Diclofenaco

Identificação do medicamento

BEXAI ® diclofenaco

EMS S/A Cápsula dura 35 mg

BEXAI ® diclofenaco

Apresentações

Cápsulas duras de 35 mg. Embalagem contendo 4, 10, 20 ou 30 unidades.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula dura de 35 mg contém: diclofenaco......................................................................................... .................................. ..................35 mg excipiente* q.s.p....................................................... .......................................................................1 cap dura *lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio.

Componentes da cápsula: gelatina, azul brilhante, azul de indigotina, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio, tinta para impressão branca (goma laca, propilenoglicol, hidróxido de sódio, povidona e dióxido de titânio).

Para que este medicamento é indicado?

BEXAI ® cápsulas duras é indicado para o controle de dor aguda leve a moderada e controle de dor por osteoartrite.

Como este medicamento funciona?

BEXAI ® cápsulas duras pertence a um grupo de medicamentos chamados anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) que apresenta atividades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas (alivia os sintomas da inflamação, tais como inchaço e dor e controla a febre).

O mecanismo de ação de BEXAI ® cápsulas duras, como o de outros AINEs, não é completamente compreendido, mas deve envolver a inibição das vias de cicloxigenase (COX-1 e COX-2) e o bloqueio da síntese de moléculas (prostaglandinas), responsáveis pela inflamação, dor e febre.

BEXAI ® cápsulas duras não tem nenhum efeito na causa da inflamação ou febre.

BEXAI ® cápsulas duras é um novo produto que através do uso da tecnologia de fabricação SoluMatrix Fine Particle Technology™ (iCeutica Philadelphia, PA, USA) permite a redução de 20% da dose de diclofenaco comparado as doses atualmente aprovadas.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve usar este medicamento se tem ou teve:

• alergia com hipersensibilidade conhecida ao diclofenaco ou a qualquer outro componente da formulação descrito no início desta bula.
• reação alérgica após tomar medicamentos para tratar inflamação ou dor (ex.: ácido acetilsalicílico, diclofenaco ou ibuprofeno).
• histórico de reações alérgicas como asma, urticária.
• história médica de insuficiência renal, hepática e/ou cardíaca graves.
• úlcera no estômago ou no intestino.
• sangramento ou perfuração no estômago ou no intestino, sintomas que podem resultar em sangue nas fezes ou fezes pretas.
• dor entre os períodos pré e pós-operatórios de cirurgia de revascularização miocárdica (ponte safena, ponte mamária, por exemplo).

Você não deve usar este medicamento se está nos últimos três meses de gravidez.

Se você apresenta alguma destas condições descritas acima, avise ao seu médico e não tome BEXAI ® cápsulas duras.

Se você suspeita que possa ser alérgico, informe o seu médico antes de usar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Siga todas as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula. Tenha especial cuidado com BEXAI ® cápsulas duras e consulte seu médico antes de usar este medicamento e o avise caso:

• Você tenha doenças no coração estabelecidas ou nos vasos sanguíneos (também chamada de doença cardiovascular, incluindo pressão arterial alta não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquêmica cardíaca estabelecida, ou doença arterial periférica) e acidente vascular cerebral (AVC).

Reporte imediatamente ao seu médico qualquer sinal e sintomas de dor no peito, falta de ar, fraqueza e/ou fala mal articulada;

• Você tenha fatores de risco para doenças cardiovasculares (como hipertensão, diabetes, tabagismo, etc).

Utilizar a dose eficaz mais baixa pela duração mais curta possível para menor risco possível de efeitos secundários cardiovasculares;

• Você já tenha apresentado problemas gastrointestinais incluindo dor de estômago, gastrite, colite, sangramento, ulceração e perfuração. Reporte imediatamente ao seu médico qualquer sinal ou sintoma de dor ou sangramento, incluindo dor epigástrica e/ou dispepsia (dor de estômago), melena (fezes escuras) e hematêmese (vômito com sangue). Utilizar a dose eficaz mais baixa pela duração mais curta possível.
• Você tenha apresentado problemas no fígado ou nos rins. Relate imediatamente ao seu médico qualquer sinal ou sintoma de problemas hepáticos (ex. náusea, fadiga, letargia, prurido, icterícia, dor abdominal e sintomas "semelhantes aos da gripe"). Se estes ocorrerem, interrompa a terapia e procure imediatamente seu médico.
• Você tenha apresentado durante o tratamento novo início ou piora de hipertensão (pressão alta).

Monitorar a pressão arterial atentamente durante o tratamento com BEXAI ® cápsulas duras.

• Você tenha apresentado retenção de líquido e edema (inchaço). Reporte imediatamente ao seu médico qualquer sinal ou sintoma de ganho de peso inexplicado ou edema durante tratamento com BEXAI ® cápsulas duras.
• Se você tiver fazendo uso de diuréticos ou inibidores da ECA (medicamentos para tratar hipertensão ou problemas do coração).
• Se você apresentar reação alérgica durante o tratamento com BEXAI ® cápsulas duras (ex. vermelhidão, prurido (coceira) ou inchaço na pele, dificuldade em respirar, inchaço da face ou da garganta).

Descontinue imediatamente o tratamento com BEXAI ® cápsulas duras se estes sintomas ocorrerem.

Em casos muito raros BEXAI ® cápsulas duras, assim como outros anti -inflamatórios, pode causar reações cutâneas alérgicas graves tais como dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens -Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica. Relate imediatamente ao seu médico qualquer sinal ou sint oma de erupção cutânea e bolhas, febre ou outros sinais de hipersensibilidade, tais como prurido (coceira). Se estes ocorrerem, interrompa o tratamento com BEXAI ® cápsulas duras.

BEXAI ® cápsulas duras pode reduzir os sintomas de uma infecção (ex: dor de cabeça, de garganta, febre alta) e pode, desta forma, fazer com que a infecção fique mais difícil de ser detectada e tratada adequadamente. Se você se sentir mal e precisar ir ao médico, lembre-se de dizer a ele que está tomando

BEXAI ® cápsulas duras.

Crianças e adolescentes Esse produto não foi estudado em crianças.

Gravidez e amamentação

• Gravidez: Com base em dados de animais, pode causar danos ao feto. A partir de 30 semanas de gestação, BEXAI ® cápsulas duras não deve ser usado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Lactantes: Com base nos dados disponíveis, o diclofenaco pode estar presente no leite humano. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com BEXAI ® cápsulas duras. Avise seu médico se você estiver amamentando.

Mulheres em idade fértil

BEXAI ® cápsulas duras pode tornar mais difícil que a mulher engravide. Você não deve utilizar BEXAI ® cápsulas duras, a menos que seja necessário, se você planeja engravidar ou se tem problemas para engravidar.

Dirigir e operar máquinas É improvável que o uso de BEXAI ® cápsulas duras afete a capacidade de dirigir, operar máquinas ou fazer outras atividades que requeiram de atenção especial.

Idosos Pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos de BEXAI ® cápsulas duras que os outros adultos.

Devem seguir cuidadosamente as recomendações do médico e tomar a menor dose possível para sua condição. É especialmente importante para os pacientes idosos relatarem os efeitos indesejáveis aos seus médicos imediatamente.

Interações medicamentosas Interações observadas com BEXAI ® cápsulas duras e/ou outras formas farmacêuticas contendo diclofenaco. É particularmente importante avisar ao seu médico se estiver tomando qualquer um destes medicamentos.

