Galafold

Identificação do medicamento

Galafold ® 1

GALAFOLD ® 123 mg (migalastate) cápsulas duras Galafold ® 2

TEXTO DE BULA DO PACIENTE Galafold ® 123 mg (migalastate) cápsulas duras

Apresentação

Galafold é apresentado na forma de cápsulas duras com 123 mg de migalastate em embalagem contendo 14 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico (12 anos ou mais)

Composição

Qual a composição do Galafold

• A substância ativa é o migalastate. Cada cápsula contém 150 mg de cloridrato de migalastate que equivale a 123 mg de migalastate.
• Os outros componentes (excipientes) são:

Conteúdo da cápsula: amido e estearato de magnésio Invólucro da cápsula: gelatina, dióxido de titânio e azul de indigotina Tinta de impressão: goma laca, óxido de ferro preto e hidróxido de potássio

Informações ao paciente

Leia com atenção toda esta bula antes de começar a utilizar este medicamento, pois contém informação importante para você.

• Guarde esta bula. Você poderá lê-la novamente.
• Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico.
• Se tiver quaisquer efeitos adversos, informe o seu médico. Isto inclui quaisquer efeitos adversos não mencionados nesta bula.

O que contém esta bula:

• 1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
• 2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
• 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
• 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
• 5.ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE

Medicamento?

• 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
• 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE

Medicamento?

• 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
• 9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A

Indicada deste medicamento?

Galafold ® 3

Para que este medicamento é indicado?

Este medicamento é utilizado para o tratamento de longo prazo da doença de Fabry em adultos e adolescentes com idade a partir dos 12 anos, que possuam determinadas mutações genéticas (alterações).

Como este medicamento funciona?

A doença de Fabry é causada pela ausência ou deficiência de uma enzima denominada alfa-galactosidase A (α-Gal A). Dependendo do tipo de mutação (alteração) no gene que produz α-Gal A, a enzima não funciona corretamente ou está completamente ausente. Esta deficiência na enzima conduz a depósitos anormais de uma substância feita de gordura conhecida como globotriaosilceramida (GL3) nos rins, coração e outros órgãos, que provocam os sintomas da doença de Fabry.

Este medicamento funciona através da estabilização da enzima produzida naturalmente pelo seu corpo, de modo a que esta possa funcionar melhor na redução da quantidade de GL-3 que se acumulou nas células e nos tecidos.

Quando não devo usar este medicamento?

Não tome galafold:

 se você tem alergia ao migalastate ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na COMPOSIÇÃO).

Crianças Crianças < 12 anos Este medicamento não foi estudado em crianças com menos de 12 anos de idade; por isso, a segurança e eficácia não foram estabelecidas para este grupo etário.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

As cápsulas de migalastate de 123 mg não são para crianças (≥12 anos) com peso inferior a 45 kg.

Fale com o seu médico antes de tomar Galafold, caso esteja atualmente fazendo terapia de reposição enzimática.

Se estiver fazendo terapia de reposição enzimática, você não deve tomar Galafold.

O seu médico irá monitorizar o seu estado clínico e avaliar se o medicamento está funcionando a cada seis meses enquanto você estiver tomando Galafold. Se o seu estado piorar, o seu médico poderá fazer mais exames ou interromper o tratamento com Galafold.

Converse com seu médico antes de tomar Galafold se você tiver uma função renal severamente reduzida, pois Galafold não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência renal grave (GFR menos de 30 mL/min/1,73m 2).

Este medicamento deve ser usado exclusivamente por via oral.

Galafold ® 4 Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Outros medicamentos e Galafold Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se estiver tomando, tomado recentemente ou se for tomar outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou se tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem receita médica.

Gravidez, amamentação e fertilidade Gravidez A experiência com a utilização deste medicamento em mulheres grávidas é muito limitada. Se você está grávida, se acha que pode estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento. Você deve utilizar um método contraceptivo eficaz enquanto estiver tomando o Galafold.

Galafold (migalastate) é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Caso você esteja grávida, somente utilize este medicamento com o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem causar problemas ao feto.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação Se você está amamentando, consulte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar este medicamento. Ainda não é conhecido se este medicamento passa para o leite materno. O seu médico irá decidir se você deve parar de amamentar ou interromper temporariamente o tratamento com o medicamento considerando o benefício da amamentação ao bebê e o benefício do Galafold à mãe.

Durante o período de aleitamento materno ou doação de leite humano, só utilize medicamentos com o conhecimento do seu médico ou cirurgião-dentista, pois alguns medicamentos podem ser excretados no leite humano, causando reações indesejáveis no bebê.

O uso de medicamento no período da lactação é contraindicado pelo risco de reações adversas ao lactente. Caso não exista outra alternativa de tratamento, o aleitamento materno ou a doação de leite humano deverão ser interrompidos.

Fertilidade nos homens Ainda não é conhecido se este medicamento afeta a fertilidade nos homens. Os efeitos de Galafold sobre a fertilidade em seres humanos não foi estudada.

Galafold ® 5 Fertilidade nas mulheres Ainda não é conhecido se este medicamento afeta a fertilidade nas mulheres. Consulte o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se você planeja engravidar.

Dirigir e operar máquinas É improvável que este medicamento afete a sua capacidade de dirigir e operar máquinas.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister, após o prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.

Não descarte quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original para proteger da umidade.

Características físicas e organolépticas Cápsulas duras opacas, azuis e brancas, com a indicação "A1001" impressa em preto, tamanho 2 de cápsula dura (6,4 x 18,0 mm), contendo um pó branco a castanho claro.

Galafold está disponível em uma embalagem blister contendo 14 cápsulas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Utilize este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas.

Tome uma cápsula em dias alternados, no mesmo horário do dia. Não tome Galafold em dias consecutivos.

Não ingira alimentos pelo menos 2 horas antes e 2 horas depois de tomar o seu medicamento.

Este jejum mínimo de 4 horas durante a tomada do medicamento é necessário para permitir que ele seja totalmente absorvido. Os líquidos transparentes, incluindo bebidas gaseificadas, podem ser consumidos durante este período.

Engula a cápsula inteira. Não corte, esmague ou mastigue a cápsula.

Galafold ® 6 Figura A Passo 1: Remova o selo adesivo segurando a cobertura.

Levante a cobertura da sua embalagem de Galafold (ver Figura A).

Figura B – Embalagem aberta Passo 2: Pressione e mantenha pressionda a pastilha roxa com o seu polegar do lado esquerdo da embalagem (ver Figura B) e continue para o Passo 3.

Figura C Passo 3: Agora SEGURE a pastilha do lado direito onde diz “PUXAR POR AQUI” e puxe o cartão de blister (ver Figura C).

Figura D – Parte frontal do cartão de blister Passo 4: Desdobre o cartão de blister (ver Figura D).

Galafold ® 7 Tomar cápsulas de Galafold:

Um cartão de blister de Galafold = 14 cápsulas duras = 28 dias de tratamento com Galafold e 14 círculos de cartão branco.

Os círculos de cartão branco servem para o relembrar de tomar Galafold em dias alternados.

A seta direciona o paciente para começar as próximas 2 semanas de tratamento.

Figura E – Parte frontal do cartão de blister Figura F – Parte frontal do cartão de blister Passo 5: No primeiro dia que tomar este medicamento de um novo cartão de blister, registe a data no cartão de blister (ver Figura F).

Galafold ® 8 Figura G – Parte de trás do cartão de blister Passo 6: VOLTE o cartão ao CONTRÁRIO exibindo a parte de trás do mesmo.

LOCALIZE a cápsula a remover.

DOBRE o cartão como exibido (ver Figura G).

Nota: Dobrar o cartão ajuda a levantar o cartão perfurado.

Figura H – Parte de trás do cartão de blister Passo 7: REMOVA o cartão oval perfurado (ver Figura H).

Nota: Após remover o cartão, pode estar presente a película branca de alumínio da parte traseira: não há problema.

Figura I – Parte frontal do cartão de blister Passo 8: VOLTE o cartão ao CONTRÁRIO exibindo a parte frontal do mesmo.

EMPURRE a cápsula para o exterior (ver Figura I).

Galafold ® 9 Figura J – Parte frontal do cartão de blister Passo 9: No dia seguinte, avance para o círculo de cartão branco perfurado na fila superior com a indicação Dia 2.

Pressione o círculo de cartão branco removendo-o (ver Figura J).

Nota: Ao remover este círculo branco será mais fácil lembrar-se em que dia não tomou o medicamento.

Tomar 1 cápsula de Galafold em dias alternados.

Fechar a embalagem e guardar após cada utilização.

Depois do Dia 2, avance para o Dia 3 no cartão de blister.

Alternar os dias entre tomar a cápsula e empurrar os círculos de cartão branco até ao dia 28, inclusive.

Figura K – Parte frontal do cartão de blister desdobrado Galafold ® 10 Se você parar de tomar o Galafold Não pare de tomar este medicamento sem consultar o seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar o Galafold Se você se esqueceu de tomar a cápsula no horário habitual, mas se lembrou mais tarde, só deverá tomar a dose esquecida de Galafold no período de até 12 horas a partir da hora normal em que a dose é tomada. Se mais de 12 horas tiver decorrido, você deverá retomar a ingestão de Galafold no dia de dosagem previsto seguinte, no horário marcado e de acordo com o esquema posológico habitual de dias alternados. Não tome duas cápsulas para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas procure orientação do seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as manifestem.

Muito frequentes: podem afetar mais de 1 em cada 10 pacientes  Cefaleia Frequentes: podem afetar até 1 em cada 10 pacientes  Palpitações (sensação do coração estar batendo)  Sensação de estar girando (vertigens)  Diarreia  Enjoo (náuseas)  Dores de estômago  Constipação intestinal  Boca seca  Necessidade súbita de defecar  Indigestão (dispepsia)  Cansaço  Níveis elevados de creatina fosfoquinase  Aumento de peso  Espasmos musculares  Dores musculares (mialgia)  Pescoço rígido e dolorido (torcicolo)  Formigamento nas extremidades (parestesia)  Tonturas  Diminuição do sentido do tato ou da sensibilidade (hipoestesia)  Depressão Galafold ® 11  Proteína na urina (proteinúria)  Falta de ar (dispneia)  Sangramento do nariz (epistaxe)  Erupção cutânea (exantema)  Coceira persistente (prurido)  Dor Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você tomar mais Galafold do que deveria.

Se tomar mais cápsulas do que deveria, pare de tomar o medicamento e consulte o seu médico.

Você pode sentir dores de cabeça e tonturas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Galafold ® 12

Dizeres legais

Reg. 1.3900.0003 Farmacêutica Responsável: Cintia Mayumi Sakaguti CRF-SP n o 31875 Fabricado por:

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown, Craigavon

BT63 5UA Reino Unido Importado por:

Pint Pharma Produtos Médico-Hospitalares e Farmacêuticos Ltda.

Rua Trindade, 125, Bloco 03 Jardim Margarida Vargem Grande Paulista - SP

CEP: 06730-000

Cnpj 21.896.000/0001-91

SAC 0800 306 0686 sac.brasil@pint-pharma.com

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 13/06/2022 Galafold ® 13

Identificação do medicamento

Galafold ® 1

GALAFOLD ® 123 mg migalastate cápsulas duras Galafold ® 2

TEXTO DE BULA DO PROFISSIONAL DE SAÚDE Galafold ® 123 mg migalastate cápsula duras

Apresentação

Galafold ® é apresentado na forma de cápsulas duras com 123 mg de migalastate em embalagem contendo 14 cápsulas.

Uso oral

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos

Composição

Cada cápsula contém 150 mg de cloridrato de migalastate que equivale a 123 mg de migalastate.

Excipientes: conteúdo da cápsula: amido, estearato de magnésio. Invólucro da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, azul de indigotina. Tinta de impressão: goma laca, óxido de ferro preto, hidróxido de potássio.

