Cloridrato de doxorrubicina: bula, para que serve e como usar

BULA COMPLETA

Bula de Cloridrato de Doxorrubicina

Genérico · Eurofarma Laboratorios S.A. · Reg. MS 1.0043.0004 · bula de 11/05/2022

Versão para o paciente

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Identificação do medicamento

cloridrato de doxorrubicina Bula para paciente Pó Liofilizado para solução injetável 50mg cloridrato de doxorrubicina Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

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Apresentação

Pó liofilizado para solução injetável 50 mg: embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso adulto e pediátrico

Uso intravenoso ou intravesical

Cuidado: agente citotóxico

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Composição

Cada frasco-ampola de cloridrato de doxorrubicina 50 mg contém: cloridrato de doxorrubicina................................................. 50mg Excipientes: manitol e lactose.

Para que este medicamento é indicado?

O cloridrato de doxorrubicina, pó liofilizado injetável, tem sido usado para induzir regressão em várias neoplasias (tumores malignos – cânceres), tais como carcinoma da mama, pulmão, bexiga, tireoide e ovário; sarcomas ósseos e de tecidos moles; linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin; neuroblastoma; tumor de Wilms; leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda.

O cloridrato de doxorrubicina também tem sido utilizado no tratamento dos tumores superficiais da bexiga por administração intravesical (aplicação dentro da bexiga) após ressecção do tumor através da uretra.

Como este medicamento funciona?

O cloridrato de doxorrubicina de rápida dissolução é um antibiótico usado como quimioterápico (medicamento usado no tratamento de neoplasias) com ação nas células tumorais, diminuindo sua multiplicação e interferindo nas suas funções.

Quando não devo usar este medicamento?

O cloridrato de doxorrubicina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracenedionas (antineoplásicos) ou a qualquer componente da fórmula.

Também é contraindicado nos seguintes casos:

Uso Intravenoso (dentro de uma veia):

Mielossupressão persistente (diminuição da função da medula óssea);
Insuficiência hepática grave (prejuízo grave da função do fígado);
Insuficiência cardíaca grave (incapacidade do coração de bombear a quantidade adequada de sangue);
Infarto do miocárdio recente (morte das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio);
Arritmias graves (alteração no ritmo dos batimentos do coração);
Tratamento prévio com doses máximas cumulativas de antineoplásicos como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e/ou outras antraciclinas ou antracenedionas.

Uso Intravesical (diretamente dentro da bexiga):

Infecções do trato urinário (infecção de urina);
Inflamação da bexiga;
Hematúria (sangue na urina);

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Gerais O tratamento com cloridrato de doxorrubicina deve ser realizado somente sob supervisão de profissionais médicos com experiência no uso de quimioterápicos.

Antes do tratamento com cloridrato de doxorrubicina, você deve se recuperar das toxicidades de outras terapias com citotóxicos (medicamentos tóxicos para as células), tais como estomatite (lesões semelhantes a aftas na boca), alterações da contagem das células sanguíneas e infecções generalizadas.

Função Cardíaca A cardiotoxicidade (toxicidade para o coração) é um risco do tratamento com antraciclinas (classe de medicamentos do cloridrato de doxorrubicina) que pode se manifestar por eventos iniciais (isto é, agudos) ou tardios (isto é, retardados).

Eventos iniciais (agudos): toxicidade inicial do cloridrato de doxorrubicina no coração acontece como um aumento na frequência dos batimentos do coração e/ou anormalidades no exame de eletrocardiografia para avaliar a função cardíaca. O médico que acompanha o seu tratamento avaliará qualquer suspeita de desenvolvimento de toxicidade tardia no coração. Portanto, informe seu médico sobre qualquer sintoma que apresente durante o tratamento.

Eventos tardios (que surgem tardiamente): toxicidade tardia no coração geralmente pode ocorrer dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência de eventos tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também já foi relatada. Pode ocorrer doença do músculo do coração tardiamente, havendo diminuição da quantidade de sangue bombeado para o organismo e/ou por sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC, incapacidade do coração de bombear a quantidade adequada de sangue), tais como falta de ar, inchaço pulmonar, edema periférico (inchaço de membros inferiores), aumento do tamanho do coração, aumento de volume do fígado, diminuição do volume de urina, acúmulo de líquido dentro da cavidade abdominal, acúmulo de líquido entre as membranas que envolvem os pulmões e batimentos cardíacos muito acelerados. Efeitos subagudos como inflamação da membrana que envolve o coração e inflamação do músculo cardíaco também foram relatados. ICC com risco de morte é a forma mais grave de doença do músculo do coração induzida por antraciclina (classe de medicamentos do cloridrato de doxorrubicina). Você deve perguntar ao seu médico como evitar esses sintomas e quais as medidas que você deve tomar no caso deles aparecerem.

Com a finalidade de diminuir o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca grave, a sua função cardíaca deve ser avaliada antes e durante o tratamento com cloridrato de doxorrubicina. Converse com seu médico.

Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular (doença do coração) ativa ou não, radioterapia prévia (tratamento com radiação) ou concomitante em região mediastinal/pericárdica (região média do tórax/em volta do coração), terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros medicamentos com capacidade de reduzir a contração cardíaca ou medicamentos tóxicos ao coração. Por este motivo, é muito importante informar ao seu médico todos os medicamentos que utiliza ou utilizou recentemente, assim, o monitoramento da sua função cardíaca será mais adequado.

Crianças e adolescentes possuem maior risco de desenvolver toxicidade tardia no coração após a administração de cloridrato de doxorrubicina. Mulheres têm maior risco do que os homens. Se você estiver em um destes grupos de risco, você deve perguntar ao seu médico como proceder neste caso.

Toxicidade Hematológica O cloridrato de doxorrubicina pode produzir mielossupressão (diminuição da função da medula óssea) por este motivo, seu médico sempre solicitará exames de sangue antes e durante o tratamento com cloridrato de doxorrubicina a fim de detectar qualquer alteração de suas células sanguíneas.

Leucemia Secundária Leucemia (câncer originário da medula óssea) secundária foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo cloridrato de doxorrubicina. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com a radioterapia (tratamento com radiação), em doses elevadas, em combinação com outros agentes citotóxicos (principalmente em altas doses ou associado à radioterapia) ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias podem aparecer de 1 a 3 anos do final do período de tratamento.

Gastrintestinal No início do tratamento com cloridrato de doxorrubicina, você pode apresentar inflamação das mucosas e/ou inflamação da mucosa da boca, que, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa (fer idas mais profundas). Caso você não se recupere até a terceira semana de terapia, consulte seu médico.

Função Hepática O cloridrato de doxorrubicina não é indicado se você tem insuficiência hepática grave (falha no funcionamento normal do fígado).

Efeitos no Local de Infusão Fechamento do vaso sanguíneo pode resultar da infusão do fármaco num vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguindo -se os procedimentos de administração recomendados, é possível minimizar o risco de flebite (inflamação da veia) ou tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos) no local de infusão (vide questão 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Extravasamento O extravasamento (aplicação do medicamento fora do vaso sanguíneo) de cloridrato de doxorrubicina dura nte a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves (formação de bolhas, celulite grave

inflamação das camadas de gordura abaixo da pele) e necrose (morte do tecido). Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de cloridrato de doxorrubicina, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.

Síndrome de Lise Tumoral O cloridrato de doxorrubicina pode induzir aumento do ácido úrico no sangue (hiperuricemia) que acontece durante a rápida destruição das células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial.

Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.

Efeito Imunossupressor/Aumento da Suscetibilidade a Infecções A administração de determinadas vacinas vivas (produzidas a partir de microrganismos vivos) ou vivas atenuadas (produzidas a partir de compostos mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos (pacientes com sistema de defesa debilitado) por agentes quimioterápicos, incluindo o cloridrato de doxorrubicina, pode resultar em infecções sérias ou fatais. A vacinação em pacientes em uso de cloridrato de doxorrubicina deve ser orientada pelo médico que está acompanhando o tratamento com cloridrato de doxorrubicina. Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.

Outros O cloridrato de doxorrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antitumorais.

Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica (inflamação da bexiga urinária com sangramento) induzida pela ciclofosfamida e aumento da hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) da 6-mercaptopurina. Também foi relatada toxicidade do miocárdio (músculo cardíaco), mucosas, pele e fígado, induzida pela irradiação.

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite (inflamação e formação de coágulos nas veias) e fenômenos tromboembólicos (formação de coágulos dentro de vasos sanguíneos), incluindo embolia pulmonar (presença de um coágulo no pulmão, fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de cloridrato de doxorrubicina.

Sua urina pode apresentar coloração avermelhada até 1-2 dias após a administração de cloridrato de doxorrubicina.

Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração Via Intravesical (diretamente dentro da bexiga): a administração de cloridrato de doxorrubicina por via intravesical pode produzir sintomas de constrição da bexiga (contração da bexiga) e cistite química (inflamação da bexiga), que é a irritação da parede da bexiga pelo medicamento. Esta pode se manifestar por diversos sintomas urinários, como dor para urinar, sangramento na urina, dor na bexiga, entre outros.

