Cloridrato de tirofibana monoidratado

Identificação do medicamento

cloridrato de tirofibana monoidratado Antibióticos do Brasil Ltda. solução para diluição injetável 12,5 mg/50 mL cloridrato de tirofibana monoidratado “Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999” Nome genérico: cloridrato de tirofibana monoidratado

Apresentação

tirofibana 12,5 mg/50 mL: cada frasco-ampola contém cloridrato de tirofibana monoidratado equivalente a 12,5 mg de tirofibana base na forma de solução para diluição injetável. Embalagem com 1 frasco-ampola de 50 mL.

Uso por via intravenosa (após diluição)

Uso adulto

Composição

tirofibana 12,5 mg/50 mL: cada 1 mL contém 0,281 mg de cloridrato de tirofibana monoidratado equivalente a 0,25 mg de tirofibana base anidra.

Excipientes: cloreto de sódio, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico e água para injetáveis.

O pH varia de 5,5 a 6,5 e pode ter sido ajustado com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.

Ii - informações para o paciente

Para que este medicamento é indicado?

A tirofibana é indicada para prevenir a formação de coágulos de sangue, que podem causar ataque cardíaco e outros sérios problemas do fluxo sanguíneo. É usada antes de certos procedimentos para desobstruir vasos sanguíneos no coração (p.ex., angioplastia, colocação de stent coronariano, intervenção coronariana percutânea, cirurgia de revascularização do miocárdio). É usada também com outras medicações (p.ex., nitratos, betabloqueadores) para interromper ou prevenir um ataque cardíaco em pessoas com dor contínua no peito, quando os procedimentos acima não puderem ser realizados.

A tirofibana em combinação com a heparina é indicada para pacientes com angina instável ou infarto do miocárdio sem elevação do seguimento ST (IMSEST) para prevenir a ocorrência de eventos cardíacos isquêmicos.

Como este medicamento funciona?

A tirofibana age prevenindo a agregação das plaquetas no sangue. Quando as plaquetas aderem umas às outras elas podem formar coágulos sanguíneos, capazes de causar obstrução dos vasos sanguíneos que nutrem o coração, levando a um ataque cardíaco. É uma medicação exclusiva para uso por via intravenosa.

A administração da tirofibana é feita sempre por infusão intravenosa (IV) lenta, por um profissional de saúde, sob supervisão direta de um médico, e em ambiente adequado para tratamento de emergências. O medicamento promove uma inibição plaquetária maior que 90%, trinta minutos após sua infusão. As doses utilizadas, assim como os horários e intervalos de administração devem ser estabelecidos unicamente pelo médico.

Quando não devo usar este medicamento?

Contraindicações Este medicamento é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Como a inibição da agregação plaquetária aumenta o risco de hemorragias, o cloridrato de tirofibana é contraindicado para pacientes com hemorragia interna ativa, histórico de hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral dentro de 30 dias, histórico de doença intracraniana (por ex. neoplasia, malformação arteriovenosa ou aneurisma), hipertensão maligna, trauma relevante e cirurgia de grande porte nas 6 semanas anteriores, insuficiência hepática severa e em pacientes que desenvolveram trombocitopenia após exposição ao cloridrato de tirofibana em momento prévio.

O que devo saber antes de usar esse medicamento?

Advertências e precauções Sangramentos são as complicações mais comuns encontradas durante a terapia com o cloridrato de tirofibana.

A administração de cloridrato de tirofibana está associada com um aumento na incidência de sangramentos, classificados como eventos hemorrágicos importantes e menos importantes pelos critérios desenvolvidos pelo grupo de Estudo de Trombólise em Infarto do Miocárdio (TMI). A maioria dos sangramentos associados ao cloridrato de tirofibana ocorre no sítio de acesso arterial para cateterização. Sangramentos fatais têm sido relatados.

Como o cloridrato de tirofibana inibe a agregação plaquetária, deve ser usado com precaução em pacientes sob tratamento com outros medicamentos que afetem a hemostasia (mecanismo que mantém a fluidez do sangue pelos vasos). A segurança do cloridrato de tirofibana quando usado em combinação com agentes trombolíticos não foi estabelecida.

Durante a terapia com o cloridrato de tirofibana, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sangramentos. Quando o sangramento não puder ser controlado com segurança, as infusões de cloridrato de tirofibana e heparina devem ser interrompidas.

O cloridrato de tirofibana deve ser usado com cautela em pacientes nas seguintes situações:

• Hemorragias recentes (<1 ano), incluindo histórico de hemorragia gastrintestinal ou hemorragia geniturinária de significância clínica;
• Coagulopatia conhecida, distúrbios plaquetários ou histórico de trombocitopenia;
• Contagem de plaquetas < 150.000 células/mm 3;
• Histórico de doença cerebrovascular no ano precedente;
• Ressuscitação cardiopulmonar;
• Hemodiálise crônica;
• Punção de vaso não compressível com 24 horas;
• Falência cardíaca crônica ou aguda severa;
• Choque cardiogênico;
• Insuficiência hepática leve a moderada;
• Concentração da hemoglobina menor que 11g/dL ou hematócrito < 34%;
• Administração concorrente de inibidores P2Y12 não tienopiridina, adenosina, dipiridamol, sulfimpirazona e prostaciclina.

O cloridrato de tirofibana solução para diluição injetável contém aproximadamente 189 mg de sódio por frasco-ampola de 50 mL, o que deve ser levado em consideração pelos pacientes com dieta controlada em sódio.

Gravidez: não há estudos adequados e bem controlados em grávidas. Estudos em animais são insuficientes no que diz respeito à toxicidade reprodutiva. O cloridrato de tirofibana deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Nutrizes (mulheres amamentando): não se sabe se o cloridrato de tirofibana é excretado no leite humano. Estudos farmacodinâmicos/toxicológicos em animais demonstraram excreção de cloridrato de tirofibana no leite. O risco para o recém-nascido não pode ser excluído. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, e em razão do potencial de efeitos adversos para o lactente, deve-se optar por descontinuar a amamentação ou o tratamento com cloridrato de tirofibana, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Estudos de toxicidade do desenvolvimento em ratos e coelhos não mostraram evidência de toxicidade materna ou fetal. Além disso, um estudo da toxicidade potencial do desenvolvimento através da maturidade sexual de ratos expostos no útero e durante a lactação não mostrou efeitos relacionados à droga quanto à mortalidade, crescimento, desenvolvimento e maturação sexual da geração F1. Nos estudos de toxicidade de desenvolvimento, as mães receberam cloridrato de tirofibana por via intravenosa em doses até 5 mg/kg/dia (21 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos).

Uso pediátrico: a segurança e a eficácia em crianças e pacientes menores que 18 anos não foram estabelecidas. Desta forma, o uso de cloridrato de tirofibana não é recomendado nestes pacientes.

