Deutetrabenazina

Identificação do medicamento

AUSTEDO ® deutetrabenazina 6 mg, 9 mg e 12 mg

Apresentações

Comprimidos revestidos de liberação prolongada de 6 mg, 9 mg ou 12 mg.

AUSTEDO ® (deutetrabenazina) é apresentado em embalagens contendo 60 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de 6 mg de AUSTEDO ® (deutetrabenezina) contém: deutetrabenazina ................................................6 mg Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corantes azul de indigotina 132 laca de alumínio e vermelho allura 129, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.

Cada comprimido revestido de 9 mg de AUSTEDO ® (deutetrabenezina) contém: deutetrabenazina ................................................9 mg Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corante azul de indigotina 132 laca de alumínio, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.

Cada comprimido revestido de 12 mg de AUSTEDO ® (deutetrabenezina) contém: deutetrabenazina ................................................12 mg Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corantes azul de indigotina 132 laca de alumínio, amarelo crepúsculo, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.

Informações ao paciente

Leia atentamente esta bula antes de começar a tomar este medicamento, pois ela contém informações importantes para você.

• Guarde esta bula. Você pode precisar ler novamente.
• Se você tiver qualquer dúvida, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.
• Este medicamento foi receitado para você. Não o forneça a outras pessoas. Ele pode ser prejudicial para elas, mesmo que os sintomas delas sejam os mesmos que os seus.
• Se você tiver quaisquer efeitos indesejáveis, fale com seu médico ou farmacêutico. Isso inclui os possíveis efeitos indesejáveis não mencionados nesta bula.

Para que este medicamento é indicado?

AUSTEDO® (deutetrabenazina) é indicado para o tratamento de coreia associada à doença de Huntington e discinesia tardia em adultos. te~a

Como este medicamento funciona?

O mecanismo preciso pelo qual AUSTEDO ® (deutetrabenazina) exerce seus efeitos no tratamento da coreia em pacientes com doença de Huntington e na discinesia tardia é desconhecido, mas acredita-se estar relacionado ao seu efeito como um depletor reversível de monoaminas (como dopamina, serotonina, norepinefrina e histamina) a partir dos terminais nervosos.

Quando não devo usar este medicamento?

AUSTEDO ® (deutetrabenazina) não é recomendado caso você apresente alguma das seguintes condições:

• Em pacientes com doença de Huntington que apresentam pensamentos suicidas recorrentes ou depressão não tratada ou inadequadamente tratada.
• Disfunção hepática (problemas de fígado).
• Se estiver tomando reserpina. No mínimo, 20 dias devem se passar após interromper reserpina antes de iniciar o uso de AUSTEDO ®.
• Se estiver tomando inibidores da monoamina oxidase (inibidores da MAO). AUSTEDO ® não deve ser usado em combinação com um inibidor da MAO ou dentro de 14 dias da descontinuação da terapia com um inibidor da MAO.
• Se estiver tomando tetrabenazina ou valbenazina.

Não utilize AUSTEDO ® se você for alérgico a deutetrabenazina ou a qualquer componente da formulação.

AUSTEDO ® não é recomendado para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, porque não foi estudado neste grupo etário.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Pacientes com doença de Huntington podem ter risco aumentado de depressão, pensamentos recorrentes de suicídio ou comportamento suicida. O uso de AUSTEDO ® deve ser evitado neste perfil de pacientes.

Informe seu médico se você ou sua família/cuidador notar que você está desenvolvendo sintomas de depressão e/ou aumento ou surgimento de pensamentos recorrentes de suicídio. O tratamento com

AUSTEDO ® deve ser interrompido imediatamente.

A doença de Huntington é um transtorno progressivo caracterizado por alterações de humor, cognição, rigidez e capacidade funcional com o tempo. AUSTEDO ® pode causar uma piora no humor, na cognição, na rigidez e na capacidade funcional. Informe seu médico caso você ou algum familiar/cuidador note aumento de algum dos sintomas mencionados.

Um complexo de sintomas potencialmente fatal, algumas vezes referido como Síndrome Neuroléptica Maligna (NMS), foi relatado em associação com medicamentos da classe de AUSTEDO ®. Informe seu médico se você ou algum familiar/cuidador notar sintomas como: hiperpirexia (febre alta), rigidez muscular, confusão mental e evidência de instabilidade autonômica (pulsação ou pressão arterial irregular, taquicardia, transpiração excessiva e disritmia cardíaca). Caso seu médico diagnostique NMS, o tratamento com AUSTEDO ® deve ser interrompido imediatamente.

AUSTEDO ® pode aumentar o risco de acatisia (sensação de inquietação e dificuldade em manter-se parado), agitação e inquietação em pacientes com doença de Huntington e discinesia tardia.

Se você notar algum destes sintomas, informe seu médico. A dose de AUSTEDO ® deve ser reduzida e em alguns casos, o tratamento pode ser interrompido. te~a

AUSTEDO ® pode causar parkinsonismo (tremor, lentificação nos movimentos, rigidez e instabilidade postural) em pacientes com doença de Huntington e discinesia tardia.

Devido ao fato de rigidez poder se desenvolver como parte do processo de doença subjacente na doença de Huntington, o médico deverá ser informado caso você ou algum familiar/cuidador note algum destes sintomas para que seja feito o diagnóstico correto. Se for confirmado o diagnóstico de parkinsonismo causado por AUSTEDO ®, a dose deve ser diminuída ou o tratamento interrompido.

AUSTEDO ® pode causar sonolência e episódio incontrolável de sono durante atividades diárias. Para sua segurança, não opere maquinário ou veículo motorizado até que a dose de AUSTEDO ® esteja ajustada.

Para informações adicionais vide subitem “Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas” abaixo.

Hiperprolactinemia (níveis de prolactina elevados no sangue) pode estar associada ao uso de medicamentos da classe de AUSTEDO ®. O aumento contínuo nos níveis de prolactina no sangue pode estar associado com níveis baixos de estrogênio e risco elevado de osteoporose. Neste caso, seu médico pode ajustar ou interromper o tratamento com AUSTEDO ®.

Na dose máxima recomendada, AUSTEDO ® não prolonga o intervalo QT em qualquer extensão clinicamente relevante.

Informe seu médico se tiver um problema cardíaco chamado síndrome de QT longo congênita ou histórico de arritmias cardíacas (batimentos cardíacos irregulares).

Informe seu médico imediatamente se sentir tontura, perda de consciência ou palpitações cardíacas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Gravidez, lactação e fertilidade Caso esteja grávida ou amamentando, acredite estar grávida ou planeje engravidar, informe o seu médico ou farmacêutico antes de iniciar o tratamento com AUSTEDO ®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Crianças e adolescentes Este medicamento não é destinado para uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos de idade, porque não foi estudado neste grupo etário.

Interação com outros medicamentos Informe o seu médico ou farmacêutico caso esteja tomando ou tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo os medicamentos isentos de prescrição médica.

Para os medicamentos listados abaixo é especialmente importante que você informe o seu médico o uso antes de iniciar AUSTEDO ®:

• Inibidores fortes de CYP2D6 (como fluoxetina, paroxetina, bupropiona)
• Medicamentos que causam prolongamento do intervalo QTc
• Reserpina
• Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO) te~a
• Medicamentos Neurolépticos
• Álcool
• Medicamentos sedativos
• Tetrabenazina ou valbenazina Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Converse com o seu médico para orientação antes de dirigir e/ou operar máquinas, já que o tratamento com

AUSTEDO ® pode influenciar a sua capacidade para tal.

AUSTEDO ® pode fazer com que você sinta sonolência. Tal efeito pode ser potencializado caso você tome outros medicamentos que causem sonolência ou caso ingira álcool durante o tratamento com AUSTEDO ®.

Caso já tenha apresentado sonolência e/ou episódios incontroláveis de sono, ou apresente os mesmos durante o tratamento com AUSTEDO ®, você não deve dirigir ou operar máquinas.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

AUSTEDO ® (deutetrabenazina) deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), em sua embalagem original e protegido da luz e umidade.

Após aberto, válido por 60 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

6 mg: comprimidos revestidos redondos, lilás, impresso “SD” sobre “6” em um lado e sem impressão do outro lado.