Uso em Crianças As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem toxicidade tardia no coração. Recomenda-se acompanhamento com avaliação periódica das funções cardíacas para monitoração dessa possibilidade. O cloridrato de doxorrubicina, como componente de regimes quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio de crescimento pré-puberal (estirão de crescimento préadolescência). Pode também contribuir com prejuízo das gônadas (testículos e ovários), o que é geralmente temporário.

Prejuízo na Fertilidade Em mulheres, o cloridrato de doxorrubicina pode causar infertilidade durante o período de administração do fármaco. O cloridrato de doxorrubicina pode causar amenorreia (ausência de menstruação). A ovulação e a menstruação parecem retornar após o término da terapia, embora possa ocorrer menopausa prematura (cessação dos ciclos menstruais antes da idade habitual).

Em homens, o cloridrato de doxorrubicina pode causar mutações nos espermatozoides. A oligospermia (diminuição do número de espermatozoides no sêmen) ou azoospermia (ausência de espermatozoides vivos no sêmen) pode ser permanente; embora haja relatos de normalização da contagem de espermatozoides em alguns casos. Isso pode ocorrer após vários anos do término da terapia. Homens submetidos ao tratamento com cloridrato de doxorrubicina devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.

Uso durante a Gravidez Caso você apresente potencial para engravidar, aconselha-se a utilização de um método contraceptivo adequado para não engravidar enquanto estiver sob tratamento com cloridrato de doxorrubicina. Caso o medicamento seja utilizado durante a gravidez, ou se você engravidar enquanto estiver utilizando este medicamento, informe imediatamente o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a Lactação (amamentação) O cloridrato de doxorrubicina é excretado no leite materno. Portanto, não utilize cloridrato de doxorrubicina durante a amamentação.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas O efeito do cloridrato de doxorrubicina na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi avaliado.

Interações Medicamentosas Interações clinicamente significativas têm sido relatadas com inibidores da CYP3A4, CYP2D6, e/ou P-gp (por exemplo, verapamil), resultando em aumento da concentração e efeito clínico da doxorrubicina. Indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, Erva de São João) e indutores P-gp podem diminuir a concentração do cloridrato de doxorrubicina.

Relatos na literatura sugerem que a adição de ciclosporina ao cloridrato de doxorrubicina resulta em mais profunda e prolongada toxicidade hematológica do que a observada com cloridrato de doxorrubicina sozinho.

Coma e convulsões também têm sido descritas com a administração concomitante de ciclosporina e cloridrato de doxorrubicina.

O cloridrato de doxorrubicina pode ser associado a outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-lo como parte de esquemas combinado com outros quimioterápicos, é provável que ocorra toxicidade aditiva, ou seja, aumento da toxicidade. Isso pode acontecer principalmente em relação à medula óssea e aos efeitos gastrintestinais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

O cloridrato de doxorrubicina deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.

Estabilidade das Soluções Reconstituídas Para a reconstituição do conteúdo do frasco-ampola de cloridrato de doxorrubicina 50 mg, pó liofilizado para solução injetável, deve-se utilizar 5 mL de água para injetáveis. A solução obtida após o acréscimo da água para injetáveis pode ser conservada durante 48 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Estabilidade das Soluções Reconstituídas Após Diluição Para administração Intravesical:

A solução reconstituída poderá ser diluída para 50 mL de água para injetáveis e poderá ser conservada durante 48 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) ou em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). No caso de toxicidade local (cistite medicamentosa), a dose deve ser instilada em 50 - 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% e poderá ser conservada durante 48 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) ou em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Para administração Intravenosa:

A solução reconstituída poderá também ser diluída para 25 mL de solução fisiológica 0,9 % ou glicose a 5%.

As soluções diluídas poderão ser conservadas durante 48 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) ou em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características do produto: massa liofilizada vermelha. Soluções reconstituídas com cloridrato de doxorrubicina: solução límpida, vermelha.

Como devo usar este medicamento?

Administração Cloridrato de doxorrubicina é normalmente administrado por via intravenosa (pela veia). A via intravesical (aplicação diretamente dentro da bexiga) pode ser utilizada conforme indicado. A administração intravesical mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na profilaxia (prevenção) de recidiva de tumor após ressecção (retirado do tumor) transuretral (por via uretral).

O cloridrato de doxorrubicina não é ativo por via oral e não deve ser administrado por via intramuscular ou intratecal (diretamente no espaço onde corre o líquido espinhal). O cloridrato de doxorrubicina deve ser dissolvido em água para injetáveis.

Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento (aplicação do medicamento fora do vaso sanguíneo), a injeção ou infusão deve ser imediatamente interrompida e a pele deve ser lavada com grande quantidade de água morna e sabão. Em caso de suspeita de extravasamento, a aplicação intermitente de gelo no local por 15 minutos, 4 vezes ao dia, pode ser útil.

Pais ou responsáveis por crianças em tratamento com cloridrato de doxorrubicina devem evitar o contato com a urina ou outro fluido corporal da criança, utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após cada tratamento.

Posologia Cloridrato de doxorrubicina é um medicamento de uso restrito a hospitais. O esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados exclusivamente pelo seu médico, de acordo com o tipo de neoplasia e a resposta ao tratamento. As instruções para administração, reconstituição e diluição estão disponibilizadas na parte destinada aos Profissionais de Saúde, pois somente um médico ou um profissional de saúde especializado poderá preparar e administrar a medicação.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se você faltar a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, você deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Reações adversas relatadas associadas à terapia com cloridrato de doxorrubicina estão listadas abaixo por frequência. As frequências são definidas como:

Reações Muito Comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção (doença causada por microrganismo: bactéria, vírus ou parasita), leucopenia (redução de leucócitos no sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), anemia (diminuição dos níveis de hemoglobina no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), diminuição do apetite, inflamação da mucosa/estomatite (inflamação da boca), diarreia (aumento no número e na quantidade de fezes eliminadas diariamente), vômito, náusea (enjoo), síndrome eritrodisestesia palmo-plantar (vermelhidão das mãos e pés com alteração da sensibilidade), alopecia (queda de cabelos), pirexia (febre), astenia (fraqueza), calafrios, diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que é bombeado do coração para o corpo), eletrocardiograma anormal (exame que registra o ritmo do coração), transaminases anormais (enzimas do fígado) e aumento de peso [relatado em pacientes com câncer de mama em estado inicial recebendo terapia adjuvante contendo cloridrato de doxorrubicina (ensaio NSABP B-15)].

Reações Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sepse (infecção generalizada), conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho), insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração de bombear a quantidade adequada de sangue), taquicardia sinusal, esofagite (inflamação do esôfago – tubo que conecta a boca com o estômago), dor abdominal, urticária (alergia na pele), rash cutâneo (aparecimento de manchas vermelhas no corpo), hiperpigmentação (escurecimento) da pele, hiperpigmentação da unha e reação no local da infusão.

Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): embolia (obstrução de vaso sanguíneo por coágulo).

Reações não conhecidas (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis): leucemia linfocítica aguda (tipo de leucemia), leucemia mieloide aguda (tipo de leucemia), reação anafilática (tipo de reação alérgica grave), desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do organismo), hiperuricemia (aumento da concentração do ácido úrico no sangue), ceratite (inflamação da córnea), aumento da lacrimação, bloqueio atrioventricular, taquiarritmias, bloqueio de ramo (tipos de alteração no ritmo cardíaco), choque (choque hemorrágico: queda acentuada da pressão arterial decorrente de colapso do sistema circulatório), hemorragias (perda excessiva de sangue), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos), flebite (inflamação, irritação da veia), “ondas de calor”, hemorragia gastrintestinal (compreende boca, esôfago, estômago e intestino delgado), gastrite erosiva (feridas no estômago), colite (inflamação/irritação do intestino grosso), descoloração da mucosa [hiperpigmentação (escurecimento) ou hipopigmentação (perda da cor)], reação de fotossensibilidade (lesões na pele causadas pela exposição à luz), reativação de fenômenos epidérmicos anteriores, prurido (coceira), transtornos da pele, cromatúria (coloração avermelhada da urina) por 1 a 2 dias após a administração do fármaco, amenorreia (ausência de períodos menstruais), azoospermia (ausência de espermatozoides no esperma), oligospermia (diminuição do número de espermatozoides no esperma) e mal-estar generalizado.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

A superdose aguda de cloridrato de doxorrubicina pode causar efeitos tóxicos gastrintestinais principalmente mucosite (inflamação das mucosas), mielossupressão (diminuição da função da medula óssea, principalmente leucopenia - redução de células de defesa no sangue e trombocitopenia - diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) e alterações cardíacas agudas (alterações no coração). Caso ocorra superdose do medicamento, procure auxílio médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

M.S.:1.0043.0004 Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 14/01/2020.

