Precedex

Identificação do medicamento

Precedex ® Pfizer Brasil Ltda.

Solução Injetável 100 mcg/mL LL-PLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VP 1 11/Jul/2024 Precedex ® cloridrato de dexmedetomidina Nome comercial: Precedex ® Nome genérico: cloridrato de dexmedetomidina

Apresentação

Precedex ® 100 mcg/mL em embalagem contendo 5 frascos-ampola flip-top de 2 mL de solução injetável concentrada para infusão.

Via de administração: via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada mL de Precedex ® contém 118 mcg de cloridrato de dexmedetomidina equivalente a 100 mcg de dexmedetomidina base.

Excipientes: cloreto de sódio e água para injetáveis.

LL-PLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VP 2 11/Jul/2024

Para que este medicamento é indicado?

Precedex ® (cloridrato de dexmedetomidina) é um sedativo (indutor de um estado calmo) indicado para:

 Sedação de pacientes adultos intubados e com ventilação mecânica durante o tratamento em terapia intensiva.

 Sedação de pacientes adultos não intubados antes e/ou durante procedimentos cirúrgicos e outros procedimentos.

Como este medicamento funciona?

O Precedex ® promove sedação (indução de um estado calmo) sem diminuição da frequência respiratória.

Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são cooperativos. O início de ação deste medicamento ocorre em até 6 minutos e a meia-vida (tempo necessário para que a quantidade da substância administrada na corrente sanguínea se reduza à metade) de eliminação é de cerca de 2 horas.

Quando não devo usar este medicamento?

Precedex ® é contraindicado em pacientes com alergia conhecida à dexmedetomidina (substância ativa de Precedex ®) ou qualquer excipiente da fórmula.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Administração do medicamento Precedex ® é apenas a uso hospitalar. Precedex ® deve ser administrado apenas por pessoas qualificadas no manejo de pacientes em terapia intensiva ou sala de cirurgia. Devido aos efeitos farmacológicos conhecidos do Precedex ®, os pacientes devem ser continuamente monitorados quanto a sinais precoces de hipotensão, hipertensão, bradicardia, depressão respiratória, obstrução das vias aéreas, apneia, dispneia e/ou dessaturação de oxigênio, enquanto estiverem recebendo Precedex ®. O oxigênio suplementar deve estar imediatamente disponível e fornecido quando indicado.

Observou-se que alguns pacientes recebendo Precedex ® podem ser despertados e ficarem alertas quando estimulados. Este fato isolado não deve ser considerado como evidência de falta de eficácia na ausência de outros sinais e sintomas e clínicos.

Hipotensão, bradicardia e parada sinusal Episódios clinicamente significativos de bradicardia (lentidão excessiva do coração) e parada sinusal (interrupção temporária na geração de impulso nas fibras musculares do coração) foram reportados com a utilização de Precedex ® em voluntários jovens, saudáveis e com tônus vagal elevado (aumento no número de impulsos transmitidos pelo nervo vago) ou, pela utilização por vias diferentes incluindo a utilização intravenosa rápida ou em bolus.

Relatos de hipotensão (pressão arterial anormalmente baixa) e bradicardia foram associados com a infusão de Precedex ®. Alguns desses casos resultaram em fatalidade. Porque o Precedex ® tem o potencial para aumentar bradicardia induzida por estímulo vagal, os médicos devem estar preparados para intervir.

Deve haver cautela quando utilizar Precedex ® em pacientes com bloqueio cardíaco avançado e/ou disfunção ventricular grave. Uma vez que Precedex ® diminui as atividades do sistema nervoso simpático (resposta do corpo em situações estressantes), hipotensão e/ou bradicardia podem ser esperadas por serem mais pronunciados em pacientes com hipovolemia (quando há pouco líquido dentro dos vasos sanguíneos), diabetes mellitus ou hipertensão (pressão arterial alta) crônica e em pacientes idosos.

Em estudos clínicos onde outros vasodilatadores (produzem relaxamento e dilatação dos vasos sanguíneos) ou agentes cronotrópicos (que atuam no ritmo cardíaco) negativos foram coadministrados com Precedex ®, não foi observado um efeito farmacodinâmico (modo como as substâncias afetam o corpo) aditivo. Ainda assim, deve-se ter cuidado quando tais agentes forem administrados com Precedex ®.

LL-PLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VP 3 11/Jul/2024 Se intervenção médica for necessária, o tratamento pode incluir a diminuição ou interrupção da infusão de Precedex ®, aumentando o índice de utilização intravenosa de fluidos, elevação das extremidades inferiores e uso de agentes vasopressores (que aumentam a pressão sanguínea). A utilização de agentes anticolinérgicos (por exemplo, glicopirrolato, atropina) deve ser considerada para modificar o tônus vagal.

Eventos clínicos de bradicardia ou hipotensão podem ser potencializados quando o Precedex ® é usado simultaneamente ao propofol ou midazolam. Portanto, considerar redução de dose de propofol ou midazolam.

Pacientes idosos acima de 65 anos de idade, ou pacientes diabéticos têm maior tendência à hipotensão com a utilização de Precedex ®. Todos os episódios reverteram espontaneamente ou foram tratados com a terapia padrão.

Hipertensão temporária Hipertensão temporária foi observada principalmente durante a infusão inicial, associada a efeitos vasoconstritores periféricos iniciais de Precedex ®. O tratamento da hipertensão temporária geralmente não foi necessário, embora a redução da taxa de infusão de ataque seja desejável. Após a infusão inicial, os efeitos centrais de Precedex ® dominam e a pressão sanguínea geralmente diminui.

Insuficiência adrenal Estudos em animais sugerem diminuição da função da glândula adrenal a depender da dose.

Crianças A eficácia, segurança de Precedex ® em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram estudadas.

Portanto, Precedex ® não deve ser utilizado nesta população.

Pacientes idosos Uma redução de dose pode ser considerada em pacientes acima de 65 anos de idade (ver questão 6. Como devo usar este medicamento?).

Disfunção hepática (fígado) Em pacientes com graus variáveis de insuficiência hepática os valores da depuração (eliminação) foram menores do que em pacientes saudáveis. Os valores médios da depuração para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave foram respectivamente 74%, 64% e 53%, dos valores observados em pacientes normais e saudáveis. Embora o Precedex ® seja dosado segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar redução da dose, dependendo do grau de disfunção hepática do paciente.

Abstinência Sedação em unidade intensiva de tratamento Os eventos mais comuns foram náusea, vômito e agitação.

Se taquicardia e/ou hipertensão ocorrerem após a descontinuação de Precedex ®, terapia de suporte é indicada.

Toxicologia Animal e/ou Farmacologia Não houve diferenças na resposta do cortisol estimulada pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) em cães após uma dose única de dexmedetomidina em comparação com o controle da solução salina. No entanto, após infusões subcutâneas contínuas de dexmedetomidina a 3 mcg/kg/h e 10 mcg/kg/h durante uma semana em cães, a resposta do cortisol estimulada por ACTH diminuiu em aproximadamente 27%. e 40%, respectivamente, em comparação com animais de controle tratados com solução salina, indicando uma supressão adrenal dependente da dose.

Sedação Processual Em pacientes adultos, não foram observados sintomas de abstinência após a descontinuação de infusões de curta duração de cloridrato de dexmedetomidina (< 6 horas).

Hipertermia Precedex ® pode induzir hipertermia que pode ser resistente aos métodos tradicionais de resfriamento. Precedex ® deve ser descontinuado e a hipertermia deve ser tratada com medidas clínicas convencionais.

LL-PLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VP 4 11/Jul/2024 Risco de mortalidade O uso de Precedex ® por mais de 24 horas foi associado a um aumento da mortalidade em pacientes adultos de UTI com 63,7 anos de idade ou menos em comparação com os cuidados habituais.

Convulsões A dexmedetomidina não possui a ação anticonvulsivante de alguns outros sedativos e, portanto, não suprime a atividade convulsiva subjacente.

Uso durante a gravidez Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A dexmedetomidina demonstrou atravessar a barreira placentária em estudos publicados em animais e humanos. O Precedex ® deverá ser utilizado durante a gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. A segurança de Precedex ® no trabalho de parto e nascimento não foi estudada e, portanto, não é recomendada para uso obstétrico, incluindo partos por cirurgia cesariana.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a amamentação O cloridrato de dexmedetomidina é excretado no leite humano, mas não foram realizados estudos que avaliam os efeitos da dexmedetomidina em crianças amamentadas e na produção de leite.

Os benefícios do desenvolvimento e da saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de dexmedetomidina e quaisquer potenciais efeitos adversos da dexmedetomidina na criança amamentada.

Uma mulher que amamenta pode considerar interromper a amamentação, ordenhar e descartar o leite materno por 24 horas após receber a dexmedetomidina, a fim de minimizar a exposição potencial ao medicamento a um recém-nascido amamentado.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Interações medicamentosas Anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides A utilização simultânea de Precedex ® com medicamentos anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides tende a aumentar o seu efeito. Estudos específicos confirmam estes efeitos com sevoflurano, isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Nenhuma interação foi evidenciada entre Precedex ® e isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Entretanto, devido aos efeitos, quando se utiliza Precedex ® com estes agentes, a redução da dose de Precedex ® ou do sedativo, hipnótico, opioide ou anestésico concomitante pode ser necessária.

