Clortalidona + cloridrato de amilorida

Identificação do medicamento

Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) Bula para paciente Comprimido 25 mg + 5 mg Diupress ® (clortalidona + cloridrato de amilorida)

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO Comprimido Embalagens com 20 ou 30 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido contém: clortalidona ......................................................................................................... 25 mg cloridrato de amilorida di-hidratada* ..................................................................... 5 mg Excipientes q.s.p. .......................................................................................... 1 comprimido Excipientes - lactose, estearato de magnésio, talco, corante amarelo de tartrazina, fosfato de cálcio anidro amido, povidona , laurilsulfato de sódio e amido.

• Cada 1,0 mg de cloridrato de amilorida di-hidratada equivalem a 0,76 mg de amilorida anidra.

Para que este medicamento é indicado?

Este medicamento é destinado ao tratamento de pressão alta (hipertensão arterial) de qualquer causa.

Como este medicamento funciona?

O Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) aumenta a eliminação de água, sódio e cloro pelos rins, aliviando o acúmulo de água no organismo. Os medicamentos que apresentam esse mesmo modo de ação são chamados de diuréticos. Devido ao efeito da amilorida do Diupress®, a perda de potássio, tão comum com o uso de outros tipos de diuréticos, torna-se menos importante.

O efeito diurético tem início em cerca de 2 (duas) horas e alcança seu máximo após 12 (doze) horas, persistindo por 1 (um) ou 2 (dois) dias.

Quando não devo usar este medicamento?

Esse medicamento não deve ser usado em pacientes que apresentam hipersensibilidade (alergia) conhecida à amilorida, à clortalidona, ou a qualquer um dos componentes da fórmula. Ele também não deve ser utilizado por pacientes que não têm capacidade de urinar por apresentarem falência total dos rins e por pacientes que apresentam altas taxas de potássio no sangue, assim como por pacientes com diagnóstico de doenças renais graves, como insuficiência renal aguda.

Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) não deve ser usado nos três primeiros meses de gravidez.

Este medicamento é contraindicado durante os três primeiros meses de gravidez e só deve ser utilizado após este período, sob supervisão médica rigorosa.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Durante o tratamento com Diupress® (clortalidona +cloridrato de amilorida), aconselha-se alimentação rica em verduras e frutas (especialmente frutas cítricas, banana, suco de tomate e melão).

Evite a ingestão de bebidas alcoólicas, que podem aumentar alguns dos eventos adversos da clortalidona.

Categoria de risco para gravidez: D Gravidez e lactação: Durante a gravidez, o Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) pode, como outros diuréticos, reduzir o volume do plasma, assim como a irrigação do útero e da placenta, devendo por essa razão ser evitado em mulheres grávidas. Nos casos de aumento da pressão arterial, durante a gravidez, os diuréticos deverão ser usados somente sob supervisão direta do médico, levando em consideração os benefícios em relação ao risco potencial.

Como outros diuréticos, o uso de Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida), durante a gravidez, deverá ser avaliado cuidadosamente pelo médico. Informe ao médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento, ou após seu término. Informe o médico se está amamentando. Como a clortalidona passa para o leite, as mães que estiverem usando Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) não deverão amamentar.

Diupress® deve ser usado com cautela, em pacientes, com função hepática diminuída, ou doença hepática progressiva, pois pequenas alterações no balanço de líquidos do organismo podem precipitar coma hepático. Da mesma forma, Diupress ® deve ser usado com cautela, em pacientes, com doença renal avançada.

Em pacientes idosos, é recomendável que se inicie o tratamento com doses mais baixas, devido à maior frequência de alterações renais, cardíacas e hepáticas nesta faixa etária.

A clortalidona provoca aumento das taxas de ácido úrico e de glicose no sangue, devendo ser administrada, com cuidados especiais, a pacientes com diagnóstico de gota ou diabetes.

Este produto contém o corante amarelo de tartrazina, que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Este medicamento pode causar doping.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica, ou do cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico, ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (ambiente com temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.

