Cloridrato de dexrazoxano

Identificação do medicamento

Cardioxane ® Pó liofilizado para solução para infusão 500 mg

CARDIOXANE ® cloridrato de dexrazoxano

Apresentações

Pó liofilizado para solução para infusão

CARDIOXANE ® (cloridrato de dexrazoxano) é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola de CARDIOXANE ® (cloridrato de dexrazoxano) contém: cloridrato de dexrazoxano*.................................................................. 589 mg Excipientes: ácido clorídrico e água para injetáveis.

*Equivalente a 500 mg de dexrazoxano base.

Para que este medicamento é indicado?

CARDIOXANE ® é indicado para a prevenção da doença do coração cumulativa crônica (toxicidade cardíaca acumulada) causada pelo uso dos medicamentos doxorrubicina ou epirrubicina (quimioterapia - classe dos antibióticos antraciclínicos) em pacientes com câncer de mama em fase avançada e / ou câncer metastático após tratamento anterior com estes medicamentos (doxorrubicina/ epirrubicina).

Como este medicamento funciona?

CARDIOXANE ® é um medicamento cardioprotetor (que protege o coração) para utilização simultânea com doxorrubicina/ epirrubicina. A administração de CARDIOXANE ® diminui os eventos adversos da doxorrubicina e epirrubicina sobre o miocárdio (músculo cardíaco), pois o dexrazoxano presente em CARDIOXANE ® é capaz de atravessar rapidamente as membranas celulares, sofrendo uma reação na fibra muscular cardíaca, evitando a ligação de doxorrubicina/ epirrubicina com ferro e a liberação de radicais livres reativos. Estudos clínicos realizados até o momento sugerem que o benefício cardioprotetor de CARDIOXANE ® é maior à medida que a dose cumulativa do quimioterápico aumenta, sendo que não protege o paciente contra outras toxicidades relacionadas à quimioterapia, além da toxicidade cardíaca.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve usar CARDIOXANE ® se tiver alergia ao dexrazoxano ou se necessitar usar a vacina de febre amarela no mesmo período, sob risco de reação grave e potencialmente fatal à vacina.

Mulheres que estejam amamentando não devem utilizar CARDIOXANE ® Categoria de risco na gravidez: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções

CARDIOXANE ® somente deve ser utilizado na prevenção da doença do coração cumulativa crônica (toxicidade cardíaca acumulada) causada pelo uso dos medicamentos doxorrubicina ou epirrubicina (quimioterapia - classe dos antibióticos antracíclicos) em pacientes com câncer de mama em fase avançada e / ou câncer metastático, que receberam uma dose cumulativa prévia de 300 mg/m 2 de doxorrubicina ou de 540 mg/m 2 de epirrubicina quando é necessária a continuidade do tratamento.

Recomenda-se cuidado na indicação e uso de CARDIOXANE ® se apresentar uma das situações abaixo:

• Insuficiência renal (problemas nos rins). Deve ser realizado exame de sangue regular, particularmente durante os dois primeiros ciclos da terapia, para monitorar o possível desenvolvimento de neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue).
• Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) e plaquetopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue ).
• Tratamento com quimioterapia, por risco de aumento nos efeitos tóxicos sobre a medula óssea e risco maior de trombose (tendência aumentada à formação de coágulos).
• Doença cardíaca, devendo-se avaliar a função cardíaca regularmente.
• Doença no fígado conhecida. Recomenda-se que os testes de função hepática (fígado) de rotina sejam realizados antes e durante a administração de dexrazoxano em pacientes com conhecida alteração de função hepática (fígado).

CARDIOXANE ® não está indicado para prevenir outros eventos adversos da doxorrubicina/epirrubicina além das cardiomiopatias (problemas na musculatura cardíaca, geralmente com aumento do volume do coração) , nem a cardiotoxicidade (toxicidade cardíaca) produzida por outros medicamentos oncológicos. CARDIOXANE ® somente deve ser utilizado em conjunto com tratamentos quimioterápicos com medicamentos citostáticos antracíclicos (como, doxorrubicina/epirrubicina).

Todos os pacientes que recebem quimioterapia devem fazer exames de sangue periódicos para verificar se os glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas estão dentro da faixa esperada e segura durante o tratamento. Estes exames são importantes para seu médico decidir sobre as datas e doses mais adequadas para seu tratamento e também, para oferecer-lhe o suporte adequado se houver efeito tóxico sobre a medula com o plaquetopenia, anemia ou neutropenia.

Pacientes recebendo CARDIOXANE ® em associação à doxorrubicina e epirrubicina devem ter sua função cardíaca monitorada para cardiotoxicidade, com a realização do exame de eletrocardiograma (ECG) antes de cada novo ciclo. Não há estudos suficientes para garantir a segurança do uso do CARDIOXANE ® em pacientes que tiveram infarto do miocárdio nos últimos 12 meses, ou que apresentem insuficiência cardíaca pré-existente, angina não controlada ou doença nas válvulas do coração.