Fabricado e Registrado por:

Eurofarma laboratórios s.a.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001-92 Indústria Brasileira

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Versão para o profissional de saúde

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Identificação do medicamento

cloridrato de doxorrubicina Bula para profissional de saúde Pó Liofilizado para solução injetável 50mg cloridrato de doxorrubicina Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

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Apresentação

Pó liofilizado para solução injetável 50 mg: embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso ou intravesical

Uso adulto e pediátrico

Cuidado: agente citotóxico

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Composição

Cada frasco-ampola de cloridrato de doxorrubicina 50 mg contém: cloridrato de doxorrubicina ................................................................................................................ 50 mg Excipientes: manitol e lactose.

Indicações

O cloridrato de doxorrubicina pó liofilizado injetável é indicado no tratamento das neoplasias a seguir:

carcinoma da mama, pulmão, bexiga, tireoide e também carcinoma ovariano;
sarcomas ósseos e dos tecidos moles;
linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin;
neuroblastoma;
tumor de Wilms;
leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda.

O cloridrato de doxorrubicina tem proporcionado resultados positivos nos tumores superficiais da bexiga por administração intravesical após ressecção transuretral. Outros tumores sólidos têm respondido também, mas o estudo destes até o presente momento é muito limitado para justificar indicações específicas.

Resultados de eficácia

Carcinoma de mama Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas quimioterápicos em combinação (por exemplo: CMFP, FAC, CAP), enquanto o uso de agentes únicos produziu respostas de 20 a 40%. Em mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso sequencial de doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à terapia alternada de CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em um total de 12 ciclos.

Adjuvância: a avaliação do tratamento em adjuvância utilizando o esquema AVCF (doxorrubicina, vincristina, 5fluoruracila e ciclofosfamida) em 336 mulheres com câncer de mama em estágio II após 15 anos foi a seguinte: sobrevida livre de doença = 54% e sobrevida global = 58%. O esquema utilizou doses de doxorrubicina (30 mg/m 2), vincristina (1 mg/m 2), 5-FU (400 mg/m

2) e ciclofosfamida (300 mg/m 2), com ciclos a cada 28 dias por um total de 6 ciclos. Embora pacientes com insuficiência cardíaca prévia tenham sido excluídas do estudo, foi observada toxicidade cardíaca em 12 pacientes, sendo que 3 pacientes morreram devido a essa toxicidade. Com um acompanhamento mediano de 130 meses, mais da metade das pacientes estava viva e livre da doença.

Estudos Clínicos A efetividade dos regimes quimioterápicos que contêm doxorrubicina na terapia adjuvante de câncer de mama inicial foi primeiramente estabelecida baseada em dados coletados em uma metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários de todos os estudos relevantes, publicados ou não, para estágios iniciais de câncer de mama e atualizações regulares destas análises. Os endpoints primários dos estudos de quimioterapia adjuvante foram: sobrevida livre da doença (SLD) e sobrevida global (SG). As metanálises permitiram a comparação da associação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes sem tratamento quimioterápico (19 estudos que incluíram 7523 pacientes) e comparações dos regimes contendo doxorrubicina e CMF como um controle ativo (6 estudos que incluíram 3510 pacientes). As estimativas agrupadas de SLD e SG destes estudos foram usadas para calcular o efeito da CMF em relação ao não tratamento. O hazard ratio para SLD com CMF comparada a não realização de quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93).

Com base em uma estimativa conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard ratio) e retenção de 75% do efeito do CMF na SLD, foi determinado que os regimes contendo doxorrubicina seriam considerados não-inferiores ao CMF se o limite superior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard ratio fosse menor que 1,06, isto é, não mais que 6% inferior ao CMF. Cálculo semelhante para SG requeriria uma margem de não-inferioridade de 1,02.

Seis estudos randomizados na metanálise do EBCTCG compararam os regimes contendo doxorrubicina com o CMF. No total, foram avaliadas 3510 mulheres com câncer de mama inicial com envolvimento dos linfonodos axilares, aproximadamente 70% estavam no período pré-menopausa e 30% estavam na pós-menopausa. No momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras recorrências e 1348 mortes. Análises demonstraram que os regimes contendo doxorrubicina são efetivos e retêm pelo menos 75% do efeito histórico adjuvante do CMF na SLD. O hazard ratio para a SLD (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de 95%: 0,82-1,01) e para SG foi 0,91 (IC de 95%: 0,81-1,03).

O maior dos seis estudos da metanálise do EBCTCG era randomizado, aberto e multicêntrico (NSABP B-15), foi conduzido em aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa; 20% pós-menopausa) com câncer de mama inicial envolvendo linfonodos axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram comparados com 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) e 4 ciclos de AC seguido por 3 ciclos de CMF. Nenhuma diferença estatística significativa foi observada em termos de SLD ou SG.

Doença metastática: a análise dos dados de 1581 pacientes com câncer de mama metastático (CMM) tratados com esquemas quimioterápicos contendo doxorrubicina, entre 1973 e 1982 no M.D. Anderson Cancer Center - EUA, revelou uma taxa de resposta completa (RC) de 16,6% e uma resposta parcial (RP) de 48,5%; a sobrevida mediana livre de progressão (SLP) e a sobrevida mediana global (SG) foram respectivamente de 11,5 e 21,3 meses. Os pacientes que alcançaram RC tiveram SLP e SG de 22,2 e 41,8 meses, respectivamente, enquanto que os pacientes que tiveram RP tiveram SLP e SG de 14 e 24,6 meses, respectivamente. Os principais esquemas utilizados envolveram: FAC (fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida), VAC + 5-FU (vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida), FAI (fluoruracila, doxorrubicina e ifosfamida) ou a combinação desses agentes com bacilo de Calmette-Guerin, levamisol, vitamina E ou terapia hormonal.

Em estudos clínicos de Fase I, a terapia combinada de doxorrubicina e paclitaxel apresentou taxas de resposta de 83% em mulheres com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com duração mediana de resposta de 9 meses. Esses dados foram corroborados em um estudo Fase II que avaliou essa combinação, com taxas de resposta objetiva de 77%.

Nesse estudo foram utilizadas doses de doxorrubicina de 50 mg/m 2 e doses de paclitaxel de 220 mg/m 2, com ciclos sendo repetidos a cada 3 semanas. Um estudo de Fase III (n = 262 pacientes) dessa associação comparada ao esquema FAC demonstrou melhor sobrevida mediana, tempo para progressão da doença e taxa de resposta com o esquema AP. Os dados de eficácia foram: tempo mediano para progressão da doença: AP = 8,3 meses vs. FAC = 6,2 meses (p = 0,034); sobrevida mediana: AP = 23,3 meses vs. FAC = 18,3 meses (p = 0,013); resposta global: AP = 68% vs. FAC = 55% (p = 0,032). Os medicamentos foram administrados a cada 21 dias por 8 ciclos.

Em um estudo Fase III, a associação de doxorrubicina + docetaxel (AT) foi superior ao esquema AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) em termos de tempo para progressão e resposta global no tratamento de 1 a linha do CMM. O esquema AT (doxo: 50 mg/m 2 + docetaxel: 75 mg/m 2, a cada 3 semanas), comparado ao esquema AC (doxo: 60 mg/m 2 + ciclo: 600 mg/m 2, a cada 3 semanas), apresentou tempo para progressão do tumor (TPT) mediano de 35,9 semanas vs. 31,9 semanas (p = 0,023); respostas globais de 59% vs. 47% (p = 0,009) e tempo para falha de tratamento (TFT) mediano de 25,6 semanas vs. 23,7 semanas (p = 0,048). A sobrevida global não diferiu entre os grupos de tratamento (22,5 meses com AT e 21,7 meses com AC).

Pulmão O esquema de tratamento AVE (doxorrubicina, vincristina e etoposídeo) foi mais efetivo que o esquema CAV (doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida) no tratamento do câncer de pulmão de pequenas células. O esquema AVE produziu respostas globais de 76% vs. 61% com o regime CAV e respostas completas de 51% vs. 32%, respectivamente.

A toxicidade também foi menor nos pacientes tratados com o regime AVE.

A combinação de etoposídeo (102 mg/m 2), doxorrubicina (40 mg/m

2) e vincristina (1,4 mg/m
2) (com irradiação suplementar) produziu resposta completa ou parcial em 47 de 63 pacientes (74%) com câncer de pulmão de pequenas células. A sobrevida mediana foi de 12 meses nos pacientes com doença limitada e de 6 meses em pacientes com doença extensiva, e a taxa de sobrevida em 2 anos foi de 26% em pacientes com doença limitada.

Bexiga Terapia neoadjuvante: em um estudo randomizado de Fase III com pacientes com carcinoma de bexiga de células transicionais, a utilização de 3 ciclos de quimioterapia contendo metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina (MVAC) antes da cistectomia produziu uma sobrevida mediana de 74,7 meses comparado com 43,2 meses em pacientes submetidos apenas a cistectomia (p = 0,044). Em outro estudo, a associação do esquema MVAC com cirurgia foi benéfica em pacientes com câncer de bexiga localmente avançado. Nesse estudo, 44 pacientes receberam quimioterapia seguida por cistectomia radical caso o tumor respondesse à quimioterapia. Foram observadas respostas completas em 34% dos pacientes (grupo T0) e ausência de resposta foi observada em 66% dos pacientes (grupo T+). Após 48 meses, 50% dos pacientes no grupo T0 estavam vivos comparados com 27% no grupo T+.

