), tumor estromal gastrointestinal (TEG) (n = 1) e câncer anaplásico de tireoide. Os pacientes foram incluídos com base em avaliações locais do status da mutação BRAF V600E; um laboratório central confirmou a mutação BRAF em 93 de 105 pacientes.

O braço H (EAY131-H) do estudo NCI-MATCH é um estudo aberto de braço único que incluiu pacientes com mutação BRAF V600E. Pacientes com melanoma, câncer de tireoide ou CCR foram excluídos. O status da mutação BRAF V600E para inclusão no estudo foi determinado por teste laboratorial central ou local. O estudo incluiu pacientes adultos com tumores sólidos, incluindo tumores gastrointestinais (n = 14), tumores pulmonares (n = 7), tumores ginecológicos ou peritoneais (n = 6), tumores do SNC (n = 4) e ameloblastoma de mandíbula (n = 1).

Entre os 131 pacientes incluídos no BRF117019 e NCI-MATCH com os tipos de tumor mostrados na Tabela 9, as características basais foram: idade mediana de 51 anos com 20% com 65 anos ou mais; 56% do sexo feminino; 85% brancos, 9% asiáticos, 3% negros, 3% outros; e 37% ECOG 0, 56% ECOG 1 e 6% ECOG 2.

Dos 131 pacientes, 90% receberam terapia sistêmica prévia.

Os resultados de eficácia em pacientes com tumores sólidos estão resumidos na Tabela 9.

Tabela 9 - Resultados de eficácia com base na revisão independente no estudo BRF117019 e NCI-MATCH braço H Tipo de Tumor a N Taxa de Resposta Objetiva

(TRG) Duração da Resposta (DoR) % IC 95% Variação (meses) Câncer do Trato Biliar b 48 46 (31; 61) 1,8 d; 40 d Glioma de Alto Grau c 48 33 (20; 48) 3,9; 44 Glioblastoma 32 25 (12; 43) 3,9; 27 Xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico 6 67 (22; 96) 6; 43 Astrocitoma anaplásico 5 20 (0,5; 72) 15 Astroblastoma 2 100 (16; 100) 15; 23 d Indiferenciado 1 RP (2,5; 100) 6 Ganglioglioma anaplásico 1 0 NA NA Oligodendroglioma anaplásico 1 0 NA NA Glioma de Baixo Grau 14 50 (23; 77) 6; 29 d Astrocitoma 4 50 (7; 93) 7; 23 Ganglioglioma 4 50 (7; 93) 6; 13 Xantoastrocitoma pleomórfico 2 50 (1,3; 99) 6 Astrocitoma pilocítico 2 0 NA NA Papiloma do plexo coróide 1 RP (2,5; 100) 29 d Gangliocitoma/Ganglioglioma 1 RP (2,5; 100) 18 d Carcinoma seroso de ovário de baixo grau 5 80 (28; 100) 12; 42 d Adenocarcinoma do intestino delgado 4 50 (7; 93) 7; 8 Adenocarcinoma do pâncreas 3 0 NA NA Carcinoma misto ductal/adenoneuroendócrino

2 0 NA NA Carcinoma neuroendócrino do cólon 2 0 NA NA Ameloblastoma de mandíbula 1 RP (2,5; 100) 30 Carcinoma combinado de pequenas células escamosas de pulmão 1 RP (2,5; 100) 5 Adenocarcinoma seroso mucinoso-papilar de peritônio 1 RP (2,5; 100) 8 Adenocarcinoma do ânus 1 0 NA NA Tumor Estromal Gastrointestinal 1 0 NA NA Abreviaturas: RP, resposta parcial. a Exclui CPCNP (n=6) e ATC (n=36) (tipos de tumor previamente aprovados para Mekinist ® em combinação com dabrafenibe). b DoR mediana 9,8 meses (IC 95%: 5,3, 20,4). c DoR mediana 13,6 meses (IC 95%: 5,5, 26,7). d Indica uma DoR censurada à direita.

Estudo CTMT212X2101 (X2101) O estudo X2101 foi um estudo de coorte múltipla, aberto e multicêntrico em pacientes pediátricos com tumores sólidos refratários ou recorrentes. A parte C foi um escalonamento de dose de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe em pacientes com mutação BRAF V600E. A parte D foi uma fase de expansão de coorte de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe em pacientes com GBG com mutação BRAF V600E. A principal medida de resultado de eficácia foi TRG conforme avaliado pelo comitê de revisão independente de acordo com os critérios RANO.

A eficácia de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe foi avaliada em 48 pacientes pediátricos, incluindo 34 pacientes com GBG e 2 pacientes com GAG.

Para pacientes com GBG e GAG com mutação BRAF V600E nas Partes C e D, a idade mediana foi de 10 anos (variação: 1-17); 50% eram homens, 75% brancos, 8% asiáticos, 3% negros; e 58% tinham status de desempenho de Karnofsky/Lansky de 100. Os tratamentos anticâncer anteriores incluíram cirurgia (83%), radioterapia externa (2,8%) e terapia sistêmica (92%). A TRG foi de 25% (IC 95%: 12%, 42%). Para os 9 pacientes que responderam, a DoR foi ≥6 meses para 78% dos pacientes, ≥12 meses para 56% dos pacientes e ≥24 meses para 44% dos pacientes.

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Características farmacológicas

Leia a bula de dabrafenibe para informações específicas sobre as Características Farmacológicas.

Grupo farmacoterapêutico Inibidores da proteína quinase ativada por mitogênio (MEK), código ATC [Anatomical Therapeutic Chemical (Anatômico Terapêutico Químico)]: L01EE01 Mecanismo de ação O Mekinist ® é um inibidor reversível, altamente seletivo, alostérico da ativação da quinase regulada por sinal extracelular mitógeno-ativado 1 (MEK1) e inibidor da atividade da quinase 2 (MEK 2). Proteínas MEK são componentes críticos da via de sinalização da quinase relacionada ao sinal extracelular (ERK). No melanoma e em outros cânceres, esta via é frequentemente ativada por formas mutadas de BRAF a qual ativa MEK e estimula o crescimento de células tumorais. O Mekinist ® inibe a atividade da quinase MEK, suprime o crescimento das linhagens de célula do melanoma com mutação BRAF V600 e das linhas celulares do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) e CAT com mutação BRAF V600E in vivo e demonstra efeitos antitumorais em modelos de xenoenxertos de melanoma com mutação BRAF V600.

Mekinist ® em combinação com dabrafenibe O dabrafenibe é um inibidor potente, seletivo, inibidor ATP-competitivo de BRAF (selvagem e com mutação V600) e quinases CRAF do tipo selvagem. As mutações oncogênicas em BRAF resultam em ativação constitutiva da via RAS/RAF/MEK/ERK e na estimulação do crescimento de células tumorais. Em função do tratamento concomitante com Mekinist ® e dabrafenibe resulta na inibição concomitante das duas quinases nesta via, BRAF e MEK, a combinação proporciona supressão superior da via em relação aos agentes sozinhos.

A combinação de Mekinist ® com dabrafenibe é sinérgica/aditiva nas linhagens de células do melanoma com mutação BRAF V600 positivo e CPCNP e CAT com mutação V600E in vitro e retarda o surgimento de resistência in vivo em xenoenxertos de melanoma com mutação BRAF V600 positivo.

Propriedades farmacodinâmicas O Mekinist ® suprimiu os níveis de ERK fosforilada em linhagens de células tumorais de melanoma com mutação em BRAF e linhas de células tumorais de CPCNP e em modelos de xenoenxerto de melanoma.

Em indivíduos com melanoma com mutação em BRAF e NRAS, a administração de Mekinist ® resultou em alterações dependentes da dose nos biomarcadores tumorais, incluindo inibição de ERK fosforilada, inibição de Ki67 (um marcador de proliferação celular) e aumentos da p27 (um marcador de apoptose). As concentrações médias de Mekinist ® observadas após administração de doses repetidas de 2 mg uma vez ao dia excedem a concentração alvo pré-clínica durante o intervalo de administração de 24 horas proporcionando, assim, inibição sustentada da via MEK.

Eletrofisiologia cardíaca Baseado em resultados de um estudo QT dedicado, Mekinist ® não prolonga o intervalo QT a nenhuma extensão clinicamente relevante.

Propriedades farmacocinéticas

• Absorção O Mekinist ® é absorvido por via oral com tempo mediano para atingir pico de concentrações de 1,5 horas pós-dose. A biodisponibilidade absoluta média de uma única dose de comprimido de 2 mg é de 72% em relação a uma microdose por via intravenosa (IV). O aumento na exposição (Cmáx e AUC [área sob a curva]) foi proporcional à dose após a administração repetida. Após a administração de 2 mg diários, a média geométrica Cmáx, AUC(0-Ʈ)) e a concentração pré-dose foram de 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml e 12,1 ng/ml, respectivamente, com razão nível máximo: mínimo baixa (1,8). A variabilidade entre participantes foi baixa (< 28%). A administração de uma dose única de Mekinist ® com uma refeição de alto teor lipídico e alto teor calórico resultou em diminuição de 70% e 10% na Cmáx e AUC, respectivamente, em comparação com o estado de jejum (veja posologia e administração).
• Distribuição A ligação de Mekinist ® às proteínas plasmáticas humanas é de 97,4%. O Mekinist ® tem um volume de distribuição de 1060 L, determinado após a administração de uma microdose de 5 µg IV.
• Biotransformação/metabolismo Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o Mekinist ® é metabolizado predominantemente através de desacetilação isolada ou em combinação ou com mono-oxigenação. O metabólito desacetilado foi adicionalmente metabolizado por glicuronidação. A desacetilação é mediada por esterases carboxílicas 1b, 1c e 2, e também pode ser mediada por outras enzimas hidrolíticas.
• Eliminação O Mekinist ® se acumula com administração diária repetida com razão média de acumulação de 6,0 após uma dose de 2 mg uma vez ao dia. A meia-vida terminal média é de 127 horas (5,3 dias) após a administração de uma dose única. O nível do estado estacionário foi alcançado ao dia 15. A depuração plasmática IV de Mekinist ® é de 3,21 L/h.

