Cloridrato de metformina + dapagliflozina

Identificação do medicamento

dapagliflozina + cloridrato de metformina Bula para o paciente Comprimidos revestidos de liberação prolongada 5 + 1000 mg e 10 + 1000 mg dapagliflozina + cloridrato de metformina_com rev lib prol_VP_V01 dapagliflozina + cloridrato de metformina Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

Apresentações

Comprimido revestido de liberação prolongada (5+1000) mg: embalagem contendo 60 comprimidos.

Comprimido revestido de liberação prolongada (10+1000) mg: embalagem contendo 30 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de liberação prolongada contém: dapagliflozina ..................................................................................................................................................................... 5 mg cloridrato de metformina* ............................................................................................................................................ 1000 mg Excipientes** q.s.p............................................................................................................................................... 1 comprimido

• Cada 1000 mg de cloridrato de metformina é equivalente a 780 mg de metformina.

**Excipientes: sorbitol, carbômer, acetato de polivinila, povidona, estearato de magnésio, água purificada, álcool etílico, manitol, hiprolose, amarelo de quinolina laca de alumínio, croscarmelose sódica, hipromelose e macrogol.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada contém: dapagliflozina ................................................................................................................................................................... 10 mg cloridrato de metformina* ............................................................................................................................................ 1000 mg Excipientes** q.s.p............................................................................................................................................... 1 comprimido

• Cada 1000 mg de cloridrato de metformina é equivalente a 780 mg de metformina.

**Excipientes: sorbitol, carbômer, acetato de polivinila, povidona, estearato de magnésio, água purificada, álcool etílico, manitol, hiprolose, vermelho de eritrosina laca de alumínio, croscarmelose sódica, hipromelose e macrogol.

Para que este medicamento é indicado?

Este medicamento é indicado para adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com ambos dapagliflozina e metformina é apropriado para:

• Tratamento da diabetes mellitus tipo 2 como adjuvante da dieta e do exercício.
• Prevenção do desenvolvimento ou agravamento de insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular.
• Prevenção do desenvolvimento ou agravamento da nefropatia.

Limitações de uso Este medicamento não é indicado para uso em pacientes com diabetes tipo 1.

Este medicamento não deve ser usado para o tratamento da cetoacidose diabética.

Como este medicamento funciona?

Este medicamento é uma associação de dois medicamentos, a dapagliflozina e a metformina. A dapagliflozina é um medicamento que bloqueia o cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2), uma proteína responsável pela reabsorção de glicose (açúcar) no rim, fazendo com que essa glicose seja eliminada na urina. A metformina diminui a produção de glicose no fígado, diminui a absorção intestinal de glicose e melhora a sensibilidade à insulina. A ação desses dois medicamentos age melhorando o controle do diabetes mellitus tipo 2.

Foi observada redução da quantidade de açúcar no sangue em jejum após uma semana de tratamento com dapagliflozina + cloridrato de metformina.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve utilizar dapagliflozina + cloridrato de metformina nas seguintes situações:

• Doença renal grave ou insuficiência renal grave;
• Acidose metabólica (excesso de acidez no sangue);
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes;
• Insuficiência hepática.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. dapagliflozina + cloridrato de metformina_com rev lib prol_VP_V01

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Informe seu médico se:

• Você apresentar diabetes tipo 1. Este medicamento não é indicado para diabetes tipo 1.
• Você apresentar ou se já apresentou dispneia acidótica (falta de ar), dor abdominal e hipotermia (queda da temperatura corporal) ou qualquer outro sintoma que possa indicar acidose láctica (condição causada pelo acúmulo de ácido láctico no organismo).

•Você apresenta doenças mitocondriais (conhecidas ou suspeitas), tais como a Síndrome da Encefalomiopatia Mitocondrial com Acidose Láctica e Episódios Semelhantes a Acidente Vascular Cerebral (AVC) – MELAS – e a Diabetes e Surdez Herdados Maternalmente (DSHM).

• Você apresenta alteração grave do funcionamento do rim.
• Você apresenta alteração do funcionamento do fígado.
• Você apresenta depleção de volume (alteração no organismo manifestada por pressão baixa, desmaio, desidratação ou tontura ao levantar-se).
• Você apresentar infecções urinárias.
• Você apresentar problemas cardíacos.
• Você tem ou já teve câncer de bexiga.

O tratamento com dapagliflozina + cloridrato de metformina deve ser descontinuado no momento ou antes da realização de procedimentos com utilização de contraste com material iodado. O tratamento deve ser suspenso pelas 48 horas após o exame e reinstituído apenas após o seu médico avaliar que sua função renal está normal.

O uso de dapagliflozina + cloridrato de metformina deve ser temporariamente suspenso quando da realização de qualquer procedimento cirúrgico que requeira ingestão restrita de alimentos e líquidos, e não deve ser reiniciado até que você possa se alimentar normalmente por via oral e que o seu médico tenha avaliado sua função renal como normal.

Uso concomitante com álcool O álcool é conhecido potencializador do efeito da metformina, portanto deve-se ter cautela ao ingerir bebidas alcoólicas.

Cetoacidose Se você apresentar sinais e sintomas compatíveis com cetoacidose, como náuseas, vômito, dor abdominal, mal-estar e falta de ar, você deve consultar imediatamente seu médico para avaliação de suspeita de cetoacidose. Em caso de suspeita de cetoacidose, seu médico pode suspender temporariamente ou interromper o uso deste medicamento.

Doença mitocondrial Em pacientes com doenças mitocondriais, conhecidas ou suspeitas, como a Síndrome da Encefalomiopatia Mitocondrial com Acidose Láctica e Episódios Semelhantes a Acidente Vascular Cerebral (AVC) – MELAS – e a Diabetes e Surdez Herdados Maternalmente (DSHM), o uso de metformina não é recomendado devido ao risco de piora da acidose láctica e complicações neurológicas, que podem levar ao agravamento da doença.

Se você apresentar sinais e sintomas sugestivos da síndrome MELAS ou DSHM após a administração deste medicamento, seu médico deve interromper o tratamento imediatamente, e uma avaliação diagnóstica imediata deve ser realizada.

Alteração no estado clínico de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlada Se você apresentar diabetes tipo 2 previamente bem controlada com dapagliflozina + cloridrato de metformina e desenvolver anormalidades laboratoriais ou sintomas (especialmente doenças vagas e mal definidas), você deve consultar imediatamente seu médico para avaliação de suspeita de cetoacidose ou acidose láctica. Em caso de suspeita de qualquer forma de acidose, seu médico deve suspender o uso deste medicamento.

Diminuição/deficiência de vitamina B12 A metformina, um dos componentes do dapagliflozina + cloridrato de metformina, pode reduzir os níveis de vitamina B12 no seu sangue. O risco de baixos níveis de vitamina B12 aumenta com o aumento da dose de metformina, duração do tratamento e/ou em pacientes com fatores de risco conhecidos por causar deficiência de vitamina B12. Em caso de suspeita de deficiência de vitamina B12 (o que pode ocorrer em pacientes com anemia ou neuropatia), seu médico poderá solicitar o monitoramento dos níveis de vitamina B12 no seu sangue.

Fasciíte necrosante do períneo (Gangrena de Fournier) Casos raros, mas que podem levar à morte, de fasciíte necrosante ou gangrena de Fournier, uma infecção dos tecidos moles da região genital, causada por bactérias, foram relatados no período pós-comercialização do produto. Se você apresentar sintomas como sensibilidade, vermelhidão ou inchaço na área genital, acompanhados de febre e mal-estar, procure um médico e pare imediatamente o uso do medicamento (vide item 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? - Experiência pós-comercialização). dapagliflozina + cloridrato de metformina_com rev lib prol_VP_V01 Uso na gravidez Não existem estudos adequados e bem controlados de dapagliflozina + cloridrato de metformina em mulheres grávidas.

Quando a gravidez for detectada, dapagliflozina + cloridrato de metformina deve ser descontinuado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante amamentação Este medicamento não deve ser usado por mulheres que estão amamentando.

Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Uso em pacientes com risco de depleção de volume Devido ao mecanismo de ação da dapagliflozina, este medicamento induz a diurese osmótica (suor), o que pode levar a uma redução da pressão arterial. Para pacientes com risco de depleção de volume devido a condições coexistentes, o médico poderá indicar uma dose menor de dapagliflozina + cloridrato de metformina. Deve-se considerar a suspensão temporária de dapagliflozina + cloridrato de metformina em pacientes que desenvolverem depleção de volume.

Interação com medicamentos Relate a seu médico os medicamentos que está tomando, incluindo medicamentos vendidos com ou sem prescrição médica, vitaminas e suplementos naturais. Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista de seus medicamentos e mostre-a a seu médico e farmacêutico quando começar a tomar um novo medicamento. Avise a seu médico se você estiver tomando outros medicamentos para o diabetes, especialmente sulfonilureias (por exemplo, glibenclamida, glipizida, glimepirida, gliclazida), insulina e medicamentos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina).

O uso concomitante de dapagliflozina e lítio pode levar a uma redução nas concentrações do lítio no sangue devido a um possível aumento da eliminação do lítio na urina. A dose de lítio pode precisar ser ajustada.

Outras interações Os efeitos do fumo, dieta, produtos a base de plantas, e uso de álcool sobre a farmacocinética da dapagliflozina não foram especificamente estudados. O álcool potencializa o efeito da metformina (vide item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE

Usar esse medicamento?).

O uso de dapagliflozina e bumetanida juntas não alterou a excreção de sódio na urina e nem o volume urinário em indivíduos saudáveis.

A dapagliflozina não afetou a ação anticoagulante (isto é, de prevenir a formação de trombos sanguíneos que impedem sangramento) da varfarina.

Não se espera que este medicamento afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Contém sorbitol (edulcorante).

Comprimidos 5 + 1000 mg:

Atenção: contém o corante amarelo de quinolina laca de alumínio.

Comprimidos 10 + 1000 mg:

Atenção: contém o corante vermelho de eritrosina laca de alumínio.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. dapagliflozina + cloridrato de metformina_com rev lib prol_VP_V01 Características do produto:

Comprimido de 5 + 1000 mg: comprimido oblongo, biconvexo, sem vinco, dupla camada nas cores branca e amarela.

Comprimido de 10 + 1000 mg: comprimido oblongo, biconvexo, sem vinco, dupla camada nas cores branca e rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Dose Recomendada A dose de dapagliflozina + cloridrato de metformina deve ser individualizada com base na situação atual de cada paciente, desde que não exceda a dose máxima recomendada de 10 mg de dapagliflozina e de 2000 mg de cloridrato de metformina de liberação prolongada.

Este medicamento deve, de modo geral, ser administrado por via oral uma vez ao dia com a refeição da noite.

Se a terapia com um comprimido contendo dapagliflozina e metformina em combinação for considerada apropriada, a dose recomendada de dapagliflozina é de 10 mg uma vez ao dia. A dose inicial recomendada da metformina de liberação prolongada é de 500 mg uma vez ao dia, que pode ser titulada para 2000 mg uma vez ao dia. A dose máxima de dapagliflozina + cloridrato de metformina é dapagliflozina 10 mg/cloridrato de metformina de liberação prolongada 2000 mg tomada como dois comprimidos de 5 mg/1000 mg uma vez ao dia.

A dose inicial recomendada de dapagliflozina + cloridrato de metformina para pacientes que precisam de 10 mg de dapagliflozina e que não estão sendo tratados no momento com a metformina é de 10 mg dapagliflozina/500 mg de cloridrato de metformina de liberação prolongada, uma vez ao dia, com aumento gradual da dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais decorrentes da metformina.

Nos pacientes tratados com metformina, a dose de dapagliflozina + cloridrato de metformina deve fornecer metformina na dose que já estava sendo tomada, ou na dose terapeuticamente apropriada mais próxima. Após a mudança da metformina de liberação imediata para a metformina de liberação prolongada, o controle glicêmico deve ser monitorado de perto e os ajustes na dose devem ser feitos de acordo.

Para os pacientes que precisam de 5 mg de dapagliflozina, e que não estão sendo tratados atualmente com metformina, a dose recomendada é de 5 mg dapagliflozina/500 mg cloridrato de metformina de liberação prolongada, uma vez ao dia, com aumento gradual da dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais decorrentes da metformina. Estes pacientes devem utilizar os medicamentos individualmente.

Os pacientes que precisam de 5 mg de dapagliflozina em combinação com cloridrato de metformina de liberação prolongada podem ser tratados com dapagliflozina + cloridrato de metformina 5 mg/1000 mg. Pacientes que precisam de 5 mg de dapagliflozina e que necessitam de uma dose de metformina superior a 1000 mg devem utilizar os medicamentos individualmente.

Nenhum estudo foi realizado para examinar especificamente a segurança e a eficácia de dapagliflozina + cloridrato de metformina em pacientes previamente tratados com outros agentes hipoglicemiantes que mudaram para o dapagliflozina + cloridrato de metformina.

Qualquer mudança na terapia do diabetes tipo 2 deve ser feita com cuidado e com acompanhamento médico, uma vez que podem ocorrer alterações no controle glicêmico.

Os comprimidos de dapagliflozina + cloridrato de metformina devem ser engolidos inteiros, e nunca esmagados, cortados ou mastigados. Ocasionalmente, os ingredientes inativos de dapagliflozina + cloridrato de metformina serão eliminados nas fezes como uma massa mole, hidratada que pode se assemelhar ao comprimido original.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não há estudos dos efeitos de dapagliflozina + cloridrato de metformina comprimidos revestidos administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via oral.

Populações Especiais Insuficiência renal Seu médico poderá precisar ajustar a dose deste medicamento conforme a avaliação da sua função renal.

Para pacientes com insuficiência renal leve, ou seja, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) entre 60 até 89mL/min/1,73 m 2, não são necessários ajustes de dose.

Para pacientes com insuficiência renal moderada com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) entre 45 até 59 mL/min/1,73 m 2, não são necessários ajustes de dose. dapagliflozina + cloridrato de metformina_com rev lib prol_VP_V01 Para pacientes com insuficiência renal moderada, ou seja, TFGe entre 30 e 44 mL/min/1,73 m 2, a dose máxima diária de metformina recomendada é 1000 mg, portanto a dose máxima recomendada deste medicamento é de 10mg/1000 mg por dia.

Devido ao componente metformina, não é recomendado iniciar o tratamento com deste medicamento em pacientes com TFGe entre 30 e 44 ml/min /1,73 m 2. Se durante o tratamento a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) cair para níveis persistentemente abaixo de 45 mL/min/1,73 m 2, o risco-benefício de continuar a terapia deve ser avaliado pelo médico.

Este medicamento não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe menor que 30 mL/min/1,73 m

• 2) (vide itens 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? e 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE

Usar este medicamento?).

Insuficiência hepática Este medicamento deve, de modo geral, ser evitado se você apresenta insuficiência hepática (diminuição da função do fígado) (vide item 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Crianças e Adolescentes A segurança e eficácia de dapagliflozina + cloridrato de metformina em pacientes pediátricos e adolescentes não foram estabelecidas.

Idosos Este medicamento deve ser usado com cautela em pacientes idosos (vide item 3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE

Medicamento?).

Pacientes sob risco de depleção de volume Para pacientes que apresentam risco de depleção de volume (alteração no organismo que tem como sintomas: pressão baixa, desmaio, desidratação ou tontura ao levantar-se) uma dose inicial de 5 mg de dapagliflozina pode ser apropriada.

Estes pacientes devem utilizar os medicamentos individualmente.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você deixar de tomar uma dose de dapagliflozina + cloridrato de metformina, tome-a assim que se lembrar. Se estiver quase na hora da dose seguinte, pule a dose que esqueceu. Apenas tome a dose seguinte no horário normal. Não tome duas doses ao mesmo tempo. Converse com seu médico se tiver dúvidas sobre uma dose que esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações adversas são descritas na tabela abaixo. As frequências são definidas como: muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), não conhecida (não pode ser estimada com os dados disponíveis).

Tabela 1. Reações Adversas de pacientes tratados com dapagliflozina 10mg Sistema ou classe de órgãos Termo preferido Frequência Infecções ou infestações

• Infecção genital a,b
• Infecções do trato urinário a,c [cistite (infecção na bexiga), infecção dos rins, uretra ou próstata] Comum Comum Disfunção do músculo esquelético e tecidos de conexão
• Dor nas costas d Comum dapagliflozina + cloridrato de metformina_com rev lib prol_VP_V01 Desordens renal–urinárias
• Polaciúria a e Poliúria a,e (aumento da produção de urina) Comum Distúrbios do metabolismo e nutrição
• Cetoacidose diabética f (produção de ácidos sanguíneos em excesso) Rara Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
• Erupção cutânea g,h (vermelhidão, inchaço e coceira na pele) Desconhecida Fasciíte necrosante do períneo h (Gangrena de Fournier) i (infecção com morte do tecido da região genital que pode causar sensibilidade, vermelhidão ou inchaço na área genital, além de febre e mal -estar) Desconhecida i a Identificado de 8 estudos controlados por placebo, incluindo 2 combinações iniciais com metformina, 2 adicionais à metformina, 1 suplemento à insulina, 1 acréscimo à sitagliptina e 2 estudos com terapia adjuvante combinada. b Vários termos de eventos adve rsos, incluindo infecções vulvovaginais e candidíase, balanopostite, balanite candida, abscesso peniano, infecção peniana, abscesso vulvar e vaginite bacteriana. c Vários termos de eventos adversos, incluindo infecção do trato geniturinário, cistite, pielonefrite, trigonite, uretrite e prostatite. d Eventos adicionais identificados dos 13 estudos controlados com placebo com dapagliflozina 10 mg incluindo 3 de monoterapia, 1 de combinação inicial com metformina, 2 com adição de metformina, 2 com adição de insulina, 1 com adição de pioglitazona, 1 com adição de sitagliptina, 1 com adição de glimepirida e 2 estudos com combinação de terapia de adição. e Representa vários termos de eventos adversos, incluindo poliúria, aumento da produção de urina. f Identificado a partir do estudo de desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2. A frequência é baseada na taxa anual. g Identificado durante o uso pós -comercialização de dapagliflozina. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência. h Erupção cutânea inclui os seguintes termos preferidos, listados por ordem de fr equência em ensaios clínicos: erupção cutânea, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea pruriginosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, erupção eritematosa. Em ensaios clínicos controlados com placebo e ativo (Dapagliflozina, N = 5936, Controle, N = 3403), a frequência de erupção cutânea foi semelhante para Dapagliflozina (1,4%) e Controle (1,4%), respectivamente, correspondendo à frequência 'Comum' i Em um estudo de desfecho car diovascular (DECLARE), incluindo 17160 pacientes, os pacientes randomizados para dapagliflozina apresentaram menos Gangrena de Fournier (infecção com morte do tecido da região genital que pode causar sensibilidade, vermelhidão ou inchaço na área genital, a lém de febre e mal-estar) em comparação com pacientes randomizados para placebo (1 versus 5).

Tabela 2. Frequência de Reações Adversas de metformina Sistema ou classe de órgãos Termo preferido Frequência Distúrbios gastrointestinais

• Sintomas gastrointestinais a Muito comum Distúrbios do Sistema Nervoso
• Distúrbios do paladar Comum Distúrbios do metabolismo e nutrição
• Acidose lática (acúmulo de ácido lático no corpo)
• Diminuição/deficiência de vitamina B12 Muito rara Comum Distúrbios hepatobiliares
• Distúrbios da função hepática, hepatite (inflamação do fígado) Muito rara dapagliflozina + cloridrato de metformina_com rev lib prol_VP_V01 Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos
• Urticaria, eritema e prurido (vermelhidão, inchaço e coceira na pele) Muito rara a Sintomas gastrointestinais, como náuseas, vômitos, diarreia, dor na barriga (abdominal) e perda de apetite, ocorrem com mais frequência durante o início da terapia e desaparecem espontaneamente na maioria dos casos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você tomar uma grande quantidade de dapagliflozina + cloridrato de metformina, entre em contato com seu médico ou o centro de controle de intoxicações local, ou vá imediatamente para um pronto socorro mais próximo.

Em estudos com doses de dapagliflozina maiores que as recomendadas, não houve aumento nas taxas de eventos adversos incluindo desidratação (perda de líquidos) ou hipotensão (queda de pressão arterial). Não ocorreram alterações clinicamente significativas relacionadas aos exames laboratoriais incluindo eletrólitos séricos (por exemplo, sódio e potássio no sangue) e indicadores do funcionamento dos rins. A remoção da dapagliflozina por hemodiálise (filtração do sangue por equipamento) não foi estudada.