O uso de CARDIOXANE ® junto com a quimioterapia pode aumentar o risco de aparecimento de outro tipo de câncer, como a leucemia mielóide aguda (LMA) e a mielodisplasia (SMD), sendo que o seu médico deve avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do uso de CARDIOXANE ® no seu tratamento.

Reação alérgica grave (anafilática) incluindo angioedema (inchaço), reações na pele, broncoespasmo, desconforto respiratório, hipotensão e perda de consciência podem ser observados em alguns pacientes tratados com

CARDIOXANE ® e doxorrubicina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Cansaço foi relatado no tratamento com CARDIOXANE ®. Portanto, se você se sentir sonolento, não conduza ou utilize máquinas.

Categoria de risco na gravidez: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A relação risco/benefício durante este período deve ser cuidadosamente avaliada devido ao potencial mutagênico, teratogênico e carcinogênico desta classe de medicamentos. Portanto, CARDIOXANE ® não deve ser administrado a mulheres grávidas, durante a amamentação e a pacientes em idade fértil que não utilizem um método contraceptivo eficaz, o qual deve ser utilizado durante todo o tratamento e para homens até 3 meses após a suspensão do CARDIOXANE ®.

Informe o seu médico caso esteja amamentando.

Interações:

Você deve utilizar CARDIOXANE ® com cuidado e informar seu médico se estiver realizando quimioterapia ou radiação, devido ao risco de CARDIOXANE ® aumentar o efeito tóxico da quimioterapia. CARDIOXANE ® pode reduzir a absorção de fenitoína e levar a uma piora de quadros convulsivos. O uso concomitante de ciclosporina e tacrolimus deve ser avaliado com cautela em função do acúmulo de efeitos imunossupressores, com risco de induzir doença linfoproliferativa.

Vacinas: você não deve usar CARDIOXANE ® se você vai receber a vacina contra a febre amarela. Outras vacinas com vírus vivos também devem ser evitadas, sendo possível o uso de vacinas com vírus inativado (morto).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

CARDIOXANE ® (cloridrato de dexrazoxano) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser conservado em temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC) e deve ser mantido em sua embalagem original para ser protegido da luz e deve ser protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas: O pó liofilizado de CARDIOXANE ® é estéril, apirogênico (livre de microrganismos), com aparência de pó branco ou amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

CARDIOXANE ® deve ser administrado por infusão intravenosa rápida durante 15 minutos, aproximadamente meia hora antes da administração da doxorrubicina ou epirrubicina: a uma dose 10 vezes superior à dose equivalente de doxorrubicina, ou a uma dose 10 vezes superior à dose equivalente de epirrubicina.

CARDIOXANE ® é um medicamento de uso restrito a hospitais.

O esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados pelo médico, de acordo com a necessidade do paciente.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia de CARDIOXANE® em crianças de 0 a 18 anos ainda não foram completamente estabelecidas.

Cuidados de Administração:

CARDIOXANE ® não contém conservantes e deve ser administrado imediatamente ou, no máximo, quatro horas após a reconstituição.

Os mesmos procedimentos normalmente recomendados para o manuseio de medicamentos oncológicos devem ser observados com CARDIOXANE ®, recomendando-se usar luvas durante a preparação da solução. Se o pó ou a solução de CARDIOXANE ® entrar em contato com a pele ou mucosas, lavar imediatamente a área afetada com água corrente e sabão.

Posologia:

Recomenda-se que seja administrada uma dose de 500 mg/m 2 quando for utilizada doxorrubicina na dose de 50 mg/m 2 (proporção de 10:1) ou 600 mg/m² quando for utilizada epirrubicina na dose de 60 mg/m 2 (proporção de 10:1).

Seu médico irá definir corretamente a dosagem a ser utilizada.

Insuficiência renal moderada à grave (problemas nos rins): a dose de CARDIOXANE ® deve ser diminuída em 50%.

Insuficiência hepática (problemas no fígado): a dose de CARDIOXANE ® deve ser reduzida mantendo a proporcionalidade, ajustando de acordo com a dose da antraciclina de 10:1.

Idosos: Não existem recomendações especiais de dose para pessoas idosas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Não é claro o papel das doses recomendadas de CARDIOXANE ® para a cardioproteção (proteção do coração) na incidência ou agravamento dos sinais clínicos de toxicidade do tratamento quimioterápico. Queixas gastrointestinas e hematológicas (do sangue) são as mais comuns, além de leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue) e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), náuseas, vômitos e estomatite (lesões na mucosa oral), associadas a cansaço e queda de cabelos.