A recuperação total da dose é baixa após um período de coleta de 10 dias (< 50%) após administração de uma dose oral única de Mekinist ® radiomarcado como solução, em função da meia-vida longa. O material relacionado ao medicamento foi excretado predominantemente nas fezes (≥81% da radioatividade recuperada) e em uma pequena parcela na urina (<19%). Menos do que 0,1% da dose excretada foi recuperada como progenitor na urina.

Farmacocinética da combinação A coadministração de doses repetidas de 2 mg de Mekinist ® uma vez ao dia e 150 mg de dabrafenibe duas vezes ao dia resultou em um aumento de 16% na Cmáx do dabrafenibe e em um aumento de 23% na área sobre a curva do dabrafenibe. Estimou-se uma pequena diminuição na biodisponibilidade do Mekinist ®, correspondente a uma diminuição na área sobre a curva de 12%, quando o Mekinist ® é administrado em combinação com dabrafenibe usando uma análise farmacocinética populacional. As mudanças na Cmáx e área sob a curva de dabrafenibe ou Mekinist ® não são consideradas clinicamente relevantes.

Populações especiais Comprometimento hepático As análises farmacocinéticas populacionais e os dados de um estudo de farmacologia clínica em pacientes com função hepática normal ou com bilirrubina leve, moderada ou grave e/ou elevações de AST (com base na classificação do Instituto Nacional do Câncer dos EUA) indicam que a função hepática não afeta significativamente a depuração oral do Mekinist ®.

Comprometimento renal É improvável que o comprometimento renal exerça efeito clinicamente relevante na farmacocinética do Mekinist ® em função da baixa excreção renal do Mekinist ®. A farmacocinética do Mekinist ® foi caracterizada em 223 pacientes incluídos em estudos clínicos com Mekinist ® que apresentavam comprometimento renal leve e 35 pacientes com comprometimento renal moderado usando uma análise farmacocinética da população. O comprometimento renal leve e moderado não exerceu nenhum efeito na exposição ao Mekinist ® (< 6% em cada grupo). Não há dados disponíveis em pacientes com comprometimento renal grave (veja posologia e administração).

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais) Com base na análise farmacocinética da população, a idade não exerceu efeito clínico relevante na farmacocinética do Mekinist ®.

População pediátrica (abaixo de 18 anos) A farmacocinética do Mekinist ® foi avaliada em 95 pacientes pediátricos após dose única ou repetida ajustada ao peso. As exposições farmacocinéticas de Mekinist ® na dose recomendada ajustada ao peso em pacientes pediátricos estavam dentro da faixa observada em adultos.

Gênero/Peso Baseado na análise farmacocinética da população adulta, foi demonstrado que gênero e peso influenciam na absorção oral de Mekinist ®. Apesar de indivíduos do sexo feminino menores serem predispostos a uma maior exposição do que os indivíduos do sexo masculino mais pesados, essas diferenças são improváveis de serem clinicamente relevante e nenhum ajuste de dose é justificado.

Raça/Etnicidade Existem dados insuficientes para avaliar o potencial efeito da raça na farmacocinética de Mekinist ®.

Dados de segurança pré-clínicos Carcinogênese/mutagênese Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o Mekinist ®. O Mekinist ® não foi genotóxico em estudos para avaliar mutações reversas em bactérias, aberrações cromossômicas em células de mamíferos e micronúcleos na medula óssea de ratos.

Toxicidade reprodutiva Desenvolvimento embriofetal e fertilidade O Mekinist ® pode comprometer a fertilidade em humanos. Em estudos de doses repetidas em ratas adultas e jovens com Mekinist ®, foram observadas alterações na maturação folicular, consistindo em aumentos nos folículos císticos e diminuições nos corpos lúteos císticos a ≥ 0,016 mg/kg/dia (aproximadamente 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na área sobre a curva).

Além disso, em ratas jovens que receberam Mekinist ®, foram observadas diminuições nos pesos dos ovários, discretos atrasos nos marcos de maturação sexual das fêmeas (abertura vaginal e aumento da incidência de brotos finais terminais proeminentes na glândula mamária) e discreta hipertrofia do epitélio superficial do útero. Todos esses efeitos foram reversíveis após um período sem tratamento e atribuíveis à farmacologia. No entanto, em estudos de toxicidade de ratos e cães de até 13 semanas de duração, não foram observados efeitos do tratamento nos tecidos reprodutivos de machos.

Estudos em animais jovens Em um estudo de toxicidade em ratos jovens, as principais toxicidades foram no crescimento (peso corpóreo e comprimento de ossos longos), achados adversos microscópicos incluíram mudanças no osso, mineralização e/ou degeneração em vários órgãos, primariamente no estômago em todas as doses. Achados adversos em doses mais altas incluídas no olho, rim, artéria aorta e/ou cavidade/seio nasal, coração, fígado e na pele, e pesos cardíacos maiores e o atraso em um ponto de referência físico da maturidade sexual em fêmeas (abertura da vagina).

A maioria dos achados são reversíveis com exceção do osso, fósforo sérico e mineralização de tecido mole o qual progrediu/piorou durante o período sem medicamento. Também, basofilia tubular renal e pesos cardíacos maiores foram presentes ainda no final do período de recuperação.

Com exceção da distrofia/mineralização da córnea e aumento do peso cardíaco, efeitos similares foram observados em animais adultos que receberam Mekinist ®. No menor nível de dose da combinação avaliado, a exposição sistêmica é aproximadamente 0,3 vezes a exposição humana na dose clínica de 2mg/dia baseada na área sob a curva.

Gravidez Em estudos de toxicidade reprodutiva em ratas, foi observada toxicidade materna e no desenvolvimento (diminuição dos pesos fetais) a ≥ 0,031 mg/kg/dia (aproximadamente 0,3 vezes a exposição clínica humana com base na área sobre a curva). Em coelhas prenhas, foram observados aumentos nos abortos e toxicidade materna e no desenvolvimento (diminuição do peso corporal fetal e aumento da incidência de defeitos de ossificação) a ≥ 0,039 mg/kg/dia (aproximadamente 0,1 vez a exposição clínica humana com base na área sobre a curva).

Segurança farmacológica e toxicidade de doses repetidas Em estudos de doses repetidas em ratos, foram observadas necrose hepatocelular e elevações de transaminase após 8 semanas a ≥ 0,062 mg/kg/dia (aproximadamente 0,8 vezes a exposição clínica humana com base na área sobre a curva).

Em camundongos, foi observada diminuição da frequência cardíaca, do peso do coração e da função ventricular esquerda, sem histopatologia cardíaca, após 3 semanas a ≥ 0,25 mg/kg/dia de Mekinist® (aproximadamente 3 vezes a exposição clínica humana com base na área sobre a curva) por até 3 semanas. Em ratos adultos, foi observada mineralização e necrose do miocárdio associadas a aumento do fósforo sérico com doses ≥ 1 mg/kg/dia (aproximadamente 12 vezes a exposição clínica humana com base na área sobre a curva). Em ratos jovens, foi observado aumento do peso cardíaco sem histopatologia a 0,35 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a exposição clínica de humanos adultos com base na área sobre a curva).

O Mekinist ® foi fototóxico em um ensaio in vitro de captação de vermelho neutro 3T3 (Neutral Red Uptake, NRU) em fibroblastos de camundongos em concentrações significativamente maiores do que as exposições clínicas (CI50 [concentração inibitória de 50%] a 2,92 micrograma/ml, ≥ 130 vezes a exposição clínica com base na Cmáx), indicando haver risco reduzido de fototoxicidade para pacientes que usam Mekinist ®.

Terapia em combinação Os cães que receberam Mekinist ® e dabrafenibe em combinação por 4 semanas demonstraram toxicidades semelhantes às observadas em estudos de monoterapia comparáveis. Consulte a bula para informações de prescrição completas do dabrafenibe.

Contraindicações

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer excipiente.

Advertências e precauções

Quando trametinibe é administrado em associação com dabrafenibe, a bula de dabrafenibe deve ser consultada antes de iniciar o tratamento. Para mais informações sobre advertências e precauções associadas ao tratamento com dabrafenibe, consultar a bula do dabrafenibe.

Redução da FEVE/disfunção do ventrículo esquerdo: foi relatado que o Mekinist ® reduz a FEVE [fração de ejeção do ventrículo esquerdo] (veja reações adversas). Em estudos clínicos, o tempo mediano até o início da primeira ocorrência de disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca e diminuição da FEVE em pacientes tratados com Mekinist ® em combinação com dabrafenibe foi entre dois e cinco meses. O Mekinist ® deve ser usado com cautela em pacientes com condições que possam prejudicar a função ventricular esquerda.

A FEVE deve ser avaliada em todos os pacientes antes do início do tratamento com Mekinist ® com uma recomendação de acompanhamento periódico oito semanas após o início da terapia, conforme clinicamente adequado. A FEVE deve continuar a ser avaliada durante o tratamento com Mekinist ® conforme clinicamente adequado (veja posologia e administração).

Hemorragia: eventos hemorrágicos, incluindo eventos hemorrágicos importantes, ocorreram em pacientes recebendo Mekinist ® em combinação com dabrafenibe (veja reações adversas). Dos 559 pacientes com melanoma irrressecável ou metastático tratados com Mekinist ® em combinação com dabrafenibe, houve seis casos fatais de hemorragia intracraniana (1%). Três casos eram do estudo MEK115306 (COMBI-d) e três casos eram do estudo MEK116513 (COMBI-v). Não ocorreram eventos hemorrágicos fatais no estudo de fase III no tratamento adjuvante do melanoma. Dois dos 93 pacientes (2%) que receberam Mekinist ® em combinação com dabrafenibe em um estudo de fase II em pacientes com CPCNP tiveram eventos hemorrágicos intracranianos fatais. O risco de hemorragia pode estar aumentado com a utilização concomitante de terapia anticoagulante ou antiplaquetária. Se os pacientes desenvolverem sintomas de hemorragia, eles devem procurar ajuda médica imediatamente.