Acidose lática, condição causada pelo aumento de ácido lático no sangue pode ocorrer em casos de superdose com o cloridrato de metformina. Para casos de superdose de cloridrato de metformina, a hemodiálise (filtração do sangue por equipamento) pode ser útil. Nestes casos, o médico deve iniciar um tratamento de suporte apropriado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do paciente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0043.1586 Produzido por:

Eurofarma laboratórios s.a.

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565 – Itapevi – SP Registrado por:

Eurofarma laboratórios s.a.

Av. Vereador José Diniz, 3.465 – São Paulo – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira

Venda sob prescrição.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 10/03/2026. dapagliflozina + cloridrato de metformina_com rev lib prol_VP_V01

Identificação do medicamento

dapagliflozina + cloridrato de metformina Bula para o profissional de saúde Comprimidos revestidos de liberação prolongada 5 + 1000 mg e 10 + 1000 mg dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 dapagliflozina + cloridrato de metformina Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

Apresentação

Comprimido revestido de liberação prolongada (5+1000) mg: embalagem contendo 60 comprimidos Comprimido revestido de liberação prolongada (10+1000) mg: embalagem contendo 30 comprimidos

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de liberação prolongada contém: dapagliflozina ..................................................................................................................................................................... 5 mg cloridrato de metformina* .............................................................................................................................................1000 mg Excipientes** q.s.p................................................................................................................................................1 comprimido

• Cada 1000 mg de cloridrato de metformina é equivalente a 780 mg de metformina.

**Excipientes: sorbitol, carbômer, acetato de polivinila, povidona, estearato de magnésio, água purificada, álcool etílico, manitol, hiprolose, amarelo de quinolina laca de alumínio, croscarmelose sódica, hipromelose e macrogol.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada contém: dapagliflozina ................................................................................................................................................................... 10 mg cloridrato de metformina* .............................................................................................................................................1000 mg Excipientes** q.s.p................................................................................................................................................1 comprimido

• Cada 1000 mg de cloridrato de metformina é equivalente a 780 mg de metformina.

**Excipientes: sorbitol, carbômer, acetato de polivinila, povidona, estearato de magnésio, água purificada, álcool etílico, manitol, hiprolose, vermelho de eritrosina laca de alumínio, croscarmelose sódica, hipromelose e macrogol.

Indicação

Este medicamento é indicado para adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com ambos dapagliflozina e metformina é apropriado 1 para:

• Tratamento da diabetes mellitus tipo 2 como adjuvante da dieta e do exercício
• Prevenção do desenvolvimento ou agravamento de insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular
• Prevenção do desenvolvimento ou agravamento de nefropatia Este medicamento não é indicado para uso em pacientes com diabetes tipo 1 Este medicamento não deve ser usado para o tratamento da cetoacidose diabética.

1CID 10 E11 - Diabetes Mellitus não-insulino-dependente

Resultados de eficácia

Eficácia clínica Eficácia glicêmica A coadministração de dapagliflozina e metformina foi estudada para tratamento de pacientes virgens de medicação, não controlados com dieta e exercício.

A coadministração de dapagliflozina e metformina foi estudada em pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com uso de metformina, metformina mais uma sulfonilureia, inibidores da DPP4 (com ou sem metformina) ou insulina (com ou sem outro antidiabético oral) e comparada com uma sulfonilureia em combinação com metformina em pacientes com controle glicêmico inadequado com uso de metformina isoladamente.

O tratamento com dapagliflozina mais metformina em todas as doses produziu melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na variação da média em relação ao basal da HbA1c e glicemia de jejum (GJ), comparado ao controle, na 24ª semana. A coadministração de comprimidos de dapagliflozina e metformina IR em terapia de combinação inicial com saxagliptina tem sido estudada em pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com metformina, o que produziu alterações clinicamente relevantes e estatisticamente significativas na variação da média em relação ao basal na semana 24 na HbA1c, em comparação com o controle. Esses efeitos glicêmicos clinicamente relevantes foram mantidos em todos nas extensões de longo prazo até 208 semanas. Reduções na HbA1c foram vistas entre os subgrupos incluindo o sexo, idade, raça, duração da doença e IMC basal. Além disso, na semana 24, melhora clinicamente dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 relevante e estatisticamente significativa nas variações médias em relação ao basal no peso corporal foram observadas nos tratamentos combinados de dapagliflozina e metformina comparados ao controle. As reduções no peso corporal foram mantidas nas extensões de longo prazo até 208 semanas.

Em um estudo clínico especial, a diminuição no peso foi atribuída principalmente a uma redução na massa corporal gorda, conforme medido por DXA (absorciometria por dupla emissão de raios-X). O tratamento com a dapagliflozina, duas vezes ao dia, combinado à metformina se mostrou eficaz e seguro em pacientes com diabetes tipo 2.

Além disso, dapagliflozina 10 mg ou placebo foram estudados em pacientes diabéticos tipo 2 com doença cardiovascular (aproximadamente 37% dos pacientes de 2 estudos receberam dapagliflozina 10 mg ou placebo mais metformina sozinha [com ou sem insulina]) e em pacientes diabéticos tipo 2 com hipertensão (aproximadamente 90% dos pacientes de 2 estudos receberam dapagliflozina 10 mg ou placebo mais metformina). Em dois estudos de dapagliflozina 10 mg em pacientes com diabetes tipo 2 e com doença cardiovascular, melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e reduções significativas no peso corporal e pressão arterial sistólica quando sentados foram vistos na semana 24 nos pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina em comparação com os pacientes tratados com placebo, e foram mantidas até a semana 104.

Nestes estudos, a dapagliflozina e o cloridrato de metformina foram administrados separadamente. Entretanto, demonstrou-se bioequivalência entre dapagliflozina + cloridrato de metformina e os comprimidos de dapagliflozina e cloridrato de metformina de liberação prolongada coadministrados (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Nos estudos clínicos realizados com os medicamentos administrados separadamente (coadministração) foram utilizados tanto a metformina de liberação imediata quanto a metformina de liberação prolongada. Somente estudos de biodisponibilidade relativa entre dapagliflozina + cloridrato de metformina e a coadministração de comprimidos de dapagliflozina e metformina de liberação prolongada foram realizados.

Terapia de combinação Inicial com dapagliflozina e metformina Um total de 1236 pacientes virgens de tratamento com diabetes tipo 2 inadequadamente controlado (HbA1c 7,5% e ≤12%) participaram de dois estudos com controle ativo de 24 semanas de duração para avaliar a eficácia e segurança da terapia inicial com 5 mg ou 10 mg de dapagliflozina em combinação com a formulação de metformina de liberação prolongada (XR).

Em um estudo, 638 pacientes foram randomizados para um dos três braços de tratamento após um período de introdução de 1 semana: dapagliflozina 10 mg combinado com metformina XR (até 2000 mg por dia), dapagliflozina 10 mg combinado com placebo, ou metformina XR (até 2000 mg por dia) combinado com placebo. A dose de metformina era aumentada semanalmente em incrementos de 500 mg, conforme tolerada, com uma dose mediana atingida de 2000 mg.

O tratamento da combinação de dapagliflozina 10 mg mais metformina proporcionou redução significativa na HbA1c e na glicemia de jejum (GJ), comparado com cada um dos tratamentos de monoterapia e redução significativa no peso corporal comparado à metformina isoladamente (Tabela 1, Figuras 1 e 2). A dapagliflozina 10 mg como monoterapia também proporcionou redução significativa na glicemia de jejum e peso corporal comparado com a metformina isolada e foi não inferior à monoterapia com metformina na redução da HbA1c. A proporção de pacientes que necessitaram de medicação de resgate ou foram descontinuados por falta de controle glicêmico durante o período de tratamento duplo-cego de 24 semanas (ajustado para a HbA1c basal) foi maior durante o tratamento com metformina combinado com placebo (13,5%) que durante dapagliflozina 10 mg combinado com placebo e dapagliflozina 10 mg combinado com metformina (7,8%, e 1,4%, respectivamente).

Tabela 1. Resultados na semana 24 (LOCF *) em um estudo com controle ativo da terapia de combinação inicial de dapagliflozina com metformina XR Parâmetro de Eficácia dapagliflozina 10 mg + metformina XR dapagliflozina 10 mg metformina XR N=211 † N=219 † N=208 † HbA1c (%) Basal (média) 9,10 9,03 9,03 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡) −1,98 −1,45 −1,44 Diferença em relação à dapagliflozina (média ajustada ‡) (IC 95%) −0,53 § (−0,74; −0,32) Diferença em relação à metformina (média ajustada ‡) (IC 95%) −0,54 § (−0,75; −0,33) −0,01 ¶ (−0,22; 0,20) Percentual de pacientes que atingiu HbA1c<7%. Ajustado para o basal 46,6% # 31,7% 35,2% Variação em relação ao basal na HbA1c em pacientes com HbA1c basal ≥9% (média ajustada ‡) −2,59 # −2,14 −2,05 dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Glicemia de jejum (mg/dL) Basal (média) 189,6 197,5 189,9 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡) −60,4 −46,4 −34,8 Diferença em relação à dapagliflozina (média ajustada ‡) (IC 95%) −13,9 § (−20,9; −7,0) Diferença em relação à metformina (média ajustada ‡) (IC 95%) −25,5 § (−32,6; −18,5) −11,6 ¶ (−18,6; −4,6) Peso Corporal (kg) Basal (média) 88,56 88,53 87,24 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡) −3,33 −2,73 −1,36 Diferença em relação à metformina (média ajustada ‡) (IC 95%) −1,97 § (−2,64; −1,30) −1,37 § (−2,03; −0,71)

• LOCF: última observação avançada (antes do uso de medicação de resgate para os pacientes que necessitaram de resgate).

† Todos os pacientes randomizados que tomaram pelo menos uma dose do medicamento do estudo durante o período duplo-cego de curta duração.

‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o basal.

§ valor de p < 0,0001.

¶ Não inferior versus metformina.

# valor de p <0,05.

Figura 1. Variação da média ajustada da HbA1c em relação ao basal ao longo do tempo (LOCF

• a) em um estudo com controle ativo de 24 semanas da terapia combinada inicial de dapagliflozina com metformina XR Figura 2. Variação da média ajustada de peso corporal total (Kg) em relação ao basal ao longo do tempo (LOCF a) em um estudo com controle ativo de 24 semanas da terapia combinada inicial de dapagliflozina com metformina XR dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 aLOCF: última observação avançada (antes do uso de medicação de resgate para os pacientes que necessitaram de resgate) As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao basal Outro estudo de 24 semanas que avaliou dapagliflozina 5 mg mais metformina XR mostrou melhorias clinicamente relevantes e estatisticamente significativas nos parâmetros glicêmicos versus dapagliflozina 5 mg em monoterapia e metformina XR em monoterapia.

Adição de dapagliflozina à metformina Um total de 546 pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7% e ≤ 10%) participou de um estudo controlado com placebo de 24 semanas com um período de extensão cego controlado de 78 semanas para avaliar a dapagliflozina em combinação com metformina. Os pacientes em uso de metformina em uma dose de pelo menos 1500 mg por dia foram randomizados depois de completar o período de introdução de placebo simples-cego de 2 semanas. Após o período de introdução, os pacientes elegíveis foram randomizados para dapagliflozina 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg, ou placebo em adição à sua dose atual de metformina.

Como tratamento de adição à metformina, dapagliflozina 10 mg proporcionou melhora significante na HbA1c, glicemia de jejum, e peso corporal comparado com o placebo na semana 24 (Tabela 2). Na Semana 102, a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA1c (Figura 3), glicemia de jejum e peso corporal foi −0,78%, −24,5 mg/dL e −2,81 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg combinado com metformina e 0,02%, −10,4 mg/dL e −0,67 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com placebo combinado com metformina com base na análise das medidas repetidas longitudinais excluindo os dados após o uso de medicação de resgate. A proporção de pacientes que necessitou de resgate ou foi descontinuada por falta de controle glicêmico durante o período de tratamento duplo-cego de 24 semanas (ajustado para a HbA1c basal) foi maior no grupo placebo combinado com metformina (15,0%) que no grupo dapagliflozina 10 mg combinado com metformina (4,4%). Próximo à semana 102 (ajustado para a HbA1c basal), mais dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 pacientes usando placebo combinado com metformina (60,1%) precisaram de terapia de resgate quando comparado aos pacientes usando dapagliflozina 10 mg combinado metformina (44,0%).

Tabela 2. Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF *) controlado com placebo de dapagliflozina em adição combinada com metformina Parâmetro de Eficácia dapagliflozina 10 mg + metformina N=135 † Placebo + metformina N=137 † HbA1c (%) Média basal 7,92 8,11 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡) −0,84 −0,30 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC de 95%) −0,54 § (−0,74, −0,34) Percentual de pacientes que atingiu HbA1c <7% ajustado para o basal 40,6% ¶ 25,9% Variação em relação ao basal na HbA1c em pacientes com HbA1c basal ≥9% (média ajustada ‡) −1,32 ¶ (N= 18) −0,53 (N= 22) GJ(mg/dL) Média basal 156,0 165,6 Variação em relação ao basal na semana 24 (média ajustada ‡) −23,5 −6,0 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC de 95%) −17,5 § (−25,0, −10,0) Variação desde o basal na semana 1 (média ajustada ‡) −16,5 § (N=115) 1,2 (N=126) Peso Corporal (kg) Média basal 86,28 87,74 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡) −2,86 −0,89 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC de 95%) −1,97 § (−2,63, −1,31)

• LOCF: última observação avançada (antes do uso de medicação de resgate para pacientes necessitaram de resgate).

† Todos os pacientes randomizados que tomaram pelo menos uma dose do medicamento do estudo durante o período de tratamento duplo-cego de curto prazo.

‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.

§ valor de p <0,00001 vs placebo + metformina.

¶ valor de p <0,05 vs placebo + metformina.

Figura 3. Variação da média ajustada em relação ao basal de HbA1c ao longo do tempo em um estudo controlado com placebo de 102 semanas de dapagliflozina em combinação com metformina (análise de medidas repetidas longitudinais, excluindo os dados após terapia de resgate) dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao basal Estudo controlado de adição de glipizida à metformina Um total de 816 pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico inadequado (HbA1c > 6,5% e ≤10%) foi randomizado em estudo de não inferioridade de 52 semanas, controlado com glipizida, de com um período de extensão de 156 semanas, para avaliar dapagliflozina como terapia de adição à metformina. Os pacientes em uso de metformina numa dose de pelo menos 1500 mg por dia foram randomizados após um período de introdução de placebo de 2 semanas para glipizida ou dapagliflozina (5 mg ou 2,5 mg, respectivamente) e foram titulados ao longo de 18 semana até o efeito glicêmico ótimo (glicemia de jejum <110 mg/dL, <6,1 mmol/L) ou para o maior nível de dose (até glipizida 20 mg e dapagliflozina 10 mg) conforme tolerado pelos pacientes. A partir desse momento, as doses foram mantidas constantes, exceto para diminuição da dose para prevenção de hipoglicemia. Terapia de resgate para ausência de controle glicêmico não foi disponibilizada neste estudo até a semana 104, mas foi introduzida, de acordo com a necessidade, entre as semanas 105 e 208.

Ao final do período de titulação, 87% dos pacientes tratados com dapagliflozina tinham sido titulados para a dose máxima do estudo (10 mg), versus 73% dos tratados com glipizida (20 mg). A dapagliflozina levou a uma redução média semelhante na HbA1c em relação ao basal até a semana 52 (LOCF), comparado com glipizida, demonstrando assim não inferioridade (Tabela 3). O tratamento com dapagliflozina levou a uma redução média significativa no peso corporal em relação ao basal até a semana 52, comparado com o aumento médio no peso corporal no grupo glipizida.

Nas semanas 104 e 208, a variação da média da HbA1c ajustada em relação ao basal foi de −0,32% e - 0,10%, respectivamente; e a alteração do peso corporal foi de −3,70 kg e -3,95 Kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina; e variação da média ajustada de HbA1c em relação ao basal foi de −0,14% e -0,20%, respectivamente, e alteração do peso corporal foi de 1,36 kg e 1,12 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com glipizida, com base na análise de medidas repetidas longitudinais (Figuras 4 e 5). O percentual de pacientes que atingiu perda de peso de ≥5% (ajustado) nas semanas 104 e 208 foi de 23,8% e 51,0%, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina; e 2,8% e 9,9%, respectivamente, para os pacientes tratados com glipizida.

Nas semanas 52, 104 e 208, a proporção de pacientes que descontinuou ou foram resgatados por falta de controle glicêmico (ajustada para a HbA1c basal) foi maior com glipizida combinado com metformina (3,6%, 21,6% e 44,9%, respectivamente) do que com a dapagliflozina combinado com metformina (0,2%, 14,5% e 39,4% respectivamente). Em 52, 104 e 208 semanas, respectivamente, uma proporção significativamente menor de pacientes em uso de dapagliflozina (3,5%, 4,3% e 5,0%) apresentou pelo menos um evento de hipoglicemia quando comparado com a glipizida (40,8%, 47,0% e 50,0%). dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Tabela 3. Resultados na semana 52 (LOCF *) em um estudo com controle ativo comparando a dapagliflozina à glipizida como terapia de adição à metformina Parâmetro de Eficácia dapagliflozina +metformina N=400 † glipizida +metformina N=401 † HbA1c (%) Basal (média) 7,69 7,74 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡ −0,52 −0,52 ‡ § (IC de 95%) (−0,11, 0,11) Peso Corporal (kg) Basal (média) 88,44 87,60 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡ −3,22 ‡ −4,65 ¶ (IC de 95%) (−5,14, −4,17) Percentual de pacientes que atingiu perda de peso ≥5% (ajustado) ¶ (28,7, 37,9) 2,5% (1,0, 4,0)

• LOCF: última observação avançada.

† Pacientes randomizados e tratados com basal e pelo menos uma medida de eficácia pós -basal.

‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.

§ Não inferior a glipizida + metformina ¶ valor de p <0,0001.

Figura 4. Variação da média ajustada de HbA1c (%) em relação ao basal ao longo do tempo em um estudo de 208 semanas com controle ativo comparando dapagliflozina a glipizida como terapia de adição à metformina (análise de medidas repetidas longitudinais) As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao basal. dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Figura 5. Variação da média ajustada do peso corporal em relação ao basal ao longo do tempo em um estudo de 208 semanas com controle ativo comparando dapagliflozina a glipizida como adição à metformina (análise de medidas repetidas longitudinais) As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao basal Adição de dapagliflozina à sitagliptina isolada ou em combinação com metformina Um total de 452 pacientes com diabetes tipo 2 que eram virgens de medicação, ou que eram tratados inicialmente com metformina ou um inibidor da DPP4 isoladamente ou em combinação, e que tinha controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥7,0% e ≤10,0% na randomização), foi randomizado neste estudo de 24 semanas, controlado com placebo com um período de extensão de 24 semanas para avaliar a dapagliflozina em combinação com sitagliptina (um inibidor da DPP4) isoladamente ou em combinação com metformina.

Os pacientes elegíveis foram estratificados com base na presença ou ausência de metformina de base (≥1500 mg/dia) e dentro de cada estrato foram randomizados para dapagliflozina 10 mg combinado com sitagliptina 100 mg, uma vez ao dia, ou placebo combinado sitagliptina 100 mg uma vez ao dia. Duzentos e vinte e seis (226) pacientes foram analisados no estrato sitagliptina com metformina, 113 pacientes receberam dapagliflozina 10 mg com sitagliptina e metformina, e 113 pacientes receberam placebo com sitagliptina e metformina. A titulação da dose de dapagliflozina, sitagliptina ou metformina não era permitida durante o estudo.

Em pacientes que receberam sitagliptina, metformina e dapagliflozina 10 mg houve redução significativa de HbA1c, HbA1c nos pacientes com HbA1c ≥8% no basal, glicemia de jejum e peso corporal comparado com o grupo placebo na semana 24 (ver Tabela 4).

Na semana 48, a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA1c, HbA1c em pacientes com HbA1c ≥8% no basal (não ajustada), Glicemia de jejum, Glicemia pós prandial, e peso corporal foi de −0,44%, −1,05 %, −23,7 mg/dL, −47,2 mg/dL, e −2,53 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg combinado com sitagliptina e metformina, e 0,15%, −0,54 %, 6,3 mg/dL, −18,6 mg/dL, e −0,45 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com placebo combinado com sitagliptina e metformina com base na análise de medidas repetidas longitudinais, excluindo os dados após o resgate.