Não há estudos específicos para avaliar a máxima dose tolerada (MDT) de CARDIOXANE ® em cardioproteção.

Em estudos de dexrazoxano como um agente citotóxico, o grau de danos para a formação de células de sangue (mielossupressão) e comprometimento da função do fígado foram os principais eventos adversos limitantes.

As seguintes reações adversas foram notificadas durante o uso de CARDIOXANE ®:

Frequência Sistema Evento adverso Muito comum Hematológico Leucopenia (redução do número de leucócitos, que favorece as infecções) Anemia Gastrointestinal Estomatite (lesões na boca) Vômitos Náusea Dermatológico Alopecia (perda de cabelo) Geral Astenia (cansaço) Comum Hematológico Aplasia de medula óssea febril Neutropenia febril (febre com redução do número de neutrófilos, favorecendo infecções) Neutropenia (redução do número de neutrófilos, favorecendo infecções) Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas, favorecendo hemorragia) Granulocitopenia (redução do número de granulócitos, favorecendo infecções) Contagem de glóbulos brancos diminuída Neurológico Neuropatia periférica (disfunção do nervo periférico) Parestesia (sensações subjetivas na pele como frio, calor, formigamento, pressão, etc.) Tontura Dor de cabeça Cardíaco Fração de ejeção diminuída (diminuição da função cardíaca) Taquicardia (batimento cardíaco acelerado) Vascular Flebite (inflamação da parede de uma veia) Respiratório Dispneia (falta de ar) Faringite (inflamação da faringe) Infecção do trato respiratório Tosse Gastrointestinal Diarreia Dor abdominal Dispepsia (desconforto digestivo) Constipação (prisão de ventre) Nutricional Anorexia (perda do apetite) Hepatológico Aumento das transaminases (disfunção hepática) Dermatológico Alterações nas unhas Eritema (vermelhidão da pele) Geral Inflamação da mucosa Pirexia (febre) Mal-estar Dor no local da injeção Reação no local da injeção Edema (inchaço) Fadiga (cansaço) Incomum Infecção Sepse (infecção generalizada) Infecção Hematológico Linfocitopenia (redução do número de linfócitos) Monocitopenia (redução do número de monócitos) Eosinofilia (aumento do número de eosinófilos) Leucocitose (aumento do número de leucócitos) Neutrofilia (aumento do número de neutrófilos) Trombocitose (aumento do número de plaquetas) Neurológico Síncope (desmaio) Auditivo Infecção na orelha Vertigem Vascular Trombose venosa (formação de coágulos de sangue na veia) Linfedema (acúmulo de líquido no braço ou na perna) Gastrointestinal Gengivite (inflamação da gengiva) Candidíase oral Dermatológico Celulite (inflamação da pele) Geral Trombose no local da injeção (formação de coágulos de sangue na veia) Sede Câncer Leucemia mieloide aguda Raro Não relacionado Não relacionado Muito raro Não relacionado Não relacionado Frequência incerta Imunológico Reação anafilática (reações alérgicas) Hipersensibilidade (reações alérgicas) Vascular Embolia (formação de coágulos de sangue na veia) Respiratório Embolia pulmonar (obstrução da circulação pulmonar por coágulos de sangue na veia) Informe ao seu médico, ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você poderá apresentar leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), náuseas, vômitos, diarreia, reações cutâneas (na pele) e alopecia (queda de cabelo). Não existe antídoto específico para reverter a intoxicação e o tratamento deve tratar os sintomas.

Dizeres legais

MS n°: 1.2214.0029 Farm. Resp.: Marcia da Costa Pereira CRF-SP nº 32.700 Fabricado por:

CENEXI - Laboratoires Thissen S.A Braine L'Alleud – Bélgica Licenciado por:

Clinigen Healthcare Limited Burton-on-Trent, Staffordshire - Reino Unido Importado e embalado por:

Adium S.A Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400 Água Preta- Pindamonhangaba- SP CNPJ n° 55.980.684/0001-27 Indústria Brasileira

SAC: 0800 016 6575 www.adium.com.br

Venda sob prescrição médica. uso restrito a hospitais.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 10/09/2021.

Código interno: VP 0021/02

Identificação do medicamento

Cardioxane ® Pó liofilizado para solução para infusão 500 mg

CARDIOXANE ® cloridrato de dexrazoxano

Apresentações

Pó liófilizado para solução para infusão

CARDIOXANE ® (cloridrato de dexrazoxano) é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola de CARDIOXANE ® (cloridrato de dexrazoxano) contém: cloridrato de dexrazoxano*..................................................................... 589 mg Excipientes: ácido clorídrico e água para injetáveis.

*equivalente a 500 mg de dexrazoxano base.