Bloqueadores neuromusculares (medicamentos que interrompem a transmissão de impulsos nervosos) Em um estudo de 10 voluntários sadios, a utilização de Precedex ® por 45 minutos na concentração plasmática de 1 ng/mL, não resultou em aumento clinicamente significativo da grandeza do bloqueio neuromuscular, associado com a utilização de rocurônio.

Medicamentos com Atividades Cardiovasculares A possibilidade de efeitos hipotensores e bradicárdicos aumentados deve ser considerada em pacientes a receber outros medicamentos que causem estes efeitos, por exemplo betabloqueadores, embora os efeitos adicionais em um estudo de interação com esmolol tenham sido modestos.

Você não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

LL-PLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VP 5 11/Jul/2024 Precedex ® deve ser armazenado em temperatura ambiente (de 15 °C a 30 ºC). Não é necessária refrigeração.

Após a diluição do concentrado, o produto deve ser administrado imediatamente, e descartado decorridas 24 horas da diluição.

Caso o produto não seja utilizado imediatamente após a diluição, recomenda-se o armazenamento refrigerado da solução de 2 °C a 8 ºC por não mais de 24 horas para reduzir o risco microbiológico.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características do produto: solução límpida e incolor.

Como devo usar este medicamento?

Precedex ® deve ser utilizado apenas por profissional habilitado tecnicamente no cuidado de pacientes sob tratamento intensivo. Devido aos efeitos conhecidos, os pacientes devem ser monitorados continuamente. A utilização de injeções em bolus (infusão rápida) de Precedex ® não deve ser utilizada para minimizar os efeitos colaterais indesejáveis. Eventos clínicos como bradicardia e parada sinusal têm sido associados com a utilização de Precedex ® em alguns voluntários jovens saudáveis com tônus vagal alto ou nos quais a utilização foi diferente da recomendada, como infusão intravenosa rápida ou administração em bolus.

Administração: deve ser utilizado um equipamento de infusão controlada para administrar Precedex ®.

Preparo da Solução Técnicas estritamente assépticas (livre de microrganismos) devem ser sempre mantidas durante o manuseio de Precedex ®.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente, quanto as partículas e alterações de cor, antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Precedex ® Injeção, 200 mcg/2 mL (100 mcg/mL) Precedex ® deve ser diluído com infusão de cloreto de sódio a 0,9% para atingir a concentração necessária (4 mcg/mL) antes da administração.

A preparação das soluções para infusão é a mesma, tanto para dose inicial como para a infusão de manutenção.

Para preparar a infusão, retire 2 mL de Precedex ® solução injetável concentrada para infusão e adicione 48 mL de cloreto de sódio a 0,9% para totalizar 50 mL. Para misturar de modo correto, agite suavemente. O Precedex ® deve ser utilizado através de um sistema de infusão controlada. Após a diluição do concentrado, o produto deve ser utilizado imediatamente, e descartado decorridas 24 horas da diluição. Caso o produto não seja utilizado imediatamente após a diluição, recomenda-se o armazenamento refrigerado da solução de 2 °C a 8 ºC por não mais de 24 horas para reduzir o risco microbiológico.

Cada ampola deve ser usada somente em um paciente.

Precedex ® demonstrou ser compatível quando administrado com seguintes medicamentos intravenosos: 0,9% de cloreto de sódio em água, 5% de dextrose em água, 20% de manitol, solução de ringer lactato, 100 mg/mL de solução de sulfato de magnésio, 0,3% de solução de cloreto de potássio, cloridrato de alfentanila, sulfato de amicacina, aminofilina, cloridrato de amiodarona, ampicilina sódica, ampicilina sódica + sulbactam sódica, azitromicina, aztreonam, tosilato de bretílio, bumetanida, tartarato de butorfanol, gluconato de cálcio, cefazolina sódica, cloridrato de cefipima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetana sódica, cefoxitina sódica, ceftazidima, ceftizoxima sódica, ceftriaxona sódica, cefuroxima sódica, cloridrato de clorpromazina, cloridrato de cimetidina, ciprofloxacino, besilato de cisatracúrio, fosfato de clindamicina, fosfato sódico de dexametasona, digoxina, cloridrato de diltiazem, cloridrato de difenidramina, cloridrato de dobutamina, mesilato de dolasetrona, cloridrato de dopamina, hiclato de doxiciclina, droperidol, enalapril, cloridrato de efedrina, cloridrato de epinefrina, lactobionato de eritromicina, esmolol, famotidina, mesilato de fenoldopam, fluconazol, furosemida, gatifloxacino, sulfato de gentamicina, cloridrato de granisetrona, lactato de haloperidol, heparina sódica, LL-PLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VP 6 11/Jul/2024 succinato sódico de hidrocortisona, cloridrato de hidromorfona, cloridrato de hidroxizina, lactato de inamrinona, cloridrato de isoproterenol, cetorolaco de trometamina, labetalol, levofloxacino, cloridrato de lidocaína, linezolida, lorazepam, cloridrato de meperidina, succinato sódico de metilprednisolona, cloridrato de metoclopramida, metronidazol, lactato de milrinona, cloridrato de nalbufina, nitroglicerina, bitartarato de norepinefrina, ofloxacino, cloridrato de ondansetrona, piperacilina sódica, piperacilina sódica + tazobactam sódico, cloridrato de procainamida, edisilato de proclorperazina, cloridrato de prometazina, propofol, cloridrato de ranitidina, brometo de rapacurônio, cloridrato de remifentanila, brometo de rocurônio, bicarbonato de sódio, nitroprusseto de sódio, citrato de sufentanila, sulfametoxazol, trimetoprima, teofilina, ticarcilina dissódica, ticarcilina dissódica + clavulanato de potássio, sulfato de tobramicina, cloridrato de vancomicina, cloridrato de verapamil, tiopental sódico, etomidato, brometo de vecurônio, brometo de pancurônio, succinilcolina, besilato de atracúrio, cloreto de mivacúrio, brometo de glicopirrônio, cloridrato de fenilefrina, sulfato de atropina, midazolam, sulfato de morfina, citrato de fentanila, além de substitutos do plasma.

Compatibilidade com borracha natural: Estudos de compatibilidade demonstraram o potencial de absorção de Precedex ® em alguns tipos de borracha natural.

Incompatibilidades Administração com outros medicamentos Precedex ® não deve ser coadministrado através do mesmo cateter intravenoso com sangue ou plasma porque a compatibilidade física não foi estabelecida.

Precedex ® mostrou-se incompatível quando administrado com os seguintes medicamentos: anfotericina B e diazepam.

Posologia e modo de administração Sedação em Unidade de Terapia Intensiva Precedex ® foi continuamente infundido em pacientes ventilados mecanicamente antes da extubação, durante extubação e pós-extubação. Não é necessário descontinuar Precedex ® antes da extubação.

Adultos: o Precedex ® deve ser individualizado e titulado segundo o efeito clínico desejado. Para pacientes adultos é recomendável iniciar Precedex ® com uma dose de 1,0 mcg/kg por dez minutos, seguida por uma infusão de manutenção que pode variar de 0,2 a 0,7 mcg/kg/h. A taxa de infusão de manutenção pode ser ajustada para se obter o efeito clínico desejado. Em estudos clínicos com infusões por mais de 24 horas de duração, foram utilizadas doses baixas como 0,05 mcg/kg/h. O Precedex ® tem sido utilizada tanto para pacientes que requerem ventilação mecânica quanto para aqueles com respiração espontânea após extubação (retirada da sonda usada para intubação). Foi observado que pacientes recebendo Precedex ® ficam despertáveis e alertas quando estimulados. Este é um componente esperado da sedação por Precedex ® e não deve ser considerado como evidência de falta de eficácia na ausência de outros sinais e sintomas clínicos.

Para pacientes com insuficiência hepática e/ou renal, pode ser requerido ajuste de dose (ver questão 4. O que devo saber antes de usar este medicamento? - Disfunção hepática).

Uso pediátrico:

A segurança e a eficácia de Precedex ® em pacientes pediátricos menores de 18 anos não foram estudadas para sedação em procedimentos ou em UTI. Portanto, Precedex ® não é recomendado nesta população.

Disfunção hepática: ajustes de dose podem ser necessários para pacientes com insuficiência hepática (ver questão 4. O que devo saber antes de usar este medicamento? - Disfunção hepática).

Disfunção renal: nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes nefropatas (com doenças nos rins).

Idosos: ajustes de dose podem ser necessários para idosos. Pacientes idosos (mais de 65 anos de idade) frequentemente requerem doses menores de dexmedetomidina.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

LL-PLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VP 7 11/Jul/2024

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Como Precedex ® é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Os eventos indesejáveis incluem dados de estudos clínicos de sedação na Unidade de Terapia Intensiva, nos quais 576 pacientes receberam cloridrato de dexmedetomidina, e de estudos de infusão contínua da dexmedetomidina para sedação em pacientes internados em unidades de terapia intensiva, controlados com placebo, nos quais 387 pacientes receberam Precedex ®. Em geral, os eventos indesejáveis mais frequentemente observados, emergentes do tratamento foram hipotensão, hipertensão, bradicardia, febre, vômitos, hipoxemia (níveis baixos de oxigênio no sangue), taquicardia (rapidez excessiva no funcionamento do coração), anemia, boca seca e náusea.