Tabela 4. Resultados de estudo de 24 semanas (LOCF *) controlado com placebo de dapagliflozina em adição combinada à sitagliptina (estratos com metformina) Parâmetro de Eficácia dapagliflozina 10 mg +sitagliptina +metformina Placebo +sitagliptina +metformina N=113 † N=113 † dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 HbA1c (%) Basal (média) 7,80 7,87 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡) −0,43 −0,02 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC de 95%) −0,40 § (−0,58, −0,23) Variação em relação ao basal na HbA1c em pacientes com HbA1c ≥ 8% no basal (média ajustada ‡) −0,79 § (N = 39) 0,0 (N = 43) Glicemia de jejum (mg/dL) Basal (média) 165,9 164,7 Variação em relação ao basal na Semana 24(média ajustada ‡) -26,2 3,0 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC de 95%) −29,2 § (−38,0, −20,4) Peso corporal (Kg) Basal (média) 93,95 94,17 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡) −2,35 −0,47 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC de 95%) −1,87 § (−2,61, −1,13) PAS sentado na Semana 8 em pacientes com PAS sentada no basal ≥ 130 mmHg (mmHg) Basal (média) 141,9 140,3 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡) −5,3 −5,5 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC de 95%) 0,2 (−3,85, 4,32) Glicose pós prandial de 2 horas ¶ (mg/dL) Basal (média) 230,2 221,0 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡) −48,9 −7,2 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC de 95%) −41,6 (−55,4, −27,8) Pacientes com redução na HbA1c ≥ 0,7% (% ajustado) 28,0 16,0

• LOCF: última observação avançada (antes do uso de medicação de resgate nos pacientes que necessitaram de resgate).

† Pacientes randomizados e tratados com medida basal e pelo uma medida de eficácia pós-basal.

‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.

§ valor de p <0,0001 versus placebo.

¶ Nível de glicose pós-prandial de 2 horas como uma resposta a um teste oral de tolerância de à glicose com 75 gramas

(totg).

Terapia de ação combinada de dapagliflozina com insulina Um total de 808 pacientes com diabetes tipo 2 que tinham controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥7,5% e ≤10,5%) foi randomizado neste estudo de 24 semanas, controlado com placebo com um período de extensão de 80 semanas para avaliar a dapagliflozina como terapia de adição à insulina. Pacientes em um regime estável de insulina, com uma dose média de pelo menos 30 UI de insulina injetável por dia, por um período de pelo menos 8 semanas anteriores, e no máximo com dois OADs incluindo metformina foram randomizados depois de completar um período de inclusão de 2 semanas para receber dapagliflozina 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg, ou placebo em adição à sua dose atual de insulina e outros OADs, se apropriado.

Os pacientes foram estratificados de acordo com a presença ou ausência de OADs de base. A titulação da dose da insulina para maior ou menor era permitida apenas durante a fase de tratamento nos pacientes que não conseguiram atingir as metas glicêmicas específicas. As modificações na dose do medicamento do estudo cego ou OADs não eram permitidas durante a fase de tratamento do estudo, com exceção da diminuição dos OADs quando houvesse preocupação com hipoglicemia após a parada da terapia com insulina.

Neste estudo, 50% dos pacientes estavam em uso de 1 ou 2 OADs além da insulina; desses, 80% estavam em uso de metformina isolada e 14% estavam em uso de metformina mais outro OAD. Na semana 24, a dose de dapagliflozina de 10 mg proporcionou melhora significativa na HbA1c, GJ, dose média de insulina e redução significativa no peso corporal quando comparado com o placebo em combinação com insulina, com ou sem até 2 OADs (ver Tabela 5); o efeito da dapagliflozina na HbA1c foi semelhante nos pacientes em uso isolado de insulina e nos pacientes em uso de insulina mais OADs. Na semana 48 e 104, a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA1c foi de –0,93% e - 0,71%; no GJ foi de -21,5 mg/dL e -18,2 mg/dL; e no peso corporal foi de −1,79 kg e -1,97 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg mais insulina; e a variação da média ajustada em relação ao basal na HbA1c foi de −0,43% e 0,06%, no GJ foi de −4,4 mg/dL e -11,2 mg/dL, e no peso corporal foi de −0,18 kg e 0,91 kg, respectivamente, para os pacientes tratados com placebo mais insulina (ver Figura 6). dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Na semana 24, uma proporção significativamente maior de pacientes em uso de dapagliflozina 10 mg pôde reduzir a dose da insulina em pelo menos 10% comparado com o placebo. A proporção de pacientes que precisou aumentar a dose da insulina ou ser descontinuado devido à falta de controle glicêmico (ajustada para a HbA1c basal) foi maior no grupo placebo mais insulina (29,2%) que no grupo dapagliflozina 10 mg mais insulina (9,7%). Nas semanas 48 e 104, a dose da insulina permaneceu estável comparada com o basal nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg numa dose média de 76 UI/dia, mas continuou a aumentar (aumento médio de 10,5 UI/dia e 18,3 UI/dia, respectivamente, em relação ao basal) nos pacientes tratados com placebo. Nas semanas 48 e 104 (ajustada da HbA1C basal), mais pacientes em uso de placebo (42,8% e 50,4%, respectivamente) precisou aumentar a dose de insulina para manter os níveis glicêmicos ou foram descontinuados devido à falta de controle glicêmico que nos pacientes em uso de dapagliflozina 10 mg (15,3% e 25,5%, respectivamente).

Em uma análise separada dos pacientes em uso de insulina mais metformina IR isolada, melhoras semelhantes àquelas observadas na população total do estudo foram observadas nos pacientes tratados com dapagliflozina mais insulina com metformina na HbA1c, peso corporal, e dose média de insulina quando comparado com o placebo mais insulina com metformina na Semana 24 (Tabela 5).

Tabela 5. Resultados do estudo de 24 semanas (LOCF*) controlado com placebo de dapagliflozina em combinação com insulina com ou sem até 2 terapias antidiabéticas orais Parâmetro de Eficácia dapagliflozina 10 mg Placebo População Intenção de tratar N=194 †‡ †‡ HbA1c (%) Basal (média) 8,58 8,46 Variação em relação ao basal (média ajustada § ) −0,90 −0,30 § ) (IC de 95%) −0,60 ¶ (−0,74, −0,45) Pacientes que recebiam insulina + metformina isoladamente** N=83 N=77 HbA1c (%) Basal (média) 8,52 8,43 Variação em relação ao basal (média ajustada § ) −0,93 −0,31 § ) (IC de 95%) −0,61 (−0,83, −0,40) População Intenção de tratar N=194 †‡ †‡ Dose Média Diária de Insulina (UI) †† Basal (média) 77,96 73,96 Variação em relação ao basal (média ajustada § ) −1,16 −6,23 ¶ (−8,84, −3,63) # 11,0% Pacientes que recebiam insulina + metformina isoladamente** N=83 N=77 Dose Média Diária de Insulina (UI) †† Basal (média) 79,75 82,14 Variação em relação ao basal (média ajustada § ) −1,70 −5,15 (−9,06, −1,25) População Intenção de tratar N=194†‡ N=193†‡ dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 GJ (mg/dL) Basal (média) 173,7 170,0 Variação em relação ao basal (média ajustada §) −21,7 3,3 Diferença em relação ao placebo (média ajustada §) (IC de 95%) −25,0¶ (−34,3, −15,8) Pacientes que receberam insulina + metformina isoladamente** N=83 N=77 GJ(mg/dL) Basal (média) 173,8 166,3 Variação em relação ao basal (média ajustada§) −25,7 11,4 Diferença em relação ao basal (média ajustada§) (IC de 95%) −37,1 (−50,4, −23.8) População Intenção de tratar N=194†‡ N=193†‡ Peso Corporal (kg) Basal (média) 94,63 94,21 Variação em relação ao basal (média ajustada§) −1,67 0,02 Diferença em relação ao placebo (média ajustada § ) (IC de 95%) −1,68¶ (−2,19, −1,18) Pacientes que receberam insulina + metformina isoladamente** N=83 N=77 Peso corporal (kg) Basal (média) 95,68 98,69 Variação em relação ao basal (média ajustada §) −1,77 −0,06 Diferença em relação ao placebo (média ajustada §) (IC de 95%) −1,71 (−2,47, −0,95)

• LOCF: última observação avançada (antes do resgate para pacientes resgatados).

† Pacientes randomizados e tratados com medida basal e pelo menos uma medida de eficácia pós-basal.

‡ 50% dos pacientes estavam em uso de monoterapia com insulina no basal.

§ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.

** Análise post-hoc.

¶ valor de p <0,0001 versus placebo.

# valor de p <0,05 versus placebo. dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Figura 6. Variação da média ajustada em relação ao basal ao longo do tempo na HbA1c (%) no estudo de 104 semanas controlado com placebo de dapagliflozina em combinação com insulina com ou sem até 2 terapias antidiabéticas orais excluindo os dados após aumento da dose da insulina (titulação) As barras de erro representam os intervalos de confiança de 95% para a variação da média ajustada em relação ao placebo Terapia de combinação inicial de saxagliptina e dapagliflozina em pacientes inadequadamente controlados com metformina Um total de 534 pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e com controle inadequado de glicemia com metformina isolada (HbA1c ≥8% e ≤12%) participaram de estudo clínico de superioridade controlado por comparador ativo, randomizado, duplo-cego de 24 semanas para comparar a combinação de saxagliptina e dapagliflozina adicionado concomitantemente à metformina versus saxagliptina (inibidor de DPP4) ou a dapagliflozina adicionado à metformina. Os pacientes foram randomizados em um dos três grupos de tratamento duplo-cego para receber saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg adicionalmente à metformina XR, ou saxagliptina 5 mg e placebo adicionalmente à metformina XR, ou 10 mg de dapagliflozina e placebo adicionalmente à metformina XR.

O grupo de combinação de saxagliptina e dapagliflozina obteve reduções significativamente maiores na HbA1c comparado tanto ao grupo de saxagliptina quanto ao grupo de dapagliflozina na semana 24. Quarenta e um por cento (41%) dos pacientes do grupo combinado de saxagliptina e dapagliflozina atingiram níveis de HbA1c inferiores a 7% em comparação com 18% de pacientes no grupo da saxagliptina e 22% no grupo da dapagliflozina.

Tabela 6. HbA1c na semana 24 (ALMR*) em estudo ativo-controlado comparando a combinação de saxagliptina e dapagliflozina adicionado concomitantemente à metformina com saxagliptina ou dapagliflozina adicionado concomitantemente à metformina Parâmetro de Eficácia saxagliptina 5 mg + dapagliflozina 10 mg + metformina XR N=179 † saxagliptina 5 mg + metformina XR N=176 † dapagliflozina 10 mg + metformina XR N=179 † dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 HbA1c (%) na semana 24 (ALMR)* Basal (média) 8,93 9,03 8,87 Variação em relação ao basal (média ajustada ‡) (IC de 95%) para alteração de média ajustada a partir do basal −1,47 (−1,62; −1,31) −0,88 (−1,03; −0,72) −1,20 (−1,43; −1,04) Diferença em relação à saxagliptina + metformina (média ajustada‡) (IC de 95%) −0,59§ (−0,81; −0,37)

• -Diferença em relação à dapagliflozina + Metformina (média ajustada‡) (IC de 95%) −0,27¶ (−0,48; −0,05)
• -
• ALMR: análise longitudinal de medidas repetidas (usando valores antes do resgate).

† Pacientes randomizados e tratados com medida basal e pelo menos uma medida de eficácia pós-basal.

‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.

¶ valor de p = 0,0166.

A alteração média ajustada no peso corporal na semana 24 foi de -2,05 kg (IC de 95% [-2,52, -1,58]) no grupo de saxagliptina e dapagliflozina mais metformina e -2,39 kg (IC de 95% [-2,87, -1,91]) no grupo da dapagliflozina mais metformina. A alteração média ajustada para o peso corporal no grupo de saxaglipina mais metformina não apresentou alteração 0,00 kg (IC de 95% [-0,48, -0,49]).

Terapia de combinação com dapagliflozina em pacientes inadequadamente controlados com saxagliptina e metformina Um estudo controlado por placebo, duplo-cego, randomizado de 24 semanas comparou a adição sequencial de 10 mg de dapagliflozina a 5 mg de saxagliptina e metformina com a adição de placebo a 5 mg de saxagliptina (inibidor de DPP4) e metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7% e ≤ 10,5%).

Trezentos e vinte (320) indivíduos foram randomizados igualmente no grupo de tratamento com dapagliflozina adicionado à saxagliptina mais metformina ou no grupo de tratamento com placebo e saxagliptina mais metformina.

O grupo com dapagliflozina adicionado sequencialmente à saxagliptina e metformina alcançou reduções estatisticamente significativas (valor de p <0,0001) maiores em HbA1c comparado ao grupo com placebo adicionado sequencialmente ao grupo saxagliptina e metformina na semana 24 (ver Tabela 7).

Tabela 7. Resultados de um estudo controlado por placebo, de 24 semanas (ALMR*) de dapagliflozina em tratamento de adição à saxagliptina e metformina Parâmetros de eficácia dapagliflozina 10 mg + saxagliptina 5 mg + metformina (N=160) † Placebo + saxagliptina 5 mg + metformina (N=160) † HbA1c (%) na semana 24* Basal (média) 8,24 8,16 Variação em relação ao basal (média ajustada‡) −0,82 −0,10 (−0,96; 0,69) (−0,24; 0,04) −0,72 vs. placebo + saxa + met: média ajustada* (IC de 95%) (−0,91; 0,53) § Glicemia de Jejum (mg/dL) Basal (média) 178,5 176,6 Variação em relação ao basal −32,7 −5,3 dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 (média ajustada‡) (IC de 95%) (−38,3; −27,2) (−11,1; 0,6) Comparação de dapagliflozina −27,5 adicionada à saxa + met vs. placebo + saxa + met: média ajustada* (IC de 95%) (−35,4; −19,6) § Glicemia Pós Prandial ¶ de 2 horas (mg/dL) Basal (média) 239,8 241,3 Variação em relação ao basal (média ajustada‡) (IC de 95%) −73,5 (−81,5; −65,5) −38,0 (−46,1; −29,9) Comparação de dapagliflozina adicionada à saxa + met vs. placebo + saxa + met: média ajustada* (IC de 95%) −35,5 § (−46,3; −24,7)

• ALMR: análise longitudinal de medidas repetidas (usando valores antes do resgate).

† Pacientes randomizados e tratados com medida de eficácia basal e pelo menos uma medida de eficácia pós- basal.

‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor basal.

¶ LOCF: última observação avançada (antes do resgate para pacientes resgatados).

§ valor de p <0,0001 versus placebo. saxa= saxagliptina; met=metformina A proporção de pacientes que alcançaram HbA1c <7,0% na semana 24 foi maior no grupo dapagliflozina em adição à saxagliptina e metformina 38,0% (IC de 95% [30,9; 45,1]) em comparação com o grupo placebo em adição à saxagliptina e metformina 12,4% (95% [7,0; 17.9]).

As alterações ajustadas em relação ao basal na semana 24 no peso corporal foram de -1,91 kg (IC de 95% [-2,34; -1,48]), no grupo dapagliflozina em adição à saxagliptina e metformina e -0,41 kg (IC de 95% [-0,86; -0,04]), no grupo placebo em adição à saxagliptina e metformina.

Os efeitos na HbA1C, glicemia de jejum (GJ) e peso corporal observados na semana 24 foram sustentados na semana 52. A variação média ajustada a partir do basal na HbA1c, GJ e peso corporal foi de -0,74% (IC de 95% [-0,90; -0,57]), -26,8 mg / dL (IC de 95% [-34,2; -19,4]) e -2,13 kg (IC 95% [-2,70; -1,56]), respectivamente, em pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg em adição à saxagliptina e metformina e 0,07% (IC de 95% [-0,13; 0,27]), 10,2 mg/dL (IC de 95% [1,6; 18,8]) e - 0,37 kg (IC de 95% [-1,01; 0,26]) em pacientes tratados com placebo em adição à saxagliptina com metformina com base na análise longitudinal de medidas repetidas, excluindo dados após o resgate.

Resultados cardiovasculares e renais O efeito da dapagliflozina em Eventos Cardiovasculares (DECLARE) foi um estudo clínico internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido para determinar o efeito da dapagliflozina em comparação com o placebo nos desfechos CV e renal quando adicionado à terapia atual. Todos os pacientes tinham diabetes mellitus tipo 2 e pelo menos dois fatores de risco CV adicionais (idade ≥55 anos em homens ou ≥60 anos em mulheres e um ou mais de dislipidemia, hipertensão ou uso atual do tabaco) sem ter tido um evento CV no início (prevenção primária) ou doença CV estabelecida (prevenção secundária). DECLARE foi projetado para garantir a inclusão de uma população ampla.

Dos 17.160 pacientes randomizados, 6.974 (40,6%) apresentavam doença CV estabelecida e 10.186 (59,4%) não apresentavam doença CV estabelecida. 8.582 pacientes foram randomizados para dapagliflozina 10 mg e 8.578 para placebo, e foram seguidos por uma mediana de 4,2 anos.

A idade média da população do estudo foi de 63,9 anos, 37,4% eram do sexo feminino, 79,6% eram brancos, 3,5% negros ou afro-americanos e 13,4% asiáticos. No total, 22,4% tinham diabetes por ≤5 anos, a duração média da diabetes era de 11,9 anos. A HbA1c média era de 8,3% e o IMC médio era de 32,1 kg / m 2.

No início do estudo, 10,0% dos pacientes tinham história de insuficiência cardíaca. A TFGe média foi de 85,2 mL / min / 1,73 m2, 7,4% dos pacientes tinham TFGe <60mL / min / 1,73 m2 e 30,3% dos pacientes tinham micro ou macroalbuminúria (relação abumina/creatinina [RACU] ≥30 a ≤ 300 mg / g ou> 300 mg / g, respectivamente).

A maioria dos pacientes (98,1%) usava um ou mais medicamentos antidiabéticos no início do estudo, 82,0% dos pacientes estavam sendo tratados com metformina, 40,9% com insulina, 42,7% com sulfoniluréia, 16,8% com um inibidor DPP4 e 4,4% com um agonista GLP-1.

Aproximadamente 81,3% dos pacientes foram tratados com IECA ou BRA, 75,0% com estatinas, 61,1% com antiagregante plaquetário, 55,5% com ácido acetilsalicílico, 52,6% com betabloqueadores, 34,9% com bloqueadores dos canais de cálcio, 22,0% com diuréticos tiazídicos e 10,5 % com diuréticos de alça.

Os resultados dos desfechos primário e secundário são exibidos nas Figuras 7 e 8. dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Figura 7. Efeitos do tratamento para os desfechos compostos primários e seus componentes e os desfechos e componentes secundários Os valores de p são valores p de dois lados para desfechos primários e valores p nominais para desfechos secundários e componentes únicos. O tempo até o primeiro evento foi analisado em um modelo de riscos proporcionais de Cox. O número de primeiros eventos para os componentes individuais é o número real de primeiros eventos para cada componente e não se soma ao número de eventos no desfecho composto.

Desfecho composto renal é definido como redução sustentada ≥40% naTFGe para TFGe <60 mL / min / 1,73m 2 e / ou doença renal terminal DRT (diálise ≥ 90 dias ou transplante renal, TFG confirmada sustentada <15 mL / min / 1,73 m

• 2) e / ou morte renal ou CV.

IC = intervalo de confiança Figura 8. Efeitos do tratamento para os desfechos primários e secundários em pacientes com e sem doença cardiovascular dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Composto renal definido como: redução sustentada ≥ 40% na TFGe para TFGe <60 mL / min / 1,73m 2 e / ou DRT (diálise ≥ 90 dias ou transplante renal, TFGe confirmada e mantida <15 mL / min / 1,73 m

• 2) e / ou morte renal ou CV. O tempo até o primeiro evento foi analisado em um modelo de riscos proporcionais de Cox.

IC = intervalo de confiança Insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular A dapagliflozina 10 mg foi superior ao placebo na prevenção do desfecho primário composto de hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte CV (HR 0,83 [IC 95% 0,73, 0,95], p = 0,005) (Figura 9).

Análises exploratórias dos componentes isolados sugerem que a diferença no efeito do tratamento foi impulsionada pela hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 0,73 [IC 95% 0,61, 0,88]) (Figura 9), sem diferença clara na morte CV (HR 0,98 [95% IC 0,82 a 1,17]).

O benefício do tratamento da dapagliflozina em relação ao placebo foi observado em pacientes com e sem doença CV estabelecida (Figura 10), com e sem insuficiência cardíaca no início do estudo, e foi consistente nos subgrupos-chave, incluindo idade, sexo, função renal (TFGe) e região.