9 mg: comprimidos revestidos redondos, azul, impresso "SD" sobre "9" em um lado e sem impressão do outro lado.

12 mg: comprimidos revestidos redondos, bege, impresso "SD" sobre "12 em um lado e sem impressão do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Sempre utilize AUSTEDO® (deutetrabenazina) exatamente conforme seu médico orientar. Você deve consultar seu médico ou farmacêutico em caso de dúvidas.

A dose de AUSTEDO® é determinada individualmente para cada paciente com base na redução da coreia ou da discinesia tardia e tolerabilidade. A dose inicial recomendada é de 12 mg por dia (6mg duas vezes ao dia).

• A dose de AUSTEDO® pode ser elevada em intervalos semanais em incrementos de 6 mg ao dia a uma dosagem diária máxima recomendada de 48 mg, tanto em pacientes com doença de Huntington, quanto em pacientes com discinesia tardia.
• Quando administrar dosagens diárias totais de 12 mg ou acima, dividir em duas doses diárias.
• Administrar AUSTEDO® com alimentos. te~a
• Engolir AUSTEDO® inteiro. Não mastigar, moer ou quebrar os comprimidos.

Populações especiais Uso em idosos A seleção de dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa.

Comprometimento renal Não há dados disponíveis sobre a influência de AUSTEDO ® em pacientes com comprometimento renal.

Comprometimento hepático O uso de AUSTEDO® é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso se esqueça de tomar uma dose do medicamento, tome a próxima dose no horário habitual.

Não dobre a dose para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, AUSTEDO ® (deutetrabenazina) pode causar reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem.

As reações adversas descritas foram relatadas durante o período de estudos clínicos com AUSTEDO ® (deutetrabenazina).

Pacientes com doença de Huntington Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Sonolência Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
• Depressão
• Ideação suicida
• Acatisia (sensação de inquietação e dificuldade em manter-se parado) / Agitação / Inquietação
• Diarreia
• Boca seca
• Fadiga (cansaço)
• Infecção do trato urinário
• Insônia
• Ansiedade tea
• Constipação (prisão de ventre)
• Contusão
• Tontura Pacientes com discinesia tardia:

Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Nasofaringite (inflamação do nariz e garganta)
• Insônia
• Depressão/ transtorno depressivo persistente
• Acatisia (sensação de inquietação e dificuldade em manter-se parado)
• Agitação
• Inquietação Experiência pós-comercialização:

Foram reportados casos de parkinsonismo (tremor, lentificação nos movimentos, rigidez e instabilidade postural).

Casos de parkinsonismo foram reportadas espontaneamente no período de pós-comercialização, por este motivo, a frequência desta reação não foi determinada.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

As seguintes reações adversas ocorreram com a sobredosagem: distonia aguda (Contrações musculares involuntárias que causam movimentos repetitivos ou de torção), crise oculogírica (desvio prolongado involuntário acima dos olhos), náuseas e vômitos, sudorese, sedação, hipotensão, confusão, diarreia, alucinações, rubor e tremor.

Em caso de superdose, recomenda-se que o paciente seja monitorado em relação a quaisquer sinais ou sintomas de efeitos adversos e que seja administrado tratamento sintomático adequado, se necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS n°: 1.5573.0058 Farm. Resp.: Fernanda de Carvalho Ferreira Manfredini – CRF-SP n° 61.972 Fabricado por:

Anesta LLC te~a Utah - Estados Unidos.

Importado por:

Teva Farmacêutica Ltda.

Av. Guido Caloi, 1935 – Prédio B – 1º Andar São Paulo - SP CNPJ nº 05.333.542/0001-08 Atendimento ao Consumidor:

SAC Teva 0800-777-8382 www.tevabrasil.com.br

Venda sob prescrição médica

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 14/10/2024.

BU_09

Identificação do medicamento

AUSTEDO ® deutetrabenazina 6mg, 9mg e 12 mg

Apresentações

Comprimidos revestidos de liberação prolongada de 6 mg, 9 mg ou 12 mg.

AUSTEDO ® (deutetrabenazina) é apresentado em embalagens contendo 60 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de 6 mg de AUSTEDO ® (deutetrabenezina) contém: deutetrabenazina ................................................6 mg Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corantes azul de indigotina 132 laca de alumínio e vermelho allura 129, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.

Cada comprimido revestido de 9 mg de AUSTEDO ® (deutetrabenezina) contém: deutetrabenazina ................................................9 mg Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corante azul de indigotina 132 laca de alumínio, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.

Cada comprimido revestido de 12 mg de AUSTEDO ® (deutetrabenezina) contém: deutetrabenazina ................................................12 mg Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, polissorbato 80, macrogol, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, corante azul de indigotina 132 laca de alumínio e amarelo crepúsculo, esmalte shellac, álcool isoproplílico, óxido de ferro preto, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amônio.

Indicações austedo

® (deutetrabenazina) é indicado para o tratamento de coreia associada à doença de Huntington e discinesia tardia em adultos.

Resultados de eficácia

Coreia as sociada à doença de Huntington Estudo Duplo-Cego, Controlado por Placebo A eficácia do AUSTEDO ® (deutetrabenazina) como tratamento para coreia associada à doença de Huntington foi primariamente estabelecida no Estudo 1, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, envolvendo 90 pacientes ambulatoriais com coreia manifestada associada à doença de Huntington. O diagnóstico da doença de Huntington foi baseado no histórico familiar, no exame neurológico e no teste genético. A duração do tratamento foi de 12 semanas, incluindo um período de titulação de dose de 8 semanas e um período de manutenção de 4 semanas, seguidos por descontinuação de 1 semana. Os pacientes não estavam em caráter cego à descontinuação. AUSTEDO ® foi iniciado na dose de 6 mg por dia e titulado ascendentemente, em intervalos semanais, em incrementos de 6 mg até tratamento satisfatório da coreia ter sido atingido, efeitos colaterais intoleráveis terem ocorrido ou até uma dose máxima de 48 mg por dia. O desfecho de eficácia primário foi a alteração no Escore Máximo de Coreia Total (TMC), um item da Escala de Classificação Unificada da Doença de Huntington (UHDRS). Nesta escala, a coreia é classificada de 0 a 4 (com 0 representando sem coreia) em 7 diferentes partes do corpo. O escore total varia de 0 a 28.

Dos 90 pacientes incluídos, 87 concluíram o estudo. A idade média foi de 54 anos (variação de 23 a 74). Os pacientes eram 56% homens e 92% caucasianos. A dose média após a titulação foi de 40 mg por dia. A Tabela 1 e a Figura 1 resumem os efeitos de

AUSTEDO ® na coreia com base no Escore TMC. Os Escores TMC dos pacientes recebendo AUSTEDO ® melhoraram em aproximadamente 4,4 pontos entre a avaliação basal até o período de manutenção (média da Semana 9 e Semana 12), em comparação com aproximadamente 1,9 ponto no grupo placebo. O efeito do tratamento de -2,5 pontos foi estatisticamente significativo (p < 0,0001). O Desfecho de Manutenção é a média dos Escores TMC para as visitas da Semana 9 e Semana 12. Na visita de acompanhamento da Semana 13 (1 semana após a descontinuação da medicação do estudo), os Escores TMC de pacientes que receberam AUSTEDO ® retornaram ao nível basal (Figura 1). tea Tabela 1: Alteração da Avaliação Basal à Terapia de Manutenção no Escore Máximo de Coreia Total (TMC) a nos Pacientes com Doença de Huntington Tratados com AUSTEDO ® no Estudo 1 Desfecho Motor

AUSTEDO ® N = 45 Placebo N = 45 p value Alteração no Escore TMC a da Avaliação Basal à Terapia de Manutenção -4,4 -1,9 <0,0001 aTMC é uma subescala da Escala de Classificação Unificada da Doença de Huntington (UHDRS) bDesfecho de eficácia primário Figura 1: Escore Máximo de Coreia Total com o Tempo no Estudo 1 Figura 2: Distribuição da Alteração nos Escores TMC no Estudo 1 A Figura 2 mostra a distribuição de valores da alteração no Escore TMC no Estudo 1. Valores negativos indicam uma redução na coreia e números positivos indicam um aumento na coreia.