Terapia adjuvante: em um estudo clínico randomizado com 443 pacientes com carcinoma de bexiga transicional superficial, o tratamento com ressecção transuretral + quimioterapia adjuvante com doxorrubicina ou etoglicida foi mais efetivo que a ressecção transuretral isoladamente. Os pacientes receberam a doxorrubicina por instilação intravesical (50 mg) 3 a 14 dias após a ressecção transuretral. O tempo para recorrência foi significativamente maior no grupo que recebeu a doxorrubicina comparado com a ressecção transuretral isoladamente (após 3 anos: 56% sem recorrência no grupo da doxorrubicina vs. 29% sem recorrência no grupo sem tratamento). Não houve diferença entre os grupos com relação à progressão para invasão muscular, aumento da categoria do tumor ou sobrevida global.

Doença metastática: o esquema MVAC (contendo doxorrubicina) apresentou taxas de resposta completa de 30 a 40% em pacientes com câncer de bexiga metastático. Alguns estudos demonstram taxas de sobrevida de 14,8 meses nesse cenário de tratamento.

Tireoide O uso de doxorrubicina + estreptozocina alternado com 5-FU + dacarbazina produziu 15% de resposta parcial e 50% de taxa de estabilização da doença no tratamento de tumores de tireoide medular avançado rapidamente progressivo. Cerca de 15% dos pacientes apresentaram resposta tumoral parcial com duração mediana de 27 meses, enquanto 50% dos pacientes apresentaram estabilidade da doença durante uma média de 23 meses. A mortalidade global após 25 meses de acompanhamento foi de 35%.

Carcinoma Ovariano Um esquema de tratamento utilizando hexametilmelamina, ciclofosfamida, cisplatina e doxorrubicina em ciclos, a cada 4 semanas (HCAP), produziu uma resposta objetiva em 53 de 55 pacientes (96%) com carcinoma epitelial de ovário avançado. Tumores residuais limitados (diâmetro do tumor de 3 cm ou menos) estavam presentes em 20 pacientes após a cirurgia citorredutora inicial. A sobrevida mediana foi de 45 meses, com 10 pacientes (18%) permanecendo livres de recorrência com 83 e 108 meses após o início do tratamento.

Em outro estudo clínico, o regime CAP (ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina) foi superior ao esquema CP (ciclofosfamida e cisplatina) ou ao uso de cisplatina isolado em termos de resposta em câncer de ovário avançado. Esse esquema (CAP), entretanto, não se mostrou superior a esses outros esquemas em termos de resposta patológica completa, sobrevida global ou sobrevida livre de doença. Adicionalmente, a toxicidade (principalmente mielossupressão) foi maior com o regime CAP.

Sarcomas Ósseos Um estudo comparando a utilização do esquema doxorrubicina + cisplatina com um esquema complexo com várias drogas quimioterápicas (envolvendo vincristina, metotrexato, ácido folínico, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida e dactinomicina) não mostrou diferenças de sobrevida entre os tratamentos. A quimioterapia foi utilizada no pré e no pósoperatório, em esquemas variados nos 2 regimes de tratamento. A sobrevida mediana foi de 64,9% em 3 anos e de 55,2% em 5 anos em ambos os grupos; a sobrevida livre de progressão foi de 47,0% em 3 anos e 43,7% em 5 anos em ambos os grupos. Além disso, o perfil de toxicidade foi similar em ambos os grupos.

Sarcoma de Partes Moles Um estudo randomizado de Fase 3 (n = 326) não encontrou diferença na eficácia, mas observou menor toxicidade com doxorrubicina em comparação com ifosfamida em pacientes com sarcoma localmente avançado ou metastático de tecidos moles. Em outro estudo clínico de Fase 2 (n = 105) o regime MAID (doxorrubicina, dacarbazina, ifosfamida, mesna) apresentou resposta global de 47% em pacientes com sarcoma avançado de partes moles.

Linfomas de Hodgkin/ Não-Hodgkin A adição de doxorrubicina e vinblastina ao tratamento radioterápico aumentou a sobrevida livre de falha em pacientes com estágio IA a IIA da Doença de Hodgkin. Em um estudo de Fase 3 em pacientes com estágio IA a IIA do linfoma de Hodgkin, a sobrevida livre de falha e a resposta global foram significativamente melhores com a adição de 3 ciclos de doxorrubicina e vinblastina à radioterapia. A estimativa de 3 anos de sobrevida livre de falha para o grupo de quimioterapia mais radioterapia foi de 94% em comparação com 81% para o grupo que fez apenas radioterapia (p < 0,001). No grupo de quimioterapia mais radioterapia, 80 de 147 pacientes obtiver am uma resposta em comparação com 69 de 148 no grupo que fez apenas radioterapia (p = 0,004). A substituição de epirrubicina por doxorrubicina no esquema MACOP -B (metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, bleomicina) resultou e m taxas de respostas e sobrevivência semelhantes em pacientes com Linfoma não -Hodgkin de risco intermediário e de alto grau de risco. A resposta completa foi alcançada em 58,5% e 58,1% dos pacientes atribuídos a doxorrubicina e epirrubicina, respectivament e. A sobrevida média para o grupo tratado com doxorrubicina foi de 4,12 anos em comparação com 3,34 anos para o grupo tratado com epirrubicina; a diferença não foi estatisticamente significativa.

Neuroblastoma Em crianças com neuroblastoma estágio III, maiores de 1 ano de idade, foi observada melhora de sobrevida com tratamento intensivo multimodal. Além da cirurgia e radioterapia, foi utilizada quimioterapia com MADDOC (mecloretamina, doxorrubicina, cisplatina, dacarbazina, vincristina e ciclofosfamida) ou cisplatina + ciclofosfamida para indução seguida por MADDOC. Nesses casos, foi obtida sobrevida livre de eventos em 72% dos pacientes após um acompanhamento médio de 85 meses.

Tumor de Wilms Em tumores com estágios II e III, o tratamento recomendado envolve nefrectomia + quimioterapia com esquema VACA (vincristina, dactinomicina com ou sem ciclofosfamida, com ou sem doxorrubicina), sendo esse esquema o padrão de tratamento para esse tipo de tumor.

LLA/LMA Em adultos com LLA (leucemia linfoblástica aguda), a taxa de remissão clínica melhorou de 75% (histórica) para 90% com a adição de doxorrubicina ao esquema contendo vincristina e prednisona. Além disso, a adição de doxorrubicina elevou a sobrevida de menos de 1 ano para uma média de 31 meses.

Em LMA (leucemia mielógena aguda), a combinação de etoposídeo, citarabina, doxorrubicina e 6-tioguanina foi efetiva, com taxa de remissão completa em 94% dos pacientes abaixo dos 50 anos e 75% em pacientes acima dos 50 anos (associado à curta duração da terapia para esse grupo de pacientes). As taxas de remissão para LMA primário foram de 86% e para a recidiva de LMA foram de 83%. Esse regime mostrou-se efetivo na LMA primária ou reincidente.

Em outro estudo, um esquema com 5 fármacos (doxorrubicina, citarabina, tioguanina, prednisona e vincristina) resultou em remissão completa em 82% dos pacientes com LMA aguda sob indução inicial e em 67% dos pacientes submetidos à reindução. O tempo mediano para remissão foi de 32 dias.

Referências bibliográficas:

1. Blajman C, Balbiani L, Block J, et al. A prospective, randomized Phase III trial comparing combination chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, and 5-fluorouracil with vinorelbine plus doxorubicin in the treatment of advanced breast carcinoma. Cancer 1999; 85 (5): 1091-1097.

2. Colozza M, Gori S, Mosconi AM, et al. Induction chemotherapy with cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide (CAP) in a combined modality approach for locally advanced and inflammatory breast cancer. Am J Clin Oncol 1996; 19: 10-17.

3. Bonadonna G, Zambetti M & Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes. JAMA 1995; 273: 542-547.

4. Ferriere J-P, Charrier S, Cure H, et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin-containing regimen for 326 stage II breast cancers: 15-year results. Am J Clin Oncol 1997; 20: 219-225.

5. Rahman ZU, Frye DK, Smith TL, et al. Results and long term follow-up for 1581 patients with metastatic breast carcinoma treated with standard dose doxorubicin-containing chemotherapy. Cancer 1999; 85 (1): 104-111.

6. Dombernowsky P, Gehl J, Boesgaard M, et al. Doxorubicin and paclitaxel, a highly active combination in the treatment of metastatic breast cancer. Semin Oncol 1996; 23: 23-27.

7. Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III Trial. J Clin Oncol 2003; 21 (6): 968-975.

8. Abratt RP, Salton DGM, Malan JR et al. A prospective randomised study in limited disease small cell carcinomadoxorubicin and vincristine plus either cyclophosphamide or etoposide. Eur J Cancer 1995; 31: 1637-1639.