Os eventos indesejáveis mais frequentemente observados, emergentes do tratamento e relacionados ao medicamento estão incluídos na tabela abaixo.

Eventos adversos surgidos e relacionados # com o tratamento, com incidência maior que 1%, em todos os pacientes tratados com dexmedetomidina nos estudos fase II/III de infusão contínua Evento adverso Pacientes tratados com dexmedetomidina (N = 576) Pacientes randomizados com dexmedetomidina (N = 387) Placebo (N = 379) Hipotensão 121 (21%) 84 (22%)* 16 (4%) Hipertensão 64 (11%) 47 (12%)* 24 (6%) Bradicardia 35 (6%) 20 (5%)* 6 (2%) Boca seca 26 (5%) 13 (3%) 4 (1%) Náusea 24 (4%) 16 (4%) 20 (5%) Sonolência 9 (2%) 3 (menor que 1%) 3 (menor que 1%)

• Diferença estatisticamente significativa entre grupo dexmedetomidina e placebo, (randomizado) p  0,05.

# Eventos adversos relacionados com o tratamento: inclui todos os eventos considerados possíveis ou prováveis de estarem relacionados ao tratamento, como avaliado pelos investigadores, e aqueles eventos cuja causalidade ficou desconhecida ou inespecificada.

Os efeitos adversos são relatados em ordem decrescente de frequência.

Reações adversas dos medicamentos na população adulta de sedação em UTI: anemia (quantidade baixa de células vermelhas no sangue), hipocalemia (níveis baixos de potássio no sangue), hiperglicemia (nível alto de açúcar no sangue), hipocalcemia (nível baixo de cálcio no sangue), agitação, bradicardia (frequência cardíaca baixa), fibrilação arterial (arritmia), taquicardia, taquicardia sinusal (frequência cardíaca alta), hipotensão (pressão arterial baixa), hipertensão (pressão arterial alta), efusão pleural (acumulo de liquido entre as camadas que revestem os pulmões), edema e chiado pulmonar, boca seca, pirexia, edemas periféricos, diminuição da produção urinária.

Reações adversas dos medicamentos na população adulta com sedação de procedimento: bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, náusea, boca seca.

Reações adversas reportadas após comercialização de Precedex ®: acidose, hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue), hipernatremia (nível alto de sódio no sangue), delirium, alucinação, arritmia, bloqueio atrioventricular, parada cardíaca, infarto do miocárdio, hipertensão, apneia, hipóxia, vômito, poliúria (aumento da frequência urinária), sede.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

LL-PLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VP 8 11/Jul/2024

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

A tolerabilidade de Precedex ® foi estudada em um estudo no qual os pacientes adultos saudáveis receberam doses iguais e acima da dose recomendada de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hora. A concentração plasmática máxima atingida no estudo foi de aproximadamente 13 vezes o limite superior do intervalo terapêutico. Os efeitos mais notáveis observados em dois pacientes que atingiram as doses mais elevadas foram bloqueio atrioventricular de primeiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau. Nenhum comprometimento hemodinâmico foi observado com o bloqueio atrioventricular e o bloqueio cardíaco resolveu-se espontaneamente no período de um minuto.

Cinco pacientes receberam uma superdose de Precedex ® nos estudos de sedação na unidade intensiva de tratamento. Dois destes pacientes não tiveram sintomas reportados; um paciente recebeu 2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos (duas vezes a dose de ataque recomendada) e um paciente recebeu a infusão de manutenção de 0,8 mcg/kg/hora. Dois outros pacientes que receberam 2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos tiveram bradicardia e/ou hipotensão. Um paciente que recebeu bolus de Precedex ® não diluído (19,4 mcg/kg) teve uma parada cardíaca da qual foi ressuscitado com sucesso.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

LL-PLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VP 9 11/Jul/2024

Dizeres legais

Registro: 1.2110.0372 Produzido por:

Hospira Inc.

Rocky Mount – EUA Importado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP Registrado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 – São Paulo – SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Uso restrito a estabelecimentos de saúde

Venda sob prescrição - com retenção da receita

Pdxsoi_19

Identificação do medicamento

Precedex ® Pfizer Brasil Ltda.

Solução Injetável 100 mcg/mL LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 1 11/Jul/2024 Precedex ® cloridrato de dexmedetomidina Nome comercial: Precedex ® Nome genérico: cloridrato de dexmedetomidina

Apresentação

Precedex ® 100 mcg/mL em embalagem contendo 5 frascos-ampola flip-top de 2 mL de solução injetável concentrada para infusão.

Via de administração: via intravenosa

Uso adulto

Composição

Cada mL de Precedex ® contém 118 mcg de cloridrato de dexmedetomidina equivalente a 100 mcg de dexmedetomidina base.

Excipientes: cloreto de sódio e água para injetáveis.

LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 2 11/Jul/2024

Indicações

Precedex ® (cloridrato de dexmedetomidina) é indicado para:

 Sedação de pacientes adultos inicialmente intubados e com ventilação mecânica durante o tratamento em terapia intensiva.

 Sedação de pacientes adultos não intubados antes e/ou durante procedimentos cirúrgicos e outros procedimentos.

Resultados de eficácia

Nos estudos clínicos que avaliaram pacientes que necessitavam de cuidados de terapia intensiva, os pacientes que receberam dexmedetomidina alcançaram os níveis desejáveis de sedação, permanecendo menos ansiosos, com uma significativa redução da necessidade de analgesia. Por outro lado, os pacientes puderam ser facilmente despertados, demonstrando-se cooperativos e orientados, o que facilitou o manejo destes pacientes. Em um estudo com voluntários saudáveis, a frequência respiratória e a saturação de oxigênio mantiveram-se dentro dos limites normais e não houve evidência de depressão respiratória quando o cloridrato de dexmedetomidina foi administrado por infusão intravenosa da dose recomendada. Estes mesmos efeitos foram confirmados nos estudos de fase III, em pacientes sob terapia intensiva.

1,2 Foram realizados dois estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, grupo-paralelo, placebo-controlado, em 754 pacientes internados em unidade de terapia intensiva cirúrgica. Todos os pacientes foram inicialmente intubados e receberam ventilação mecânica. Esses ensaios avaliaram as propriedades sedativas de Precedex ® comparando a quantidade de medicação de resgate (midazolam em um ensaio e propofol no segundo) necessária para atingir um nível especificado de sedação (usando a Escala de Sedação Padronizada de Ramsay) entre Precedex ® e placebo desde o início do tratamento à extubação ou a uma duração total do tratamento de 24 horas. O Nível de Sedação de Ramsay é apresentado na Tabela 1.

Tabela 1: Nível de Sedação de Ramsay Nível clínico Nível de sedação alcançado 6 Adormecido, sem resposta 5 Resposta adormecida, lenta à pulsação glabelar leve ou estímulo auditivo alto.

4 Adormecido, mas com resposta rápida à luz glabelar tap ou alto estímulo auditivo.

3 O paciente responde aos comandos 2 Paciente cooperativo, orientado e tranquilo 1 Paciente ansioso, agitado ou inquieto No primeiro estudo, 175 pacientes foram randomizados para receberem placebo e 178 para receberem Precedex ® por infusão intravenosa numa dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) após uma infusão de ataque inicial de 1 mcg/kg por via intravenosa durante 10 minutos. A taxa de infusão do fármaco do estudo foi ajustada para manter um nível de sedação de Ramsay ≥ 3. Os pacientes foram autorizados a receber "resgate" midazolam como necessário para aumentar a infusão do fármaco do estudo. Adicionalmente, foi administrado sulfato de morfina para dor quando necessário. Neste estudo o parâmetro principal de avaliação foi a quantidade total de midazolam necessário para manter a sedação, assim como especificado quando intubado. Os pacientes randomizados para placebo receberam significativamente mais midazolam do que os pacientes randomizados para Precedex ® (ver Tabela 2).

Uma segunda análise prospectiva primária avaliou os efeitos sedativos de Precedex ® comparando a porcentagem de pacientes que obtiveram nível de sedação de Ramsay ≥ 3 durante a intubação sem o uso de medicação de resgate adicional. Uma percentagem significativamente maior de pacientes no grupo de Precedex ® manteve um nível de sedação de Ramsay ≥ 3 sem receber qualquer resgate de midazolam em comparação com o grupo placebo (ver Tabela 2).

Tabela 2: Uso de midazolam como medicamento de resgate durante a intubação (ITT) LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 3 11/Jul/2024 Estudo Um Placebo (N = 175) Precedex ® (N = 178) valor-p Dose média total (mg) de midazolam 19 mg 5 mg 0,0011* Desvio padrão 53 mg 19 mg Uso categorizado de midazolam 0 mg 43 (25%) 108 (61%) < 0,001** 0–4 mg 34 (19%) 36 (20%) >4 mg 98 (56%) 34 (19%) A população ITT (intenção de tratar) inclui todos os pacientes randomizados.