Figura 9. Tempo para a primeira ocorrência de hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular Pacientes em risco é o número de pacientes em risco no início do período.

IC é Intervalo de confiança e HR é taxa de risco Eventos adversos cardiovasculares graves A dapagliflozina demonstrou segurança cardiovascular (testada como não inferioridade versus placebo para o composto de morte CV, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral isquêmico [MACE]; unilateral p <0,001).

Houve numericamente menos eventos MACE no grupo dapagliflozina em comparação com o grupo placebo (HR 0,93 [IC 95% 0,84, 1,03], p = 0,172) (Figuras 7 e 8).

Nefropatia A dapagliflozina reduziu a incidência de eventos do desfecho composto de diminuição sustentada da TFG, DRT, morte renal ou CV (HR 0,76 [95% IC 0,67, 0,87]; p nominal <0,001, Figura 10). A diferença entre os grupos foi impulsionada por dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 reduções nos eventos dos componentes renais; diminuição sustentada da TFGe, DRT e morte renal (Figura 7), e foi observada em pacientes com e sem doença CV (Figura 8).

Figura 10. Tempo até a primeira ocorrência de redução sustentada da TFGe, DRT, morte renal ou CV Pacientes em risco é o número de pacientes em risco no início do período.

Desfecho composto renal definido como diminuição sustentada confirmada da TFGe ≥40% para eGFR <60 ml / min / 1,73m 2 e / ou DRT e / ou morte renal ou CV.

IC é intervalo de confiança e HR é razão de risco de RH.

Ao avaliar os componentes renais, houve 127 e 238 eventos novos de nefropatia ou de agravamento (diminuição sustentada da eGFR, DRT ou morte renal) em pacientes nos grupos dapagliflozina e placebo, respectivamente. A razão de risco de tempo para nefropatia foi de 0,53 (IC 95% 0,43, 0,66) para dapagliflozina versus placebo.

Os efeitos benéficos da dapagliflozina nos resultados renais foram também observados na albuminúria, por exemplo:

 Em pacientes sem albuminúria preexistente, a dapagliflozina reduziu a incidência sustentada de albuminúria (RACU> 30 mg / g) em comparação com placebo (HR 0,79 [IC 95% 0,72, 0,87], p nominal <0,001).

 Em pacientes sem macroalbuminúria preexistente, o aparecimento de macroalbuminúria (RACU> 300 mg / g) foi reduzido no grupo dapagliflozina em comparação com o grupo placebo (HR 0,54 [IC 95% 0,45, 0,65], p nominal <0,001).

 Em pacientes com macroalbuminúria pré-existente, a regressão da macroalbuminúria foi maior no grupo dapagliflozina em comparação com o grupo placebo (HR 1,82 [IC 95% 1,51, 2,20, p nominal <0,001).

O benefício do tratamento da dapagliflozina em relação ao placebo foi observado em doentes com e sem compromisso renal existente.

Estudos de eficácia de suporte dapagliflozina por absortometria de raio-X (DXA) de dupla energia em pacientes diabéticos Devido ao mecanismo de ação da dapagliflozina, foi realizado um estudo para avaliar a composição corporal e a densidade mineral óssea em 182 pacientes com diabetes tipo 2. O tratamento com dapagliflozina 10 mg adicionada à metformina IR em 182 pacientes com diabetes tipo 2 ao longo de um período de 24 semanas proporcionou melhora significativa em comparação ao placebo mais metformina, respectivamente, no peso corporal (variação média em relação ao basal: −2,96 kg dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 vs −0,88 kg); circunferência da cintura (variação média em relação ao basal: −2,51 cm vs −0,99 cm), e massa corporal de gordura medida por DXA (variação média em relação ao basal −2,22 kg vs −0,74 kg) ao invés da massa magra ou perda de volume. O tratamento com dapagliflozina mais metformina demonstrou uma redução do tecido adiposo visceral quando comparado com tratamento com placebo mais metformina (variação média em relação ao basal: −322,6 cm 3 vs −8,7 cm 3) em um sub-estudo com ressonância magnética (RM). Dados da semana 24 foram analisados utilizando a última observação avançada (LOCF), incluindo dados após o resgate.

Na semana 24, 2 pacientes (2,2%) do grupo placebo em combinação com metformina e nenhum paciente do grupo dapagliflozina 10 mg em combinação com metformina foram resgatados por ausência de controle glicêmico.

Na semana 50 e na semana 102, os resultados foram sustentados no grupo dapagliflozina 10 mg adicionado a metformina em comparação com o grupo placebo em combinação à metformina para o peso corporal (variação média ajustada do basal na semana 50: -4,39 kg vs. -2.03 kg; média ajustada da variação do basal na semana 102: -4,54 kg vs. -2,12 kg), a circunferência da cintura (ajustado com variação do basal na semana 50: -5,0 vs. -3,0 cm; variação média ajustada a partir do basal na semana 102: -5,0 cm vs. -2,9 cm) e massa corporal de gordura medida por DXA na semana 102 (média da variação do basal: -2,80 kg vs. -1,46 kg) com base na análise longitudinal repetida de medidas, incluindo dados pós resgate. Num sub-estudo de ressonância magnética nas semanas 50 e 102, o tratamento com dapagliflozina mais metformina demonstrou uma redução do tecido adiposo visceral, comparado com o tratamento com placebo mais metformina (média ajustada da variação do basal na semana 50: 120,0 cm 3 vs. 61,5 cm 3; variação média ajustada do basal na semana 102: -214,9 cm 3 vs. -22,3 cm 3).

A proporção de pacientes na semana 50 (não ajustado para HbA1c basal) e na semana 102 (ajustado para HbA1c basal), que foram resgatados ou que tiveram o tratamento interrompido por falta de controle glicêmico foi maior no grupo placebo mais metformina (6,6% e 33,2%, respectivamente) do que no grupo dapagliflozina 10 mg mais metformina (2,2% e 13,5%, respectivamente).

Em uma extensão desse estudo até a semana 50, não houve alteração da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, colo do fêmur ou quadril observado em qualquer dos grupos de tratamento (variação média em relação ao basal para todas as regiões anatômicas <0,5%). Também não houve alteração da DMO em nenhum grupo de tratamento até a semana 102 (redução média da linha de base para todas as regiões anatômicas <1,0%). Não houve alterações clinicamente significativas nos marcadores da reabsorção óssea ou de formação óssea.

Estudo da metformina no UKPDS O estudo prospectivo randomizado (UKPDS) estabeleceu o benefício de longo prazo do controle intensivo da glicemia na diabetes tipo 2. A análise dos resultados para os pacientes com sobrepeso tratados com metformina após falha da dieta isoladamente demonstrou:

 Uma redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada a diabetes no grupo metformina (29,8 eventos/1000 pacientes-ano) versus dieta isolada (43,3 eventos/1000 paciente- anos), p=0,0023, e versus os grupos combinados de sulfonilureia e monoterapia com insulina (40,1 eventos/1000 paciente-anos), p=0,0034;

 Uma redução significativa do risco absoluto de qualquer mortalidade relacionada a diabetes: metformina 7,5 eventos/1000 paciente-anos, dieta isolada 12,7 eventos/1000 paciente-anos, p=0,017;

 Uma redução significativa do risco absoluto da mortalidade global: metformina 13,5 eventos/1000 paciente-anos versus dieta isolada 20,6 eventos/1000 paciente-anos, (p=0,011), e versus os grupos combinados de sulfonilureia e monoterapia com insulina 18,9 eventos/1000 paciente-anos (p=0,021);

 Uma redução significativa do risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina 11 eventos/1000 paciente-anos, dieta isolada 18 eventos/1000 paciente-anos, (p=0,01).

Segurança clínica – dapagliflozina Depleção de volume Os eventos sugestivos de depleção de volume (incluindo os relatos de desidratação, hipovolemia ou hipotensão) foram relatados em 1,1% e 0,7%; dos pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg, e placebo, respectivamente, no pool de análises agrupada dos 13 estudos de curto prazo controlados por placebo. Eventos sérios ocorreram em ≤0,2% dos pacientes nos 21 estudos ativos e placebo controlados (dapagliflozina em monoterapia ou em combinação com outra terapia antidiabética) e foram equilibrados entre dapagliflozina 10 mg e comparador.

No estudo DECLARE, o número de pacientes com eventos sugestivos de depleção de volume foi equilibrado entre os grupos de tratamento: 213 (2,5%) e 207 (2,4%) nos grupos dapagliflozina e placebo, respectivamente. Eventos adversos graves foram relatados em 81 (0,9%) e 70 (0,8%) no grupo dapagliflozina e placebo, respectivamente. Os eventos foram geralmente equilibrados entre os grupos de tratamento em subgrupos de idade, uso de diuréticos, pressão arterial e uso de IECA / BRA. Em pacientes com TFGe <60 mL / min / 1,73 m 2 no início do estudo, houve 19 eventos de EASs sugestivos de depleção de volume no grupo dapagliflozina e 13 eventos no grupo placebo. dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Hipoglicemia A incidência de hipoglicemia observada em estudos clínicos controlados com dapagliflozina em diferentes combinações é mostrada na Tabela 8.

Tabela 8. Incidência de hipoglicemia maior a e menor b em estudos clínicos controlados Placebo/Controle Ativo dapagliflozina 10 mg Teste de Resultados CV (48 meses de exposição média) Todos N=8569 N=8574 Maior [n(%)] 83 (1,0) 58 (0,7) Pacientes tratados com insulina N=4606 N=4177 Maior [n(%)] 64 (1,4) 52 (1,2) Pacientes tratados com uma sulfonilureia N=4521 N=4118 Maior [n(%)] 23 (0,5) 14 (0,3) Monoterapia (24 semanas) N=75 N=70 Maior [n(%)] 0 0 Menor [n(%)] 0 0 Adição de controle ativo à metformina (24 semanas) N=137 N=135 Maior [n(%)] 0 0 Menor [n(%)] 0 1(0.7) Adição de controle ativo à metformina versus glipizida (52 semanas) N=408 N=406 Maior [n(%)] 3 (0,7) 0 Menor [n(%)] 147 (36,0) 7 (1,7) Adição à glimepirida (24 semanas) N=146 N=151 Maior [n(%)] 0 0 Menor [n(%)] 3 (2,1) 9 (6,0) dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Adição à metformina e à sulfonilureia (24 semanas) N=109 N=109 Maior [n(%)] 0 0 Menor [n(%)] 4 (3,7) 14 (12,8) Adição à pioglitazona (24 semanas) N=139 N=140 Maior [n(%)] 0 0 Menor [n(%)] 0 0 Adição à inibidor de DPP4 (24 semanas) N=226 N=225 Maior [n(%)] 0 1 (0,4) Menor [n(%)] 3 (1,3) 4 (1,8) Adição à insulina com ou sem outros ADO c (24 semanas) N=197 N=196 Maior [n(%)] 1 (0,5) 1 (0,5) Menor [n(%)] 67 (34,0) 79 (40,3) a Episódios principais de hipoglicemia foram definidos como episódios sintomáticos que requerem assistência externa (de terceiros) devido a comprometimento grave da consciência ou comportamento com um valor de glicose capilar ou plasmática <54 mg / dL e recuperação imediata após administração de glicose ou glucagon. b Episódios menores de hipoglicemia foram definidos como um episódio sintomático com uma dosagem de glicose capilar ou plasmática <63 mg / dL independentemente da necessidade de assistência externa, ou uma medida capilar assintomática ou glicose plasmática <63 mg / dL que não se qualifica como episódio principal. c ADO = terapia antidiabética oral.

Eventos relacionados à diminuição da função renal No pool de análise dos 13 estudos de curto prazo controlados por placebo, os níveis médios de creatinina sérica aumentaram em pequena quantidade na semana 1 (alteração média da linha de base: 0,041 mg/dL dapagliflozina 10 mg vs.

-0,008 mg/dL placebo) e diminuiu em direção a linha de base na semana 24 (alteração média de linha de base: 0,019 mg/dL dapagliflozina 10 mg vs. 0.008 mg/dL placebo). Não houve mais alterações até a semana 102.

No estudo DECLARE, havia menos pacientes com alterações laboratoriais acentuadas de creatinina, depuração de creatinina, TFGe e RACU no grupo dapagliflozina em comparação com o grupo placebo. Menos eventos renais (por exemplo, diminuição da depuração da creatinina renal, comprometimento renal, aumento da creatinina sangüínea e diminuição da taxa de filtração glomerular) foram relatados no grupo dapagliflozina comparado ao grupo placebo: 422 (4,9%) e 526 (6,1%), respectivamente. Houve menos pacientes com eventos relatados como lesão renal aguda no grupo dapagliflozina em comparação com o grupo placebo: 125 (1,5%) e 175 (2,0%), respectivamente. Houve menos pacientes com EAG de eventos renais no grupo dapagliflozina em comparação com o grupo placebo: 80 (0,9%) e 136 (1,6%), respectivamente.

Achados laboratoriais com dapagliflozina Hematócrito No grupo de 13 estudos controlados por placebo foram observadas elevações nos valores médios de hematócrito em relação ao basal nos pacientes tratados com dapagliflozina iniciando-se na semana 1 e continuando até a semana 16, quando foi observada a máxima diferença média em relação ao basal. Na semana 24, as variações médias em relação ao basal no hematócrito foram 2,30% no grupo dapagliflozina 10 mg vs -0,33% no grupo do placebo. Na semana 102, as variações dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 médias foram de 2,68% vs -0,46%, respectivamente. Na semana 24, valores do hematócrito >55% foram relatados em 1,3% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg vs 0,4% dos pacientes que receberam placebo. Os resultados foram semelhantes durante as fases de curto prazo e de longo prazo (a maioria dos pacientes foi exposta ao tratamento por mais de um ano).

Fósforo sérico inorgânico No grupo de 13 estudos controlados por placebo foram relatadas elevações nos níveis sérico médios de fósforo em relação ao basal na semana 24 nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg comparados com o placebo (aumentos médios de 0,13 mg/dL vs 0,04 mg/dL, respectivamente). Resultados semelhantes foram observados na Semana 102. Proporções mais elevadas de pacientes com alterações laboratoriais acentuadas de hiperfosfatemia (≥ 5,6 mg/dL se idade 17-65 ou ≥ 5,1 mg/dL se idade ≥ 66) foram relatadas no grupo dapagliflozina 10 mg vs placebo na semana 24 (1,7% vs 0.9%, respectivamente) e durante as fases de curto prazo e de longo prazo (3,0% vs 1,6%, respectivamente). A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Lipídeos No grupo de 13 estudos, controlados por placebo foram relatadas pequenas alterações nos valores médios de lipídios em relação ao basal na semana 24 nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg comparados com o placebo. A variação percentual média em relação ao basal na semana 24 para dapagliflozina 10 mg vs placebo, respectivamente foi a seguinte: colesterol total 2,5% versus 0,0%; HDL colesterol 6,0% versus 2,7%; LDL colesterol 2,9% versus –1,0%; triglicérides −2,7% versus - 0,7%. A variação percentual média em relação ao basal na semana 102 para dapagliflozina 10 mg versus placebo, respectivamente foi a seguinte: colesterol total 2,1% versus -1,5%; HDL colesterol 6,6% versus 2,1%; LDL colesterol 2,9% versus −2,2%; triglicérides −1,8% versus -1,8%. A relação entre o LDL colesterol e HDL colesterol diminuiu para todos os grupos de tratamento na semana 24.

No estudo de desfechos CV, não foram observadas diferenças clínicas importantes no colesterol total, no colesterol HDL, no colesterol LDL ou nos triglicerídeos.

Controle glicêmico em populações especiais Uso em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão dapagliflozina Em dois estudos de 12 semanas controlados por placebo, um total de 1062 pacientes com diabetes tipo 2 e hipertensão inadequadamente controlados foram tratados com dapagliflozina 10 mg ou placebo. Pacientes com hipertensão inadequadamente controlada (pressão arterial sistólica sentada ≥140 e <165 mmHg, pressão arterial diastólica sentada ≥85 e <105 mmHg e pressão arterial média de 24 horas ≥130/80 mmHg) apesar do tratamento estável pré-existente com um inibidor enzimático do conversor de angiotensina (IECA) ou bloqueador do receptor da angiotensina (BRA) (isoladamente [Estudo 1] ou em combinação com um anti-hipertensivo adicional [Estudo 2]), bem como controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥7,0% e ≤10,5%) apesar de tratamentos preexistentes estáveis com ADOs (incluindo metformina de liberação imediata ou prolongada) ou insulina (sozinho ou em combinação) antes da entrada, eram elegíveis para esses estudos.

Durante os estudos, nenhum ajuste nos medicamentos antidiabéticos e anti-hipertensivos foi permitido. Nos dois estudos, 527 pacientes foram tratados com dapagliflozina 10 mg e 535 com placebo. Aproximadamente 90% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg ou placebo também receberam liberação imediata ou prolongada de metformina, além de outros ADO. Pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg ou placebo também receberam os seguintes medicamentos para o controle da pressão arterial, que foram equilibrados entre os grupos de tratamento: IECA (64%), BRA (36%), diuréticos tiazídicos (16%), bloqueadores dos canais de cálcio (9%) e betabloqueadores (6%).

Na semana 12, em ambos os estudos, a dapagliflozina 10 mg mais o tratamento usual proporcionou uma melhora significativa na HbA1c e uma redução significativa da pressão arterial sistólica sentada em comparação com o placebo mais o tratamento usual (ver Tabela 9). Reduções consistentes foram observadas na pressão arterial sistólica média ambulatorial de 24 horas em pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg em comparação com placebo. Houve uma pequena redução na pressão sanguínea diastólica média sentada nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg que não foi estatisticamente significativa em comparação com o placebo.

Tabela 9. Resultados na semana 12 em 2 estudos controlados por placebo de dapagliflozina em pacientes com diabetes tipo 2 e hipertensão Estudo 1 Estudo 2 Parâmetro de Eficácia dapagliflozina 10 mg + tratamento usual Placebo + tratamento usual dapagliflozina 10 mg + tratamento usual Placebo + tratamento usual N=302 † † † † dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 HbA1c (%) Basal (média) 8,1 8,0 8,1 8,0 Alteração em relação ao basal (média ajustada ‡) -0,6 -0,1 -0,6 0,0 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC 95%) -0,5 § (-0,6; -0,3) -0,6 § (-0,8; -0,5) N=302 † N=311 † N=225 † N=224 † Pressão sanguínea sistólica sentada (mmHg) (LRM*) Basal (média) 149,8 149,5 151,0 151,3 Alteração em relação ao basal (média ajustada ‡) -10,4 -7,3 -11,9 -7,6 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC 95%) −3.1 ¶ (−4.9, −1.2 −4.3 ¶ (−6.5, −2.0)

• LRM: análise longitudinal de medidas repetidas.

† Todos os pacientes randomizados que tomaram pelo menos uma dose de medicação de estudo duplo-cego durante o período de curto prazo, duplo-cego.

‡ Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor da linha de base.

§ valor de p <0,0001.

¶ valor de p <0,05.

Uso em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular Em dois estudos de 24 semanas, controlados por placebo, com períodos de extensão de 80 semanas, um total de 1887 pacientes com diabetes do tipo 2 e doença cardiovascular (DCV) foram tratados com dapagliflozina 10 mg ou placebo.

Os pacientes com DCV estabelecida e controle glicêmico inadequado (HbA1c ≥ 7.0% e ≤10.0%), apesar do tratamento pré-existente estável com antidiabéticos orais ou insulina (isoladamente ou em combinação) antes da entrada, foram elegíveis para estes estudos e foram estratificados de acordo com a idade (<65 anos ou ≥65 anos), o uso de insulina (não ou sim) e tempo de evento cardiovascular qualificado mais recente (> 1 ano ou <1 ano antes do recrutamento). Dentre os 2 estudos, 942 pacientes foram tratados com dapagliflozina 10 mg e 945 com o placebo. Noventa e seis por cento (96%) dos pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina em ambos os estudos tinham hipertensão desde a entrada no estudo, a maioria por mais de 10 anos; os eventos cardiovasculares qualificados mais comuns foram doença cardíaca coronária (75%) e acidente vascular cerebral (22%). Cerca de 19% dos pacientes receberam diuréticos de alça no início do estudo e 15% tinham insuficiência cardíaca congestiva (2% tinham classe NYHA III). Aproximadamente 37% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg também receberam metformina e um antidiabético oral adicional (sulfonilureias, tiazolidinedionas, inibidor de DPP4, ou outro antidiabético oral com ou sem insulina no início do estudo), 38% receberam insulina e pelo menos mais um antidiabético oral, e 18% receberam insulina apenas.

