Xgeva

Identificação do medicamento

XGEVA® (denosumabe) Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.

Solução injetável 120 mg

Bula do paciente

XGEVA ® denosumabe

Apresentação

Solução Injetável 120 mg em embalagens com 1 frasco-ampola de 1,7 mL.

Via subcutânea

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos

Composição

Cada 1,7 mL contém:

120 mg denosumabe............................................................................................................................................... 120 mg Excipientes: sorbitol, ácido acético glacial, polissorbato 20, hidróxido de sódio e água para injetáveis.................................................................................................................................................... q.s.p.

Para que este medicamento é indicado?

XGEVA é indicado para:

 prevenir complicações graves em adultos com mieloma múltiplo. Mieloma múltiplo é um câncer de células plasmáticas (um tipo de glóbulo branco).

 prevenir complicações graves em adultos com câncer causado por metástase óssea (por exemplo, fratura, pressão na medula espinhal ou a necessidade de receber terapia com radiação ou cirurgia).

XGEVA é indicado para o tratamento de altos níveis sanguíneos de cálcio causados por câncer, após a falha no tratamento com bisfosfonato.

XGEVA é indicado para o tratar tumor de células gigantes do osso, que não pode ser tratado através de cirurgia ou quando a cirurgia não é a melhor opção, em adultos e adolescentes cujos ossos já pararam de crescer.

Como este medicamento funciona?

XGEVA contém denosumabe, medicamento composto de uma proteína chamada de anticorpo monoclonal, que interfere na ação de outra proteína envolvida no processo de ativação da degradação óssea. Consequentemente, o medicamento determina a redução do número e da função dos osteoclastos (células presentes nos ossos e responsáveis pela degradação do tecido ósseo), resultando assim na redução da reabsorção e da destruição ósseas, comumente induzidas pelo câncer.

Quando não devo usar este medicamento?

Contraindicações O uso deste medicamento é contraindicado para pacientes que apresentam hipersensibilidade clinicamente significativa à denosumabe ou qualquer componente de XGEVA.

O uso deste medicamento é contraindicado para pacientes com hipocalcemia (nível baixo de cálcio no sangue) grave não tratada e lesões não cicatrizadas resultantes de cirurgia dentária ou oral.

Seu profissional de saúde não administrará XGEVA em você se você tiver um nível muito baixo de cálcio no sangue que não tenha sido tratado.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções Suplementação de cálcio e vitamina D Você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D enquanto está sendo tratado com XGEVA, a menos que o seu cálcio no sangue esteja alto. O seu médico discutirá isso com você. Se o nível de cálcio no seu sangue está baixo, seu médico pode decidir fornecer a você suplementos de cálcio antes de iniciar o tratamento com

Xgeva.

Baixa quantidade de cálcio no sangue Seu médico deve acompanhar os níveis de cálcio caso você tenha predisposição à hipocalcemia (vide “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”). XGEVA pode diminuir os níveis de cálcio em seu sangue. No cenário de pós-comercialização, casos de baixos níveis de cálcio com sintomas graves e morte foram relatados. Por favor informe seu médico imediatamente se você tiver espasmos, contrações musculares ou dores nos músculos e/ou dormência ou formigamento nos dedos ou ao redor da boca durante o tratamento com XGEVA. Você pode ter baixos níveis de cálcio no sangue.

O uso concomitante de medicamentos calcimiméticos e outros medicamentos que podem reduzir os níveis de cálcio pode piorar o risco de hipocalcemia e o cálcio sérico deve ser monitorado atentamente. Aconselhe os pacientes a entrar em contato com um profissional de saúde se apresentarem sintomas de hipocalcemia (vide "5. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?" e "8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?"). Um risco aumentado de hipocalcemia foi observado em estudos clínicos em pacientes com disfunção renal crescente, mais comumente com disfunção grave (depuração de creatinina menor que 30 mL/min e/ou em diálise) e com suplementação de cálcio inadequada/ausente.

Informe o seu médico se você tem ou teve problemas renais graves, insuficiência renal ou necessitou de diálise, o que pode aumentar o seu risco de obter baixo nível de cálcio no sangue, especialmente se você não toma suplementos de cálcio.

É importante manter uma boa higiene oral durante o tratamento com XGEVA.

O seu médico pode recomendar um exame dental antes de iniciar o tratamento com XGEVA.

Se você estiver sob tratamento dentário ou será submetido a uma cirurgia dentária, informe o seu dentista e o seu médico que você está sendo tratado com XGEVA.

Durante o tratamento, os procedimentos dentários invasivos devem ser evitados, se possível. Se tal procedimento se provar necessário, o médico responsável pelo tratamento ou o cirurgião-dentista devem orientar o tratamento.

Problemas com sua boca, dentes ou mandíbula Houve relatos de casos de osteonecrose de mandíbula (ONM), doença que acomete os vasos sanguíneos do osso. Converse com seu médico sobre a necessidade de realizar um exame bucal, assim como de considerar um exame dentário baseado em odontologia preventiva apropriada, antes do tratamento com XGEVA.

Por favor, entre em contato o seu médico ou dentista imediatamente se você tiver algum problema com sua boca ou dentes, como dentes soltos, dor ou inchaço enquanto estiver sendo tratado com XGEVA. Os pacientes em quimioterapia, tomando esteroides, em tratamento dentário, que não recebem cuidados dentários de rotina ou têm doenças graves nas gengivas, podem ter um risco maior de desenvolver problemas na mandíbula.

Os pacientes sob suspeita de ONM ou que já desenvolveram essa condição durante o tratamento com XGEVA devem receber cuidados de um cirurgião buco-maxilo-facial.

Osteonecrose de mandíbula (ONJ) foi relatada em pacientes recebendo XGEVA, manifestando-se como dor na mandíbula, osteomielite, osteíte, erosão óssea, infecção dentária ou periodontal, dor de dente, ulceração gengival ou erosão gengival. Dor persistente ou cicatrização lenta da boca ou da mandíbula após cirurgia dentária também podem ser manifestações de ONJ. Nos estudos clínicos em pacientes com câncer, a incidência de ONJ foi maior, com a duração mais longa da exposição (vide "8.QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?"). 79% dos pacientes com ONJ tinham um histórico de extração dentária, má higiene oral ou uso de aparelhos dentários como um fator predisponente. Outros fatores de risco para o desenvolvimento de ONJ incluem terapia imunossupressora (medicamentos que reduzem seus níveis de células imunes), tratamento com inibidores da angiogênese, corticosteroides sistêmicos, diabetes e infecções gengivais. Da mesma forma, para os pacientes com mieloma múltiplo que usam XGEVA, que desenvolveram ONJ, 58% tinham um histórico de procedimentos odontológicos invasivos como fator predisponente.

Fraturas incomuns do osso da coxa Algumas pessoas desenvolveram fraturas incomuns em seus ossos da coxa. Entre em contato com o seu médico se você tiver uma dor nova ou incomum no quadril, na virilha ou na coxa.

Foram relatadas fraturas atípicas no fêmur (osso localizado na coxa) em pacientes recebendo XGEVA. Essas fraturas podem ocorrer com mínimo ou nenhum trauma em algumas regiões do fêmur e podem ocorrer nos dois lados (em cada fêmur, nas duas coxas). Exames de RX da coxa caracterizam este evento. Também foram relatadas fraturas atípicas no fêmur em pacientes com certas doenças (por exemplo, deficiência de vitamina D, artrite reumatoide, hipofosfatemia) e com o uso de alguns medicamentos (por exemplo, bisfosfonatos, glicocorticóides, inibidores da bomba de prótons). Esses eventos também ocorreram sem terapia que impede a reabsorção. Informe ao seu médico se durante o tratamento com XGEVA você sentir dores novas ou incomuns na coxa, quadril ou virilha.

Altos níveis de cálcio no sangue após a interrupção do tratamento com XGEVA Alguns pacientes com tumor de células gigantes do osso e alguns pacientes que ainda estão em fase de crescimento durante o tratamento com XGEVA, desenvolveram altos níveis de cálcio no sangue semanas a meses após a interrupção do tratamento.

Após a interrupção do seu tratamento com XGEVA, seu médico irá monitorá-lo para sinais e sintomas de altos níveis de cálcio.

Risco de ossos quebrados na coluna após a interrupção do tratamento com XGEVA Não pare de tomar XGEVA sem antes falar com o seu médico. Após a interrupção do tratamento com XGEVA, pode haver um risco aumentado de ter ossos quebrados em sua coluna, especialmente em pessoas que tiveram uma fratura ou que tiveram osteoporose (uma condição em que os ossos se tornam finos e frágeis).

Osteonecrose do canal auditivo externo A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada em associação ao uso do denosumabe. Os possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo incluem o uso de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais, como infecção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em pacientes que estejam recebendo denosumabe e que apresentem sintomas no ouvido, inclusive infecções crônicas do ouvido.

Precauções: Contém SORBITOL Uso em crianças, idosos e outros grupos de risco Crianças XGEVA não é recomendado para crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade exceto para adolescentes com tumor de células gigantes do osso cujos ossos pararam de crescer. O uso de XGEVA não foi estudado em crianças e adolescentes com outros tipos de câncer que se espalham para o osso.