Comprometimento visual: distúrbios associados a disfunções visuais, incluindo coriorretinopatia ou descolamento do epitélio pigmentado da retina (DEPR) e oclusão da veia retiniana (OVR) foram observados com o Mekinist ®. Foram relatados sintomas como visão embaçada, diminuição da acuidade e outros fenômenos visuais nos estudos clínicos com Mekinist ® (veja reações adversas). O Mekinist ® não é recomendado em pacientes com histórico de OVR.

Deve-se realizar uma avaliação oftalmológica minuciosa na visita inicial e durante o tratamento com Mekinist ®, se clinicamente justificado. Se os pacientes relatarem distúrbios visuais a qualquer momento durante a terapia com Mekinist ®, deve-se realizar uma avaliação oftalmológica adicional. Se for observada uma anormalidade retiniana, deve-se interromper o tratamento com Mekinist ® imediatamente e considerar o encaminhamento a um especialista em retina. Se for diagnosticado DEPR, seguir o cronograma de modificação da dose (intolerável) descrito na tabela 13 (veja posologia e administração). Em pacientes que apresentarem OVR, o tratamento com Mekinist ® devem ser descontinuado permanentemente.

Toxicidade na pele Erupção cutânea: em estudos clínicos com Mekinist ®, foi observada erupção cutânea em cerca de 20 - 30% na combinação com dabrafenibe (veja reações adversas). A maioria dos casos foi de grau 1 ou 2 e não exigiu interrupção ou redução da dose.

Reações adversas cutâneas severas Foram relatados casos de reações adversas cutâneas severas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos, que podem ser de ameaça à vida ou fatais, durante o tratamento com Mekinist ® em combinação com dabrafenibe. Antes de iniciar o tratamento, os pacientes devem ser aconselhados sobre os sinais e sintomas e monitorados cuidadosamente para a reações cutâneas. Se sinais e sintomas sugestivos de reações adversas cutâneas severas aparecerem, Mekinist ® e dabrafenibe devem ser descontinuados.

Tromboembolismo venoso (TEV) Tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP)/embolia pulmonar (EP) podem ocorrer quando o Mekinist ® é usado em combinação com o dabrafenibe. Se os pacientes desenvolverem sintomas de TEV, eles deverão procurar atendimento médico imediatamente. (vide reações adversas) Pirexia: a pirexia foi relatada em estudos clínicos com Mekinist ®. A incidência e a gravidade da pirexia aumentam quando o Mekinist ® é usado em combinação com dabrafenibe (veja reações adversas). Em pacientes com melanoma irrressecável ou metastático que receberam a dose combinada de 150 mg de dabrafenibe duas vezes ao dia e 2 mg de Mekinist ® uma vez ao dia e desenvolveram pirexia, aproximadamente metade das primeiras ocorrências de pirexia ocorreu no primeiro mês de terapia. Cerca de um terço dos pacientes recebendo terapia de combinação que apresentaram pirexia teve 3 ou mais eventos. A pirexia pode vir acompanhada por calafrios, desidratação e hipotensão graves que, em alguns casos, podem resultar em insuficiência renal aguda.

Monitorar a creatinina sérica e outras evidências de função renal durante e após eventos graves de pirexia.

Foram observados eventos febris sérios não infecciosos. Esses eventos responderam bem à interrupção e/ou redução da dose e cuidados de apoio em estudos clínicos.

Uma comparação de estudo cruzado em 1.810 pacientes tratados com terapia combinada demonstrou uma redução na incidência de pirexia de alto grau e outras reações adversas relacionadas à pirexia quando Mekinist ® e dabrafenibe foram interrompidos, em comparação com quando apenas dabrafenibe foi interrompido.

Portanto, a interrupção de Mekinist ® e dabrafenibe é recomendada se a temperatura do paciente for ≥ 38ºCe, em caso de recorrência, a terapia também pode ser interrompida ao primeiro sintoma de pirexia (vide seção 8.

Posologia e Modo de usar).

Colite e perfuração gastrointestinal: colite e perfuração gastrointestinal, incluindo desfecho fatal foram reportadas em pacientes usando Mekinist ® em combinação com dabrafenibe (veja reações adversas).

Tratamento com Mekinist ® em combinação com dabrafenibe deve ser realizado com cautela em pacientes com fatores de risco para perfuração gastrointestinal, incluindo histórico de diverticulite, metástase para o trato gastrointestinal e uso concomitante de medicamentos com um risco reconhecido de perfuração gastrointestinal.

Se os pacientes desenvolverem sintomas de colite e perfuração gastrointestinal, eles devem procurar ajuda médica imediatamente.

Linfohistiocitose hemofagocítica (LHH) Na experiência pós-comercialização, LHH foi observado com Mekinist ® em combinação com dabrafenibe .

Em caso de suspeita de LHH, o tratamento deve ser interrompido. Se a LHH for confirmada, o tratamento deve ser interrompido e deve ser iniciado o manejo apropriado da LHH.

Síndrome de Lise Tumoral (SLT) Foram notificados casos de SLT, incluindo casos fatais, em doentes tratados com Mekinist ® em associação com dabrafenibe (vide seção 9. Reações adversas). Os fatores de risco para SLT incluem tumores de crescimento rápido, alta carga tumoral, disfunção renal e desidratação. Pacientes com fatores de risco para SLT devem ser monitorados de perto, a profilaxia deve ser considerada (por exemplo, hidratação intravenosa e tratamento de níveis elevados de ácido úrico antes de iniciar o tratamento) e tratados conforme indicação clínica.

Novas neoplasias: Podem ocorrer novas neoplasias, cutâneas e não-cutâneas, quando trametinibe é utilizado em associação com dabrafenibe.

Carcinoma de células escamosas (SCC): Foram notificados casos de SCC (incluindo ceratoacantoma) em pacientes tratados com trametinibe em associação com dabrafenibe. Casos de SCC podem ser resolvidos com excisão e não requerem alteração do tratamento. Consultar a bula do dabrafenibe.

Melanoma primário novo: Foi notificado melanoma primário novo em pacientes recebendo trametinibe em associação com dabrafenibe. Casos de novo melanoma primário podem ser resolvidos através de excisão e não requerem alteração do tratamento. Consultar a bula do dabrafenibe.

Rabdomiólise: Foi notificada rabdomiólise em pacientes tomando trametinibe em monoterapia ou em associação com dabrafenibe. Em alguns casos os pacientes conseguiram continuar o trametinibe. Em casos mais graves foi necessária hospitalização, interrupção ou descontinuação permanente de trametinibe ou da associação de trametinibe e dabrafenibe. Os sinais ou sintomas de rabdomiólise devem implicar uma avaliação clínica apropriada e tratamento conforme indicado.

Neoplasias ou malignidades não cutâneas: Com base no seu mecanismo de ação, dabrafenibe pode aumentar o risco de neoplasias não cutâneas na presença de mutações RAS. Quando trametinibe é utilizado em associação com dabrafenibe consultar a bula do dabrafenibe. Não é necessária alteração da dose de trametinibe em neoplasias positivas para a mutação RAS quando tomado em associação com dabrafenibe.

Hipertensão: Foram notificados aumentos na pressão arterial em associação com trametinibe em monoterapia ou em associação com dabrafenibe em pacientes com ou sem hipertensão préexistente. A pressão arterial deve ser medida na linha de base e monitorizada durante o tratamento com trametinibe, com controle de hipertensão através de terapêutica padrão conforme apropriado.

Doença pulmonar intersticial (DPI) / Pneumonite: Em um estudo clínico de Fase III, 2,4% (5/211) dos pacientes tratados com trametinibe em monoterapia desenvolveram DPI ou pneumonite; todos os cinco pacientes necessitaram de hospitalização. O tempo mediano para a primeira manifestação da DPI ou pneumonite foi de 160 dias (intervalo: 60 a 172 dias). Nos estudos MEK115306 e MEK116513, <1% (2/209) e 1% (4/350), respectivamente, de pacientes tratados com trametinibe em combinação com dabrafenibe desenvolveram pneumonite ou DPI.

O trametinibe deve ser suspenso em pacientes com suspeita de DPI ou pneumonite, incluindo pacientes que apresentem sintomas pulmonares novos ou progressivos e sinais incluindo tosse, dispnéia, hipoxia, derrame pleural ou infiltrados, dependente de exames complementares de diagnóstico clínicos. O trametinibe deve ser permanentemente descontinuado em pacientes diagnosticados com DPI ou pneumonite relacionadas com o tratamento. Se o trametinibe estiver sendo utilizado em associação com dabrafenibe, a terapêutica com dabrafenibe pode ser continuada na mesma dose.

Hiperglicemia: No estudo COMBI-d, 27% dos pacientes com histórico de diabetes que receberam Mekinist ® e dabrafenibe necessitaram de terapia hipoglicêmica mais intensa. Hiperglicemia de Grau 3 e Grau 4 com base em valores laboratoriais ocorreu em 5% e 0,5% dos pacientes que receberam Mekinist ® e dabrafenibe, respectivamente.

Deve-se monitorar os níveis de glicose sérica no início do tratamento e conforme recomendado clinicamente quando o trametinibe é administrado com dabrafenibe em pacientes com diabetes pré-existente ou hiperglicemia.

Insuficiência renal: Em estudos clínicos foi identificada insuficiência renal em pacientes tratados com trametinibe em associação com dabrafenibe. Consultar a bula do dabrafenibe.

Eventos hepáticos: Foram notificados eventos adversos hepáticos em ensaios clínicos com trametinibe em monoterapia e em associação com dabrafenibe. Recomenda-se a monitorização da função hepática em pacientes que recebem tratamento com trametinibe em monoterapia ou em associação com dabrafenibe a cada quatro semanas durante 6 meses após o início do tratamento com trametinibe. A monitorização hepática pode ser continuada daí em diante conforme clinicamente indicado.