A Impressão Global da Mudança para Pacientes avaliou como os pacientes classificaram seus sintomas gerais de doença de Huntington. Cinquenta e um por cento dos pacientes tratados com AUSTEDO ® classificaram que seus sintomas “Melhoraram Muito” ou “Melhoraram Extremamente” no final do tratamento, em comparação com 20% dos pacientes tratados com placebo.

Na Impressão Clínica Global de Mudança , foi reportado que 42% dos pacientes tratados com AUSTEDO ® “Melhoraram Muito” ou “Melhoraram Extremamente” seus sintomas no final do tratamento, em comparação com 13% dos pacientes tratados com placebo.

Discinesia tardia A eficácia do AUSTEDO ® no tratamento de discinesia tardia foi estabelecida em dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de 12 semanas, conduzidos em 335 pacientes adultos ambulatoriais com discinesia tardia causada pelo uso de antagonistas do receptor de dopamina. Os pacientes tinham um histórico de usar um antagonista do receptor de dopamina te a 15 14 De SC ontinuaq ao AUS TEOO .~ •. Plac:ebo 13 12 !'·.. . l A i ~ 11 .1:1 ••••• ••• ·········+·····-.. l ···········l ················· Y' •. 1······ .., 10 . ., ::;:; u g ::;:;

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• AUS TEDO D Placebo L- □ L-"' co co '" '" I\ st 'D I\ I\ Escore de Coreia Total: Altera~ao daAvalia~ao Basal aManuten~ao (antipsicóticos, metoclopramida) durante, no mínimo, 3 meses (ou 1 mês em pacientes de 60 anos de idade e mais velhos). Os diagnósticos concomitantes incluíram esquizofrenia/transtorno esquizoafetivo (62%) e transtorno de humor (33%). Com respeito ao uso de antipsicótico concomitante, 64% dos pacientes estavam recebendo antipsicóticos atípicos, 12% estavam recebendo antipsicóticos típicos ou de combinação e 24% não estavam recebendo antipsicóticos.

A Escala de Movimentos Involuntários Anormais (AIMS) foi a medida de eficácia primária para a avaliação da severidade de discinesia tardia. A AIMS é uma escala de 12 itens; itens 1 a 7 avaliam a severidade de movimentos involuntários entre as regiões corporais e esses itens foram usados nesse estudo. Cada um dos 7 itens foi classificado em uma escala de 0 a 4, classificada como: 0 = não presentes; 1 = mínimos, podem ser extremamente normais (movimentos anormais ocorrem de forma infrequente e/ou são difíceis de detectar); 2 = leves (movimentos anormais ocorrem de forma infrequente e são fáceis de detectar); 3 = moderados (movimentos anormais ocorrem frequentemente e são fáceis de detectar) ou 4 = severos (movimentos anormais ocorrem quase continuamente e/ou de intensidade extrema). O escore total de AIMS (soma dos itens 1 a 7) poderia, dessa forma, variar de 0 a 28, com uma diminuição no escore indicando melhoria.

No Estudo 1, um estudo controlados por placebo, de doses fixas, de 12 semanas, adultos com discinesia tardia foram randomizados em 1:1:1:1 a 12 mg de AUSTEDO ®, 24 mg de AUSTEDO ®, 36 mg de AUSTEDO ® ou placebo. A duração do tratamento incluiu um período de escalonamento de dose de até 4 semanas e um período de manutenção de 8 semanas, seguidos por descontinuação de 1 semana. A dose de AUSTEDO ® foi iniciada em 12 mg por dia e aumentou em intervalos semanais em incrementos de 6 mg/dia até doses de 12 mg, 24 mg ou 36 mg por dia. A população (n= 222) tinha de 21 a 81 anos de idade (média de 57 anos), 48% de homens e 79% de caucasianos. No Estudo 1, o escore total de AIMS dos pacientes recebendo AUSTEDO ® demonstrou melhora estatisticamente significativa, da avaliação basal à semana 12, de 3,3 e 3,2 unidades para os grupos de 36 mg e 24 mg, respectivamente, em comparação com 1,4 unidade no placebo (Estudo 1, Tabela 2 ). As melhoras no escore total de AIMS durante o curso do estudo são mostradas na Figura 3. Os dados não sugeriram diferenças substanciais na eficácia entre vários grupos demográficos. A distribuição da taxa de resposta ao tratamento, com base na magnitude do escore total de AIMS da avaliação basal à semana 12 é mostrada na Figura 4.

No Estudo 2, controlado por placebo, de dose flexível, de 12 semanas, adultos com discinesia tardia (n = 113) receberam doses diárias de placebo ou AUSTEDO ®, iniciando em 12 mg por dia com incrementos de 6 mg em intervalos de 1 semana até controle satisfatório da discinesia ter sido atingido, até efeitos colaterais intoleráveis terem ocorrido ou até uma dose máxima de 48 mg por dia ter sido atingida. A duração do tratamento incluiu um período de titulação de dose de até 6 semanas e um período de manutenção de 6 semanas, seguidos por descontinuação de 1 semana. A população tinha de 25 a 75 anos de idade (média de 55 anos), 48% de homens e 70% de caucasianos. . A dose média de AUSTEDO ® após o tratamento foi de 38,3 mg por dia. Não houve evidência sugerindo diferenças substanciais na eficácia entre vários grupos demográficos. No Estudo 2, o escore total de AIMS dos pacientes recebendo AUSTEDO ® apresentou melhora estatisticamente significativa em 3,0 unidades da avaliação basal ao desfecho (Semana 12), em comparação com 1,6 unidade no grupo de placebo, com um efeito de tratamento de -1,4 unidade. A Tabela 2 resume os efeitos do AUSTEDO ® na discinesia tardia com base na AIMS.

Tabela 2: Melhoria no Escore Total da AIMS nos Pacientes Tratados com AUSTEDO ® no Estudo 1 e no Estudo 2 Estudo Grupo de Tratamento Medida de Eficácia Primária: Escore Total de AIMS Escore Basal Médio (SD) Alteração Média de LS da Avaliação Basal (SE) Efeito do Tratamento (IC de 95%) Estudo 1

AUSTEDO ® 36 mg* (n= 55) 10,1 (3,21) -3,3 (0,42) -1,9 (-3,09, -0,79)

AUSTEDO ® 24 mg (n= 49) 9,4 (2,93) -3,2 (0,45) -1,8 (-3,00, -0,63)

AUSTEDO ® 12 mg (n= 60) 9,6 (2,40) -2,1 (0,42) -0,7 (-1,84, 0,42) Placebo (n= 58) 9,5 (2,71) -1,4 (0,41) Estudo 2

AUSTEDO ® (12-48 mg/dia)* (n= 56) 9,7 (4,14) -3,0 (0,45) -1,4 (-2,6, -0,2) Placebo (n= 57) 9,6 (3,78) -1,6 (0,46) *Dose que foi estatística e significativamente diferente do placebo após ajustar com relação à multiplicidade.

Média de LS = Média de mínimos quadrados; SD = Desvio padrão; SE = Erro padrão; IC = intervalo de confiança de 95%, bilateral Figura 3: Médias de Mínimos Quadrados da Alteração no Escore Total de AIMS a partir da Avaliação Basal do

AUSTEDO ® Em Comparação com Placebo (Estudo 1) tea Figura 4: Percentual de Pacientes com Magnitude Especificada da Melhoria no Escore Total de AIMS no Final da Semana 12 (Estudo 1) Anderson KE, et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia (AIM-TD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Psychiatry. 2017 Aug;4(8):595-604. doi: 10.1016/S2215-0366(17)30236-5.

Fernandez HH et al. Randomized controlled trial of deutetrabenazine for tardive dyskinesia: The ARM-TD study. Neurology. 2017 May 23;88(21):2003-2010. doi: 10.1212/WNL.0000000000003960.