*Modelo ANOVA com centro de tratamento.

**Qui-quadrado.

Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de morfina administrada a pacientes nos grupos Precedex ® e placebo. Em média, os pacientes tratados com Precedex ® receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os pacientes tratados com placebo (0,47 versus 0,83 mg/h). Além disso, 44% (79 de 178 pacientes) de pacientes com Precedex ® não receberam sulfato de morfina para dor versus 19% (33 de 175 pacientes) no grupo placebo.

No segundo estudo 198 pacientes foram randomizados para receberem placebo e 203 para receberem Precedex ® por infusão intravenosa a dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) após uma infusão de ataque inicial de 1 mcg/kg intravenosa durante 10 minutos. A infusão do medicamento do estudo foi ajustada para manter nível de sedação de Ramsay ≥ 3. Os pacientes foram autorizados a receber "resgate" propofol conforme necessário para aumentar a infusão do fármaco no estudo. Adicionalmente, foi administrado sulfato de morfina conforme necessário para a dor. A medida de resultado primário para este estudo foi a quantidade total de medicação de resgate (propofol) necessária para manter a sedação conforme especificado enquanto intubado.

O propofol foi empregado como medicamento de suporte para manter a sedação, e o sulfato de morfina foi utilizado para proporcionar analgesia. Em ambos os estudos a dexmedetomidina foi administrada na dose inicial de 1 mcg/kg por via IV durante 10 minutos, seguida da dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7 mcg/kg/h) ou midazolam como medicação sedativa de suporte. Os resultados destes estudos dão suporte ao perfil de eficácia da dexmedetomidina.

Sedação: os pacientes tratados com cloridrato de dexmedetomidina alcançaram os níveis clinicamente indicados de sedação, medidos pelo escore de sedação de Ramsay, e foram facilmente despertados e cooperativos. Os pacientes tratados com dexmedetomidina também necessitaram de menos medicação sedativa, de modo estatisticamente significativo, do que os pacientes tratados com placebo.

Os pacientes randomizados para placebo receberam significativamente mais propofol do que os pacientes randomizados para Precedex ® (ver Tabela 3).

Uma porcentagem significativamente maior de pacientes no grupo Precedex ® em comparação com o grupo placebo manteve nível de sedação de Ramsay ≥ 3 sem receber qualquer resgate de propofol (ver Tabela 3).

LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 4 11/Jul/2024 Tabela 3: O uso do propofol como medicamento de resgate durante a intubação (ITT) Estudo Dois Placebo (N = 198) Precedex ® (N = 203) Valor-p Dose média total (mg) de propofol 513 mg 72 mg < 0,0001* Desvio padrão 782 mg 249 mg Uso categorizado de propofol 0 mg 47 (24%) 122 (60%) < 0,001** 0-50 mg 30 (15%) 43 (21%) >50 mg 121 (61%) 38 (19%)

• Modelo ANOVA com centro de tratamento.

** Qui-quadrado Uma análise prospectiva secundária avaliou a dose de sulfato de morfina administrada a pacientes nos grupos Precedex ® e placebo. Em média, os pacientes tratados com Precedex ® receberam menos sulfato de morfina para a dor do que os pacientes tratados com placebo (0,43 versus 0,89 mg/h). Além disso, 41% (83 de 203 pacientes) de pacientes com Precedex ® não receberam sulfato de morfina para dor versus 15% (30 de 198 pacientes) no grupo placebo.

Num estudo clínico controlado, Precedex ® foi comparado com midazolam para sedação em UTI superior a 24 horas de duração. Precedex ® não mostrou ser superior ao midazolam para o desfecho de eficácia primário, a porcentagem de tempo em que os pacientes foram adequadamente sedados (81% versus 81%). Além disso, a administração de Precedex ® por mais de 24 horas foi associada com tolerância, taquifilaxia e um aumento relacionado com a dose em eventos adversos (vide item 9. Reações Adversas).

Analgesia: nas unidades de terapia intensiva, o grupo de pacientes tratados com cloridrato de dexmedetomidina necessitou de menos tratamento analgésico (morfina), de modo estatisticamente significativo, do que os pacientes tratados com placebo. Além disso, nos dois estudos, 44% (79 de 178) e 41% (83 de 203) dos pacientes que estavam recebendo dexmedetomidina não necessitaram de sulfato de morfina para a dor, contra 19% (33 de 175) e 15% (30 de 198) dos pacientes no grupo que recebeu placebo.

Diminuição da ansiedade: os pacientes tratados com cloridrato de dexmedetomidina demonstraram, de modo estatisticamente significativo, ter menos ansiedade do que os pacientes tratados com placebo. A porcentagem média das avaliações de Ramsay que representam 1 (paciente ansioso, agitado ou inquieto) para o grupo dexmedetomidina (4%) foi menor, de modo estatisticamente significativo (p menor que 0,0001), do que para o grupo placebo (7%).

Efeitos hemodinâmicos: os pacientes tratados com cloridrato de dexmedetomidina apresentaram em média pressão arterial e frequência cardíaca mais baixas.

Estudo de Avaliação da Prática de Sedação em Terapia Intensiva (SPICE) III Em um estudo controlado randomizado publicado [Sedation Practice in Intensive Care Evaluation (SPICE) III trial] de 3.904 pacientes adultos em UTI, a dexmedetomidina foi usada como sedativo primário e comparada com os cuidados usuais.

Não houve diferença significativa global no resultado primário de mortalidade em 90 dias entre o grupo de dexmedetomidina e tratamento usual (mortalidade 29,1% em ambos os grupos). Em análises exploratórias de subgrupos, a dexmedetomidina foi associada a uma diminuição da mortalidade em pacientes com idade superior à idade média de 63,7 anos (diferença de risco -4,4; intervalo de confiança de 95% -8,7 a -0,1) em comparação com os cuidados habituais. Por outro lado, a dexmedetomidina foi associada a um aumento da mortalidade em pacientes com idade menor ou igual à idade mediana de 63,7 anos (diferença de risco 4,4; intervalo de confiança de 95% 0,8 a 7,9) em comparação com os cuidados habituais.

No estudo publicado, a exposição à dexmedetomidina foi superior a 24 horas com duração mediana de tratamento de 2,56 dias (intervalo interquartil, 1,10 a 5,23). A administração de dexmedetomidina foi continuada conforme clinicamente necessário por até 28 dias após a randomização.

LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 5 11/Jul/2024 O significado desses achados é desconhecido, mas eles devem ser ponderados em relação ao benefício clínico esperado da dexmedetomidina em comparação com sedativos alternativos em pacientes com idade inferior ou igual a 63,7 anos.

População pediátrica Três estudos pivotais sobre sedação na UTI não atingiram seu objetivo primário de eficácia e os dados de segurança foram insuficientes para caracterizar completamente o perfil de segurança de Precedex®. Um estudo aberto de sedação na UTI realizado em pacientes japoneses atendeu ao seu objetivo primário de eficácia (item 8. Posologia e Modo de Usar e item 9. Reações Adversas).

Um estudo aberto realizado em pacientes pediátricos para sedação processual também não atingiu seu objetivo de eficácia (ver item 8. Posologia e modo de uso e 9. Reações adversas).

Referências 1 - Grounds RM, Martin E, and Dexmedetomidine Study Group. A novel approach to managing postsurgical patients in intensive care: use of a highly specific alpha2-adrenoceptor agonist. (W97-245/246 manuscrito apresentado para publicação).

2 - Pandharipande, PP et al. Effects of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute brain dysfunction in mechanically ventilated patients. The MENDS randomized controlled Trial. JAMA 2007; 298(22):2644-53.

3 - Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, et al. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial. JAMA 2009;301(5):489-99. [PUBMED: 19188334].

4 - Shehabi Y, Howe BD, Bellomo R, et al. Early sedation with dexmedetomidine in critically ill patients. N Engl J Med. 2019;380(26):2506-17.

5 - Shehabi Y, Serpa Neto A, Howe BD, et al. Early sedation with dexmedetomidine in ventilated critically ill patients and heterogeneity of treatment effect in the SPICE III randomised controlled trial. Intensive Care Med.

2021;47(4):455-66.

6 - Cao C, Lv M, Wei C, et al. Comparison of dexmedetomidine and meperidine for the prevention of shivering following coronary artery bypass graft: study protocol of a randomised controlled trial. BMJ Open.

2022;12(2):e053865.

7 - Qin C, Jiang Y, Lin C, et al. Perioperative dexmedetomidine administration to prevent delirium in adults after non-cardiac surgery: A systematic review and meta-analysis. J Clin Anesth. 2021;73:110308.

8 - Santis C, Alegria L. Impact of dexmedetomidine on the time to extubation when used for the treatment of hyperactive delirium. Intensive Care Medicine Experimental. 31st European Society of Intensive Care Medicine Annual Congress, ESICM. Paris France. 2018:6:49.

9 - Molina T, Donahue K, Colavecchia A, et al. 148: Hemodynamic effects of dexmedetomidine in adults with reduced ejection fraction heart failure. Critical Care Medicine: 2018:46(1):57.