Comprometimento hepático: Uma vez que as excreções hepáticas e biliares são as principais vias de eliminação do trametinibe, a administração de trametinibe deve ser efetuada com precaução em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave.

Pancreatite: Foi notificada pancreatite com dabrafenibe em associação com trametinibe. Consultar a bula do dabrafenibe.

Populações especiais População pediátrica (abaixo de 18 anos) A segurança e eficácia de Mekinist ® em pacientes pediátricos <6 anos de idade não foram estabelecidas.

Mekinist ® não é recomendado nesta faixa etária.

População geriátrica (65 anos de idade ou mais) Não são necessários ajustes de dose em pacientes acima de 65 anos (ver propriedades farmacocinéticas).

Comprometimento renal Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. O comprometimento renal leve ou moderado não teve efeito significativo na farmacocinética populacional do Mekinist ® (veja propriedades farmacocinéticas). Não há dados clínicos com Mekinist ® em pacientes com comprometimento renal grave. Portanto, não é possível determinar a necessidade potencial de ajuste da dose inicial. O Mekinist ® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento renal grave.

Comprometimento hepático Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático leve. Em uma análise farmacocinética da população, a depuração oral do Mekinist ®, e, portanto, a exposição, não foram significativamente diferentes em pacientes com comprometimento hepático leve comparadas a pacientes com função hepática normal (veja propriedades farmacocinéticas).

Não há dados clínicos de pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave. Portanto, não é possível determinar a necessidade potencial de ajuste da dose inicial. O Mekinist ® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave.

Gravidez, lactação, homens e mulheres com potencial reprodutivo Gravidez Resumo do risco O Mekinist ® pode causar danos ao feto quando administrado a uma mulher grávida. Não existem estudos adequados e bem controlados de Mekinist ® em mulheres grávidas. Estudos reprodutivos em animais (ratos e coelhos) demonstraram que o Mekinist ® induz toxicidade materna e de desenvolvimento. Em ratos diminuição do peso fetal e incidência aumentada de perda pós-implantação foram observada após exposição materna ao Mekinist ® em concentrações de 0,3 e 1,8 vezes a exposição em humanos com a dose mais alta recomendada de 2 mg uma vez ao dia. Em coelhos, diminuição do peso fetal e incidência aumentada de variações na ossificação e a perda pós-implantação foram observadas após exposição materna ao Mekinist ® em concentrações de 0,09 e 0,3 vezes a exposição em humanos com a dose mais alta recomendada de 2 mg uma vez ao dia. Mulheres grávidas devem ser aconselhadas quanto ao potencial risco ao feto.

Dados animais Em estudos de desenvolvimento embrionário, ratos e coelhos receberam doses orais de Mekinist ® até 0,125 mg / kg/dia e 0,31 mg/ kg/dia, respectivamente, durante o período de organogênese. Em ratos a ≥0,031 mg/kg /dia e 0,125 mg/kg/dia, as exposições sistêmicas maternas (ASC) foram 110 ng*h/mL e 684 ng*h/mL, respectivamente, correspondendo a aproximadamente 0,3 e 1,8 vezes a exposição em humanos com a dose mais alta recomendada de 2 mg uma vez ao dia. Nas doses ≥0,031 mg/kg/dia, a toxicidade no desenvolvimento consistiu na diminuição do peso fetal. Com uma dose de 0,125 mg/kg /dia, houve toxicidade materna e aumento da perda pós-implantação. Em coelhos em ≥0,039 mg/kg/dia e 0,15 mg/kg/dia, as exposições sistêmicas maternas (ASC) foram 31,9 ng*h/mL e 127 ng*h/mL, respectivamente, correspondendo a aproximadamente 0,09 e 0,3 vezes as exposições em humanos com a dose mais alta recomendada de 2 mg uma vez ao dia. Nas doses ≥0,039 mg/kg/dia, a toxicidade no desenvolvimento consistiu na diminuição do peso corporal fetal e no aumento da incidência de variações na ossificação. Com doses de 0,15 mg/kg/dia houve aumento na perda pós-implantação, incluindo perda total da gravidez, em comparação com animais de controle.

Lactação Resumo do risco Não há dados sobre o efeito do Mekinist ® em crianças em amamentação, ou o efeito do Mekinist ® na produção de leite. Como muitos medicamentos são transferidos para o leite materno humano e devido ao potencial de reações adversas em lactentes do Mekinist ®, uma mulher que está amamentando deve ser aconselhada sobre os riscos potenciais para a criança. Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe para o Mekinist ® e quaisquer efeitos adversos potenciais na criança amamentada do Mekinist ® ou da condição materna.

Potencial reprodutivo de indivíduos do sexo feminino e masculino Contracepção Mulheres Os indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ser aconselhados de que estudos em animais foram realizados mostrando que o Mekinist ® é prejudicial ao desenvolvimento do feto. Aos indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo sexualmente ativo é recomendado o uso de métodos eficazes de contracepção (métodos que resultam em taxas de gravidez inferiores a 1%) ao usar o Mekinist ® durante o tratamento e por pelo menos 16 semanas após a descontinuação do tratamento com o Mekinist ®.

Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo que estiverem recebendo Mekinist ® em combinação com dabrafenibe devem ser avisadas de que o dabrafenibe pode diminuir a eficácia de contraceptivos hormonais orais ou qualquer outro sistêmico, e que deve ser usado um método alternativo de contracepção eficaz.

Homens Pacientes do sexo masculino (incluindo aqueles que fizeram vasectomia) com parceiras sexuais que estão grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos durante a relação sexual enquanto estiverem recebendo Mekinist ® em combinação com dabrafenibe e por pelo menos 16 semanas após a descontinuação do tratamento com Mekinist ®.

Infertilidade Não há informações sobre o efeito do Mekinist ® na fertilidade humana. Em animais, não foram realizados estudos de fertilidade, mas foram observados efeitos adversos nos órgãos reprodutores femininos (veja informações pré-clínicas). O Mekinist ® pode comprometer a fertilidade em humanos.

Mekinist ® pertence à categoria D de risco na gestação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas Não houve estudos para investigar o efeito do Mekinist ® no desempenho ao dirigir ou na capacidade de operar máquinas. Um efeito negativo em tais atividades não seria previsto pela farmacologia do Mekinist ®. Deve-se ter em mente o estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos do Mekinist ® ao considerar a capacidade do paciente realizar tarefas que requeiram habilidades de discernimento, motoras e cognitivas.

Interações medicamentosas

Leia a bula de dabrafenibe para informações específicas sobre as Interações Medicamentosas.

Uma vez que o Mekinist ® é metabolizado predominantemente por desacetilação mediada por enzimas hidrolíticas (p. ex., carboxilesterases), é improvável que sua farmacocinética seja afetada por outros agentes por meio de interações metabólicas. A exposição a doses repetidas de Mekinist ® não foi afetada pela coadministração com um indutor do citocromo CYP3A4.

Efeitos do Mekinist ® em enzimas metabolizantes e transportadores de fármacos: dados in vitro e in vivo sugerem que é improvável que o Mekinist® afete a farmacocinética de outros fármacos. Com base em estudos in vitro, o dimetilsulfóxido de trametinibe não é um inibidor do CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 e CYP3A4. Foi verificado que o Mekinist® é um inibidor in vitro do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, um indutor do CYP3A4 e um inibidor dos transportadores OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp e BCRP [Breast Cancer Resistance Protein (proteína de resistência do câncer de mama)]. No entanto, com base na dose e exposição clínica sistêmica reduzidas em relação à potência de inibição ou indução in vitro, o Mekinist® não é considerado um inibidor ou indutor in vivo dessas enzimas ou transportadores. A administração da dose repetida de 2 mg de Mekinist® uma vez ao dia não teve efeito sobre a Cmáx e área sobre a curva de dose única de dabrafenibe, um substrato de CYP2C8/CYP3A4.

Efeitos de outros fármacos sobre o Mekinist ®: Dados in vivo e in vitro sugerem que a farmacocinética do Mekinist ® provavelmente não é afetada por outros fármacos. O Mekinist ® é desacetilado por carboxilesterases e possivelmente por outras enzimas hidrolíticas. Existe uma pequena evidência de ensaios clínicos para interação medicamentosa mediada por carboxilesterases. Enzimas CYP desempenham um papel menor na eliminação do Mekinist ® e o componente não é um substrato dos seguintes transportadores: proteína de resistência do câncer de mama (BCRP), polipeptídeo de transporte de ânion orgânico (OATP) 1B1, OATP1B3, OATP2B1, transportador de cátion orgânico (OCT) 1, proteína associada à resistência multi-medicamentosa (MRP) 2, e proteína de extrusão de toxina e multimedicamento (MATE) 1. O Mekinist ® é um substrato in vitro do transportador de efluxo de glicoproteína-P (Pgp), mas provavelmente não é afetado de maneira significativa pela inibição desse transportador, considerando sua alta permeabilidade passiva e alta biodisponibilidade.

A coadministração de doses repetidas de dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia e Mekinist ® 2 mg uma vez ao dia não resultou em alterações clinicamente significativas na Cmáx e área sobre a curva do dabrafenibe ou Mekinist ® (veja características farmacológicas). Veja as informações de prescrição do dabrafenibe para diretrizes sobre interações medicamentosas na monoterapia com dabrafenibe.

Interação com alimentos O Mekinist ® deve ser administrado sem alimentos pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição.

Veja as informações de prescrição do dabrafenibe para diretrizes sobre interações com alimentos na monoterapia com dabrafenibe.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar sob refrigeração de 2 °C a 8 °C. Não congelar. Proteger contra umidade e luz. Conservar o produto em seu frasco original. Manter o frasco hermeticamente fechado. Não remover o dessecante.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento Mekinist ® 0,5 mg - comprimidos revestidos amarelos, ovais modificados, biconvexos, com “GS” gravado em uma face e “TFC” na face oposta.