O produto apresenta-se como comprimido circular biconvexo, com vinco em um dos lados e liso do outro, de cor amarela.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Os comprimidos deverão ser deglutidos com um pouco de líquido, por ocasião do desjejum. Para obter o máximo de eficácia, utilize a medicação no horário e na dose exata estipulada por seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Use a medicação assim que se lembrar de que esqueceu uma dose. Se o horário estiver próximo ao que seria a dose seguinte, pule a dose perdida e siga o horário das outras doses normalmente. Não dobre a dose para compensar a dose omitida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Informe a seu médico o aparecimento de qualquer reação desagradável.

Os eventos adversos são apresentados em ordem de frequência decrescente a seguir:

Comuns, > 1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%):

Dermatológico: sensibilidade aumentada à luz.

Sistema nervoso central: dor de cabeça, cansaço, tontura.

Endócrino e metabolismo: desidratação, aumento do tecido mamário, redução nas concentrações plasmáticas de sódio.

Gastrointestinal: perda de apetite, desconforto gástrico, náusea, diarreia, vômito, dor abdominal, aumento dos gases abdominais, constipação Genitourinário: impotência.

Muscular: cãimbras e fraqueza.

Respiratório: tosse e falta de ar.

Incomuns, > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%):

Redução das contagens de glóbulos brancos e de plaquetas, anemia, arritmias, falta de ar, dores no peito, pressão baixa ao levantar, palpitações, inflamação nos vasos, inflamação na vesícula biliar, dor para urinar, sangramento intestinal, icterícia, pancreatite, vômito, contrações na bexiga, aumento do volume urinário, gota, aumento das concentrações plasmáticas de cálcio, aumento da glicemia, redução das concentrações plasmáticas de sódio, vermelhidão na pele, queda de cabelo, urticária, formigamentos, aumento da pressão intraocular.

Informe a seu médico, cirurgião-dentista, ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento, tais como: erupção cutânea, sede intensa e cansaço importante. Informe também a empresa através de seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Os sintomas de superdose incluem: náuseas, fraqueza, tontura, boca seca, sede e cãibras. Podem ocorrer alterações nas concentrações sanguíneas de alguns eletrólitos (tais como o potássio, o sódio e o cloro).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem, ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Dizeres legais

MS - 1.0043.0981 Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116 Fabricado e Registrado por:

Eurofarma laboratórios s.a.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 – Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira Comercializado por:

Supera rx medicamentos ltda.

Pouso Alegre - MG Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 30/11/2022.

Identificação do medicamento

Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) Bula para profissional de saúde Comprimido 25 mg + 5 mg Diupress ® (clortalidona +cloridrato de amilorida)

Formas farmacêuticas e apresentações:

Comprimido Embalagens com 20 ou 30 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido contém: clortalidona ......................................................................................................... 25 mg cloridrato de amilorida di-hidratada* ..................................................................... 5 mg Excipientes q.s.p. .......................................................................................... 1 comprimido Excipientes - lactose, estearato de magnésio, talco, corante amarelo de tartrazina, fosfato de cálcio anidro amido, povidona , laurilsulfato de sódio e amido.

• Cada 1,0 mg de cloridrato de amilorida di-hidratada equivalem a 0,76 mg de amilorida anidra.

Indicações

Este medicamento está indicado para o tratamento da hipertensão arterial de qualquer etiologia.

Resultados de eficácia

Um estudo multicêntrico comparou a eficácia anti-hipertensiva de Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) com clortalidona em monoterapia em 201 (duzentos e um) pacientes portadores de hipertensão arterial primária (1). Após três semanas de descontinuação da medicação anti-hipertensiva prévia, os pacientes foram randomizados para tratamento com Diupress®(clortalidona + cloridrato de amilorida) na dose de 25/5 mg (102 pacientes), ou com a clortalidona isolada na dose de 25 mg (99 pacientes), durante 12 (doze) semanas consecutivas.

A combinação fixa apresentou alta eficácia anti-hipertensiva (ΔPA = 21,7/12,6 mm Hg, percentual de respondedores = a 80,4% e 67,4% para PAD <90 e <85 mm Hg, respectivamente), sendo superior à da clortalidona isolada (ΔPA = 17,7/11,1 mm Hg, percentual de respondedores = 75,3% e 60,5% para PAD <90 e <85 mm Hg, respectivamente). A redução da PA sistólica obtida com Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) foi superior à obtida com a clortalidona isolada (p<0,05 na 6 a e 12 a semanas de tratamento) (Figura 1).