Idosos Com base nos dados disponíveis sobre segurança e eficácia, concluiu-se não ser necessário nenhum ajuste de dose em idosos.

Insuficiência renal Com base nos dados disponíveis sobre segurança e eficácia, concluiu-se não ser necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Os pacientes com insuficiência renal grave ou que se submetem a diálise correm maior risco de desenvolver hipocalcemia. A ingestão adequada de cálcio e de vitamina D é importante nesses casos.

Pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) ou em diálise têm um risco maior de desenvolver hipocalcemia. O risco de desenvolver hipocalcemia e elevações concomitantes do hormônio da paratireoide cresce com o aumento do grau de insuficiência renal. Recomenda-se o monitoramento regular dos valores de cálcio nesses pacientes.

Insuficiência hepática A segurança e a eficácia de XGEVA nos pacientes com insuficiência hepática não foram estudadas.

Gravidez XGEVA não foi testado em mulheres grávidas. É importante dizer ao seu médico se você está grávida, acha que pode estar grávida ou planeja engravidar. XGEVA não é recomendado para uso se você está grávida.

Se você engravidar durante o tratamento com XGEVA ou antes de 5 meses após a interrupção do tratamento com XGEVA, por favor, informe seu médico.

Categoria C para gravidez:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Não se sabe se o XGEVA é excretado no leite materno. É importante dizer ao seu médico se você está amamentando ou planeja fazê-lo. Seu médico então ira ajudá-la a decidir se deve parar de amamentar ou se deve parar de receber XGEVA, considerando o benefício da amamentação para o bebê e o benefício do XGEVA para a mãe.

Se você estiver amamentando durante o tratamento com XGEVA, por favor, informe seu médico.

Peça conselho do seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e do acompanhamento de seu médico ou cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas XGEVA não possui ou possui influência insignificante na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Interações medicamentosas Por favor, informe seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem uma prescrição.

Você não deve tomar XGEVA junto com outros medicamentos contendo denosumabe ou bisfosfonatos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Cuidados de conservação Armazenar em geladeira (2°C a 8°C). Não congelar. Manter na embalagem original para proteger da luz.

Não agite o produto.

Prazo de validade: 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Cada embalagem contém um frasco.

Aspecto físico/características organolépticas Solução estéril, sem conservantes, límpida, de incolor a ligeiramente amarelada.

A solução pode conter traços de partículas proteicas translúcidas ou brancas.

A solução não deve ser usada se estiver turva, descolorida ou se contiver muitas partículas ou material particulado estranho.

XGEVA é uma solução injetável em um frasco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Posologia A dose recomendada de XGEVA é de 120 mg, administrados como uma injeção sob a pele (subcutânea) na coxa, no abdome ou no braço, uma vez a cada 4 semanas. Se você está sendo tratado devido aos altos níveis sanguíneos de cálcio causados por câncer, você receberá uma dose adicional, 1 semana e 2 semanas após a primeira dose. Se você está sendo tratado para o tumor de células gigantes do osso, você receberá uma dose adicional 1 semana e 2 semanas após a primeira dose.

Os pacientes devem receber suplementos de cálcio e vitamina D durante o tratamento. Seu médico conversará sobre isto com você.

Modo de Usar A administração deve ser feita por profissional de saúde adequadamente treinado em técnicas de injeção.

Antes de administrar XGEVA, o profissional deve examinar o produto para ver se existem partículas e descoloração. A solução não deve ser utilizada se estiver turva ou descolorida.

Não agitar excessivamente.

Recomenda-se o uso de agulha de calibre 27 na administração do denosumabe. Não recoloque o produto no frasco.

Deve-se descartar todo produto não utilizado ou material residual, de acordo com as normas locais.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, de seu médico ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, no entanto, nem todos os tem.

As reações adversas identificadas nos ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização com XGEVA são apresentadas abaixo.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

 dor óssea, articular e/ou muscular 2;

 dispneia (falta de ar);

 hipocalcemia 1,2 (baixa quantidade de cálcio no sangue).

Reações comuns (ocorrem entre 1% a 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

 hipofosfatemia (baixa concentração de fosfato no sangue);

 diminuição do apetite;

 dor persistente ou não cicatrização de feridas na boca ou mandíbula (osteonecrose de mandíbula) 1;

 queda de cabelo (alopecia);

 dor nas costas 2;

 dor na mandíbula;

 dor nas extremidades (dor no braço ou na perna);

 cansaço;

 fraqueza generalizada;

 febre;

 enjoo;

 diarreia;

 prisão de ventre;

 vômito;

 aumento de creatinina (uma medida da função renal) no sangue;

 dor de cabeça;

 anemia (baixa quantidade de células vermelhas no sangue);

 nova malignidade primária;

 extração de dente;

 hiperidrose.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% a 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

 hipercalcemia (altos níveis de cálcio no sangue) após descontinuação do tratamento em pacientes com tumor de células gigantes do osso 1;

 fraturas incomuns do osso da coxa (fraturas atípicas no fêmur) 1 irritação que pode ocorrer na pele ou feridas nas boca (erupção liquenóides medicamentosa).

Reações raras (ocorrem entre 0,01% a 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

 reações alérgicas (por exemplo, erupções cutâneas, urticária ou em casos raros, inchaço do rosto, lábios, língua, garganta ou dificuldade em respirar) 2;

 altos níveis de cálcio no sangue (hipercalcemia) após a interrupção do tratamento em pacientes que ainda estão em fase de crescimento durante o tratamento com XGEVA 1;

 ossos quebrados em sua coluna após a interrupção do tratamento com XGEVA 1;

 erupção cutânea.

Reações desconhecidas  osteonecrose do canal auditivo externo.

Outras reações adversas:

 tosse, trombocitopenia, edema periférico, infecção do trato respiratório superior, pneumonia, nasofaringite, dor de dente, infecção, hipomagnesemia (nível baixo de magnésio no sangue).

1 Vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” 2 Vide “Dados pós-comercialização” Dados pós-comercialização Hipocalcemia grave Houve relatos de hipocalcemia grave com sintomas, incluindo casos fatais.

Reações de hipersensibilidade Hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas.

Dor musculoesquelética Foi relatada dor musculoesquelética, incluindo casos graves, em pacientes recebendo XGEVA.

Nova malignidade primária Nas fases de tratamento primário duplo-cego dos quatro estudos clínicos de fase III controlados por princípio ativo em pacientes com neoplasias malignas avançadas com envolvimento ósseo, foi relatada nova neoplasia primária em 54/3.691 (1,5%) dos pacientes tratados com XGEVA (exposição mediana de 13,8 meses; intervalo: 1,0 - 51,7) e em 33/3.688 (0,9%) de pacientes tratados com ácido zoledrônico (exposição mediana de 12,9 meses; intervalo: 1,0 - 50,8). A incidência cumulativa após um ano foi de 1,1% para o denosumabe e de 0,6% para o ácido zoledrônico, respectivamente. Nenhum padrão relacionado ao tratamento foi manifestado em cânceres individuais ou em grupos de cânceres.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não há experiência com superdosagem em estudos clínicos com seres humanos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO Registro: 1.0244.0014 Importado e Registrado por:

Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.

CNPJ: 18.774.815/0001-93 Produzido por:

Amgen Manufacturing Limited LLC Juncos – Porto Rico

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Identificação do medicamento

XGEVA® (denosumabe) Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.

Solução injetável 120 mg

Bula do profissional de saúde

XGEVA ® denosumabe

Apresentação

Solução injetável 120 mg em embalagens com 1 frasco-ampola de 1,7 mL.

Via subcutânea

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos

Composição

Cada 1,7 mL contém:

120 mg denosumabe..................................................................................................................................................................................... 120 mg Excipientes: sorbitol, ácido acético glacial, polissorbato 20, hidróxido de sódio e água para injetáveis....................................... q.s.p.

Indicações

XGEVA é indicado para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com mieloma múltiplo e em pacientes com metástase óssea de tumores sólidos.

XGEVA é indicado para o tratamento de hipercalcemia associada à malignidade refratária a bisfosfonato intravenoso.

O XGEVA é indicado para o tratamento de adolescentes esqueleticamente maduros e adultos com tumor de células gigantes do osso que é irressecável ou onde a ressecção cirúrgica pode resultar em morbidade grave.

Resultados de eficácia

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes adultos que apresentam câncer avançado com envolvimento ósseo A eficácia e a segurança de XGEVA na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (SREs ou EREs) foram avaliadas em pacientes com câncer avançado e lesões ósseas em três estudos randomizados, duplo-cegos e controlados (20050136, 20050244 e 20050103).

1,2,3 Os estudos compararam denosumabe (120 mg em administração subcutânea) e ácido zoledrônico (4 mg em administração intravenosa, com ajuste de dose nos casos de redução de função renal), ambos administrados uma vez a cada 4 semanas. Os desfechos primários e secundários avaliaram a ocorrência de um ou mais EREs definidos como qualquer um dos seguintes eventos: fratura patológica, radioterapia óssea, cirurgia óssea ou compressão da medula espinhal. Em estudos demonstrando superioridade de XGEVA em relação ao ácido zoledrônico, foram oferecidos aos pacientes XGEVA em uma fase pré-especificada de 2 anos de tratamento de extensão aberto.