Insuficiência renal: há evidencias de estudos clínicos de que o risco de sangramento aumenta com a diminuição da depuração plasmática de creatinina e, portanto, também reduz a depuração plasmáticas de cloridrato de tirofibana. Pacientes com diminuição da função renal (depuração de creatinina < 60 mL/min) devem ser monitorados cuidadosamente quanto ao risco de sangramentos durante o tratamento com cloridrato de tirofibana e os efeitos da heparina também devem ser monitorados com cautela.

Uso em idosos, pacientes do sexo feminino e pacientes com baixo peso corporal: pacientes idosos e/ou do sexo feminino apresentaram maior incidência de complicações hemorrágicas do que pacientes mais jovens ou do sexo masculino, respectivamente. Pacientes com baixo peso corporal tiveram maior incidência de sangramento do que pacientes com maior peso corporal. Por estas razões, o cloridrato de tirofibana deve ser utilizado com precaução nestes pacientes e o efeito da heparina deve ser cuidadosamente monitorado. Não é recomendado ajuste de dose para estas populações.

Do total de pacientes em estudos clínicos controlados com cloridrato de tirofibana 42,8% tinham 65 anos ou mais, enquanto 11,7% tinham 75 anos ou mais. Em estudos clínicos, a eficácia de cloridrato de tirofibana em idosos (≥ 65 anos de idade) foi comparável à observada em pacientes mais jovens (< 65 anos de idade). Pacientes idosos que receberam cloridrato de tirofibana com heparina, ou heparina isoladamente, tiveram incidência maior de complicações hemorrágicas do que em pacientes mais jovens. O incremento do risco de hemorragia em pacientes tratados com cloridrato de tirofibana em combinação com heparina sobre o risco em pacientes tratados somente com heparina foi comparável, independentemente da idade. A incidência global de eventos adversos não hemorrágicos foi maior em pacientes mais velhos (em comparação à observada em pacientes mais jovens).

Entretanto, a incidência de eventos adversos não hemorrágicos nesses pacientes foi comparável entre os grupos que receberam cloridrato de tirofibana associado a heparina e aqueles que receberam heparina isoladamente. Não é recomendado ajuste posológico nesse grupo de pacientes.

Interações medicamentosas: o cloridrato de tirofibana foi estudado no contexto da terapia com antiplaquetários orais e heparina.

O uso de cloridrato de tirofibana em combinação com heparina e ácido acetilsalicílico foi associado ao aumento de sangramentos quando comparado ao ácido acetilsalicílico e à heparina administrados isoladamente. Com o uso simultâneo de cloridrato de tirofibana, heparina, ácido acetilsalicílico e clopidogrel, houve uma comparável incidência de sangramentos quando comparado à heparina, ácido acetilsalicílico e clopidogrel administrados isoladamente. (veja “QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode causar?”).

Deve-se ter cautela quando o cloridrato de tirofibana for usado com outros medicamentos que afetam a hemostasia (veja “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”). O cloridrato de tirofibana não é recomendado em terapia trombolítica: ao mesmo tempo ou em tempo inferior a 48 horas à administração de cloridrato de tirofibana ou em uso simultâneo de medicamentos que aumentem o risco de hemorragias em um grau relevante (por exemplo, anticoagulantes orais, outros inibidores GP IIb/IIa e solução dextrano). Não há conhecimento suficiente com o uso do cloridrato de tirofibana nestas condições, entretanto um aumento do risco de sangramento é suspeito.

Em estudos clínicos, o cloridrato de tirofibana foi utilizado concomitantemente com betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e preparações contendo nitratos, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Em um subgrupo de pacientes (n=762) no estudo PRISM (Inibição dos Receptores Plaquetários no Controle da Síndrome Isquêmica), a depuração plasmática de tirofibana em pacientes que receberam uma das medicações mencionadas a seguir foi comparada à de pacientes que não a receberam. Não houve interações clinicamente significativas na depuração plasmática da tirofibana com: acebutolol, paracetamol, alprazolam, anlodipino, preparações contendo ácido acetilsalicílico, atenolol, bromazepam, captopril, diazepam, digoxina, diltiazem, docusato sódico, enalapril, furosemida, gliburida, heparina, insulina, isossorbida, levotiroxina, lorazepam, lovastatina, metoclopramida, metoprolol, morfina, nifedipina, preparações contendo nitratos, omeprazol, oxazepam, cloreto de potássio, propranolol, ranitidina, sinvastatina, sucralfato e temazepam.

Foi encontrada incompatibilidade com diazepam. Portanto, cloridrato de tirofibana e diazepam não devem ser administrados na mesma linha intravenosa.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em temperatura ambiente entre 15 e 30ºC. Mantenha o frasco fechado, protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após o preparo, manter em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC), protegido da luz, por até 24 horas.

Características físicas e organolépticas: a solução de cloridrato de tirofibana monoidratado, tanto a concentrada quanto a diluída, conforme recomendado, apresenta aspecto incolor e límpido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

O cloridrato de tirofibana monoidratado deve ser utilizado por via intravenosa em concentrações e em horários estabelecidos exclusivamente pelo médico, de acordo com a avaliação clínica de cada paciente.

O conteúdo do frasco de cloridrato de tirofibana monoidratado deve ser diluído antes da administração do seguinte modo:

1. Retire 50 mL de um frasco ou bolsa estéril de 250 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou de glicose 5% e substitua por 50 mL de cloridrato de tirofibana monoidratado (frasco de 50 mL) para obter a concentração de 50 microgramas/mL. Misture bem antes da administração.

2. Administre a posologia apropriada.

3. Toda a solução intravenosa não utilizada deve ser descartada.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se sua dose for interrompida, contate o médico imediatamente para correção do esquema posológico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações são listadas de acordo com a frequência utilizando as categorias: Muito comum >1/10 (>10%), Comum >1/100 e < 1/10 (>1% e <10%), Incomum >1/1000 e <1/100 (>0,1% e <1%), Rara >1/10000 e <1/1000 (>0,01% e <0,1%), Muito rara <1/10000 (<0,01%) e Desconhecido (não pode ser estimada pelos estudos disponíveis).