Figura 1. Valores médios de pressão arterial no período basal (semana 0) e durante o tratamento com clortalidona isolada, ou em associação fixa, com amilorida (Diupress®) (clortalidona + cloridrato de amilorida) em pacientes com hipertensão arterial primária (1).

Características farmacológicas

Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) é uma associação de um diurético tiazídico (clortalidona) cuja fórmula é:

Com um diurético poupador de potássio (cloridrato de amilorida) cuja fórmula é:

A clortalidona, diurético de ação prolongada com excelente efeito hipotensor, é uma droga recomendada no tratamento da hipertensão arterial de qualquer etiologia. No Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida), o cloridrato de amilorida contorna o principal inconveniente do uso da clortalidona em longo prazo, ou seja, o surgimento da hipopotassemia. Assim, a amilorida evita a troca de sódio por potássio no túbulo renal, impede a perda excessiva de potássio e reforça a desejada ação natriurética, reforçando o efeito hipotensor da clortalidona.

A Tabela I, abaixo, apresenta os dados farmacocinéticos de cada um dos componentes do Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida). Não foram realizados estudos farmacocinéticos com a combinação fixa de clortalidona e cloridrato de amilorida.

Tabela I. Dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos da clortalidona e do cloridrato de amilorida.

A clortalidona age no túbulo contorcido distal, inibindo a reabsorção de NaCl (antagonizando o cotransporte de Na + e Cl -) e promovendo a reabsorção de Ca ++ (mecanismo desconhecido). O aumento de liberação de Na + e água para o túbulo coletor cortical e, ou o aumento da velocidade do fluxo conduz a um aumento da secreção e excreção de K + e H +. As ações diurética e anti-hipertensiva leves do cloridrato de amilorida são adicionais às atividades natriurética, diurética e anti-hipertensiva da clortalidona e, ao mesmo tempo, previnem a perda excessiva de potássio, diminuindo o risco de desequilíbrio ácido-base.

As informações farmacodinâmicas do Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) podem ser depreendidas do estudo clínico mencionado anteriormente (1), no qual foi possível determinar seu efeito anti-hipertensivo em 102 (cento e dois) pacientes que fizeram uso de Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) (1 cp/dia) durante 12 (doze) semanas consecutivas. Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) proporcionou reduções significativas na PAS (21,7 mm Hg) e na PAD (11,6 mm Hg) após seis semanas de tratamento, que se mantiveram no mesmo patamar até o final do estudo.

Contraindicações

Esse medicamento é contraindicado em pacientes, com hipersensibilidade à clortalidona, ao cloridrato de amilorida, ou a qualquer componente de sua fórmula. Não deve ser administrado a pacientes com hiperpotassemia ( K +>5,5 mEq/L); pacientes sob tratamento com outros diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, ou formulações, contendo triantereno em sua fórmula), ou sob suplementação de potássio (KCl, ou dieta rica em potássio); pacientes anúricos; na insuficiência renal aguda, ou crônica e quando há evidências de nefropatia diabética. Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) não deve ser usado nos três primeiros meses de gravidez.

Este medicamento é contraindicado durante os três primeiros meses de gravidez.

Advertências e precauções

Reações de sensibilidade podem ocorrer em pacientes, com história de alergia, ou bronquite asmática.

Categoria D de risco na gravidez: Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos, com doses de clortalidona até 420 (quatrocentos e vinte) vezes a dose utilizada em seres humanos e não demonstraram evidências de dano ao feto. Estudos de teratogenicidade com amilorida em coelhos e camundongos, em doses 20 (vinte) e 25 (vinte e cinco) vezes, a dose máxima usada em seres humanos, respectivamente, não evidenciaram danos fetais.

Estudos de reprodução em ratos, com doses 20 (vinte) vezes maiores que a dose diária máxima para seres humanos não demonstraram redução da fertilidade. Não existem, entretanto, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos em animais nem sempre refletem a resposta em seres humanos, Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida)deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário, sendo contraindicado absolutamente no primeiro trimestre gestacional.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica, ou do cirurgião-dentista.

Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) deve ser usado com cautela, em pacientes com insuficiência renal grave e com insuficiência hepática, ou doença hepática progressiva, pois pequenas alterações no balanço eletrolítico desses pacientes podem precipitar coma hepático.

Anormalidades eletrolíticas, incluindo hiponatremia e hipocloremia, podem ocorrer com o uso de Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida). Os eletrólitos séricos devem ser determinados antes do início da terapia e em intervalos periódicos, durante o tratamento. Os pacientes devem ser observados para sinais clínicos de desequilíbrio hidroeletrolítico, incluindo boca seca, sede excessiva, letargia, tontura e cãibras e espasmos, hipotensão, oligúria e taquicardia.

Os diuréticos tiazídicos aumentam a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia e também diminuem a excreção de cálcio. Alterações na paratireoide com hipercalcemia e hipofosfatemia já foram observadas em alguns poucos pacientes em terapia, com tiazídicos, embora as manifestações de hiperparatireoidismo sejam raramente observadas.

A clortalidona provoca aumento nas concentrações séricas de ácido úrico e na glicemia, devendo ser administrada, com cuidados especiais, a pacientes portadores de gota, ou diabetes mellitus.

Este medicamento pode causar doping.

Este produto contém o corante amarelo de tartrazina, que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Interações medicamentosas

Em pacientes sob tratamento com lítio, a administração de diuréticos deve ser feita com cuidado, porque pode reduzir a excreção de lítio, aumentando seus níveis séricos. Nos pacientes com poliúria induzida pelo lítio, foi observado um efeito antidiurético paradoxal, quando do uso simultâneo de diuréticos. As potenciais interações medicamentosas com outras drogas estão demonstradas na Tabela II.

Tabela II. Interações medicamentosas observadas com o uso de diuréticos tiazídico e poupadores de potássio.

EA: eventos adversos; BRA: bloqueadores do receptor de angiotensina, IECA: inibidores da enzima conversora da angiotensina; ADO: antidiabéticos orais.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (ambiente com temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 (vinte e quatro) meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

O produto apresenta-se como comprimido circular biconvexo, com vinco em um dos lados e liso do outro, de cor amarela.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Ação proposta Interação medicamentosa Explanação Cloreto de amônia Diuréticos poupadores de potássio podem aumentar os EA e tóxicos do cloreto de amônia, especialmente, o risco de acidose sistêmica Mitotane Diuréticos poupadores de potássio podem diminuir o efeito terapêutico do mitotane (por exemplo, na Síndrome de Cushing) Sais de potássio Podem aumentar o efeito hiperpotassêmico dos diuréticos poupadores de potássio.

Sequestradores de ácidos biliares Podem diminuir a absorção dos diuréticos tiazídicos, bem como, as respostas a esses.

Lítio Diuréticos tiazídicos podem diminuir a excreção de lítio.

BRA Pode aumentar o efeito hiperpotassêmico dos diuréticos poupadores de potássio.

Glicosídeos cardíacos Diuréticos poupadores de potássio podem diminuir o efeito terapêutico dos glicosídeos cardíacos, especialmente, os efeitos inotrópicos da digoxina.

Drospirenone Pode aumentar o efeito hiperpotassêmico dos diuréticos poupadores de potássio.

Quinidina Diuréticos poupadores de potássio podem diminuir o efeito terapêutico das quinidinas.

Tolvaptan Pode aumentar o efeito hiperpotassêmico dos diuréticos poupadores de potássio.

IECA Diuréticos tiazídicos podem aumentar o efeito hipotensor ods IECA, principalmente, a hipotensão postural que ocorre, mais comumente, no início do tratamento. Os diuréticos tiazídicos podem aumentar os efeitos nefrotóxicos dos IECA.

Alcool Pode aumentar os EA dos diuréticos tiazídicos.

Alopurinol Diuréticos tiazídicos podem aumentar as reações alérgicas ou de hipersensibilidade ao alopurinol. Podem, também, aumentar as concentrações séricas de alopurinol, especialmente, do oxipurinolol, metabólito ativo do alopurinol.