Indicações

O Galafold é indicado para o tratamento de longa duração de adultos e adolescentes de 12 anos ou mais, com diagnóstico confirmado de doença de Fabry (deficiência de α-galactosidase A) e que possuam uma mutação suscetível (consultar as tabelas em CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Resultados de eficácia

Eficácia e segurança clínicas A eficácia e segurança clínicas do Galafold foram avaliadas em dois estudos clínicos principais de fase 3 e duas extensões de estudo aberto (OLE). Todos os pacientes receberam a dosagem recomendada de 123 mg de Galafold em dias alternados.

O primeiro estudo clínico de fase 3 (ATTRACT) foi um estudo aberto randomizado e com comparador ativo, que avaliou a eficácia e segurança do Galafold em comparação com a terapia de reposição enzimática (TRE) (beta-agalsidase, alfa-agalsidase) em 52 pacientes masculinos e femininos com doença de Fabry, recebendo TRE antes do início do estudo, que apresentavam mutações suscetíveis (estudo clínico com pacientes com experiência de TRE). O estudo clínico foi estruturado em dois períodos. Durante o primeiro período (18 meses), os pacientes com experiência de TRE foram randomizados para passar de TRE para Galafold ou para permanecer com a TRE. O segundo período foi uma extensão opcional de 12 meses, aberto, em que todos os pacientes receberam Galafold.

Galafold ® 3 O segundo estudo clínico de fase 3 (FACETS) foi de 6 meses, randomizado, duplo cego, controlado por placebo (até ao final do mês 6), seguido por um período de 18 meses em estudo aberto, para avaliar a eficácia e segurança do Galafold em 50 pacientes masculinos e femininos com doença de Fabry sem experiência de TRE ou que, tendo recebido TRE, este foi interrompido há pelo menos 6 meses, e apresentando mutações suscetíveis (estudo com pacientes sem experiência de TRE).

O primeiro estudo clínico OLE (AT1001-041) incluiu pacientes dos estudos de fase 2 e fase 3 e foi concluído. A extensão média de exposição à dose comercializada de migalastate 123 mg em dias alternados em pacientes que concluíram o estudo AT1001-041 foi de 3,57 (±1,23) anos (n = 85). A exposição máxima foi de 5,6 anos.

O segundo estudo clínico OLE (AT1001-042) incluiu pacientes que foram transferidos do estudo OLE AT1001-041 e diretamente do estudo de fase 3 ATTRACT. A extensão média de exposição à dose comercializada de Galafold 123 mg em dias alterandos em pacientes que completaram este estudo foi de 32,3 (± 12,3) meses (n = 84). A exposição máxima foi de 51,9 meses.

Função renal No estudo clínico com pacientes com experiência de TRE, a função renal permaneceu estável durante até 18 meses de tratamento com Galafold. A média anual da taxa de alteração no eTFGCKD-EPI foi de -0,40 mL/min/1,73m 2 (IC 95%: -2.272, 1.478, n = 34) no grupo que recebeu Galafold em comparação com -1,03 mL/min/1,73m 2 (IC 95%: -3.636, 1.575, n = 18) no grupo de TRE. A média anual da taxa de alteração desde a linha de base no eTFGCKD-EPI em pacientes tratados durante 30 meses com Galafold foi de -1,72 mmL/min/1,73m 2 (IC 95%: -2.653, -0.782, n = 31).

No estudo clínico com pacientes sem experiência de TRE e extensão de estudo aberto, a função renal permaneceu estável durante até 5 anos de tratamento com Galafold. Após uma média de 3,4 anos de tratamento, a média anual da taxa de alteração no eTFGCKD-EPI foi de -0,74 mL/min/1,73m 2 (IC 95%: -1.89, 0.40, n = 41). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas durante o período inicial de 6 meses controlado por placebo.

Os dados para a taxa anual de mudança para eGRFCKD-EPI foram agrupados para indivíduos sem experiência com TRE e indivíduos experientes com TRE com mutações moderadas; os resultados mostraram a durabilidade da estabilização renal de até 8,6 anos na taxa de variação anualizada. Após uma duração média de 5,2 anos, os pacientes sem experiência com TRE tiveram uma taxa média anual de alteração da linha de base de -1,71 mL / min / 1,73 m 2 (IC: -2,83, -0,60; n = 47). Após uma duração média de 4,3 anos, os pacientes com TRE tiveram uma taxa média anual de alteração da linha de base de -1,78 mL / min / 1,73 m2 (IC: -3,76, 0,20; n = 49).

Índice de massa ventricular esquerda (iMVE) No estudo clínico com pacientes com experiência de TRE, após 18 meses de tratamento com Galafold se verificou uma diminuição estatisticamente significativa no iMVE (p<0,05). Os valores base foram 95,3 g/m 2 para o braço do Galafold e 92,9 g/m 2 para o braço do TRE e a alteração média desde a situação basal no iMVE no mês 18 foi de -6,6 (IC 95%: -11.0, -2.1, n = 31) para Galafold e -2,0 (IC 95%: -11.0, 7.0, n =

• 13) para TRE. A alteração do iMVE (g/m
• 2) entre a linha de base e o mês 18 em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda (mulheres com iMVE na linha de base >95 g/m 2 e homens com iMVE na linha de base >115 g/m
• 2) foi de -8,4 (IC 95%: -15.7, 2.6, n = 13) para Galafold e 4,5 (IC 95%: -10.7, 18.4, n = 5) para TRE. Após tratamento de 30 meses com Galafold, a alteração média desde a linha de base no iMVE foi -3,8 (IC 95%: -8.9, 1.3, n = 28) e a alteração média desde a linha de base no iMVE em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda na linha de base foi -10,0 (IC 95%: -16.6, -3.3, n = 10).

No estudo clínico com pacientes sem experiência de TRE, o Galafold resultou em uma diminuição estatisticamente significativa no iMVE (p<0,05); a alteração média em relação à linha de base do iMVE no mês 18 a 24 foi de -7,7 (IC 95%: -15.4, -0.01, n = 27). Após acompanhamento na extensão de estudo aberto, a alteração média em relação à linha de base do iMVE no mês 36 foi de -8,3 (IC 95%: -17.1, 0.4, n = 25) e no mês 48 foi -9,1 (IC 95%: -20.3, 2.0, n = 18). A alteração média em relação à linha de base do iMVE no Galafold ® 4 mês 18 a 24 em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda na linha de base (mulheres com iMVE na linha de base >95 g/m 2 ou homens com iMVE na linha de base >115 g/m

• 2) foi de -18,6 (IC 95%: -38.2, 1.0, n = 8). Após acompanhamento na extensão de estudo aberto, a alteração média em relação à linha de base do iMVE em pacientes com hipertrofia ventricular esquerda na linha de base no mês 36 foi de -30,0 (IC 95%: -57.9, -2.2, n = 4) e no mês 48 foi de -33,1 (IC 95%: -60.9, -5.4, n = 4). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas no iMVE durante o período inicial de 6 meses controlado por placebo.

Nos estudos clínicos com TRE experientes e TRE não experientes, após o acompanhamento no estudo clínico OLE AT1001-042, a alteração média no LVMi de AT1001-042 basal foi de 1,2 g/m² (IC 95%: -5,3, 7,7; n = 15) e -5,6 g/m² (IC 95%: -28,5, 17,2; n = 4) respectivamente, para pacientes tratados com Galafold por uma média de 2,4 e 2,9 anos (até 4,0 e 4,3 anos, respectivamente).

Substrato da doença No estudo clínico com pacientes com experiência de TRE, os níveis plasmáticos de liso-Gb3 aumentaram ligeiramente, mas permaneceram baixos e estáveis durante até 18 meses em pacientes com mutações suscetíveis tratados com Galafold durante os 30 meses do estudo. Os níveis que mudaram foram do TRE para Galafold e em pacientes que permaneceram no TRE. Os níveis plasmáticos de liso-Gb3 também se mantiveram baixos em pacientes que receberam TRE durante até 18 meses.

No estudo clínico com pacientes sem experiência de TRE, o Galafold resultou em reduções estatisticamente significativas nas concentrações plasmáticas de liso-Gb3 e inclusões de GL-3 nos capilares intersticiais renais em pacientes com mutações suscetíveis. Os pacientes randomizados para Galafold na Fase 1 demonstraram uma maior redução estatisticamente significativa (±DPM) na deposição média de GL-3 nos capilares intersticiais (-0.25±0.10; -39%) no mês 6 em comparação com o placebo (+0.07±0.13; +14%) (p=0,008). Os pacientes randomizados para o placebo na Fase 1 e que foram transferidos para o Galafold no mês 6 (Fase 2) também demonstraram diminuições estatisticamente significativas nas inclusões de GL-3 nos capilares intersticiais no mês 12 (-0.33±0.15; -58%) (p=0,014). Foram observadas reduções qualitativas dos níveis de GL-3 em múltiplos tipos de células renais: podócitos, células mesangiais e células endoteliais glomerulares, respectivamente, ao longo de 12 meses de tratamento com Galafold.

Resultados clínicos compostos No estudo clínico com pacientes com experiência de TRE, uma análise de um resultado clínico composto constituído por eventos renais, cardíacos e cerebrovasculares ou morte revelou que a frequência dos eventos observada no grupo de tratamento com Galafold foi de 29% comparado com 44% no grupo de TRE ao longo de 18 meses. A frequência dos eventos em pacientes tratados com Galafold ao longo de 30 meses (32%) foi semelhante à do período de 18 meses.

Resultados notificados por pacientes - Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais No ensaio com pacientes sem experiência de TRE, análises da Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais demonstraram que o tratamento com Galafold foi associado a melhorias estatisticamente significativas (p<0,05) em comparação com o placebo, entre a linha de base e o mês 6, no campo da diarreia e no campo do refluxo em pacientes com sintomas na linha de base. Durante a extensão de estudo aberto, foram observadas melhorias estatisticamente significativas (p<0,05) em relação à linha de base nos campos da diarreia e indigestão, com uma tendência de melhoria no campo da obstipação.

População pediátrica No Estudo AT1001-020, um estudo de 1 ano, Fase 3b, aberto, não controlado, multicêntrico, a segurança, farmacocinética, farmacodinâmica (PD) e eficácia do tratamento com migalastate foi avaliada em 21 adolescentes (12 a <18 anos com idade e peso ≥45 kg) com doença de Fabry e que tinham mutações suscetíveis no gene que codifica para α galactosidase A (GLA). Os pacientes eram pacientes sem experiência de terapia de reposição enzimática (TRE) ou interromperam a TRE pelo menos 14 dias antes da triagem. O número médio de anos desde o diagnóstico da doença de Fabry foi de 10,2 (± 4,12) anos.

Galafold ® 5 Em 1 ano, a eficácia em adolescentes no mesmo regime de dosagem que os adultos foi consistente nos resultados renais, cardíacos e farmacodinâmicos, bem como nas respostas aos resultados relatados pelo paciente. A alteração média geral (DP) da linha de base na eTFG foi de 1,6 (15,4) mL/min/1,73 m 2 (n = 19).

A alteração média geral (DP) da linha de base para o índice de massa do ventrículo esquerdo (iMVE) foi de -3,9 (13,5) g / m² (n = 18). O iMVE diminuiu em 10 pacientes e aumentou em 8 pacientes, mas todos os pacientes permaneceram dentro dos limites normais em 12 meses. A linha de base do plasma liso-Gb3 foi de 12,00 ng/mL e a alteração média geral (DP) da linha de base no plasma liso-Gb3 foi -0,06 (32,9) (n = 19). Uma redução no plasma de liso-Gb3 da linha de base foi observada em pacientes sem experiência em TRE (mediana de -2,23 ng/ml, n = 9) e os níveis permaneceram geralmente estáveis em pacientes experientes em TRE (mediana de 0,54 ng/ml, n = 10). Não houve mudanças notáveis nos resultados relatados pelo paciente.