9. Abratt RP, Willcox PA & Hewitson RH. Etoposide combination therapy for small cell carcinoma of the lung.

Cancer Chemother Pharmacol 1987; 20: 83-84.

10. Sternberg CN, de Mulder PHM, Schornagel JH, et al. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol No. 30924. J Clin Oncol 2001; 19 (10): 2638-2646.

11. Kurth K, Tunn U, Ay R, et al. Adjuvant chemotherapy for superficial transitional bladder carcinoma: long-term results of a european organization for research and treatment of cancer randomized trial comparing doxorubicin, ethoglucid, and transurethral resection alone. J Urol 1997; 158: 378-384.

12. Ozen H. Prognostic factors and therapy for superficial and invasive bladder cancer. Current Opinion in Oncology 1991; 3: 553-558.

13. Nocera M, Baudin E, Pellegriti G, et al. Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of doxorubicin-streptozocin and 5 FU-dacarbazine. Br J Cancer 2000; 83 (6): 715-718.

14. Hainsworth JD, Grosh WW, Burnett LS, et al. Advanced ovarian cancer: long-term results of treatment with intensive cisplatin-based chemotherapy of brief duration. Ann Intern Med 1988; 108: 165-170.

15. Hainsworth JD, Jones HW III, Burnett SL, et al. The role of hexamethylmelamine in the combination chemotherapy of advanced ovarian cancer: A comparison of hexamethylmelamine, cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin (H-CAP) versus cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin (CAP). Am J Clin Oncol 1990; 13: 410-415.

16. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia. Randomised comparison of cisplatin with cyclophosphamide/cisplatin and with cyclophosphamide/doxorubicin/cisplatin in advanced ovarian cancer. Lancet 1987;

2: 353-359.

17. Souhami RL, Craft AW, Van der Eijken JW, et al. Randomised trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the european osteosarcoma intergroup. Lancet 1997; 350: 911-917.

18. Lorigan P, Verweij J, Papai Z, et al. Phase III trial of two investigational schedules of ifosfamide compared with standard-dose doxorubicin in advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Study. J Clin Oncol 2007; 25(21):3144-3150.

19. Elias A, Ryan L, Sulkes A, et al. Response to mesna, doxorubicin, ifosfamide, and dacarbazine in 108 patients with metastatic or unresectable sarcoma and no prior chemotherapy. J Clin Oncol 1989; 7(9):1208-1216.

20. West DC, Shamberger RC, Macklis RM, et al. Stage III neuroblastoma over 1 year of age at diagnosis: improved survival with intensive multimodality therapy including multiple alkylating agents. J Clin Oncol 1993; 11: 84-90.

21. Mehta MP, Bastin KT, Wiersma SR: Treatment of Wilms’ tumour. Current recommendations. Drugs. 1991 Nov;42(5):766-80.

22. Aviles A, Sinco A, Rivera R, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with Adriamycin(R), vincristine, and prednisone. Med Pediatr Oncol 1983; 11: 141-145.

23. Bern MM, Wallach SR, Arkin CF et al. Etoposide in combination with cytarabine, doxorubicin, and 6-thioquanine for treatment of acute nonlymphoblastic leukemia in a protocol adjusted for age. Cancer Treat Rep 1987; 71: 201-203.

24. Peterson BA, Bloomfield CD, Bosl GJ et al. Intensive five-drug combination chemotherapy for adult acute nonlymphocylic leukemia. Cancer 1980; 46: 663-668.

25. Press OW, LeBlanc M, Lichter AS, et al. A phase III randomzied intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2001; 19(22):4238-4244.

26. Nair R, Ramakrishnan G, Nair NN, et al. A randomized comparison of the efficacy and toxicity of epirubicin and doxorubicin in the treatment of patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer 1998; 82:2282-2288.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas O cloridrato de doxorrubicina de rápida dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico, da classe das antraciclinas, isolado de culturas de Streptomyces peucetius var. caesius.

Este produto é solúvel em água para injetáveis.

Os efeitos citotóxicos da doxorrubicina sobre as células malignas e seus efeitos tóxicos em vários órgãos parecem estar relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à atividade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica.

A intercalação inibe a replicação nucleotídica e a ação da DNA e RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina com a topoisomerase II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem parece ser um importante mecanismo da atividade citocida do fármaco.

Propriedades Farmacocinéticas Distribuição: a meia-vida de distribuição inicial de aproximadamente 5 minutos sugere uma rápida absorção tecidual de doxorrubicina, enquanto que a eliminação tecidual lenta se reflete em uma meia-vida terminal de 20 a 48 horas. O estado de equilíbrio do volume de distribuição atinge de 809 a 1.214 L/m 2 e indica a grande recaptação do fármaco nos tecidos. A ligação da doxorrubicina e seu principal metabólito, doxorrubicinol, às proteínas plasmáticas é de cerca de 74 a 76% e é independente da concentração plasmática de doxorrubicina ser até 1,1 µg/mL.

A doxorrubicina foi excretada no leite de uma paciente em período de lactação, com o pico de concentração no leite 24 horas após o tratamento, sendo aproximadamente 4,4 vezes maior que a concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina foi detectável no leite até 72 horas após a terapia com 70 mg/m 2 de doxorrubicina administrada por infusão intravenosa de 15 minutos e 100 mg/m 2 de cisplatina por infusão intravenosa de 26 horas. O pico de concentração de doxorrubicinol no leite após 24 horas do tratamento foi de 0,11 µg/mL e a ASC até 24 horas foi de 9,0 µg.h/mL, enquanto que a ASC para doxorrubicina foi de 5,4 µg.h/mL.

A doxorrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo: a redução enzimática da posição 7 e a clivagem do açúcar daunosamina resulta em agliconas que são acompanhadas da formação de radical livre; a produção local desses, pode contribuir para a atividade cardiotóxica da doxorrubicina.

A disposição do doxorrubicinol (DOX-OL) em pacientes é limitada pela taxa de formação. A meia-vida terminal do DOX-OL é similar a da doxorrubicina. A exposição relativa de DOX-OL, por exemplo, a razão entre a ASC do DOX-OL e a ASC da doxorrubicina, comparado ao intervalo de doxorrubicina entre 0,4 e 0,6.

Excreção: o clearance plasmático está no intervalo de 324 a 809 mL/min/m 2 com predomínio do metabolismo e excreção biliar. Aproximadamente 40% da dose aparecem na bile em 5 dias, enquanto que somente 5 a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina durante o mesmo período de tempo. Após 7 dias, < 3% da dose foi recuperada na urina como DOX-OL.

O clearance sistêmico de doxorrubicina é significativamente reduzido em mulheres obesas com mais de 130% do peso corpóreo ideal. Ocorreu redução significativa no clearance sem qualquer alteração no volume de distribuição em pacientes obesos, quando comparado a pacientes normais com menos de 115% do peso corpóreo ideal (vide item 8. POSOLOGIA E

Modo de usar).

Farmacocinética em Populações Especiais Pediátrico: após a administração da dose de 10 a 75 mg/m 2 de doxorrubicina em 60 crianças e adolescentes variando de 2 meses a 20 anos de idade, o clearance de doxorrubicina alcançou uma média de 1.443 ± 114 mL/min/m 2. Análises adicionais demonstraram que o clearance em 52 crianças maiores que 2 anos de idade (1 540 mL/min/m

2) foi maior quando comparado ao de adultos. Entretanto, o clearance em crianças menores que 2 anos de idade (813 mL/min/m
2) foi menor quando comparado ao de crianças mais velhas e aproximou-se dos valores de clearance determinados em adultos (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Geriátrico: nenhum ajuste de dose é recomendado baseado na idade, uma vez que a farmacocinética em indivíduos idosos (≥ 65 anos) foi avaliada.

Sexo: um estudo clínico publicado envolvendo 6 homens e 21 mulheres sem terapia anterior com antraciclina, relatou um clearance médio significativamente maior no homem comparado às mulheres (1.088 mL/min/m 2 versus 433 mL/min/m 2).

Entretanto, a meia-vida terminal de doxorrubicina foi maior em homens do que em mulheres (54 versus 35 horas).

Raça: a influência da raça na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada.

Insuficiência Hepática: o clearance de doxorrubicina e doxorrubicinol foi reduzido em pacientes com insuficiência da função hepática (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Insuficiência Renal: a influência da função renal na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos Carcinogênese e Mutagênese A doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in vivo e in vitro. Um aumento da incidência de tumores mamários foi relatado em ratos, e uma tendência a atraso ou parada de maturação folicular foi observada em cadelas.

Distúrbio da Fertilidade A doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos masculinos em estudos com animais, produzindo atrofia testicular, degeneração difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia.

Contraindicações

Cloridrato de doxorrubicina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracenedionas ou a qualquer componente da fórmula.