Indicações: cardioxane

® é indicado na prevenção da cardiotoxicidade cumulativa crônica causada pelo uso de doxorrubicina ou de epirrubicina em pacientes adultos com câncer de mama em estágio avançado ou metastático que receberam uma dose cumulativa prévia de 300 mg/m 2 de doxorrubicina ou u ma dose cumulativa prévia de 540 mg/m 2 de epirrubicina , quando a continuidade do tratamento com antraciclinas é requerida.

Resultados de eficácia

Adultos Em estudo multicêntrico randomizado fase III 1 observou-se o efeito de cardioproteção de CARDIOXANE ® em pacientes com câncer metastático/avançado de mama tratados com antraciclina s (doxorrubicina e epirrubicina). O estudo envolveu 164 pacientes previamente tratadas com antraciclinas que receberam concomitantemente (n=85) cloridrato de dexrazoxano ou não (controle n=79).

Os resultados indicam que pacientes tratados com CARDIOXANE ® tiveram uma significativa diminuição dos efeitos cardiotóxicos (39% sobre 13%, P<0,001) e uma menor incidência de Insuficiê ncia Cardíaca Congestiva (ICC) (11% versus 1% P<0,005).

Os dados mostram que no grupo que recebeu CARDIOXANE ®, 10 pacientes (13%, 95% CI, 6% a 22%) apresentaram efeitos cardiotóxicos contra 29 pacientes (39%, 95% CI 28% a 51%) do grupo controle, ou seja, houve uma redução de 68% do risco de eventos cardíacos com a administração concomitante de CARDIOXANE ® (Figura 1A).

Também houve significativa redução nos casos de ICC nos pacientes tratados com CARDIOXANE ® (P=0,015). Um paciente (1%, 95%CI, 0,032% a 7%) no grupo com CARDIOXANE ® desenvolveu ICC (NYHA grade 2) e 8 pacientes (11%, 95% CI, 5% to 20%) no grupo controle (1NYHA grade 2, 3 NYHA grade 3 e 4, NYHA grade 4), ou seja, uma redução de 88% no risco de ICC (Figura 1B).

Figura 1: (A) Incidência de Efeitos Cardiotóxicos (B) Incidência de ICC

Características farmacológicas cardioxane

® é um fármaco cardioprotetor para uso simultâneo com a doxorrubicina ou epirrubicina.

A denominação química do CARDIOXANE ® é cloridrato de (S)-4,4’-(1-metil-1,2-etanedil) bis-2,6-piperazinediona; é um derivado cíclico do EDTA (ácido etinildiaminotetracético), e apresenta potente ação quelante intracelular.

Propriedades Farmacodinâmicas O mecanismo exato pelo qual CARDIOXANE ® exerce seu efeito cardioprotetor não foi completamente elucidado.

Importantes evidências sugerem que o efeito cardiotóxico dose -dependente da doxorrubicina pode ser atribuído à sobrecarga oxidativa dos radicais livres, cuja geração é mediada pelos íons ferro mediante a formação do complexo ferro -doxorrubicina e consequente liberação dos radicais livres no músculo cardíaco, particularmente susceptível à ação lesiva dos mesmos . O CARDIOXANE ®, um análogo do EDTA (ácido etilenodiamino tetra-acético) é capaz de atravessar rapidamente as membranas celulares e é hidrolisado nas células cardíacas ao produto de anel aberto ICRF-198. Tanto o dexrazoxano (ICRF-187) quanto o ICRF-198 são capazes de quelar íons metálicos. Acredita -se que a cardioproteção se dê pelo bloqueio dos íons metálicos prevenindo, assim, a formação do complexo Fe3+ -antraciclina do ciclo de reações de oxidação -redução (ciclo redox) e formação de radicais reativos.

A evidência de ensaios clínicos até esta data sugere aumento do benefício cardioprotetor de CARDIOXANE ® à medida que a dose cumulativa de antraciclina é aumentada. Entretanto, CARDIOXANE ® não protege contra a toxicidade não -cardíaca provocada pelas antraciclinas.

Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética do CARDIOXANE ® após a administração intravenosa pode ser adequadamente descrita como um modelo bicompartimental aberto, com eliminação de primeira ordem. A concentração plasmática máxima observada após uma infusão de 12 -15 minutos de 1.000 mg/m 2 é de aproximadamente 80 µg/mL, com AUC de 130 ± 15 mg.h/L. A partir deste momento, a s concentrações plasmáticas diminuíram , com uma meia-vida média de 2,2 ±1,2 horas. O clearance corporal total do CARDIOXANE ® em adultos é estimado em 14,4 ± 1,61L/h. O volume aparente de distribuição é de 44,0 ± 3,9 L, sugerindo que o CARDIOXANE ® se distribui principalmente pela água corporal total. É baixa a ligação às proteínas plasmáticas (2%) e CARDIOXANE ® não penetra no líquido cefalorraquidiano em quantidades clinicamente significativas.