Analgésicos opióides Podem aumentar os EA dos diuréticos tiazídicos.

ADO Diuréticos tiazídicos podem diminuir o efeito terapêutico dos ADO Barbituratos Podem aumentar os EA dos diuréticos tiazídicos.

Vitamina D Diuréticos tiazídicos podem aumentar o efeito da vitamina D Sais de cálcio Diuréticos tiazídicos podem diminuir a excreção de sais de cálcio. O uso continuo e concomitante pode resultar em alcalose metabólica.

Corticosteróides Podem aumentar o efeito hipocalêmico dos diuréticos tiazídicos.

Considerar outra terapia Monitorização do tratamento

Posologia e modo de usar

A dose recomendada para o tratamento de hipertensão arterial é de 1 (um) comprimido ao dia por via oral administrado, preferencialmente, pela manhã. Em casos mais graves, a dose pode ser de 2 (dois) comprimidos ao dia. Essa posologia pode ser modificada de acordo com o critério médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado

Reações adversas

Um estudo de avaliação da eficácia e tolerabilidade do Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) comparado com a clortalidona, em monoterapia não mostrou diferença na incidência de eventos adversos, entre as duas terapias (1). A incidência de eventos adversos foi pouco expressiva. Os principais eventos adversos que ocorreram com frequência ≥2%, durante o tratamento com Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida), foram: cefaleia, letargia, tontura e náuseas.

Nesse mesmo estudo, os valores médios de potássio plasmático no basal apresentavam-se similares, ao redor de 4,2 mEq/L, nos dois grupos de tratamento. Diupress® (clortalidona + cloridrato de amilorida) proporcionou queda menos importante nesse íon (∆% -1,9) da 6ª e 12ª semanas de tratamento, em relação aos valores observados com a clortalidona, em monoterapia, cujos valores médio chegaram a aproximadamente 3,9 mEq/L (∆% -7,1) (1).

Os eventos adversos relatados na literatura são apresentados em ordem de frequência decrescente a seguir:

Comuns, > 1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%):

Dermatológico: fotosensibilidade.

Sistema nervoso central: cefaleia, fadiga, tontura.

Endócrino e metabolismo: depleção de volume, hiponatremia, ginecomastia.

Gastrointestinal: Anorexia, náusea, diarreia (alteração do hábito intestinal), vômito, dor abdominal, flatulência, constipação.

Genitourinário: impotência.

Muscular: cãibras.

Respiratório: tosse e dispneia.

Incomuns, > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%):

Agranulocitose, anemia aplástica, púrpura, trombocitopenia secundária, arritmias, dispneia, dor precordial, hipotensão ortostática, taquicardia, vasculopatia necrotizante, vasculite limitada à pele, colecistite, disúria, icterícia, pancreatite, vômito, poliúria, gota, hipercalcemia, diabetes mellitus, hiponatremia, eritema e outras erupções cutâneas, alopécia, urticária, parestesia cutânea, aumento da pressão intraocular.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Sintomas de superdose incluem: náuseas, fraqueza, tontura e desequilíbrio eletrolítico. Como não existe antídoto específico, deverá ser feita lavagem gástrica e tratamento de suporte. Quando necessário, deverá ser administrada infusão endovenosa com soro glicosado suplementada com potássio se for constatado hipopotassemia, mas sempre sob supervisão médica.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS - 1.0043.0981 Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116 Fabricado e Registrado por:

Eurofarma laboratórios s.a.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 – Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira Comercializado por:

Supera rx medicamentos ltda.

Pouso Alegre - MG Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 30/11/2022.

Referências bibliográficas:

1. Kohlmann-Jr O, Oigman W, Mion-Jr D, Rocha JC, Saraiva JFS, Brandão AA, Miranda RD, Ribeiro JM, Milagres R, Abib-Jr E, Zanella MT, Massud-Filho J, Ribeiro AB. Estudo multicêntrico da eficácia, tolerabilidade e efeito sobre a calemia da combinação fixa de clortalidona e amilorida no tratamento da hipertensão arterial primária. Rev Bras Hipertens 2006,13(3): 177-185.