Mekinist ® 2 mg - comprimidos revestidos rosas, redondos, biconvexos, com “GS” gravado em uma face e “HMJ” na face oposta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento com Mekinist ® deve ser iniciado por um médico com experiência no uso de terapias oncológicas.

Mekinist ® em combinação com dabrafenibe não deve ser usado em pacientes com câncer colorretal (veja características farmacológicas).

É necessária a confirmação do status da mutação BRAF V600 (por exemplo, V600E e V600K) usando um teste molecular aprovado/validado para a seleção de pacientes adequados para o tratamento com Mekinist ® em combinação com dabrafenibe (veja resultados de eficácia).

Considerando que o Mekinist ® é usado em combinação com dabrafenibe, consulte a bula para informações de prescrição completas do dabrafenibe, posologia e modo de usar, para instruções de dosagem.

Posologia População-alvo geral Pacientes adultos A dose recomendada de Mekinist ® em pacientes adultos (monoterapia ou em combinação com dabrafenibe) é de 2 mg administrados por via oral uma vez ao dia, independente do peso corporal.

As reduções recomendadas do nível da dose de Mekinist ® em pacientes adultos são fornecidas na Tabela 10.

Tabela 10 - Reduções recomendadas do nível da dose para Mekinist ® em pacientes adultos Reduções do nível da dose Dose inicial recomendada Dose inicial 2 mg por via oral uma vez ao dia Primeira redução da dose 1,5 mg por via oral uma vez ao dia Segunda redução da dose 1 mg por via oral uma vez ao dia Descontinuar permanentemente se não conseguir tolerar Mekinist ® 1 mg por via oral uma vez ao dia.

A dose recomendada de dabrafenibe, quando utilizado em associação com trametinibe, é 150 mg duas vezes por dia.

Pacientes pediátricos A dose recomendada de Mekinist ® em pacientes pediátricos, que pesam pelo menos 26 kg, é baseada no peso corporal (Tabela 11). A dose recomendada para pacientes com peso inferior à 26 kg não foi estabelecida.

Tabela 11 - Dose recomendada baseada no peso para Mekinist ® em pacientes pediátricos Peso corporal Dose inicial recomendada 26 a 37 kg 1 mg por via oral uma vez ao dia 38 a 50 kg 1,5 mg por via oral uma vez ao dia 51 kg ou mais 2 mg por via oral uma vez ao dia As reduções recomendadas do nível da dose de Mekinist ® em pacientes pediátricos são fornecidas na Tabela 12.

Tabela 12 - Reduções recomendadas do nível da dose para Mekinist ® em pacientes pediátricos Reduções do nível da dose Dose inicial recomendada 1 mg por via oral uma vez ao dia 1,5 mg por via oral uma vez ao dia 2 mg por via oral uma vez ao dia Primeira redução da dose 0,5 mg por via oral uma vez ao dia 1 mg por via oral uma vez ao dia 1,5 mg por via oral uma vez ao dia Segunda redução da dose -0,5 mg por via oral uma vez ao dia 1 mg por via oral uma vez ao dia Descontinuar permanentemente se não conseguir tolerar um máximo de duas reduções de dose.

Duração do tratamento A duração recomendada do tratamento para pacientes com melanoma ou tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos, CPCNP metastático ou câncer de tireoide anaplásico localmente avançado ou metastático é até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

No cenário de melanoma adjuvante, a duração do tratamento é limitada a um máximo de 1 ano.

Dose perdida Se uma dose de Mekinist ® for perdida, tome a dose somente se estiverem faltando mais de 12 horas até a próxima dose agendada. Se uma dose de dabrafenibe for omitida, quando trametinibe é dado em associação com dabrafenibe, a dose de dabrafenibe só deve ser tomada se faltarem mais de 6 horas até a próxima dose prevista Ajustes da dose O controle de eventos adversos/reações adversas pode exigir interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento.

O esquema de modificação da dose recomendada é fornecido na Tabela 10. Quando um evento adverso individual está sob controle efetivo, re-escalonamento de dose após as mesmas etapas de doseamento como de-escalonamento, pode ser considerado. A dose de Mekinist ® não deve exceder 2 mg uma vez ao dia.

Tabela 13 - Cronograma de modificação da dose de Mekinist ® (excluindo pirexia) Grau (CTC-AE)* Modificações da dose Grau 1 ou grau 2 (tolerável) Continuar o tratamento e monitorar conforme clinicamente indicado.

Grau 2 (intolerável) ou grau 3 Interromper a terapia até que a toxicidade seja de grau 0 a 1 e reduzir um nível da dose ao retomar a terapia.

Grau 4 Descontinuar permanentemente ou interromper a terapia até retorno a grau 0 a 1 e reduzir um nível da dose ao retomar a terapia.

• Intensidade dos eventos adversos clínicos classificada pelos Critérios de terminologia comum de eventos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE), v4.0 Controle da pirexia: A terapia deve ser interrompida (Mekinist ® quando usado como monoterapia, e Mekinist ® e dabrafenibe quando usados em combinação) se a temperatura do paciente for ≥ 38ºC. Em caso de recorrência, a terapia também pode ser interrompida ao primeiro sintoma de pirexia. O tratamento com antipiréticos como ibuprofeno ou acetaminofeno / paracetamol deve ser iniciado. Os pacientes devem ser avaliados quanto a sinais e sintomas de infecção (vide seção 5. Advertências e Precauções).

Mekinist ®, ou ambos (Mekinist ® e dabrafenibe) quando usados em combinação, devem ser reiniciados se o paciente estiver:

• sem sintomas por pelo menos 24 horas no mesmo nível de dose;
• ou, reduzido em um nível de dose, se a pirexia for recorrente e/ou foi acompanhado por outros sintomas graves, incluindo desidratação, hipotensão ou insuficiência renal.

O uso de corticosteroides orais deve ser considerado nos casos em que os antipiréticos são insuficientes.

Se ocorrerem toxicidades relacionadas ao tratamento quando o Mekinist ® for usado em combinação com dabrafenibe, então ambos os tratamentos devem ter sua dose simultaneamente reduzida, interrompida ou descontinuada, com as exceções abaixo.

Exceções em que as modificações da dose são necessárias somente para Mekinist ®:

• redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE);
• oclusão da veia retiniana (OVR) e descolamento do epitélio pigmentado da retina (DEPR); e
• pneumonite e doença pulmonar intersticial (DPI).

Controle da redução da FEVE/disfunção do ventrículo esquerdo: O Mekinist ® deve ser interrompido em pacientes que apresentarem diminuição assintomática e absoluta de >10% na FEVE comparada ao valor basal e fração de ejeção abaixo do limite inferior da normalidade (LLN) da instituição (veja advertências e precauções). Se o Mekinist ® estiver sendo usado em combinação com dabrafenibe, a terapia com dabrafenibe poderá ser mantida na mesma dose. Se houver recuperação da FEVE, o tratamento com Mekinist ® poderá ser reiniciado, mas reduzir a dose em um nível com monitoramento rigoroso. Descontinuar permanentemente o Mekinist ® mediante disfunção cardíaca do ventrículo esquerdo de grau 3 ou 4 ou se não houver recuperação da redução da FEVE repetida.

Controle da oclusão da veia retiniana (OVR) e descolamento do epitélio pigmentado da retina (DEPR): se for diagnosticado DEPR, seguir o cronograma de modificação da dose (intolerável) descrito na tabela 10 acima para o Mekinist ® e, continuar o dabrafenibe na mesma dose. Em pacientes que tiveram OVR, o tratamento com Mekinist ® deve ser descontinuado permanentemente (veja advertências e precauções).

Controle da pneumonite e doença pulmonar intersticial (DPI): para eventos de pneumonite, seguir as diretrizes de modificação da dose na tabela 13 somente para o Mekinist ®; não é necessário modificar o dabrafenibe.

Leia a bula de dabrafenibe para orientações sobre modificações de dose.

Controle da pirexia: quando o Mekinist ® for usado em combinação com dabrafenibe, e a temperatura do paciente for ≥ 38,5 °C, favor consultar a bula de dabrafenibe para orientações sobre modificações da dose de dabrafenibe (veja advertências e precauções).

Populações especiais Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos) Não foi estabelecida a segurança e a eficácia do Mekinist ® em pacientes pediátricos menores de 6 anos de idade. Mekinist ® não é recomendado neste grupo etário.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou mais) Não são necessários ajustes de dose em pacientes acima de 65 anos (veja propriedades farmacocinéticas).

Comprometimento renal Não é necessário ajustar a dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. O comprometimento renal leve ou moderado não teve efeito significativo na farmacocinética populacional do Mekinist ® (veja propriedades farmacocinéticas). Não há dados clínicos com Mekinist ® em pacientes com comprometimento renal grave. Portanto, não é possível determinar a necessidade potencial de ajuste da dose inicial. O Mekinist ® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento renal grave.

Comprometimento hepático Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático leve. Em uma análise farmacocinética da população, a depuração oral do Mekinist ® e, portanto, a exposição, não foram significativamente diferentes em pacientes com comprometimento hepático leve, comparadas a pacientes com função hepática normal. Dados disponíveis em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave de um estudo de farmacologia clínica indica um impacto limitado na exposição ao Mekinist ® (veja propriedades farmacocinéticas). O Mekinist ® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave.

Modo de uso O Mekinist ® deve ser administrado sem alimentos, pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição, com um copo cheio de água (veja características farmacológicas).

Quando o Mekinist ® e dabrafenibe forem tomados em combinação, tome a dose diária única de Mekinist no mesmo horário todos os dias junto da dose matinal ou da dose noturna de dabrafenibe.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

A segurança da terapia de combinação de Mekinist ® e dabrafenibe foi avaliada em 2 estudos randomizados de fase III em pacientes com melanoma metastático ou não ressecável com mutação do BRAF tratados com 2 mg de Mekinist ® por via oral uma vez ao dia e 150 mg de dabrafenibe por via oral duas vezes ao dia (veja resultados de eficácia). As reações adversas mais comuns (≥ 20%) para a terapia de combinação de Mekinist ® e dabrafenibe incluem pirexia, fadiga, náusea, cefaleia, calafrios, diarreia, erupção cutânea, artralgia, hipertensão, vômitos, edema periférico e tosse.