Classificação Sistema Órgão Frequência Reação Adversa Distúrbios do sangue e sistema linfático Desconhecido Diminuição aguda e/ou severa na contagem de plaquetas (< 20.000/mm³) Distúrbios do sistema imune Desconhecido Reação alérgica severa, incluindo reação anafilática Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Dor de cabeça Desconhecido Hemorragia intracraniana, hematoma epidural espinhal Distúrbios cardíacos Desconhecido Hemopericárdio (acúmulo de sangue entre as duas camadas do pericárdio) Distúrbios vasculares Muito comum Hematoma Distúrbios respiratórios torácicos e do mediastino Comum Hemoptise (catarro com sangue); epistaxe (hemorragia nasal) Desconhecido Hemorragia pulmonar (alveolar) Distúrbios gastrointestinais Muito comum Náusea Comum Hemorragia oral e gengival Incomum Hemorragia gastrointestinal; hematêmese (vômito com sangue) Desconhecido Hemorragia retroperitoneal Desordens do tecido cutâneo e subcutâneo Muito comum Equimoses (hematoma) Distúrbios renais e urinários Comum Hematúria (sangue na urina) Distúrbios gerais e condições do local de administração Comum Febre Lesões, envenenamento e complicações de processo Muito comum Hemorragia pós-cirúrgica Comum Hemorragia no local de punção Investigações Muito comum Sangue oculto nas fezes ou urina Comum Diminuição dos níveis de hematócrito e hemoglobina; Contagem de plaquetas inferior a 90.000/mm³ Incomum Contagem de plaquetas inferior 50.000/mm³ Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações alérgicas graves, incluindo reações anafiláticas, geralmente no primeiro dia de infusão, durante o tratamento inicial e durante a readministração do medicamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicameno?

Sintomas As manifestações mais frequentemente relatadas de uso de dose deste medicamento maior do que a indicada foram sangramentos, principalmente mucocutâneos (p.ex. sangramento nasal) e sangramentos menores nos locais de cateterismo cardíaco, mas em casos isolados de hemorragias intracraniais e sangramento retroperitoneal também foram relatados.

Tratamento A superdose deverá ser tratada através da avaliação da condição do paciente e interrupção ou ajuste da infusão da droga, como apropriado.

Se o tratamento para hemorragia for necessário, a infusão de cloridrato de tirofibana deve ser descontinuada. Transfusões de sangue e/ou trombóticos também devem ser considerados.

Exames laboratoriais e/ou médicos (p.ex., tempo de sangramento, hemograma completo) devem ser realizados periodicamente para monitorar o progresso da situação ou a presença de efeitos colaterais.

O cloridrato de tirofibana pode ser removido por hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro n° MS 1.5562.0053 Farm. Resp.: Sidnei Bianchini Junior – CRF-SP 63.058 Fabricado por:

Gland Pharma Limited Hyderabad - Índia Importado por:

Antibióticos do Brasil Ltda Rod. Professor Zeferino Vaz, SP-332, Km 135 - Cosmópolis-SP

Cnpj 05.439.635/0001-03

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

IB240622

Identificação do medicamento

cloridrato de tirofibana monoidratado Antibióticos do Brasil Ltda. solução para diluição injetável 12,5 mg/50 mL cloridrato de tirofibana monoidratado “Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999” Nome genérico: cloridrato de tirofibana monoidratado

Apresentação

tirofibana 12,5 mg/50 mL: cada frasco-ampola contém cloridrato de tirofibana monoidratado equivalente a 12,5 mg de tirofibana base na forma de solução para diluição injetável. Embalagem com 1 frasco-ampola de 50 mL.

Uso por via intravenosa (após diluição)

Uso adulto

Composição

tirofibana 12,5 mg/50 mL: cada 1 mL contém 0,281 mg de cloridrato de tirofibana monoidratado equivalente a 0,25 mg de tirofibana base anidra.

Excipientes: cloreto de sódio, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico e água para injetáveis.

O pH varia de 5,5 a 6,5 e pode ter sido ajustado com ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.

Indicações

O cloridrato de tirofibana é indicado para pacientes com síndromes isquêmicas coronarianas submetidas à intervenção coronária percutânea (ICP) a fim de prevenir eventos cardiovasculares maiores. É também indicado para pacientes com síndromes coronarianas agudas sem elevação do segmento ST, em combinação com heparina, a fim de prevenir eventos isquêmicos cardíacos.

Resultados de eficácia estudo prism – plus

Um estudo duplo-cego, multicêntrico, controlado que comparou a eficácia do uso de cloridrato de tirofibana, associado à heparina não fracionada (n=773), com a heparina não fracionada em monoterapia (n=797), em pacientes com angina instável ou com infarto agudo do miocárdio sem onda Q (NQWMI).

Os pacientes precisavam apresentar episódios de angina frequentes ou prolongados, ou angina pós-infarto durante as 12 horas anteriores à randomização, acompanhada de novas alterações transitórias ou persistentes nas ondas ST-T (depressão ou elevação ST ≥ 0,1 mV; inversões da onda T ≥ 0,3 mV ou elevação das enzimas cardíacas (CPK total ≥ 2 x o limite superior de normalidade, ou elevação da fração CPK-MB no momento da inscrição (>5% do que o limite superior de normalidade).

Neste estudo os pacientes foram randomizados para receberem:

• tirofibana por infusão IV em duas fases (infusão de 0,4 microgramas/kg/min, durante 30 minutos, seguida de uma infusão de manutenção de 0,1 microgramas/kg/min) e heparina [5000 U em bolus, seguida de infusão de 1.000 U/h, titulada para manter um tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) de aproximadamente duas vezes o controle]; ou
• heparina em monoterapia (5.000 U em bolus, seguida de infusão de 1.000 U/h titulada para manter o APTT em 2 vezes o controle).

Todos os pacientes receberam ácido acetilsalicílico, a menos que contraindicado: 300 – 325 mg/dia, por via oral, nas primeiras 48 horas e depois 80 – 325 mg/dia, via oral (de acordo com a orientação do médico assistente). O estudo da droga iniciou-se nas 12 horas seguintes ao último episódio de angina. Os pacientes foram tratados por 48 horas, após as quais foram submetidos à angiografia e, possivelmente, angioplastia/aterectomia, se indicado, enquanto o cloridrato de tirofibana era infundido. O cloridrato de tirofibana foi infundido por um período médio de 71,3 horas.

O desfecho primário do estudo foi ocorrência de isquemia refratária, infarto do miocárdio ou morte nos sete dias que se seguiram ao início da administração do cloridrato de tirofibana.

A idade média dos pacientes foi de 63 anos, sendo 32% deles mulheres. No início, aproximadamente 58% dos pacientes tinham depressão do segmento ST, 53% tinham inversão de onda T, e 46% tinham elevação de enzimas cardíacas. Durante o estudo, aproximadamente 90% dos pacientes foram submetidos à angiografia, 30% à angioplastia precoce, e 23% à cirurgia precoce de bypass de artéria coronária.

Aos 7 dias, no desfecho primário do estudo, houve uma redução do risco (RR) em 32% (12,9% vs. 17,9%) no grupo do cloridrato de tirofibana para o desfecho combinado (p=0,004). Isto representa aproximadamente 50 eventos prevenidos por 1000 pacientes tratados. Os resultados do desfecho primário foram principalmente atribuídos à ocorrência de infarto do miocárdio e a condições de isquemia refratária.