Dados de segurança pré-clínica Estudos não clínicos sugerem que não existem perigos específicos para o ser humano com base em estudos de dose única e de doses repetidas, com a exceção da infertilidade transitória e totalmente reversível em ratos macho associada ao tratamento com migalastate. A infertilidade associada ao tratamento com migalastate foi notificada para exposições clinicamente relevantes. A reversão completa foi observada após quatro semanas sem a administração da substância. Achados semelhantes foram observados em contexto pré-clínico no seguimento de tratamentos com outros iminoaçúcares. No estudo de toxicidade embriofetal em coelhos, as observações incluíram morte embriofetal, diminuição do peso médio do feto, ossificação retardada e um ligeiro aumento na incidência de anomalias esqueléticas menores, apenas em doses associadas a toxicidade materna.

Em um estudo de carcinogenicidade em ratos com uma duração de 104 semanas, observou-se o aumento da incidência de adenomas das células da ilhota pancreática em machos, em doses 19 vezes mais elevadas que a exposição (AUC) à dose clinicamente eficaz. Este é um tumor espontâneo comum em ratos machos alimentados ad libitum. Perante a ausência de achados semelhantes nas fêmeas, a inexistência de achados ao nível da toxicidade ou no estudo de carcinogenicidade com camundongos Tg.rasH2, e a inexistência de achados pré-neoplásicos pancreáticos em roedores ou macacos, considera-se que esta observação nos ratos macho não está relacionada com o tratamento, sendo a sua relevância para o ser humano desconhecida.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: {outros fármacos que atuam no trato digestivo e metabolismo, vários, fármacos que atuam no trato digestivo e metabolismo}, código ATC: {A16AX14} A doença de Fabry é uma doença progressiva de depósito lisossômico associada ao cromossomo X que afeta homens e mulheres. As mutações no gene GLA que causam a doença de Fabry resultam em uma deficiência da enzima lisossomal α-galactosidase A (α-Gal A), a qual é necessária para o metabolismo dos substratos glicoesfingolipídeos (por exemplo, GL-3, liso-Gb3). A atividade reduzida da α-Gal A está, por conseguinte, associada à acumulação progressiva do substrato em órgãos e tecidos vulneráveis, conduzindo à morbidade e mortalidade associadas à doença de Fabry.

Mecanismo de ação Determinadas mutações GLA podem resultar na produção de formas mutantes com enrolamentos anormais e instáveis de α-Gal A. O migalastate é uma chaperona farmacológica desenhada para se ligar de forma seletiva e reversível, com elevada afinidade para sítios ativos de determinadas formas mutantes da α-Gal A, cujos genótipos são referidos como mutações suscetíveis. A ligação do migalastate estabiliza estas formas mutantes da α-Gal A no retículo endoplasmático e facilita o seu transporte adequado para os lisossomos. Quando nos lisossomos, a dissociação do migalastate repõe a atividade da α-Gal A, conduzindo ao catabolismo de GL-3 e substratos relacionados.

Galafold ® 6 As mutações GLA suscetíveis ao tratamento com Galafold estão listadas na Tabela 1 abaixo. As mutações GLA também podem ser consultadas por profissionais de saúde em http://www.galafoldamenabilitytable.com.br.

As alterações nos nucleotídeos listadas representam as potenciais alterações na sequência de DNA que resultam na mutação de aminoácidos. A mutação de aminoácidos (alteração na sequência de proteínas) é mais relevante ao determinar a suscetibilidade. Se estiver presente uma dupla mutação no mesmo cromossomo (homens e mulheres), o paciente é suscetível se a dupla mutação estiver presente em uma entrada da Tabela 1 (p.ex., D55V/Q57L). Se estiver presente uma dupla mutação em cromossomos diferentes (apenas em mulheres), a paciente é suscetível se alguma das mutações individuais estiver presente na Tabela 1.

Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.7C>G c.C7G L3V c.8T>C c.T8C L3P c.[11G>T; 620A>C] c.G11T/A620C R4M/Y207S c.13A>G c.A13G N5D c.15C>G c.C15G N5K c.16C>A c.C16A P6T c.16C>T c.C16T P6S c.17C>A c.C17A P6Q c.17C>G c.C17G P6R c.17C>T c.C17T P6L c.19G>A c.G19A E7K c.20A>T c.A20T E7V c.21A>T c.A21T E7D c.22C>A c.C22A L8I c.23T>A c.T23A L8Q c.23T>C c.T23C L8P c.25C>T c.C25T H9Y c.26A>G c.A26G H9R c.26A>T c.A26T H9L c.27T>A c.T27A H9Q c.28C>A c.C28A L10M c.28C>G c.C28G L10V c.29T>A c.T29A L10Q c.29T>C c.T29C L10P c.29T>G c.T29G L10R c.31G>A c.G31A G11S c.31G>C c.G31C G11R c.31G>T c.G31T G11C Galafold ® 7 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.32G>A c.G32A G11D c.32G>T c.G32T G11V c.34T>A c.T34A C12S c.34T>C c.T34C C12R c.34T>G c.T34G C12G c.35G>A c.G35A C12Y c.37G>A c.G37A A13T c.37G>C c.G37C A13P c.38C>A c.C38A A13E c.38C>G c.C38G A13G c.40C>G c.C40G L14V c.40C>T c.C40T L14F c.41T>A c.T41A L14H c.43G>A c.G43A A15T c.44C>G c.C44G A15G c.49C>A c.C49A R17S c.49C>G c.C49G R17G c.49C>T c.C49T R17C c.50G>A c.G50A R17H c.50G>C c.G50C R17P c.52T>A c.T52A F18I c.53T>G c.T53G F18C c.54C>G c.C54G F18L c.58G>C c.G58C A20P c.59C>A c.C59A A20D c.59C>G c.C59G A20G c.62T>A c.T62A L21H c.64G>A c.G64A V22I c.64G>C c.G64C V22L c.64G>T c.G64T V22F c.65T>C c.T65C V22A c.65T>G c.T65G V22G c.67T>A c.T67A S23T c.67T>C c.T67C S23P c.[70T>A; 1255A>G] c.T70A/A1255G W24R/N419D c.70T>C ou c.70T>A c.T70C ou c.T70A W24R c.70T>G c.T70G W24G Galafold ® 8 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.71G>C c.G71C W24S c.72G>C ou c.72G>T c.G72C ou c.G72T W24C c.73G>C c.G73C D25H c.77T>A c.T77A I26N c.79C>A c.C79A P27T c.79C>G c.C79G P27A c.79C>T c.C79T P27S c.80C>T c.C80T P27L c.82G>C c.G82C G28R c.82G>T c.G82T G28W c.83G>A c.G83A G28E c.85G>C c.G85C A29P c.86C>A c.C86A A29D c.86C>G c.C86G A29G c.86C>T c.C86T A29V c.88A>G c.A88G R30G c.94C>A c.C94A L32M c.94C>G c.C94G L32V c.95T>A c.T95A L32Q c.95T>C c.T95C L32P c.95T>G c.T95G L32R c.97G>C c.G97C D33H c.97G>T c.G97T D33Y c.98A>C c.A98C D33A c.98A>G c.A98G D33G c.98A>T c.A98T D33V c.99C>G c.C99G D33E c.100A>C c.A100C N34H c.100A>G c.A100G N34D c.101A>C c.A101C N34T c.101A>G c.A101G N34S c.102T>G ou c.102T>A c.T102G ou c.T102A N34K c.103G>C ou c.103G>A c.G103C ou c.G103A G35R c.104G>A c.G104A G35E c.104G>C c.G104C G35A c.104G>T c.G104T G35V c.106T>A c.T106A L36M Galafold ® 9 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.106T>G c.T106G L36V c.107T>C c.T107C L36S c.107T>G c.T107G L36W c.108G>C ou c.108G>T c.G108C ou c.G108T L36F c.109G>A c.G109A A37T c.109G>T c.G109T A37S c.110C>A c.C110A A37E c.110C>G c.C110G A37G c.110C>T c.C110T A37V c.112A>G c.A112G R38G c.112A>T c.A112T R38W c.113G>T c.G113T R38M c.114G>C c.G114C R38S c.115A>G c.A115G T39A c.115A>T c.A115T T39S c.116C>A c.C116A T39K c.116C>G c.C116G T39R c.116C>T c.C116T T39M c.121A>G c.A121G T41A c.122C>A c.C122A T41N c.122C>G c.C122G T41S c.122C>T c.C122T T41I c.124A>C ou c.124A>T c.A124C ou c.A124T M42L c.124A>G c.A124G M42V c.125T>A c.T125A M42K c.125T>C c.T125C M42T c.125T>G c.T125G M42R c.126G>A ou c.126G>C ou c.126G>T c.G126A ou c.G126C ou c.G126T M42I c.128G>C c.G128C G43A c.133C>A c.C133A L45M c.133C>G c.C133G L45V c.136C>A c.C136A H46N c.136C>G c.C136G H46D c.137A>C c.A137C H46P c.138C>G c.C138G H46Q c.142G>C c.G142C E48Q Galafold ® 10 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.143A>C c.A143C E48A c.149T>A c.T149A F50Y c.151A>G c.A151G M51V c.152T>A c.T152A M51K c.152T>C c.T152C M51T c.152T>G c.T152G M51R c.153G>A ou c.153G>T ou c.153G>C c.G153A ou c.G153T ou c.G153C M51I c.157A>C c.A157C N53H c.[157A>C; 158A>T] c.A157C/A158T N53L c.157A>G c.A157G N53D c.157A>T c.A157T N53Y c.158A>C c.A158C N53T c.158A>G c.A158G N53S c.158A>T c.A158T N53I c.159C>G ou c.159C>A c.C159G ou c.C159A N53K c.160C>G c.C160G L54V c.160C>T c.C160T L54F c.161T>A c.T161A L54H c.161T>C c.T161C L54P c.161T>G c.T161G L54R c.163G>C c.G163C D55H c.163G>T c.G163T D55Y c.164A>C c.A164C D55A c.164A>G c.A164G D55G c.164A>T c.A164T D55V c.[164A>T; 170A>T] c.A164T/A170T D55V/Q57L c.165C>G c.C165G D55E c.167G>A c.G167A C56Y c.167G>T c.G167T C56F c.168C>G c.C168G C56W c.170A>G c.A170G Q57R c.170A>T c.A170T Q57L c.172G>A c.G172A E58K c.175G>A c.G175A E59K c.175G>C c.G175C E59Q c.176A>C c.A176C E59A Galafold ® 11 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.176A>G c.A176G E59G c.176A>T c.A176T E59V c.177G>C c.G177C E59D c.178C>A c.C178A P60T c.178C>G c.C178G P60A c.178C>T c.C178T P60S c.179C>A c.C179A P60Q c.179C>G c.C179G P60R c.179C>T c.C179T P60L c.182A>T c.A182T D61V c.183T>A c.T183A D61E c.184_185insTAG c.184_185insTAG S62delinsLA c.184T>C c.T184C S62P c.184T>G c.T184G S62A c.185C>A c.C185A S62Y c.185C>G c.C185G S62C c.185C>T c.C185T S62F c.190A>C c.A190C I64L c.190A>G c.A190G I64V c.193A>G c.A193G S65G c.193A>T c.A193T S65C c.195T>A c.T195A S65R c.196G>A c.G196A E66K c.197A>G c.A197G E66G c.197A>T c.A197T E66V c.198G>C c.G198C E66D c.199A>C c.A199C K67Q c.199A>G c.A199G K67E c.200A>C c.A200C K67T c.200A>T c.A200T K67M c.201G>C c.G201C K67N c.202C>A c.C202A L68I c.205T>A c.T205A F69I c.206T>A c.T206A F69Y c.207C>A ou c.207C>G c.C207A ou c.C207G F69L c.208A>T c.A208T M70L c.209T>A c.T209A M70K Galafold ® 12 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.209T>G c.T209G M70R c.210G>C c.G210C M70I c.211G>C c.G211C E71Q c.212A>C c.A212C E71A c.212A>G c.A212G E71G c.212A>T c.A212T E71V c.213G>C c.G213C E71D c.214A>G c.A214G M72V c.214A>T c.A214T M72L c.215T>C c.T215C M72T c.216G>A ou c.216G>T ou c.216G>C c.G216A ou c.G216T ou c.G216C M72I c.217G>A c.G217A A73T c.217G>T c.G217T A73S c.218C>T c.C218T A73V c.[218C>T; 525C>G] c.C218T/C525G A73V/D175E c.220G>A c.G220A E74K c.221A>G c.A221G E74G c.221A>T c.A221T E74V c.222G>C c.G222C E74D c.223C>T c.C223T L75F c.224T>C c.T224C L75P c.226A>G c.A226G M76V c.227T>C c.T227C M76T c.229G>A c.G229A V77I c.229G>C c.G229C V77L c.232T>C c.T232C S78P c.233C>T c.C233T S78L c.235G>A c.G235A E79K c.235G>C c.G235C E79Q c.236A>C c.A236C E79A c.236A>G c.A236G E79G c.236A>T c.A236T E79V c.237A>T c.A237T E79D c.238G>A c.G238A G80S c.238G>T c.G238T G80C c.239G>A c.G239A G80D Galafold ® 13 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.239G>C c.G239C G80A c.239G>T c.G239T G80V c.242G>T c.G242T W81L c.244A>G c.A244G K82E c.245A>C c.A245C K82T c.245A>G c.A245G K82R c.245A>T c.A245T K82M c.246G>C c.G246C K82N c.247G>A c.G247A D83N c.248A>C c.A248C D83A c.248A>G c.A248G D83G c.248A>T c.A248T D83V c.249T>A c.T249A D83E c.250G>A c.G250A A84T c.250G>C c.G250C A84P c.250G>T c.G250T A84S c.251C>A c.C251A A84E c.251C>G c.C251G A84G c.251C>T c.C251T A84V c.253G>A c.G253A G85S c.[253G>A; 254G>A] c.G253A/G254A G85N c.[253G>A; 254G>T; 255T>G] c.G253A/G254T/T255G G85M c.253G>C c.G253C G85R c.253G>T c.G253T G85C c.254G>A c.G254A G85D c.254G>C c.G254C G85A c.257A>T c.A257T Y86F c.260A>G c.A260G E87G c.261G>C ou c.261G>T c.G261C ou c.G261T E87D c.262T>A c.T262A Y88N c.262T>C c.T262C Y88H c.263A>C c.A263C Y88S c.263A>G c.A263G Y88C c.265C>G c.C265G L89V c.265C>T c.C265T L89F c.271A>C c.A271C I91L c.271A>T c.A271T I91F Galafold ® 14 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.272T>C c.T272C I91T c.272T>G c.T272G I91S c.273T>G c.T273G I91M c.286A>G c.A286G M96V c.286A>T c.A286T M96L c.287T>C c.T287C M96T c.288G>A ou c.288G>T ou c.288G>C c.G288A ou c.G288T ou c.G288C M96I c.289G>A c.G289A A97T c.289G>C c.G289C A97P c.289G>T c.G289T A97S c.290C>A c.C290A A97D c.290C>T c.C290T A97V c.293C>A c.C293A P98H c.293C>G c.C293G P98R c.293C>T c.C293T P98L c.295C>G c.C295G Q99E c.296A>C c.A296C Q99P c.296A>G c.A296G Q99R c.296A>T c.A296T Q99L c.301G>C c.G301C D101H c.302A>C c.A302C D101A c.302A>G c.A302G D101G c.302A>T c.A302T D101V c.303T>A c.T303A D101E c.304T>A c.T304A S102T c.304T>C c.T304C S102P c.304T>G c.T304G S102A c.305C>T c.C305T S102L c.310G>A c.G310A G104S c.311G>A c.G311A G104D c.311G>C c.G311C G104A c.311G>T c.G311T G104V c.313A>G c.A313G R105G c.314G>A c.G314A R105K c.314G>C c.G314C R105T c.314G>T c.G314T R105I Galafold ® 15 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.316C>A c.C316A L106I c.316C>G c.C316G L106V c.316C>T c.C316T L106F c.317T>A c.T317A L106H c.317T>C c.T317C L106P c.319C>A c.C319A Q107K c.319C>G c.C319G Q107E c.320A>G c.A320G Q107R c.321G>C c.G321C Q107H c.322G>A c.G322A A108T c.323C>A c.C323A A108E c.323C>T c.C323T A108V c.325G>A c.G325A D109N c.325G>C c.G325C D109H c.325G>T c.G325T D109Y c.326A>C c.A326C D109A c.326A>G c.A326G D109G c.327C>G c.C327G D109E c.328C>A c.C328A P110T c.334C>G c.C334G R112G c.335G>A c.G335A R112H c.335G>T c.G335T R112L c.337T>A c.T337A F113I c.337T>C ou c.339T>A ou c.339T>G c.T337C ou c.T339A ou c.T339G F113L c.337T>G c.T337G F113V c.338T>A c.T338A F113Y c.341C>T c.C341T P114L c.343C>A c.C343A H115N c.343C>G c.C343G H115D c.346G>C c.G346C G116R c.350T>C c.T350C I117T c.351T>G c.T351G I117M c.352C>T c.C352T R118C c.361G>A c.G361A A121T c.362C>T c.C362T A121V c.367T>A c.T367A Y123N Galafold ® 16 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.367T>G c.T367G Y123D c.368A>C c.A368C Y123S c.368A>G c.A368G Y123C c.368A>T c.A368T Y123F c.370G>A c.G370A V124I c.371T>G c.T371G V124G c.373C>A c.C373A H125N c.373C>G c.C373G H125D c.373C>T c.C373T H125Y c.374A>G c.A374G H125R c.374A>T c.A374T H125L c.376A>G c.A376G S126G c.376A>T c.A376T S126C c.377G>T c.G377T S126I c.379A>G c.A379G K127E c.383G>A c.G383A G128E c.383G>C c.G383C G128A c.385C>G c.C385G L129V c.388A>C c.A388C K130Q c.389A>T c.A389T K130M c.390G>C c.G390C K130N c.391C>G c.C391G L131V c.397A>C c.A397C I133L c.397A>G c.A397G I133V c.397A>T c.A397T I133F c.398T>C c.T398C I133T c.399T>G c.T399G I133M c.[399T>G; 434T>C] c.T399G/T434C I133M/F145S c.403G>A c.G403A A135T c.403G>T c.G403T A135S c.404C>A c.C404A A135E c.404C>G c.C404G A135G c.404C>T c.C404T A135V c.406G>A c.G406A D136N c.407A>C c.A407C D136A c.407A>T c.A407T D136V c.408T>A ou c.408T>G c.T408A ou c.T408G D136E Galafold ® 17 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.409G>A c.G409A V137I c.409G>C c.G409C V137L c.410T>A c.T410A V137D c.410T>C c.T410C V137A c.410T>G c.T410G V137G c.413G>C c.G413C G138A c.415A>C c.A415C N139H c.415A>T c.A415T N139Y c.416A>G c.A416G N139S c.416A>T c.A416T N139I c.417T>A c.T417A N139K c.418A>C c.A418C K140Q c.418A>G c.A418G K140E c.419A>C c.A419C K140T c.419A>G c.A419G K140R c.419A>T c.A419T K140I c.420A>T c.A420T K140N c.421A>T c.A421T T141S c.427G>A c.G427A A143T c.428C>A c.C428A A143E c.428C>G c.C428G A143G c.428C>T c.C428T A143V c.430G>A c.G430A G144S c.430G>C c.G430C G144R c.430G>T c.G430T G144C c.431G>A c.G431A G144D c.431G>C c.G431C G144A c.431G>T c.G431T G144V c.433T>G c.T433G F145V c.434T>A c.T434A F145Y c.434T>C c.T434C F145S c.434T>G c.T434G F145C c.435C>G c.C435G F145L c.436C>A c.C436A P146T c.436C>G c.C436G P146A c.436C>T c.C436T P146S c.437C>A c.C437A P146H Galafold ® 18 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.437C>G c.C437G P146R c.437C>T c.C437T P146L c.440G>C c.G440C G147A c.442A>G c.A442G S148G c.442A>T c.A442T S148C c.443G>C c.G443C S148T c.446T>G c.T446G F149C c.449G>A c.G449A G150E c.449G>T c.G449T G150V c.451T>G c.T451G Y151D c.452A>C c.A452C Y151S c.452A>G c.A452G Y151C c.454T>A c.T454A Y152N c.454T>C c.T454C Y152H c.454T>G c.T454G Y152D c.455A>C c.A455C Y152S c.455A>G c.A455G Y152C c.455A>T c.A455T Y152F c.457G>A c.G457A D153N c.457G>C c.G457C D153H c.457G>T c.G457T D153Y c.458A>C c.A458C D153A c.458A>T c.A458T D153V c.465T>A ou c.465T>G c.T465A ou c.T465G D155E c.466G>A c.G466A A156T c.466G>T c.G466T A156S c.467C>G c.C467G A156G c.467C>T c.C467T A156V c.469C>A c.C469A Q157K c.469C>G c.C469G Q157E c.470A>C c.A470C Q157P c.470A>T c.A470T Q157L c.471G>C ou c.471G>T c.G471C ou c.G471T Q157H c.472A>G c.A472G T158A c.472A>T c.A472T T158S c.473C>A c.C473A T158N c.473C>T c.C473T T158I Galafold ® 19 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.475T>A c.T475A F159I c.475T>G c.T475G F159V c.476T>A c.T476A F159Y c.476T>G c.T476G F159C c.477T>A c.T477A F159L c.478G>A c.G478A A160T c.478G>T c.G478T A160S c.479C>A c.C479A A160D c.479C>G c.C479G A160G c.479C>T c.C479T A160V c.481G>A c.G481A D161N c.481G>C c.G481C D161H c.481G>T c.G481T D161Y c.482A>T c.A482T D161V c.484T>G c.T484G W162G c.485G>C c.G485C W162S c.490G>A c.G490A V164I c.490G>T c.G490T V164L c.491T>C c.T491C V164A c.493G>A c.G493A D165N c.493G>C c.G493C D165H c.494A>C c.A494C D165A c.494A>G c.A494G D165G c.495T>A c.T495A D165E c.496_497delinsTC c.496_497delinsTC L166S c.496C>A c.C496A L166M c.496C>G c.C496G L166V c.