XGEVA reduziu ou preveniu o risco de desenvolvimento de um ou vários EREs (o primeiro ou os subsequentes) em pacientes que apresentavam câncer avançado com envolvimento ósseo. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia de XGEVA em comparação com o ácido zoledrônico em pacientes que apresentavam câncer avançado com envolvimento ósseo Estudo 20050136 Câncer de mama 1 Estudo 20050244 Outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo 2 Estudo 20050103 Câncer de próstata 3 Combinação dos estudos sobre câncer avançado 4

XGEVA ácido zoledrônico

XGEVA ácido zoledrônico

XGEVA ácido zoledrônico

XGEVA ácido zoledrônico N 1.026 1.020 886 890 950 951 2.862 2.861 Primeiro ERE Tempo mediano (meses) NA 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4 Diferença de tempo mediano (meses) ND 4,2 3,5 8,2 Razão de Risco (RR) (IC de 95%) 0,82 (0,71 a 0,95) 0,84 (0,71 a 0,98) 0,82 (0,71 a 0,95) 0,83 (0,76 a 0,90) Redução de risco (%) 18 16 18 17 Estudo 20050136 Câncer de mama 1 Estudo 20050244 Outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo 2 Estudo 20050103 Câncer de próstata 3 Combinação dos estudos sobre câncer avançado 4

XGEVA ácido zoledrônico

XGEVA ácido zoledrônico

XGEVA ácido zoledrônico

XGEVA ácido zoledrônico Valor de p não inferioridade < 0,0001 † 0,0007 † 0,0002 † < 0,0001 Valor de p superioridade 0,0101 † 0,0619 † 0,0085 † < 0,0001 Proporção de indivíduos (%) 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8 Primeiro ERE e EREs subsequentes* Número médio por paciente 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57 Razão entre taxas (IC de 95%) 0,77 (0,66 a 0,89) 0,90 (0,77 a 1,04) 0,82 (0,71 a 0,94) 0,82 (0,75 a 0,89) Redução de risco (%) 23 10 18 18 Valor de p superioridade 0,0012 † 0,1447 † 0,0085 † < 0,0001 TME por ano 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81 Primeiro ERE ou primeira HCM Tempo mediano (meses) NA 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4 Razão de Risco (IC de 95%) 0,82 (0,70 a 0,95) 0,83 (0,71 a 0,97) 0,83 (0,72 a 0,96) 0,83 (0,76 a 0,90) Redução de risco (%) 18 17 17 17 Valor de p superioridade 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001 Primeira radiação no osso Tempo mediano (meses)

NA NA NA NA NA 28,6 NA 33,2 Razão de Risco (IC de 95%) 0,74 (0,59 a 0,94) 0,78 (0,63 a 0,97) 0,78 (0,66 a 0,94) 0,77 (0,69 a 0,87) Redução de risco (%) 26 22 22 23 Valor de p superioridade 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001 NA = não alcançado; ND = não disponível; HCC = hipercalcemia associada à malignidade; ERE = eventos relacionados ao esqueleto;

IC = intervalo de confiança;

† os valores de p ajustados referem-se aos estudos 20050136, 20050244 e 20050103 (primeiro ERE e primeiro e demais desfechos relacionados a EREs); * engloba todos os eventos ósseos ao longo do tempo, considerando-se apenas aqueles que ocorreram em período ≥ 21 dias após o evento anterior.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier do tempo até o primeiro ERE do estudo Efeito sobre a dor As análises da dor incluíram a avaliação de alterações segundo a pior pontuação no Inventário Breve de Dor – Formulário Resumido (BPI-SF, na sigla em inglês) em relação ao início do estudo, bem como avaliações de tempo até a piora da dor, a avaliação da intensidade da dor (moderada ou intensa) ou de melhora da dor bem como a proporção de indivíduos que satisfaziam esses critérios. Em uma análise ad hoc dos dados combinados, o tempo mediano até o agravamento da dor (ou seja, até a pior pontuação > 4 e até um aumento ≥ 2 pontos, em relação ao início do estudo) foi maior com XGEVA em comparação ao ácido zoledrônico (65 versus 59 dias e 181 versus 169 dias, respectivamente). Em outra análise ad hoc, de subgrupo de pacientes com dor leve ou sem dor no início do estudo, o tempo até o agravamento (ou seja, até a pior pontuação > 4) foi maior no grupo tratado com XGEVA em comparação ao tratado com ácido zoledrônico (198 versus 143 dias). O tempo até a melhora (ou seja, até que a pior pontuação da escala BPI-SF se reduzisse em ≥ 2 pontos em relação ao início do estudo) foi similar com denosumabe e com ácido zoledrônico em todos os estudos e nas análises integradas.

Sobrevida global e progressão da doença A progressão da doença foi semelhante com XGEVA e ácido zoledrônico nos três estudos e na análise pré-especificada desses estudos em combinação.

1,2,3 A sobrevida global observada com XGEVA e a observada com ácido zoledrônico foram similares nesses três estudos de pacientes que apresentavam câncer avançado com envolvimento ósseo: nos pacientes com câncer de mama, a Razão de Risco foi de 0,95 (IC de 95%:

0,81 a 1,11); naqueles com câncer de próstata, de 1,03 (IC de 95%: 0,91 a 1,17); e nos com outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo, de 0,95 (IC de 95%: 0,83 a 1,08).

1,2,3 Em uma análise ad hoc do estudo 20050244, em indivíduos com outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo, examinou-se a sobrevida global nos três tipos de tumor utilizados na estratificação: câncer de pulmão de células não pequenas, mieloma múltiplo e outro.

2 A sobrevida global atingida com XGEVA foi maior em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, com Razão de Risco de 0,79 (IC de 95%: 0,65 a 0,95; n = 702); com ácido zoledrônico, a sobrevida global foi maior em pacientes que apresentavam mieloma múltiplo, com Razão de Risco de 2,26 (IC de 95%: 1,13 a 4,50; n = 180). Naqueles que tinham outros tipos de tumor, houve semelhança de sobrevida global entre os dois tratamentos, sendo a Razão de Risco de 1,08 (IC de 95%: 0,90 a 1,30; n = 894).

2 O estudo 20050244 não incluiu o controle de fatores prognósticos e de tratamentos antineoplásicos para mieloma múltiplo.

Em uma análise pré-especificada dos estudos 20050136, 20050244 e 20050103 em combinação, a sobrevida global foi semelhante com XGEVA e ácido zoledrônico, sendo a Razão de Risco de 0,99 (IC de 95%: 0,91 a 1,07).

1,2,3 Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes adultos com mieloma múltiplo XGEVA foi avaliado em um estudo internacional, randomizado (1:1), duplo-cego, controlado ativo comparando XGEVA com ácido zoledrônico em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, estudo 20090482.

Neste estudo, 1.718 pacientes com mieloma múltiplo com pelo menos 1 lesão óssea foram randomizados para receber 120 mg XGEVA subcutaneamente a cada 4 semanas ou 4 mg ácido zoledrônico intravenosamente (IV) a cada 4 semanas (dose ajustada para insuficiência renal e pacientes com liberação de creatinina abaixo de 30 mL/min foram excluídos com base nas informações da bula do ácido zoledrônico). A medida de desfecho primário foi a demonstração de não-inferioridade de tempo ao primeiro evento relacionado ao esqueleto (ERE) conforme comparação ao ácido zoledrônico. Medidas de desfecho secundário incluíram superioridade de tempo ao primeiro ERE, superioridade de tempo ao primeiro e subsequente ERE, e sobrevida global. Um ERE foi definido como qualquer um dos seguintes: fratura patológica (vertebral ou não-vertebral), terapia de radiação aos ossos (incluindo o uso de radioisótopos), cirurgia dos ossos ou compressão da medula espinhal.

Neste estudo, a randomização foi estratificada por intenção de realizar (sim ou não) transplante autólogo de células-tronco do sangue periférico (PBSC), o agente anti-mieloma utilizado ou planejado para ser utilizado na terapia de primeira linha [baseado em terapia nova ou baseado em terapia não-nova (terapias novas incluem bortezomibe, lenalidomida e talidomida)], estágio no diagnóstico (Sistema Internacional de Estágio I ou II ou III), ERE anterior (sim ou não) e região (Japão ou outros países). Em ambos os braços de estudo, 54,5% dos pacientes pretendiam passar por transplante PBSC antólogo, 95,8% dos pacientes utilizaram/planejaram utilizar um agente anti-mieloma novo em terapia de primeira linha, e 60,7% dos pacientes tiveram ERE anterior. O número de pacientes em ambos os braços de estudo com ISS estágio I, estágio II e estágio III no diagnóstico foram de 32,4%, 38,2% e 29,3%, respectivamente.