Aos 30 dias, a RR para o desfecho combinado (morte/infarto do miocárdio/condições de isquemia refratária/readmissões por angina refratária) foi de 22% (18,5% vs. 22,3%; p=0,029).

Após 6 meses, o risco relativo do desfecho combinado (morte/infarto do miocárdio/condições de isquemia refratária/readmissões por angina refratária) foi reduzido em 19% (27,7% vs. 32,1%; p=0,024).

Considerando o desfecho combinado mais comum, morte ou infarto do miocárdio, aos 7 dias houve a RR foi de 43% (4,9% vs.8,3%; p=0,006); aos 30 dias a RR foi de 30% (8,7% vs. 11,9%; p=0,027) e aos 6 meses a RR foi de 23% (12,3% vs. 15,3%; p=0,063).

A redução na incidência de infarto do miocárdio em pacientes que estavam recebendo cloridrato de tirofibana apareceu precocemente durante o tratamento (durante as primeiras 48 horas) e se manteve ao longo dos 6 meses seguintes, sem efeito significativo sobre a mortalidade.

Nos 30% de pacientes que foram submetidos à angioplastia/aterectomia durante a hospitalização inicial, houve 46% de RR (8,8% vs. 15,2%) para o desfecho primário nos primeiros 30 dias, assim como 43% de RR (5,9% vs. 10,2%) para “infarto do miocárdio ou morte”.

Baseado em um estudo de segurança, a administração concomitante de cloridrato de tirofibana mais enoxaparina (n=315) foi comparada com a administração de cloridrato de tirofibana mais heparina não fracionada (n=210) em pacientes que apresentavam angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q. Uma dose de ataque de tirofibana (0,4 microgramas/kg/min), em infusão intravenosa, foi administrada durante 30 minutos, seguida de uma dose de manutenção de 0,1 microgramas/kg/min por 108 horas. Os pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina receberam 1,0 mg/kg/subcutânea de injeção de enoxaparina a cada 12 horas, por um período de pelo menos 24 horas e de no máximo 96 horas. Os pacientes randomizados para o grupo da heparina não fracionada receberam 5.000 UI IV em bolus de heparina não fracionada, seguidas de uma infusão de 1.000 UI por hora por pelo menos 24 horas e no máximo 108 horas. A taxa total de sangramento por trombólise em infarto do miocárdio (TIMI) foi de 3,5% para o grupo tirofibana/enoxaparina e 4,8% para o grupo de tirofibana/heparina não fracionada. Sangramentos cutâneos e orais foram mais frequentes nos pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina/tirofibana, que também apresentaram mais sangramentos no sítio do cateter. Pacientes randomizados para o grupo da enoxaparina, que subsequentemente requereram intervenção coronariana percutânea (PCI) foram trocados para heparina não fracionada peri-procedimento, com a dose titulada para manter o tempo de coagulação ativada (ACT) em 250 segundos ou mais. Embora tenha havido diferenças significativas nas taxas de sangramento cutâneo entre os dois grupos (29,2% no grupo da enoxaparina, que foram convertidos para a heparina não fracionada, e 15,2% no grupo da heparina não fracionada), não se observaram sangramentos maiores por TIMI em ambos os grupos. A eficácia de cloridrato de tirofibana em combinação com a enoxaparina ainda não foi estabelecida.

Os pacientes que mais se beneficiam do tratamento com cloridrato de tirofibana são aqueles que apresentam risco elevado de desenvolver um infarto do miocárdio nos 3 a 4 dias seguintes ao início dos sintomas de angina aguda. De acordo com dados epidemiológicos, uma incidência mais alta de eventos cardiovasculares foi associada a certos indicadores, como, por exemplo: idade, frequência cardíaca ou pressão arterial alta, dor cardíaca isquêmica recorrente ou persistente, mudanças importantes no ECG (particularmente alterações no segmento ST), aumento das enzimas ou marcadores cardíacos (p.ex., CK-MB, troponinas) e insuficiência cardíaca.

• 1) Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J Med. 1998 May 21; 338 (21):

1488-97. Erratum in: N Engl J Med 1998 Aug 6; 339 (6): 415.

• 2) Zhao XQ, Théroux P, Snapinn SM, Sax FL. Intracoronary thrombus and platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade with tirofiban in unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Angiographic results from the PRISM-PLUS trial (Platelet receptor inhibition for ischemic syndrome management in patients limited by unstable signs and symptoms). PRISM-PLUS Investigators. Circulation. 1999 Oct 12; 100(15): 1609-15.
• 3) A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J Med. 1998 May 21; 338(21): 1498-505.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação: a ativação, adesão e agregação plaquetária representam as etapas iniciais, críticas na formação dos trombos arteriais que se depositam sobre as placas ateroscleróticas rompidas. A formação do trombo é crucial na fisiopatologia das síndromes isquêmicas coronárias agudas, de angina instável e infarto do miocárdio, bem como das complicações cardíacas isquêmicas s após angioplastia coronária.

O cloridrato de tirofibana é um antagonista não peptídico do receptor de glicoproteína (GP) IIb/IIIa, o principal receptor plaquetário de superfície envolvido na agregação plaquetária. O cloridrato de tirofibana impede a ligação do fibrinogênio ao receptor de (GP) IIb/IIIa, bloqueando, desse modo, a ligação cruzada das plaquetas e a agregação plaquetária.

O cloridrato de tirofibana causa potente inibição da função plaquetária, conforme demonstrado por sua capacidade de inibir a agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo e de prolongar o tempo de sangramento em indivíduos saudáveis e pacientes com doença arterial coronária. O tempo decorrente até a inibição corresponde ao perfil de concentração plasmática do fármaco. Após a descontinuação de uma infusão de cloridrato de tirofibana, a função plaquetária rapidamente retorna aos valores basais (de 4 a 8 horas).

A administração concomitante de uma infusão de 0,15 microgramas/kg/min de tirofibana e ácido acetilsalicílico durante 4 horas resulta previsivelmente em inibição quase máxima da agregação plaquetária e um modesto efeito aditivo no prolongamento do tempo de sangramento.

Em pacientes com angina instável, a administração de tirofibana por infusão intravenosa em duas fases (infusão de 0,4 microgramas/kg/min durante 30 minutos seguida de 0,1 microgramas/kg/min por até 48 horas na presença de heparina e ácido acetilsalicílico) produz mais que 70% (média 89%) de inibição da agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo, com prolongamento de 2,9 vezes do tempo de sangramento durante a infusão. A inibição foi alcançada rapidamente com a infusão durante 30 minutos e foi mantida no seu decorrer.