10 - Cheng H, Li Z, Young N, et al. The Effect of Dexmedetomidine on Outcomes of Cardiac Surgery in Elderly Patients. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2016;30(6):1502-8.

11 - Shin HJ, Soo Lyoen C, Hyo-Seok N. Prevalence of postoperative delirium according to the use of dexmedetomidine or propofol in elderly patients undergoing orthopaedic surgery: Retrospective study.

Osteoporosis International. Conference: World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, WCO-IOF-ESCEO 2016. Malaga Spain. 2016;27:S183.

12 - Su X, Meng Z.-T, Feng Y-Y. Prophylactic low-dose dexmedetomidine decreases the incidence of delirium in critically ill elderly patients after noncardiac surgery: A randomized controlled trial. Intensive Care Medicine.

Conference: 27th Annual Congress of the European Society of Intensive Care Medicine, ESICM. Barcelona Spain.

2014;40(1):S245.

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação Precedex ® é um agonista alfa2-adrenérgico relativamente seletivo com propriedades sedativas. A seletividade alfa-2 é demonstrada em animais após administração intravenosa lenta de doses baixas ou médias (10 - 300 mcg/kg).

As atividades alfa-1 e alfa-2 são observadas após administração intravenosa lenta de doses altas (≥1000 mcg/kg) ou infusão intravenosa rápida.

Farmacodinâmica LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 6 11/Jul/2024 Em um estudo em voluntários saudáveis (N = 10), a taxa respiratória e a saturação de oxigênio permaneceram dentro dos limites normais e não houve evidência de depressão respiratória quando o cloridrato de dexmedetomidina foi administrado por infusão intravenosa em doses dentro da faixa de dose recomendada (0,2 -0,7 mcg/kg/hr).

A dexmedetomidina promove sedação sem depressão respiratória. Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são cooperativos. As propriedades simpatolíticas adicionais incluem diminuição da ansiedade, estabilidade hemodinâmica, diminuição brusca da resposta hormonal ao estresse e redução da pressão intraocular.

Acredita-se que as ações sedativas da dexmedetomidina sejam principalmente mediadas pelos adrenorreceptores alfa-2 pós-sinápticos, os quais, por sua vez, agem sobre a proteína G sensível a inibição da toxina Pertussis, aumentando a condutibilidade através dos canais de potássio. Tem sido atribuído ao Locus coeruleus o local dos efeitos sedativos da dexmedetomidina. Acredita-se que as ações analgésicas sejam mediadas por um mecanismo de ação similar no cérebro e na medula espinhal. A dexmedetomidina não tem afinidade pelos receptores beta-adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos ou serotoninérgicos.

A segurança e eficácia de Precedex ® foram avaliadas em quatro ensaios clínicos multicêntricos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em 1.185 pacientes adultos.

Farmacocinética Após a administração intravenosa, a dexmedetomidina apresenta os seguintes parâmetros farmacocinéticos: rápida fase de distribuição, com meia-vida de distribuição (t1/2) de aproximadamente 6 minutos; meia-vida de eliminação total (t1/2) de aproximadamente 2 horas; e volume de distribuição no estado de equilíbrio (VSS) de aproximadamente 118 litros. A depuração é estimada em aproximadamente 39 L/h. O peso corporal médio associado a esta estimativa de depuração foi de 72 kg.

A dexmedetomidina apresenta farmacocinética linear na faixa de dosagem de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hr quando administrado por infusão intravenosa por até 24 horas. A Tabela 6 mostra os principais parâmetros farmacocinéticos quando Precedex ® foi infundido (após doses de ataque adequadas) a taxas de infusão de manutenção de 0,17 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 0,3 ng/mL) por 12 e 24 horas, 0,33 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 0,6 ng/mL) por 24 horas e, 0,70 mcg/kg/hr (concentração plasmática pretendida de 1,25 ng/mL) por 24 horas.

Tabela 6: Parâmetros Farmacocinéticos Média ± DP Parâmetro Infusão de ataque (min)/Duração total da Infusão (hrs) 10 min/12 hrs 10 min/24 hrs 10 min/24 hrs 35 min/24 hrs Concentração de dexmedetomidina pretendida no plasma (ng/mL) e dose (mcg/kg/hr) 0,3/0,17 0,3/0,17 0,6/0,33 1,25/0,70 t1/2*, hora 1,78 ± 0,30 2,22 ± 0,59 2,23 ± 0,21 2,50 ± 0,61 CL, litro/hora 46,3 ± 8,3 43,1 ± 6,5 35,3 ± 6,8 36,5 ± 7,5 Vss, litro 88,7 ± 22,9 102,4 ± 20,3 93,6 ± 17,0 99,6 ± 17,8 Média Css #, ng/mL 0,27 ± 0,05 0,27 ± 0,05 0,67 ± 0,10 1,37 ± 0,20 Abreviações: t1/2 = meia-vida, CL = depuração, Vss = volume de sitribuição no estado de equiíbrio *Apresentado como média harmônica e pseudo desvio padrão.

#Média Css = Concentração média de dexmedetomidina no estado de equilíbrio. A CSS média foi calculada com base na amostragem pós-dose de amostras de 2,5 a 9 horas para 12 horas de infusão e amostragem pós-dose de 2,5 a 18 horas para 24 horas de infusões.

As doses de ataque para cada um dos grupos indicados acima foram 0,5; 0,5; 1 e 2,2 mcg/kg, respectivamente.

Os parâmetros farmacocinéticos de dexmedetomidina após doses de manutenção de Precedex ® de 0,2 a 1,4 mcg/kg/h por > 24 horas foram semelhantes aos parâmetros de farmacocinética após a dose de manutenção de Precedex ® por < 24 horas em outros estudos. Os valores de depuração (CL), volume de distribuição (V) e t1/2 foram 39,4 L/h, 152 L e 2,67 horas, respectivamente.

LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 7 11/Jul/2024 Distribuição O volume de distribuição no estado de equilíbrio (VSS) de dexmedetomidina foi de aproximadamente 118 litros.

A ligação de dexmedetomidina às proteínas plasmáticas foi avaliada no plasma de pacientes homens e mulheres normais e saudáveis. A ligação proteica média foi de 94% e manteve-se constante ao longo das diferentes concentrações plasmáticas avaliadas. A ligação proteica foi similar em homens e mulheres. A fração de Precedex ® que estava ligada às proteínas plasmáticas estava significativamente diminuída nos pacientes com insuficiência hepática, se comparada aos pacientes saudáveis.

O potencial de deslocamento da ligação proteica de dexmedetomidina por fentanila, cetorolaco, teofilina, digoxina e lidocaína foi explorado in vitro e foram observadas alterações insignificantes na ligação às proteínas plasmáticas de Precedex ®. O potencial de deslocamento da ligação proteica de fenitoína, varfarina, ibuprofeno, propranolol, teofilina e digoxina por Precedex ® foi explorado in vitro e nenhum destes compostos pareceu ser significantemente deslocado por Precedex ®.

Eliminação Metabolismo A dexmedetomidina sofre biotransformação quase completa com muito pouca excreção de dexmedetomidina sob a forma inalterada na urina e fezes. A biotransformação envolve tanto a glicuronidação direta quanto o metabolismo mediado pelo citocromo P450. As principais vias metabólicas da dexmedetomidina são: N-glicuronidação direta para metabólitos inativos, hidroxilação alifática (mediada principalmente pelo CYP2A6 com um papel menor de CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19) de dexmedetomidina para gerar 3-hidroxi-dexmedetomidina, o glicuronídeo da 3-hidroxi-dexmedetomidina e 3-carboxi-dexmedetomidina e N-metilação de dexmedetomidina para gerar 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi N-metil dexmedetomidina e dexmedetomidina-N-metil-O-glicuronídeo.

Excreção A meia-vida de eliminação terminal (t1/2) da dexmedetomidina é de aproximadamente 2 horas e a depuração é estimada em aproximadamente 39 L/h. Um estudo de balanço de massa demonstrou que, após nove dias, uma média de 95% de radioatividade, seguida de administração intravenosa de dexmedetomidina radiomarcada, foi recuperada na urina e 4% nas fezes. Não foi detectada dexmedetomidina inalterada na urina. Aproximadamente 85% da radioatividade recuperada na urina foram excretadas dentro de 24 horas após a infusão. O fracionamento da radioatividade excretada na urina mostrou que os produtos de N-glicuronidação representaram aproximadamente 34% de excreção urinária cumulativa. Além disso, a hidroxilação alifática do fármaco original para formar 3-hidroxi-dexmedetomidina, o glucuronido de 3 hidroxi-dexmedetomidina e 3-ácido carboxílico-dexmedetomidina, em conjunto, representavam aproximadamente 14% da dose na urina. N-metilação de dexmedetomidina para formar 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi N-metil dexmedetomidina e N-metil O-glucuronido dexmedetomidina representaram aproximadamente 18% da dose na urina. O próprio metabólito N-metil era um componente circulante menor e não foi detectado na urina. Aproximadamente 28% dos metabólitos urinários não foram identificados.