• ácido acetilsalicílico (medicamento utilizado para dor ou para prevenção de eventos cardiovasculares).
• anticoagulantes (medicamentos para evitar a formação de coágulos na circulação sanguínea. Ex. varfarina, rivaroxabana, dentre outros).
• inibidores da ECA (medicamentos para tratar hipertensão e/ ou doenças do coração. Ex. captopril, enalapril, etc).
• diuréticos (medicamentos utilizados para aumentar o volume de urina. Ex. hidroclortiazida, furosemida).
• lítio (medicamento utilizado no tratamento de determinadas doenças psiquiátricas).
• metotrexato (medicamento utilizado no tratamento de alguns cânceres e em doenças autoimunes como artrite reumatoide).
• ciclosporina (medicamento imunossupressor utilizado em pacientes transplantados).
• pemetrexede administração concomitante d e BEXAI ® cápsulas duras e pemetrexede deve ser evitada, pois pode aumentar o risco de mielossupressão, toxicidade renal e gastrointestinal associada a pemetrexede.
• inibidores ou substratos de citocromo P450 2C9 (ex. antidepressivo como fluoxetina, anti-hipertensivo como losartana, antifúngicos como fluconazol e miconazol, antiarrítmicos como amiodarona, etc).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento:

Cápsula de gelatina dura, de corpo azul com impresso IP-204 em branco e tampa na cor verde com impresso 35 mg em branco, contendo pó na cor branca a esbranquiçado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

BEXAI ® cápsulas duras deve ser tomado, em qualquer horário, independente das refeições.

Tomar BEXAI ® cápsulas duras com alimentos pode causar uma redução na eficácia em comparação com tomar BEXAI ® cápsulas duras com o estômago vazio.

Para controle de dor aguda leve a moderada e dor por osteoartrite (artrose), a dosagem é de 35 mg via oral, três vezes ao dia.

Não exceda a dose recomendada prescrita pelo seu médico.

É importante que você utilize a menor dose capaz de controlar sua dor e tome BEXAI ® cápsulas duras pelo menor tempo necessário.

A dosagem e o tempo de uso de BEXAI ® cápsulas duras dependem da doença e da avaliação médica.

Estudos com BEXAI ® cápsulas duras foram conduzidos com uso por até 01 (um) ano de tratamento.

Insuficiência hepática Pacientes com doença hepática podem necessitar de doses reduzidas de BEXAI ® cápsulas duras. Inicie o tratamento com a dose mais baixa possível. Descontinue seu uso se a eficácia não for alcançada com essa dose e procure seu médico ou cirurgião-dentista.

Pacientes idosos Assim como qualquer AINE, deve-se tomar cuidado ao tratar os idosos (65 anos de idade ou mais). Em geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, com início na menor dosagem, de acordo com a condição clínica do paciente, considerando-se a função hepática, renal ou cardíaca, e doença concomitante ou outra terapia medicamentosa. É mais comum os pacientes idosos apresentarem diminuição da função renal e, se isso ocorrer, é necessário monitoramento clínico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

BEXAI ® cápsulas duras não pode ser substituído por outras formulações de diclofenaco via oral, mesmo com as concentrações em miligramas sendo as mesmas.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esqueceu de tomar o medicamento, tome uma dose assim que se lembrar. Se estiver perto da hora de tomar a próxima dose, você deve, simplesmente, tomar a próxima cápsula dura no horário usual, pulando a dose esquecida. Não dobrar a próxima dose para repor a cápsula dura que você esqueceu de tomar no horário certo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações adversas mais comuns em estudo clínico com BEXAI ® cápsulas duras 35 mg (incidência > 2%) incluem edema, náusea, cefaleia, tontura, vômito, constipação, prurido, diarreia, flatulência, dor nas extremidades, dor abdominal, sinusite, alanina aminotransferase elevada (exame sanguíneo da função do fígado), creatinina sanguínea elevada (exame sanguíneo da função renal), pressão alta e dispepsia (dor ou desconforto no estômago).

Em pacientes tomando outros AINEs, as reações adversas mais frequentemente relatadas ocorrendo em aproximadamente 1%-10% dos pacientes são: dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, flatulência, sangramento/perfuração visível, pirose, náusea, úlceras GI (gástricas/ duodenais) e vômito.

Função renal anormal, anemia, tontura, edema, enzimas hepáticas elevadas, cefaleias, tempo de sangramento elevado, prurido, erupções cutâneas e zumbido.

Reações adversas adicionais relatadas ocasionalmente incluem:

• febre, infecção, sepse.
• insuficiência cardíaca congestiva (problema cardíaco), hipertensão, taquicardia, síncope (desmaios).
• boca seca, esofagite (inflamação no esôfago), úlceras no estômago, gastrite, sangramento gastrointestinal, inflamação na língua, hepatite, icterícia.
• problemas sanguíneos como diminuição da função e do número das plaquetas, alteração das células do sangue como diminuição de leucócitos (células brancas), equimose.alterações no peso corporal.
• ansiedade, fraqueza, confusão, depressão, anormalidades em sonhos, mal estar, nervosismo, formigamentos, sonolência, insônia tremores, tontura.
• asma, falta de ar.
• queda de cabelo, hipersensibilidade à luz, sudorese aumentada.
• visão turva.
• problemas renais, ardência para urinar, sangramento na urina, diminuição ou aumento do volume urinário, perda excessiva de proteína na urina, falência renal.

Outras reações adversas, que ocorrem raramente, são:

• reações anafiláticas (reações alérgicas graves), alterações no apetite, óbito.
• arritmia (alteração do ritmo cardíaco), hipotensão (queda da pressão arterial), infarto do miocárdio, palpitações, vasculite.
• colite, eructação, hepatite fulminante com e sem icterícia, insuficiência hepática, necrose hepática, pancreatite.
• agranulocitose (diminuição grave dos leucócitos), anemia hemolítica (destruição anormal de células vermelhas), anemia aplástica (anemia grave causada por doença da medula óssea), ínguas , pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue).
• hiperglicemia (aumento da glicemia ou diabetes).
• convulsões, coma, alucinações, meningite.
• depressão respiratória, pneumonia.
• inchaço de origem linfático (angioedema), necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, urticária.
• conjuntivite, comprometimento auditivo.

Se você apresentar quaisquer destas reações, avise imediatamente seu médico.

As reações adversas descritas são comuns a todos os diclofenacos e outros AINEs.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você acidentalmente ingerir uma quantidade acima da recomendada, avise imediatamente seu médico ou farmacêutico, ou vá a um pronto atendimento. Você pode necessitar de atendimento médico. Você pode apresentar letargia, sonolência, náusea, vômito e dor epigástrica. No caso de intoxicação grave pode ocorrer sangramento gastrointestinal, hipertensão, insuficiência renal aguda, depressão respiratória e coma. Reações anafilactoides foram relatadas com a ingestão terapêutica de AINEs, e podem ocorrer após uma superdosagem. Não há quadro clínico típico associado à superdose com diclofenaco. O tratamento de intoxicações agudas com agentes anti-inflamatórios não-esteroidais, consiste essencialmente em medidas sintomáticas e de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS-1.0235.1304 Farm. Resp.: Dra. Telma Elaine Spina CRF-SP nº 22.234 Importado e embalado por: EMS S/A Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08 Bairro Chácara Assay Hortolândia/SP - CEP 13.186-901

Cnpj: 57.507.378/0003-65

INDÚSTRIA BRASILEIRA Fabricado por: Catalent CTS, LLC Missouri/EUA

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 16/11/2022. bula-pac-785486-EMS-v0

Identificação do medicamento

BEXAI ® diclofenaco

EMS S/A Cápsula dura 35 mg

BEXAI ® diclofenaco

Apresentações

Cápsulas duras de 35 mg. Embalagem contendo 4, 10, 20 ou 30 unidades.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula dura de 35 mg contém: diclofenaco.....................................................................................................................................................35 mg excipiente* q.s.p............................................................................. ..........................................................1 cap dura

• lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio.

Componentes da cápsula: gelatina, azul brilhante, azul de indigotina, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio, tinta para impressão branca (goma laca, propilenoglicol, hidróxido de sódio, povidona e dióxido de titânio).

Indicações bexai

® cápsulas duras é indicado para o controle de dor aguda leve a moderada e controle de dor por osteoartrite.

Resultados de eficácia bexai

® cápsulas duras é um novo produto que através do uso da tecnologia de fabricação SoluMatrix Fine Particle Technology™ (iCeutica Philadelphia, PA, USA) permite a redução de 20% da dose de diclofenaco comparado às doses atualmente aprovadas, reduzindo a exposição sistêmica total e mantendo a eficácia.