[496C>G; 497T>G] c.C496G/T497G L166G c.497T>A c.T497A L166Q c.499C>A c.C499A L167I c.499C>G c.C499G L167V c.505T>A c.T505A F169I c.505T>G c.T505G F169V c.506T>A c.T506A F169Y c.506T>C c.T506C F169S c.506T>G c.T506G F169C c.507T>A c.T507A F169L Galafold ® 20 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.511G>A c.G511A G171S c.512G>C c.G512C G171A c.512G>T c.G512T G171V c.517T>C c.T517C Y173H c.518A>C c.A518C Y173S c.518A>G c.A518G Y173C c.518A>T c.A518T Y173F c.520T>C c.T520C C174R c.520T>G c.T520G C174G c.523G>C c.G523C D175H c.523G>T c.G523T D175Y c.524A>G c.A524G D175G c.524A>T c.A524T D175V c.525C>G ou c.525C>A c.C525G ou c.C525A D175E c.526A>T c.A526T S176C c.528T>A c.T528A S176R c.529T>A c.T529A L177M c.529T>G c.T529G L177V c.530T>C c.T530C L177S c.530T>G c.T530G L177W c.531G>C c.G531C L177F c.532G>A c.G532A E178K c.532G>C c.G532C E178Q c.533A>C c.A533C E178A c.533A>G c.A533G E178G c.538T>A c.T538A L180M c.538T>G c.T538G L180V c.539T>C c.T539C L180S c.539T>G c.T539G L180W c.540G>C ou c.540G>T c.G540C ou c.G540T L180F c.541G>A c.G541A A181T c.541G>C c.G541C A181P c.542C>T c.C542T A181V c.544G>T c.G544T D182Y c.545A>C c.A545C D182A c.545A>G c.A545G D182G c.545A>T c.A545T D182V Galafold ® 21 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.546T>A c.T546A D182E c.548G>A c.G548A G183D c.548G>C c.G548C G183A c.550T>A c.T550A Y184N c.550T>C c.T550C Y184H c.551A>C c.A551C Y184S c.551A>G c.A551G Y184C c.551A>T c.A551T Y184F c.553A>C c.A553C K185Q c.553A>G c.A553G K185E c.554A>C c.A554C K185T c.554A>T c.A554T K185M c.555G>C c.G555C K185N c.556C>A c.C556A H186N c.556C>G c.C556G H186D c.556C>T c.C556T H186Y c.557A>T c.A557T H186L c.558C>G c.C558G H186Q c.559_564dup c.559_564dup p.M187_S188dup c.559A>T c.A559T M187L c.559A>G c.A559G M187V c.560T>C c.T560C M187T c.561G>T ou c.561G>A ou c.561G>C c.G561T ou c.G561A ou c.G561C M187I c.562T>A c.T562A S188T c.562T>C c.T562C S188P c.562T>G c.T562G S188A c.563C>A c.C563A S188Y c.563C>G c.C563G S188C c.563C>T c.C563T S188F c.565T>G c.T565G L189V c.566T>C c.T566C L189S c.567G>C ou c.567G>T c.G567C ou c.G567T L189F c.568G>A c.G568A A190T c.568G>T c.G568T A190S c.569C>A c.C569A A190D c.569C>G c.C569G A190G Galafold ® 22 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.569C>T c.C569T A190V c.571C>A c.C571A L191M c.571C>G c.C571G L191V c.572T>A c.T572A L191Q c.574A>C c.A574C N192H c.574A>G c.A574G N192D c.575A>C c.A575C N192T c.575A>G c.A575G N192S c.576T>A c.T576A N192K c.577A>G c.A577G R193G c.577A>T c.A577T R193W c.578G>C c.G578C R193T c.578G>T c.G578T R193M c.580A>C c.A580C T194P c.580A>G c.A580G T194A c.580A>T ou c.581C>G c.A580T ou c.C581G T194S c.581C>A c.C581A T194N c.581C>T c.C581T T194I c.583G>A c.G583A G195S c.583G>C c.G583C G195R c.583G>T c.G583T G195C c.584G>T c.G584T G195V c.586A>G c.A586G R196G c.587G>A c.G587A R196K c.587G>C c.G587C R196T c.587G>T c.G587T R196I c.589A>G c.A589G S197G c.589A>T c.A589T S197C c.590G>A c.G590A S197N c.590G>C c.G590C S197T c.590G>T c.G590T S197I c.593T>C c.T593C I198T c.593T>G c.T593G I198S c.594T>G c.T594G I198M c.595G>A c.G595A V199M c.595G>C c.G595C V199L c.596T>A c.T596A V199E Galafold ® 23 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.596T>C c.T596C V199A c.596T>G c.T596G V199G c.598T>A c.T598A Y200N c.599A>C c.A599C Y200S c.599A>G c.A599G Y200C c.601T>A c.T601A S201T c.601T>G c.T601G S201A c.602C>A c.C602A S201Y c.602C>G c.C602G S201C c.602C>T c.C602T S201F c.607G>C c.G607C E203Q c.608A>C c.A608C E203A c.608A>G c.A608G E203G c.608A>T c.A608T E203V c.609G>C ou c.609G>T c.G609C ou c.G609T E203D c.610T>G c.T610G W204G c.611G>C c.G611C W204S c.611G>T c.G611T W204L c.613C>A c.C613A P205T c.613C>T c.C613T P205S c.614C>T c.C614T P205L c.616C>A c.C616A L206I c.616C>G c.C616G L206V c.616C>T c.C616T L206F c.617T>A c.T617A L206H c.617T>G c.T617G L206R c.619T>C c.T619C Y207H c.620A>C c.A620C Y207S c.620A>T c.A620T Y207F c.623T>A c.T623A M208K c.623T>G c.T623G M208R c.625T>A c.T625A W209R c.625T>G c.T625G W209G c.627G>C c.G627C W209C c.628C>A c.C628A P210T c.628C>T c.C628T P210S c.629C>A c.C629A P210H Galafold ® 24 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.629C>T c.C629T P210L c.631T>C c.T631C F211L c.631T>G c.T631G F211V c.632T>A c.T632A F211Y c.632T>C c.T632C F211S c.632T>G c.T632G F211C c.635A>C c.A635C Q212P c.636A>T c.A636T Q212H c.637A>C c.A637C K213Q c.637A>G c.A637G K213E c.638A>G c.A638G K213R c.638A>T c.A638T K213M c.640C>A c.C640A P214T c.640C>G c.C640G P214A c.640C>T c.C640T P214S c.641C>A c.C641A P214H c.641C>G c.C641G P214R c.641C>T c.C641T P214L c.643A>C c.A643C N215H c.643A>G c.A643G N215D c.643A>T c.A643T N215Y c.644A>C c.A644C N215T c.644A>G c.A644G N215S c.[644A>G; 937G>T] c.A644G/G937T N215S/D313Y c.644A>T c.A644T N215I c.645T>A c.T645A N215K c.646T>A c.T646A Y216N c.646T>C c.T646C Y216H c.646T>G c.T646G Y216D c.647A>C c.A647C Y216S c.647A>G c.A647G Y216C c.647A>T c.A647T Y216F c.649A>C c.A649C T217P c.649A>G c.A649G T217A c.649A>T c.A649T T217S c.650C>A c.C650A T217K c.650C>G c.C650G T217R Galafold ® 25 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.650C>T c.C650T T217I c.652G>A c.G652A E218K c.652G>C c.G652C E218Q c.653A>C c.A653C E218A c.653A>G c.A653G E218G c.653A>T c.A653T E218V c.654A>T c.A654T E218D c.655A>C c.A655C I219L c.655A>T c.A655T I219F c.656T>A c.T656A I219N c.656T>C c.T656C I219T c.656T>G c.T656G I219S c.657C>G c.C657G I219M c.659G>A c.G659A R220Q c.659G>C c.G659C R220P c.659G>T c.G659T R220L c.661C>A c.C661A Q221K c.661C>G c.C661G Q221E c.662A>C c.A662C Q221P c.662A>G c.A662G Q221R c.662A>T c.A662T Q221L c.663G>C c.G663C Q221H c.664T>A c.T664A Y222N c.664T>C c.T664C Y222H c.664T>G c.T664G Y222D c.665A>C c.A665C Y222S c.665A>G c.A665G Y222C c.670A>C c.A670C N224H c.671A>C c.A671C N224T c.671A>G c.A671G N224S c.673C>G c.C673G H225D c.679C>G c.C679G R227G c.682A>C c.A682C N228H c.682A>G c.A682G N228D c.683A>C c.A683C N228T c.683A>G c.A683G N228S c.683A>T c.A683T N228I Galafold ® 26 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.685T>A c.T685A F229I c.686T>A c.T686A F229Y c.686T>C c.T686C F229S c.687T>A ou c.687T>G c.T687A ou c.T687G F229L c.688G>C c.G688C A230P c.689C>A c.C689A A230D c.689C>G c.C689G A230G c.689C>T c.C689T A230V c.694A>C c.A694C I232L c.694A>G c.A694G I232V c.695T>C c.T695C I232T c.696T>G c.T696G I232M c.698A>C c.A698C D233A c.698A>G c.A698G D233G c.698A>T c.A698T D233V c.699T>A c.T699A D233E c.703T>A c.T703A S235T c.703T>G c.T703G S235A c.710A>T c.A710T K237I c.712A>G c.A712G S238G c.712A>T c.A712T S238C c.713G>A c.G713A S238N c.713G>C c.G713C S238T c.713G>T c.G713T S238I c.715A>T c.A715T I239L c.716T>C c.T716C I239T c.717A>G c.A717G I239M c.718A>G c.A718G K240E c.719A>G c.A719G K240R c.719A>T c.A719T K240M c.720G>C ou c.720G>T c.G720C ou c.G720T K240N c.721A>T c.A721T S241C c.722G>C c.G722C S241T c.722G>T c.G722T S241I c.724A>C c.A724C I242L c.724A>G c.A724G I242V c.724A>T c.A724T I242F Galafold ® 27 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.725T>A c.T725A I242N c.725T>C c.T725C I242T c.725T>G c.T725G I242S c.726C>G c.C726G I242M c.727T>A c.T727A L243M c.727T>G c.T727G L243V c.728T>C c.T728C L243S c.728T>G c.T728G L243W c.729G>C ou c.729G>T c.G729C ou c.G729T L243F c.730G>A c.G730A D244N c.730G>C c.G730C D244H c.730G>T c.G730T D244Y c.731A>C c.A731C D244A c.731A>G c.A731G D244G c.731A>T c.A731T D244V c.732C>G c.C732G D244E c.733T>G c.T733G W245G c.735G>C c.G735C W245C c.736A>G c.A736G T246A c.737C>A c.C737A T246K c.737C>G c.C737G T246R c.737C>T c.C737T T246I c.739T>A c.T739A S247T c.739T>G c.T739G S247A c.740C>A c.C740A S247Y c.740C>G c.C740G S247C c.740C>T c.C740T S247F c.742T>G c.T742G F248V c.743T>A c.T743A F248Y c.743T>G c.T743G F248C c.744T>A c.T744A F248L c.745A>C c.A745C N249H c.745A>G c.A745G N249D c.745A>T c.A745T N249Y c.746A>C c.A746C N249T c.746A>G c.A746G N249S c.746A>T c.A746T N249I Galafold ® 28 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.747C>G ou c.747C>A c.C747G ou c.C747A N249K c.748C>A c.C748A Q250K c.748C>G c.C748G Q250E c.749A>C c.A749C Q250P c.749A>G c.A749G Q250R c.749A>T c.A749T Q250L c.750G>C c.G750C Q250H c.751G>A c.G751A E251K c.751G>C c.G751C E251Q c.752A>G c.A752G E251G c.752A>T c.A752T E251V c.754A>G c.A754G R252G c.757A>G c.A757G I253V c.757A>T c.A757T I253F c.758T>A c.T758A I253N c.758T>C c.T758C I253T c.758T>G c.T758G I253S c.760-762delGTT ou c.761-763del c.760_762delGTT ou c.761_763del p.V254del c.760G>T c.G760T V254F c.761T>A c.T761A V254D c.761T>C c.T761C V254A c.761T>G c.T761G V254G c.763G>A c.G763A D255N c.763G>C c.G763C D255H c.763G>T c.G763T D255Y c.764A>C c.A764C D255A c.764A>T c.A764T D255V c.765T>A c.T765A D255E c.766G>C c.G766C V256L c.767T>A c.T767A V256D c.767T>G c.T767G V256G c.769G>A c.G769A A257T c.769G>C c.G769C A257P c.769G>T c.G769T A257S c.770C>G c.C770G A257G c.770C>T c.C770T A257V Galafold ® 29 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.772G>C ou c.772G>A c.G772C ou c.G772A G258R c.773G>A c.G773A G258E c.773G>T c.G773T G258V c.775C>A c.C775A P259T c.775C>G c.C775G P259A c.775C>T c.C775T P259S c.776C>A c.C776A P259Q c.776C>G c.C776G P259R c.776C>T c.C776T P259L c.778G>T c.G778T G260W c.779G>A c.G779A G260E c.779G>C c.G779C G260A c.781G>A c.G781A G261S c.781G>C c.G781C G261R c.781G>T c.G781T G261C c.782G>C c.G782C G261A c.787A>C c.A787C N263H c.788A>C c.A788C N263T c.788A>G c.A788G N263S c.790G>A c.G790A D264N c.790G>C c.G790C D264H c.790G>T c.G790T D264Y c.793C>G c.C793G P265A c.794C>A c.C794A P265Q c.794C>T c.C794T P265L c.799A>G c.A799G M267V c.799A>T c.A799T M267L c.800T>C c.T800C M267T c.802T>A c.T802A L268I c.804A>T c.A804T L268F c.805G>A c.G805A V269M c.805G>C c.G805C V269L c.806T>C c.T806C V269A c.808A>C c.A808C I270L c.808A>G c.A808G I270V c.809T>C c.T809C I270T c.809T>G c.T809G I270S Galafold ® 30 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.810T>G c.T810G I270M c.811G>A c.G811A G271S c.[811G>A; 937G>T] c.G811A/G937T G271S/D313Y c.812G>A c.G812A G271D c.812G>C c.G812C G271A c.814A>G c.A814G N272D c.818T>A c.T818A F273Y c.823C>A c.C823A L275I c.823C>G c.C823G L275V c.827G>A c.G827A S276N c.827G>C c.G827C S276T c.829T>G c.T829G W277G c.830G>T c.G830T W277L c.831G>T ou c.831G>C c.G831T ou c.G831C W277C c.832A>T c.A832T N278Y c.833A>T c.A833T N278I c.835C>G c.C835G Q279E c.838C>A c.C838A Q280K c.839A>G c.A839G Q280R c.839A>T c.A839T Q280L c.840A>T ou c.840A>C c.A840T ou c.A840C Q280H c.841G>C c.G841C V281L c.842T>A c.T842A V281E c.842T>C c.T842C V281A c.842T>G c.T842G V281G c.844A>G c.A844G T282A c.844A>T c.A844T T282S c.845C>T c.C845T T282I c.847C>G c.C847G Q283E c.848A>T c.A848T Q283L c.849G>C c.G849C Q283H c.850A>G c.A850G M284V c.850A>T c.A850T M284L c.851T>C c.T851C M284T c.852G>C c.G852C M284I c.853G>A c.G853A A285T c.854C>G c.C854G A285G Galafold ® 31 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.854C>T c.C854T A285V c.856C>G c.C856G L286V c.856C>T c.C856T L286F c.857T>A c.T857A L286H c.860G>T c.G860T W287L c.862G>C c.G862C A288P c.862G>T c.G862T A288S c.863C>G c.C863G A288G c.863C>T c.C863T A288V c.865A>C c.A865C I289L c.865A>G c.A865G I289V c.866T>C c.T866C I289T c.866T>G c.T866G I289S c.868A>C ou c.868A>T c.A868C ou c.A868T M290L c.868A>G c.A868G M290V c.869T>C c.T869C M290T c.870G>A ou c.870G>C ou c.870G>T c.G870A ou c.G870C ou c.G870T M290I c.871G>A c.G871A A291T c.871G>T c.G871T A291S c.872C>G c.C872G A291G c.874G>T c.G874T A292S c.875C>G c.C875G A292G c.877C>A c.C877A P293T c.880T>A c.T880A L294I c.880T>G c.T880G L294V c.881T>C c.T881C L294S c.882A>T c.A882T L294F c.883T>A c.T883A F295I c.883T>G c.T883G F295V c.884T>A c.T884A F295Y c.884T>C c.T884C F295S c.884T>G c.T884G F295C c.886A>G c.A886G M296V c.886A>T ou c.886A>C c.A886T ou c.A886C M296L c.887T>C c.T887C M296T c.888G>A ou c.888G>T ou c.G888A ou c.G888T ou c.G888C M296I Galafold ® 32 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.888G>C c.889T>A c.T889A S297T c.892A>G c.A892G N298D c.893A>C c.A893C N298T c.893A>G c.A893G N298S c.893A>T c.A893T N298I c.895G>A c.G895A D299N c.895G>C c.G895C D299H c.897C>G ou c.897C>A c.C897G ou c.C897A D299E c.898C>A c.C898A L300I c.898C>G c.C898G L300V c.898C>T c.C898T L300F c.899T>C c.T899C L300P c.901C>G c.C901G R301G c.902G>A c.G902A R301Q c.902G>C c.G902C R301P c.902G>T c.G902T R301L c.904C>A c.C904A H302N c.904C>G c.C904G H302D c.904C>T c.C904T H302Y c.905A>T c.A905T H302L c.907A>G c.A907G I303V c.907A>T c.A907T I303F c.908T>A c.T908A I303N c.908T>C c.T908C I303T c.908T>G c.T908G I303S c.911G>A c.G911A S304N c.911G>C c.G911C S304T c.911G>T c.G911T S304I c.916C>G c.C916G Q306E c.917A>C c.A917C Q306P c.917A>T c.A917T Q306L c.919G>A c.G919A A307T c.919G>C c.G919C A307P c.919G>T c.G919T A307S c.920C>A c.C920A A307D c.920C>G c.C920G A307G Galafold ® 33 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.920C>T c.C920T A307V c.922A>C c.A922C K308Q c.922A>G c.A922G K308E c.923A>G c.A923G K308R c.923A>T c.A923T K308I c.924A>T ou c.924A>C c.A924T ou c.A924C K308N c.925G>A c.G925A A309T c.925G>C c.G925C A309P c.926C>A c.C926A A309D c.926C>T c.C926T A309V c.928C>A c.C928A L310I c.928C>G c.C928G L310V c.928C>T c.C928T L310F c.931C>A c.C931A L311I c.931C>G c.C931G L311V c.934C>A c.C934A Q312K c.934C>G c.C934G Q312E c.935A>G c.A935G Q312R c.935A>T c.A935T Q312L c.936G>T ou c.936G>C c.G936T ou c.G936C Q312H c.937G>T c.G937T D313Y c.