Huntington Study Group. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(1):40–50. doi:10.1001/jama.2016.8655 te a IO PL<\CEBO O AUSTEDO•A 12MG/DIA e AUSTEDO "A24MG/DIA ll -1 ~ s " -2 '6 '" ::g -3 -4 Semana do estudo 0 2 Quantidade de pacientes

Austedo•a 12 mg/dia 5

Austedo•a 24mg/dia ,19 49

Austedo•a 36 mg/dia 60 60

PLACEBO ~ 58 SE= Erro padrao so IUPt.., U AU STl!J)0 ' 1:25 AUS Tl!J) o• • 24 3 IIAUS TED o• • 36 5 I ~ ~ ~o ,,..._ ~ ~ 35 w ., <! ., 0 ·.:i ..

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12 10 3 0 Fallanle Nenhuma allerar;ao ou piora la3 4a6

♦ AUSTEDO " A 36 MG/DIA 16 S6 '7 7a9 Magnitude da millwria no =ore total de AIMS em ~ao a ~ao basal 12 IOa 13

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação O mecanismo preciso pelo qual a deutetrabenazina exerce seus efeitos no tratamento da discinesia tardia e coreia em pacientes com doença de Huntington é desconhecido, mas acredita-se estar relacionado ao efeito como um depletor reversível de monoaminas (como dopamina, serotonina, norepinefrina e histamina) a partir dos terminais nervosos. Os principais metabólitos circulantes (α-dihidro-tetrabenazina [HTBZ] e β-HTBZ) de deutetrabenazina são inibidores reversíveis de VMAT2, resultando na captação diminuída de monoaminas nas vesículas sinápticas e depleção dos armazenamentos de monoaminas.

Farmacodinâmica Eletrofisiologia cardíaca Até a dose máxima recomendada, AUSTEDO não prolonga o intervalo QT em qualquer extensão clinicamente relevante. Uma análise de exposição-resposta no prolongamento do intervalo QTc de um estudo em metabolizadores extensos ou intermediários (EM) e fracos de CYP2D6 (PM), mostrou que um efeito clinicamente relevante pode ser excluído em exposições após doses únicas de 24 e 48 mg de AUSTEDO ®.

Ligação à m elanina A deutetrabenazina ou seus metabólitos se ligam aos tecidos contendo melanina (isto é, olhos, pele, pelo) em ratos pigmentados. Após uma dose oral única de deutetrabenazina radiomarcada, a radioatividade ainda foi detectada nos olhos e no pelo em 35 dias após a administração (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Farmacocinética

AUSTEDO ® (deutetrabenazina) é um inibidor do transportador de monoamina vesicular tipo 2 (VMAT2) de administração oral. O peso molecular de deutetrabenazina é de 323,46; o pKa é 6,31.

A deutetrabenazina é um derivado de hexahidro-dimetoxibenzoquinolizina e tem o seguinte nome químico: (RR, SS)-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-9, 10-di(metoxi-d 3)-3-(2-metilpropil)-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona.

A fórmula molecular da deutetrabenazina é C19H21D6NO3. A deutetrabenazina é uma mistura racêmica contendo as seguintes estruturas:

RR – Deutetrabenazina SS - Deutetrabenazina A deutetrabenazina é um pó cristalino branco a levemente amarelo que é moderadamente solúvel em água e solúvel em etanol.

Após a administração oral de até 25 mg, concentrações plasmáticas de deutetrabenazina geralmente estão abaixo do limite de detecção devido ao metabolismo hepático extenso de deutetrabenazina aos dihidro-metabólitos deuterados ativos (HTBZ), α-HTBZ e β-HTBZ.

Dependência de dose linear de Cmáx e AUC foi observada para os metabólitos ativos após doses únicas ou múltiplas de deutetrabenazina (6 mg a 24 mg e 7,5 mg duas vezes ao dia a 22,5 mg duas vezes ao dia).

Absorção Após a administração oral de deutetrabenazina, a extensão da absorção é de, pelo menos, 80%. Concentrações plasmáticas de deutetrabenazina geralmente estão abaixo do limite de detecção após a administração oral. Concentrações plasmáticas de pico (Cmáx) de α-HTBZ e β-HTBZ deuterados são atingidas dentro de 3 a 4 horas após a dosagem.

Efeito dos Alimentos Os efeitos dos alimentos na biodisponibilidade do AUSTEDO ® (deutetrabenazina) foram estudados em indivíduos que receberam uma dose única com e sem alimentos. Os alimentos não tiveram efeito na área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) de α-HTBZ ou β-HTBZ, embora a Cmáx tenha sido elevada em aproximadamente 50% na presença de alimentos (vide item 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR). tea Distribuição O volume de distribuição médio (Vc/F) dos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ de AUSTEDO ® (deutetrabenazina) é de aproximadamente 500L e 730L, respectivamente.

Resultados de estudo dePET-scan em humanos mostram que após a injeção intravenosa de 11C-tetrabenazina marcada ou um α-HTBZ, a radioatividade é rapidamente distribuída ao cérebro, com a maior ligação ao corpo estriadoe a menor ligação ao córtex.

A ligação proteica in vitro de tetrabenazina, α-HTBZ e β-HTBZ foi examinada no plasma humano para concentrações variando de 50 a 200 ng/mL. A ligação de tetrabenazina variou de 82% a 85%, a ligação de α-HTBZ variou de 60% a 68% e a ligação de β-HTBZ variou de 59% a 63%.

Eliminação

AUSTEDO ® (deutetrabenazina) é primariamente eliminado por via renal na forma de metabólitos.

A meia-vida total da deutetrabenazina é de aproximadamente 9 a 10 horas.

Os valores de depuração medianos (CL/F) dos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ de AUSTEDO ® são de aproximadamente 47 L/hora e 70 L/hora, respectivamente, na população de pacientes com doença de Huntington.

Metabolismo Experimentos in vitro em microssomas de fígado humano demonstram que a deutetrabenazina é extensivamente biotransformada, principalmente por carbonil reductase, aos seus principais metabólitos ativos, α-HTBZ e β-HTBZ, que são subsequentemente metabolizados primariamente por CYP2D6, com contribuições secundárias de CYP1A2 e CYP3A4/5, para formar diversos metabólitos importantes.

Excreção Em um estudo de balanço de massa em 6 indivíduos saudáveis, 75% a 86% da dose de deutetrabenazina foram excretadas na urina e recuperação fecal foi responsável por 8% a 11% da dose. A excreção urinária dos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ de deutetrabenazina corresponde a menos de 10% da dose administrada. Conjugados de sulfato e glicuronídeo dos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ de deutetrabenazina, bem como produtos de metabolismo oxidativo, são responsáveis pela maioria dos metabólitos na urina.

Populações Específicas Pacientes do Sexo Masculino e do Sexo Feminino Não há influência aparente do sexo na farmacocinética dos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ da deutetrabenazina.

Pacientes com Disfunção Renal Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar o efeito da disfunção renal na PK de AUSTEDO ®.

Pacientes com Disfunção Hepática O efeito da disfunção hepática na farmacocinética da deutetrabenazina e seus metabólitos primários não foi estudado. Entretanto, em um estudo clínico conduzido para avaliar o efeito da disfunção hepática na farmacocinética da tetrabenazina, um inibidor de VMAT2 intimamente relacionado, a exposição a α-HTBZ e β-HTBZ foi até 40% maior nos pacientes com disfunção hepática e a Cmáx média da tetrabenazina nos pacientes com disfunção hepática foi de até 190 vezes maior do que nos indivíduos saudáveis (vide item 4.

Contra-indicações).

Metabolizadores de CYP2D6 Fracos Embora a farmacocinética da deutetrabenazina e seus metabólitos não tenha sido sistematicamente avaliada em pacientes que não expressam a enzima metabolizadora do medicamento CYP2D6, é provável que a exposição aos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ seria elevada de forma similar a tomar inibidores de CYP2D6 fortes (aproximadamente 3 vezes) (vide itens 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Estudos de Interação Medicamentosa A deutetrabenazina, α-HTBZ e β-HTBZ não foram avaliados em estudos in vitro para indução ou inibição de enzimas CYP ou interação com glicoproteínas P. Os resultados dos estudos in vitro de tetrabenazina não sugerem que a tetrabenazina ou seus metabólitos α-HTBZ ou β-HTBZ são prováveis de resultar em inibição clinicamente significativa de CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A. Estudos in vitro sugerem que nem a tetrabenazina nem seus metabólitos α-HTBZ ou β-HTBZ são prováveis de resultar em indução clinicamente significativa de CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19. Nem a tetrabenazina nem seus metabólitos α-HTBZ ou β-HTBZ são prováveis de serem um substrato ou inibidor de glicoproteína P em concentrações clinicamente relevantes in vivo.