1 A eficácia de BEXAI ® cápsulas duras no controle da dor aguda foi demonstrada em estudo clínico fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, randomizados 1:1:1:1, comparando BEXAI ® cápsulas duras 18 mg e 35 mg administrados três vezes ao dia, placebo, e celecoxibe 400 mg de dose de ataque e 200 mg de 12 em 12 horas em pacientes com dor após bunionectomia (cirurgia para correção do hálux valgo, ou “joanete”). O estudo incluiu 428 pacientes com média de idade de 40 anos (faixa entre 18 e 65 anos) e uma taxa de intensidade de dor mínima de pelo menos 40 mm em uma escala visual análoga (EVA) de 100 mm durante o período de 9 horas após a descontinuação do bloqueio anestésico após cirurgia de bunionectomia.

2 A média e a faixa das intensidades de dor no EVA em estado basal foram 74 mm (44 a 100 mm), 77mm (41 a 100 mm), e 76 mm (40 a 100 mm) para os grupos de BEXAI ® cápsulas duras 35 mg, BEXAI ® cápsulas duras 18 mg, e placebo, respectivamente. Um comprimido de hidrocodona/acetaminofeno 10 mg/325 mg foi permitido a cada 4 a 6 horas como medicação de resgate. Cerca de 82% dos pacientes no grupo de 35 mg de

BEXAI ® cápsulas duras, 85% dos pacientes no grupo de 18 mg de BEXAI ® cápsulas duras e 97% dos pacientes no grupo de placebo tomaram medicação de resgate para o controle da dor durante o estudo. As intensidades de dor média ao longo do tempo são representadas para os grupos de tratamento na Figura 1.

2

BEXAI ® cápsulas duras 18 mg e 35 mg demonstrou eficácia superior ao placebo na redução da intensidade da dor. A magnitude do efeito terapêutico do BEXAI ® cápsulas duras 35 mg foi numericamente superior ao efeito terapêutico do celecoxibe 400 mg, porém não foram estatisticamente comparados. BEXAI ® cápsulas duras 35 mg, em formulação que contém partículas submicrônicas, apresentou início da analgesia em 30 minutos após a administração oral da cápsula. BEXAI ® cápsulas duras de 35 mg e 18 mg foram bem toleradas; não houve relação entre a dose (18 e 35 mg) e ocorrência de eventos adversos entre os grupos de tratamento.

2 V ari açã o d o E sco re d a Su b es cal a de d or de W O MA C em 1 2 sema n as (mm) Figura 1 - Intensidade da Dor Média Durante 48 Horas para os Grupos de BEXAI ® 18 mg, BEXAI ® 35 mg e Placebo A eficácia de BEXAI ® cápsulas duras no controle de dor por osteoartrite de joelho e quadril foi demonstrada em estudo clínico fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com grupos paralelos, que comparou BEXAI ® cápsulas duras 35 mg administrado duas vezes ao dia versus BEXAI ® cápsulas duras 35 mg três vezes ao dia versus placebo durante 12 semanas, em pacientes com osteoartrite do joelho ou quadril. O estudo incluiu 305 pacientes com média de idade de 62 anos (faixa entre 41 e 90 anos). A dor por osteoartrite foi medida utilizando a Subescala de Dor do Índice de Osteoartrite da Universidade Western Ontario e McMaster (Subescala de Dor de WOMAC).

3 No baseline, a Média do Escore da Subescala de Dor WOMAC nos grupos de tratamento foi 75 mm na EVA de 0 a 100 mm. O parâmetro de eficácia primária foi a alteração com relação ao valor basal em 12 semanas na Subescala de Dor WOMAC. As conclusões desse estudo foram: BEXAI ® cápsulas duras 35 mg três vezes ao dia reduziu a dor por osteoartrite em comparação ao placebo, conforme medido pelo Índice da Subescala de Dor WOMAC. A eficácia de BEXAI ® cápsulas duras no tratamento da dor associada à osteoartrite foi demonstrada em análises primárias, secundárias e post-hoc na dose de 35 mg três vezes ao dia. Houve melhora nos sintomas de osteoartrite. Embora a dose de 35 mg duas vezes ao dia não tenha sido estatisticamente significativa na análise primária de eficácia (p=0,079), a eficácia dessa dosagem foi demonstrada em outras análises secundárias e post-hoc. Benefícios consistentes na Subescala de WOMAC de funcionalidade, limitação articular e rigidez foram observados em ambos grupos de tratamento com BEXAI ® cápsulas duras (35 mg duas vezes ao dia e 35 mg três vezes ao dia).

3

BEXAI ® cápsulas duras 35 mg foi bem tolerado, com perfil de segurança consistente com dados conhecidos da classe farmacológica a que pertence. Além disso, não houve eventos cardiovasculares, gastrintestinais ou renais significativos em nenhum dos grupos de tratamento.

3 A variação do Escore da Subescala de dor de WOMAC na Semana 12 está retratada na Figura 2.

Figura 2: Diferença entre a linha de base e após 12 semanas de Tratamento no Escore da Subescala de dor de WOMAC.

Outro estudo clínico, fase 3, multicêntrico, aberto, avaliou a segurança do BEXAI ® cápsulas duras 35 mg duas vezes ao dia por 52 semanas, podendo a dose ser aumentada para 35 mg três vezes ao dia, em pacientes com dor associada à osteoartrite de joelho ou quadril. Foram selecionados 602 voluntários para participar do Tempo (Horas) BEXAI® cápsulas 35 mg 3x/dia BEXAI® cápsulas 18 mg 3x/dia Placebo Índice de Intensidade da Dor EV A M édio Placebo

BEXAI ® 35 mg duas vezes ao dia

BEXAI ® 35 mg três vezes ao dia estudo; 426 (70,9%) receberam BEXAI ® cápsulas duras por 6 meses ou mais e 268 (44,6%) por pelo menos 12 meses. A média de idade do total dos indivíduos do estudo foi aproximadamente 60 anos. Um número considerável de indivíduos (299 sujeitos – 49,8%) permaneceu com a dose inicial de BEXAI ® cápsulas duras 35 mg duas vezes ao dia durante o todo o estudo. BEXAI ® cápsulas duras de 35 mg foi bem tolerado durante as 52 semanas do estudo. Esse estudo comprovou a segurança do uso de BEXAI ® cápsulas duras de 35 mg a longo prazo (12 meses) no tratamento dos sintomas de dor em pacientes com diagnóstico de osteoartrite.

Adicionalmente, esse estudo também demonstrou a melhora sustentada na qualidade de vida dos pacientes com osteoartrite tratados com BEXAI ® cápsulas duras no período de 1 ano.

4 A maioria dos indivíduos (58,6%) recebeu a dose cumulativa variando de 0 a 25.480 mg de BEXAI ® cápsulas duras de 35 mg durante o estudo. A média cumulativa foi de 22.315 mg.

1 Referências bibliográficas 1. Dossier BEXAI ®.

2. Gibofsky A et al. Lower-Dose Diclofenac Submicron Particle Capsules Provide Early and Sustained Acute Patient Pain Relief in a Phase 3 Study. Postgrad Med. 2013; 125(5).

3. Gibofsky A et al. Efficacy and safety of low-dose submicron diclofenac for the treatment of osteoarthritis pain: a 12 week, phase 3 study. Current Medical Research & Opinion. 2014:1-11.

4. Altman RD et al. Low-dose SoluMatrix diclofenac in the treatment of osteoarthritis: A 1-year, open-label, Phase III safety study. Postgrad Med.; 2015; Early Online:1-12.

Características farmacológicas

Descrição

BEXAI ® cápsulas duras contém o princípio ativo diclofenaco com tamanho de partícula médio de 200 a 800 nanômetros. O diclofenaco é um medicamento anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) à base de ácido benzenoacético. BEXAI ® cápsulas duras está disponível como cápsulas de gelatina dura de 35 mg para administração oral. O nome químico do diclofenaco é 2-[(2, 6-diclorofenil) amino] ácido benzenoacético. O peso molecular é 296,15. Sua fórmula molecular é C14H11Cl2NO2, e tem a seguinte fórmula estrutural.

Mecanismo de Ação

BEXAI ® cápsulas duras pertence a um grupo de medicamentos chamados anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) que apresenta atividades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas.