[937G>T; 1232G>A] c.G937T/G1232A D313Y/G411D c.938A>G c.A938G D313G c.938A>T c.A938T D313V c.939T>A c.T939A D313E c.940A>G c.A940G K314E c.941A>C c.A941C K314T c.941A>T c.A941T K314M c.942G>C c.G942C K314N c.943G>A c.G943A D315N c.943G>C c.G943C D315H c.943G>T c.G943T D315Y c.944A>C c.A944C D315A c.944A>G c.A944G D315G c.944A>T c.A944T D315V c.946G>A c.G946A V316I c.946G>C c.G946C V316L Galafold ® 34 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.947T>C c.T947C V316A c.947T>G c.T947G V316G c.949A>C c.A949C I317L c.949A>G c.A949G I317V c.950T>C c.T950C I317T c.951T>G c.T951G I317M c.952G>A c.G952A A318T c.952G>C c.G952C A318P c.953C>A c.C953A A318D c.953C>T c.C953T A318V c.955A>T c.A955T I319F c.957C>G c.C957G I319M c.956T>C c.T956C I319T c.958A>C c.A958C N320H c.959A>C c.A959C N320T c.959A>G c.A959G N320S c.959A>T c.A959T N320I c.961C>A c.C961A Q321K c.962A>G c.A962G Q321R c.962A>T c.A962T Q321L c.963G>C ou c.963G>T c.G963C ou c.G963T Q321H c.964G>A c.G964A D322N c.964G>C c.G964C D322H c.965A>C c.A965C D322A c.965A>T c.A965T D322V c.966C>A ou c.966C>G c.C966A ou c.C966G D322E c.967C>A c.C967A P323T c.968C>G c.C968G P323R c.970T>G c.T970G L324V c.971T>G c.T971G L324W c.973G>A c.G973A G325S c.973G>C c.G973C G325R c.973G>T c.G973T G325C c.974G>C c.G974C G325A c.974G>T c.G974T G325V c.976A>C c.A976C K326Q c.976A>G c.A976G K326E Galafold ® 35 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.977A>C c.A977C K326T c.977A>G c.A977G K326R c.977A>T c.A977T K326M c.978G>C ou c.978G>T c.G978C ou c.G978T K326N c.979C>G c.C979G Q327E c.980A>C c.A980C Q327P c.980A>T c.A980T Q327L c.981A>T c.A981T Q327H c.983G>C c.G983C G328A c.985T>A c.T985A Y329N c.985T>C c.T985C Y329H c.985T>G c.T985G Y329D c.986A>G c.A986G Y329C c.986A>T c.A986T Y329F c.988C>A c.C988A Q330K c.988C>G c.C988G Q330E c.989A>C c.A989C Q330P c.989A>G c.A989G Q330R c.990G>C c.G990C Q330H c.991C>G c.C991G L331V c.992T>A c.T992A L331H c.992T>C c.T992C L331P c.992T>G c.T992G L331R c.994A>G c.A994G R332G c.995G>C c.G995C R332T c.995G>T c.G995T R332I c.996A>T c.A996T R332S c.997C>G c.C997G Q333E c.998A>C c.A998C Q333P c.998A>T c.A998T Q333L c.1000G>C c.G1000C G334R c.1001G>A c.G1001A G334E c.1001G>T c.G1001T G334V c.1003G>T c.G1003T D335Y c.1004A>C c.A1004C D335A c.1004A>G c.A1004G D335G c.1004A>T c.A1004T D335V Galafold ® 36 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.1005C>G c.C1005G D335E c.1006A>G c.A1006G N336D c.1006A>T c.A1006T N336Y c.1007A>C c.A1007C N336T c.1007A>G c.A1007G N336S c.1007A>T c.A1007T N336I c.1009T>G c.T1009G F337V c.1010T>A c.T1010A F337Y c.1010T>C c.T1010C F337S c.1010T>G c.T1010G F337C c.1011T>A c.T1011A F337L c.1012G>A c.G1012A E338K c.1013A>C c.A1013C E338A c.1013A>G c.A1013G E338G c.1013A>T c.A1013T E338V c.1014A>T c.A1014T E338D c.1015G>A c.G1015A V339M c.1016T>A c.T1016A V339E c.1016T>C c.T1016C V339A c.1021G>C c.G1021C E341Q c.1022A>C c.A1022C E341A c.1027C>A c.C1027A P343T c.1027C>G c.C1027G P343A c.1027C>T c.C1027T P343S c.1028C>T c.C1028T P343L c.1030C>G c.C1030G L344V c.1030C>T c.C1030T L344F c.1031T>G c.T1031G L344R c.1033T>C c.T1033C S345P c.1036G>T c.G1036T G346C c.1037G>A c.G1037A G346D c.1037G>C c.G1037C G346A c.1037G>T c.G1037T G346V c.1039T>A c.T1039A L347I c.1043C>A c.C1043A A348D c.1046G>C c.G1046C W349S c.1046G>T c.G1046T W349L Galafold ® 37 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.1047G>C c.G1047C W349C c.1048G>A c.G1048A A350T c.1048G>T c.G1048T A350S c.1049C>G c.C1049G A350G c.1049C>T c.C1049T A350V c.1052T>A c.T1052A V351E c.1052T>C c.T1052C V351A c.1054G>A c.G1054A A352T c.1054G>T c.G1054T A352S c.1055C>G c.C1055G A352G c.1055C>T c.C1055T A352V c.1057A>T c.A1057T M353L c.1058T>A c.T1058A M353K c.1058T>C c.T1058C M353T c.1061T>A c.T1061A I354K c.1061T>G c.T1061G I354R c.1063A>C c.A1063C N355H c.1063A>G c.A1063G N355D c.1063A>T c.A1063T N355Y c.1064A>G c.A1064G N355S c.1066C>G c.C1066G R356G c.1066C>T c.C1066T R356W c.1067G>A c.G1067A R356Q c.1067G>C c.G1067C R356P c.1067G>T c.G1067T R356L c.1069C>G c.C1069G Q357E c.1072G>C c.G1072C E358Q c.1073A>C c.A1073C E358A c.1073A>G c.A1073G E358G c.1074G>T ou c.1074G>C c.G1074T ou c.G1074C E358D c.1075A>C c.A1075C I359L c.1075A>G c.A1075G I359V c.1075A>T c.A1075T I359F c.1076T>A c.T1076A I359N c.1076T>C c.T1076C I359T c.1076T>G c.T1076G I359S c.1078G>A c.G1078A G360S Galafold ® 38 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.1078G>C c.G1078C G360R c.1078G>T c.G1078T G360C c.1079G>A c.G1079A G360D c.1079G>C c.G1079C G360A c.1082G>A c.G1082A G361E c.1082G>C c.G1082C G361A c.1084C>A c.C1084A P362T c.1084C>G c.C1084G P362A c.1084C>T c.C1084T P362S c.1085C>A c.C1085A P362H c.1085C>G c.C1085G P362R c.1085C>T c.C1085T P362L c.1087C>A c.C1087A R363S c.1087C>G c.C1087G R363G c.1087C>T c.C1087T R363C c.1088G>A c.G1088A R363H c.1088G>T c.G1088T R363L c.1090T>C c.T1090C S364P c.1091C>G c.C1091G S364C c.1093T>A c.T1093A Y365N c.1093T>G c.T1093G Y365D c.1094A>C c.A1094C Y365S c.1094A>T c.A1094T Y365F c.1096A>C c.A1096C T366P c.1096A>T c.A1096T T366S c.1097C>A c.C1097A T366N c.1097C>T c.C1097T T366I c.1099A>C c.A1099C I367L c.1099A>T c.A1099T I367F c.1101C>G c.C1101G I367M c.1102G>A c.G1102A A368T c.1102G>C c.G1102C A368P c.1103C>G c.C1103G A368G c.1105G>A c.G1105A V369I c.1105G>C c.G1105C V369L c.1105G>T c.G1105T V369F c.1106T>C c.T1106C V369A Galafold ® 39 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.1106T>G c.T1106G V369G c.1108G>A c.G1108A A370T c.1108G>C c.G1108C A370P c.1109C>A c.C1109A A370D c.1109C>G c.C1109G A370G c.1109C>T c.C1109T A370V c.1111T>A c.T1111A S371T c.1112C>G c.C1112G S371C c.1117G>A c.G1117A G373S c.1117G>T c.G1117T G373C c.1118G>C c.G1118C G373A c.1120A>G c.A1120G K374E c.1121A>C c.A1121C K374T c.1121A>G c.A1121G K374R c.1121A>T c.A1121T K374I c.1123G>C c.G1123C G375R c.1124G>A c.G1124A G375E c.1124G>C c.G1124C G375A c.1126G>A c.G1126A V376M c.1126G>C c.G1126C V376L c.1127T>A c.T1127A V376E c.1127T>G c.T1127G V376G c.1129G>A c.G1129A A377T c.1129G>C c.G1129C A377P c.1129G>T c.G1129T A377S c.1130C>G c.C1130G A377G c.1135A>G c.A1135G N379D c.1136A>C c.A1136C N379T c.1136A>T c.A1136T N379I c.1137T>A c.T1137A N379K c.1138C>A c.C1138A P380T c.1138C>G c.C1138G P380A c.1139C>A c.C1139A P380H c.1139C>G c.C1139G P380R c.1139C>T c.C1139T P380L c.1142C>A c.C1142A A381D c.1147T>A c.T1147A F383I Galafold ® 40 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.1148T>A c.T1148A F383Y c.1148T>G c.T1148G F383C c.1150A>T c.A1150T I384F c.1151T>C c.T1151C I384T c.1152C>G c.C1152G I384M c.1153A>G c.A1153G T385A c.1154C>T c.C1154T T385I c.1156C>A c.C1156A Q386K c.1157A>T c.A1157T Q386L c.1158G>C c.G1158C Q386H c.1159C>A c.C1159A L387I c.1159C>T c.C1159T L387F c.1160T>A c.T1160A L387H c.1160T>G c.T1160G L387R c.1162C>A c.C1162A L388I c.1162C>G c.C1162G L388V c.1162C>T c.C1162T L388F c.1163T>A c.T1163A L388H c.1163T>G c.T1163G L388R c.1168G>A c.G1168A V390M c.1171A>C c.A1171C K391Q c.1171A>G c.A1171G K391E c.1172A>C c.A1172C K391T c.1172A>G c.A1172G K391R c.1172A>T c.A1172T K391I c.1173A>T c.A1173T K391N c.1174A>G c.A1174G R392G c.1174A>T c.A1174T R392W c.1175G>A c.G1175A R392K c.1175G>C c.G1175C R392T c.1175G>T c.G1175T R392M c.1177A>C c.A1177C K393Q c.1177A>G c.A1177G K393E c.1178A>C c.A1178C K393T c.1179G>C c.G1179C K393N c.1180C>A c.C1180A L394I c.1181T>A c.T1181A L394Q Galafold ® 41 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.1181T>C c.T1181C L394P c.1181T>G c.T1181G L394R c.1183G>C c.G1183C G395R c.1184G>A c.G1184A G395E c.1184G>C c.G1184C G395A c.1186T>A c.T1186A F396I c.1186T>G c.T1186G F396V c.1187T>G c.T1187G F396C c.1188C>G c.C1188G F396L c.1189T>A c.T1189A Y397N c.1189T>C c.T1189C Y397H c.1190A>C c.A1190C Y397S c.1190A>G c.A1190G Y397C c.1190A>T c.A1190T Y397F c.1192G>A c.G1192A E398K c.1192G>C c.G1192C E398Q c.1193A>G c.A1193G E398G c.1195T>A c.T1195A W399R c.1195T>G c.T1195G W399G c.1198A>C c.A1198C T400P c.1198A>G c.A1198G T400A c.1198A>T c.A1198T T400S c.1199C>A c.C1199A T400N c.1199C>T c.C1199T T400I c.1201T>A c.T1201A S401T c.1201T>G c.T1201G S401A c.1202_1203insGACTTC c.1202_1203insGACTTC p.T400_S401dup c.1202C>T c.C1202T S401L c.1204A>G c.A1204G R402G c.1204A>T c.A1204T R402W c.1205G>C c.G1205C R402T c.1205G>T c.G1205T R402M c.1206G>C c.G1206C R402S c.1207T>G c.T1207G L403V c.1208T>C c.T1208C L403S c.1209A>T c.A1209T L403F c.1210A>G c.A1210G R404G Galafold ® 42 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.1211G>A c.G1211A R404K c.1211G>C c.G1211C R404T c.1211G>T c.G1211T R404I c.1212A>T c.A1212T R404S c.1213A>G c.A1213G S405G c.1216C>G c.C1216G H406D c.1217A>T c.A1217T H406L c.1218C>G c.C1218G H406Q c.1219A>T c.A1219T I407L c.1220T>C c.T1220C I407T c.1221A>G c.A1221G I407M c.1222A>C c.A1222C N408H c.1222A>G c.A1222G N408D c.1222A>T c.A1222T N408Y c.1223A>C c.A1223C N408T c.1225C>A c.C1225A P409T c.1225C>G c.C1225G P409A c.1225C>T c.C1225T P409S c.1226C>T c.C1226T P409L c.1228A>G c.A1228G T410A c.1228A>T c.A1228T T410S c.1229C>T c.C1229T T410I c.1231G>A c.G1231A G411S c.1231G>T c.G1231T G411C c.1232G>A c.G1232A G411D c.1232G>C c.G1232C G411A c.1232G>T c.G1232T G411V c.1234A>C c.A1234C T412P c.1234A>G c.A1234G T412A c.1234A>T c.A1234T T412S c.1235C>A c.C1235A T412N c.1235C>T c.C1235T T412I c.1237G>A c.G1237A V413I c.1237G>T c.G1237T V413F c.1238T>G c.T1238G V413G c.1240T>G c.T1240G L414V c.1242G>C c.G1242C L414F Galafold ® 43 Tabela 1: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate) Troca de nucleotídeos Troca de nucleotídeos Alteração na sequência proteica c.1243C>A c.C1243A L415I c.1244T>A c.T1244A L415H c.1246C>G c.C1246G Q416E c.1247A>T c.A1247T Q416L c.1248G>C c.G1248C Q416H c.1249C>A c.C1249A L417I c.1252G>A c.G1252A E418K c.1252G>C c.G1252C E418Q c.1253A>C c.A1253C E418A c.1253A>G c.A1253G E418G c.1254A>T c.A1254T E418D c.1255A>G c.A1255G N419D c.1255A>T c.A1255T N419Y c.1256A>C c.A1256C N419T c.1256A>G c.A1256G N419S c.1256A>T c.A1256T N419I c.1258A>C c.A1258C T420P c.1258A>T c.A1258T T420S c.1259C>A c.C1259A T420K c.1259C>G c.C1259G T420R c.1261A>G c.A1261G M421V c.1261A>T c.A1261T M421L c.1262T>A c.T1262A M421K c.1262T>C c.T1262C M421T c.1262T>G c.T1262G M421R c.1263G>C c.G1263C M421I c.1265A>C c.A1265C Q422P c.1267A>T c.A1267T M423L c.1268T>A c.T1268A M423K c.1268T>C c.T1268C M423T c.1269G>C c.G1269C M423I c.1271C>T c.C1271T S424L c.1275A>C c.A1275C L425F c.1279G>A c.G1279A D427N c.1286T>G c.T1286G L429R Galafold ® 44 Efeitos farmacodinâmicos O tratamento com Galafold em estudos de farmacodinâmica de fase 2 resultaram, geralmente, em aumentos da atividade da α-Gal A endógena em leucócitos, bem como na pele e nos rins da maioria dos pacientes.