Idade média era de 63 anos, 82,1% dos pacientes eram brancos e 45,6% dos pacientes eram mulheres. O número médio de doses administradas foi de 16 para XGEVA e 15 para ácido zoledrônico.

Em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, XGEVA foi não-inferior ao ácido zoledrônico em atrasar o tempo do primeiro ERE após a randomização (vide Figura 2 e Tabela 2).

Figura 2. Gráfico Kaplan-Meier para tempo até o primeiro ERE durante o estudo Tabela 2. Resultados de eficácia para XGEVA comparado ao ácido zoledrônico em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado

XGEVA (N = 859) ácido zoledrônico (N = 859) Primeiro ERE Número de pacientes que tiveram EREs (%) 376 (43,8) 383 (44,6) Tempo médio para ERE (meses) 22,8 (14,7, NE) 23,98 (16,56, 33,31) Razão de Risco (IC 95%) 0,98 (0,85, 1,14) Valor de p de não-inferioridade 0,010 Valor de p * de superioridade 0,84 Componentes do primeiro ERE Radiação aos ossos 47 (5,5) 62 (7,2) Fratura patológica 342 (39,8) 338 (39,3) Cirurgia dos ossos 37 (4,3) 48 (5,6) Compressão da medula espinhal 6 (0,7) 4 (0,5) Primeiro e subsequente ERE Número médio de eventos/pacientes 0,66 0,66 Razão de taxa (IC 95%) 1,01 (0,89, 1,15) Valor de p* de superioridade 0,84 Taxa de morbidade esquelética por ano 0,61 0,62 Primeiro ERE ou HCM Tempo médio (meses) 22,14 (14,26, NE) 21,32 (13,86, 29,7) Razão de risco (IC 95%) 0,98 (0,85, 1,12) Valor de p 0,71 Primeira radiação aos ossos Tempo médio (meses) NE (NE, NE) NE (NE, NE) Razão de risco (IC 95%) 0,78 (0,53, 1,14) Valor de p 0,19 NE = não estimável HCM = hipercalcemia associada à malignidade ERE = eventos relacionados ao esqueleto IC = intervalo de confiança

• Valor de p ajustado apresentado Sobrevida global e progressão da doença A razão de risco entre os grupos de tratamento de XGEVA e ácido zoledrônico e IC 95% para sobrevida global (SG) foi de 0,90 (0,70, 1,16) (vide Figura 3). A sobrevida livre de progressão (SLP) média (IC 95%) foi de 46,1 (34,3, não estimável) meses para o grupo de tratamento de XGEVA e 35,4 (30,2, não estimável) meses para o grupo de ácido zoledrônico (RR [IC 95%] de 0,82 [0,68, 0,99]; valor de p (multiplicidade não ajustada) = 0,036) (vide Figura 4).

Figura 3. Sobrevida global Figura 4. Sobrevida livre de progressão Efeito na dor Para medidas de dor com base em BPI-SF, a estimativa pontual (IC 95%) da área sob a curva (ASC) média de piora dor, relacionada ao início, foi de -1,04 (-1,32, -0,77) para XGEVA e -0,69 (-0,95, -0,43) para ácido zoledrônico com uma estimativa pontual (IC 95%) para a diferença de tratamento de -0,35 (-0,73, 0,03) e p = 0,072, e a estimativa pontual (IC 95%) da ASC média do índice de intensidade de dor, relacionado ao início, foi de -0,72 (-0,92, -0,51) para XGEVA e -0,40 (-0,59, -0,20) para ácido zoledrônico, com uma estimativa pontual (IC 95%) para a diferença de tratamento de -0,32 (-0,60, -0,04) e p = 0,024, outras medidas demonstraram resultados similares entre XGEVA e ácido zoledrônico. XGEVA e ácido zoledrônico demonstraram resultados similares em tempo até, e proporção por visita para, redução de ≥ 2 pontos, aumento de ≥ 2 pontos e > 4 pontos no índice de pior dor.

Tratamento da hipercalcemia associada à malignidade A segurança e eficácia de XGEVA foi estudada em um ensaio clínico aberto de Fase 2, braço único (20070315) que recrutou 33 pacientes com hipercalcemia associada à malignidade (com ou sem metástases ósseas) refratárias ao tratamento com bisfosfonato intravenoso 5. Os pacientes receberam XGEVA por via subcutânea a cada 4 semanas com doses adicionais de 120 mg nos dias 8 e 15 do primeiro mês de terapia.

Neste estudo, a hipercalcemia associada à malignidade refratária foi definida como cálcio corrigido de albumina > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L), apesar do tratamento com bisfosfonato intravenoso nos últimos 7-30 dias. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta, definida como cálcio sérico corrigido (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L), dentro do prazo de 10 dias após a administração de XGEVA. O XGEVA foi associado a diminuições rápidas e sustentadas no cálcio sérico na maioria dos pacientes, incluindo aqueles com ou sem metástases ósseas (vide Figura 5 e Tabela 3).

Figura 5. Cálcio sérico corrigido por visita (mediana e intervalo interquartil) N = Número de indivíduos que receberam pelo menos 1 dose de denosumabe n = Número de indivíduos que não tinham dados faltantes na linha de base e no ponto de tempo de interesse Tabela 3: Resultados de eficácia em pacientes com hipercalcemia esquelética ou humoral de malignidade refratária ao tratamento com bisfosfonato intravenoso Número de pacientes avaliados para o desfecho Número de pacientes com o desfecho Proporção (%) (IC 95%) KM estimado (mediana) (IC 95%) Resposta no Dia 10 a 33 21 63,6 (45,1, 79,6) --Resposta global em estudo 33 23 69,7 (51,3, 84,4) --Duração da resposta (dias) b 23 10 --104 (9,0, Não Estimável) Resposta completa no Dia 10 c 33 12 36.4 (20,4, 54,9) --Resposta completa global em estudo 33 21 63,6 (45,1, 79,6) --Duração da resposta completa d 21 14 --34 (1,0, 134,0) a CSC  11,5 mg/dL (2,9 mmol/L) b Número de dias desde a ocorrência da primeira resposta até a última CSC  11,5 mg/dL (2,9 mmol/L) c CSC  10,8 mg/dL (2,7 mmol/L) d Número de dias desde a ocorrência da primeira resposta completa até a última CSC  10,8 mg/dL (2,70 mmol/L) Tratamento de Tumor de Células Gigantes do Osso em Adultos ou Adolescentes Esqueleticamente Maduros A segurança e eficácia de XGEVA foi estudada em dois estudos de Fase 2, abertos, braço-único (Estudos 20040215 e 20062004) que recrutaram 554 pacientes com tumor de células gigantes do osso que era irressecável ou para os quais a cirurgia estaria associada à morbidade grave. Os pacientes receberam 120 mg de XGEVA por via subcutânea a cada 4 semanas com uma dose de ataque de 120 mg nos dias 8 e 15. Os pacientes que interromperam o tratamento com o XGEVA entraram, então, na fase de acompanhamento de segurança por um mínimo de 60 meses. Novo tratamento com XGEVA enquanto no acompanhamento de segurança foi permitido para pacientes que demonstraram inicialmente uma resposta ao XGEVA (por exemplo, no caso de doença recorrente).

O estudo 20040215 incluiu 37 pacientes adultos com tumor de células gigantes do osso histologicamente confirmado irressecável ou recorrente. O desfecho principal do estudo foi a taxa de resposta, definida como pelo menos 90% de eliminação de células gigantes em relação à linha de base (ou eliminação completa de células gigantes nos casos em que as células gigantes representam < 5% das células tumorais) ou a falta de progressão da lesão-alvo por medidas radiográficas nos casos em que a histopatologia não estava disponível. Dos 35 pacientes incluídos na análise de eficácia, 85,7% (95% IC: 69,7, 95,2) tiveram uma resposta ao tratamento com XGEVA. Todos os 20 pacientes (100%) com avaliações histológicas atingiram os critérios de resposta. Dos 15 pacientes restantes, 10 (67%) atingiram os critérios de resposta baseados em dados radiológicos.

O estudo 20062004 recrutou 535 adultos ou adolescentes esqueleticamente maduros com tumor de células gigantes do osso. Destes pacientes, 28 tinham entre 12 e 17 anos (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Os pacientes foram alocados em uma das três coortes: a Coorte 1 incluiu pacientes com doença irrecuperável cirurgicamente (por exemplo, lesões sacrais, espinhais ou múltiplas, incluindo metástases pulmonares); a Coorte 2 incluiu pacientes com doença recuperável cirurgicamente, cuja cirurgia planejada estava associada à morbidade grave (por exemplo, ressecção articular, amputação de membros ou hemipelvectomia); a Coorte 3 incluiu pacientes que participaram previamente do Estudo 20040215 e foram recrutados para este estudo. As medidas de desfecho do estudo foram tempo para a progressão da doença (baseado na avaliação do investigador) para a Coorte 1 e proporção de pacientes sem qualquer cirurgia no mês 6 para a Coorte 2. Resultados da dor e benefício clínico também foram avaliados.