O mecanismo de ação de BEXAI ® cápsulas duras, como o de outros AINEs, não é completamente compreendido. No entanto, acredita-se que se dê a partir da inibição das vias de cicloxigenase (COX-1 e COX-

• 2) e inibição da síntese de prostaglandinas, responsáveis pelo processo inflamatório, álgico e febril.

BEXAI ® cápsulas duras não apresenta nenhum efeito na causa da inflamação ou febre.

Farmacocinética A biodisponibilidade relativa de BEXAI ® cápsulas duras 35 mg foi comparada a comprimidos de liberação imediata (IR) de diclofenaco potássico de 50 mg em 39 pacientes saudáveis em condições de jejum e alimentados em um estudo cruzado de dose única.

BEXAI ® cápsulas duras 35 mg não resulta em uma exposição sistêmica equivalente aos comprimidos de liberação imediata de diclofenaco potássico de 50 mg. Quando administrada em jejum, uma dose 20% mais baixa de BEXAI ® cápsulas duras resultou em uma exposição sistêmica média (AUCinf) 23% mais baixa e em uma concentração de pico média (Cmax) 26% mais baixa em comparação aos comprimidos de liberação imediata de diclofenaco potássico. O tempo para alcance do pico de concentração (Tmax) foi semelhante para

BEXAI ® cápsulas duras e comprimidos de liberação imediata de diclofenaco potássico, e foi de ~1 hora para ambos.

Quando administrada em pacientes alimentados, uma dose 20% mais baixa de BEXAI ® cápsulas duras resultou em uma exposição sistêmica média (AUCinf) 23% mais baixa e em uma (Cmax) média 48% mais baixa em comparação aos comprimidos de liberação imediata de diclofenaco potássico. A Tmax para BEXAI ® cápsulas duras foi atrasada em aproximadamente 1 hora em comparação aos comprimidos de liberação imediata de diclofenaco potássico (3,32 horas versus 2,33 horas, respectivamente).

Quando administrado em pacientes alimentados, BEXAI ® cápsulas duras resultou em uma exposição sistêmica média (AUCinf) 11% mais baixa e em uma Cmax médio 60% mais baixo em comparação às análises de

BEXAI ® cápsulas duras tomado em jejum. Enquanto isso, os comprimidos de liberação imediata de diclofenaco potássico administrados em pacientes alimentados resultaram em uma exposição sistêmica média (AUCinf) 8%-10% mais baixa e em uma Cmax média 28%-43% mais baixo em comparação as condições de jejum, com base nos resultados de dois estudos de efeito de alimento individuais. A T max para BEXAI ® cápsulas duras foi atrasada em aproximadamente 2,32 horas em pacientes alimentados em comparação a condições de jejum (3,32 horas versus 1,00 hora, respectivamente), enquanto que a Tmax para os comprimidos de liberação imediata de diclofenaco potássico foi atrasada em aproximadamente 1,00 - 1,33 horas em pacientes alimentados em comparação a condições de jejum (1,70 versus 0,74 horas e 2,33 versus 1,00 horas, respectivamente em dois estudos).

Não houve diferenças na meia-vida de eliminação entre BEXAI ® cápsulas duras e os comprimidos de liberação imediata de diclofenaco potássico em condições de pacientes alimentados ou em jejum.

Absorção O diclofenaco é 100% absorvido após a administração oral em comparação à administração IV, conforme medido por análises na urina. No entanto, devido ao metabolismo de primeira passagem, somente cerca de 50% da dose absorvida é disponível sistemicamente. Após a administração oral repetida, não ocorreu nenhum acúmulo de diclofenaco no plasma.

A administração de BEXAI ® cápsulas duras 18 mg e 35 mg foi associada com a farmacocinética proporcional da dose.

Tomar BEXAI ® cápsulas duras com alimento causa uma redução significativa na taxa, mas não na extensão geral da absorção sistêmica do diclofenaco em comparação com a administração de BEXAI ® cápsulas duras em estômago vazio. BEXAI ® cápsulas duras resulta em uma Cmax, 60% mais baixa, AUCinf 11% mais baixa e Tmax 2,32 horas postergada (1,0 hora durante jejum versus 3,32 horas durante alimentados) em condição de alimentados em comparação à condição em jejum. A eficácia de BEXAI ® cápsulas duras quando administrado com alimento não foi estudada em estudos clínicos. A Cmax reduzida pode estar associada com uma eficácia reduzida. Tomar BEXAI ® cápsulas duras com alimentos pode causar uma redução na eficácia em comparação com a administração de BEXAI ® cápsulas duras em estômago vazio.

Distribuição O volume aparente de distribuição (V/F) d o diclofenaco potássico é 1,3 L/kg. O diclofenaco é mais do que 99% ligado às proteínas séricas em humanos, primariamente à albumina. A ligação à proteína sérica é constante ao longo da faixa de concentração (0,15 -105 mg/mL) alcançada com doses recomendadas.

O diclofenaco se difunde para dentro e para fora do líquido sinovial. A difusão para a articulação ocorre quando os níveis plasmáticos são maiores do que aqueles no líquido sinovial, e, depois disso, o processo se reverte e os níveis de líquido sinovial são maiores do que os níveis plasmáticos. Não se sabe se a difusão para a articulação desempenha um papel na eficácia do diclofenaco.

Eliminação O diclofenaco é eliminado através do metabolismo e subsequente excreção urinária e biliar do glucuronídeo e conjugados de sulfato dos metabólitos. A meia-vida terminal do diclofenaco inalterado é de aproximadamente 2 horas.

Metabolismo Cinco metabólitos do diclofenaco foram identificados no plasma e na urina em humanos. Os metabólitos incluem 4'-hidroxi-, 5-hidroxi-, 3'-hidroxi-, 4',5-di-hidroxi- e 3'-hidroxi-4'-metoxi diclofenaco. O principal metabólito do diclofenaco, 4'-hidroxi-diclofenaco, possui uma atividade farmacológica muito fraca. A formação do 4'-hidroxi-diclofenaco é primariamente mediada pela CYP2C9. Tanto o diclofenaco quanto seus metabólitos oxidativos são submetidos à glucuronidação ou sulfação seguidos por excreção biliar. A acil-glucuronidação mediada por UGT2B7 e a oxidação mediada pela CYP2C8 também desempenham um papel no metabolismo do diclofenaco. A CYP3A4 é responsável pela formação de metabólitos menores, 5-hidroxi e 3'-hidroxi-diclofenaco. Em pacientes com disfunção renal, as concentrações de pico dos metabólitos 4'-hidroxi e 5--hidroxi -diclofenaco foram aproximadamente 50% e 4% do composto de origem após uma dose oral única em comparação a 27% e 1% em pacientes saudáveis normais.

Excreção O diclofenaco é eliminado através do metabolismo e subsequente excreção urinária e biliar do glucuronídeo e conjugados de sulfato dos metabólitos. Pouco ou nenhum diclofenaco inalterado livre é excretado na urina.

Aproximadamente 65% da dose é excretada na urina, e aproximadamente 35% na bile como conjugados de diclofenaco inalterados mais metabólitos. Uma vez que a eliminação renal não é uma via significativa de eliminação para o diclofenaco inalterado, um ajuste na dosagem em pacientes com disfunção renal leve a moderada não é necessário. A meia-vida terminal do diclofenaco inalterado é de aproximadamente 2 horas.

Populações especiais Idade - População pediátrica: A farmacocinética do BEXAI ® cápsulas duras não foi investigada em pacientes pediátricos.

Raça/Etnia: Diferenças na farmacocinética devido à raça/etnia não foram identificadas.

Comprometimento renal: A farmacocinética do diclofenaco foi investigada em pacientes com insuficiência renal. Nenhuma diferença na farmacocinética do diclofenaco foi detectada em estudos de pacientes com comprometimento renal. Em pacientes com comprometimento renal (clearance de insulina 60-90, 30-60, e menos do que 30 mL/min; N=6 em cada grupo), os valores de AUC e a taxa de eliminação foram comparáveis àqueles em pacientes saudáveis. No entanto, em pacientes com disfunção renal, as concentrações de pico dos metabólitos 4'-hidroxi e 5--hidroxi -diclofenaco foram aproximadamente 50% e 4% do composto de origem após uma dose oral única em comparação a 27% e 1% em pacientes saudáveis normais.