Em pacientes submetidos à angioplastia coronária, a administração de tirofibana por infusão intravenosa em duas fases (administração em bolus de 10 microgramas/kg durante 5 minutos, seguida de infusão de manutenção de 0,15 microgramas/kg/min durante 16 a 24 horas), em combinação com heparina e ácido acetilsalicílico, produziu aproximadamente mais de 90% de inibição da agregação plaquetária induzida pelo difosfato de adenosina (ADP) ex vivo, em quase todos os pacientes. A inibição quase máxima é atingida rapidamente com a administração em bolus durante 5 minutos, sendo mantida durante a infusão. Após a descontinuação da infusão de cloridrato de tirofibana, a função plaquetária retorna rapidamente aos valores basais (de 4 a 8 horas).

Propriedades Farmacocinéticas Distribuição: a tirofibana não se liga fortemente às proteínas plasmáticas e essa ligação é independente da concentração na faixa de 0,01 a 25 microgramas/mL. A fração não ligada no plasma humano é de 35%. No estado de equilíbrio, o volume de distribuição da tirofibana varia de 22 a 42 litros. A tirofibana atravessa a barreira placentária em ratas e coelhas.

Metabolismo: o perfil da tirofibana marcada com 14C na urina e nas fezes indica que a radioatividade se deve principalmente à tirofibana inalterada (até 10 horas após a última dose). Esse achado sugere a ocorrência de um metabolismo limitado da tirofibana.

Eliminação: após uma dose intravenosa de tirofibana marcada com 14C em indivíduos saudáveis, 66% da radioatividade foi recuperada na urina e 23% nas fezes.

A recuperação total da radioatividade foi de aproximadamente 91%. Tanto a excreção urinária quanto a biliar contribuem significativamente para a eliminação da tirofibana. Em indivíduos saudáveis, a depuração plasmática da tirofibana varia de 213 a 314 mL/min. A depuração renal é responsável por 39% a 69% da depuração plasmática. A meia-vida é de 1,4 a 1,8 horas. Em pacientes com doença arterial coronária, a depuração plasmática de tirofibana varia de 152 a 267 mL/min. A depuração renal é responsável por 39% da depuração plasmática. A meia-vida varia de 1,9 a 2,2 horas.

A tirofibana é excretada no leite de ratas.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Como a inibição da agregação plaquetária aumenta o risco de hemorragias, cloridrato de tirofibana monoidratado é contraindicado em pacientes com hemorragia interna ativa, histórico de hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral dentro de 30 dias, histórico de doença intracraniana (por ex. neoplasia, malformação arteriovenosa ou aneurisma), hipertensão maligna, trauma relevante e cirurgia de grande porte nas 6 semanas anteriores, insuficiência hepática grave e em pacientes que desenvolveram trombocitopenia após exposição ao cloridrato de tirofibana em momento prévio.

Advertências e precauções

O cloridrato de tirofibana não é recomendado nas seguintes situações:

• Procedimento cirúrgico de grande porte ou trauma físico severo (> 6 semanas e < 3 meses)
• Histórico, sintomas ou achados sugestivos de dissecação da aorta;
• Biópsia de órgãos ou litotripsia nas 2 semanas anteriores;
• Hipertensão grave não controlada (pressão arterial sistólica > 180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 110 mmHg);
• Pericardite aguda;
• Histórico conhecido ou ativo de vasculite;
• Retinopatia hemorrágica;
• Bomba de balão intra-aórtico;
• Distúrbios de coagulação (ex. tempo de protrombina > 1.3 do tempo normal ou razão normalizada internacional (RNI) > 1.5);
• Uso concomitante de medicamentos que aumentam o risco de hemorragias a um nível relevante, incluindo trombolíticos (vide INTERAÇÕES

Medicamentosas).

O cloridrato de tirofibana deve ser usado com cautela em pacientes nas seguintes situações:

• Hemorragias recentes (<1 ano), incluindo histórico de hemorragia gastrintestinal ou hemorragia geniturinária de significância clínica;
• Coagulopatia conhecida, distúrbios plaquetários ou histórico de trombocitopenia;
• Contagem de plaquetas < 150.000 células/mm 3;
• Histórico de doença cerebrovascular no ano precedente;
• Procedimento epidural recente;
• Ressuscitação cardiopulmonar;
• Hemodiálise crônica;
• Punção de vaso não compressível com 24 horas;
• Falência cardíaca crônica ou aguda severa;
• Choque cardiogênico;
• Insuficiência hepática leve a moderada;
• Concentração da hemoglobina menor que 11g/dL ou hematócrito < 34%;
• Administração concorrente de inibidores P2Y12 não tienopiridina, adenosina, dipiridamol, sulfimpirazona e prostaciclina.

O cloridrato de tirofibana solução para diluição injetável contém aproximadamente 189 mg de sódio por frasco-ampola de 50 mL, o que deve ser levado em consideração pelos pacientes com dieta controlada em sódio.

Precauções relativas a hemorragias: sabendo-se que o cloridrato de tirofibana inibe a agregação plaquetária, deve-se ter cautela quando esse medicamento for usado com outras medicações que afetem a hemostasia. A eficácia e a segurança de cloridrato de tirofibana, utilizado em combinação com agentes trombolíticos, não foram estabelecidas até o momento. Consequentemente, o uso do cloridrato de tirofibana não é recomendado em associação com terapia trombolítica. O cloridrato de tirofibana deve ser descontinuado imediatamente se surgirem circunstâncias que exijam cirurgia emergencial de revascularização do miocárdio

(CRM).

Durante o tratamento com cloridrato de tirofibana, os pacientes devem ser monitorizados quanto a possíveis sangramentos. Caso necessário, deve-se considerar a descontinuação do medicamento e a possibilidade de realizar transfusão. Foram relatados sangramentos fatais (vide REAÇÕES ADVERSAS).

Local de punção da artéria femoral: o cloridrato de tirofibana está associado a aumento das taxas de sangramento, particularmente no local de acesso arterial para colocação do introdutor femoral. Deve-se ter cautela para, na tentativa de obter acesso femoral, somente puncionar a parede anterior desta artéria. Deve-se tomar cuidado para se obter hemostasia apropriada após a remoção dos introdutores e manter o paciente sob atenta observação.

Monitoramento laboratorial: a contagem de plaquetas, a hemoglobina e o hematócrito devem ser monitorados antes do tratamento, em até 6 horas após a administração em bolus ou de ataque e, a seguir, pelo menos diariamente durante o tratamento com cloridrato de tirofibana (ou mais frequentemente se houver evidência de queda significativa). No caso de pacientes que receberam anteriormente antagonistas do receptor de GP IIb/IIIa deve-se considerar o monitoramento prévio das plaquetas. Se o paciente apresentar redução do número de plaquetas em valor inferior a 90.000 células/mm 3, contagens adicionais devem ser realizadas para excluir pseudotrombocitopenia. Se for confirmada trombocitopenia, o cloridrato de tirofibana e a heparina devem ser descontinuados e a condição deve ser monitorada e tratada apropriadamente.