A tabela 11 lista as reações adversas quando o Mekinist ® foi usado em combinação com dabrafenibe no estudo de fase III randomizado duplo-cego MEK115306 (N = 209), e dados de segurança integrados do MEK115306 (N = 209) e do estudo de fase III randomizado em caráter aberto MEK 116513 (N = 350).

Foi u tilizada a convenção a seguir para a classificação de frequência:

Muito comum: ≥ 1 em 10 Comum: ≥ 1 em 100 e < 1 em 10 Incomum ≥ 1 em 1.000 e < 1 em 100 Tabela 14 - Reações adversas do Mekinist® em combinação com o dabrafenibe do estudo de combinação de fase III randomizado duplo-cego MEK115306, e dados de segurança integrados de dois estudos de combinação de fase III randomizados, MEK115306 e MEK116513 Reações adversas Categoria de frequência

MEK115306 (COMBI -d) N = 209

MEK115306 +

MEK116513 Dados integrados -N = 559 Infecções e infestações Infecção do trato urinário Muito comum Comum Nasofaringite Muito comum Muito comum Celulite Comum Comum Foliculite Comum Comum Paroníquia Comum Comum Erupção cutânea pustular Comum Comum Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Carcinoma escamocelular cutâneo (Squamous cell carcinoma, SCC), incluindo SCC da pele, SCC in situ (doença de Bowen) e ceratoacantoma Comum Comum Papiloma, incluindo papiloma de pele Comum Comum Ceratose seborreica Comum Comum Acrocórdon (pólipos fibroepiteliais) Comum Incomum Novo melanoma primário Incomum Incomum Doenças sanguíneas e do sistema linfático Neutropenia Muito comum Comum Anemia Comum Comum Trombocitopenia Comum Comum Leucopenia Comum Comum Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Incomum Incomum Distúrbios metabólicos e nutricionais Diminuição do apetite Muito comum Muito comum Desidratação Comum Comum Hiperglicemia Comum Comum Hiponatremia Comum Comum Hipofosfatemia Comum Comum Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Muito comum Muito comum Tontura Muito comum Muito comum Distúrbios oftalmológicos Visão turva Comum Comum Comprometimento da visão Comum Comum Coriorretinopatia Incomum Incomum Uveíte Incomum Incomum Deslocamento de retina Incomum Incomum Edema periorbital Incomum Incomum Distúrbios cardíacos Fração de ejeção reduzida Comum Comum Bradicardia Comum Comum Disfunção do ventrículo esquerdo NR Incomum Insuficiência cardíaca NR Incomum Distúrbios vasculares Hipertensão Muito comum Muito comum Hemorragia

• 1) Muito comum Muito comum Hipotensão Comum Comum Linfedema Incomum Comum Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse Muito comum Muito comum Dispneia Comum Comum Pneumonite Incomum Incomum Doença pulmonar intersticial NR Incomum Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal Muito comum Muito comum Constipação Muito comum Muito comum Diarreia Muito comum Muito comum Náusea Muito comum Muito comum Vômitos Muito comum Muito comum Boca seca Comum Comum Estomatite Comum Comum Pancreatite Incomum Incomum Perfuração gastrointestinal Não reportado Incomum Colite Incomum Incomum Investigações Aumento da alanina aminotransferase Muito comum Muito comum Aumento da aspartato aminotransferase Muito comum Muito comum Aumento da fosfatase alcalina sérica Comum Comum Aumento da gama-glutamiltransferase Comum Comum Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo Pele seca Muito comum Muito comum Prurido Muito comum Muito comum Erupção cutânea Muito comum Muito comum Dermatite acneiforme Muito comum Comum Eritema Comum Comum Ceratose actínica Comum Comum Sudorese noturna Comum Comum Hiperqueratose Comum Comum Alopecia Comum Comum Síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar Comum Comum Lesão cutânea Comum Comum Hiperidrose Comum Comum Fissuras da pele Comum Comum Paniculite Comum Comum Fotossensibilidade
• 2) Comum Comum Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos Artralgia Muito comum Muito comum Mialgia Muito comum Muito comum Dor nas extremidades Muito comum Muito comum Espasmos musculares Comum Comum Aumento de creatinofosfoquinase sérica Comum Comum Rabdomiólise NR Incomum Disfunções renais Insuficiência renal Incomum Comum Nefrite Incomum Incomum Insuficiência renal aguda NR Incomum Distúrbios gerais e problemas no local de administração Fadiga Muito comum Muito comum Edema periférico Muito comum Muito comum Pirexia Muito comum Muito comum Calafrios Muito comum Muito comum Astenia Muito comum Muito comum Inflamação da mucosa Comum Comum Doença semelhante à influenza Comum Comum Edema facial Comum Comum
• 1) A maioria dos eventos hemorrágicos foram leves. Eventos graves, definidos como sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico, e hemorragias intracranianas fatais foram relatados.
• 2) Casos de fotossensibilidade também foram observados na experiência pós-comercialização. Todos os casos relatados nos estudos clínicos COMBI-d e COMBI-v foram de Grau 1 e nenhuma modificação da dose foi necessária.

NR: Não relatado Pacientes com melanoma metastático com metástases cerebrais O perfil de segurança observado no estudo BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) em pacientes com melanoma metastático com metástases cerebrais é consistente com o perfil de segurança de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe em melanoma metastático ou irressecável (veja resultados de eficácia).

Tratamento adjuvante de melanoma Mekinist ® em combinação com dabrafenibe A segurança do Mekinist ® em combinação com o dabrafenibe foi avaliada em um estudo de fase II, randomizado e duplo cego de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe versus dois placebos no tratamento adjuvante de melanoma positivo para mutação BRAF V600 de estágio III após ressecção cirúrgica (veja resultados de eficácia).

No braço de Mekinist ® 2 mg uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia, as reações adversas mais comuns (≥20%) foram pirexia, fadiga, náusea, cefaleia, erupção cutânea, calafrios, diarreia, vômito, artralgia e mialgia.

A Tabela 12 lista as reações adversas ao medicamento no estudo BRF115532 (COMBI-AD) ocorrendo a uma incidência ≥ 10% para todos os graus de reações adversas ou a uma incidência ≥2% para reações adversas de Grau 3 e 4 ou eventos adversos que são clinicamente significativos no braço de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe.

As reações adversas a medicamentos são listadas pela classe de órgãos do sistema MedDRA. Dentro de cada classe de órgãos do sistema, as reações adversas são classificadas por frequência, com as reações adversas mais frequentes em primeiro lugar. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥1 / 10); comum (≥1 / 100 a <1/10); incomum (≥1 / 1.000 a <1/100); raro (≥1 / 10.000 a <1 /100); muito raro (<1/10.000).

Tabela 15 - Tratamento adjuvante de melanoma – Reações adversas para Mekinist ® em combinação com dabrafenibe vs. placebo Reação Adversa Dimetilsulfóxido de trametinibe combinado com dabrafenibe N=435 % Placebo N=432 % Categoria de frequência (braço combinação , todos os graus) Todos os Graus % Grau 3/4 % Todos os Graus % Grau 3/4 % Infecções e infestações Nasofaringite

• 1) 12 <1 12 NR Muito comum Distúrbios do sistema sanguíneo linfático Neutropenia
• 2) 10 5 <1 NR Muito comum Doenças do metabolismo e nutricionais Diminuição do apetite 11 <1 6 NR Muito comum Doenças do sistema nervoso Dor de cabeça
• 3) 39 1 24 NR Muito comum Tontura
• 4) 11 <1 10 NR Muito comum Distúrbios oculares Uveíte 1 <1 <1 NR Comum Corioretinopatia
• 5) 1 <1 <1 NR Comum Descolamento de retina
• 6) 1 <1 <1 NR Comum Distúrbios vasculares Hemorragia
• 7) 15 <1 4 <1 Muito comum Hipertensão
• 8) 11 6 8 2 Muito comum Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse
• 9) 17 NR 8 NR Muito comum Reação Adversa Dimetilsulfóxido de trametinibe combinado com dabrafenibe N=435 % Placebo N=432 % Categoria de frequência (braço combinação , todos os graus) Todos os Graus % Grau 3/4 % Todos os Graus % Grau 3/4 % Distúrbios gastrointestinais Náusea 40 <1 20 NR Muito comum Diarréia 33 <1 15 <1 Muito comum Vômito 28 <1 10 NR Muito comum Dor abdominal
• 10) 16 <1 11 <1 Muito comum Prisão de ventre 12 NR 6 NR Muito comum Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo Erupção cutânea
• 11) 37 <1 16 <1 Muito comum Pele seca
• 12) 14 NR 9 NR Muito comum Dermatite acneiforme 12 <1 2 NR Muito comum Eritemai
• 13) 12 NR 3 NR Muito comum Prurido
• 14) 11 <1 10 NR Muito comum Síndrome da eritrodiesestesia palmo-plantar 6 <1 1 <1 Comum Distúrbios do tecido musculoesquelético e conjuntivo Artralgia 28 <1 14 NR Muito comum Mialgia
• 15) 20 <1 14 NR Muito comum Dor na extremidade 14 <1 9 NR Muito comum Espasmos musculares
• 16) 11 NR 4 NR Muito comum Rabdomiólise <1 <1 NR NR Incomum Distúrbios renais e urinários Insuficiência renal <1 NR NR NR Incomum Distúrbios gerais e problemas no local de administração Febre
• 17) 63 5 11 <1 Muito comum Fadiga
• 18) 59 5 37 <1 Muito comum Calafrios 37 1 4 NR Muito comum Reação Adversa Dimetilsulfóxido de trametinibe combinado com dabrafenibe N=435 % Placebo N=432 % Categoria de frequência (braço combinação , todos os graus) Todos os Graus % Grau 3/4 % Todos os Graus % Grau 3/4 % Edema periférico
• 19) 16 <1 6 NR Muito comum Doença semelhante a uma gripe 15 <1 7 NR Muito comum Investigações Aumento da alanina aminotransferase 20) 17 4 2 <1 Muito comum Aumento da aspartato aminotransferase 21) 16 4 2 <1 Muito comum Aumento da fosfatase alcalina sérica 7 <1 <1 <1 Comum Diminuição da fração de ejeção 5 NR 2 <1 Comum
• 1) Nasofaringite também inclui faringite.
• 2) Neutropenia também inclui neutropenia febril e casos de diminuição da contagem neutrofilica que atinge o critério de neutropenia..
• 3) Dor de cabeça também inclui dor de cabeça tensional.
• 4) Tontura também inclui vertigem.
• 5) Corioretinopatia também inclui distúrbio corioretiniano.
• 6) Descolamento de retina também inclui descolamento do epitélio do pigmentar da retina macular e descolamento do epitélio do pigmentar da retina.
• 7) Hemorragia inclui extensa lista de centenas de termos de eventos que capturam eventos sanguíneos.
• 8) Hipertensão inclui crise hipertensiva.
• 9) Tosse também inclui tosse produtiva.
• 10) Dor abdominal também inclui dor abdominal superior e dor abdominal inferior.
• 11) Erupção cutânea inclui também erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea macular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea nodular, erupção cutânea vesicular e erupção cutânea postular.
• 12) Pele seca inclui também xerose e xeroderma.
• 13) Eritema inclui eritema generalizado.
• 14) Prurido também inclui prurido generalizado e prurido genit al.
• 15) Mialgia também inclui dor musculoesquelética e dor no peito musculoesquelética.
• 16) Espasmos musculares também inclui rigidez musculoesquelética.
• 17) Pirexia também inclui hiperpirexia.
• 18) Fadiga também inclui astenia e mal-estar.
• 19) Edema periférico também inclui inchaço periférico.
• 20) Aumento de alanina aminotransferase inclui aumento de enzima hepática, aumento do teste de função do fígado, teste anormal da função do fígado e hipertransaminasemia.
• 21) Aumento da aspartatoaminotransferase inclui também aumento da enzima hepática, aumento do teste de função do fígado, teste da função do fígado anormal e hipertransaminasemia.