Comprometimento hepático: Nenhum estudo dedicado à farmacocinética do diclofenaco em pacientes com comprometimento hepático foi realizado. O metabolismo hepático é responsável por quase 100% da eliminação do diclofenaco. Portanto, em pacientes com comprometimento hepático, iniciar com a dose mais baixa e, se a eficácia não for alcançada, considerar o uso de um produto alternativo.

Contraindicações bexai

® cápsulas duras é contraindicado em pacientes com:

• hipersensibilidade conhecida (ex. reações anafilactoides e reações cutâneas sérias) ao diclofenaco ou quaisquer componentes dessa formulação;
• histórico de reações alérgicas, asma, urticária ou outra reação do tipo alérgica depois de tomar ácido acetilsalicílico ou outros AINEs (ex. ácido acetilsalicílico, diclofenaco ou ibuprofeno). Reações do tipo anafiláticas severas e raramente fatais a AINEs foram relatadas em tais pacientes;
• histórico de insuficiência renal, hepática e/ ou cardíaca graves;
• histórico de úlcera péptica ou intestinal, bem como hematêmese, melena;
• dor perioperatória diante de um quadro de cirurgia de revascularização miocárdica (bypass de artéria coronária).
• gestação após 30 semanas.

Categoria de risco C antes de 30 semanas de gestação. Até 30 semanas de gestação este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Categoria de risco D a partir de 30 semanas de gestação. A partir de 30 semanas de gestação este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Advertências e precauções

Eventos cardiovasculares trombóticos Estudos clínicos de diversos AINEs não-seletivos e seletivos de COX-2 de até três anos de duração mostraram um risco elevado de eventos cardiovasculares (CV) trombóticos severos, infarto do miocárdio e AVC, que podem ser fatais. Todos os AINEs, tanto não- seletivos quanto seletivos de COX-2, podem apresentar risco semelhante. Pacientes com doença CV ou fatores de risco para doença CV podem estar sob maior risco. Para minimizar o potencial risco para um evento adverso CV em pacientes tratados com um AINE, utilize a dose eficaz mais baixa pela duração mais curta possível. Médicos e pacientes devem permanecer alerta para o desenvolvimento de tais eventos, mesmo na ausência de sintomas CV anteriores. Informe aos pacientes sobre os sinais e/ou sintomas de eventos CV graves e as ações a serem tomadas se ocorrerem.

Dois grandes estudos clínicos controlados de um AINE seletivo de COX-2 para o tratamento de dor nos primeiros 10-14 dias após cirurgia de revascularização miocárdica observaram uma incidência elevada de infarto do miocárdio e AVC.

Não há evidência consistente de que o uso concomitante de ácido acetilsalicíli co atenue o risco elevado de eventos CV trombóticos graves associados com o uso de AINE. O uso concomitante de ácido acetilsalicílico e um AINE, tal como diclofenaco, aumenta substancialmente o risco de eventos gastrointestinais graves.

Efeitos Gastrointestinais (GI) – Risco de Ulceração, Hemorragia e Perfuração GI O uso de AINEs, incluindo BEXAI ® cápsulas duras, podem causar eventos adversos gastrointestinais (GI) graves, incluindo inflamação, sangramento, ulceração e perfuração do estômago, intestino delgado ou intestino grosso, o que pode ser fatal. Esses eventos adversos graves podem ocorrer em qualquer momento, com ou sem sinais de alerta, em pacientes tratados com AINEs. Somente um em cada cinco pacientes, que desenvolvem um evento adverso sério GI superior em tratamento com AINE era sintomático. Úlceras do trato GI superior, sangramento agudo ou perfuração causados por AINEs ocorrem em aproximadamente 1% dos pacientes tratados por 3-6 meses, e em cerca de 2-4% dos pacientes tratados por um ano. Essas tendências de eventos adversos GI continuam ao longo do uso de AINE, aumentando a probabilidad e de ocorrer um evento GI grave em algum momento durante o curso da terapia. No entanto, mesmo a terapia com AINE em curto prazo não ocorre sem risco.

A prescrição de AINEs, incluindo BEXAI ® cápsulas duras, deve ser criteriosa e, quando imprescindível, deve ser feita com extrema cautela a pacientes com histórico anterior de doença ulcerosa ou sangramento gastrointestinal. Pacientes com histórico anterior de úlcera péptica e/ou sangramento gas trointestinal utilizando AINEs apresentam um risco 10 vezes maior para o desenvolvimento de sangramento GI em comparação aos pacientes com nenhum desses fatores de risco. Outros fatores que aumentam o risco para sangramento GI em pacientes tratados com AINEs incluem o uso concomitante de corticosteroides ou anticoagulantes via oral, duração mais longa de terapia com AINE, fumo, uso de álcool, idade avançada e estado de saúde geral insatisfatório. Os relatos mais comuns de eventos GI fatais são em pacientes idosos ou debilitados e, portanto, um cuidado especial deve ser tomado ao tratar essa população.

Para minimizar o potencial risco para um evento GI adverso em pacientes tratados com um AINE, utilize a dose eficaz mais baixa e pela duração mais curta possível. Pacientes e médicos devem permanecer alertas para sinais e sintomas de ulceração e sangramento GI durante o tratamento com AINE, e iniciar imediatamente avaliação e tratamento adicionais em caso de suspeita de evento adverso sério GI. Isso deve incluir a descontinuação do AINE até que um evento adverso sério GI seja descartado. Para pacientes sob alto risco, terapias alternativas que não incluam AINEs devem ser consideradas.

Efeitos hepáticos Elevações de uma ou mais enzimas hepáticas podem ocorrer durante a terapia com BEXAI ® cápsulas duras.

Essas anormalidades laboratoriais podem progredir, permanecerem inalteradas ou podem ser temporárias com a terapia contínua. Elevações limítrofes (logo acima do limite superior a 3 vezes a normalidade) de transaminases foram observadas em aproximadamente 15% dos pacientes tratados com diclofenaco. Dos marcadores de função hepática, ALT (alanina aminotransferase) é recomendada para o monitoramento de lesão hepática.

Em estudos clínicos de produtos contendo diclofenaco, elevações significativas (isto é, mais do que 3 vezes o valor da normalidade) de AST (aspartato aminotransferase) (ALT não foi medida em todos os estudos) foram observadas em cerca de 2% de aproximadamente 5.700 pacientes em algum tempo durante o tratamento com diclofenaco.

Em um grande estudo clínico aberto e controlado de diclofenaco sódico de 3.700 pacientes tratados por 2-6 meses, os pacientes foram monitorados primeiramente em 8 semanas, e 1.200 pacientes foram monitorados novamente em 24 semanas. Elevações significativas de ALT e/ou AST ocorreram em cerca de 4% dos pacientes, e incluem elevações acentuadas (maiores do que 8 vezes o valor da normalidade) em cerca de 1% dos 3.700 pacientes. Neste estudo aberto, uma incidência mais alta de elevações limítrofes (menos do que 3 vezes o valor da normalidade), moderadas (3-8 vezes o valor da normalidade) e acentuadas (maiores do que 8 vezes o valor da normalidade) de ALT ou AST foi observada em pacientes recebendo diclofenaco em comparação a outros AINEs. Elevações nas transaminases foram observadas com maior frequência em pacientes com osteoartrite do que naqueles com artrite reumatoide.

Praticamente todas as elevações significativas nas transaminases foram detectadas antes de os pacientes ficarem sintomáticos. Testes anormais ocorreram durante os 2 primeiros meses de tratamento com diclofenaco em 42 de 51 pacientes em todos os estudos clínicos desenvolvendo elevações acentuadas na transaminase.