Em pacientes com mutações suscetíveis, verificou-se a tendência de diminuição dos níveis de GL-3 na urina e nos capilares intersticiais do rim.

Propriedades farmacocinéticas Absorção A biodisponibilidade absoluta (AUC) de uma dose única de 150 mg de cloridrato de migalastate ou de uma infusão intravenosa única de 2 horas de 150 mg foi de, aproximadamente, 75%. Após uma dose única oral de 150 mg de solução de cloridrato de migalastate, o tempo até à concentração máxima no plasma foi de, aproximadamente, 3 horas. A exposição plasmática ao migalastate (AUC0-∞) e Cmax demonstrou aumentos proporcionais à dose para doses orais de cloridrato de migalastate de 50 mg a 1250 mg.

O migalastate administrado juntamente com uma refeição com elevado teor de gordura, ou 1 hora antes de uma refeição calórica ou rápida, ou 1 hora após uma refeição rápida, resultou em reduções significativas, de 37% a 42%, na exposição média total ao migalastate (AUC0-∞) e a diminuições de 15% a 40% na exposição média máxima ao migalastate (Cmax) em comparação com o estado de jejum. Vide POSOLOGIA

E modo de usar.

Distribuição Em voluntários saudáveis, o volume de distribuição (Vz/F) do migalastate após doses orais únicas crescentes (25 a 675 mg migalastate HCl) variaram de 77 a 133 L, indicando que a substância é bem distribuída nos tecidos e superior à água total no corpo (42 litros). Não foi detectada ligação às proteínas plasmáticas no seguimento da administração de cloridrato de [ 14C]-migalastate no intervalo de concentrações entre 1 e 100 μM.

Biotransformação Com base em dados in vivo, o migalastate é um substrato da UGT, que constitui uma via de eliminação menor. O migalastate não é um substrato da P-glicoproteína (P-gP) in vitro e considera-se improvável que o migalastate seja suscetível a interações medicamentosas com os citocromos P450. Um estudo farmacocinético em voluntários masculinos saudáveis com 150 mg [ 14C]-migalastate HCl revelou que 99% da dose com marcadores radioativos recuperada do plasma era constituída por migalastate não modificado (77%) e 3 metabólitos desidrogenados de o-glucuronídeo conjugado, M1 a M3 (13%). Aproximadamente 9% da radioatividade total não foi atribuída.