CARDIOXANE ® e seus metabólitos foram detectados no plasma e na urina de humanos e animais. A via de eliminação mais importante do fármaco é a urinária. A recuperação urinária total do CARDIOXANE ® inalterado é da ordem de 40%. A depuração do fármaco pode diminuir em pacientes com baixo clearance de creatinina. A farmacocinética do CARDIOXANE ® ainda não foi avaliada em idosos (≥65 anos) e em pacientes com insuficiência hepática.

Contraindicações cardioxane

® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao dexrazoxano ou em mulheres que estejam amamentando. Há ainda a contraindicação de uso concomitante com a vacina da febre amarela, sob o risco de evolução fatal ; além disso, não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Categoria de risco na gravidez: D

Advertências e precauções cardioxane

® somente deve ser utilizado na prevenção da cardiotoxicidade cumulativa crônica causada pelo uso de doxorrubicina ou de epirrubicina em pacientes adultos com câncer de mama em estágio avançado ou metastático que receberam uma dose cumulativa prévia de 300 mg/m 2 de doxorrubicina ou uma dose cumulativa prévia de 540 mg/m 2 de epirrubicina , quando a continuidade do tratamento com antraciclinas é requerido.

A administração do CARDIOXANE ®, assim como de outros fármacos citotóxicos, deve ser efetuada sob a cuidadosa orientação e acompanhamento de um médico com ampla experiência no manejo de medicamentos oncoló gicos.

Disfunções Hepáticas A dose de antraciclina deve ser ajustada de acordo com a função hepática do paciente, devendo -se reduzir proporcionalmente a dose do

CARDIOXANE ®, mantendo-se a razão 10:1 .

Foi ocasionalmente observada disfunção hepática em pacientes tratados com CARDIOXANE ® recomenda-se que os testes de função hepática de rotina sejam realizados antes e durante a administração de dexrazoxano em pacientes com conhecida alteração de função hepática.

Insuficiencia Renal O clearance renal de dexrazoxano e seus metabólitos ativos podem ser reduzidos em pacientes com clearence de creatina diminuído. Sendo assim, a dose do CARDIOXANE ® deve ser reduzida em 50% nos pacientes com perda de função renal moderada a grave (cleareance de creatinina < 40mL/min). Os pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados em relação à toxicidade hematológica e submetidos a controle hematológico regular, particularmente durante os dois primeiros ciclos da terapia, para monitorar o possível desenvolvimento de neutropenia e trombocitopenia.

Mielossupressão Foram relatados efeitos mielossupressores com o uso de CARDIOXANE ® e que podem ser aditivos aos da quimioterapia (ver item Reações Adversas). A contagem de células no nadir pode ser mais baixa em pacientes tratados com CARDIOXANE ®. Portanto, a monitorização hematológica é necessária. Nas doses mais elevadas de quimioterápicos, onde a dose de CARDIOXANE ® exceder 1.000 mg/m 2, a mielossupressão pode aumentar significativamente. Nos casos em que a neutropenia ou a plaquetopenia determinem a necessidade de modificar a dose da antraciclina, a relação risco/benefício da aplicação de CARDIOXANE ® deve ser novamente avaliada e, caso necessário, o tratamento deverá ser interrompido. A leucopenia e a trombocitopenia desaparecem rapidamente após a interrupção do tratamento.

Tromboembolismo O uso combinado de CARDIOXANE ® e quimioterapia pode acarretar risco aumentado de tromboembolismo.

Pacientes com doença cardíaca É recomendado o monitoramento cardíaco usual associado ao tratamento com doxorrubicina ou epirrubicina. Não há dados que suportem o uso de CARDIOXANE ® em pacientes que tiveram infarto do miocárdio nos últimos 12 meses, ou que apresentem insuficiência cardíaca pré-existente (incluindo insuficiência cardíaca clínica secundária ao tratamento com antraciclina), angina não controlada ou doença cardíaca valvular sintomática.

Segunda neoplasia primária Como o CARDIOXANE ® é um agente citotóxico, com atividade inibitória sobre a topoisomerase II, a combinação de CARDIOXANE ® com quimioterápicos pode levar a um aumento do risco para o desenvolvimento de uma segunda neoplasia primária. Em estudos clínicos, existem alguns relatos sobre o aparecimento de segunda neoplasia primária, em particular, a leucemia mieloide aguda (LMA) e a síndrome mielodisplásica (SMD). Isso foi descrito principalmente em pacientes pediátricos com Linfoma de Hodgkin e leucemia linfoblástica aguda recebendo a associação de CARDIOXANE ® com diversos quimioterápicos citotóxicos como etoposídeo, doxorrubicina e ciclofosfamida (ver item Reações Adversas).

Em pacientes adultas com câncer de mama há relatos de pós -comercialização sobre o aparecimento de leucemia mieloide aguda (LMA).