NR: não relatado Câncer de pulmão avançado de células não pequenas Mekinist ® em combinação com dabrafenibe:

A segurança de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe foi avaliada em um estudo de fase II, multicêntrico, multi-coorte, não randomizado e aberto de pacientes com CPCNP metastático com mutação positiva para BRAF V600E (ver item 2. Resultados de eficácia).

Nos braços de Mekinist ® 2 mg por via oral uma vez por dia e dabrafenibe 150 mg por via oral, duas vezes ao dia (Coortes B e C), os eventos adversos mais comuns (≥20%) relatados para a terapia combinada com Mekinist ® e dabrafenibe foram pirexia, náuseas, vômitos, edema periférico, diarreia, diminuição do apetite, astenia, pele seca, calafrios, tosse, fadiga, erupção cutânea e dispneia.

A Tabela 13 enumera as reações adversas do medicamento para Mekinist ® em combinação com dabrafenibe ocorrendo em uma incidência de 10% para reações adversas a todos os níveis ou em uma incidência ≥2% para reações ou eventos adversos de grau 3 e grau 4 que são clinicamente significativos em coorte B e C do estudo

BRF113928.

As reações adversas são listadas pelo MedDRA sistema órgão classe. Dentro de casa sistema órgão classe, as reações adversas são classificadas pela frequência, com a primeira reação adversas mais frequente. Além disso, a categoria da frequência correspondente para cada reação adversa ao fármaco é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (> 1/10), comum (>1/100 a <1/10); incomum (>1/1000 a < 1/100), rara (>1/10.000 a <1/1000); muito comum (<1/10.000).

Tabela 16 - Reações adversas de Mekinist® em combinação com o dabrafenibe – CPCNP avançado Reações adversas Mekinist em combinação com dabrafenibe N=93 Todos os graus % Graus 3/4 % Categoria Frequência Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) Carcinoma cutâneo de células escamosas 3 2 Comum Doenças sanguíneas e do sistema linfático Neutropenia

• 1) 15 8 Muito Comum Leucopenia 6 2 Comum Distúrbios metabólicos e nutricionais Hiponatremia 14 9 Muito comum Desidratação 8 3 Comum Distúrbios oftalmológicos Deslocamento de retina/epitélio de pigmento da retina 2 NR Comum Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 16 NR Muito Comum Tontura 14 NR Muito Comum Distúrbios Cardíacos Fração de ejeção reduzida 9 4 Comum Distúrbios Vasculares Hemorragia
• 2) 26 3 Muito Comum Hipotensão 15 2 Muito Comum Hipertensão 8 6 Comum Embolismo pulmonar 4 2 Comum Distúrbios Gastrintestinais Náusea 46 NR Muito Comum Vômitos 37 3 Muito Comum Diarreia 33 2 Muito Comum Diminuição do apetite 28 NR Muito Comum Constipação 16 NR Muito Comum Pancreatite aguda 1 NR Comum Distúrbios dos tecidos cutâneo e subcutâneo Eritema 10 NR Muito Comum Pele seca 32 1 Muito Comum Erupção cutânea
• 3) 31 3 Muito Comum Prurido
• 4) 15 2 Muito Comum Hiperqueratose
• 5) 13 1 Muito Comum Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos Espasmos musculares 10 NR Muito Comum Artralgia 16 NR Muito Comum Mialgia 13 NR Muito Comum Disfunções renais e urinárias Insuficiência renal 3 1 Comum Nefrite Túbulo-Intersticial 2 2 Comum Distúrbios gerais e problemas no local de administração Pirexia 55 5 Muito Comum Astenia
• 6) 47 6 Muito Comum Edema
• 7) 35 NR Muito Comum Calafrios 24 1 Muito Comum Investigações Aumento da fosfatase alcalina no sangue 12 NR Muito Comum Aumento da aspartato aminotransferase 11 2 Muito Comum Aumento da alanina aminotransferase 10 4 Muito Comum
• 1) Neutropenia inclui neutropenia e diminuição da contagem de neutrófilos. A contagem de neutrófilos diminui em decorrência da neutropenia.
• 2) A hemorragia inclui casos de hemoptise, hematoma, epistaxe, púrpura, hematúria, hemorragia subaracnoide, hemorragia gástrica, hemorragia da bexiga urinária, contusão, hematoquezia, hemorragia no local da injeção, melena, hemorragia pulmonar e retroperitoneal.
• 3) A erupção cutânea inclui erupções cutâneas, erupções cutâneas generalizadas, erupções cutâneas, erupções cutâneas maculares, erupções maculopapulares e erupções cutâneas pustulares.
• 4) O prurido inclui prurido, prurido generalizado e prurido ocular.
• 5) A hiperqueratose inclui hiperqueratose, queratose actínica, queratose seborreica e queratose pilar.
• 6) Astenia também inclui fadiga e mal-estar.
• 7) O edema inclui edema generalizado e edema periférico.

NR: Não relatado Câncer anaplásico de tireoide localmente avançado ou metastático Mekinist ® em combinação com dabrafenibe:

A eficácia e segurança de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe foram estudadas em um estudo de Fase II, nove coortes, multicêntrico, não randomizado e aberto em pacientes com cânceres raros com a mutação BRAF V600E, incluindo CAT localmente avançado ou metastático (ver item 2. Resultados de eficácia).

A população "Todos os pacientes tratados (ATS)" foi a população de segurança primária para o estudo e inclui todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de Mekinist ® ou dabrafenibe de todas as coortes histológicas. Os perfis de segurança na população ATS e na coorte CAT são consistentes.

No momento da análise de segurança, os eventos adversos mais comuns (≥20%) relatados para Mekisint ® em combinação com dabrafenibe na população ATS foram fadiga, pirexia, erupção cutânea, náusea, calafrios, vômitos, tosse e dor de cabeça.

A Tabela 14 lista as reações adversas ao medicamento para Mekinist ® em combinação com dabrafenibe ocorrendo com uma incidência de ≥10% para as reações adversas de todos os graus ou com uma incidência de ≥2% para reações adversas de grau 3 e 4 ou eventos que são clinicamente significativos no Estudo BRF117019.

As reações adversas são listadas por classes de sistemas de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, com as reações adversas mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/ 1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000).

Tabela 17 - Câncer anaplásico da tireoide - Reações adversas de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe na população ATS Reações adversas Mekinist® em combinação dabrafenibe Todos os graus n = 100 % Grau3/4 n = 100 % Categoria de frequência Disturbios do sangue e do sistema linfático Neutropenia