Uma análise interina incluiu uma revisão independente de dados de imagens radiográficas para pacientes recrutados nos estudos 5 e 6. Dos 305 pacientes no momento da análise interina inscritos nos estudos 5 e 6, 190 tiveram pelo menos uma resposta no período avaliável e foram incluídos na análise (consulte a Tabela 4).

Tabela 4: Resposta Objetiva ao Tratamento em Pacientes com Tumor de Célula Gigante do Osso Número de pacientes avaliáveis para o desfecho a Número de pacientes com o desfecho Proporção (%) (IC 95%) a Estimativa KM da mediana (IC 95%) (Meses) Proporção de pacientes com uma resposta tumoral objetiva (Resposta Completa, Reposta Parcial) Baseado na melhor resposta 190 136 71,6(64,6, 77,9) -

Recist 1.1 187 47 25,1(19,1, 32,0) -

EORTC 26 25 96,2(80,4, 99,9) -Densidade/Tamanho 176 134 76,1(69,1, 82,2) -Duração da resposta objetiva do tumor (tempo até a progressão da doença a partir da primeira resposta objetiva do tumor) Baseado na melhor resposta

136 1 0,7 NE (NE, NE) b

Recist 1.1 47 3 6,4 ne (19,94, ne)

EORTC 25 0 0,0 NE (NE, NE) Densidade/Tamanho 134 1 0,7 NE (NE, NE) Tempo para a primeira resposta objetiva do tumor Baseado na melhor resposta 190 136 71,6 3,1 (2,89, 3,65)

Recist 1.1 187 47 25,1 ne (20,93, ne)

EORTC 26 25 96,2 2,7 (1,64, 2,79) Densidade/Tamanho 176 134 76,1 3,0 (2,79, 3,48) a Intervalo Exato de Confiança b NE = Não Estimável Os pacientes foram avaliados de acordo com os seguintes critérios de resposta para determinar a resposta objetiva do tumor:

 Critérios de avaliação de resposta modificada em tumores sólidos (RECIST 1.1) para avaliar a carga tumoral com base em tomografia computadorizada (TC)/imagens de ressonância magnética (MRI);

 Critérios modificados da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTIC) para avaliar a resposta metabólica usando tomografia de emissão de pósitrons de fluorodesoxigliccose (FDG-PET);

 Critérios modificados de Choi inverso para avaliar o tamanho e a densidade do tumor usando unidades de Hounsfield baseadas em TC/RM (Densidade/Tamanho).

No geral, nessa análise retrospectiva interina, o XGEVA atingiu respostas objetivas do tumor em 71,6% (IC 95%, 64,6, 77,9) de pacientes (Tabela 4). A resposta de tempo médio foi de 3,1 meses (IC 95% 2,89, 3,65). A duração média da resposta não pode ser estimada, pois alguns pacientes apresentaram progressão da doença, com um acompanhamento médio de 13,4 meses. Os resultados da eficácia em adolescentes esqueleticamente maduros pareceram ser semelhantes aos observados em adultos.

Na análise final, nas coortes 1 e 2 combinadas, 500 de 501 indivíduos avaliáveis (99,8%) (ou seja, os que tinha uma avaliação de status da doença depois do seu início) tiveram uma melhor resposta relatada pelo investigador de doença estável ou melhor (CR em 195 indivíduos [38,9%], PR em 161 indivíduos [32,1%] e doença estável em 144 pacientes [28,7%]).

Na análise final da Coorte 1, o tempo médio até a progressão da doença não foi atingido, pois apenas 28 dos 260 pacientes tratados (10,8%) tiveram progressão da doença. Na Coorte 2, o XGEVA prolongou o tempo para a cirurgia, reduziu a morbidade da cirurgia planejada e reduziu a proporção de pacientes submetidos à cirurgia. 219 dos 238 (92,0%; IC 95%: 87,8%, 95,1%) avaliáveis tratados com XGEVA não tinham sido operados até o mês 6. Dos 239 indivíduos na Coorte 2 com localização da lesão alvo de início ou com localização durante o estudo em local diferente dos pulmões ou tecido mole, um total de 82 indivíduos (34,3%) conseguiu evitar cirurgia durante o estudo. Dos 157 pacientes que receberam cirurgia GCTB durante o estudo, 106 (67,5%) passaram por um procedimento mórbido a partir do início planejado (consulte a tabela 5).

Tabela 5: Distribuição de cirurgia planejada versus atual em pacientes com tumor de células gigantes do osso (Coorte 2) Procedimento Cirúrgico, n Início Planejado (N = 239) Total Real (N = 239) Todas as cirurgias 239 157 Cirurgias principais 109 18 Hemipelvectomia 11 1 Amputação 36 2 Substituição de articulação/prótese 27 11 Ressecção articular 35 4 Excisão marginal, excisão em bloco ou ressecção em bloco 95 42 Curetagem 29 95 Outro 6 2 Sem cirurgia 0 82 N = Número de indivíduos da coorte 2 na análise de eficácia definidos, excluindo aqueles com localização da lesão de destino de início no pulmão/tecido mole ou com localização da cirurgia em estudo no pulmão/tecido mole.

Na análise final das Coortes 1 e 2 combinadas, uma redução clinicamente significativa na piora da dor (ou seja, ≥ uma redução de dois pontos do início) foi relatada para 30,8% dos pacientes com risco (ou seja, aqueles que tiveram uma pontuação de piora na dor ≥ 2 no início) durante uma semana de tratamento e ≥ 50% na semana 5. Essas melhorias na dor foram mantidas em todas as avaliações posteriores.

Referências 1. Stopeck AT, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010;28(35):5132-9.

2. Henry DH, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011;29(9):1125-32.

3. Fizazi K, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomized, double-blind study. Lancet. 2011;377(9768):813-22.

4. Lipton A, Siena S, Rader M, et al. Comparison of denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in advanced cancer patients: An integrated analysis of 3 pivotal trials. 35 th ESMO Congress. Abstract 1249P. Presented October 10, 2010.

5. Hu MI, et al. Denosumab for Treatment of Hypercalcemia of Malignancy. J Clin Endocrinol Metab99: 3144–3152, 2014.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano (IgG2) que tem como alvo de ligação, com alta afinidade e especificidade, o ligante RANK (RANKL), impedindo que este ative seu único receptor, RANK, encontrado na superfície de osteoclastos e seus precursores. O RANKL está presente na forma de proteína transmembrana ou solúvel e é essencial para a formação, a função e a sobrevivência dos osteoclastos, o único tipo de célula responsável pela reabsorção óssea. O aumento da atividade dos osteoclastos estimulado por esse ligante é um importante mediador de destruição dos ossos na doença óssea, em tumores metastáticos e no mieloma múltiplo. A prevenção da interação do RANK com seu ligante (RANKL) resulta na queda do número e da função dos osteoclastos e, portanto, na redução da reabsorção,liberação de cálcio esquelético e da destruição óssea induzida pelo câncer.

Os tumores de células gigantes do osso são caracterizados pela expressão de ligante RANK pelas células estromais e células gigantes semelhantes a osteoclastos expressando RANK. Em pacientes com tumor de células gigantes do osso, o denosumabe se liga ao ligante RANK, reduzindo ou eliminando significativamente células gigantes semelhantes a osteoclastos. Consequentemente, a osteólise é reduzida e o estroma tumoral proliferativo é substituído por um novo tecido ósseo denso, não-proliferativo e diferenciado.

Farmacodinâmica Em um estudo de Fase II de pacientes com câncer de mama e metástases ósseas sem tratamento anterior com bisfosfonatos intravenosos (IVs), o uso de doses subcutâneas (SCs) de XGEVA, de 120 mg a cada 4 semanas, produziu rápida redução dos marcadores de reabsorção óssea (NTx urinário [uNTx]/creatinina [Cr] e CTx sérico), resultando na diminuição mediana de 82% na relação uNTx/Cr no período de uma semana. As reduções dos marcadores de turnover ósseo se mantiveram, com medianas de uNTx/Cr de 74% a 82% das semanas 2 a 25 semanas, com uso contínuo de 120 mg a cada 4 semanas. Em 2.075 pacientes com câncer avançado (de mama, de próstata, mieloma múltiplo ou outros tumores sólidos) tratados com XGEVA em estudos de Fase III, observaram-se, após 3 meses de tratamento, reduções medianas de cerca de 80% em uNTx/Cr em relação aos valores iniciais.

Da mesma forma, em pacientes com câncer avançado e metástases ósseas (inclusive aqueles com mieloma múltiplo e doenças ósseas) que após tratamento com bisfosfonatos IVs ainda apresentavam níveis de uNTx/Cr > 50 nM/mm, a administração de múltiplas doses de XGEVA por via subcutânea a cada 4 ou 12 semanas produziu, após 3 e 6 meses de tratamento, redução de cerca de 80% em uNTx/Cr com relação aos valores iniciais. De modo geral, 97% dos pacientes dos grupos de XGEVA apresentaram pelo menos um valor de uNTx/Cr < 50 nM/mm até a 25 a semana do estudo.