Além disso, o tempo parcial de tromboplastina ativada (TPTa) deve ser determinado antes do tratamento e os efeitos anticoagulantes da heparina devem ser cuidadosamente monitorados por meio de avaliações repetidas do TPTa e sua dose, ajustada de maneira adequada (vide POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Pode ocorrer sangramento que acarreta risco de vida, especialmente quando heparina for administrada com outros produtos que afetem a homeostase, tais como antagonistas do receptor GP IIb/IIIa.

Há relatos de estudos clínicos de que o risco de hemorragia aumenta com a diminuição do clearance de creatinina e consequentemente ocorre redução do clearance.

Insuficiência renal: há evidencias de estudos clínicos de que o risco de sangramento aumenta com a diminuição do clearance de creatinina e, portanto, também reduz o clearance plasmático de cloridrato de tirofibana. Pacientes com diminuição da função renal (clearance de creatinina < 60 mL/min) devem ser monitorados cuidadosamente quanto ao risco de hemorragias durante o tratamento com cloridrato de tirofibana e os efeitos da heparina também devem ser monitorados com cautela.

Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min), a posologia de cloridrato de tirofibana deve ser reduzida em 50% (vide POSOLOGIA E MODO DE USAR). Cloridrato de tirofibana é removido por hemodiálise.

Uso pediátrico: a segurança e a eficácia em crianças e pacientes menores que 18 anos não foram estabelecidas. Desta forma, o uso de cloridrato de tirofibana não é recomendado nestes pacientes.

Uso em idosos, pacientes do sexo feminino e pacientes com baixo peso corporal: pacientes idosos e/ou do sexo feminino apresentaram maior incidência de complicações hemorrágicas do que pacientes mais jovens ou do sexo masculino, respectivamente. Pacientes com baixo peso corporal tiveram maior incidência de sangramento do que pacientes com maior peso corporal. Por estas razões, o cloridrato de tirofibana deve ser utilizado com precaução nestes pacientes e o efeito da heparina deve ser cuidadosamente monitorado. Não é recomendado ajuste de dose para estas populações.

Do total de pacientes em estudos clínicos controlados com cloridrato de tirofibana 42,8% tinham 65 anos ou mais, enquanto 11,7% tinham 75 anos ou mais.

Em estudos clínicos, a eficácia de cloridrato de tirofibana em idosos (≥ 65 anos de idade) foi comparável à observada em pacientes mais jovens (< 65 anos de idade). Pacientes idosos que receberam cloridrato de tirofibana com heparina, ou heparina isoladamente, tiveram incidência maior de complicações hemorrágicas do que em pacientes mais jovens. O incremento do risco de hemorragia em pacientes tratados com cloridrato de tirofibana em combinação com heparina, sobre o risco em pacientes tratados somente com heparina, foi comparável, independentemente da idade. A incidência global de eventos adversos não hemorrágicos foi maior em pacientes mais velhos (em comparação à observada em pacientes mais jovens). Entretanto, a incidência de eventos adversos não hemorrágicos nesses pacientes foi comparável entre os grupos que receberam cloridrato de tirofibana associado à heparina e aqueles que receberam heparina isoladamente.

O clearance plasmático de cloridrato de tirofibana é de 19% a 26% menor em pacientes idosos (> 65 anos de idade) com doença arterial coronariana se comparado com pacientes mais novos (< 65 anos de idade).

Uso durante a gravidez e lactação Gravidez: Categoria B Não há estudos adequados e bem controlados em grávidas. Estudos em animais são insuficientes no que diz respeito à toxicidade reprodutiva. O cloridrato de tirofibana deve ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação: não se sabe se o cloridrato de tirofibana é excretado no leite humano. Estudos farmacodinâmicos/toxicológicos em animais demonstraram excreção de cloridrato de tirofibana no leite. O risco para o recém-nascido não pode ser excluído. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, e em razão dos potenciais efeitos adversos para o lactente, deve-se optar por descontinuar a amamentação ou o tratamento com cloridrato de tirofibana, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Estudos de toxicidade do desenvolvimento em ratos e coelhos não mostraram evidência de toxicidade materna ou fetal. Além disso, um estudo da toxicidade potencial do desenvolvimento através da maturidade sexual de ratos expostos no útero e durante a lactação não mostrou efeitos relacionados à droga quanto à mortalidade, crescimento, desenvolvimento e maturação sexual da geração F1. Nos estudos de toxicidade de desenvolvimento, as mães receberam tirofibana por via intravenosa em doses até 5 mg/kg/dia (21 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos).

Efeitos na habilidade de dirigir ou usar máquinas: não há informações disponíveis de como ou se o cloridrato de tirofibana pode interferir com a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Interações medicamentosas

O cloridrato de tirofibana foi estudado no contexto da terapia com antiplaquetários orais e heparina. O uso de cloridrato de tirofibana em combinação com heparina e ácido acetilsalicílico foi associado ao aumento de sangramentos quando comparado ao acetilsalicílico e à heparina administrados isoladamente. Com o uso simultâneo de cloridrato de tirofibana, heparina, ácido acetilsalicílico e clopidogrel, houve uma comparável incidência de sangramentos quando comparado à heparina, ácido acetilsalicílico e clopidogrel administrados isoladamente (vide REAÇÕES ADVERSAS).

Deve-se ter cautela quando o cloridrato de tirofibana for usado com outros medicamentos que afetam a hemostasia (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES -item Precauções relativas a hemorragia). O cloridrato de tirofibana não é recomendado em terapia trombolítica: ao mesmo tempo ou em tempo inferior a 48 horas à administração de cloridrato de tirofibana ou em uso simultâneo de medicamentos que aumentem o risco de hemorragias em um grau relevante (por exemplo, anticoagulantes orais, outros inibidores GP IIb/IIa e solução dextrano). Não há conhecimento suficiente com o uso do cloridrato de tirofibana nestas condições, entretanto um aumento do risco de sangramento é suspeito.

Em estudos clínicos, o cloridrato de tirofibana foi utilizado concomitantemente com betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e preparações contendo nitratos, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Em um subgrupo de pacientes (n=762) no estudo PRISM (Inibição dos Receptores Plaquetários no Controle da Síndrome Isquêmica), o clearance plasmático de tirofibana em pacientes que receberam uma das medicações mencionadas a seguir foi comparada à de pacientes que não a receberam. Não houve interação clinicamente significativa no clearance plasmático da tirofibana com: acebutolol, paracetamol, alprazolam, anlodipino, preparações contendo ácido acetilsalicilico, atenolol, bromazepam, captopril, diazepam, digoxina, diltiazem, docusato sódico, enalapril, furosemida, gliburida, heparina, insulina, isossorbida, levotiroxina, lorazepam, lovastatina, metoclopramida, metoprolol, morfina, nifedipina, preparações contendo nitratos, omeprazol, oxazepam, cloreto de potássio, propranolol, ranitidina, sinvastatina, sucralfato e temazepam.