Os metabólitos de deutetrabenazina, ácido 2-metilpropanóico de β-HTBZ (M1) e monohidroxi-tetrabenazina (M4), foram avaliados em um painel de estudos de interação medicamentosa in vitro; os resultados indicam que não se espera que M1/M4 causem interações medicamentosas clinicamente relevantes. tea Inibidores da CYP2D6 Estudos in vitro indicam que os metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ da deutetrabenazina são substratos de CYP2D6. O efeito da inibição de CYP2D6 na farmacocinética de deutetrabenazina e seus metabólitos foi estudado em 24 indivíduos saudáveis após uma única dose de 22,5 mg de deutetrabenazina, administrada após 8 dias da administração do inibidor de CYP2D6 forte, paroxetina, a 20 mg diariamente. Na presença de paroxetina, a exposição sistêmica (AUCinf) de α-HTBZ foi 1,9 vez maior e β-HTBZ foi 6,5 vezes maior, resultando em aumento de aproximadamente 3 vezes na AUCinf para (α+β)-HTBZ total. A paroxetina diminuiu a depuração dos metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ do AUSTEDO ® com aumentos correspondentes na meia-vida média de aproximadamente 1,5 e 2,7 vezes, respectivamente. Na presença de paroxetina, as Cmáx de α-HTBZ e β-HTBZ foram 1,2 e 2,2 vezes maiores, respectivamente.

O efeito de inibidores de CYP2D6 moderados ou fracos, como duloxetina, terbinafina, amiodarona ou sertralina na exposição da deutetrabenazina e seus metabólitos não foi avaliado.

Digoxina

AUSTEDO ® não foi avaliado com relação à interação com digoxina. A digoxina é um substrato de glicoproteína P. Um estudo em indivíduos saudáveis mostrou que a tetrabenazina (25 mg duas vezes ao dia durante 3 dias) não afetou a biodisponibilidade da digoxina, sugerindo que nessa dose, a tetrabenazina não afeta a glicoproteína P no trato intestinal. Estudos in vitro também não sugerem que a tetrabenazina ou seus metabólitos são inibidores de glicoproteína P.

Carcinogênese, Mutagênese, Disfunção da Fertilidade Carcinogênese Nenhum estudo de carcinogênese foi realizado com deutetrabenazina.

Nenhum aumento nos tumores foi observado nos camundongos p53 +/- transgênicos tratados oralmente com tetrabenazina em doses de 0, 5, 15 e 30 mg/kg/dia durante 26 semanas.

Mutagênese A deutetrabenazina e seus metabólitos α-HTBZ e β-HTBZ deuterados foram negativos nos ensaios in vitro (mutação reversa bacteriana e aberração cromossômica nos linfócitos do sangue periférico humanos) na presença ou ausência de ativação metabólica e no ensaio de micronúcleo in vivo nos camundongos.

Disfunção da Fertilidade Os efeitos da deutetrabenazina na fertilidade não foram avaliados. A administração oral de deutetrabenazina (doses de 5, 10 ou 30 mg/kg/dia) em ratas durante 3 meses resultou na interrupção do ciclo estral em todas as doses; a menor dose testada foi semelhante à dose humana máxima recomendada (48 mg/dia) em uma base de área da superfície corporal (mg/m 2).

A administração oral de tetrabenazina (doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/dia) em ratas antes e durante todo o acasalamento e continuando até o dia 7 da gestação, resultou em ciclicidade estral interrompida em doses maiores do que 5 mg/kg/dia. Nenhum efeito no acasalamento e nos índices de fertilidade ou nos parâmetros de esperma (motilidade, contagem, densidade) foi observado quando machos foram tratados oralmente com tetrabenazina em doses de 5, 15 ou 30 mg/kg/dia antes e durante todo o acasalamento com fêmeas não tratadas.

Contraindicações austedo

® é contraindicado para pacientes:

• Com doença de Huntington que apresentem ideação suicida ou depressão não-tratada ou inadequadamente tratada (vide item 5.

Advertências e precauções).

• Com disfunção hepática (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS)
• Tomando reserpina. No mínimo, 20 dias devem se passar após interrupção de reserpina antes de iniciar o tratamento com

AUSTEDO ® (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

• Tomando inibidores da monoamina oxidase (iMAOs). AUSTEDO ® não deve ser usado em combinação com um iMAO ou dentro de 14 dias da descontinuação da terapia com um iMAO (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
• Tomando inibidores de VMAT2, como tetrabenazina ou valbenazina (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Advertências e precauções

Depressão e Ideação Suicida em Pacientes com Doença de Huntington Pacientes com doença de Huntington apresentam risco elevado de depressão e ideação ou comportamentos suicidas (suicidalidade).

AUSTEDO ® pode aumentar o risco de suicidalidade em pacientes com doença de Huntington.

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas, ideação suicida foi relatada em 2% dos pacientes tratados com

AUSTEDO ®, em comparação com nenhum paciente recebendo placebo; nenhuma tentativa de suicídio e nenhum suicídio foram relatados. Depressão foi relatada por 4% dos pacientes tratados com AUSTEDO ®. te~a Ao considerar o uso de AUSTEDO ®, o risco de suicidalidade deve ser equilibrado com a necessidade de tratamento da coreia. Todos os pacientes tratados com AUSTEDO ® devem ser observados com relação a depressão e/ou suicidalidade nova ou piorada. Se depressão ou suicidalidade não forem resolvidas, considerar a descontinuação do tratamento com AUSTEDO ®.

Os pacientes, seus cuidadores e famílias devem ser informados dos riscos de depressão, piora da depressão e suicidalidade associados com AUSTEDO ® e devem ser instruídos para relatar comportamentos preocupantes prontamente ao médico responsável pelo tratamento. Os pacientes com doença de Huntington que manifestam ideação suicida devem ser avaliados imediatamente.

Piora Clínica e Eventos Adversos em Pacientes com Doença de Huntington Doença de Huntington é um transtorno progressivo caracterizado por alterações no humor, na cognição, coreia, rigidez e capacidade funcional. Inibidores de VMAT2, incluindo AUSTEDO ®, podem causar uma piora no humor, na cognição, na rigidez e na capacidade funcional.

Os prescritores devem periodicamente reavaliar a necessidade do AUSTEDO ® em seus pacientes, avaliando o efeito na coreia e os possíveis efeitos adversos, incluindo sedação/sonolência, depressão e suicidalidade, parkinsonismo, acatisia, inquietação e declínio cognitivo. Pode ser difícil distinguir entre reações adversas e progressão da doença subjacente; diminuir a dose ou interromper o medicamento pode ajudar o médico a distinguir entre as duas possibilidades. Em alguns pacientes, a própria coreia subjacente pode melhorar com o tempo, diminuindo a necessidade do AUSTEDO ®.

Prolongamento de QTc

AUSTEDO ® pode prolongar o intervalo QT, mas o grau de prolongamento não é clinicamente significante quando administrado no intervalo de dose recomendado. (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

O uso de AUSTEDO® em combinação com outros medicamentos que são conhecidos por prolongarem o QTc pode resultar em prolongamentos de QT clinicamente significativos (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Para pacientes exigindo doses de AUSTEDO® maiores do que 24 mg por dia que estão usando AUSTEDO® com outros medicamentos conhecidos por prolongarem o QTc, avaliar o intervalo QTc antes e após aumentar a dose de AUSTEDO® ou outras medicações que são conhecidas por prolongarem o QTc.

AUSTEDO ® deve ser evitado em pacientes com síndrome de QT longo congênita e em pacientes com um histórico de arritmias cardíacas. Certas circunstâncias podem aumentar o risco da ocorrência de torsade de pointes e/ou morte súbita em associação com o uso de medicamentos que prolongam o intervalo QTc, incluindo (1) bradicardia, (2) hipocalemia ou hipomagnesemia; (3) uso concomitante de outros medicamentos que prolongam o intervalo QTc; e (4) presença de prolongamento congênito do intervalo QT.