Em um estudo de fase III de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado que receberam doses SC de XGEVA 120 mg a cada 4 semanas (Q4W), reduções médias em uNTx/Cr de aproximadamente 75% foram observadas na semana 5. Reduções nos marcadores de movimento ósseo foram mantidos, com reduções médias de 74% a 79% para uNTx/Cr da semana 9 a 49 de dosagem contínua de 120 mg Q4W.

Em um estudo de Fase 2 de pacientes com tumor de células gigantes do osso que receberam doses SC de XGEVA 120 mg a cada 4 semanas com doses de ataque nos dias 8 e 15, reduções médias em uNTx/Cr e sCTx de aproximadamente 80% foram observadas na semana 9. As reduções nos marcadores de renovação óssea foram mantidas, com reduções medianas de 77% a 87% para o uNTx/Cr e de 78% a 83% para o sCTx das semanas 5 a 25 da administração continuada de 120 mg a cada 4 semanas.

Imunogenicidade Em estudos clínicos, anticorpos contra o XGEVA não foram observados em pacientes com câncer avançado ou em pacientes com tumor de células gigantes do osso. Em um imunoensaio sensível, < 1% dos pacientes tratados com denosumabe apresentou resultados positivos para anticorpos não neutralizantes de ligação. Nesse ensaio também não houve evidência de toxicidade nem de alteração na farmacocinética ou na resposta farmacodinâmica a XGEVA.

Farmacocinética Após administração subcutânea, a biodisponibilidade foi de 62% e o denosumabe apresentou farmacocinética não linear em uma grande faixa de doses, mas houve aumentos mais ou menos proporcionais à dose na exposição a 60 mg (ou 1 mg/kg) ou mais. Em pacientes com câncer avançado, que receberam múltiplas doses de 120 mg a cada 4 semanas, observou-se acúmulo de cerca de duas vezes nas concentrações séricas do denosumabe, atingindo-se o estado de equilíbrio por volta dos 6 meses, em consonância com uma farmacocinética independente do tempo. Em pacientes com mieloma múltiplo que receberam 120 mg a cada 4 semanas, a média nos níveis variaram em menos de 8% entre os meses 6 e 12. Em pacientes com tumor de células gigantes do osso que receberam 120 mg a cada 4 semanas com uma dose reforço nos dias 8 e 15, os níveis do estado de equilíbrio foram atingidos no primeiro mês de tratamento. Entre as semanas 9 e 49, os níveis medianos variaram em menos de 9%. No estado de equilíbrio, a concentração sérica mínima média foi de 20,6 µg/mL (variação: 0,456 µg/mL a 56,9 µg/mL). Nos indivíduos que interromperam as doses de 120 mg a cada 4 semanas, a meia-vida média foi de 28 dias (variação: 14 a 55 dias).

Realizou-se uma análise farmacocinética populacional para avaliar os efeitos das características demográficas. Essa análise não mostrou diferença significativa de farmacocinética no que se refere a idade (18 a 87 anos), raça, peso corporal (36 kg a 174 kg) ou entre pacientes com tumores sólidos e mieloma múltiplo e tumor de células gigantes do osso. A farmacocinética e a farmacodinâmica do denosumabe foram semelhantes em homens e mulheres e nos pacientes que migraram do tratamento com bisfosfonatos IVs.

Populações especiais de pacientes Idosos (a partir de 65 anos) Aparentemente a idade não afetou a farmacocinética do denosumabe, segundo análise farmacocinética da população de pacientes de 18 a 87 anos.

Crianças Em adolescentes esqueleticamente maduros (12 a 17 anos de idade; N =10) com tumor de células gigantes do osso que receberam 120 mg a cada quatro semanas com uma dose de carregamento nos dias 8 e 15, a farmacocinética do Denosumabe foi semelhante à observada em pacientes adultos com GCTB (N = 15).

Raça A farmacocinética do denosumabe não foi influenciada pelo fator raça entre os pacientes tratados com esse medicamento.

Insuficiência renal Em um estudo com 55 pacientes sem câncer avançado, porém com função renal de diferentes graus, incluindo pacientes em diálise, o grau de insuficiência renal não afetou a farmacocinética nem a farmacodinâmica do denosumabe. Portanto, no caso de insuficiência renal não é necessário fazer ajustes de dose.

Insuficiência hepática Não foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do denosumabe.

Contraindicações

O uso deste medicamento é contraindicado para pacientes que apresentam hipersensibilidade clinicamente significativa à denosumabe ou qualquer componente de XGEVA.

O uso deste medicamento é contraindicado para pacientes com hipocalcemia grave não tratada e lesões não cicatrizadas resultantes de cirurgia dentária ou oral.

Advertências e precauções

Hipocalcemia Em estudos clínicos de pacientes com câncer avançado tratados com XGEVA ou ácido zoledrônico, a hipocalcemia foi mais frequente no grupo de XGEVA (9,6%) em comparação com o do ácido zoledrônico (5,0%). Além disso, observaram-se com maior frequência reduções nos níveis séricos de cálcio de grau 3 e 4 entre os tratados com XGEVA em comparação aos que receberam o ácido zoledrônico.

Hipocalcemia preexistente deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com XGEVA. Suplementação com cálcio e vitamina D é exigida em todos os pacientes, a menos que haja a presença de hipercalcemia. Hipocalcemia pode ocorrer durante o tratamento com XGEVA. Recomenda-se o monitoramento dos níveis de cálcio durante o tratamento, principalmente nas primeiras semanas de início do tratamento.

No período pós-comercialização, houve relato de hipocalcemia sintomática grave (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). No caso de hipocalcemia, pode ser necessária suplementação de cálcio adicional durante um período curto (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

O uso concomitante de calcimiméticos e outros medicamentos que podem reduzir os níveis de cálcio podem piorar o risco de hipocalcemia e o cálcio sérico deve ser monitorado atentamente. Aconselhe os pacientes a entrar em contato com um profissional de saúde, se apresentarem sintomas de hipocalcemia (vide “CONTRAINDICAÇÕES” e “REAÇÕES ADVERSAS”). Um risco maior de hipocalcemia foi observado em estudos clínicos em pacientes com disfunção renal crescente, mais comumente com disfunção grave (depuração de creatinina menor que 30 mL/min e/ou em diálise) e com suplementação de cálcio inadequada/ausente.

XGEVA pode causar hipocalcemia sintomática grave e casos fatais foram relatados.

Osteonecrose de mandíbula (ONM) ONM ocorreu em pacientes tratados com denosumabe. Nos estudos clínicos, a incidência de ONM foi maior, com a duração de exposição mais longa (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Higiene oral insatisfatória, procedimentos dentários invasivos (por exemplo: extração dentária), o tratamento com medicação antiangiogênica, infecção local nas gengivas ou oral foram fatores de risco para ONM nos pacientes que receberam XGEVA em estudos clínicos.

Recomenda-se um exame dentário com odontologia preventiva apropriada antes do tratamento com XGEVA, principalmente em pacientes com fatores de risco para ONM. Deve-se manter boas práticas de higiene oral durante o tratamento com XGEVA.

Durante o tratamento, se possível, os procedimentos dentários invasivos devem ser evitados. Para os pacientes nos quais procedimentos dentários invasivos não podem ser evitados, o julgamento clínico do médico deve orientar o plano de tratamento de cada paciente com base na avaliação de benefício/risco individual.

Os pacientes sob suspeita de ONM ou que já desenvolveram a doença durante o tratamento com XGEVA devem receber cuidados de um cirurgião-dentista ou de um cirurgião buco-maxilo-facial. Nos pacientes que desenvolvem ONM durante o tratamento com XGEVA, deve-se considerar a interrupção temporária do tratamento com base na avaliação de benefício/risco individual até que a condição se resolva.

Osteonecrose de mandíbula (ONJ) foi relatada em pacientes que receberam XGEVA, manifestando-se como dor na mandíbula, osteomielite, osteíte, erosão óssea, infecção dentária ou periodontal, dor de dente, ulceração gengival ou erosão gengival. Dor persistente ou cicatrização lenta da boca ou da mandíbula após cirurgia dentária também podem ser manifestações de ONJ. Nos estudos clínicos em pacientes com câncer, a incidência de ONJ foi maior com a duração mais longa da exposição (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). 79% dos pacientes com ONJ tinham um histórico de extração dentária, má higiene oral ou uso de aparelhos dentários como um fator predisponente.

Outros fatores de risco para o desenvolvimento de ONJ incluem terapia imunossupressora, tratamento com inibidores da angiogênese, corticosteroides sistêmicos, diabetes e infecções gengivais. Da mesma forma, para os pacientes com mieloma múltiplo que usam XGEVA, que desenvolveram ONJ, 58% tinham um histórico de procedimentos odontológicos invasivos como fator predisponente.