As contraindicações para uso intravenoso (IV) são:

Mielossupressão persistente;
Insuficiência hepática grave;
Insuficiência miocárdica grave;
Infarto do miocárdio recente;
arritmias graves;
tratamento prévio com doses máximas cumulativas de doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e/ou outras antraciclinas ou antracenedionas (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

As contraindicações para uso intravesical são:

Infecções urinárias;
Inflamação da bexiga;
Hematúria.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Advertências e precauções

Gerais O tratamento com doxorrubicina deve ser realizado somente sob supervisão de profissionais médicos com experiência em terapia citotóxica.

Os pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas de tratamentos citotóxicos prévios (tais como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) antes de iniciarem o tratamento com doxorrubicina.

O clearance sistêmico da doxorrubicina é reduzido em pacientes obesos (por ex. > 130% do peso corpóreo ideal) (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Função Cardíaca A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por eventos iniciais (por ex: agudos) ou tardios (por ex: retardados).

Eventos iniciais (por ex: agudos): a cardiotoxicidade inicial da doxorrubicina consiste, principalmente, por taquicardia sinusal e/ou anormalidades eletrocardiográficas, como alterações não específicas de ondas ST-T. Taquiarritmias, incluindo contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, bradicardia, assim como bloqueios atrioventriculares e de ramo também foram relatados. Geralmente, esses efeitos não predizem desenvolvimento subsequente de cardiotoxicidade tardia, e são raramente de importância clínica; não devendo ser, geralmente, considerados para a interrupção do tratamento com doxorrubicina.

Eventos tardios (por ex: retardados): a cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve posteriormente no curso da terapia com doxorrubicina ou dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência de eventos tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também já foi relatada. A cardiomiopatia tardia se manifesta pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e/ou por sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), tais como dispneia, edema pulmonar, edema periférico, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural e ritmo de galope. Efeitos subagudos como pericardite/miocardite também foram relatados. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) com risco de morte é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclina e representa a toxicidade cumulativa limitante da dose do fármaco.

A função cardíaca deve ser avaliada antes do paciente ser submetido ao tratamento com doxorrubicina e deve ser monitorada durante a terapia para minimizar o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca grave. O risco pode ser diminuído pela monitoração regular da FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) durante o tratamento, com interrupção imediata do cloridrato de doxorrubicina ao primeiro sinal de disfunção. O método quantitativo apropriado para avaliações repetidas da função cardíaca (avaliação da FEVE) inclui angiografia com radionucleotídeo (MUGA) ou ecocardiografia (ECO), especialmente em pacientes com fatores de risco aumentados para cardiotoxicidade. Devem ser realizadas repetidas avaliações da fração de ejeção do ventriículo esquerdo por MUGA ou ECO, particularmente com doses cumulativas mais altas de antraciclina. A técnica usada na avaliação cardíaca deve ser consistente durante o acompanhamento.

A probabilidade de ocorrência de ICC, estimada por volta de 1% a 2% em doses cumulativas de 300 mg/m 2, aumenta lentamente até a dose cumulativa total de 450 a 550 mg/m 2. A partir desse ponto, o risco de ocorrência de ICC aumenta agudamente, sendo recomendado que não se exceda uma dose cumulativa máxima de 550 mg/m 2.

Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou não, radioterapia prévia ou concomitante em região mediastinal/pericárdica, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros fármacos com capacidade de reduzir a contratilidade cardíaca ou medicamentos cardiotóxicos (por ex. trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a doxorrubicina, não devem ser administradas em combinação com outros agentes cardiotóxicos, a menos que a função cardíaca do paciente seja monitorada rigorosamente (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Pacientes recebendo antraciclinas após a interrupção do tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com meias-vidas longas, tais como o trastuzumabe, podem ter um risco aumentado de desenvolver cardiotoxicidade. A meia -vida reportada do trastuzumabe é variável. O trastuzumabe pode persistir na circulação por até 7 meses. Portanto, quando possível, os médicos devem evitar terapia baseada em antraciclinas por até 7 meses após a interrupção do tratamento com trastuzumabe. Se as antraciclinas forem utilizadas antes deste tempo, recomenda-se monitoramento cuidadoso da função cardíaca.

A monitoração da função cardíaca deve ser rigorosa em pacientes recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com a doxorrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas, independentemente da presença de fatores de risco cardíacos.

Crianças e adolescentes possuem maior risco de desenvolver card iotoxicidade tardia após a administração de doxorrubicina.

Mulheres têm maior risco do que os homens. Avaliação cardíaca periódica é recomendada a fim de monitorar este risco.

É provável que a toxicidade da doxorrubicina e outras antraciclinas ou antrace nedionas seja aditiva.

Toxicidade Hematológica A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a doxorrubicina pode produzir mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com doxorrubicina, inclui ndo contagem diferencial dos glóbulos brancos (GB). Leucopenia reversível, dose-dependente e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da doxorrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a neutropenia geralmente alcançam um nadir entre o 10º e 14º dia após a administração do fármaco; ocorre normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21º dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.

Leucemia Secundária Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo doxorrubicina. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, em combinação com radioterapia, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos em altas doses ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos.

Gastrintestinal A doxorrubicina é emetogênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco, e se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de terapia.

Função Hepática A principal via de eliminação da doxorrubicina é o sistema hepatobiliar. A bilirrubina sérica total deve ser avaliada antes e durante o tratamento com doxorrubicina. Pacientes com bilirrubina elevada podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses menores são recomendadas a esses pacientes (vide item 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR). Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber doxorrubicina (vide item 4. CONTRAINDICAÇÕES).

Efeitos no Local de Infusão Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia.

Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Extravasamento O extravasamento de doxorrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de cloridrato de doxorrubicina, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.

Síndrome de Lise Tumoral A doxorrubicina pode induzir hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.

Efeito Imunossupressor/Aumento da Suscetibilidade a Infecções Administração de vacinas vivas ou vivas-atenuadas em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo doxorrubicina, pode resultar em infecções sérias ou fatais. Vacinação com vacina viva deve ser evitada em pacientes recebendo doxorrubicina. Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.

Outros A doxorrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antineoplásicas. Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida e aumento da hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina. Também foi relatada toxicidade do miocárdio, mucosas, pele e fígado, induzida pela irradiação.

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de doxorrubicina.

Os pacientes devem ser advertidos de que a doxorrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina até 1-2 dias após a administração.

Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração Via Intravesical: a administração de doxorrubicina por via intravesical, pode produzir sintomas de cistite química (como: disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da bexiga.

Atenção especial é necessária para problemas de cateterização (por ex., obstrução uretral devido a tumores intravesicais de grande volume).

Uso em Crianças As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem cardiotoxicidade tardia. É recomendado acompanhamento com avaliação periódica das funções cardíacas para monitoração dessa possibilidade. A doxorrubicina, como componente de regimes quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio de crescimento pré-puberal.

Pode também contribuir com prejuízo das gônadas, o que é geralmente temporário.

Fertilidade, gravidez e lactação Vide também item 4. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados de Segurança Pré-Clínicos - Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios da Fertilidade.

Prejuízo na Fertilidade Em mulheres, a doxorrubicina pode causar infertilidade durante o período de administração do fármaco. A doxorrubicina pode causar amenorreia. A ovulação e a menstruação parecem retornar após o término da terapia, embora possa ocorrer menopausa prematura.

Em homens, a doxorrubicina é mutagênica e pode induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos. A oligospermia ou azoospermia pode ser permanente; no entanto, foi relatado em alguns casos, normalização da contagem de espermatozoides. Isso pode ocorrer após vários anos do término da terapia. Homens submetidos ao tratamento com doxorrubicina devem utilizar métodos contraceptivos eficazes.

Gravidez O potencial embriotóxico da doxorrubicina foi confirmado in vitro e in vivo. Quando administrada a ratas antes e durante o acasalamento, gestação e lactação, a doxorrubicina foi tóxica tanto às mães quanto aos fetos.

A doxorrubicina implica dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Se uma mulher receber doxorrubicina durante a gravidez ou se ficar grávida durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.

O cloridrato de doxorrubicina é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação A doxorrubicina é excretada no leite materno (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). As mulheres não devem amamentar enquanto estiverem em tratamento com doxorrubicina.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas O efeito da doxorrubicina na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi sistematicamente avaliado.

Interações medicamentosas

A doxorrubicina é um dos principais substratos do citocromo P450, CYP3A4 e CYP2D6, e glicoproteína P (P-gp).

Interações clinicamente significativas têm sido relatadas com inibidores da CYP3A4, CYP2D6, e/ou P-gp (por exemplo, verapamil), resultando em aumento da concentração e efeito clínico da doxorrubicina. Indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, Erva de São João) e indutores P-gp podem diminuir a concentração de doxorrubicina.

A adição de ciclosporina a doxorrubicina pode resultar em aumentos na área sob a curva concentração-tempo (ASC) para ambos, doxorrubicina e doxorrubicinol, possivelmente devido a uma diminuição do clearance da droga-mãe e uma diminuição no metabolismo de doxorrubicinol. Relatos na literatura sugerem que a adição de ciclosporina à doxorrubicina resulta em mais profunda e prolongada toxicidade hematológica do que a observada com doxorrubicina sozinha. Coma e convulsões também têm sido descritas com a administração concomitante de ciclosporina e doxorrubicina.