Os pacientes devem ser orientados a informar seu médico imediatamente caso experienciem desmaio, perda de consciência ou palpitações cardíacas.

Síndrome Neuroléptica Maligna (NMS) Um complexo de sintomas potencialmente fatais, algumas vezes referido como Síndrome Neuroléptica Maligna (NMS), foi relatado em associação com medicamentos que reduzem a transmissão dopaminérgica. Enquanto NMS não foi observada em pacientes recebendo AUSTEDO ®, foi observada em pacientes recebendo tetrabenazina (um inibidor de VMAT2 intimamente relacionado). Os médicos devem ser alertados aos sinais e sintomas associados com a NMS. Manifestações clínicas de NMS são hiperpirexia, rigidez muscular, status mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulsação ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatinina fosfoquinase elevada, mioglobinúria, rabdomiólise e insuficiência renal aguda. O diagnóstico de NMS pode ser complicado; outra doença médica séria (por exemplo, pneumonia, infecção sistêmica) e transtornos extrapiramidais inadequadamente tratados podem apresentar sinais e sintomas semelhantes. Outras considerações importantes no diagnóstico diferencial incluem toxicidade anticolinérgica central, febre de origem medicamentosa e patologia do sistema nervoso central primária.

O gerenciamento da NMS deve incluir (1) descontinuação imediata do AUSTEDO ®; (2) tratamento sintomático intensivo e monitoramento médico; e (3) tratamento de quaisquer problemas médicos sérios concomitantes para os quais tratamentos específicos estão disponíveis. Não há acordo geral sobre regimes de tratamento farmacológico específicos para NMS.

Recorrência de NMS foi relatada com a retomada da terapia medicamentosa. Se o tratamento com AUSTEDO ® for necessário após a recuperação da NMS, os pacientes devem ser monitorados com relação a sinais de recorrência.

Acatisia, Agitação e Inquietação

AUSTEDO ® pode aumentar o risco de acatisia, agitação e inquietação em pacientes com doença de Huntington e discinesia tardia.

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas em pacientes com doença de Huntington, acatisia, agitação ou inquietação foram relatadas por 4% dos pacientes tratados com AUSTEDO ®, em comparação com 2% dos pacientes recebendo placebo; em pacientes com discinesia tardia, 2% dos pacientes tratados com AUSTEDO® e 1% dos pacientes recebendo placebo apresentaram esses eventos.

Os pacientes recebendo AUSTEDO ® devem ser monitorados com relação a sinais e sintomas de inquietação e agitação, já que estes podem ser indicadores de desenvolvimento de acatisia. Se um paciente desenvolver acatisia durante tratamento com AUSTEDO ®, a dose de deutetrabenazina deve ser reduzida; alguns pacientes podem exigir a descontinuação da terapia.

Parkinsonismo

AUSTEDO ® pode causar parkinsonismo em pacientes com doença de Huntington ou discinesia tardia. Parkinsonismo também foi observado com uso de outros inibidores de VMAT2.

Devido ao fato de rigidez poder se desenvolver como parte do processo de doença subjacente na doença de Huntington, pode ser difícil distinguir entre parkinsonismo induzido por medicamento potencial e progressão da doença de Huntington subjacente. te~a Parkinsonimo induzido por medicamentos tem o potencial de causar mais incapacidade funcional do que coreia não-tratada para alguns pacientes com doença de Huntington.

Casos de pós-comercialização de parkinsonismo em pacientes tratados com AUSTEDO ® para discinesia tardia foram relatados. Sinais e sintomas em casos relatados incluíram bradicinesia, distúrbios da marcha, que levaram a quedas em alguns casos e o surgimento ou a piora de tremor. Na maioria dos casos, o desenvolvimento de parkinsonismo ocorreu dentro das primeiras duas semanas após o início ou o aumento da dose de AUSTEDO ®. Em casos nos quais informações clínicas de acompanhamento estavam disponíveis, parkinsonismo foi relatado como resolvendo-se após a descontinuação da terapia com AUSTEDO ®.

Se um paciente desenvolver parkinsonismo durante tratamento com AUSTEDO ®, sua dose deve ser reduzida; alguns pacientes podem exigir a descontinuação da terapia.

Sedação e Sonolência A sedação é uma reação adversa limitante da dose comum de AUSTEDO ®. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas examinando pacientes com doença de Huntington, 11% dos pacientes tratados com AUSTEDO ® relataram sonolência, em comparação com 4% dos pacientes recebendo placebo e 9% dos pacientes tratados com AUSTEDO ® relataram fadiga em comparação com 4% dos pacientes tratados com placebo.

Para manter a segurança deles ou de outros, os pacientes não devem realizar atividades exigindo alerta mental, como operar um veículo motorizado ou operar maquinário perigoso, até que eles estejam recebendo dose de manutenção de AUSTEDO ® e saberem como o medicamento os afeta.

Hiperprolactinemia Níveis de prolactina séricos não foram avaliados no programa de desenvolvimento clínico de AUSTEDO ®. A tetrabenazina, um inibidor de VMAT2 intimamente relacionado, eleva as concentrações de prolactina séricas nos humanos. Após a administração de 25 mg de tetrabenazina em voluntários saudáveis, níveis de picos plasmáticos de prolactina aumentaram 4 a 5 vezes.

Experimentos de cultura tecidual indicam que aproximadamente um terço dos cânceres de mama humanos é dependente da prolactina in vitro, um fator de importância potencial se AUSTEDO ® estiver sendo considerado para uma paciente com câncer de mama previamente detectado. Embora amenorreia, galactorreia, ginecomastia e impotência possam ser causadas por concentrações de prolactina sérica elevadas, a significância clínica de concentrações de prolactina sérica elevadas para a maioria dos pacientes é desconhecida.

Aumento crônico nos níveis de prolactina sérica (embora não avaliados nos programas de desenvolvimento clínico do AUSTEDO ® ou da tetrabenazina) foi associado com níveis baixos de estrogênio e risco elevado de osteoporose. Se houver uma suspeita clínica de hiperprolactinemia sintomática, teste laboratorial adequado deve ser realizado e deve-se considerar a descontinuação de AUSTEDO ®.

Ligação aos Tecidos Contendo Melanina A deutetrabenazina e seus metabólitos se ligam aos tecidos contendo melanina, podendo se acumular nesses tecidos com o tempo.

Isso cria a possibilidade de que o AUSTEDO ® possa causar toxicidade nestes tecidos após o uso prolongado. Exames oftalmológicos e exames microscópicos dos olhos não foram conduzidos nos estudos de toxicidade crônica em espécies pigmentadas, como cães.

Monitoramento oftalmológico em humanos foi inadequado para excluir a possibilidade de ocorrência de lesão após a exposição de longo prazo.

A relevância clínica da ligação de deutetrabenazina aos tecidos contendo melanina é desconhecida. Embora não haja nenhuma recomendação específica para monitoramento oftalmológico periódico, os prescritores devem estar cientes da possibilidade de efeitos oftalmológicos de longo prazo (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Gravidez Não há dados sobre o risco de problemas no desenvolvimento fetal associado com o uso de AUSTEDO ® em mulheres grávidas. A administração de deutetrabenazina a ratas durante a organogênese não produziu nenhum efeito adverso claro no desenvolvimento embriofetal. Entretanto, a administração de tetrabenazina em ratas durante toda a gravidez e lactação resultou em um aumento nos natimortos e na mortalidade pós–natal da cria (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Dados em Animais).

Dados em Animais A administração oral de deutetrabenazina (5, 10 ou 30 mg/kg/dia) ou tetrabenazina (30 mg/kg/dia) em ratas prenhes durante a organogênese não teve nenhum efeito claro no desenvolvimento embriofetal. A maior dose testada foi 6 vezes a dose máxima recomendada em humanos, de 48 mg/dia, em uma base da área da superfície corporal (mg/m 2).

Os efeitos da deutetrabenazina quando administrada em coelhas durante a organogênese ou durante a gravidez e lactação de ratas não foram avaliados.