Fraturas femorais atípicas Foram relatadas fraturas femorais atípicas em pacientes recebendo XGEVA. Fraturas femorais atípicas podem ocorrer com mínimo ou nenhum trauma nas regiões subtrocanterianas ou diafisárias do fêmur e podem ser bilaterais. Achados radiológicos específicos caracterizam esses eventos. Também foram relatadas fraturas femorais atípicas em pacientes com certas condições de comorbidade (por exemplo, deficiência de vitamina D, artrite reumatoide, hipofosfatemia) e com o uso de alguns medicamentos (por exemplo bisfosfonatos, glicocorticoides, inibidores da bomba de prótons). Esses eventos também ocorreram sem terapia anti-reabsortiva. Durante o tratamento com XGEVA os pacientes devem ser orientados a relatar o aparecimento de novas dores ou dores incomuns localizadas na coxa, quadril ou virilha. Os pacientes que apresentarem esses sintomas devem ser avaliados para uma fratura femoral incompleta e o fêmur contralateral também deve ser avaliado.

Hipercalcemia após a descontinuação do tratamento em pacientes com tumor de células gigantes do osso e em pacientes com esqueletos em crescimento Hipercalcemia clinicamente significativa que requer hospitalização e complicada por lesão renal aguda foi relatada em pacientes com tumor de células gigantes do osso e pacientes com esqueletos em crescimento tratados com XGEVA de semanas a meses após a descontinuação do tratamento. Após a descontinuação do tratamento, monitorar os pacientes quanto a ocorrência de sinais e sintomas de hipercalcemia, considerar a avaliação periódica de cálcio sérico como indicado clinicamente e reavaliar os requisitos de suplementação de cálcio e vitamina D dos pacientes. Gerenciar a hipercalcemia como clinicamente apropriada (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Múltiplas fraturas vertebrais (MFV) após a descontinuação do tratamento Múltiplas fraturas vertebrais (MFV), não devido a metástases ósseas, podem ocorrer após a descontinuação do tratamento com XGEVA, particularmente em pacientes com fatores de risco tais como osteoporose ou fraturas anteriores.

Aconselhar os pacientes a não interromper o tratamento com XGEVA sem o aconselhamento de seu médico. Quando o tratamento com XGEVA é descontinuado, avaliar o risco do paciente individual para fraturas vertebrais.

Osteonecrose do canal auditivo externo A osteonecrose do canal auditivo externo foi relatada em associação ao uso do denosumabe. Os possíveis fatores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo incluem o uso de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais, como infecção ou trauma.

A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em pacientes que estejam recebendo denosumabe e que apresentem sintomas no ouvido, incluindo infecções crônicas do ouvido.

Medicamentos com o mesmo princípio ativo XGEVA contém o mesmo princípio ativo de Prolia ® (denosumabe). Os pacientes tratados com XGEVA não devem receber Prolia.

Precauções: Contém SORBITOL Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas Não foram conduzidos estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir veículos ou de operar maquinaria pesada em pacientes sob tratamento com denosumabe.

Populações especiais Gravidez e lactação Gravidez Não existem dados adequados sobre o uso de XGEVA durante a gravidez.

XGEVA não é recomendável para mulheres grávidas. As mulheres devem ser aconselhadas a não engravidar durante o tratamento com XGEVA e por no mínimo 5 meses após o tratamento.

Em exposições a ASC até 16 vezes superiores à exposição humana (120 mg uma vez a cada 4 semanas), o denosumabe não mostrou nenhuma evidência de deterioração da fertilidade em macacas cynomolgus.

Em estudo em que macacas cynomolgus receberam o denosumabe durante o período equivalente ao primeiro trimestre em exposições a ASC até 10 vezes superiores à exposição humana (120 mg a cada 4 semanas), não houve evidência de danos à mãe ou ao feto. Nesse estudo não se examinaram os nódulos linfáticos fetais.

Em outro estudo com macacas cynomolgus, que receberam o denosumabe durante toda a gestação em exposições a ASC até 12 vezes superiores à exposição humana (120 mg a cada 4 semanas), houve aumento de natimortos e de mortalidade pós-natal; crescimento anormal do osso que resulta em redução da resistência óssea, redução da hematopoiese e desalinhamento dos dentes; ausência de linfonodos periféricos; e diminuição do crescimento neonatal. Não houve evidência de dano à mãe antes do nascimento; eventos adversos maternos ocorreram raramente durante o parto. O desenvolvimento da glândula mamária maternal foi normal.

Estudos com camundongos sugerem que a ausência de RANKL durante a gestação pode interferir na maturação da glândula mamária materna, levando a uma deficiência de lactação pós-parto.

Categoria C para gravidez:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Não se sabe se o denosumabe é excretado no leite humano. Como existe a possibilidade de que denosumabe cause reações adversas em lactentes, deve-se tomar uma decisão sobre a interrupção da amamentação ou do medicamento.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento de seu médico ou cirurgião-dentista.

Pediátricos A segurança e a eficácia do XGEVA não foram estabelecidas em pacientes pediátricos que não os pacientes pediátricos esqueleticamente maduros (com idades de 12 a 17 anos) com tumor de células gigantes do osso.

XGEVA não é recomendado para uso em pacientes pediátricos que não os pacientes pediátricos esqueleticamente maduros (com idades de 12 a 17 anos) com tumor de células gigantes do osso. A hipercalcemia clinicamente significativa após a descontinuação do tratamento foi relatada no contexto de pós-comercialização em pacientes pediátricos com esqueletos em crescimento que receberam denosumabe para indicações não aprovadas [vide acima "Hipercalcemia após a descontinuação do tratamento em pacientes com tumor de células gigantes do osso e em pacientes com esqueletos em crescimento"].

XGEVA foi estudado em um ensaio clínico de Fase 2 que incluiu um subgrupo de 28 pacientes pediátricos (com idade entre 12 e 17 anos) com tumor de células gigantes do osso que atingiram a maturidade esquelética definida por pelo menos 1 osso longo maduro (por exemplo, placa de crescimento epifisário do úmero fechada) e peso corporal ≥ 45 kg (vide “INDICAÇÕES” e “RESULTADOS DE EFICÁCIA”).

Insuficiência renal Pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) ou em diálise têm um risco maior de desenvolver hipocalcemia. O risco de desenvolver hipocalcemia e elevações concomitantes do hormônio da paratireoide cresce com o aumento do grau de insuficiência renal. Recomenda-se o monitoramento regular dos valores de cálcio nesses pacientes.

Interações medicamentosas

Não se realizou nenhum estudo formal sobre interação medicamentosa com XGEVA.

Em estudos clínicos, XGEVA foi administrado em combinação com tratamento padrão anticâncer em indivíduos previamente tratados com bisfosfonatos (vide “RESULTADOS DE EFICÁCIA”). A farmacocinética e a farmacodinâmica do denosumabe não se alteraram com a administração concomitante de quimioterapia e/ou terapia hormonal nem com a exposição anterior a bisfosfonato intravenoso.

Interferência com testes laboratoriais e diagnósticos Nenhuma conhecida.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Cuidados de conservação Armazenar em geladeira (2°C a 8°C). Não congelar. Manter na embalagem original para proteger da luz.

Não agite o produto.

Prazo de validade: 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas Solução estéril, sem conservantes, límpida, de incolor a ligeiramente amarelada.

A solução pode conter traços de partículas proteicas translúcidas ou brancas.

A solução não deve ser usada se estiver turva, descolorida, ou se contiver muitas partículas ou material particulado estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Posologia Eventos relacionados ao esqueleto − A dose recomendada de XGEVA é de 120 mg, administrados como injeção subcutânea na coxa, no abdome ou no braço, uma vez a cada 4 semanas.

Hipercalcemia associada à malignidade – A dose recomendada de XGEVA é 120 mg, administrados como injeção subcutânea a cada 4 semanas com doses adicionais de 120 mg nos dias 8 e 15 do primeiro mês de terapia.

Tumor de Células Gigantes do Osso ‒ Dose SC de 120 mg uma vez a cada 4 semanas com uma dose de reforço de 120 mg nos dias 8 e 15 do tratamento.

Os pacientes devem receber suplementos de cálcio e vitamina D durante o tratamento.

Modo de Usar A administração deve ser realizada por profissional de saúde adequadamente treinado em técnicas de injeção.

Antes da administração, examine XGEVA para ver se existem partículas e descoloração. Não se deve utilizar a solução se estiver turva ou descolorida.

Não agite.

Recomenda-se o uso de agulha de calibre 27 para a administração do denosumabe. Não recoloque o produto no frasco.

Todo produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as normas locais.

Incompatibilidades Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Populações Crianças A segurança e a eficácia do XGEVA não foram estabelecidas em pacientes pediátricos que não os pacientes pediátricos esqueleticamente maduros (com idades de 12 a 17 anos) com tumor de células gigantes do osso.

Primatas adolescentes que receberam denosumabe a 2,8 e 15 vezes (dose de 10 e 50 mg/kg) a exposição clínica baseada na AUC apresentaram placas de crescimento anormais. Em macacos cynomolgus recém-nascidos expostos ao denosumabe no útero a 50 mg/kg, houve aumento na mortalidade pós-natal; crescimento ósseo anormal resultando em redução da resistência óssea, redução da hematopoiese e desalinhamento dos dentes; ausência de linfonodos periféricos; e diminuição do crescimento neonatal. Após um período de recuperação desde o nascimento até os 6 meses de idade, os efeitos nos ossos retornaram ao normal; não houve efeitos adversos na erupção da dentição; e foi observada mineralização mínima a moderada em vários tecidos em um animal em recuperação. Em ratos recém-nascidos, a inibição de RANK ligante (alvo da terapia com denosumabe) foi associada à inibição do crescimento ósseo, placas de crescimento alteradas e inibição da erupção da dentição; estas alterações foram parcialmente reversíveis após a interrupção da inibição de RANKL. Portanto, o tratamento com denosumabe pode prejudicar o crescimento ósseo de crianças com placas de crescimento abertas e inibir a erupção da dentição.