A doxorrubicina é principalmente usada em combinação com outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte de esquemas quimioterápicos que combinem fármacos de efeitos farmacológicos semelhantes (por ex. citotoxicidade), é provável que ocorra toxicidade aditiva. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente com relação à medula óssea e a efeitos hematológicos e gastrintestinais (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

O uso concomitante de doxorrubicina com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, bem como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio), necessitam de monitoração sobre a função cardíaca durante o tratamento. Alterações na função hepática induzidas por terapias concomitantes podem afetar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia terapêutica e/ou a toxicidade da doxorrubicina.

O paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da doxorrubicina e/ou de seus metabólitos quando administrado antes da doxorrubicina. Certos estudos indicam que este efeito é menor quando a antraciclina é administrada antes do paclitaxel.

Foram observados tanto aumento (de 21% a 47%) quanto nenhuma alteração na ASC da doxorrubicina, quando utilizado o tratamento concomitante com sorafenibe 400 mg, duas vezes ao dia. O significado clínico destes achados é desconhecido.

Cuidados de armazenamento do medicamento

O cloridrato de doxorrubicina deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C), protegido da luz e umidade. O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Estabilidade das soluções reconstituídas após diluição Para administração Intravesical:

Para administração Intravenosa:

A solução reconstituída poderá também ser diluída para 25 mL de solução fisiológica 0,9 % ou glicose a 5%. As soluções diluídas poderão ser conservadas durante 48 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) ou em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças Características do produto: massa liofilizada vermelha. Soluções reconstituídas com cloridrato de doxorrubicina: solução límpida, vermelha .

Posologia e modo de usar

Administração O cloridrato de doxorrubicina é normalmente administrado por via intravenosa. A via intravesical pode ser utilizada conforme indicado. A administração intravesical mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na profilaxia de recidiva de tumor após ressecção transuretral.

O cloridrato de doxorrubicina não é ativo por via oral e não deve ser administrado por via intramuscular ou intratecal. O cloridrato de doxorrubicina deve ser dissolvido em água para injetáveis.

Administração Intravenosa (IV) A dose total de cloridrato de doxorrubicina por ciclo, pode diferir de acordo com o regime específico de tratamento utilizado (por ex., administrado como agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação.

O cloridrato de doxorrubicina deve ser administrado por via intravenosa através de um dispositivo exclusivo (cloreto de sódio 0,9% ou 5% solução de glicose) por, não menos que 3 minutos e não mais que 10 minutos, para minimizar o risco de trombose ou extravasamento perivenoso. A injeção direta (em bolus) não é recomendada devido ao risco de extravasamento, que pode ocorrer mesmo na presença de adequado retorno sanguíneo no momento da aspiração com a agulha (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

É recomendado que a administração por via intravenosa seja feita através do tubo de um equipo de infusão de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glicose 5%, independentemente do gotejamento, após a verificação de que a agulha está corretamente na veia. Essa técnica diminui o risco de extravasamento perivenoso do medicamento e permite a lavagem da veia após a administração; a concentração recomendada é de 2 mg/mL.

Se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento, a injeção ou infusão deve ser imediatamente interrompida e a pele deve ser lavada copiosamente com água morna e sabão. Se houver suspeita de extravasamento, a aplicação intermitente de gelo no local por 15 minutos, 4 vezes ao dia, pode ser útil. O uso de luvas e vestuário próprio para proteção é recomendado durante a preparação e administração do fármaco.

Administração Intravesical No caso de terapia intravesical, cloridrato de doxorrubicina deve ser dissolvido em água para injetáveis à temperatura ambiente; a concentração recomendada é de 1 mg/mL. Após a introdução do solvente, o conteúdo do frasco-ampola dissolver-se-á, agitando suavemente o frasco-ampola, sem inversão, dentro de 60 segundos. Foi demonstrado que a administração de uma dose única a cada três semanas reduz muito o efeito tóxico desa gradável representado pelas mucosites; por outro lado, dividindo a dose em três dias sucessivos (20 -25 mg/m 2 em cada dia), consegue-se eficácia maior mesmo às custas de toxicidade mais elevada. A dose deve ser reduzida em pacientes que tenham sido tratados anteriormente com outros citotóxicos e em pacientes idosos. As regiões periuretrais devem ser completamente lavadas tanto durante a instilação como imediatamente após a eliminação da solução pela bexiga.

Os pais ou responsáveis de pacientes pediátricos devem ser advertidos no sentido de prevenir o contato com a urina ou outro fluido corporal, utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após cada tratamento.

Estabilidade das Soluções Reconstituídas Para a reconstituição do conteúdo do frasco -ampola de cloridrato de doxorrubicina, pó liofilizado para solução injetável, 50 mg, deve-se utilizar 5 mL de água para injetáveis. A solução obtida após o acréscimo da água para injetáveis pode ser conservada durante 48 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Estabilidade das Soluções Reconstituídas Após Diluição Para administração Intravesical:

Para administração Intravenosa:

A solução reconstituída poderá também ser diluída para 25 mL de solução fisi ológica 0,9% ou glicose à 5%. As soluções poderão ser conservadas durante 48 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) ou em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Posologia Via intravenosa A dose é habitualmente calculada com base na área de supe rfície corpórea. Quando usada como agente antitumoral isolado, a dose inicial recomendada nos adultos é de 60 -70 mg/m², a cada 3 semanas. Por outro lado, quando usada em associação a outros agentes antitumorais, a dose de doxorrubicina deve ser reduzida pa ra 25-50 mg/m², a cada 3 semanas.

A dose cumulativa de doxorrubicina por via intravenosa, independentemente do plano de dosagem, não deve ultrapassar 550 mg/m² de área de superfície corpórea.

Modificações de dose Insuficiência Hepática Se o paciente apresentar insuficiência hepática, a dose de doxorrubicina deve ser reduzida de acordo com a tabela seguinte:

Níveis de Bilirrubina Sérica Dose Recomendada 1,2 - 3 mg/dL 50% da dose normal > 3 mg/dL 25% da dose normal O cloridrato de doxorrubicina não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 4.

Contraindicações).

Outras Populações Especiais Doses iniciais menores ou intervalos maiores entre os ciclos podem ser necessários para pacientes pré-tratados intensivamente, crianças, idosos, pacientes obesos e pacientes com infiltração da medula óssea (vide item 5.

Advertências e precauções).

Apesar da excreção renal baixa, casos de insuficiência renal moderada não requerem habitualmente a redução da dose recomendada.

Via intravesical O cloridrato de doxorrubicina administrado por via intravesical pode ser utilizado para o tratamento de tumores superficiais da bexiga ou como profilaxia para reduzir recidivas após ressecção transuretral. A administração pela via intravesical não é utilizada no tratamento de tumores invasivos que tenham penetrado na camada muscular da parede da bexiga. A dose recomendada para tratamento tópico intravesical é de 50 mg por instilação, a ser administrada com intervalos variáveis de 1 semana a 1 mês.

Após a instilação completa, os pacientes devem ser rotacionados a cada 15 minutos para garantir que a mucosa vesical da pelve tenha maior contato com a solução. Dependendo se o tratamento for profilático ou curativo, a frequência de administração e a duração do tratamento ficam a critério médico. Para evitar a diluição excessiva pela urina, o paciente deve ser instruído a não ingerir qualquer líquido nas 12 horas que antecedem a instilação. Isto deve limitar a produção de urina para aproximadamente 50 mL por hora. A exposição à solução medicamentosa durante 1 hora é geralmente suficiente, e o paciente deve ser instruído no sentido de urinar somente ao término deste período de tempo. No caso de toxicidade local (cistite medicamentosa), a dose deve ser instilada em 50 - 100 mL de solução salina (vide item 5. ADVERTÊNCIAS

E precauções).

Dose Omitida Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, ele deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento.

Incompatibilidades O cloridrato de doxorrubicina não deve ser misturado a outros fármacos. Deve-se evitar contato com soluções alcalinas, uma vez que isso pode resultar em hidrólise da doxorrubicina. A doxorrubicina não deve ser misturada com heparina, devido a incompatibilidade química que pode levar à precipitação. A doxorrubicina não deve ser misturada com outros fármacos citotóxicos no mesmo frasco ou seringa durante a administração de esquemas de quimioterapia associados.

A doxorrubicina não deve ser misturada com fluoruracila (por exemplo, na mesma bolsa de infusão IV ou no sitio Y de uma linha de infusão IV) uma vez que tem sido relatado que essas drogas são incompatíveis, pois poderia ocorrer a formação de precipitado. Se a terapia concomitante com doxorrubicina e fluoruracila for necessária, recomenda-se que a linha IV seja lavada entre a administração dessas drogas.