Tetrabenazina não teve efeitos no desenvolvimento embriofetal quando administrada em coelhas prenhes durante o período de organogênese em doses orais de até 60 mg/kg/dia. Quando tetrabenazina foi administrada a ratas prenhes (doses de 5, 15 e 30 mg/kg/dia) do início da organogênese até o período de lactação, um aumento nos natimortos e na mortalidade pós-natal das crias foi observado em 15 e 30 mg/kg/dia e maturação do filhote retardada foi observada em todas as doses.

Lactação Não há dados sobre a presença de deutetrabenazina ou seus metabólitos no leite materno, os efeitos no bebê lactente ou os efeitos do medicamento na produção de leite. te~a Os benefícios da amamentação no desenvolvimento e na saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe com relação ao AUSTEDO ® e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê lactente a partir do AUSTEDO ® ou a partir da condição materna subjacente.

Categoria C de risco na gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia de AUSTEDO ® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas para o tratamento de coreia associada à Doença de Huntington ou para o tratamento de discinesia tardia.

Síndrome de Tourette

AUSTEDO ® não é aprovado para o uso em pacientes pediátricos para o tratamento de síndrome de Tourette.

AUSTEDO ® foi estudado em dois estudos randomizados, duplo-cego e controlados por placebo em pacientes pediátricos de 6 a 16 anos com síndrome de Tourette. Um estudo avaliou doses fixas de AUSTEDO ® (deutetrabenezina) durante 8 semanas; o outro avaliou doses flexíveis de AUSTEDO ® ao longo de 12 semanas. Os estudos incluíram um total de 274 pacientes pediátricos que receberam pelo menos uma dose de AUSTEDO ® ou placebo.

As seguintes reações adversas foram relatadas em frequências de pelo menos 5% dos pacientes pediátricos tratados com AUSTEDO ® (deutetrabenezina) e com maior incidência do que em pacientes pediátricos recebendo placebo (AUSTEDO ® vs placebo): cefaleia (inclui: enxaqueca, enxaqueca com aura e cefaleia; 13 % vs 9%), sonolência (inclui: sedação, hipersonia e sonolência; 11% vs 2%), fadiga (8% vs 3%), aumento do apetite (5% vs <1%) e ganho de peso (5% vs <1%).

Uso em idosos Estudos clínicos do AUSTEDO ® não incluíram quantidades suficientes de indivíduos com 65 anos de idade ou mais para determinar se essa população responde diferentemente de indivíduos mais jovens. Relatos de outras experiências clínicas não identificaram diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e mais jovens. No geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, comumente começando com a menor dose na posologia indicada,, refletindo a maior frequência da disfunção renal e cardíaca e da doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Insuficiência Renal Não foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito da insuficiência renal na farmacocinética da deutetrabenazina.

Disfunção hepática O efeito da disfunção hepática na farmacocinética da deutetrabenazina e seus metabólitos primários não foi estudado; entretanto, em um estudo clínico conduzido com tetrabenazina, um inibidor de VMAT2 intimamente relacionado, houve um grande aumento na exposição à tetrabenazina e seus metabólitos ativos em pacientes com disfunção hepática. A significância clínica dessa exposição elevada não foi avaliada, mas devido às preocupações de um maior risco de reações adversas sérias, o uso de AUSTEDO ® em pacientes com disfunção hepática é contraindicado (vide itens 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Metabolizadores de CYP2D6 Fracos Embora a farmacocinética da deutetrabenazina e seus metabólitos não tenha sido sistematicamente avaliada em pacientes que não expressam a enzima metabolizadora do medicamento, é provável que a exposição a um α-HTBZ e β-HTBZ seria elevada similarmente a tomar um inibidor de CYP2D6 forte (aproximadamente 3 vezes). Nos pacientes que são metabolizadores de CYP2D6 fracos, a dose diária de AUSTEDO ® não deve exceder 36 mg (dose única máxima de 18 mg) (vide itens 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas Para manter a segurança deles ou de outros, os pacientes não devem realizar atividades exigindo alerta mental, como operar um veículo motorizado ou operar maquinário perigoso, até que eles estejam recebendo dose de manutenção de AUSTEDO ® e saberem como o medicamento os afeta.

Interações medicamentosas

Inibidores fortes de CYP2D6 A redução da dose de AUSTEDO ® (deutetrabenazina) pode ser necessária ao adicionar um inibidor de CYP2D6 forte em pacientes mantidos em uma dose estável de AUSTEDO ®. O uso concomitante de inibidores de CYP2D6 fortes (por exemplo, paroxetina, fluoxetina, quinidina, bupropiona) mostrou aumentar a exposição sistêmica aos dihidro-metabólitos ativos de deutetrabenazina em aproximadamente 3 vezes. A dose diária de AUSTEDO ® não deve exceder 36 mg por dia e a dose única máxima de AUSTEDO ® não deve exceder 18 mg em pacientes tomando inibidores de CYP2D6 fortes (vide itens 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Medicamentos que Causam Prolongamento de QTc Para pacientes exigindo doses de AUSTEDO® acima de 24 mg por dia que estão usando AUSTEDO® em combinação com outros medicamentos conhecidos por prolongarem o QTc, avaliar o intervalo QTc antes e após aumentar a dose de AUSTEDO® ou outras medicações que são conhecidas por prolongarem o QTc. Medicamentos conhecidos por prolongarem o QTc incluem medicações tea antipsicóticas (por exemplo, clorpromazina, haloperidol, tioridazina, ziprasidona), antibióticos (por exemplo, moxifloxacina),medicações antiarritmicas de Classe 1A (por exemplo, quinidina, procainamida) e de Classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol).” Reserpina Reserpina se liga irreversivelmente ao VMAT2 e a duração do seu efeito é de vários dias. Os prescritores devem esperar pelo ressurgimento de coreia ou discinesia antes de administrar AUSTEDO ® para ajudar a reduzir o risco de sobredosagem e depleção significativa de serotonina e norepinefrina no sistema nervoso central. No mínimo, 20 dias devem decorrer após a interrupção da reserpina antes de iniciar AUSTEDO

®. AUSTEDO ® e reserpina não devem ser usados concomitantemente (vide item 4.

Contraindicações).

Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO)

AUSTEDO ® é contraindicado em pacientes recebendo iMAO. AUSTEDO ® não deve ser usado em combinação com um iMAO ou dentro de 14 dias da descontinuação da terapia com um iMAO (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Medicamentos Neurolépticos O risco de parkinsonismo, Síndrome Neuroléptica Maligna (NMS) e acatisia pode ser elevado pelo uso concomitante de AUSTEDO ® e antagonistas de dopamina ou antipsicóticos.

Álcool ou Outros Medicamentos Sedativos O uso concomitante de álcool ou outros medicamentos sedativos pode ter efeitos aditivos e piorar a sedação e sonolência (vide item

Contraindicações).

Uso concomitante com outros inibidores de VMAT2 (tetrabenazina ou valbenazina) AUSTEDO é contraindicado em pacientes atualmente em tratamento com outros inibidores de VMAT2 (tetrabenazina ou valbenazina). AUSTEDO ® pode ser iniciado no dia após a descontinuação de tetrabenazina.

Cuidados de armazenamento do medicamento austedo

® (deutetrabenazina) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15°C e 30°C) e protegido da luz e umidade.

Após aberto, válido por 60 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

6 mg: comprimidos revestidos redondos, lilás, impresso “SD” sobre “6” em um lado e sem impressão do outro lado.

9 mg: comprimidos revestidos redondos, azul, impresso "SD" sobre "9" em um lado e sem impressão do outro lado.

12 mg: comprimidos revestidos redondos, bege, impresso "SD" sobre "12 em um lado e sem impressão do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Informações de Dosagem A dose de AUSTEDO ® (deutetrabenazina) é determinada individualmente para cada paciente com base na redução da coreia ou discinesia e tolerabilidade. A dose inicial recomendada é de 12 mg por dia (6 mg duas vezes ao dia). A dose de AUSTEDO ® pode ser elevada em intervalos semanais em incrementos de 6 mg ao dia a uma dosagem diária recomendada máxima de 48 mg. A dose média diária após titulação em ensaios clínicos foi de 40mg por dia para pacientes com doença de Huntington e 38,3mg por dia para pacientes com discinesia tardia.