Populações Especiais Pacientes masculinos e femininos Não houve diferença observada na farmacocinética de Precedex ® devido ao sexo.

Idosos O perfil farmacocinético de Precedex ® não foi alterado pela idade. Não houve diferenças na farmacocinética de Precedex ® em pacientes jovens (18-40 anos), de meia-idade (41-65 anos) e idosos (> 65 anos).

Pacientes com disfunção renal A farmacocinética de dexmedetomidina (Cmáx, Tmáx, AUC, t1/2, CL e VSS) não foi significantemente diferente em pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina: <30 mL/min) se comparada a pacientes saudáveis.

Pacientes com disfunção hepática LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 8 11/Jul/2024 Em pacientes com graus variáveis de insuficiência hepática (Classe Child-Pugh A, B ou C), os valores de depuração para Precedex ® foram menores em relação aos pacientes saudáveis. Os valores médios de depuração para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e severa foram, respectivamente, 74%, 64% e 53% dos valores observados em pacientes normais e saudáveis. As depurações médias para o fármaco livre foram, respectivamente, 59%, 51% e 32% dos valores observados em pacientes normais e saudáveis.

Embora o Precedex ® seja dosado segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar a redução da dose em pacientes com insuficiência hepática (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Interação Medicamentosa Estudos in vitro não demonstraram evidências de interações medicamentosas clinicamente relevantes mediadas pelo citocromo P450.

Contraindicações

Precedex ® é contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à dexmedetomidina ou qualquer excipiente da fórmula.

Advertências e precauções

Administração do medicamento O cloridrato de dexmedetomidina é apenas a uso hospitalar. O cloridrato de dexmedetomidina deve ser administrado apenas por pessoas qualificadas no manejo de pacientes em terapia intensiva ou sala de cirurgia.

Devido aos efeitos farmacológicos conhecidos do cloridrato de dexmedetomidina, os pacientes devem ser continuamente monitorados (MAC: Monitored Anesthesia Care), quanto a sinais precoces de hipotensão, hipertensão, bradicardia, depressão respiratória, obstrução das vias aéreas, apneia, dispneia e/ou dessaturação de oxigênio, enquanto estiverem recebendo cloridrato de dexmedetomidina. O oxigênio suplementar deve estar imediatamente disponível e fornecido quando indicado.

Hipotensão, bradicardia e parada sinusal Episódios clinicamente significativos de bradicardia e parada sinusal foram reportados com a administração de cloridrato de dexmedetomidina em voluntários jovens, saudáveis e com tônus vagal elevado ou, pela administração por vias diferentes incluindo a administração intravenosa rápida ou em bolus.

Relatos de hipotensão e bradicardia foram associados com a infusão de cloridrato de dexmedetomidina. Alguns desses casos resultaram em fatalidades. Porque o cloridrato de dexmedetomidina tem o potencial para aumentar bradicardia induzida por estímulo vagal, os médicos devem estar preparados para intervir. Em ensaios clínicos, glicopirrolato ou atropina foram eficazes no tratamento da maioria dos episódios de bradicardia induzida por cloridrato de dexmedetomidina. No entanto, em alguns pacientes com disfunção cardiovascular significativa, foram necessárias medidas de ressuscitação mais avançadas.

Deve haver cautela quando administrar cloridrato de dexmedetomidina a pacientes com bloqueio cardíaco avançado e/ou disfunção ventricular grave. Uma vez que cloridrato de dexmedetomidina reduz as atividades do sistema nervoso simpático, hipotensão e/ou bradicardia podem ser esperadas por serem mais pronunciadas em pacientes com hipovolemia, diabetes mellitus ou hipertensão crônica e em pacientes idosos.

Em estudos clínicos onde outros vasodilatadores ou agentes cronotrópicos negativos foram coadministrados com cloridrato de dexmedetomidina, não foi observado um efeito farmacodinâmico aditivo. Ainda assim, deve-se ter cuidado quando tais agentes forem administrados concomitantemente com cloridrato de dexmedetomidina.

Se intervenção médica for necessária, o tratamento pode incluir a diminuição ou interrupção da infusão de Precedex ®, aumentando o índice de administração intravenosa de fluidos, elevação das extremidades inferiores e uso de agentes pressores. A administração de agentes anticolinérgicos (por exemplo, glicopirrolato, atropina) deve ser considerada para modificar o tônus vagal.

LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 9 11/Jul/2024 Eventos clínicos de bradicardia ou hipotensão podem ser potencializados quando a dexmedetomidina é usada simultaneamente ao propofol ou midazolam. Portanto, considerar redução de dose de propofol ou midazolam.

Pacientes idosos acima de 65 anos de idade ou pacientes diabéticos tem maior tendência à hipotensão com a administração da dexmedetomidina. Todos os episódios reverteram espontaneamente ou foram tratados com a terapia padrão.

Hipertensão temporária Hipertensão temporária foi observada principalmente durante dose de ataque, associada aos efeitos vasoconstritores periféricos iniciais de cloridrato de dexmedetomidina. O tratamento da hipertensão temporária geralmente não foi necessário, embora a redução da taxa de infusão de ataque seja desejável. Após a infusão inicial, os efeitos centrais da dexmedetomidina dominam e a pressão sanguínea geralmente diminui.

Excitabilidade Observou-se que alguns pacientes recebendo cloridrato de dexmedetomidina podem ser despertados e ficar alertas quando estimulados. Este fato isolado não deve ser considerado como evidência de falta de eficácia na ausência de outros sinais e sintomas clínicos.

Abstinência Sedação em unidade intensiva de tratamento Com a administração até 7 dias, independente da dose, 12 (5%) dos pacientes adultos usando cloridrato de dexmedetomidina tiveram pelo menos 1 evento relacionado à abstinência dentro das primeiras 24 horas após a descontinuação do medicamento do estudo, e 7 (3%) dos pacientes adultos usando cloridrato de dexmedetomidina tiveram pelo menos 1 evento de 24 a 48 horas após o fim do medicamento do estudo. Os eventos mais comuns foram náusea, vômito e agitação.

Em pacientes adultos, taquicardia e hipertensão requerendo intervenção nas 48 horas seguintes à descontinuação do medicamento do estudo ocorreram a uma frequência de < 5%. Se taquicardia e/ou hipertensão ocorrerem após a descontinuação de cloridrato de dexmedetomidina, terapia de suporte é indicada.

Sedação Processual Em pacientes adultos, não foram observados sintomas de abstinência após a descontinuação de infusões de curta duração de cloridrato de dexmedetomidina (< 6 horas).

Hipertermia O cloridrato de dexmedetomidina pode induzir hipertermia que pode ser resistente aos métodos tradicionais de resfriamento. O cloridrato de dexmedetomidina deve ser descontinuado e a hipertermia deve ser tratada com medidas clínicas convencionais.

Disfunção hepática Uma vez que a depuração de cloridrato de dexmedetomidina diminui com a gravidade da insuficiência hepática, reduções de dose devem ser consideradas em pacientes com insuficiência hepática.

Risco de mortalidade O uso de Precedex ® por mais de 24 horas foi associado a um aumento da mortalidade em pacientes adultos de UTI com 63,7 anos de idade ou menos em comparação com os cuidados habituais (vide item 2. Resultados de Eficácia).

Convulsões A dexmedetomidina não tem a ação anticonvulsivante de alguns outros sedativos e, portanto, não suprime a atividade convulsiva subjacente.

Disfunção renal Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes nefropatas.

Abuso e dependência Dependência LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 10 11/Jul/2024 O potencial de dependência de cloridrato de dexmedetomidina não foi estudado em humanos. Entretanto, uma vez que estudos em roedores e primatas demonstraram que cloridrato de dexmedetomidina exibe atividade farmacológica semelhante à da clonidina, é possível que cloridrato de dexmedetomidina possa produzir a síndrome de abstinência semelhante à da clonidina se houver descontinuação brusca.

Pacientes idosos Uma redução de dose pode ser considerada em pacientes acima de 65 anos de idade (ver item 3. Características Farmacológicas e item 8. Posologia de Modo de Usar).

Gravidez e Lactação Uso durante a gravidez Não existem estudos adequados e bem controlados sobre o uso de cloridrato de dexmedetomidina em mulheres grávidas. A dexmedetomidina demonstrou atravessar a barreira placentária em estudos publicados em animais e humanos.

A informação limitada disponível sobre o uso de cloridrato de dexmedetomidina durante a gravidez não é suficiente para informar algum risco associado ao medicamento a defeitos congênitos ou aborto espontâneo.

Precedex ® deve ser utilizado durante a gravidez somente se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.

Tem sido relatado que a exposição pré-natal à dexmedetomidina pode estar associada a algum grau de comprometimento funcional ao nascimento em alguns neonatos.

A administração perioperatória de dexmedetomidina em mulheres grávidas que receberam anestesia geral para cesariana eletiva foi associada a um maior tempo de recuperação clínica e extubação em comparação com outros agentes anestésicos.