Foi encontrada incompatibilidade com diazepam. Portanto, cloridrato de tirofibana e diazepam não devem ser administrados na mesma linha intravenosa.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em temperatura ambiente entre 15ºC e 30ºC. Mantenha o frasco fechado, protegido da luz.

O prazo de validade do medicamento, a partir da data de fabricação, é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC), protegido da luz, por até 24 horas.

Características físicas e organolépticas: a solução de cloridrato de tirofibana monoidratado, tanto a concentrada quanto a diluída, conforme recomendações, apresenta aspecto incolor e límpido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O frasco de cloridrato de tirofibana monoidratado deve ser diluído antes da administração (vide Modo de usar).

O cloridrato de tirofibana monoidratado deve ser utilizado por via intravenosa, usando-se equipamento estéril.

Este produto destina-se ao uso por médicos especialistas com experiência no gerenciamento de síndromes coronarianas agudas.

O cloridrato de tirofibana monoidratado deve ser administrado com heparina não fracionada e ácido acetilsalicílico, podendo ser administrado com heparina na mesma linha venosa.

Recomenda-se administrar o cloridrato de tirofibana monoidratado utilizando-se bomba de infusão calibrada. Deve-se evitar infusão de ataque prolongada e ter cautela para calcular a dose em bolus e a velocidade de infusão com base no peso do paciente.

Posologia Angina instável ou infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST: tirofibana deve ser administrada por via intravenosa, em combinação com heparina, na velocidade de infusão inicial de 0,4 microgramas/kg/min durante 30 minutos. Ao término da infusão inicial de tirofibana, deve-se continuar a infusão de manutenção na velocidade de 0,1 microgramas/kg/min. A tabela a seguir é fornecida como guia para ajuste posológico com base no peso do paciente.

A tirofibana deve ser diluída antes da administração para a concentração de 50 microgramas/mL, veja Modo de usar.

Maioria dos pacientes Insuficiência renal grave Peso do paciente (kg) Infusão de ataque em 30 minutos (mL/h) Infusão de manutenção (mL/h) Infusão de ataque em 30 minutos (mL/h) Infusão de manutenção (mL/h) 30-37 16 4 8 2 38-45 20 5 10 3 46-54 24 6 12 3 55-62 28 7 14 4 63-70 32 8 16 4 71-79 36 9 18 5 80-87 40 10 20 5 88-95 44 11 22 6 96-104 48 12 24 6 105-112 52 13 26 7 113-120 56 14 28 7 121-128 60 15 30 8 129-137 64 16 32 8 138-145 68 17 34 9 146-153 72 18 36 9 No estudo que demonstrou a eficácia do cloridrato de tirofibana, em combinação com heparina, em geral foi mantido durante no mínimo 48 horas, até 108 horas; em média, os pacientes receberam o cloridrato de tirofibana durante 71,3 horas. Essa infusão pode ser continuada durante angiografia e deveria prosseguir por até 12 a 24 horas após angioplastia/aterectomia. Os introdutores arteriais devem ser removidos quando o tempo de coagulação ativada do paciente for inferior a 180 segundos ou 2 a 6 horas após suspensão da heparina.

Angioplastia/Aterectomia: nessas situações, tirofibana deve ser administrada por via intravenosa, em combinação com heparina, em bolus inicial de 10 microgramas/kg administrados durante 3 minutos e, a seguir, na velocidade de infusão de manutenção de 0,15 microgramas/kg/min. A tabela a seguir é fornecida como guia para ajuste posológico com base no peso do paciente.

A tirofibana deve ser diluída antes da administração para a concentração de 50 microgramas/mL, veja Modo de usar.

Maioria dos pacientes Insuficiência renal grave Peso do paciente (kg) Infusão em bolus a ser administrada durante 3 minutos (mL) Infusão de manutenção (mL/h) Infusão em bolus a ser administrada durante 3 minutos (mL) Infusão de manutenção (mL/h) 30-37 7 6 4 3 38-45 8 8 4 4 46-54 10 9 5 5 55-62 12 11 6 6 63-70 13 12 7 6 71-79 15 14 8 7 80-87 17 15 9 8 88-95 18 17 9 9 96-104 20 18 10 9 105-112 22 20 11 10 113-120 23 21 12 11 121-128 25 23 13 12 129-137 26 24 13 12 138-145 28 26 14 13 146-153 30 27 15 14 A infusão de manutenção do cloridrato de tirofibana monoidratado deve ser administrada durante 36 horas. No fim do procedimento, a heparina deve ser descontinuada, e os introdutores arteriais devem ser removidos quando o tempo de coagulação ativada do paciente for inferior a 180 segundos.

Pacientes com insuficiência renal grave: conforme especificado nas tabelas, a posologia do cloridrato de tirofibana monoidratado deve ser reduzida em 50% em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min) (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - item Insuficiência renal grave).

Pacientes submetidos à hemodiálise: considerar as mesmas orientações de posologia feitas para pacientes com Insuficiência renal grave.

Outros Grupos de Pacientes: não é recomendado ajuste posológico para pacientes idosos (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – item Uso em idosos) ou para pacientes do sexo feminino.

Modo de usar Medicações para uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de micropartículas e à alteração de cor antes do uso, sempre que a solução e o frasco permitirem.

O cloridrato de tirofibana monoidratado pode ser administrado na mesma linha venosa utilizada para administração de sulfato de atropina, dobutamina, dopamina, cloridrato de epinefrina, furosemida, lidocaína, cloridrato de midazolam, sulfato de morfina, nitroglicerina, cloreto de potássio, cloridrato de propranolol e famotidina injetável.

O cloridrato de tirofibana monoidratado e diazepam não devem ser administrados na mesma linha intravenosa. cloridrato de tirofibana monoidratado:

O conteúdo do frasco de cloridrato de tirofibana monoidratado deve ser diluído antes da administração do seguinte modo:

1. Retire 50 mL de um frasco ou bolsa estéril de 250 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou de glicose a 5% em água e substitua por 50 mL de cloridrato de tirofibana monoidratado (frasco de 50 mL) para obter a concentração de 50 microgramas/mL. Misture bem antes da administração.

2. Administre a posologia apropriada, calculada com base na tabela descrita anteriormente.

3. Toda a solução intravenosa não utilizada deve ser descartada.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A reação adversa mais comumente relatada durante o tratamento com cloridrato de tirofibana, quando em administração concomitante a heparina, ao ácido acetilsalicílico e a outros agentes antiplaquetários orais, foi hemorragia, que geralmente envolvia sangramento mucocutâneo leve ou sangramento leve no local do cateterismo. Hemorragia gastrintestinal, retroperitoneal, intracraniana, hemorrágica e pós-operatória, hematoma epidural na região da coluna vertebral, hemopericárdio e hemorragia pulmonar (alveolar) também foram relatados. As taxas de TIMI maior e hemorragia intracraniana nos estudos pivotais do cloridrato de tirofibana foram ≤ 2,2% e <0,1%, respectivamente. A reação adversa mais grave foi hemorragia fatal.