• 1) 15 6 Muito comum Anemia 14 2 Muito comum Leucopenia
• 2) 13 NR Muito comum Disturbios do metabolismo e nutrição Hiperglicemia 12 3 Muito comum Diminuição de apetite 11 NR Muito comum Hipofosfatemia 6 3 Comum Hiponatremia 3 3 Comum Disturbios do sistema nervoso Dor de cabeça 20 2 Muito comum Tontura
• 3) 13 NR Muito comum Disturbios oculares Descolamento do epitélio pigmentar da retina 1 NR Comum Disturbios vasculares Hemorragia
• 4) 16 NR Muito comum Hipertensão 4 2 Comum Disturbios respiratórios, torácicos e do mediastino Tosse
• 5) 21 NR Muito comum Disturbios gastrointestinais Nausea 31 1 Muito comum Vomitos 22 1 Muito comum Diarréia 17 1 Muito comum Constipação 15 NR Muito comum Boca seca 11 NR Muito comum Disturbios do tecido cutâneo e subcutâneo Rash
• 6) 31 4 Muito comum Disturbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos Reações adversas Mekinist® em combinação dabrafenibe Todos os graus n = 100 % Grau3/4 n = 100 % Categoria de frequência Mialgia
• 7) 11 1 Muito comum Artralgia 11 NR Muito comum Rabdomiólise 1 1 Comum Disturbios gerais e condições no local de administração Fadiga
• 8) 45 5 Muito comum Pirexia 35 4 Muito comum Arrepios 25 1 Muito comum Oedema
• 9) 17 NR Muito comum Investigatigações Alanina aminotransferase aumentada 13 3 Muito comum Aspartato aminotransferase aumentada 12 2 Muito comum Fosfatase alcalina no sangue aumentada 11 3 Muito comum Fração de ejeção diminuída 3 1 Comum
• 1) A neutropenia inclui neutropenia, diminuição da contagem de neutrófilos e neutropenia febril. A diminuição da contagem de neutrófilos é qualificada como um evento de neutropenia
• 2) Leucopenia inclui leucopenia, diminuição da contagem de leucócitos e linfopenia.
• 3) A tontura inclui tontura, vertigem e vertigem posicional.
• 4) A hemorragia inclui hematúria, púrpura, epistaxe, contusão ocular, sangramento gengival, hemoptise, melena, petéquias, tempo de protrombina prolongado, hemorragia retal, hemorragia retinal e hemorragia vaginal.
• 5) Tosse inclui tosse e tosse produtiva.
• 6) A erupção cutânea inclui erupção cutânea, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea generalizada e erupção cutânea papular.
• 7) Mialgia inclui mialgia e dor musculoesquelética.
• 8) A fadiga inclui fadiga, astenia e mal-estar.
• 9) Edema inclui edema e edema periférico.

NR: não relatado Tumores irressecáveis ou metastáticos Mekinist ® em combinação com dabrafenibe:

A segurança adicional de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe foi avaliada, como parte do Estudo BRF117019, um estudo aberto, não randomizado, multicêntrico, multi-coorte, em pacientes adultos com câncer com a mutação BRAF V600E. Um total de 206 pacientes foram inscritos no estudo, 36 dos quais foram inscritos na coorte CAT, 105 em coortes de tumores sólidos e 65 em coortes de malignidade hematológica (veja resultados de eficácia). Os pacientes receberam Mekinist ® 2 mg por via oral uma vez ao dia e dabrafenibe 150 mg por via oral duas vezes ao dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Entre esses 206 pacientes, 101 (49%) foram expostos ao Mekinist ® por ≥1 ano e 103 (50%) foram expostos ao dabrafenibe por ≥1 ano. A idade mediana foi de 60 anos (variação: 18 a 89); 56% eram do sexo masculino;

79% eram brancos; e 34% tinham status de desempenho ECOG inicial 0 e 60% tinham status de desempenho ECOG 1. O perfil de reações adversas entre todos os pacientes foi semelhante ao observado em outras indicações aprovadas.

Outros estudos Análise de gerenciamento de pirexia Pirexia é observada em pacientes tratados com a terapia combinada de Mekinist ® e dabrafenibe. Os estudos de registro iniciais para a terapia de combinação no cenário de melanoma irressecável ou metastático (COMBI-d e COMBI-v; total N = 559) e no cenário de melanoma adjuvante (COMBI-AD, N = 435) recomendaram interromper apenas dabrafenibe em caso de pirexia. Em dois estudos subsequentes em melanoma irressecável ou metastático (braço de controle COMBI-i, N = 264) e na configuração de melanoma adjuvante (COMBI-Aplus, N = 552), interrupção de Mekinist ® e dabrafenibe quando a temperatura do paciente era ≥ 38ºC (COMBI-Aplus) ou ao primeiro sintoma de pirexia (COMBI-i; COMBI-Aplus para pirexia recorrente), resultou em melhores resultados relacionados à pirexia sem afetar a eficácia:

• Configuração de melanoma irressecável ou metastático (COMBI-d / v vs COMBI-i): o grau 3/4 de pirexia reduzida de 6,6% para 3,4% o hospitalização devido a pirexia reduzida de 12,3% para 6,1% o pirexia com complicações (desidratação, hipotensão, disfunção renal, síncope, calafrios graves) reduzida de 6,4% para 1,9% o as taxas de descontinuação do tratamento devido à pirexia foram comparáveis, 1,1% versus 1,9%
• Configuração de melanoma adjuvante (COMBI-AD vs COMBI-Aplus): o grau 3/4 de pirexia reduzida de 5,7% para 4,3% o hospitalização devido a pirexia reduzida de 11,0% para 5,1% o pirexia com complicações (desidratação, hipotensão, disfunção renal, síncope, calafrios graves) reduzida de 6,0% para 2,2% o descontinuação do tratamento devido à pirexia reduzida de 6,2% para 2,5% Reações adversas ao medicamento (RAMs) a partir da experiência pós-comercialização e estudos clínicos agrupados As seguintes RAMs foram derivados da experiência pós-comercialização, incluindo relatos de casos espontâneos com Mekinist ® em monoterapia ou em combinação com dabrafenibe. Como as RAMs pós-comercialização são relatadas a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência. Onde aplicável, as frequências das RAMs foram calculadas a partir dos estudos clínicos agrupados entre as indicações. As RAMs estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos no MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as RAMs são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 18 – RAMs a partir da experiência pós-comercialização e estudos clínicos agrupados entre as indicações Reações adversas ao medicamento Mekinist ® em combinação com dabrafenibe ® Frequência da combinação Mekinist ® em monoterapia Categoria de frequência Desordens do sistema imunológico Sarcoidose Incomum -Linfohistiocitose hemofagocítica Desconhecido -Disfunções do metabolismo e da nutrição Síndrome de lise tumoral Desconhecido -Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica Comum Comum Síndrome de Guillain-Barré Incomum -Disfunções cardíacas Bloqueio atrioventricular 1 Comum Incomum Bloqueio de ramo 2 Incomum Incomum Desordens vasculares Tromboembolismo venoso (TEV) 3 Comum -Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet) Desconhecido -

• 1) Bloqueio atrioventricular inclui bloqueio atrioventricular, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bloqueio atrioventricular de segundo grau e bloqueio atrioventricular total.
• 2) Bloqueio de ramo inclui bloqueio de ramo direito e bloqueio de ramo esquerdo.
• 3) TEV inclui embolia pulmonar, trombose venosa profunda, embolia e trombose venosa.

Populações especiais Pacientes pediátricos Mekinist ® em combinação com dabrafenibe:

A segurança de Mekinist ® em combinação com dabrafenibe foi estudada em 171 pacientes pediátricos em dois estudos (G2201 e X2101) com tumores sólidos avançados positivos com mutação BRAF V600E, dos quais 4 (2,3%) pacientes tinham 1 a <2 anos de idade, 39 (22,8%) pacientes tinham 2 a <6 anos de idade, 54 (31,6%) pacientes tinham 6 a <12 anos de idade e 74 (43,3%) pacientes tinham 12 a <18 anos de idade. A duração média do tratamento foi de 2,3 anos.

O perfil de segurança geral na população pediátrica foi semelhante ao perfil de segurança observado em adultos. As RAMs mais frequentemente relatadas (≥20%) foram pirexia, erupção cutânea, dor de cabeça, vômito, fadiga, pele seca, diarreia, hemorragia, náusea, dermatite acneiforme, dor abdominal, neutropenia, tosse e as transaminases aumentaram.

Uma RAM de aumento de peso foi identificada no agrupamento de segurança pediátrica com uma frequência de 16% (muito comum). Sessenta e um dos 171 pacientes (36%) tiveram um aumento da linha de base de ≥2 categorias de percentil de IMC para idade.

As RAMs que ocorreram em uma categoria de frequência mais alta em pacientes pediátricos em comparação com pacientes adultos foram neutropenia, dermatite acneiforme, paroníquia, anemia, leucopenia, papiloma cutâneo (muito comum); dermatite esfoliativa generalizada, hipersensibilidade e pancreatite (comum).

Tabela 19 - RAMs de Grau 3/4 mais frequentes (≥2%) para Mekinist ® em combinação com dabrafenibe em pacientes pediátricos Reações adversas ao medicamento Mekinist ® em combinação com dabrafenibe N=171 Grau 3/4 n (%) Neutropenia 1 25 (15) Pirexia 19 (11) Transaminases aumentadas 2 11 (6) Aumento de peso 9 (5) Dor de cabeça 5 (3) Vômito 5 (3) Hipotensão 4 (2) Erupção cutânea 4 4 (2) Fosfatase alcalina sanguínea aumentada 4 (2) 1. Neutropenia inclui contagem de neutrófilos diminuída, neutropenia e neutropenia febril.

2. O aumento das transaminases inclui aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase, hipertransaminasemia e aumento das transaminases.

3. Erupção cutânea inclui erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pustulosa, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea papular e erupção cutânea macular.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Existem poucos casos de superdose de Mekinist ® (dimetilsulfóxido de trametinibe) relatados. Foram avaliadas doses de até 4 mg via oral uma vez ao dia e doses de ataque de 10 mg via oral uma vez ao dia, administradas em dois dias consecutivos em estudos clínicos. Os resultados esperados de uma superdosagem aguda com Mekinist ® incluiriam o aumento da probabilidade e gravidade dos eventos adversos mais comuns.

O tratamento adicional deve ser realizado conforme clinicamente indicado ou conforme recomendado pelo centro nacional de intoxicações, quando disponível. Não há tratamento específico para superdosagem de Mekinist ®. Se ocorrer superdosagem, o paciente deve ser receber tratamento de apoio com monitoramento adequado conforme necessário. Não é esperado que a hemodiálise intensifique a eliminação, uma vez que Mekinist ® é altamente ligado a proteínas plasmáticas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS – 1.0068. 1127 Farm. Resp.: Flávia Regina Pegorer - CRF-SP 18.150 Importado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.

Embalado por: Glaxo Wellcome, S.A. Aranda de Duero (Burgos), Espanha ou Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Ljubljana, Eslovênia (vide cartucho).

® = Marca registrada em nome da Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica

CDS 02.09.24 2024-PSB/GLC-1432-s

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