Em relatos pós-venda, casos de hepatotoxicidade induzida por medicamento foram relatados no primeiro mês e, em alguns casos, nos 2 primeiros meses de tratamento, mas podem ocorrer em qualquer momento durante tratamento com diclofenaco. A vigilância pós- comercialização relatou casos de reações hepáticas severas, incluindo necrose hepática, icterícia, hepatite fulminante com e sem icterícia e insuficiência hepática. Alguns desses casos relatados resultaram em fatalidades ou transplante de fígado.

Os médicos devem medir as transaminases periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo com

BEXAI ® cápsulas duras, uma vez que a hepatotoxicidade pode se desenvolver sem um pródromo de sintomas diferenciados. Os tempos ideais para realizar a primeira e as subsequentes medições da transaminase não são conhecidos. Com base em dados de estudo clínico e experiências pós-comercialização, as transaminases devem ser monitoradas dentro de 4 a 8 semanas após o início do tratamento com diclofenaco. No entanto, reações hepáticas severas podem ocorrer em qualquer momento durante o tratamento com diclofenaco. Se os testes hepáticos anormais persistirem ou piorarem, se os sinais e/ou sintomas clínicos consistentes com doença hepática se desenvolverem, ou em caso de ocorrência de manifestações sistêmicas (ex. eosinofilia, erupção cutânea, dor abdominal, diarreia, urina escura, etc.), descontinue a administração de BEXAI ® cápsulas duras imediatamente.

Para minimizar a possibilidade de que a lesão hepática se torne mais severa entre as medições de transaminase, informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de alerta de hepatotoxicidade (ex. náusea, fadiga, letargia, diarreia, prurido, icterícia, desconforto no quadrante superior direito do abdome e sintomas "semelhantes aos de gripe") e a ação apropriada que os pacientes devam tomar se esses sinais e sintomas ocorrerem.

Para minimizar o potencial risco para um evento adverso relacionado ao fígado em pacientes tratados com

BEXAI ® cápsulas duras, utilize a dose eficaz mais baixa pela duração mais curta possível. Tenha cautela ao prescrever BEXAI ® cápsulas duras com medicamentos concomitantes que sejam conhecidos por serem potencialmente hepatotóxicos (ex. acetaminofeno, determinados antibióticos e antiepilépticos).

Hipertensão Os AINEs, incluindo BEXAI ® cápsulas duras, podem levar a um novo início ou piora de hipertensão pré-existente, e qualquer um deles pode contribuir com a incidência elevada de eventos CV. Utilize AINEs, incluindo BEXAI ® cápsulas duras, com cuidado em pacientes com hipertensão. Monitore a pressão arterial (PA) atentamente durante o início do tratamento com AINE e ao longo do curso do tratamento.

Pacientes tomando inibidores da ECA, tiazídicos ou diuréticos de alça podem ter uma resposta comprometida a esses tratamentos quando estiverem tomando AINEs.

Insuficiência cardíaca congestiva e Edema Retenção de fluidos e edema foram observados em alguns pacientes tomando AINEs. Utilizar BEXAI ® cápsulas duras com cautela em pacientes com retenção de líquidos ou insuficiência cardíaca.

Efeitos renais Tenha cautela ao iniciar tratamento com BEXAI ® cápsulas duras em pacientes com desidratação pelo risco de disfunção renal.

A administração a longo prazo de AINEs resultou em necrose papilar renal e outras lesões renais. A toxicidade renal também foi observada em pacientes nos quais as prostaglandinas renais tiveram um papel compensatório na manutenção da perfusão renal. Nesses pacientes, a administração de um AINE pode causar uma redução dependente da dose na formação da prostaglandina e, secundariamente, no fluxo sanguíneo renal, o que pode desencadear uma descompensação renal. Os pacientes com mais alto risco dessa reação são aqueles com disfunção renal prévia, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, pessoas tomando diuréticos e inibidores da ECA e idosos. A descontinuação da terap ia com AINE é geralmente seguida pela recuperação para o estado pré-tratamento. No entanto, danos mais graves podem levar o paciente a necessitar de diálise.

Nenhuma informação está disponível a partir de estudos clínicos controlados com relação ao uso de BEXAI ® cápsulas duras em pacientes com doença renal avançada. Sendo assim, o tratamento com BEXAI ® cápsulas duras não é recomendado em pacientes com doença renal avançada. Se a terapia com BEXAI ® cápsulas duras tiver que ser iniciada, monitore a função renal do paciente atentamente.

Reações anafilactoides Assim como com outros AINEs, reações anafiláticas podem ocorrer em pacientes sem exposição anterior conhecida ao BEXAI ® cápsulas duras. BEXAI ® cápsulas duras é contraindicado em pacientes com a tríade da ácido acetilsalicílico. Esse complexo de sintomas ocorre tipicamente em pacientes asmáticos que apresentam rinite com ou sem pólipos nasais, ou que apresentam broncoespasmo severo e potencialmente fatal depois de tomar ácido acetilsalicílico ou outros AINEs.

O médico deve orientar o paciente a procurar ajuda emergencial em serviço de saúde caso ocorra uma reação anafilactoide.

Reações adversas na pele Os AINEs, incluindo BEXAI ® cápsulas duras, podem causar reações adversas sérias na pele, tais como dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (TEN), que podem ser fatais. Esses eventos graves podem ocorrer sem aviso. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de manifestações sérias na pele, e descontinuar BEXAI ® cápsulas duras no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

Toxicidade fetal Gestação Categoria de risco C antes de 30 semanas de gestação. Até 30 semanas de gestação este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Categoria de risco D a partir de 30 semanas de gestação. A partir de 30 semanas de gestação este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não há estudos adequados e bem controlados de BEXAI ® cápsulas duras em mulheres grávidas.

A partir de 30 semanas de gestação, BEXAI ® cápsulas duras, bem como os demais AINEs, devem ser evitados em mulheres grávidas devido ao risco de fechamento prematuro do canal arterial fetal.

BEXAI ® cápsulas duras pode causar dano fetal quando administrado a partir de 30 semanas de gestação. Se esse medicamento for utilizado durante esse período na gestação, a paciente deve ser informada sobre o potencial risco ao feto.

Antes de 30 semanas de gestação, BEXAI ® cápsulas duras deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício justificar o risco potencial ao feto.

Em animais, não há evidências de teratogenicidade em estudos de reprodução de camundongos, ratos e coelhos com doses de diclofenaco equivalentes a aproximadamente 1 a 2 vezes a dose máxima de BEXAI ® cápsulas duras recomendada para humanos (105 mg/dia). Em ratos, toxicidade materna por diclofenaco foi associada com distócia, gestação prolongada, baixo peso e diminuição do crescimento fetal e menor sobrevida fetal. O diclofenaco atravessa a barreira placentária em camundongos, ratos e humanos.

Lactação Baseado em dados disponíveis, assim como outros AINEs, pequenas quantidades de diclofenaco podem passar para o leite materno. Desta forma, BEXAI ® cápsulas duras não deve ser administrado durante a amamentação para evitar efeitos indesejáveis no recém-nascido.

Fertilidade O diclofenaco administrado em ratos masculinos e femininos na dose de 4 mg/Kg/dia (0,4 vezes a dose máxima recomendada em humanos baseado na superfície corporal) não afetou a fertilidade. No entanto, os AINEs em geral podem prejudicar a fertilidade feminina e por isto que deve ser evitado por mulheres que estão tentando engravidar. Para mulheres que tenham dificuldade de engr avidar ou cuja fertilidade está sob investigação, a descontinuação do BEXAI ® cápsulas duras deve ser considerada.

Doença Responsiva a Corticosteroides Não se pode esperar que BEXAI ® cápsulas duras substitua corticosteroides ou que trate insuficiência por corticosteroides. A descontinuação abrupta de corticosteroides pode levar à exacerbação de doença responsiva a corticosteroide. Pacientes em terapia com corticosteroide prolongada devem ter sua terapia lenta e gradativamente reduzida se for tomada a decisão de descontinuar a administração de corticosteroides.

Mascaramento de Inflamação e Febre A atividade farmacocinética de BEXAI ® cápsulas duras na redução da inflamação e possivelmente febre pode diminuir a sensibilidade dos sinais diagnósticos na detecção de complicações infecciosas de condições dolorosas presumidas não infecciosas.