Na semana 24, para ambos os estudos, quando adicionado aos tratamentos antidiabéticos pré-existente, o tratamento com dapagliflozina 10 mg propiciou melhora significativa para os desfechos co-primários de redução da HbA1c e benefício clínico múltiplo em comparação com placebo. O benefício clínico múltiplo foi definido como a proporção de pacientes com uma queda absoluta da linha de base de 0,5% na HbA1c, queda relativa da linha de base de pelo menos 3% do peso corpóreo total, e uma queda absoluta de linha de base de pelo menos 3 mm Hg na pressão arterial sistólica quando sentado dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 (Tabela 8). Reduções significativas no peso corpóreo total e pressão arterial sistólica quando sentado também foram observados em pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina em comparação com placebo.

Em uma análise separada dos pacientes tratados com metformina em monoterapia (com ou sem insulina) nestes dois estudos, melhorias semelhantes na HbA1c e redução percentual do peso foram observadas na população total do estudo para os pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina mais metformina em monoterapia em comparação com placebo mais metformina em monoterapia na semana 24. A redução média na pressão sanguínea sistólica foi observada para pacientes sentados, sendo consistente com o observado no estudo da população total de pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg mais metformina isoladamente, em comparação com placebo mais metformina isoladamente na semana 24 no Estudo 1, mas não no Estudo 2.

Na semana 52 e semana 104 para Estudo 1, a variação da média ajustada para a HbA1c, da pressão arterial sistólica quando sentado, e alteração percentual ajustada a partir da linha de base para peso corporal foram -0,44% e -0,41%, -3.40 mmHg e -2.64 mmHg, e -2,89% e -3,53%, respectivamente, para os pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina mais o tratamento habitual com base na análise das medidas repetidas longitudinais. Os valores correspondentes para os pacientes tratados com placebo mais tratamento usual foram 0,22% e 0,50%, 0,18 mmHg e 1,54 mmHg, e -0,29% e -0,02%. Nas semanas 52 e 104, o percentual do benefício clínico múltiplo ainda foi maior no grupo da dapagliflozina 10 mg (6,6% e 3,8%) do que no grupo do placebo (0,7% e 0,5%).

Nas semanas 24, 52 e 104 para o Estudo 1, a proporção de pacientes que foram resgatados por falta de controle glicêmico (ajustado para HbA1c da linha de base) foi maior no grupo tratado com placebo mais tratamento habitual (24,0%, 51,8%, e 57,3%, respectivamente) do que no grupo dapagliflozina 10 mg mais tratamento habitual (7,9%, 24,6%, e 31,8%, respectivamente).

Na semana 52 e na semana 104 para Estudo 2, a média ajustada da variação da linha de base da HbA1c, pressão arterial sistólica quando sentado, e a alteração percentual ajustada a partir da linha de base para peso corporal foram -0,47% e -0,37%, -3.56 mmHg e -1.96 e mmHg, e -3,20% e -3,51%, respectivamente, para os pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina mais o tratamento habitual, baseados na análise longitudinal de medidas repetidas. Os valores correspondentes para os pacientes tratados com placebo mais tratamento usual foram 0,03% e -0,18%, -0.91 mmHg e -0.37 e mmHg, e - 1,12% e -0.65%. Na semana 52 e semana 104, o percentual de benefício clínico múltiplo ainda foi maior no grupo tratado com dapagliflozina 10 mg (10,6% e 4,2%) do que no grupo tratado com placebo (3,1% e 1,1%).

Na semana 24, semana 52 e semana 104 para Estudo 2, a proporção de pacientes resgatados por falta de controle glicêmico (ajustado para HbA1c da linha de base) foi maior no grupo com placebo mais tratamento habitual (22,3%, 43,6%, e 50,5%, respectivamente) do que no grupo com dapagliflozina 10 mg mais tratamento habitual (7,6%, 18,7%, e 27,5%, respectivamente).

Tabela 10. Resultados na semana 24 (LOCF *) em dois estudos controlados por placebo comparando dapagliflozina e placebo em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular Estudo 1 Estudo 2 Parâmetro de Eficácia dapagliflozina 10 mg + tratamento usual Placebo + tratamento usual dapagliflozina 10 mg + tratamento usual Placebo + tratamento usual N=455 † † † † Basal (média) 8,18 8,08 8,04 8,07 Alteração em relação ao basal (média ajustada ‡) -0,38 0,08 -0,33 0,07 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC 95%) -0,46 § (-0,56; -0,37) -0,40 § (-0,50; -0,30) Responsivos do benefício clínico combinado (%) 11,7 0,9 10,0 1,9 dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Diferença em relação ao placebo (% ajustada) 9,9 § 7,0 § Componentes do desfecho composto (%) Pacientes com redução absoluta de HbA1c ≥ 0,5% (% ajustada) 46,2 19,7 42,2 21,2 Pacientes com redução do peso corporal de pelo menos 3% do basal (% ajustada) 40,0 13,9 41,3 15,4 Pacientes com redução absoluta da pressão arterial sistólica ≥ 3mmHg (% ajustada) 49,1 41,6 46,2 40,9 Peso Corporal (kg) Basal (média) 92,63 93,59 94,53 93,22 Estudo 1 Estudo 2 Parâmetro de Eficácia dapagliflozina 10 mg + tratamento usual Placebo + tratamento usual dapagliflozina 10 mg + tratamento usual Placebo + tratamento usual N=455 † N=459 † N=480 † N=482 † Alteração em relação ao basal (porcentagem ajustada ‡) -2,56 -0,30 -2,53 -0,61 Diferença em relação ao placebo (porcentagem ajustada ‡) (IC 95%) -2,27 § (-2,64; -1,89) -1,93 § (-2,31; -1,54) Perda de peso corporal de pelo menos 5% em pacientes com IMC ≥ 27 kg/m 2 (%) 16,5 § 4,0 18,4 § 4,8 Pressão arterial sistólica em posição sentado (mmHg) Alteração em relação ao basal na semana 24 (média ajustada ‡) -2,99 -1,03 -2,70 0,32 Diferença em relação ao placebo (média ajustada ‡) (IC 95%) -1,95 ¶ (-3,56; -0,34) -3,02 ¶ (-4,59; -1,46) Alteração na pressão arterial sistólica em posição sentada do basal (mmHg) na semana 8 em pacientes com pressão arterial sistólica basal ≥ 130 mmHg (média ajustada ‡)

• - -5,33 ¶ -1,89
• LOCF: última observação levada adiante.

† Pacientes randomizados e tratados com medidas basais e pelo menos 1 medida pós-basal de eficácia. dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 ‡ Média dos quadrantes mínimos ajustada para o basal.

§ valor de p < 0,0001.

¶ valor de p < 0,05.

Na semana 24, os pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg nas faixas etárias pré-definidas (<65 e ≥65 anos de idade) também apresentaram melhoras significativas nos parâmetros co-primários de HbA1c e benefício clínico múltiplo em comparação com placebo em ambos os estudos. Uma redução significativa no peso corporal total também foi vista em ambos os grupos de idade, bem como redução significativa da pressão arterial sistólica quando sentados em pacientes <65 anos tratados com 10 mg de dapagliflozina em comparação com placebo na semana 24. Estes efeitos foram mantidos na semana 52 e semana 104. O perfil de segurança da dapagliflozina nestes estudos foi consistente com o da dapagliflozina na população do estudo clínico ao longo de 104 semanas de tratamento (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Uso em pacientes com diabetes tipo 2 e comprometimento renal dapagliflozina Pacientes com insuficiência renal leve (TFGe ≥60 a <90 mL / min / 1,73 m 2) No programa de ensaios clínicos, mais de 3000 pacientes com insuficiência renal leve foram tratados com dapagliflozina. A eficácia foi avaliada num pool de análise de 9 estudos clínicos da dapagliflozina, consistindo em 2226 pacientes com insuficiência renal leve. A alteração média da HbA1c em relação ao baseline e corrigida por placebo em 24 semanas foi de –1,03% e –0,54%, respetivamente, para dapagliflozina 10 mg (n = 562). O perfil de segurança em pacientes com insuficiência renal leve é semelhante ao da população em geral.

Pacientes com insuficiência renal moderada (TFGe ≥30 a <60 mL / min / 1,73 m 2) A eficácia glicêmica e segurança da dapagliflozina foram avaliadas em dois estudos específicos de pacientes com insuficiência renal moderada e em duas análises de subgrupos de estudos clínicos agrupados.

Um estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo, um total de 321 pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e TFGe ≥45 a <60 mL / min / 1,73 m 2 (estágio 3A com insuficiência renal moderada), com controle glicêmico inadequado em atual regime de tratamento, foram tratados com dapagliflozina 10 mg ou placebo. Na semana 24, a dapagliflozina 10 mg (n = 159) proporcionou melhorias significativas na HbA1c, glicemia de jejum (GJ), Peso Corporal e PAS em comparação com o placebo (n = 161) (Tabela 11). A alteração média em relação ao basal na HbA1c e na alteração média corrigida por placebo da HbA1c foi de -0,37% e -0,34%, respectivamente. A alteração média em relação ao basal na GJ e na média da GJ corrigida por placebo foi de -21,46 mg / dL e -16,59 mg / dL, respectivamente. A redução média do peso corporal (percentual) e a redução do peso corporal médio corrigido por placebo foi de -3,42% e -1,43%, respectivamente. A redução média da pressão arterial sistólica (PAS) sentada e da redução média da PAS corrigida por placebo foi de -4,8 mmHg e -3,1 mmHg, respectivamente.

Tabela 11. Resultados da semana 24 de estudo controlado por placebo do tratamento com dapagliflozina em pacientes com DM2 e insuficiência renal moderada (Classe 3A, TFGe ≥ 45 a ≤ 60 mL / min / 1,73 m 2) Parâmetro de Eficácia dapagliflozina 10 mg Placebo N= 161 HbA1c (%) Basal (média) 8,35 8,03 Alteração em relação ao basal (média ajustada * ) - 0,37 §

• 0.03 Diferença em relação ao placebo (média ajustada * ) (95% IC)
• 0,34 § ( -0,53, - 0,15) GJ (mg/dL) Basal (média) 183,04 173,28 Alteração em relação ao basal (média ajustada*) -21,46 §
• 4,87 Diferença em relação ao placebo (média ajustada * ) (95% IC)
• 16,59 § ( -26,73, -6,45) Peso corporal (porcentagem) dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Basal (média) 92,51 88,30 Alteração em relação ao basal (média ajustada*) -3,42 § -2,02 Diferença em relação ao placebo (média ajustada *) (95% IC) -1,43 § (-2,15, -0,69) Pressão Arterial Sistêmica na posição sentada (mmHg) Basal (média) 135,7 135,0 Alteração em relação ao basal (média ajustada §) -4,8 ¶ -1,7 Diferença em relação ao placebo (média ajustada §) (95% de IC) -3,1 ¶ (-6,3, 0,0)
• Média dos quadrados mínimos ajustada para o valor de referência § valor de p <0,001 ¶ valor de p <0,05 O perfil de segurança da dapagliflozina no estudo foi consistente com o da população geral de pacientes com diabetes tipo 2. A TFGe média diminuiu durante o período inicial de tratamento no grupo dapagliflozina e subsequentemente permaneceu estável durante o período de tratamento de 24 semanas (dapagliflozina: -3,39 mL / min / 1,73 m 2 e placebo: -0,90 mL / min / 1,73 m 2). Na 3ª semana após o término da utilização da dapagliflozina, a alteração média da TFGe em relação ao basal no grupo dapagliflozina foi semelhante à alteração média no grupo placebo (dapagliflozina: 0,57 mL / min / 1,73 m 2 e placebo: -0,04 mL / min / 1,73 m 2).

A eficácia em pacientes com insuficiência renal moderada foi avaliada em um pool de análises de 9 estudos clínicos (366 pacientes, 87% com TFGe ≥45 a <60 mL / min / 1,73 m 2); esse grupo não incluiu os dois estudos dedicados à pacientes diabéticos com insuficiência renal moderada. A alteração média da HbA1c em relação ao basal e a alteração média da HbA1c corrigida por placebo em 24 semanas foi de -0,87% e -0,39%, respectivamente, para dapagliflozina 10 mg (n = 85).

A segurança em pacientes com insuficiência renal moderada foi avaliada em um pool de análises de 12 estudos clínicos (384 pacientes, 88% com TFGe ≥45 a <60 mL / min / 1,73 m 2); este grupo não incluiu os dois estudos dedicados à pacientes diabéticos com insuficiência renal moderada. Na semana 24, a segurança foi semelhante à observada no programa de estudos clínicos, exceto por uma proporção maior de pacientes que relataram pelo menos um evento relacionado a insuficiência ou falência renal (7,9% dapagliflozina 10 mg versus 5,6% placebo). Desses eventos, o aumento da creatinina sérica foi o mais relatado (6,7% dapagliflozina 10 mg versus 2,8% placebo). Alterações no hormônio da paratireóide (PTH) e fósforo sérico observados com dapagliflozina no programa estudos clínicos também foram observados na análise combinada. No pool de estudos de segurança de curto prazo e de longo prazo, de até 102 semanas, o perfil de segurança permaneceu similar.

A eficácia e segurança da dapagliflozina também foi avaliada em um estudo de 252 pacientes diabéticos com TFGe ≥ 30 a <60 mL / min / 1,73 m 2 (subgrupo de insuficiência renal moderada estágios 3A e 3B). O tratamento com dapagliflozina não mostrou uma alteração significativa daHbA1c corrigida por placebo na população total do estudo (estágios 3A e 3B combinados) em 24 semanas. Em uma análise adicional dos pacientes estágio 3A, a dapagliflozina 10 mg (n = 32) proporcionou uma alteração média da HbA1c corrigida por placebo em 24 semanas de -0,33%. Na semana 52, a dapagliflozina foi associada a alterações na TFGe média em relação ao basal (dapagliflozina 10 mg −4,46 mL / min / 1,73 m 2 e placebo −2,58 mL / min / 1,73 m 2). Na semana 104, essas alterações persistiram (TFGe: dapagliflozina 10 mg −3,50 mL / min / 1,73 m 2 e placebo −2,38 mL / min / 1,73 m 2). Com dapagliflozina 10 mg, esta redução da TFGe foi evidente na semana 1 e permaneceu estável até a semana 104, enquanto os pacientes tratados com placebo tiveram um declínio lento e progressivo até a semana 52, estabilizando na semana 104. Na 52ª semana até a 04ª semana, houve maior aumento dos níveis séricos de PTH e fósforo observado neste estudo com dapagliflozina 10 mg em comparação com placebo, onde os valores iniciais desses marcadores foram maiores. Elevações de potássio ≥ 6 mEq / L foram mais comuns em pacientes tratados com placebo (12,0%) do que aqueles tratados com dapagliflozina 5 mg e 10 mg (4,8% para ambos os grupos) durante o período cumulativo de tratamento de 104 semanas. A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento por aumento dos níveis séricos de potássio, em relação ao basal, foi maior no grupo placebo (14,3%) do que nos grupos dapagliflozina (6,9% e 6,7% para os grupos de 5 mg e 10 mg, respectivamente). No total, houve 13 pacientes com um evento adverso de fratura óssea relatado neste estudo até a semana 104, dos quais 8 ocorreram no grupo dapagliflozina 10 mg, 5 ocorreram no grupo dapagliflozina 5 mg e nenhum ocorreu no grupo placebo. Oito (8) destas 13 fraturas foram em pacientes que tinham TFGe 30 a 45 mL / min / 1,73 m 2 e 10 das 13 fraturas foram relatadas nas primeiras 52 semanas. Não houve um padrão em relação ao local da fratura. Nenhum desequilíbrio de fraturas ósseas foi observado na análise de dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 segurança do pool de dados de 12 estudos e nenhuma fratura óssea foi relatada no estudo dedicado a pacientes com TFGe ≥45 a <60 mL / min / 1,73 m

2 (drc 3a).

Uso em pacientes idosos com diabetes dapagliflozina Um total de 2403 (26%) dos 9339 pacientes tratados tinham 65 anos ou mais e 327 (3,5%) tinham 75 anos ou mais em um conjunto de 21 estudos duplo-cegos, controlados, de segurança clínica e eficácia da dapagliflozina avaliando a segurança e eficácia da dapagliflozina na melhora do controle glicêmico, como monoterapia ou em combinação com outras terapias antidiabéticas. Após o controle do nível de função renal (TFGe), não há evidências conclusivas que sugiram que a idade é um fator independente que afeta a eficácia. No geral, a proporção de pacientes que relataram eventos adversos foi consistente entre os ≥65 e <65 anos de idade. cloridrato de metformina Estudos clínicos controlados da metformina não incluíram um número suficiente de pacientes idosos para determinar se eles respondem de forma diferente do que os pacientes mais jovens, embora a experiência clínica relatada não tenha identificado diferença nas respostas entre pacientes idosos e jovens.

REFERÊNCIAS UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. September 1998; 352 (9131): pp. 854-865.

Jabbour SA, Hardy E, Sugg J, Parikh S; for the Study 10 Group. Dapagliflozin Is Effective as Add-on Therapy to Sitagliptin With or Without Metformin: A 24-Week, Multicenter, Randomized, Double- Blind, Placebo-Controlled Study.

Diabetes Care. 2014;37(3):740-750.

Study D1693C00001 Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE). A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin 10 mg Once Daily on the Incidence of Cardiovascular Death, Myocardial Infarction, or Ischemic Stroke in Patients with Type 2 Diabetes. Doc ID-003629953.

Fioretto P, Del Prato S, Buse JB, Goldenberg R, Giorgino F, Reyner D, Langkilde AM, Sjӧstrӧm CD, Sartipy P, on behalf of the DERIVE Study Investigators. 2018. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment (Chronic Kidney Disease Stage 3A): The DERIVE Study. Diabetes Obes Metab. 2018 Jun 11.DOI: 10.1111/dom.13413.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Descrição Os comprimidos de dapagliflozina + cloridrato de metformina contêm dois medicamentos anti-hiperglicemiantes utilizados no tratamento da diabetes tipo 2: dapagliflozina e cloridrato de metformina. dapagliflozina A dapagliflozina propanodiol é um inibidor potente, altamente seletivo e ativo por via oral, do cotransportador renal de sódio-glicose 2 humano (SGLT2), o principal transportador responsável pela reabsorção renal de glicose. cloridrato de metformina O cloridrato de metformina é uma biguanida com efeitos hipoglicemiantes.

Mecanismo de Ação Este medicamento combina dois agentes anti-hiperglicemiantes com mecanismos de ação complementares para melhorar tanto a glicemia de jejum (GJ quanto a glicemia pós-prandial (GPP) em pacientes com diabetes tipo 2: dapagliflozina, um inibidor do SGLT2, e cloridrato de metformina, um membro da classe das biguanidas. dapagliflozina A dapagliflozina é um inibidor altamente potente, seletivo e reversível do cotransportador de sódio glicose 2 (SGLT2) que melhora o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 ao reduzir a reabsorção da glicose renal levando à excreção urinária do excesso de glicose (glicosúria). A dapagliflozina é disponível para uso oral e requer administração uma vez ao dia.

O SGLT2 se expressa seletivamente no rim sem expressão detectada em mais de 70 outros tecidos incluindo o fígado, músculo esquelético, tecido adiposo, mama, bexiga e cérebro. SGLT2 é o transportador predominante responsável pela reabsorção da glicose a partir do filtrado glomerular de volta à circulação. Apesar da presença da hiperglicemia na diabetes dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 melito tipo 2, a reabsorção da glicose filtrada continua. A dapagliflozina reduz o transporte tubular máximo de glicose para 55% e reduz a reabsorção renal de glicose tanto da glicose da urina quanto dos níveis de glicose plasmática. A dapagliflozina melhora tanto os níveis da glicemia de jejum quanto da glicemia pós-prandial através da redução da reabsorção renal de glicose levando à excreção urinária do excesso de glicose. Esta excreção da glicose (efeito glicosúrico) é observada após a primeira dose, é contínua ao longo do intervalo de administração de 24 horas, e se mantém durante o tratamento. A quantidade de glicose removida pelo rim através deste mecanismo é dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de filtração glomerular (TFG). Portanto, em voluntários sadios com glicose sanguínea normal e/ou baixa TFGe, a dapagliflozina tem uma baixa propensão a causar hipoglicemia, pois a quantidade de glicose filtrada é pequena e pode ser reabsorvida pelos transportadores SGLT1 e SGLT2 desbloqueados. A dapagliflozina não prejudica a produção endógena normal de glicose em resposta à hipoglicemia. A dapagliflozina age independentemente da secreção da insulina e da ação da insulina. Ao longo do tempo, a melhora na função da célula beta (HOMA-2) foi observada nos estudos clínicos com dapagliflozina.