Morte precoce Uma incidência mais eleva da de morte precoce ( durante ou até 28 d ias após tratamento ) foi relatada em 2 estudos nos grupos tratados com

CARDIOXANE ® e doxorrubicina na dose de 20:1 , quando comparada aos grupos tratados somente com quimioterápicos. Em ambos os estudos (tanto em pacientes com câ ncer de mama, como em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células) , após a redução da dose do

CARDIOXANE ® para 10:1 não houve mais diferença em sobrevida entre os grupos. Não pode ser descartada a possibilidade de que

CARDIOXANE ® foi um fator contribuinte para o desequil íbrio. Portanto, a dose recomendada dexrazoxano: doxorrubicina deve ser mantida em 10:1.

Interferência com quimioterapia Foi relatada uma redução significativa na taxa de resposta tumoral em um estudo com pacientes com câncer de mama em estágio a vançado tratados com doxorrubicina e CARDIOXANE ®, comparado aos pacientes tratados com doxorrubicina e placebo. Como CARDIOXANE ® e doxorrubicina são inibidores da topoisomerase, é possível que o CARDIOXANE ® possa interferir na eficácia antitumoral da doxorrubicina.

Portanto, não é recomendado o uso de CARDIOXANE ® em combinação com terapia adjuvante para o câncer de mama ou em quimioterapia cuja intenção seja curativa.

Reação anafilática Reações anafiláticas, incluindo angioedema, reações na pele, broncoespasmo, desconforto respiratório, hipotensão, perda de consciência, foram observadas em pacientes tratados com CARDIOXANE ® e doxorrubicina. Histórico prévio de alergia a dexrazoxano deve ser cuidadosamente considerado antes da administração.

Contracepção em homens e mulheres Como CARDIOXANE ® é um agente citotóxico, homens e mulheres sexualmente ativos devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e os homens devem continuar utilizando, por pelo menos 3 meses após a interrupção do tratamento com CARDIOXANE ®.

CARDIOXANE® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício seja evidente e indiscutível.

Fertilidade e amamentação O efeito de CARDIOXANE ® sobre a fertilidade humana não foi estudado. Os dados de estudos em fertilidade animal são limitados. Foram observadas alterações testiculares em ratos e cães após doses repetidas de CARDIOXANE ®.

Não há estudos em animais sobre a transferência da substância ativa e/ou de seus metabólitos para o leite. Não se sabe se CARDIOXANE ® é excretado no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas graves em crianças expostas ao CARDIOXANE ®, as mães devem interromper a amamentação durante o tratamento com CARDIOXANE ®.

Categoria de risco na gravidez: D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Os pacientes devem ser aconselhados a ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas durante o tratamento com CARDIOXANE ®.

Carcinogênese, mutagênese A relação risco/benefício deve ser cuidadosamente avaliada devido ao potencial mutagênico, teratogênico e carcinogênico desta classe de medicamentos. Os estudos realizados em cobaias demonstraram que o fármaco possui atividade mutagênica e genotóxica e que a forma racêmica do CARDIOXANE ® está associada ao desenvolvimento de tumores secundários após a administração prolongada. Os estudos pré-clínicos mostraram ainda que os órgãos-alvo mais atingidos pelas doses repetidas de CARDIOXANE ® são os de alto turnover celular: medula óssea, tecido linfático, testículos e mucosa gastrointestinal.

Interações medicamentosas o cardioxane

® pode potencializar a toxicidade induzida pela quimioterapia ou radiação, requerendo um controle cuidadoso dos parâmetros hematológicos durante os primeiros ciclos do tratamento. CARDIOXANE ® não deve ser misturado a outros fármacos durante a infusão. É contraindicado o uso concomitante de CARDIOXANE ® com a vacina da febre amarela, sob o risco de evolução fatal. Outras vacinas vivas atenuadas devem ser usadas com precaução , devido ao risco de doença sistêmica, possivelmente fatal. Este risco é aumentado em indivíduos que já estão imunodeprimidos pela sua doença subjacente. Use uma vacina inativada, onde esta existir.

Como todo agente citotóxico, CARDIOXANE ® pode reduzir a absorção de fenitoína, com a consequente possível exacerbação de quadros convulsivos. O uso concomitante de ciclosporina e tacrolimus deve ser avaliado com cautela em função do acúmulo de efeitos imunossupressor es, com risco de induzir doen ça linfoproliferativa.

Cuidados de armazenamento do medicamento cardioxane

® apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser conservado em temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC) e deve ser mantido em sua embalagem original para ser protegido da luz e deve ser protegido da umidade .