• No caso de administração de dosagens diárias totais de 12 mg ou acima, dividir em duas doses diárias.
• Administrar AUSTEDO ® com alimentos (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS)
• Engolir AUSTEDO ® inteiro. Não mastigar, moer ou quebrar os comprimidos.

Ajuste de Dosagem com Fortes Inibidores de CYP2D6 te~a Em pacientes recebendo inibidores de CYP2D6 fortes (por exemplo, quinidina, antidepressivos, como paroxetina, fluoxetina e bupropiona), a dosagem diária total de AUSTEDO ® não deve exceder 36 mg (dose única máxima de 18 mg) (videm itens 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Ajuste de Dosagem em Metabolizadores de CYP2D6 Fracos Em pacientes que são metabolizadores de CYP2D6 fracos, a dosagem diária total de AUSTEDO ® não deve exceder 36 mg (dose única máxima de 18 mg) (videm item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Descontinuação e Interrupção do Tratamento O tratamento com AUSTEDO ® pode ser descontinuado sem diminuição gradativa. Após interrupção do tratamento por mais de uma semana, AUSTEDO ® deve ser titulado novamente quando a terapia for retomada quando retomada. Para interrupção do tratamento de menos de uma semana, tratamento pode ser retomado na dose de manutenção prévia sem titulação.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

O agrupamento por frequência das reações adversas é definido de acordo com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10); comum (≥> 1/100 e < 1/10); incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100); rara ((>1/10.000 e ≤ 1/1.000), muito rara (≤ 1/10.000).

Experiência a partir dos Estudos Clínicos Devido aos estudos clínicos serem conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento podem não refletir as taxas observadas na prática.

Pacientes com Doença de Huntington Tabela 2: Reações Adversas em Pacientes com Doença de Huntington, de acordo com a frequência:

Frequência Reação adversa Muito comum Sonolência Comum Depressão Ideação suicida Acatisia, agitação e inquietação Diarreia Boca seca Fadiga Infecção do trato urinário Insônia Ansiedade Constipação Contusão Descrição das reações adversas mencionadas na Tabela 2:

O Estudo 1 foi um estudo randomizado, placebo-controlado, de 12 semanas em pacientes com coreia associada com doença de Huntington. Um total de 45 pacientes recebeu AUSTEDO ® e 45 pacientes receberam placebo. Os pacientes variaram na idade entre 23 e 74 anos (média de 54 anos); 56% eram homens e 92% eram caucasianos.

As reações adversas ocorrendo em mais do que 8% dos pacientes tratados com AUSTEDO ® foram sonolência, diarreia, boca seca e fadiga. Reações adversas ocorrendo em 4% ou mais dos pacientes tratados com AUSTEDO ® e com uma incidência maior do que nos pacientes recebendo placebo são resumidas na Tabela 3.

Tabela 3: Reações Adversas em Pacientes com Doença de Huntington (Estudo 1) Apresentadas em, no Mínimo, 4% dos Pacientes recebendo AUSTEDO ® e com uma Maior Incidência do que recebendo Placebo Reação Adversa

AUSTEDO ® (N = 45) % Placebo (N = 45) % Sonolência 11 4 Diarreia 9 0 Boca seca 9 7 Fadiga 9 4 Infecção do trato urinário 7 2 Insônia 7 4 Ansiedade 4 2 tea Constipação 4 2 Contusão 4 2 Uma ou mais reações adversas resultaram em uma redução da dose da medicação do estudo em 7% dos pacientes no Estudo 1. A reação adversa mais comum resultando na redução de dose em pacientes recebendo AUSTEDO ® foi tontura (4%).

Agitação levou à descontinuação em 2% dos pacientes tratados com AUSTEDO ® no Estudo 1.

Depressão foi relatada por 4% dos pacientes tratados com AUSTEDO ® (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

AUSTEDO ® pode aumentar o risco de acatisia, agitação e inquietação em pacientes com doença de Huntington e discinesia tardia.

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas em pacientes com doença de Huntington, acatisia, agitação ou inquietação foi relatada por 4% dos pacientes tratados com AUSTEDO ®, em comparação com 2% dos pacientes recebendo placebo; em pacientes com discinesia tardia, 2% dos pacientes tratados com AUSTEDO ® e 1% dos pacientes recebendo placebo apresentaram esses eventos (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Pacientes com Discinesia Tardia Tabela 6: Reações Adversas em Pacientes com discinesia tardia, de acordo com a frequência:

Frequência Reação adversa Comum Nasofaringite Insônia Depressão/distúrbio distímico Acatisia, agitação e inquietação Descrição das reações adversas mencionadas na tabela 6:

Os dados descritos abaixo refletem 410 pacientes com discinesia tardia participando nos estudos clínicos. AUSTEDO ® foi estudado primariamente em dois estudos controlado por placebo, de 12 semanas (dose fixa, escalonamento de dose). A população tinha de 18 a 80 anos de idade com discinesia tardia e diagnósticos concomitantes de transtorno de humor (33%) ou transtorno esquizofrênico/esquizoafetivo (63%). Nestes estudos, o AUSTEDO ® foi administrado em doses variando de 12-48 mg por dia. Todos os pacientes mantiveram nos regimes estáveis prévios de antipsicóticos; com 71% e 14% de pacientes utilizando medicações antipsicóticas atípicas e típicas respectivamente ao entrar no estudo.

As reações adversas ocorrendo em mais do que 3% dos pacientes tratados com AUSTEDO ® e maior frequência do que no placebo foram nasofaringite e insônia. As reações adversas comuns ocorrendo em >2% ou mais dos pacientes tratados com AUSTEDO ® (12-48 mg por dia) e mais do que nos pacientes tratados com placebo em dois estudos duplo-cegos, controlados por placebo nos pacientes com discinesia tardia (Estudo 1 e Estudo 2) são resumidas na Tabela 7.

Tabela 7: Reações Adversas em 2 Estudos Placebo-Controlados de Discinesia Tardia (Estudo 1 e Estudo 2) de Tratamento de 12 Semanas sob AUSTEDO ® Relatadas em, no Mínimo, 2% dos Pacientes e Maior Frequência do que Placebo Reação Adversa

AUSTEDO ® (N=279) (%) Placebo (N=131) (%) Nasofaringite 4 2 Insônia 4 1 Depressão/Transtorno distímico 2 1 Acatisia/Agitação/Inquietação 2 1 Uma ou mais reações adversas resultaram em redução da dose da medicação do estudo em 4% dos pacientes tratados com

AUSTEDO ® e em 2% dos pacientes tratados com placebo.

Experiência pós-comercialização:

Foram reportados casos de parkinsonismo (tremor, lentificação nos movimentos, rigidez e instabilidade postural).

Casos de parkinsonismo foram reportados espontaneamente no período de pós-comercialização, por este motivo, a frequência desta reação ainda não foi determinada.

Atenção: este produto é medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

tea Sintomas Superdoses variando de 100 mg a 1 g foram relatadas na literatura com tetrabenazina, um inibidor VMAT2 intimamente relacionado.

As seguintes reações adversas ocorreram com a superdose: distonia aguda, crise oculogírica, náuseas e vômitos, sudorese, sedação, hipotensão, confusão, diarreia, alucinações, rubor e tremor.

Tratamento O tratamento deve consistir nas medidas gerais empregadas no controle da sobredosagem com qualquer fármaco ativo para o sistema nervoso central. São recomendadas medidas gerais de suporte e sintomáticas. A frequência cardíaca e os sinais vitais devem ser monitorados. No tratamento da superdosagem, a possibilidade de envolvimento de múltiplos medicamentos deve sempre ser considerada. O médico deve considerar entrar em contato com um centro de controle de intoxicações no tratamento de qualquer superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. te~a

Dizeres legais

MS n°: 1.5573.0058 Farm. Resp.: Fernanda de Carvalho Ferreira Manfredini – CRF-SP n° 61.972 Fabricado por:

Anesta LLC Utah-Estados Unidos.

Importado por:

Teva Farmacêutica Ltda.

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SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 14/10/2024.

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