Idosos De modo geral, não se constataram diferenças de eficácia e de segurança em pacientes jovens e idosos. Estudos clínicos controlados de XGEVA no tratamento de mieloma múltiplo e metástases ósseas de tumores sólidos em pacientes com mais de 65 anos de idade revelaram eficácia e segurança semelhantes em pacientes jovens e idosos. Com base nos dados de segurança e eficácia disponíveis, não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (vide “Farmacocinética”).

Insuficiência renal Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Em estudos clínicos de indivíduos sem câncer avançado com variados graus de função renal (incluindo pacientes com insuficiência renal grave [clearance de creatinina < 30 mL/min] ou em diálise), houve maior risco de desenvolvimento de hipocalcemia com o aumento do grau da insuficiência renal e na ausência de suplementação com cálcio. É importante monitorar os níveis de cálcio e a absorção adequada de cálcio e vitamina D em pacientes com insuficiência renal grave ou que estão em diálise (vide “ADVERTÊNCIAS E

Precauções”).

Insuficiência hepática A segurança e a eficácia de XGEVA em pacientes com insuficiência hepática não foram estudadas.

Reações adversas

As reações adversas identificadas nos ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização com XGEVA são apresentadas abaixo:

Muito comuns ≥ 1/10 Comuns > 1/100 a < 1/10 Incomuns > 1/1.000 a < 1/100 Raras > 1/10.000 a < 1/1.000 Muito raras < 1/10.000 Reações muito comuns (> 1/10): hipocalcemia 1,2, dispneia, dor musculoesqueletica 2.

Reações comuns (≥ 1/100 a < 1/10): hipofosfatemia, diminuição do apetite, osteonecrose de mandíbula 1,2, artralgia 2, dores ósseas 2, mialgia 2, dores na coluna 2, dores na mandíbula, dores nas extremidades, fadiga, astenia, pirexia, náusea, diarreia, constipação, vômito, aumento na creatinina sérica, cefaleia, anemia, alopecia, nova malignidade primária, extração dentária, hiperidrose.

Reações incomuns (> 1/1.000 a < 1/100): hipercalcemia após descontinuação do tratamento em pacientes com tumor de células gigantes do osso 1, fratura femoral atípica 1,2, erupção liquenóide medicamentosa 1.

Reações raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000): hipersensibilidade ao fármaco 2, hipercalcemia após a descontinuação do tratamento em pacientes com esqueleto em crescimento 1, múltiplas fraturas vertebrais após a descontinuação do tratamento 1, erupção cutânea, Reações desconhecidas: osteonecrose do canal auditivo externo.

Outras reações adversas Tosse, trombocitopenia, edema periférico, infecção do trato respiratório superior, pneumonia, nasofaringite, dor de dente, infecção, hipomagnesemia.

1 Vide “ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES”.

2 Vide “Descrição de eventos adversos selecionados”.

Descrição de eventos adversos selecionados Reações de hipersensibilidade Em ensaios clínicos em pacientes com neoplasias malignas avançadas envolvendo osso, eventos de hipersensibilidade à medicamentos foram raramente relatados em indivíduos tratados com XGEVA. No período pós-comercialização, a hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, foram relatadas.

Hipocalcemia grave No período pós-comercialização, hipocalcemia sintomática grave (incluindo casos fatais) foi relatada.

Dor musculoesquelética No período pós-comercialização, dor musculoesquelética, incluindo casos graves, foi relatada.

Osteonecrose de mandíbula Em três estudos clínicos de fase 3 controlados-ativo em pacientes com neoplasias avançadas envolvendo osso, a ONM foi confirmada em 1,8% dos pacientes no grupo XGEVA (exposição mediana de 12,0 meses; intervalo de 0,1 a 40,5) e em 1,3% dos pacientes no grupo do ácido zoledrônico. Os estudos em pacientes com câncer de mama ou próstata incluíram uma fase de extensão de tratamento com XGEVA (exposição global mediana de 14,9 meses; intervalo de 0,1 a 67,2). A incidência ajustada confirmada paciente-ano (número de eventos por 100 pacientes-anos) de ONM foi 1,1 por 100 pacientes-anos durante o primeiro ano de tratamento, 3,7 no segundo ano e 4,6 por ano posteriormente. O tempo mediano para ONM foi 20,6 meses (intervalo: 4 a 53).

Em um estudo clínico de fase 3, duplo-cego, controlado por ativo em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado (população de pacientes a qual XGEVA não é indicado), ONM foi confirmada em 4,1% dos pacientes no grupo XGEVA (exposição mediana de 15,8 meses; intervalo 1 a 49,8) e 2,8% dos pacientes no grupo ácido zoledrônico. Ao final da fase de tratamento duplo-cego deste estudo, a incidência ajustada por paciente-ano (número de eventos por 100 pacientes-anos) de ONM confirmada no grupo XGEVA (exposição média de 19,4 meses; variação de 1 a 52), foi de 2,0 por 100 pacientes anos durante o primeiro ano de tratamento, 5,0 no segundo ano e 4,5 por ano posteriormente. O tempo mediano para ONM foi de 18,7 meses (intervalo: 1 a 44).

Em um estudo clínico de fase 3, controlado por placebo, com uma fase de tratamento de extensão para avaliar o XGEVA para a prevenção de metástases ósseas em pacientes com câncer de próstata não metastático (uma população de pacientes para a qual XGEVA não é indicado), com exposição mais longa ao tratamento de até 7 anos, a incidência ajustada por paciente-ano (número de eventos por 100 pacientes-anos) de ONM confirmada foi de 1,1 por 100 pacientes-anos durante o primeiro ano de tratamento, 3,0 no segundo ano e 7,1 por ano posteriormente.

Em um estudo clínico de fase 2 aberto em pacientes com tumor de células gigantes do osso, a ONM foi confirmada em 6,8% dos pacientes (número médio de 34 doses; intervalo de 4 a 116). Na conclusão do estudo, o tempo médio durante o estudo, incluindo a fase de acompanhamento foi de 60,9 meses (intervalo de 0 a 112,6). A incidência paciente-ano ajustada de OMN confirmadas foi de 1,5 por 100 pacientes-ano no geral (0,2 por 100 pacientes-ano durante o primeiro ano de tratamento, 1,5 no segundo ano, 1,8 no terceiro ano, 2,1 no quarto ano, 1,4 no quinto ano e 2,2 a partir daí). 107 O tempo médio para a OMN foi de 41 meses (intervalo: 11 a 96).

Fratura Femoral Atípica No programa de estudos clínicos, a fratura femoral atípica foi incomumente notificada em pacientes tratados com XGEVA 120 mg e o risco aumentou com uma duração mais longa do tratamento. Eventos ocorreram durante o tratamento e até 9 meses após o tratamento ter sido descontinuado.

Erupções liquenóides medicamentosas Na experiência de pós-comercialização, erupções liquenóides medicamentosas (por exemplo: reações do tipo líquen plano) foram observadas.

Nova malignidade primária Nas fases de tratamento primário duplo-cego dos quatro estudos clínicos de fase III controlados por princípio ativo em pacientes com neoplasias malignas avançadas com envolvimento ósseo, foi relatada nova neoplasia primária em 54/3.691 (1,5%) dos pacientes tratados com XGEVA (exposição mediana de 13,8 meses; intervalo: 1,0 - 51,7) e em 33/3.688 (0,9%) de pacientes tratados com ácido zoledrônico (exposição mediana de 12,9 meses; intervalo: 1,0 - 50,8). A incidência cumulativa após um ano foi de 1,1% para o denosumabe e de 0,6% para o ácido zoledrônico, respectivamente. Nenhum padrão relacionado ao tratamento foi manifestado em cânceres individuais ou grupos de cânceres.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa

Superdose

Não há experiência com superdosagem em estudos clínicos com seres humanos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

VENDA SOB PRESCRIÇÃO Registro: 1.0244.0014 Importado e Registrado por:

Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda.

CNPJ: 18.774.815/0001-93 Produzido por:

Amgen Manufacturing Limited LLC Juncos – Porto Rico

XGE_SOL_VPS_09-1 Hi stóri co de a lter a çã o p a ra b u la D ad o s d a submissã o elet rô n ica D ado s da p etiçã o /not ificaç ão q u e alter a b u la Da dos d a s al ter a çõe s de b u la s Da ta d o expedien te Nº ex pe di en te Assu nt o Da ta d o expedien te Nº expedien te A ssunto Da ta de a p ro va çã o It en s de b u la Ve rs õe s (V P/

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