Efeitos teratogênicos não foram observados em ratos após a administração subcutânea de dexmedetomidina durante o período fetal de organogênese (do 5º ao 16º dia de gestação) com doses até 200 mcg/kg (representando uma dose aproximadamente igual à dose intravenosa humana máxima recomendada com base na área de superfície corporal) ou em coelhos seguido de administração intravenosa de dexmedetomidina durante o período fetal de organogênese (do 6º ao 18º dia de gestação) com doses até 96 mcg/kg (representando uma dose aproximadamente metade da exposição humana à dose máxima recomendada com base na comparação da área sob a curva-tempo).

Estas doses são aproximadas e, respectivamente, 11 e 5 vezes maiores do que a dose máxima recomendada para humanos, que é de 17,8 mcg/kg/dia. Entretanto, foi observada toxicidade fetal, conforme evidenciado pelo aumento das perdas pós-implantação e redução do número de filhotes vivos, em ratos com administração subcutânea na dose de 200 mcg/kg. A dose sem efeito em ratos foi de 20 mcg/kg (representando uma dose menor que a dose intravenosa máxima recomendada para humanos com base na área de superfície corporal). Em outro estudo de toxicidade reprodutiva quando a dexmedetomidina foi administrada por via subcutânea em ratas prenhas a 8 e 32 mcg/kg (representando uma dose menor que a dose intravenosa máxima recomendada para humanos com base na comparação da área de superfície corporal), a partir do dia de gestação 16 até o desmame, foram observadas reduções de peso nos filhotes. Além disso, quando foi permitido que os filhotes do grupo 32 mcg/kg acasalassem, foi observado elevada toxicidade fetal e embrionária e atraso no desenvolvimento motor dos filhotes da segunda geração.

Em um estudo em ratas prenhas, foi observada a transferência placentária de dexmedetomidina quando foi administrada a dexmedetomidina radiomarcada por via subcutânea.

Precedex ® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a lactação O cloridrato de dexmedetomidina é excretado no leite humano, mas não foram realizados estudos que avaliam os efeitos da dexmedetomidina em crianças amamentadas e na produção de leite.

LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 11 11/Jul/2024 Os benefícios do aleitamento materno para o desenvolvimento e da saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de dexmedetomidina e quaisquer potenciais efeitos adversos da dexmedetomidina na criança amamentada.

Uma mulher que amamenta pode considerar interromper a amamentação, ordenhar e descartar o leite materno por 24 horas após receber a dexmedetomidina, a fim de minimizar a exposição potencial ao medicamento a um recém-nascido amamentado.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Trabalho de parto e parto A segurança de Precedex ® durante o trabalho de parto e parto não foi estudada. Portanto, não é recomendada para uso obstétrico, incluindo partos por cirurgia cesariana.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Os pacientes devem ser informados de que o desempenho de atividades que requerem alerta mental, tais como dirigir um veículo motorizado ou máquinas perigosas, pode estar prejudicado por algum tempo após a sedação.

Oriente seu paciente a não dirigir veículos ou operar máquinas durante todo o tratamento, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

Carcinogênese Estudos de carcinogenicidade em animais não foram realizados com a dexmedetomidina.

Mutagênese A dexmedetomidina não se mostrou mutagênica in vitro, tanto no ensaio de mutação reversa em bactérias (E. coli e Salmonella typhimurium), quanto no ensaio de avanço da mutação em células de mamíferos (linfoma de camundongos). A dexmedetomidina foi clastogênica no teste in vitro de aberração cromossômica de linfócitos humanos com, mas não sem, ativação metabólica S9 em rato. Em contraste, a dexmedetomidina não foi clastogênica no teste in vitro de aberração cromossômica de linfócitos humanos com, mas não sem, ativação metabólica S9 humana. Embora a dexmedetomidina fosse clastogênica no teste in vivo de micronúcleo de camundongo em camundongos NMRI, não havia evidência de clastogenicidade em camundongos CD-1.

Distúrbio de Fertilidade A fertilidade em ratos machos ou fêmeas não foi afetada após injeções subcutâneas diárias de dexmedetomidina em doses até 54 mcg/kg/dia (menos do que a dose intravenosa humana máxima recomendada na base mcg/m 2) administrada a partir de 10 semanas antes do acasalamento nos machos e, 3 semanas antes e durante o acasalamento nas fêmeas.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal Não houve diferenças na resposta do cortisol estimulado pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) em cães após uma dose única de dexmedetomidina em comparação com o controle da solução salina. No entanto, após infusões subcutâneas contínuas de dexmedetomidina a 3 mcg/kg/hr e 10 mcg/kg/hr durante uma semana em cães (exposições estimadas dentro do intervalo clínico), a resposta ao cortisol estimulada por ACTH diminuiu em aproximadamente 27% e 40%, respectivamente, em comparação com animais controle tratados com solução salina indicando uma supressão adrenal dependente da dose.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

Interações medicamentosas

Anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides A coadministração de cloridrato de dexmedetomidina com anestésicos, sedativos, hipnóticos e opioides está suscetível ao aumento de efeitos. Estudos específicos confirmaram estes efeitos com sevoflurano, isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Nenhuma interação farmacocinética foi evidenciada entre cloridrato de LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 12 11/Jul/2024 dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Entretanto, devido a possíveis interações farmacodinâmicas, quando coadministrado com cloridrato de dexmedetomidina, a redução na dose de cloridrato de dexmedetomidina ou do sedativo, hipnótico, opioide ou anestésico concomitante pode ser necessária.

Bloqueadores neuromusculares Em um estudo de 10 voluntários sadios, a administração de cloridrato de dexmedetomidina por 45 minutos na concentração plasmática de 1 ng/mL não resultou em aumento clinicamente significativo da magnitude do bloqueio neuromuscular associado com a administração de rocurônio.

Medicamentos com Atividades Cardiovasculares A possibilidade de efeitos hipotensores e bradicárdicos aumentados deve ser considerada em pacientes recebendo outros medicamentos que causem estes efeitos, por exemplo betabloqueadores, embora os efeitos adicionais em um estudo de interação com esmolol tenham sido modestos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Precedex ® deve ser armazenado em temperatura ambiente (de 15 °C a 30 ºC) e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação. Não é necessário refrigeração. Após a diluição do concentrado, o produto deve ser administrado imediatamente, e descartado decorridas 24 horas da diluição. Caso o produto não seja utilizado imediatamente após a diluição, recomenda-se o armazenamento refrigerado da solução de 2 °C a 8 ºC por não mais de 24 horas para reduzir o risco microbiológico.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: solução límpida e incolor.

Posologia e modo de usar

Precedex ® deve ser administrado apenas por profissional habilitado tecnicamente no manejo de pacientes sob tratamento intensivo. Devido aos efeitos farmacológicos conhecidos, os pacientes devem ser monitorados continuamente. A administração de injeções em bolus de cloridrato de dexmedetomidina não deve ser utilizada para minimizar os efeitos farmacológicos colaterais indesejáveis. Eventos clínicos como bradicardia e parada sinusal têm sido associados com a administração de cloridrato de dexmedetomidina em alguns voluntários jovens saudáveis com tônus vagal alto ou nos quais a administração foi diferente da recomendada, como infusão intravenosa rápida ou administração em bolus.

Administração: deve ser utilizado um equipamento de infusão controlada para administrar o cloridrato de dexmedetomidina.

Preparo da Solução Técnicas estritamente assépticas devem ser sempre mantidas durante o manuseio de dexmedetomidina.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente, quanto as partículas e alterações de cor, antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Precedex ® Injeção, 200 mcg/2 mL (100 mcg/mL) Precedex ® deve ser diluído com infusão de cloreto de sódio a 0,9% para atingir a concentração necessária (4 mcg/mL) antes da administração.

A preparação das soluções para infusão é a mesma, tanto para dose inicial como para a infusão de manutenção.

Para preparar a infusão, retire 2 mL de Precedex ® solução injetável concentrada para infusão e adicione 48 mL de cloreto de sódio a 0,9% para totalizar 50 mL. Para misturar de modo correto, agite suavemente. O cloridrato de dexmedetomidina deve ser administrado através de um sistema de infusão controlada. Após a diluição do concentrado, o produto deve ser administrado imediatamente, e descartado decorridas 24 horas da diluição. Caso o produto não seja utilizado imediatamente após a diluição, recomenda-se o armazenamento refrigerado da solução de 2 °C a 8 ºC por não mais de 24 horas para reduzir o risco microbiológico.

LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 13 11/Jul/2024 Cada ampola deve ser usada somente em um paciente.