A excreção urinária de glicose (glicosúria) induzida pela dapagliflozina está associada com perda calórica e redução no peso. A maior parte da redução no peso foi por perda de gordura corporal, incluindo a gordura visceral em detrimento da perda de tecido magro ou volume, como demonstrado por absortometria de raio-x de dupla energia (DXA) e imagem por ressonância magnética. A inibição do cotransportador de glicose e sódio pela dapagliflozina também está associado à diurese leve e natriurese temporária.

A dapagliflozina não inibe outros transportadores de glicose importantes para o transporte de glicose nos tecidos periféricos e é mais de 1400 vezes mais seletivo para o SGLT2 versus SGLT1, o principal transportador no intestino, responsável pela absorção da glicose. cloridrato de metformina A metformina é um agente anti-hiperglicemiante que melhora a tolerância á glicose em pacientes com diabetes tipo 2, reduzindo tanto a glicose basal quanto a pós-prandial. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção intestinal de glicose e melhora a sensibilidade à insulina através do aumento da captação e utilização periférica de glicose. Diferente das sulfonilureias, a metformina não produz hipoglicemia em sujeitos com diabetes tipo 2 ou normais (exceto em circunstâncias especiais, (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS) e não causa hiperinsulinemia.

Com a terapia com metformina, a secreção de insulina se mantém inalterada, enquanto os níveis de insulina em jejum e a resposta à insulina no plasma ao longo do dia pode realmente diminuir.

Farmacodinâmica Geral dapagliflozina Em voluntários sadios e em pacientes com diabetes melittus tipo 2 foi observado aumento na quantidade da glicose excretada na urina após a administração de dapagliflozina (Figura 11). Aproximadamente 70 g de glicose foi excretada na urina por dia (correspondendo a 280 kcal/dia) em uma dose de dapagliflozina de 10 mg/dia em pacientes com diabetes melittus tipo 2 durante 12 semanas. Esta taxa de eliminação de glicose se aproximou da excreção máxima de glicose observada com a dose de 20 mg/dia de dapagliflozina. Evidência de excreção de glicose sustentada foi observada nos pacientes com diabetes melittus tipo 2 que receberam dapagliflozina 10 mg/dia até por 2 anos.

Esta excreção urinária de glicose com a dapagliflozina também resulta em diurese osmótica e aumentos no volume urinário.

Os aumentos no volume de urina nos pacientes com diabetes melito tipo 2 tratados com dapagliflozina 10 mg foram sustentados em 12 semanas e a quantidade foi de aproximadamente 375 mL/dia. O aumento no volume urinário foi associado a um aumento pequeno e transitório na excreção urinária de sódio que não foi associada a alterações nas concentrações séricas de sódio.

A excreção urinária de ácido úrico também aumentou temporariamente (por 3-7 dias) e foi acompanhada por uma redução na concentração sérica do ácido úrico. Em 24 semanas, as reduções nas concentrações do ácido úrico sérico variaram de 0,33 mg/dL a 0,87 mg/dL. dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Figura 11. Gráfico de dispersão e linha de ajuste da variação em relação ao basal na quantidade de glicose na urina em 24 horas vs a dose de dapagliflozina em voluntários sadios e pacientes com T2DM (dispersão semi-log) Eletrofisiologia cardíaca A dapagliflozina não foi associada ao prolongamento clinicamente significante do intervalo QTc em doses diárias de até 150 mg (15 vezes a dose recomendada) em um estudo de voluntários sadios. Além disso, nenhum efeito clinicamente significativo sobre o intervalo QTc foi observado após dose únicas de até 500 mg (50 vezes a dose recomendada) de dapagliflozina em voluntários sadios.

Propriedades farmacocinéticas Os comprimidos de dapagliflozina + cloridrato de metformina são considerados bioequivalentes à coadministração das doses correspondentes de dapagliflozina e cloridrato de metformina XR administradas em conjunto como comprimidos individuais.

Interação com o alimento A administração de dapagliflozina + cloridrato de metformina em voluntários sadios após uma refeição padrão comparado com o estado de jejum resultou no mesmo grau de exposição tanto para dapagliflozina quanto para metformina XR.

Comparado ao estado de jejum, a refeição padrão resultou em uma redução de 35% e um atraso de 1 a 2 horas no pico das concentrações plasmáticas da dapagliflozina. Este efeito da alimentação não é considerado clinicamente significativo.

Absorção dapagliflozina A dapagliflozina é rapidamente e bem absorvida após a administração oral e pode ser administrada com ou sem alimentos.

As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) da dapagliflozina foram normalmente atingidas no prazo de 2 horas após a administração em jejum. Os valores de Cmax e AUC aumentaram proporcionalmente com o incremento na dose da dapagliflozina. A biodisponibilidade oral absoluta de dapagliflozina após a administração de uma dose de 10 mg é de 78%. cloridrato de metformina Após uma dose oral única de metformina de liberação prolongada, Cmax foi atingida com um valor mediano de 7 horas e uma faixa de 4 a 8 horas. No estado de equilíbrio, AUC e Cmax são menos que proporcionais à dose para metformina de liberação prolongada dentro da faixa de 500 a 2000 mg administrada uma vez ao dia. Os níveis do pico plasmático são aproximadamente 0,6; 1,1; 1,4 e 1,8 µg/mL para as doses de 500, 1000, 1500, e 2000 mg uma vez ao dia, respectivamente. dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Distribuição dapagliflozina Aproximadamente 91% da dapagliflozina é ligada à proteína. A ligação à proteína não foi alterada em diversos estados de doença (por exemplo, insuficiência renal ou hepática). cloridrato de metformina Estudos de distribuição com a metformina de liberação prolongada não foram realizados; no entanto, o volume de distribuição aparente (V/F) da metformina após doses orais únicas de 850 mg da metformina de liberação imediata foi em média de 654 ± 358 L. A metformina se liga de forma insignificante às proteínas do plasma, diferente das sulfonilureias, que se ligam às proteínas em mais de 90%. As divisões da metformina nos eritrócitos ocorrem mais provavelmente em função do tempo.

Metabolismo dapagliflozina A dapagliflozina é um glicosídeo ligado ao C, significando que o componente aglicona está ligado à glicose por uma ponte carbono-carbono, conferindo assim estabilidade contra as enzimas glicosidases. A média da meia-vida terminal no plasma (t1/2) para dapagliflozina foi de 12,9 horas após uma dose oral única de dapagliflozina 10 mg a voluntários sadios. A dapagliflozina é amplamente metabolizada principalmente para gerar a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo, que é um metabólito inativo. A dapagliflozina 3-O-glicuronídeo foi responsável por 61% de uma dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozina e foi o componente relacionado ao medicamento predominante no plasma humano, representando 42% (com base na AUC[0-12 h]) da radioatividade plasmática total, semelhante a contribuição de 39% pelo composto original. Com base na AUC, nenhum outro metabólito foi responsável por >5% da radioatividade total no plasma. A dapagliflozina 3-O-glicuronídeo ou outros metabólitos não contribuem para os efeitos de redução da glicose. A formação da dapagliflozina 3-O- glicuronídeo é mediada pela UGT1A9, uma enzima presente no fígado e rins, e o metabolismo mediado pela CYP foi uma via secundária de depuração em humanos. cloridrato de metformina Estudos de dose única intravenosa em voluntários normais demonstram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabólito foi identificado em humanos) ou excreção biliar.

Estudos do metabolismo com os comprimidos de liberação prolongada da metformina não foram realizados.

Eliminação dapagliflozina A dapagliflozina e os metabólitos relacionados são eliminados principalmente através da excreção urinária, dos quais menos de 2% é dapagliflozina inalterada. Após a administração da dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozina, 96% foi recuperado, 75% na urina e 21% nas fezes. Nas fezes, aproximadamente 15% da dose foi excretada como princípio ativo original. cloridrato de metformina A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado através da via renal nas primeiras 24 horas, com uma meia-vida de eliminação do plasma de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócito pode ser um compartimento de distribuição.

Populações específicas Insuficiência renal dapagliflozina Para as recomendações de administração em pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, vide item 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR. No estado de equilíbrio (dapagliflozina na dose de 20 mg uma vez ao dia durante 7 dias), os pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência renal leve, moderada ou grave (conforme determinado pela depuração de iohexol) apresentaram exposições sistêmicas médias da dapagliflozina que foram 32%, 60% e 87% maiores, respectivamente, que aquelas de pacientes com diabetes tipo 2 e função renal normal. Na dose de 20 mg de dapagliflozina uma vez ao dia, exposição sistêmica mais elevada a dapagliflozina em pacientes com diabetes melittus tipo 2 e insuficiência renal não resultaram em maior depuração renal de glicose correspondente ou maior excreção de glicose nas 24 horas. A depuração renal de glicose e a excreção de glicose nas 24 horas foram menores nos pacientes com insuficiência renal moderada ou grave quando comparado aos pacientes com função renal normal e insuficiência renal leve. A excreção urinária de glicose nas 24 horas, no estado de equilíbrio, foi altamente dependente da função renal e 85, 52, 18, e 11 g de glicose/dia foi excretada pelos pacientes com diabetes melittus tipo 2 e função renal normal, ou insuficiência renal leve, moderada ou grave, respectivamente. Não houve diferenças na ligação da dapagliflozina às proteínas entre os grupos de dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 insuficiência renal ou em comparação aos voluntários sadios. O impacto da hemodiálise sobre a exposição à dapagliflozina não é conhecido. cloridrato de metformina Nos pacientes com insuficiência renal a meia-vida da metformina no plasma e sangue é prolongada em proporção à diminuição da função renal.

Insuficiência hepática dapagliflozina Para as recomendações de dose em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Foi realizado um estudo de farmacologia clínica com dose única (10 mg) de dapagliflozina em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (classe A, B e C de Child-Pugh, respectivamente) e controles sadios pareados para comparar as características farmacocinéticas da dapagliflozina entre essas populações. Não houve diferenças na ligação proteica da dapagliflozina entre os grupos com insuficiência hepática ou em comparação aos voluntários sadios. Nos pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, a média da Cmax e AUC da dapagliflozin foi até 12% e 36% maior, respectivamente, comparado aos voluntários controle sadios correspondentes. Essas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas e nenhum ajuste de dose a partir da dose habitual proposta de 10 mg uma vez ao dia, para dapagliflozina foi proposto para essas populações. Nos pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C), a média da Cmax e AUC da dapagliflozina foram até 40% e 67% maiores que a dos controles sadios correspondentes, respectivamente. Não é necessário ajuste de dose para os pacientes com insuficiência hepática grave. No entanto, o risco-benefício para o uso da dapagliflozina em pacientes com insuficiência hepática grave deve ser avaliado individualmente, pois a segurança e eficácia da dapagliflozina não foram especificamente estudadas nesta população. cloridrato de metformina Nenhum estudo de farmacocinética da metformina foi realizado em pacientes com insuficiência hepática.

Idosos dapagliflozina Não são recomendados ajustes de dose de dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia com base na idade. O efeito da idade (jovem: ≥18 a <40 anos [n=105] e idosos: ≥65 anos [n=224]) foi avaliado como uma covariável em um modelo de farmacocinética na população e comparado a pacientes com ≥40 a <65 anos usando dados de voluntários sadios e nos estudos com pacientes). A exposição sistêmica média à dapagliflozina (AUC) em pacientes jovens foi estimada como sendo 10,4% menor que no grupo de referência (IC de 90%: 87,9, 92,2%) e 25% maior em pacientes idosos comparado ao grupo de referência (IC de 90%: 123, 129%). Essas diferenças na exposição sistêmica foram consideradas como não clinicamente significativas. cloridrato de metformina Dados limitados de estudos controlados da farmacocinética de metformina em voluntários idosos sadios sugerem que a depuração plasmática total da metformina é diminuída, a meia-vida é prolongada, e a Cmax é aumentada, comparado a voluntários jovens sadios. A partir destes dados, parece que a alteração na farmacocinética da metformina com o envelhecimento ocorre principalmente por uma alteração na função renal.

Pediatria e adolescência dapagliflozina A farmacocinética na população pediátrica e adolescente não foi estudada. cloridrato de metformina Após administração de uma dose oral única de metformina em comprimido de 500 mg com a refeição, a média geométrica da Cmax e AUC da metformina diferiu menos que 5% entre pacientes pediátricos com diabetes tipo 2 (12-16 anos de idade) e adultos sadios pareados por gênero e peso (20-45 anos de idade), todos com função renal normal.

Gênero dapagliflozina Não são recomendados ajustes na dose de dapagliflozina10 mg uma vez ao dia, com base no gênero. O gênero foi avaliado como uma covariável em um modelo de farmacocinética na população usando dados de voluntários sadios e estudos em pacientes. A média da AUCss de dapagliflozina em mulheres (n=619) foi estimada como sendo 22% maior que em homens (n=634), (IC 90%: 117,124). cloridrato de metformina dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Os parâmetros farmacocinéticos da metformina não diferiram significativamente entre voluntários normais e pacientes com diabetes tipo 2 quando analisados de acordo com o gênero (homens=19, mulheres=16). Da mesma forma, nos estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico da metformina foi comparável nos homens e mulheres.

Raça dapagliflozina Não são recomendados ajustes na dose de dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia com base na raça. A raça (branca, negra ou asiática) foi avaliada como uma covariável em um modelo de farmacocinética na população usando dados de voluntários sadios e estudos em pacientes. As diferenças nas exposições sistêmicas entre essas raças foram pequenas. Comparado aos brancos (n=1.147), os pacientes asiáticos (n=47) não apresentaram diferenças nas exposições sistêmicas médias estimadas à dapagliflozina (IC de 90% faixa 3,7% menor, 1% maior). Comparado aos brancos, os pacientes negros (n=43) apresentaram exposições sistêmicas médias estimadas 4,9% menores à dapagliflozina [IC 90%, faixa 7,7% menor; 3,7% maior). cloridrato de metformina Nenhum estudo dos parâmetros farmacocinéticos da metformina de acordo com a raça foi realizado. Nos estudos clínicos controlados de metformina em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito anti- hiperglicêmico foi comparável em brancos (n=249), negros (n=51), e hispânicos (n=24).

Peso corporal Não são recomendados ajustes na dose proposta de dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia com base no peso.

Em uma análise da farmacocinética na população usando dados de voluntários sadios e estudos em pacientes, as exposições sistêmicas em pacientes com peso corporal elevado (≥120 kg, n=91) foram estimadas como sendo 78,3% (IC 90%: 78,2;

83,2%) daquelas de sujeitos de referência com peso corporal entre 75 e 100 kg. Esta diferença é considerada pequena, portanto, nenhum ajuste de dose a partir da dose proposta de 10 mg de dapagliflozina, uma vez ao dia, em pacientes com diabetes melittus tipo 2 com peso corporal elevado (≥120 kg) é recomendado.

Indivíduos com peso corporal baixo (<50 kg) não foram bem representados nos estudos de voluntários sadios e pacientes usados na análise da farmacocinética na população. Desta forma, as exposições sistêmicas à dapagliflozina foram simuladas com um grande número de pacientes. As exposições sistêmicas médias simuladas de dapagliflozina em pacientes com baixo peso corporal foram estimadas como sendo 29% maior que nos indivíduos com peso corporal de referência. Esta diferença é considerada como sendo pequena, e com base nesses achados, nenhum ajuste na dose a partir da dose proposta de 10 mg de dapagliflozina, uma vez ao dia, em pacientes com diabetes melittus tipo 2 com baixo peso corporal (<50 kg) é recomendado.

Dados de segurança pré-clínica Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade dapagliflozina A dapagliflozina não induziu tumores em camundongos ou ratos em qualquer das doses avaliadas nos estudos de carcinogenicidade de dois anos. As doses orais nos camundongos consistiram de 5, 15, e 40 mg/kg/dia nos machos e 2, 10, e 20 mg/kg/dia nas fêmeas, e as doses orais nos ratos foram de 0,5; 2 e 10 mg/kg/dia para machos e fêmeas. As maiores doses avaliadas nos camundongos foram equivalentes à AUC de exposições múltiplas de aproximadamente 72× (machos) e 105× (fêmeas) a AUC humana na MRHD de 10 mg/dia. Nos ratos, as exposições da AUC foram aproximadamente 131× (machos) e 186× (fêmeas) a AUC humana na MRHD.

A dapagliflozina foi negativa no ensaio de mutagenicidade de Ames e foi positiva em um ensaio de clastogenicidade in vitro, mas somente na presença de ativação de S9 e em concentrações ≥ 100 μg/mL. Cabe ressaltar que a dapagliflozina foi negativa para clastogenicidade in vivo em uma série de estudos que avaliou os micronúcleos ou reparação do DNA nos ratos em exposições múltiplas >2100× a exposição humana na MRHD. Esses estudos, junto com a ausência de achados tumorais nos estudos de carcinogenicidade no rato e camundongo, sustentam que a dapagliflozina não representa um risco genotóxico para humanos.

Alterações na transcrição de genes relacionadas à dapagliflozina foram avaliadas no rim, fígado, tecido adiposo, e músculo esquelético de ratos Zucker Diabetic Fatty (ZDF) tratados diariamente, durante 5 semanas, com dapagliflozina. Esses órgãos foram selecionados especificamente uma vez que representam órgãos alvo no tratamento do diabetes. Não houve nenhuma evidência de que a dapagliflozina provocou alterações na transcrição de genes preditivos de promotores de tumores.

A dapagliflozina e seu principal metabólito humano (3-O-glucuronido) não aumentou o crescimento in vitro de seis linhas celulares de carcinomas humanos de células transicionais (TCC) de bexiga urinária em concentrações ≥100 × Cmax humana no MRHD. Em um estudo com ratos com xenoenxertos, a dapagliflozina administrada diariamente para ratos nudes masculinos e femininos implantados com tumores TCC humano não aumentou significativamente o tamanho dos tumores em exposições de até 75 × e de até 0,9 × de exposição clínica no MRHD para dapagliflozina e seu metabolito 3-O-dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 glicuronídeo, respectivamente. Estes estudos fornecem evidências de que a dapagliflozina e seu metabolito primário humano não aumenta o crescimento do tumor de bexiga.

Em um estudo de fenotipagem de 15 meses, não houve evidência de qualquer diferença na sobrevivência, no peso corporal, nos parâmetros de patologia clínica ou achados histopatológicos entre ratos SGLT2 KO e seu homólogo de tipo selvagem (WT). Camundongos SGLT2 KO tiveram glicosúria, ao contrário dos camundongos WT. Apesar de uma vida inteira de glicosúria, não houve nenhuma evidência de alteração da função renal ou mudanças proliferativas observadas nos rins ou bexiga urinária de camundongos SGLT2 KO. Estes dados sugerem fortemente que altos níveis de glicose urinária não provocam tumores do trato urinário ou aceleram a patologia do trato urinário relacionada com a idade.

Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário em ratos, doses de 15, 75, ou 300/210 mg/kg/dia de dapagliflozina foram administradas nos machos (a dose de 300 mg/kg/dia foi reduzida para 210 mg/kg/dia depois de 4 dias); e as doses de 3, 15, ou 75 mg/kg/dia foram administradas às fêmeas. A dapagliflozina não teve efeitos no acasalamento, fertilidade, ou desenvolvimento embrionário inicial nos machos ou fêmeas tratadas em qualquer dose testada (em exposições múltiplas ≤1708× e 998× a MRHD em machos e fêmeas, respectivamente). No entanto, com a dose de 300/210 mg/kg/dia, os pesos da vesícula seminal e epidídimo estavam reduzidos; a motilidade do esperma e a contagem de espermatozoides estavam reduzidas; e havia números baixos de espermatozoides morfologicamente anormais. cloridrato de metformina Estudos de carcinogenicidade de longo prazo foram realizados em ratos (duração da administração de 104 semanas) e camundongos (duração da administração de 91 semanas) em doses de até e inclusive 900 mg/kg/dia e 1500 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses são ambas, aproximadamente 4 vezes a dose máxima diária recomendada em humanos de 2000 mg com base em comparações da área de superfície corporal. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com metformina foi encontrada em camundongos machos ou fêmeas. Da mesma forma, não houve potencial tumorigênico observado com a metformina nos ratos machos. Houve, no entanto, uma incidência aumentada de pólipos uterinos estromais benignos nas ratas fêmeas tratadas com 900 mg/kg/dia.