Precauções especiais para descarte e manuseio Preparação do pó liofilizado para administração intravenosa Dissolva o pó em água para injetáveis. O conteúdo do frasco está sob pressão negativa. Para minimizar a formação de aerossóis durante a reconstituição, um cuidado especial deve ser tomado quando a agulha é inserida. Deve ser evitada a inalação de qualquer aerossol produzido durante a reconstituição.

Medidas de Proteção São necessárias as seguintes medidas de proteção devido à natureza tóxica desta substância:

O pessoal deve ser treinado quanto às boas técnicas para diluição e manipulação;
As profissionais grávidas não devem trabalhar com este medicamento;
O pessoal que manipula cloridrato de doxorrubicina deve usar vestuário de proteção: óculos, avental, luvas e máscaras descartáveis;
Uma área determinada deve ser definida para reconstituição (preferivelmente sob sistema de fluxo laminar). A superfície de trabalho deve ser protegida por papel absorvente descartável, com base de plástico;
Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou limpeza, incluindo as luvas, devem ser colocados em sacos de lixo descartáveis, de alto risco, para incineração em temperatura elevada;
Derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de hipoclorito de sódio diluída (1% de cloro disponível), de preferência por imersão, e depois com água;
Todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme indicado anteriormente;
Em caso de contato com a pele, lavar bem a área afetada com solução de bicarbonato de sódio ou água e sabão; no entanto, não esfregue a pele com escovas;
Em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com água em quantidade abundante por pelo menos 15 minutos. Procure, então, avaliação médica;
Sempre lave as mãos após a remoção de luvas.

Reações adversas

Reações adversas relatadas associadas à terapia com doxorrubicina estão listadas abaixo pela classe de sistema de órgão MedDRA e por frequência. As frequências são definidas como: Muito comuns (> 10%), Comuns (> 1% e < 10%), Incomuns (> 0,1% e < 1%), Raras (> 0,01% e <0,1%), Muito raras (<0,01%) e Não conhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Tabela de reações adversas Infecções e infestações Muito comuns Infecção Comuns Sepse Neoplasmas benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos) Não conhecidas Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda Distúrbios do sangue e do sistema linfático Muito comuns Leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia Distúrbios do sistema imunológico Não conhecidas Reação anafilática Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comuns Diminuição do apetite Não conhecidas Desidratação, hiperuricemia Distúrbios oculares Comuns Conjuntivite Não conhecidas Ceratite, aumento da lacrimação Distúrbios cardíacos Comuns Insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia sinusal Não conhecidas Bloqueio atrioventricular, taquiarritmia, bloqueio de ramo Distúrbios vasculares Incomuns Embolia Não conhecidas Choque, hemorragia, tromboflebite, flebite, ondas de calor Distúrbios gastrintestinais Muito comuns Inflamação da mucosa/estomatite, diarreia, vômito, náusea Comuns Esofagite, dor abdominal Não conhecidas Hemorragia gastrintestinal, gastrite erosiva, colite, descoloração da mucosa Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Muito comuns Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, alopecia Comuns Urticária, rash cutâneo, hiperpigmentação da pele, hiperpigmentação das unhas Não conhecidas Reação de fotossensibilidade, reação inflamatória em pele previamente irradiada, pruridos, transtornos da pele Distúrbios renais e urinários Não conhecidas Cromatúria a Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas Não conhecidas Amenorreia, azoospermia, oligospermia Distúrbios gerais e condições no local de administração Muito comuns Pirexia, astenia, calafrios Comuns Reação no local da infusão Não conhecidas Indisposição Investigações Muito comuns Diminuição da fração de ejeção, eletrocardiograma anormal, transaminases anormais, aumento de peso b a Durante um ou dois dias após a administração. b Relatado em pacientes com câncer de mama em estado inicial recebendo terapia adjuvante contendo doxorrubicina (ensaio NSABP B-15).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A superdose aguda de cloridrato de doxorrubicina irá resultar em mielossupressão grave (principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite), e alterações cardíacas agudas.

O tratamento da superdose consiste na hospitalização de indivíduos mielossuprimidos, com administração de antimicrobianos, transfusão plaquetária e de granulócitos e tratamento sintomático da mucosite. O uso de fator de crescimento hematopoiético deve ser considerado. A superdose crônica com doxorrubicina aumenta o risco de cardiomiopatia e ICC; o tratamento consiste na administração de digitálicos, diuréticos e inibidores da ECA.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

—

Dizeres legais

M.S.:1.0043.0004 Farm. Resp. Subst.: Dra. Ivanete A. Dias Assi - CRF-SP 41.116

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 14/01/2020.

Fabricado e Registrado por:

Eurofarma laboratórios s.a.

Rod. Pres. Castello Branco, 3565 Itapevi – SP

CNPJ: 61.190.096/0001 -92 Indústria Brasileira

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COMPARADOR · CMED 10/2026

Nomes comerciais, genéricos e preço máximo

Cloridrato de DoxorrubicinaEurofarma Laboratorios S.A. · Reg. 1.0043.0004

GENÉRICO a partir de R$ 231,53

Cloridrato de DoxorrubicinaAccord Farmacêutica Ltda · Reg. 1.5537.0063

GENÉRICO sem preço CMED

DocksAccord Farmacêutica Ltda · Reg. 1.5537.0067

SIMILAR a partir de R$ 144,08

DoxopegAdium S.A. · Reg. 1.2214.0076

SIMILAR a partir de R$ 4.310,33

EvorubicinFarmarin Industria e Comercio Ltda · Reg. 1.1688.0016

SIMILAR a partir de R$ 85,72

FauldoxoLibbs Farmacêutica Ltda · Reg. 1.0033.0134

SIMILAR a partir de R$ 156,97

OncodoxCipla Brasil Importadora e Distribuidora de Medicamentos Ltda · Reg. 1.1541.0010

SIMILAR sem preço CMED

RubidoxLaboratorio Quimico Farmaceutico Bergamo Ltda · Reg. 1.0646.0098

SIMILAR a partir de R$ 97,87

APRESENTAÇÕES

Apresentações e preço máximo ao consumidor

Preço máximo permitido pela CMED, MG (ICMS 18%). A farmácia pode cobrar menos, nunca mais.

Ver 12 apresentações

Medicamento	Apresentação	Tarja	Preço máx.
EvorubicinFarmarin Industria e Comercio Ltda	10 MG PÓ LIOF INJ CT FA VD AMB		R$ 85,72
RubidoxLaboratorio Quimico Farmaceutico Bergamo Ltda	10 MG PO LIOF INJ CT 1 FA VD TRANS + DIL X 5 ML		R$ 97,87
DocksAccord Farmacêutica Ltda	2 MG/ML SOL INJ IV CT FA VD TRANS X 5 ML	Tarja vermelha	R$ 144,08
FauldoxoLibbs Farmacêutica Ltda	2 MG/ML SOL INJ IV/IVES CT FA VD TRANS X 5 ML	Tarja vermelha	R$ 156,97
Cloridrato de DoxorrubicinaEurofarma Laboratorios S.A.	50 MG PO LIOF SOL INJ CT FA VD TRANS X 50 ML	Tarja vermelha	R$ 231,53
RubidoxLaboratorio Quimico Farmaceutico Bergamo Ltda	50 MG PO LIOF INJ CT 1 FA VD TRANS		R$ 347,42
EvorubicinFarmarin Industria e Comercio Ltda	50 MG PÓ LIOF INJ CT FA VD AMB		R$ 356,18
DocksAccord Farmacêutica Ltda	2 MG/ML SOL INJ IV CT FA VD TRANS X 25 ML	Tarja vermelha	R$ 426,60
FauldoxoLibbs Farmacêutica Ltda	2 MG/ML SOL INJ IV/IVES CT FA VD TRANS X 25 ML	Tarja vermelha	R$ 659,47
Cloridrato de DoxorrubicinaEurofarma Laboratorios S.A.	50 MG PO LIOF SOL INJ CT 10 FA VD TRANS X 50 ML	Tarja vermelha	R$ 2.315,15
DoxopegAdium S.A.	2 MG/ML SUS INJ LIB PROL IV CT FA VD TRANS X 10 ML	Tarja vermelha	R$ 4.310,33
Cloridrato de DoxorrubicinaEurofarma Laboratorios S.A.	50 MG PO LIOF SOL INJ CT 50 FA VD TRANS X 50 ML	Tarja vermelha	R$ 11.575,93

Cloridrato de doxorrubicina

Resumo em 30 segundos

Bula de Cloridrato de Doxorrubicina

Versão para o paciente

Identificação do medicamento

Apresentação

Composição

Para que este medicamento é indicado?

Como este medicamento funciona?

Quando não devo usar este medicamento?

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Como devo usar este medicamento?

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Quais os males que este medicamento pode me causar?

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Dizeres legais

Versão para o profissional de saúde

Identificação do medicamento

Apresentação

Composição

Indicações

Resultados de eficácia

Características farmacológicas

Contraindicações

Advertências e precauções

Interações medicamentosas

Cuidados de armazenamento do medicamento

Posologia e modo de usar

Reações adversas

Superdose

Dizeres legais

Nomes comerciais, genéricos e preço máximo

Apresentações e preço máximo ao consumidor