Eliminação Um estudo farmacocinético em voluntários masculinos saudáveis com 150 mg de cloridrato de [ 14C]-migalastate revelou que, aproximadamente, 77% da dose com marcadores radioativos foi recuperada na urina. 55% da dose foi excretada na forma de migalastate não modificado e 4% como metabólitos combinados M1, M2 e M3. Aproximadamente 5% da radioatividade total da amostra foi em componentes não atribuídos. Aproximadamente 20% da dose com marcadores radioativos total foi excretada nas fezes, sendo o migalastate não modificado o único componente medido.

No seguimento de doses orais únicas crescentes (25 a 675 mg de cloridrato de migalastate), não se observaram tendências na clearance (CL/F). À dose de 150 mg, a CL/F foi de aproximadamente 11 a 14 L/h.

No seguimento da administração de doses iguais, o tempo médio de meia vida de eliminação (t½) variou entre aproximadamente 3 e 5 horas.

Populações especiais Pacientes com insuficiência renal O Galafold não foi estudado em indivíduos com doença de Fabry com valor estimado de TFG inferior a 30 mL/min/1,73m 2. Em um estudo de dose única com Galafold em indivíduos sem doença de Fabry com diversos graus de insuficiência renal, as exposições aumentaram 4,3 vezes em sujeitos com insuficiência renal grave (TFG <30 mL/min/1,73m 2).

Galafold ® 45 Pacientes com insuficiência hepática Não foram realizados estudos em sujeitos com a função hepática comprometida. Com base nas vias metabólicas e de excreção, não é esperado que uma função hepática diminuída possa afetar a farmacocinética do migalastate.

Idosos (>65 anos) Os estudos clínicos do Galafold incluíram um pequeno número de pacientes com idades iguais ou superiores a 65 anos. O efeito da idade foi avaliado em uma análise farmacocinética da depuração plasmática (clearance) do migalastate na população do estudo em pacientes sem experiência de TRE. A diferença de clearance entre pacientes de Fabry com idades ≥ 65 anos e < 65 anos foi de 20%, o que não é considerado clinicamente significativo.

Sexo As características farmacocinéticas do migalastate não diferiram significativamente entre mulheres e homens, quer nos voluntários saudáveis quer nos indivíduos com doença de Fabry.

População pediátrica A farmacocinética do migalastate foi caracterizada em 20 adolescentes (12 a < 18 anos e pesando ≥ 45 kg) com doença de Fabry que receberam o mesmo regime de dosagem dos adultos (123 mg cápsula de migalastate em dias alternados) em um estudo clínico aberto de fase 3b (AT1001-020).

A avaliação da bioequivalência da exposição foi simulada em adolescentes (12 a < 18 anos e pesando ≥ 45 kg) e recebendo migalastate 123 mg uma vez em dias alternados em comparação com adultos recebendo o mesmo regime de dosagem. AUCtau derivada do modelo em indivíduos adolescentes (12 a < 18 anos) foi semelhante às exposições de adultos.

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção

Composição.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

Advertências e precauções

É aconselhado monitorizar periodicamente a função renal, os parâmetros ecocardiográficos e os marcadores bioquímicos (a cada seis meses) em pacientes que tenham iniciado ou que tenham mudado para a terapia com migalastate. No caso de uma deterioração clínica significativa, deverá ser considerada uma avaliação clínica mais aprofundada ou a interrupção do tratamento com Galafold.

O Galafold não está indicado para uso em pacientes com mutações que não sejam suscetíveis (vide

Características farmacológicas).

Não foi observada qualquer diminuição na proteinúria em pacientes tratados com Galafold.

O Galafold não é recomendado para utilização em pacientes com insuficiência renal grave, definida por um valor estimado de TFG inferior a 30 mL/min/1,73 m 2 (vide CARACTERÍSTICAS

Farmacológicas).

Dados limitados sugerem que a coadministração de uma dose única de migalastate e uma infusão de terapia de reposição enzimática padronizada resulta em um aumento da exposição à agalsidase em até cinco vezes.

Este estudo também indicou que a agalsidase não tem efeito sobre a farmacocinética do migalastate. O Galafold não se destina à utilização concomitante com terapia de reposição enzimática.

População pediátrica As cápsulas de migalastate 123 mg não são recomendadas para crianças (≥12 anos) com peso inferior a 45 kg (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Galafold ® 46 Fertilidade, gravidez e aleitamento Mulheres em idade fértil/ Contracepção em homens e mulheres O Galafold não é recomendado em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos.

GRAVIDEZ E LACTAÇÃO Gravidez Os dados sobre a utilização de Galafold em mulheres grávidas são limitados. Em coelhos, a toxicidade durante o desenvolvimento foi observada apenas em doses com toxicidade materna (vide RESULTADOS DE EFICÁCIA). O Galafold não é recomendado durante a gravidez.

Galafold (migalastate) é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.

Uso durante a gestação: Os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas. A prescrição deste medicamento depende da avaliação do risco/ benefício para a paciente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

A prescrição deste medicamento para mulheres com potencial de engravidar deve ser acompanhada por métodos contraceptivos adequados, com orientação quanto aos riscos de seu uso e rigoroso acompanhamento médico.

Lactação Desconhece-se se o Galafold é excretado no leite humano. Contudo, demonstrou-se que o migalastate é excretado no leite de ratas lactentes. Assim, não é possível excluir o risco de exposição do lactente ao migalastate. Deve ser tomada uma decisão relativa à interrupção da amamentação ou da terapia com Galafold, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mãe.

O uso deste medicamento no período da lactação é contraindicado pelo risco de reações adversas ao lactente. Caso não exista outra alternativa de tratamento, o aleitamento materno ou a doação de leite humano deverão ser interrompidos.

Fertilidade Os efeitos do Galafold sobre a fertilidade em seres humanos não foram estudados. A infertilidade transitória e totalmente reversível, em ratos macho, foi associada ao tratamento com migalastate em todas as doses avaliadas. A reversão completa foi observada após quatro semanas sem administração da substância.

Achados idênticos foram observados em contexto pré-clínico no seguimento de outros iminoaçúcares (vide RESULTADOS DE EFICÁCIA). O migalastate não afetou a fertilidade de ratos fêmea.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Os efeitos do Galafold sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas são nulos ou desprezíveis.

Interações medicamentosas

Com base em dados in vitro, o migalastate não é um indutor de CYP1A2, 2B6 ou 3A4. Além disso, o migalastate não é um inibidor nem substrato de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4/5.

O migalastate não é um substrato de MDR1 ou BCRP, nem inibidor dos transportadores de efluxo humanos BCRP, MDR1 ou BSEP. Adicionalmente, o migalastate não é um substrato de MATE1, MATE2-K, OAT1, Galafold ® 47 OAT3 ou OCT2, nem um inibidor dos transportadores de influxo humanos OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, OCT2, MATE1 ou MATE2-K.

Cuidados de armazenamento do medicamento

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de armazenamento. Conservar na embalagem original para proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas Cápsula dura de tamanho 2 (6,4 x 18,0 mm) com tampa opaca azul e corpo opaco branco com a referência "A1001" impresso em tinta preta, contendo um pó branco a castanho claro. Blister de PVC/ PCTFE/ PVC/ A1.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Método de administração Para administração por via oral. A exposição ao Galafold diminui aproximadamente 40% quando tomado com alimentos, devendo-se não ingerir alimentos em um período de, pelo menos, 2 horas antes e 2 horas após a ingestão de Galafold, para este ter pelo menos 4 horas de jejum. Os líquidos transparentes, incluindo bebidas gaseificadas, podem ser consumidos durante este período. O Galafold deve ser tomado em dias alternados no mesmo horário do dia, para assegurar o máximo benefício ao paciente.

As cápsulas devem ser engolidas inteiras. As cápsulas não podem ser cortadas, esmagadas ou mastigadas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O tratamento com Galafold deve ser iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no diagnóstico e tratamento da doença de Fabry. O Galafold não se destina a utilização concomitante com terapia de reposição enzimática (vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Posologia A dose recomendada é de 123 mg de migalastate (1 cápsula) em dias alternados, no mesmo horário do dia.

Dose perdida O Galafold não deve ser tomado em dois dias consecutivos. Se uma dose for esquecida durante o dia, o paciente deve tomar a dose esquecida de Galafold apenas se for dentro de 12 horas do horário normal em que a dose é tomada. Se tiverem passado mais de 12 horas, o paciente deve retomar o tratamento com Galafold no próximo dia e hora de dosagem planejada, de acordo com o esquema de dosagem em dias alternados.

População pediátrica Adolescentes com idade entre 12 e <18 anos e pesando ≥45 kg 123 mg de migalastate (1 cápsula) tomado uma vez em dias alternados à mesma hora do dia (vide

Características farmacológicas).

Galafold ® 48 Crianças <12 anos A segurança e eficácia de Galafold em crianças e adolescentes com menos de 12 anos de idade ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

USO EM IDOSOS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Idosos Não é necessário um ajuste da dosagem com base na idade (vide CARACTERÍSTICAS

Farmacológicas).

Insuficiência renal O Galafold não é recomendado para pacientes com doença de Fabry com valor estimado de TFG inferior a 30 mL/min/1,73 m 2 (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Insuficiência hepática Não é necessário um ajuste da dosagem de Galafold em pacientes com insuficiência hepática (vide

Características farmacológicas).

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A reação adversa mais frequente foi cefaleia, sentida por cerca de 10% dos pacientes que receberam Galafold.

Lista tabelar das reações adversas As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequente (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muito raras (<1/10.000), desconhecida (não pode ser calculada com base nos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas, dentro de cada grupo de frequência, por ordem decrescente de frequência em cada Classe de Sistema de Órgãos.

Tabela 2: Reações adversas notificadas com Galafold Classes de sistemas de órgãos Muito frequentes Frequentes Distúrbios psiquiátricos Depressão Doenças do sistema nervoso Cefaleia Parestesia Tonturas Hipoestesia Afecções do ouvido e do labirinto Vertigens Cardiopatias Palpitações Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia Epistaxe Doenças gastrointestinais Diarreia Náuseas Galafold ® 49 Tabela 2: Reações adversas notificadas com Galafold Dor abdominal Obstipação Boca seca Necessidade urgente de defecar Dispepsia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Exantema Prurido Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Espasmos musculares Mialgia Torcicolo Dor nas extremidades Doenças renais e urinárias Proteinúria Distúrbios gerais e alterações no local de administração Fadiga Dor Exames complementares de diagnóstico Aumento dos níveis de creatina fosfoquinase no sangue Aumento de peso População adolescente A avaliação de segurança em 21 adolescentes (12 a <18 anos de idade e pesando ≥ 45 kg) é baseada em dados de segurança de 1 ano do ensaio aberto AT1001-020 no qual os indivíduos receberam o mesmo regime posológico que os adultos (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS ). Não foram observadas diferenças específicas para a idade nas reações adversas entre adolescentes e adultos. Com base nestes dados, espera-se que a frequência, tipo e severidade das reações adversas em adolescentes sejam iguais às em adultos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – VIGIMED, disponível em http://antigo.anvisa.gov.br/vigimed ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose

Em caso de superdosagem, recomenda-se o recurso de cuidados médicos gerais. Cefaleia e tonturas foram as reações adversas mais frequentes notificadas após doses de Galafold de até 1.250 mg e 2.000 mg, respectivamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se precisar de mais orientações.

Galafold ® 50

Dizeres legais

Reg. 1.3900.0003 Farmacêutica Responsável: Cintia Mayumi Sakaguti CRF-SP n o 31875 Fabricado por:

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown, Craigavon

BT63 5UA Reino Unido Importado por:

Pint Pharma Produtos Médico-Hospitalares e Farmacêuticos Ltda.

Rua Trindade, 125, Bloco 03 Jardim Margarida Vargem Grande Paulista - SP

CEP: 06730-000

Cnpj 21.896.000/0001-91

SAC 0800 306 06 86 sac.brasil@pint-pharma.com

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 01/08/2022 Galafold ® 51