Não houve evidência de um potencial mutagênico da metformina nos seguintes testes in vitro: teste deAmes (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo), ou testes de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Os resultados no teste de micronúcleo de camundongo in vivo também foram negativos.

A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses tão altas quanto 600 mg/kg/dia, que é aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima recomendada em humanos com base nas comparações da área de superfície corporal.

Teratogenicidade e prejuízo do desenvolvimento inicial dapagliflozina A administração direta da dapagliflozina a ratos jovens em desmame, e exposição indireta durante a fase final da gestação e lactação (períodos de tempo correspondendo ao segundo e terceiro trimestres da gravidez em relação à maturação renal em humanos), está cada uma delas associada com maior incidência e/ou gravidade de dilatações da pelve renal e tubular na prole.

Em um estudo de toxicidade em ratos jovens, quando a dapagliflozina foi administrada diretamente a ratos jovens desde o dia pós-natal (PND) 21 até PND 90 nas doses de 1, 15, ou 75 mg/kg/dia, dilatações da pelve renal e tubular foram relatadas em todos os níveis de dose; as exposições dos filhotes na menor dose testada foram ≥15× a MRHD. Esses achados foram associados com aumentos relacionados à dose no peso do rim e aumento macroscópico do rim observados em todas as doses. As dilatações da pelve renal e túbulos observados nos animais jovens não reverteram totalmente no prazo aproximado para o período de recuperação de um mês.

Em um estudo separado de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, as ratas prenhes receberam a partir do dia 6 da gestação (GD) 6 até o PND 21 (também nas doses de 1, 15, ou 75 mg/kg/dia), e os filhotes foram indiretamente expostos in útero e durante a lactação (um estudo satélite foi conduzido para avaliar as exposições da dapagliflozina no leite e filhotes).

Incidência ou gravidade maior da dilatação da pelve renal foi novamente observada em filhotes adultos de fêmeas tratadas, ainda que apenas na dose de 75 mg/kg/dia (as exposições materna e dos filhotes à dapagliflozina foram 1415× e 137×, respectivamente, os valores humanos na MRHD). A toxicidade adicional no desenvolvimento foi limitada às reduções relacionadas à dose no peso corporal dos filhotes, e observadas apenas em doses ≥15 mg/kg/dia (associada a exposições da prole que são ≥ 29× os valores humanos na MRHD). A toxicidade materna foi evidente apenas com 75 mg/kg/dia, e reduções limitada a transitórias no peso corporal e consumo de alimentos no início da dose. O nível sem efeito adverso (NOAEL) para toxicidade no desenvolvimento, 1 mg/kg/dia, foi associada com uma exposição sistêmica materna múltipla que é aproximadamente 19x o valor humano na MRHD.

Nos estudos adicionais de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, dapagliflozina foi administrada por intervalos coincidentes com os principais períodos de organogênese em cada espécie. Não foram observadas toxicidades maternas ou no desenvolvimento nos coelhos em qualquer uma das doses testadas (20, 60, ou 180 mg/kg/dia); a dose de 180 mg/kg/dia é associada com uma exposição sistêmica múltipla de aproximadamente 1191× a MRHD. Nos ratos, dapagliflozina não foi embrioletal nem teratogênico em doses até 75 mg/kg/dia (1441× a MRHD). Doses ≥ 150 mg/kg/dia (≥ 2344× os valores humanos na MRHD) foram associadas com ambas toxicidade maternal e no desenvolvimento. A toxicidade materna incluiu dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 mortalidade, sinais clínicos adversos, e diminuições no peso corporal e consumo de alimentos. A toxicidade no desenvolvimento consistiu de maior letalidade embriofetal, maiores incidências de malformações fetais e alterações no esqueleto, e pesos corporais reduzidos nos fetos. As malformações incluíram uma baixa incidência de malformações dos grandes vasos, costelas fundidas e centros vertebrais, e duplicação do manúbrio e centro do esterno. As alterações foram principalmente ossificações reduzidas. cloridrato de metformina A metformina não foi teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg/kg/dia. Isto representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes a dose máxima diária recomendada para humanos de 2000 mg com base nas comparações da superfície corporal para ratos e coelhos, respectivamente. A determinação das concentrações fetais demonstrou uma barreira placentária parcial para a metformina.

Toxicologia animal Um estudo de 3 meses em ratos foi realizado com a combinação de dapagliflozina e metformina. Nenhuma toxicidade foi observada na AUC das exposições 52 e 1,4 vezes a MRHD para dapagliflozina e metformina, respectivamente. dapagliflozina A maioria dos efeitos observados nos principais estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães foi considerada secundária aos aumentos mediados farmacologicamente na glicose urinária e incluiu reduções no peso corporal e/ou ganho de peso corporal, aumento do consumo de alimentos, e aumento nos volumes de urina devido à diurese osmótica. A dapagliflozina foi bem tolerada quando administrada por via oral a ratos por até 6 meses em doses de ≤ 25 mg/kg/dia (≥346×as exposições humanas na MRHD) e em cães por até 12 meses em doses de ≤ 120 mg/kg/dia (≥3200× as exposições humanas na MRHD). Ainda, os estudos de dose única com dapagliflozina indicaram que o metabólito dapagliflozina 3-O-glicuronídeo teria sido formado tanto nos estudos de toxicidade no rato quanto em cães em níveis de exposição (AUCs) que são maiores que, ou aproximadamente iguais, às exposições humanas antecipadas a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo após a administração de dapagliflozina na MRHD. Nos ratos, o aumento de osso trabecular e a mineralização tecidual (associada com aumentos no cálcio sérico) -os principais achados de toxicidade não clínica digna de nota - somente foi observado em múltiplos de alta exposição (≥2100× baseado nas exposições humanas na MRHD). Apesar de atingir múltiplos de exposição de ≥3200× a exposição humana na MRHD, não ocorreram toxicidades limitadas pela dose ou em órgão alvo identificadas no estudo de 12 meses em cães.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado para pacientes com:

 Insuficiência renal grave (TFGe <30mL/min/1,73m 2);

 Acidose metabólica;

 História de alguma reação de hipersensibilidade grave à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes;

 Insuficiência hepática.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Advertências e precauções

Acidose láctica cloridrato de metformina A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara, mas séria e potencialmente fatal na falta de tratamento imediato que pode ocorrer devido ao acúmulo da metformina. Os casos notificados de acidose láctica em pacientes tratados com metformina ocorreram principalmente em pacientes diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose láctica pode ser reduzida evitando-se fatores de risco que podem predispor o quadro, como diabetes mal controlado, cetose, jejum prolongado, ingestão excessiva de álcool, insuficiência hepática, desidratação, quaisquer condições agudas associadas à hipóxia ou função renal impactante (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ).

Os medicamentos que podem comprometer a função renal de forma aguda, tais como antihipertensivos, diuréticos e AINEs, devem ser iniciados com precaução em pacientes tratados com metformina (vide também item 6. INTERAÇÕES

Medicamentosas).

Pacientes e / ou cuidadores devem ser informados sobre o risco de acidose láctica. A acidose láctica é caracterizada por sintomas como dispneia acidótica, dor abdominal, cãibras musculares, astenia e hipotermia seguidas por coma. Os achados laboratoriais de diagnóstico são diminuição do pH sanguíneo, níveis plasmáticos de lactato acima de 5 mmol / L e aumento do gap aniônico e da relação lactato/piruvato. Se houver suspeita de acidose láctica, o tratamento com dapagliflozina + cloridrato de metformina deve ser descontinuado e o paciente deve ser hospitalizado imediatamente.

Uso em pacientes com doenças mitocondriais conhecidas ou suspeitas cloridrato de metformina dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Em pacientes com doenças mitocondriais, conhecidas ou suspeitas, como a Síndrome da Encefalomiopatia Mitocondrial com Acidose Láctica e Episódios Semelhantes a Acidente Vascular Cerebral (AVC) – MELAS – e a Diabetes e Surdez Herdados Maternalmente (MIDD), o uso de metformina não é recomendado devido ao risco de exacerbação da acidose láctica e complicações neurológicas, que podem levar ao agravamento da doença.

Caso ocorram sinais e sintomas sugestivos da síndrome MELAS ou MIDD após a administração de metformina, o tratamento deve ser interrompido imediatamente, e uma avaliação diagnóstica imediata deve ser realizada.

Uso em pacientes com insuficiência renal dapagliflozina A eficácia hipoglicemiante da dapagliglozina depende da função renal, e é reduzida em pacientes com TFGe <45 mL/min/1,73 m 2 (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) cloridrato de metformina A metformina é excretada pelos rins, e o risco de acúmulo de metformina e de acidose láctica aumenta com o grau de comprometimento da função renal (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES); avalie a função renal antes do início deste medicamento e depois periodicamente:

• Pelo menos anualmente
• Pelo menos duas a quatro vezes ao ano em pacientes cuja função renal apresente níveis de TFGe que se aproximam de 45ml/min/1,73m 2 e em pacientes idosos.

Devido ao componente metformina, não é recomendado iniciar o tratamento com este medicamento em pacientes com TFGe < 45 ml/min /1,73 m 2.

A dose máxima de metformina em pacientes com TFGe entre 30 e menor que 45 mL/min/1,73 m 2 é de 1.000 mg por dia.

Se durante o tratamento a TFGe cair para níveis persistentemente abaixo de 45 mL/min/1,73 m 2, avalie o risco-benefício de continuar a terapia e o limite da dose máxima deste medicamento a 10 mg/1000 mg por dia (vide item 8. POSOLOGIA E

Modo de usar).

Este medicamento é contraindicado em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe <30mL/min/1,73m²) (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Condições agudas associadas à hipóxia ou à função renal cloridrato de metformina Colapso cardiovascular (choque) por qualquer causa, insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto do miocárdio e outras condições caracterizadas por hipoxemia têm sido associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal.

Condições agudas, como desidratação, infecções graves e hipoperfusão têm potencial para alterar a função renal. Nestas situações, a metformina deve ser descontinuada.

Estudos radiológicos com materiais de contraste iodado intravascular cloridrato de metformina A administração intravascular de agentes de contraste iodados em estudos radiológicos pode levar a uma diminuição aguda da função renal e tem sido associada à acidose láctica em pacientes tratados com metformina. Este medicamento deve ser temporariamente descontinuado antes ou no momento do procedimento, e não deve ser reinstituído até 48 horas após, e reinstituído apenas após a função renal ter sido reavaliada e considerada estável.

Procedimentos cirúrgicos cloridrato de metformina O uso deste medicamento deve ser temporariamente suspenso para qualquer procedimento cirúrgico (exceto procedimentos menores não associados à ingestão restrita de alimentos e líquidos) e não deve ser reiniciado até que a ingestão oral do paciente tenha sido retomada e a função renal tenha sido avaliada como estável.

Uso em pacientes com insuficiência hepática cloridrato de metformina Considerando que a diminuição da função hepática tem sido associada a alguns casos de acidose láctica associada à metformina, este medicamento não deve ser administrado a pacientes com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática.

Ingestão excessiva de álcool cloridrato de metformina O álcool potencializa o efeito da metformina sobre o metabolismo do lactato. Pacientes devem ser advertidos contra a ingestão excessiva de álcool enquanto estiverem recebendo este medicamento.

Cetoacidose dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 dapagliflozina Houve relatos de cetoacidose, incluindo cetoacidose diabética, em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 que tomam dapagliflozina e outros inibidores do SGLT2. Este medicamento não é indicado para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1.

Os pacientes tratados com este medicamento que apresentam sinais e sintomas compatíveis com a cetoacidose, incluindo náuseas, vómitos, dor abdominal, mal-estar e falta de ar devem ser avaliados para cetoacidose, mesmo se os níveis de glicose no sangue estiverem abaixo de 14 mmol / l (250 mg / dL). Se houver suspeita de cetoacidose, a suspensão ou a interrupção temporária deste medicamento deve ser considerada e o paciente deve ser prontamente avaliado.

Os fatores de predisposição à cetoacidose incluem uma baixa reserva de função das células beta, resultante de insuficiência pancreática (por exemplo, diabetes tipo 1, histórico de pancreatite ou cirurgia pancreática), redução da dose de insulina, redução da ingestão calórica ou aumento das necessidades de insulina devido a infecções, doenças ou cirurgia e abuso de álcool. Este medicamento deve ser usado com precaução nestes pacientes.

Alteração no estado clínico de pacientes com diabetes tipo 2 previamente controlada Um paciente com diabetes tipo 2 previamente bem controlada com dapagliflozina + cloridrato de metformina que desenvolve anormalidades laboratoriais ou doença clínicas (especialmente doenças vagas e mal definidas) deve ser avaliado imediatamente para evidência de cetoacidose ou acidose láctica. A avaliação deve incluir eletrólitos séricos e cetonas, glicemia e, se indicado, pH sanguíneo (gasometria), níveis de lactato, piruvato e metformina. Se ocorrer qualquer forma de acidose, dapagliflozina + cloridrato de metformina deve ser interrompido imediatamente e outras medidas corretivas apropriadas devem ser iniciadas.

Diminuição/deficiência de vitamina B12 cloridrato de metformina A metformina pode reduzir os níveis séricos de vitamina B12. O risco de baixos níveis de vitamina B12 aumenta com o aumento da dose de metformina, duração do tratamento e/ou em pacientes com fatores de risco conhecidos por causar deficiência de vitamina B12. Em caso de suspeita de deficiência de vitamina B12 (como anemia ou neuropatia), os níveis séricos de vitamina B12 devem ser monitorados.

O monitoramento periódico de vitamina B12 pode ser necessário em pacientes com fatores de risco para deficiência de vitamina B12. A terapia com metformina deve ser continuada enquanto for tolerada e não contraindicada e tratamento corretivo adequado para deficiência de vitamina B12 fornecido de acordo com as diretrizes clínicas atuais.

Uso em pacientes sob risco de depleção de volume dapagliflozina Devido ao seu mecanismo de ação, a dapagliflozina induz a diurese osmótica, que pode levar a uma redução modesta da pressão arterial observada em estudos clínicos. Para pacientes sob risco de depleção de volume devido a condições coexistentes, uma dose inicial de dapagliflozina de 5 mg uma vez ao dia pode ser apropriada como dapagliflozina + cloridrato de metformina ou como componente individual. A interrupção temporária de dapagliflozina + cloridrato de metformina deve ser considerada em pacientes que desenvolvem depleção de volume (vide itens 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Uso com medicamentos conhecidos por causar hipoglicemia dapagliflozina A insulina e secretagogos de insulina, como as sulfonilureias, causam hipoglicemia. Assim, uma dose mais baixa de insulina ou do secretagogo de insulina pode ser necessária para reduzir o risco de hipoglicemia quando usado em combinação com dapagliflozina (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). metformina A hipoglicemia não ocorre em pacientes que recebem apenas a metformina sob circunstâncias habituais de uso, mas pode ocorrer quando a ingestão calórica é insuficiente, quando o exercício extenuante não é compensado por suplementação calórica, ou durante o uso concomitante com outros agentes hipoglicemiantes (como as sulfonilureias e a insulina) ou etanol. Pacientes idosos, debilitados, ou desnutridos, e aqueles com insuficiência adrenal ou da pituitária, ou intoxicação por álcool, são particularmente suscetíveis aos efeitos de hipoglicemia. A hipoglicemia pode ser de difícil reconhecimento em idosos e em pessoas que estão em uso de medicamentos bloqueadores beta- adrenérgicos.

Fasciíte necrosante do períneo (Gangrena de Fournier) dapagliflozina dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Casos raros, mas potencialmente fatais, de fasciíte necrosante ou gangrena de Fournier foram relatados no período pós-comercialização. Se ocorrerem sintomas como sensibilidade, vermelhidão ou inchaço na área genital, acompanhados de febre e mal-estar, deve-se interromper imediatamente o uso do medicamento (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Gravidez Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem a orientação de um médico ou cirurgião-dentista.

Este medicamento não pode ser usado no segundo e terceiro trimestres da gravidez. No período de tempo correspondente ao segundo e terceiro trimestres da gravidez, em relação à maturação renal humana, a exposição materna à dapagliflozina nos estudos em ratas foi associada com maior incidência e/ou gravidade de dilatações da pelve renal e tubular nos filhotes (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Nos estudos convencionais de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, dapagliflozina foi administrada a intervalos coincidentes com o período do primeiro trimestre da organogênese não renal em humanos. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento em coelhos em qualquer uma das doses testadas (1.191× a dose máxima recomendada em humanos [MRHD]). Nos ratos, dapagliflozina não foi embrioletal nem teratogênico (1.441× a MRHD) na falta de toxicidade materna.

A determinação das concentrações no feto demonstrou uma barreira placentária parcial à metformina.

Não existem estudos adequados e bem controlados de dapagliflozina + cloridrato de metformina em mulheres grávidas.

Quando a gravidez for detectada, este medicamento deve ser descontinuado.

Lactação Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres que estão amamentando.

Não foram conduzidos estudos em animais lactantes com os compostos combinados de dapagliflozina + cloridrato de metformina. Nos estudos realizados com os componentes individuais, tanto dapagliflozina quanto metformina são excretados no leite de ratas lactantes.

A exposição direta e indireta de dapagliflozina a ratos jovens em desmame e durante o final da gravidez está cada uma delas associada com maior incidência e/ou gravidade de dilatações da pelve renal e tubular na prole, embora as consequências funcionais a longo prazo desses efeitos sejam desconhecidas. Esses períodos de exposição coincidem com uma janela crítica de maturação renal nos ratos. Como a maturação funcional dos rins em humanos continua nos primeiros 2 anos de vida, a dilatação da pelve renal e túbulos associada à dapagliflozina observada em ratos jovens poderia constituir um possível risco para a maturação renal humana durante os primeiros dois anos de vida. Adicionalmente, os efeitos negativos sobre o ganho de peso corporal associados com a exposição durante a lactação em ratos jovens em desmame sugerem que dapagliflozina deve ser evitada durante os primeiros dois anos de vida (vide item 3. CARACTERÍSTICAS

Farmacológicas).

Não se sabe se a dapagliflozina ou a metformina são secretadas no leite humano.

Tumores malignos Embora não se possa estabelecer uma relação de causalidade entre a utilização de dapagliflozina e os casos de câncer de bexiga, este medicamento não deve ser utilizado em pacientes com câncer de bexiga ativo. E em pacientes com histórico de câncer de bexiga, deve-se avaliar a relação benefício (controle glicêmico) versus risco (risco de recorrência).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado.

Excipientes:

Contém sorbitol (edulcorante).

Comprimidos 5 + 1000 mg:

Atenção: contém o corante amarelo de quinolina laca de alumínio. dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Comprimidos 10 + 1000 mg:

Atenção: contém o corante vermelho de eritrosina laca de alumínio.

Interações medicamentosas

Interação com dapagliflozina e metformina A coadministração de doses múltiplas de dapagliflozina e metformina não alterou de modo significativo a farmacocinética da dapagliflozina ou da metformina em voluntários sadios.

Não foram realizados estudos formais de interação para dapagliflozina + cloridrato de metformina com outros medicamentos. As definições a seguir refletem as informações disponíveis sobre as substâncias ativas individuais.

Interações medicamentosas com dapagliflozina O metabolismo da dapagliflozina é mediado principalmente pela conjugação de glicuronídeo dependente da UGT1A9. O principal metabólito dapagliflozina, 3-O-glicuronídeo, não é um inibidor do SGLT2.

Nos estudos in vitro, a dapagliflozina e a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo não inibiram a CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, nem induziram a CYP1A2, 2B6 ou 3A4. Desta forma, não é esperado que a dapagliflozina altere a depuração metabólica dos medicamentos coadministrados que são metabolizados por essas enzimas, e não é esperado que os medicamentos que inibem ou induzem essas enzimas alterem a depuração metabólica da dapagliflozina. A dapagliflozina é um substrato fraco do transportador ativo da glicoproteína P (P-gp) e a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo é um substrato do transportador ativo da OAT3. A dapagliflozina ou a dapagliflozina 3-O-glicuronídeo não inibiu de forma significativa os transportadores ativos da P-gp, OCT2, OAT1 ou OAT3. No geral, é pouco provável que a dapagliflozina afete a farmacocinética das medicações administradas simultaneamente que são substratos da P-gp, OCT2, OAT1 ou OAT3.