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características física s e organolépticas: O pó liofilizado de CARDIOXANE ® é estéril, apirogênico (livre de microrganismos), com aparência de pó branco ou amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá -lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar cardioxane

® deve ser administrad o por infusão intravenosa rápida durante 15 minutos, a proximadamente meia hora antes da administração da antraciclina, a uma dose 10 vezes superior à dose equivalente de doxorrubicina, ou a uma dose 10 vezes superior à dose equivalente de epirrubicina. Exemplificando, se esquema de dose utilizado para doxorrubicina for de 50 mg/m

2, CARDIOXANE ® deve ser administrado na dose de 500 mg/m 2. Caso o esquema de dose utilizado for epirrubicina 60 mg/m

2, CARDIOXANE ® deve ser administrado na dose de 600 mg/m 2.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia de CARDIOXANE ® em crianças de 0 a 18 anos ainda não foram completamente estabelecidas.

Insuficiência renal:

Nos pacientes com insuficiência renal moderada à grave (clearence de creatinina < 40 mL/min), a dose de CARDIOXANE ® deve ser diminuída em 50%.

Insuficiência hepática:

Nos pacientes com insuficiência hepática a dose de CARDIOXANE ® deve manter a relação de proporcionalidade, sendo ajustada de acordo com a dose de antraciclina.

Cuidados de Administração:

O conteúdo de cada frasco-ampola de CARDIOXANE ® liofilizado deve ser reconstituído, sob condições assépticas, com 25,0 mL de água estéril para preparações injetáveis. O conteúdo se dissolverá em poucos minutos, sob agitação suave. A solução resultante tem um pH de aproximadamente 1,6. Essa solução precisa ser diluída novamente antes de ser administrada ao paciente, para que seja evitado o risco de tromboflebite no local da aplicação intravenosa. O conteúdo do frasco-ampola deve ser misturado e rediluído assepticamente com solução de ringer lactato ou solução de lactato de sódio 0,16 M. O volume final deve ser proporcional ao número de frascos de CARDIOXANE ® usado e pode variar de 25 a 100 mL por frasco.

CARDIOXANE ® deve ser usado uma única vez, logo após reconstituição e diluição, pois não contém conservantes. Uma vez reconstituído e diluído, sua estabilidade química e física é de 4 horas, se armazenado entre 2°e 8°C e protegido da luz.

Os mesmos procedimentos normalmente recomendados para o manuseio de produtos quimioterápicos devem ser observados com

CARDIOXANE ®. O uso de luvas e roupas de proteção é recomendado durante a preparação da solução. Se o pó ou a solução de CARDIOXANE ® entrar em contato com a pele ou mucosas, lavar imediatamente a área afetada com água corrente e sabão. A manipulação não deve ser realizada por mulheres grávidas.

Reações adversas

Como o CARDIOXANE ® é utilizado em associação com quimioterápicos antracíclicos, a contribuição de cada uma dessas drogas na ocorrência dos eventos adversos não é clara. Eventos adversos gastrointestinas e hematológicos são os mais comuns, principalmente anemia, leucopenia, náusea, vômitos e estomatite, assim como astenia e alopecia. A mielossupressão pode decorrer de um efeito adicional do CARDIOXANE ® com os quimioterápicos. Não há estudos específicos para avaliar a máxima dose tolerada (MDT) de CARDIOXANE ® em cardioproteção. Quando utilizado como agente citotóxico, a MDT varia de 3750mg/m² em infusão rápida durante 3 dias, até 7420mg/m² quando em administração semanal por 4 doses. Os eventos adversos limitantes são a mielossupressão e a alteração de função hepática.

As seguintes reações adversas ao CARDIOXANE ® foram notificadas em estudos clínicos e na experiência pós-marketing e foram classificadas como muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a < 1/ 10); incomum (≥1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raro (< 1/10.000) frequência incerta (não foi previamente relatada em estudos clínicos) :