Efeitos hematológicos Pode ocorrer anemia em pacientes recebendo AINEs, incluindo BEXAI ® cápsulas duras. Isso pode ser devido à retenção de fluidos, perda de sangue oculto ou visível pelo trato GI ou por um defeito da eritropoiese não completamente descrito. Nos pacientes em terapia a longo prazo com AINEs, incluindo BEXAI ® cápsulas duras, verifique os níveis de hemoglobina ou o hematócrito caso ocorram quaisquer sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue.

Os AINEs inibem a agregação de plaquetas e podem prolongar o tempo de sangramento em alguns pacientes.

Diferente do ácido acetilsalicílico, seu efeito sobre a função plaquetária é quantitativamente menor, de menor duração e reversível. Monitore cuidadosamente os pacientes tratados com BEXAI ® cápsulas duras que possam apresentar alterações na função plaquetária, tais como aqueles com distúrbios de coagulação ou pacientes recebendo anticoagulantes.

Uso em pacientes com asma pré-existente Pacientes com asma podem ter asma sensível à ácido acetilsalicílico. O uso de ácido acetilsalicílico em pacientes com asma sensível a ácido acetilsalicílico foi associado com broncoespasmo severo, que pode ser fatal. Uma vez que a reatividade, incluindo broncoespasmo, entre ácido acetilsalicílico e outros AINEs foi relatada nesses pacientes sensíveis ao ácido acetilsalicílico, BEXAI ® cápsulas duras é contraindicado a pacientes com essa forma de sensibilidade a o ácido acetilsalicílico, e deve ser utilizado com cuidado em todos os pacientes com asma pré-existente.

Monitoramento Uma vez que ulcerações e sangramento graves no trato GI podem ocorrer sem sintomas de alerta, os médicos devem realizar monitoramento para sinais ou sintomas de sangramento do trato GI. Para pacientes em tratamento a longo prazo com AINEs, verificar periodicamente o hemograma e o perfil de bioquímico, incluindo testes de função hepática. Descontinue BEXAI ® cápsulas duras se os testes hepáticos ou testes renais anormais persistirem ou piorarem.

Uso pediátrico A segurança e eficácia de BEXAI ® cápsulas duras em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico Assim como com qualquer AINEs, pessoas acima de 65 anos de idade devem ser tratadas com cautela. Em geral, a seleção da dose para tratamento de idosos deve ser feita com cautela geralmente inic iado o tratamento com a menor dose possível considerando que esses pacientes mais frequentemente apresentam declínio da função hepática, renal, cardíaca e doenças concomitantes, além d o uso de outras medicações simultaneamente.

Os metabólitos do diclofenaco são predominantemente excretados pelos rins, e o risco de reações adversas a esses medicamentos pode ser maior em pacientes com algum comprometimento da função renal. Como idosos são mais susceptíveis a apresentar diminuição da função renal, a dosagem deve ser selecionada com cautela nessa população e recomenda-se o monitoramento da função renal. O risco de sangramento GI aumenta entre os idosos, sendo que a maioria dos eventos adversos GI fatais são em idosos ou pacientes debilitados. Dessa forma, deve-se ter atenção especial ao usar AINEs em idosos.

Habilidade de dirigir e/ou operar máquinas É improvável que o uso de BEXAI ® cápsulas duras afete a capacidade de dirigir, operar máquinas ou fazer outras atividades que requeiram atenção especial.

Interações medicamentosas

ácido acetilsalicílico Quando administrado com ácido acetilsalicílico, a ligação de BEXAI ® cápsulas duras às proteínas plasmáticas é reduzida. A significância clínica desse fato não é conhecida. No entanto, assim como outros AINEs, a administração concomitante de BEXAI ® cápsulas duras e ácido acetilsalicílico não é recomendada devido ao potencial de graves e frequentes reações adversas GI. anticoagulantes Os efeitos de anticoagulantes associados, tais como varfarina e AINEs, no sangramento GI são sinérgicos. Isso significa que os usuários de ambos os medicamentos simultaneamente apresentam um risco mais elevado de sangramento GI grave do que usuários de um desses medicamentos isoladamente. inibidores da ECA Os AINEs podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA). Deve-se levar em consideração essa interação em pacientes tomando AINEs concomitantemente com inibidores da ECA. diuréticos Estudos clínicos, bem como observações pós-comercialização, demonstraram que os AINEs podem reduzir o efeito natriurético da furosemida e tiazídicos em alguns pacientes. Essa resposta foi atribuída à inibição da síntese de prostaglandinas renais. Durante a terapia concomitante de BEXAI ® cápsulas duras com esses diuréticos, deve-se observar atentamente os pacientes em relação a sinais de insuficiência renal, bem como para garantir a eficácia diurética. lítio Os AINEs produziram uma elevação dos níveis de lítio no plasma e redução no clearance de lítio renal. A concentração mínima média de lítio aumentou em 15%, e o clearance renal reduziu em aproximadamente 20%.

Esses efeitos foram atribuídos à inibição da síntese de prostaglandinas renais pelo AINE. Sendo assim, quando AINEs e lítio são administrados concomitantemente, observar os pacientes cuidadosamente para sinais de toxicidade por lítio. metotrexato Os AINEs foram relatados por inibirem de forma competitiva o acúmulo de metotrexato em lâminas de rim de coelho. Isso indica que os AINEs podem aumentar a toxicidade do metotrexato. Utilize AINEs com cautela quando forem administrados concomitantemente com metotrexato. ciclosporina Os AINEs podem afetar as prostaglandinas renais e aumentar a toxicidade da ciclosporina. Portanto, a terapia concomitante com AINEs pode aumentar a nefrotoxicidade da ciclosporina. Utilize AINEs com cautela quando forem administrados concomitantemente com ciclosporina. pemetrexede A administração concomitante de BEXAI ® cápsulas duras e pemetrexede deve ser evitada, pois pode aumentar o risco de mielossupressão, toxicidade renal e gastrointestinal associada a pemetrexede. inibidores ou substratos de citocromo P450 2C9 e outras considerações O diclofenaco é metabolizado predominantemente pelo citocromo P450 2C9. A administração concomitante de diclofenaco com outro medicamento conhecido por ser metabolizado por, ou que iniba o citocromo P450 2C9 pode afetar de forma imprevisível a farmacocinética do diclofenaco ou o medicamento administrado concomitantemente. Deve-se tomar cuidado ao avaliar o histórico médico de cada paciente ao considerar a prescrição de diclofenaco.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento a partir da data de fabricação é de 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Cápsula Nº 1, de gelatina dura, de corpo na cor azul com impresso IP-204 em branco e tampa na cor verde com impresso 35 mg em branco, contendo pó na cor branca a esbranquiçado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Dosagem inicial Utilize a dose eficaz mais baixa possível, pela duração mais curta de acordo com os objetivos de tratamento do paciente individualmente. A eficácia de BEXAI ® cápsulas duras quando administrado com alimento não foi estudada em estudos clínicos. Tomar BEXAI ® cápsulas duras com alimentos pode causar uma redução na eficácia em comparação com tomar BEXAI ® cápsulas duras com o estômago vazio.

Para controle de dor aguda leve a moderada e dor por osteoartrite (artrose), a dosagem é de 35 mg via oral, três vezes ao dia.

Ajustes de dosagem em pacientes com comprometimento hepático Pacientes com doença hepática podem exigir doses reduzidas de BEXAI ® cápsulas duras em comparação a pacientes com função hepática normal. Assim como outros produtos a base de diclofenaco, inicie o tratamento com a dose mais baixa. Se a eficácia não for alcançada com a dose mais baixa, descontinue seu uso.