Efeito de outros medicamentos sobre a dapagliflozina Nos estudos de interação realizados em voluntários sadios, usando principalmente dose única, a farmacocinética da dapagliflozina não foi alterada pela metformina (um substrato da hOCT-1 e hOCT- 2), pioglitazona (um substrato do CYP2C8 [principal] e CYP3A4 [secundário]), sitagliptina (um substrato da hOAT-3 e substrato da glicoproteína P), glimepirida (um substrato da CYP2C9), voglibose (um inibidor da α-glicosidadeglucosidase), hidroclorotiazida, bumetanida, valsartana ou sinvastatina (um substrato da CYP3A4). Portanto, não seria esperada uma interação significativa da dapagliflozina com outros substratos de hOCT-1, hOCT-2, hOAT-3, gp-P, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e outro inibidor da α-glucosidase.

Após a coadministração da dapagliflozina com a rifampicina (um indutor de vários transportadores ativos e enzimas metabolizadoras de medicamentos) ou ácido mefenâmico (um inibidor da UGT1A9), foi observada uma diminuição de 22% e um aumento de 51%, respectivamente, na exposição sistêmica à dapagliflozina, mas sem efeito clinicamente significante na excreção urinária de glicose em 24 horas em qualquer dos casos.

A co-administração de dapagliflozina e bumetanida não alterou significativamente o efeito farmacodinâmico da dapagliflozina de aumentar a excreção urinária de glicose em indivíduos saudáveis.

Efeito da dapagliflozina sobre outros medicamentos O uso concomitante de dapagliflozina e lítio pode levar a uma redução nas concentrações séricas do lítio devido a um possível aumento da depuração urinária do lítio. A dose de lítio pode precisar ser ajustada.

Nos estudos de interação realizados em voluntários sadios, usando principalmente dose única, , a dapagliflozina não alterou a farmacocinética da metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartana, sinvastatina, digoxina (um substrato da gp-P) ou varfarina (S-varfarina é um substrato da CYP2C). Portanto, a dapagliflozina não é um inibidor clinicamente significativo da via de transporte de hOCT-1, hOCT-2, hOAT-3, P-gp e metabolismo mediado por CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

A co-administração de dapagliflozina e bumetanida não alterou significativamente as respostas farmacodinâmicas no estado estacionário (excreção urinária de sódio, volume urinário) da bumetanida em indivíduos saudáveis.

A dapagliflozina não afetou a atividade anticoagulante da varfarina, medida pelo tempo de protrombina (International Normalized Ratio [INR]).

Interações medicamentosas entre o cloridrato de metformina e outras drogas Medicamentos catiônicos Medicamentos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular teoricamente apresentam potencial para interação com a metformina ao competir por sistemas de transporte tubular renal comuns. Esta interação entre a metformina e a cimetidina oral tem sido observada em voluntários sadios normais nos estudos de interação medicamentosa metformina

• cimetidina em dose única e dose múltipla, com um aumento de 60% no pico plasmático de metformina e concentrações no sangue total e um aumento de 40% na AUC da metformina no plasma e no sangue total. Não houve alteração na meia vida de eliminação no estudo de dose única. A metformina não teve efeito sobre a farmacocinética da cimetidina. Embora essas alterações permaneçam teóricas (com exceção da cimetidina), o monitoramento cuidadoso do paciente e o ajuste de dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 dose da metformina e/ou do medicamento interferente são recomendados nos pacientes que estão tomando medicamentos catiônicos que são excretados pelo sistema secretor do túbulo proximal do rim. glibenclamida Em um estudo de interação de dose única em pacientes com diabetes tipo 2, a coadministração da metformina e glibenclamida não resultou em quaisquer alterações na farmacocinética ou farmacodinâmica da metformina. Foram observadas reduções na AUC e concentração máxima (Cmax) da glibenclamida, mas essas foram muito variáveis. A natureza de dose única deste estudo e a falta de correlação entre os níveis sanguíneos e os efeitos farmacodinâmicos fazem com que o significado clínico desta interação seja incerto. furosemida Um estudo de interação de metformina-furosemida em dose única em voluntários sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os compostos foram afetados pela coadministração. A furosemida aumentou a Cmax da metformina no plasma e sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem qualquer alteração significante na depuração renal da metformina. Quando administrado com metformina, a Cmax e a AUC da furosemida foram 31% e 12% menores, respectivamente, que quando administrados isoladamente, e a meia-vida terminal diminuiu em 32%, sem qualquer alteração significante na depuração renal da furosemida. Nenhuma informação está disponível sobre a interação da metformina e furosemida quando coadministradas cronicamente. nifedipino Um estudo de dose única, da interação medicamentosa de metformina-nifedipino em voluntários sadios demonstrou que a coadministração de nifedipino aumentou a Cmax e a AUC no plasma da metformina em 20% e 9%, respectivamente, e aumentou a quantidade excretada na urina. A Tmax e a meia-vida não foram afetados. O nifedipino parece aumentar a absorção da metformina. A metformina teve efeitos mínimos sobre o nifedipino.

Uso com outros medicamentos Certos medicamentos tendem a produzir hiperglicemia e podem levar à perda do controle glicêmico. Esses medicamentos incluem as tiazídas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, produtos da tireoide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, medicamentos bloqueadores do canal de cálcio, e isoniazida. Quando esses medicamentos são administrados a um paciente que recebe metformina, o paciente deve ser observado de perto para perda do controle da glicose no sangue. Quando esses medicamentos são retirados de um paciente em uso de metformina, o paciente deve ser observado cuidadosamente para hipoglicemia.

Em voluntários sadios, a farmacocinética da metformina e propranolol, e metformina e ibuprofeno não foi afetada quando coadministrado nos estudos de interação de dose única.

A metformina se liga de modo insignificante às proteínas do plasma, e portanto, é pouco provável que tenha interação com medicamentos que se ligam fortemente ás proteínas como os salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, e probenecida, quando comparado com as sulfonilureias, que se ligam amplamente ás proteínas séricas.

Outras interações Os efeitos do fumo, dieta, produtos à base de plantas, e uso de álcool sobre a farmacocinética da dapagliflozina não foram especificamente estudados.

Interferência com teste do 1,5-anidroglucitol (1,5.AG) O monitoramento do controle glicêmico com ensaio do 1,5-AG não é recomendado, pois as medições do 1,5-AG não são confiáveis para avaliação do controle glicêmico em pacientes que tomam inibidores do SGLT2. Recomenda-se usar métodos alternativos para monitorar o controle glicêmico.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C).

O prazo de validade deste medicamento é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto:

Comprimido de 5 + 1000 mg: comprimido oblongo, biconvexo, sem vinco, dupla camada nas cores branca e amarela.

Comprimido de 10 + 1000 mg: comprimido oblongo, biconvexo, sem vinco, dupla camada nas cores branca e rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Este medicamento deve ser administrado por via oral uma vez ao dia com a refeição da noite.

A dose recomendada de dapagliflozina é de 10 mg uma vez ao dia. A dose inicial recomendada da metformina é de 500 mg uma vez ao dia, que pode ser titulada para 2000 mg uma vez ao dia, com escalonamento gradual da dose para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais devido à metformina.

Nos pacientes tratados com metformina, a dose de dapagliflozina + cloridrato de metformina deve fornecer metformina na dose que já estava sendo tomada, ou na dose terapeuticamente apropriada mais próxima.

Se a concentração adequada de dapagliflozina + cloridrato de metformina não estiver disponível, deve-se usar os componentes individuais em vez da combinação em dose fixa.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Os pacientes devem ser informados que os comprimidos de dapagliflozina + cloridrato de metformina devem ser engolidos inteiros, e nunca esmagados, cortados ou mastigados. Ocasionalmente, os ingredientes inativos de dapagliflozina + cloridrato de metformina serão eliminados nas fezes como uma massa mole, hidratada, que pode se assemelhar ao comprimido original.

Populações Especiais Insuficiência renal Avaliar a função renal antes do início e periodicamente durante o tratamento com dapagliflozina + cloridrato de metformina (vide itens 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Tabela 12. Dose recomentada de dapagliflozina + cloridrato de metformina em pacientes com insuficiência renal TFGe (mL/min/1,73 m2) Dose ≥45 Não são necessários ajustes de dose 30-44 A eficácia de redução da glicose da dapagliflozina é reduzida em pacientes com TFGe abaixo de 45 mL/min/1,73 m 2 (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

A dose máxima diária de metformina é de 1000 mg, portanto, a dose máxima deste medicamento recomendada é de 10 mg/1000 mg uma vez ao dia.

Devido ao componente metformina, não é recomendado iniciar o tratamento com este medicamento em pacientes com TFGe entre 30 e 44ml/min/1,73m 2. Se durante o tratamento a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) cair para níveis persistentemente abaixo de 45 mL/min/1,73 m 2, o risco-benefício de continuar a terapia deve ser avaliado pelo médico.

<30 Devido ao componente metformina, este medicamento é contraindicado (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES) Insuficiência hepática Considerando que a diminuição da função hepática tem sido associada com alguns casos de acidose láctica em pacientes que tomam metformina, dapagliflozina + cloridrato de metformina não deve ser administrado a pacientes com evidência clínica ou laboratorial de insuficiência hepática (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Crianças e adolescentes A segurança e eficácia de dapagliflozina + cloridrato de metformina em pacientes pediátricos e adolescentes não foram estabelecidas.

Idosos Como a metformina é eliminada pelos rins, e pelo fato de pacientes idosos serem mais propensos a ter função renal diminuída, dapagliflozina + cloridrato de metformina deve ser usado com cautela com o aumento da idade. As dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 recomendações sobre função renal fornecidas para todos os pacientes também se aplicam a pacientes idosos (vide item 5.

Advertências e precauções).

Pacientes sob risco de depleção de volume Para pacientes sob risco de depleção de volume devido a condições coexistentes, uma dose inicial de 5 mg de dapagliflozina pode ser apropriada. Estes pacientes devem utilizar os medicamentos individualmente.

Reações adversas

Experiência clínica dapagliflozina e cloridrato de metformina Dados de uma análise pré-especificada de pacientes de 8 estudos de curta-duração, placebo-controlados de dapagliflozina coadministrada com metformina de liberação imediata ou prolongada foram utilizados para avaliação de segurança. Esta seleção incluía diversos estudos de adição (metformina somente ou em combinação com um inibidor de DPP-4 e metformina, ou insulina e metformina, dois estudos de combinação inicial e dois estudos com pacientes com doença cardiovascular (CVD) e diabetes tipo 2 que receberam seu tratamento usual (com metformina como terapia de base). Para estudos que incluíram a terapia de base com ou sem metformina, apenas pacientes que receberam metformina foram incluídos na seleção dos 8 estudos placebo-controlados. Por meio desses 8 estudos, 983 pacientes foram tratados uma vez ao dia com dapagliflozina 10 mg e metformina e 1185 foram tratados com placebo e metformina. Estes 8 estudos forneceram a duração média de exposição de 23 meses. A idade média da população era de 57 anos e 2% tinham mais de 75 anos. 54% da população era masculina, 88% brancos, 6% asiáticos e 3% de negros ou afro-americanos. Na linha de base, a população tinha diabetes por uma média de 8 anos, HbA1c era de 8,4% e a função renal era normal ou levemente alterada em 90% dos pacientes e moderadamente alterada em 10% dos pacientes. dapagliflozin O perfil de segurança da dapagliflozina na diabetes mellitus tipo 2 foi avaliado em estudos incluindo mais de 15.000 indivíduos tratados com dapagliflozina. Para mais informações sobre os estudos clínicos, vide item 2. RESULTADOS DE

Eficácia.

A incidência de reações adversas foi determinada utilizando um grupo pré-especificado de pacientes a partir de 13 estudos de curta duração (duração média de 22 semanas) controlados por placebo em diabetes tipo 2. Ao longo destes 13 estudos, 2360 pacientes foram tratados uma vez por dia com 10 mg de dapagliflozina e 2295 foram tratados com placebo (em monoterapia ou em combinação com outras terapias antidiabéticas).

Adicionalmente, a dapagliflozina 5 mg foi avaliada em um estudo de 12 semanas, de curto prazo, controlado por placebo, que incluiu 1145 pacientes tratados com 5 mg de dapagliflozina (média de exposição = 22 semanas) e 1393 pacientes tratados com placebo (média de exposição = 21 semanas), tanto como monoterapia como em combinação com outros antidiabéticos.

No estudo de desfechos cardiovasculares (CV) dedicado a pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DECLARE), 8.574 pacientes receberam dapagliflozina 10 mg e 8.569 receberam placebo por um tempo médio de exposição de 48 meses. No total, houve 30.623 pacientes por ano expostos à dapagliflozina.

Reações adversas As reações adversas em pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg com e sem metformina em estudos clínicos de diabetes mellitus tipo 2 e experiência pós-comercialização são apresentadas na Tabela 13.

Tabela 13. Reações adversas por frequência e sistema ou classe de órgãos (SoC) Sistema ou classe de órgãos Termo preferido Frequência Infecções ou infestações Infecção genital a,b Infecções do trato urinário a,c Comum Comum Disfunção do músculo esquelético e tecidos de conexão Dor nas costas d Comum dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Desordens renais - urinárias Polaciúria a e Poliúria a,e Comum Distúrbios do metabolismo e nutrição Cetoacidose diabética f Rara Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Erupção cutânea g,h Desconhecida Fasciíte necrosante do períneo g (Gangrena de Fournier) Desconhecida i a Identificado de 8 estudos controlados por placebo, incluindo 2 combinações iniciais com metformina, 2 adicionais à metformina, 1 suplemento à insulina, 1 acréscimo à sitagliptina e 2 estudos com terapêutica adjuvante combinada. b Vários termos de eventos adversos, incluindo infecções vulvovaginais e candidíase, balanopostite, balanite candida, abscesso peniano, infecção peniana, abscesso vulvar e vaginite bacteriana. c Vários termos de eventos adversos, incluindo infecção do trato geniturinário, cistite, p ielonefrite, trigonite, uretrite e prostatite. d Eventos adicionais identificados dos 13 estudos controlados com placebo com dapagliflozina 10 mg incluindo 3 de monoterapia, 1 de combinação inicial com metformina, 2 com adição de metformina, 2 com adição d e insulina, 1 com adição de pioglitazona, 1 com adição de sitagliptina, 1 com adição de glimepirida e 2 estudos com combinação de terapia de adição. e Representa vários termos de eventos adversos, incluindo poliúria, aumento da produção de urina. f Identificado a partir do estudo de desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2. A freq uência é baseada na taxa anual. g Identificado durante o uso pós-comercialização de dapagliflozina. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência. h Erupção cutânea inclui os seguintes termos preferidos, listados por ordem de frequência em ensaios clínicos: erupção cutânea, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea pruriginosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea pustular, erupção cutânea vesicular, erupção eritematosa. Em ensaios clínicos controlados com placebo e ativo (Dapagliflozin, N = 5936, All control, N = 3403), a frequência de erupção cutânea foi semelhante para Dapagliflozin (1,4%) e All control (1,4%), respectivamente, correspondendo à frequência 'Comum' i Em um estudo de desfecho cardiovascular (DECLARE), incluindo 17.160 pacientes, os pacientes randomizados para dapagliflozina apresentaram menos Gangrena de Fournier em comparação com pacientes randomi zados para placebo (1 versus 5). cloridrato de metformina Dados de ensaios clínicos e dados pós-comercialização A Tabela 14 apresenta reações adversas por classes ou sistemas de órgãos e por categoria de frequência.

Tabela 14. Frequência de reações adversas de metformina de estudos clínicos e dados pós- comercialização Sistema ou classe de órgãos Termo preferido Frequência Distúrbios gastrointestinais Sintomas gastrointestinais a Muito comum Distúrbios do Sistema Nervoso Distúrbios do paladar Comum Distúrbios do metabolismo e nutrição Acidose láctica Muito rara dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 Diminuição/deficiência de vitamina B12 Comum Distúrbios hepatobiliares Distúrbios da função hepática, hepatite Muito rara Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos Urticaria, eritema e prurido Muito rara a Sintomas gastrointestinais, como náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal e perda de apetite, ocorrem com mais frequência durante o início da terapia e desaparecem espontaneamente na maioria dos casos.

Descrição de eventos adversos selecionados Infecções genitais Eventos de infecções genitais foram relatados em 5,5% e 0,6% dos pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg e placebo, respectivamente, na análise agrupada de curto prazo controlados com placebo nos 13 estudos. Os eventos de infecções genitais relatados nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg foram todos de leve a moderado. A maioria dos eventos de infecção genital respondeu a um curso inicial do tratamento padrão e raramente resultou em descontinuação do estudo (0,2% dapagliflozina 10 mg vs 0% no placebo). As infecções foram relatadas mais frequentemente nas mulheres (8,4% dapagliflozina 10 mg vs 1,2% placebo) que nos homens (3,4% dapagliflozina 10 mg vs 0,2% placebo). As infecções genitais mais frequentemente relatadas foram infecções vulvovaginais micóticas nas mulheres, e balanite nos homens.

No estudo DECLARE, o número de pacientes com eventos adversos graves (EAG) de infecções genitais foi reduzido e equilibrado: 2 (<0,1%) pacientes em cada um dos grupos dapagliflozina e placebo.

Infecções do trato urinário Eventos de infecções do trato urinário foram relatados em 4,7% e 3,5% dos pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg e placebo, respectivamente, na análise agrupada dos 13 estudos controlados com placebo, de curto prazo. A maior parte dos eventos de infecções do trato urinário relatados nos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg foram leve a moderados.

A maioria dos pacientes respondeu a um curso inicial do tratamento padrão, e as infecções do trato urinário raramente causaram descontinuação do estudo (0,2% dapagliflozina 10 mg vs. 0,1% placebo). As infecções foram mais frequentemente relatadas nas mulheres (8,5% dapagliflozina 10 mg vs. 6,7% placebo) que nos homens (1,8% dapagliflozina 10 mg vs. 1,3% placebo).

No estudo DECLARE houve menos pacientes com EAG de ITU no grupo dapagliflozina em comparação com o grupo placebo: 79 (0,9%) e 109 (1,3%), respectivamente.

Cetoacidose diabética (CAD) No estudo DECLARE com um tempo médio de exposição de 48 meses, os eventos de CAD foram relatados em 27 pacientes no grupo dapagliflozina 10 mg e 12 pacientes no grupo placebo. Os eventos ocorreram uniformemente distribuídos ao longo do período do estudo. Dos 27 pacientes com eventos de CAD no grupo dapagliflozina, 22 tiveram tratamento com insulina concomitante no momento do evento. Fatores precipitantes para CAD foram os esperados em uma população com diabetes mellitus tipo 2.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

Superdose

dapagliflozina A dapagliflozina administrada por via oral tem se mostrado segura e bem tolerada em voluntários sadios em doses únicas de até 500 mg (50 vezes a MRHD). Esses pacientes tinham glicose detectável na urina pelo período de tempo relacionado à dose (pelo menos 5 dias para a dose de 500 mg), sem relatos de desidratação, hipotensão, ou desequilíbrio eletrolítico, e sem efeito clinicamente significante no intervalo QTc. A incidência de hipoglicemia por paciente tratado com dapagliflozina foi semelhante ao placebo. Nos estudos clínicos onde doses únicas diárias de até 100 mg (10 vezes a MRHD) de dapagliflozina foram administradas durante 2 semanas em voluntários sadios e pacientes com diabetes tipo 2, a incidência de hipoglicemia foi ligeiramente maior para os pacientes com administração de dapagliflozina que com o placebo e não foi relacionada à dose. As taxas de eventos adversos incluindo desidratação ou hipotensão foram semelhantes ao placebo, e não ocorreram alterações clinicamente significativas relacionadas à dose nos parâmetros laboratoriais, incluindo os eletrólitos séricos e biomarcadores da função renal.

No caso de uma superdosagem, o tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado de acordo com o indicado pelo estado clínico do paciente. A retirada da dapagliflozina pela hemodiálise não foi estudada. cloridrato de metformina dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01 A superdosagem de metformina e riscos concomitantes pode levar à acidose láctica. A acidose láctica é uma emergência médica e deve ser tratada em um hospital. O método mais eficaz para retirar o lactato e a metformina é a hemodiálise.

Eventos de hipoglicemia foram relatados com superdosagens de metformina, embora uma relação causal não tenha sido estabelecida.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0043.1586 Produzido por:

Eurofarma laboratórios s.a.

Rod. Pres. Castello Branco, 3.565 – Itapevi – SP Registrado por:

Eurofarma laboratórios s.a.

Av. Vereador José Diniz, 3.465 – São Paulo – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira

Venda sob prescrição.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 10/03/2026. dapagliflozina+cloridrato de metformina_com rev lib prol_VPS_V01