Frequência Sistema Evento Adverso Muito comum (≥1/10) Hematológico e Sistema Linfático Leucopenia Anemia Gastrointestinal Estomatite Vômitos Náusea Dermatológico Alopecia Alterações gerais e Alterações no local de administração Astenia Comum (≥1/100 a < 1/10) Hematológico e Sistema Linfático Aplasia de medula óssea febril Neutropenia febril Neutropenia Trombocitopenia Granulocitopenia Contagem de glóbulos brancos diminuida Sistema Nervoso Neuropatia periférica Parestesia Tontura Dor de cabeça Cardíaco Fração de ejeção diminuída Taquicardia Vascular Flebite Respiratório, torácico e mediastino Dispneia Faringite Infecção do trato respiratório Tosse Metabolismo e Nutrição Anorexia Gastrointestinal Diarreia Dor abdominal Dispepsia Constipação Hepático Aumento das transaminases Dermatológico Alterações nas unhas Eritema Alterações gerais e Alterações no local de administração Inflamação da mucosa Pirexia Mal-estar Dor no local da injeção Reação no local da injeção Edema Fadiga Incomum (≥1/1000 a < 1/100) Infecções e infestações Sepse Infecção Hematológico e Sistema Linfático Contagem de linfócitos diminuída Contagem de monócitos diminuída Contagem de eosinófilos aumentada Contagem aumentada de células brancas do sangue Contagem de neutrófilos aumentada Contagem de plaquetas aumentada Sistema Nervoso Síncope Auditivo e Labirinto Infecção na orelha Vertigem Vascular Trombose venosa Linfedema Gastrointestinal Gengivite Candidíase oral Dermatológico Celulite Alterações gerais e Alterações no local de administração Trombose no local da injeção Sede Neoplasias benignas, malignas e não especificadas. Leucemia mielóide aguda Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Não relacionado Não relacionado Muito raro (< 1/10.000) Não relacionado Não relacionado Frequência incerta Imunológico Reação anafilática / Hipersensibilidade Vascular Embolia Respiratório , torácico e mediastino Embolia pulmonar Observou-se a ocorrência de leucemia mieloide aguda secundária (LMA) e síndrome mielodisplásica (SMD) em pacientes pediátricos com doença de Hodgkin ou leucemia linfoblástica aguda recebendo CARDIOXANE ® em combinação com quimioterapia. Relatou-se também LMA em pacientes adultos com câncer de mama na pós-comercialização.

Eventos adversos em >1% dos pacientes submetidos à quimioterapia em combinação com CARDIOXANE ® ou somente quimioterapia em estudos clínicos:

Eventos Adversos Quimioterapia e CARDIOXANE ® n = 375 Quimioterapia isolada n = 157 Hematológico e Sistema Linfático Leucopenia 18% 24% Anemia 14% 18% Neutropenia 9% 20% Trombocitopenia 5% 8% Neutropenia febril 4% 8% Aplasia febril de medula óssea 1.1% 0.6% Granulocitopenia 1.1% 0 Contagem de glóbulos brancos diminuída 1.1% 0.6% Contagem de linfócitos diminuída 0.8% 0 Contagem de monócitos diminuída 0.5% 0 Contagem de eosinófilos aumentada 0.5% 0 Contagem de células brancas do sangue aumentada 0.5% 0 Contagem de neutrófilos aumentada 0.5% 0 Contagem de plaquetas aumentada 0.5% 0 Cardíaco Diminuição da fração de ejeção 3% 10% Taquicardia 1.1% 0.6% Auditivo e Labirinto Infecção na orelha 0.8% 0 Vertigem 0.8% 0 Gastrointestinal Vômito 51% 38% Náusea 50% 54% Estomatite 16% 34% Diarreia 9% 17% Constipação 4% 10% Dor abdominal 2% 4% Dispepsia 1.1% 3% Gengivite 0.5% 0 Candidíase oral 0.5% 0 Alterações gerais Astenia 13% 27% Pirexia 9% 13% Mal-estar 8% 1% Dor no local da injeção 8% 1.2% Fadiga 4% 9% Edema 2.1% 1.3% Inflamação da mucosa 3% 14% Reação no local da injeção 1.3% 0 Trombose no local da injeção 0.5% 0 Sede 0.5% 0 Hepático Aumento das transaminases 1.3% 1.3% Infecções e infestações Infecção 0.8% 0 Sepse 0.5% 0 Metabolismo e Nutrição Anorexia 2% 4% Sistema Nervoso Parestesia 2% 4% Neuropatia periférica 1.3% 0.6% Tontura 1.1% 0.6% Dor de cabeça 1.1% 4% Síncope 0.5% 0 Respiratório, torácico e mediastino Dispneia 2% 3% Faringite 1.3% 0.6% Infecção do trato respiratório 1.3% 1.3% Tosse 1.3% 3% Dermatológico Alopecia 72% 75% Alterações das unhas 2% 3% Eritema 1.1% 0.6% Celulite 0.5% 0 Vascular Flebite 7% 2% Trombose venosa 0.8% 0 Linfedema 0.5% 0 Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

Superdose

Os sinais e sintomas mais característicos de superdosagem são: leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos, diarreia, reações cutâneas e alopecia. Não existe antídoto específico e o tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS n°: 1.2214.0029 Farm. Resp.: Marcia da Costa Pereira - CRF-SP n°: 32700 Fabricado por:

CENEXI - Laboratoires Thissen S.A Braine L'Alleud – Bélgica Licenciado por:

Clinigen Healthcare Limited Burton-on-Trent, Staffordshire - Reino Unido Importado e embalado por:

Adium S.A.

Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400 Água Preta- Pindamonhangaba- SP CNPJ n° 55.980.684/0001-27

SAC: 0800 016 6575 www.adium.com.br

Venda sob prescrição médica. uso restrito a hospitais.

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 10/09/2021.

Código interno: VPS 0021/02