Nos estudos pivotais, a administração de cloridrato de tirofibana foi associada à trombocitopenia (contagem de plaquetas <90.000/mm 3), ocorrendo em 1.5% dos pacientes tratados com cloridrato de tirofibana e heparina. A incidência de trombocitopenia severa (contagem de plaquetas <50.000/mm

• 3) foi de 0,3%. As reações adversas não hemorrágicas mais comuns associadas ao cloridrato de tirofibana em administração concomitante a heparina foram náusea (1,7%), febre (1,5%) e dor de cabeça (1,1%).

Resumo das reações adversas A tabela apresentada a seguir lista as reações adversas baseadas em seis estudos clínicos com método duplo-cego e controlado, assim como as reações reportadas após a comercialização. De acordo com a classificação sistema órgão, as reações são listadas de acordo com a frequência utilizando as categorias: muito comum >1/10 (>10%), comum >1/100 e < 1/10 (>1% e <10%), incomum >1/1000 e <1/100 (>0,1% e <1%), rara >1/10000 e <1/1000 (>0,01% e <0,1%), muito rara <1/10000 (<0,01%) e desconhecido (não pode ser estimada pelos estudos disponíveis). Uma vez que os eventos durante a comercialização são oriundos de relatos espontâneos de uma população com tamanho incerto, não é possível determinar sua exata incidência. Deste modo, a frequência dessas reações adversas é categorizada como desconhecida.

Classificação Sistema Órgão Frequência Reação Adversa Distúrbios do sangue e sistema linfático Desconhecido Diminuição aguda e/ou severa na contagem de plaquetas (< 20.000/mm³) Distúrbios do sistema imune Desconhecido Reação alérgica severa, incluindo reação anafilática Distúrbios do sistema nervoso Muito comum Dor de cabeça Desconhecido Hemorragia intracraniana, hematoma epidural espinhal Distúrbios cardíacos Desconhecido Hemopericárdio (acúmulo de sangue entre as duas camadas do pericárdio) Distúrbios vasculares Muito comum Hematoma Distúrbios respiratórios torácicos e do mediastino Comum Hemoptise (expectoração de sangue); epistaxe (hemorragia nasal) Desconhecido Hemorragia pulmonar (alveolar) Distúrbios gastrointestinais Muito comum Náusea Comum Hemorragia oral e gengival Incomum Hemorragia gastrointestinal; hematêmese (vômito com sangue) Desconhecido Hemorragia retroperitoneal Desordens do tecido cutâneo e subcutâneo Muito comum Equimoses (hematoma) Distúrbios renais e urinários Comum Hematúria (sangue na urina) Distúrbios gerais e condições do local de administração Comum Febre Lesões, envenenamento e complicações de processo Muito comum Hemorragia pós-cirúrgica Comum Hemorragia no local de punção Investigações Muito comum Sangue oculto nas fezes ou urina Comum Diminuição dos níveis de hematócrito e hemoglobina; Contagem de plaquetas inferior a 90.000/mm³ Incomum Contagem de plaquetas inferior 50.000/mm³ Descrição de reações adversas selecionadas Hemorragia No regime de infusão de 0,4 microgramas/kg/min, a taxa de hemorragia é baixa e não aumentou significativamente.

No estudo PRISM-PLUS, com a administração por infusão de 0,4 microgramas/kg/min de tirofibana, a incidência de hemorragia maior utilizando o critério TIMI* foi de 1,4% para a tirofibana em associação com a heparina e 0,8% para a heparina em monoterapia.

A porcentagem de pacientes que receberam transfusão foi de 4,0% para o cloridrato de tirofibana em associação com heparina e 2,8% para a heparina em monoterapia. Não houve relatos de hemorragia intracraniana para cloridrato de tirofibana em associação com heparina ou no grupo controle. A incidência de hemorragia retroperitoneal relatada para cloridrato de tirofibana em combinação com heparina foi de 0,0% e 0,1% para o grupo controle.

Trombocitopenia Em estudos de fase II e III, pacientes tratados com cloridrato de tirofibana e heparina estiveram mais propensos a apresentar redução da contagem plaquetária do que pacientes no grupo controle de heparina em monoterapia. Esta redução é reversível após a descontinuação de cloridrato de tirofibana. A diminuição de plaquetas deve ser observada em pacientes sem histórico de trombocitopenia após a readministração de antagonista do receptor GP IIb/IIIa e pode estar associado com calafrios, febre baixa ou complicações hemorrágicas.

Reações alérgicas Reações alérgicas severas, incluindo reações anafiláticas. Os casos reportados ocorreram durante o primeiro dia de infusão com o cloridrato de tirofibana, durante o tratamento inicial e durante a readministração. Alguns casos foram associados com trombocitopenia severa (contagem de plaquetas < 10.000/mm³).

Os eventos adversos laboratoriais mais frequentemente observados em pacientes que receberam cloridrato de tirofibana concomitantemente com heparina foram relacionados ao sangramento. Diminuição da hemoglobina e hematócrito e contagem de plaquetas foram observados. Aumentos quanto à presença de sangue oculto nas fezes e a urina também foram observados.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Em estudos clínicos, a superdosagem acidental com tirofibana ocorreu em doses até 5 vezes a dose recomendada para administração em bolus e até 2 vezes àquela recomendada para infusão. A superdosagem acidental ocorreu em doses até 9,8 vezes a taxa de infusão de manutenção de 0,15 microgramas/kg/min.

Sintomas As manifestações de superdosagem mais frequentemente relatadas foram hemorragias, geralmente sangramento da mucosa e sangramentos menores nos locais de cateterismo cardíaco, mas em casos isolados hemorragias intracranianas e sangramento retroperitoneal também foram relatados (vide ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

Tratamento A superdosagem com tirofibana deve ser tratada avaliando-se as condições clínicas do paciente e descontinuando ou ajustando a infusão da medicação conforme apropriado.

Se o tratamento para hemorragia for necessário, a infusão de cloridrato de tirofibana deve ser descontinuada. Transfusões sanguíneas e/ou trombóticos também devem ser considerados.

O cloridrato de tirofibana pode ser removido por hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro MS nº 1.5562.0053 Farm. Resp.: Sidnei Bianchini Junior – CRF-SP 63.058 Fabricado por:

Gland Pharma Limited Hyderabad, – Índia Importado por:

Antibióticos do Brasil Ltda Rod. Professor Zeferino Vaz, SP-332, Km 135 - Cosmópolis-SP

Cnpj 05.439.635/0001-03

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

IB240622