Não-intercambialidade com outras formulações do diclofenaco

BEXAI ® cápsulas duras não pode ser substituído por outras formulações de diclofenaco via oral, mesmo com as concentrações em miligramas sendo as mesmas. BEXAI ® cápsulas duras contém diclofenaco ácido livre, enquanto que outros produtos a base de diclofenaco contêm um sal de diclofenaco, isto é, diclofenaco potássico ou sódico. Uma dose de 35 mg de BEXAI ® cápsulas duras é aproximadamente igual a 37,6 mg de diclofenaco sódico ou 39,5 mg de diclofenaco potássico. Dessa forma, não substitua concentrações de dosagem semelhantes de outros produtos a base de diclofenaco sem levar essa informação em consideração.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

As seguintes reações adversas relevantes são discutidas no item 5. Advertências e Precações desta bula:

• Eventos cardiovasculares trombóticos
• Efeitos gastrointestinais
• Efeitos hepáticos
• Hipertensão
• Insuficiência cardíaca congestiva e edema
• Efeitos renais
• Reações anafilactoides
• Reações cutâneas graves Experiência de estudos clínicos Uma vez que estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos estudos clínicos de outro medicamento, e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Reações Adversas em Pacientes com Dor Aguda Duzentos e dezesseis (216) pacientes receberam BEXAI ® cápsulas duras para dor aguda após bunionectomia em estudo clínico de 48 horas, duplo-cego, frente a placebo. As reações adversas mais frequentes neste estudo estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1 Resumo de Reações Adversas (≥ 2% no grupo de BEXAI ® 18 mg ou 35 mg) – Estudo Fase 3 em Pacientes com Dor Pós-cirúrgica Reações adversas BEXAI ® 18 mg ou 35 mg três vezes ao dia* N = 216 Placebo* N = 106 Edema 33% 32% Náusea 27% 37% Cefaleia 13% 15% Tontura 10% 16% Vômito 9% 12% Constipação 8% 4% Prurido 7% 6% Flatulência 3% 2% Dor em extremidade 3% 1% Dispepsia 2% 1% *Um comprimido de hidrocodeína/acetaminofeno 10 mg/325 mg foi permitido a cada 4 a 6 horas como medicação de resgate para o controle da dor. Houve uso maior de medicação de resgate a base de opioide concomitante nos pacientes tratados com placebo do que nos pacientes tratados com BEXAI ® cápsulas duras.

Cerca de 82% dos pacientes no grupo de 35 mg de BEXAI ® cápsulas duras, 85% dos pacientes no grupo de 18 mg de BEXAI ® cápsulas duras e 97% dos pacientes no grupo de placebo tomaram medicação de resgate para o controle da dor durante o estudo.

Reações Adversas em Pacientes com Dor por Osteoartrite Duzentos e dois (202) pacientes receberam BEXAI ® cápsulas duras para dor por osteoartrite do joelho ou quadril em estudo clínico de 12 semanas, duplo-cego, frente a placebo. As reações adversas mais frequentes neste estudo estão resumidas na Tabela 2.

Tabela 2 Resumo de Reações Adversas (≥ 2%) – Estudo Fase 3 de 12 semanas em Pacientes com Dor por Osteoartrite* Reações adversas BEXAI ® 35 mg N=202 Placebo N=103 Náusea 7% 2% Diarreia 6% 3% Cefaleia 4% 3% Dor no abdome superior 3% 1% Sinusite 3% 1% Vômito 3% 1% Alanina aminotransferase elevada 2% 0 Creatinina sanguínea elevada 2% 0 Dispepsia 2% 1% Flatulência 2% 0 Hipertensão 2% 1% *Reações adversas que ocorreram em > 2% dos pacientes tratados com BEXAI ® cápsulas duras e que ocorreram mais frequentemente do que em pacientes tratados com placebo Seiscentos e um (601) pacientes receberam BEXAI ® cápsulas duras 35 mg duas ou três vezes ao dia para dor por osteoartrite do joelho ou quadril em um estudo clínico aberto de 52 semanas. Dentre esses, 360 (60%) pacientes concluíram o estudo clínico. As reações adversas mais frequentes neste estudo estão resumidas na Tabela 3.

Tabela 3 Resumo de Reações Adversas (≥ 2%) – Estudo Aberto de 52 semanas em Pacientes com Dor por Osteoartrite Reações adversas BEXAI ® 35 mg N=601 Infecção do trato respiratório superior 8% Cefaleia 8% Infecção do trato urinário 7% Diarreia 6% Nasofaringite 6% Náusea 6% Constipação 5% Sinusite 5% Osteoartrite 5% Tosse 4% Alanina aminotransferase elevada 4% Dor nas costas 3% Dispepsia 3% Dor procedural 3% Bronquite 3% Hipertensão 3% Dor no abdome superior 3% Gripe 3% Artralgia 3% Contusão 3% Vômito 3% Desconforto abdominal 2% Aspartato aminotransferase elevado 2% Tontura 2% Queda 2% Dor abdominal 2% Reações adversas relatadas para diclofenaco e outros AINEs Em pacientes tomando outros AINEs, as reações adversas mais frequentemente relatadas ocorrendo em aproximadamente 1%-10% dos pacientes são:

Experiências gastrointestinais incluindo: dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, flatulência, sangramento/perfuração visível, pirose, náusea, úlceras GI (gástricas/duodenais) e vômito.

Função renal anormal, anemia, tontura, edema, enzimas hepáticas elevadas, cefaleias, tempo de sangramento elevado, prurido, erupções cutâneas e zumbido.

Reações adversas adicionais relatadas ocasionalmente incluem:

Geral: febre, infecção, sepse.

Sistema cardiovascular: insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, taquicardia, síncope.

Sistema digestivo: boca seca, esofagite, úlceras gástricas/pépticas, gastrite, sangramento gastrointestinal, glossodínia, hematêmese, hepatite, icterícia.

Sistema hematológico e Sistema linfático: equimose, eosinofilia, leucopenia, melena, púrpura, sangramento retal, estomatite, trombocitopenia.

Metabólico e Nutricional: alterações no peso.

Sistema nervoso: ansiedade, astenia, confusão, depressão, anormalidades em sonhos, entorpecimento, insônia, mal estar, nervosismo, parestesia, sonolência, tremores, vertigem.

Sistema Respiratório: asma, dispneia.

Pele e Membros: alopécia, fotossensibilidade, aumento de sudorese.

Sentidos especiais: visão turva.

Sistema urogenital: cistite, disúria, hematúria, nefrite intersticial, oligúria/ poliúria, proteinúria, insuficiência renal.

Outras reações adversas, que ocorrem raramente, são:

Geral: reações anafiláticas, alterações no apetite, óbito.

Sistema cardiovascular: arritmia, hipotensão, infarto do miocárdio, palpitações, vasculite.

Sistema digestivo: colite, eructação, hepatite fulminante com e sem icterícia, insuficiência hepática, necrose hepática, pancreatite.

Sistema hematológico e Sistema linfático: agranulocitose, anemia hemolítica, anemia aplástica, linfadenopatia, pancitopenia.

Metabólico e Nutricional: hiperglicemia.

Sistema nervoso: convulsões, coma, alucinações, meningite.

Sistema respiratório: depressão respiratória, pneumonia.

Pele e Membros: angioedema, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, urticária.

Sentidos especiais: conjuntivite, comprometimento auditivo.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Sintomas após superdosagens agudas de AINE incluem letargia, sonolência, náusea, vômito e dor epigástrica, que são geralmente reversíveis com o cuidado de suporte.

Pode ocorrer sangramento gastrointestinal. Raramente podem ocorrer hipertensão, insuficiência renal aguda, depressão respiratória e coma. Reações anafilactoides foram relatadas com a ingestão terapêutica de AINEs, e podem ocorrer após uma superdosagem.

Os pacientes devem ser controlados por tratamento sintomático e de suporte clínico após uma superdosagem de AINE. Não existem antídotos específicos. Êmese e/ou carvão ativado (60 a 100 g em adultos, 1 a 2 g/kg em crianças) e/ou laxante osmótico podem ser indicados em pacientes vistos dentro de 4 horas de ingestão com sintomas ou após superdosagem de grande ingesta (5 a 10 vezes a dose usual). Diurese forçada, alcalinização da urina, hemodiálise ou hemoperfusão podem não ser úteis devido a alta ligação às proteínas.

Em casos de superdose potencialmente tóxica, a ingestão de carvão ativado pode ser considerada para desintoxicação do estômago após a ingestão de uma superdose potencialmente letal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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