Precedex ® demonstrou ser compatível quando administrado com os seguintes medicamentos intravenosos: 0,9% de cloreto de sódio em água, 5% de dextrose em água, 20% de manitol, solução de ringer lactato, 100 mg/mL de solução de sulfato de magnésio, 0,3% de solução de cloreto de potássio, cloridrato de alfentanila, sulfato de amicacina, aminofilina, cloridrato de amiodarona, ampicilina sódica, ampicilina sódica + sulbactam sódica, azitromicina, aztreonam, tosilato de bretílio, bumetanida, tartarato de butorfanol, gluconato de cálcio, cefazolina sódica, cloridrato de cefipima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetana sódica, cefoxitina sódica, ceftazidima, ceftizoxima sódica, ceftriaxona sódica, cefuroxima sódica, cloridrato de clorpromazina, cloridrato de cimetidina, ciprofloxacino, besilato de cisatracúrio, fosfato de clindamicina, fosfato sódico de dexametasona, digoxina, cloridrato de diltiazem, cloridrato de difenidramina, cloridrato de dobutamina, mesilato de dolasetrona, cloridrato de dopamina, hiclato de doxiciclina, droperidol, enalapril, cloridrato de efedrina, cloridrato de epinefrina, lactobionato de eritromicina, esmolol, famotidina, mesilato de fenoldopam, fluconazol, furosemida, gatifloxacino, sulfato de gentamicina, cloridrato de granisetrona, lactato de haloperidol, heparina sódica, succinato sódico de hidrocortisona, cloridrato de hidromorfona, cloridrato de hidroxizina, lactato de inamrinona, cloridrato de isoproterenol, cetorolaco de trometamina, labetalol, levofloxacino, cloridrato de lidocaína, linezolida, lorazepam, cloridrato de meperidina, succinato sódico de metilprednisolona, cloridrato de metoclopramida, metronidazol, lactato de milrinona, cloridrato de nalbufina, nitroglicerina, bitartarato de norepinefrina, ofloxacino, cloridrato de ondansetrona, piperacilina sódica, piperacilina sódica + tazobactam sódico, cloridrato de procainamida, edisilato de proclorperazina, cloridrato de prometazina, propofol, cloridrato de ranitidina, brometo de rapacurônio, cloridrato de remifentanila, brometo de rocurônio, bicarbonato de sódio, nitroprusseto de sódio, citrato de sufentanila, sulfametoxazol, trimetoprima, teofilina, ticarcilina dissódica, ticarcilina dissódica + clavulanato de potássio, sulfato de tobramicina, cloridrato de vancomicina, cloridrato de verapamil, tiopental sódico, etomidato, brometo de vecurônio, brometo de pancurônio, succinilcolina, besilato de atracúrio, cloreto de mivacúrio, brometo de glicopirrônio, cloridrato de fenilefrina, sulfato de atropina, midazolam, sulfato de morfina, citrato de fentanila, além de substitutos do plasma.

Compatibilidade com borracha natural: Estudos de compatibilidade demonstraram o potencial de absorção de Precedex ® em alguns tipos de borracha natural..

Incompatibilidades Administração com outros medicamentos Precedex ® não deve ser coadministrado através do mesmo cateter intravenoso com sangue ou plasma porque a compatibilidade física não foi estabelecida.

Precedex ® mostrou-se incompatível quando administrado com os seguintes medicamentos: anfotericina B e diazepam.

Posologia e modo de administração Adultos: o cloridrato de dexmedetomidina deve ser individualizado e titulado segundo o efeito clínico desejado.

Para pacientes adultos é recomendável iniciar dexmedetomidina com uma dose de 1,0 mcg/kg por dez minutos, seguida por uma infusão de manutenção que pode variar de 0,2 a 0,7 mcg/kg/h. A taxa de infusão de manutenção pode ser ajustada para se obter o efeito clínico desejado. Em estudos clínicos com infusões por mais de 24 horas de duração, foram utilizadas doses baixas como 0,05 mcg/kg/h. A dexmedetomidina tem sido administrada tanto para pacientes que requerem ventilação mecânica quanto para aqueles com respiração espontânea após extubação.

Foi observado que pacientes recebendo dexmedetomidina ficam despertáveis e alertas quando estimulados. Este é um componente esperado da sedação por dexmedetomidina e não deve ser considerado como evidência de falta de eficácia na ausência de outros sinais e sintomas clínicos. A dexmedetomidina foi continuamente infundida em pacientes ventilados mecanicamente antes da extubação, durante extubação e pós-extubação. Não é necessário descontinuar a dexmedetomidina antes da extubação.

Uso pediátrico:

A segurança e a eficácia de Precedex ® em pacientes pediátricos menores de 18 anos não foram estudadas para sedação em procedimentos ou em UTI. Portanto, Precedex ® não é recomendado nesta população (vide itens 3.

Características Farmacológicas e 9. Reações Adversas).

LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 14 11/Jul/2024 Disfunção hepática: pode ser necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática (vide item 3.

Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

Disfunção renal: nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes nefropatas.

Idosos: pode ser necessário ajuste de dose para pacientes idosos. Pacientes idosos (mais de 65 anos de idade) frequentemente requerem doses menores de Precedex ®.

Reações adversas

Os eventos adversos incluem dados de estudos clínicos de sedação na Unidade de Terapia Intensiva, nos quais 576 pacientes receberam cloridrato de dexmedetomidina, e de estudos de infusão contínua da dexmedetomidina para sedação em pacientes internados em unidades de terapia intensiva, controlados com placebo, nos quais 387 pacientes receberam Precedex ®. Em geral, os eventos adversos mais frequentemente observados, emergentes do tratamento foram hipotensão, hipertensão, bradicardia, febre, vômitos, hipoxemia, taquicardia, anemia, boca seca e náusea.

Os eventos adversos mais frequentemente observados, emergentes do tratamento e relacionados ao medicamento estão incluídos na tabela abaixo.

Eventos adversos surgidos e relacionados # com o tratamento, com incidência maior que 1%, em todos os pacientes tratados com dexmedetomidina nos estudos fase II/III de infusão contínua Evento adverso Pacientes tratados com dexmedetomidina (N = 576) Pacientes randomizados com dexmedetomidina (N = 387) Placebo (N = 379) Hipotensão 121 (21%) 84 (22%)* 16 (4%) Hipertensão 64 (11%) 47 (12%)* 24 (6%) Bradicardia 35 (6%) 20 (5%)* 6 (2%) Boca seca 26 (5%) 13 (3%) 4 (1%) Náusea 24 (4%) 16 (4%) 20 (5%) Sonolência 9 (2%) 3 (menor que 1%) 3 (menor que 1%)

• Diferença estatisticamente significativa entre grupo dexmedetomidina e placebo, (randomizado) p  0,05.

# Eventos adversos relacionados com o tratamento: inclui todos os eventos considerados possíveis ou prováveis de estarem relacionados ao tratamento, como avaliado pelos investigadores, e aqueles eventos cuja causalidade ficou desconhecida ou inespecificada.

As tabelas a seguir listam as reações adversas a medicamentos (RAMs) por população de pacientes. As RAMs dentro de cada Classe de Sistema de Órgãos (SOC) padrão são listadas por ordem decrescente de gravidade médica.

As reações adversas a medicamentos na população adulta de sedação em UTI são apresentadas a seguir.

Tabela 7: Reações adversas a medicamentos (RAMs) por classe de sistemas de órgãos e categoria de frequência do Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) listadas em ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC (dados integrados de sedação em UTI em adulto) Classe de Sistema de Órgãos Muito frequentes ≥ 1/10 Comum ≥1/100 a < 1/10 Incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muito Raros < 1/10,000 Frequência desconhecida (Não pode ser Estimado a partir do disponível dados) Infecções e infestações -- -- -- -- -- --Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) -- -- -- -- -- --LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 15 11/Jul/2024 Tabela 7: Reações adversas a medicamentos (RAMs) por classe de sistemas de órgãos e categoria de frequência do Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) listadas em ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC (dados integrados de sedação em UTI em adulto) Classe de Sistema de Órgãos Muito frequentes ≥ 1/10 Comum ≥1/100 a < 1/10 Incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muito Raros < 1/10,000 Frequência desconhecida (Não pode ser Estimado a partir do disponível dados) Distúrbios do sangue e do sistema linfático -- Anemia -- -- --Distúrbios do sistema imune -- -- -- -- -- --Distúrbios endócrinos -- -- -- -- -- --Distúrbios do metabolismo e da nutrição --Hipocalemia Hiperglicemia Hipocalcemia -- -- --Distúrbios psiquiátricos -- Agitação -- -- --Distúrbios do sistema nervoso -- -- -- -- -- --Distúrbios oculares -- -- -- -- -- --Afecções do ouvido e do labirinto -- -- -- -- -- --Cardiopatias Bradicardia Taquicardia Fibrilação atrial Taquicardia sinusal -- -- --Distúrbios vasculares Hipotensão -- -- -- -- --Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino --Derrame pleural Edema pulmonar Chiado -- -- --Distúrbios gastrointestinais -- -- Boca seca -- -- --Distúrbios hepatobiliares -- -- -- -- -- --Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos -- -- -- -- -- --Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo -- -- -- -- -- --Distúrbios renais e urinários -- -- -- -- -- --Gravidez, puerpério e condições perinatais -- -- -- -- -- --Distúrbios do aparelho reprodutor e da mama -- -- -- -- -- --Distúrbios congênitos, familiares e genéticos -- -- -- -- -- --Distúrbios gerais e condições do local de administração --Edema periférico Febre -- -- -- --Investigações --Diminuição do débito urinário -- --Lesões, envenenamentos e complicações do procedimento -- -- -- -- -- --Procedimentos cirúrgicos e médicos -- -- -- -- -- --Circunstâncias sociais -- -- -- -- -- --LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 16 11/Jul/2024 Tabela 7: Reações adversas a medicamentos (RAMs) por classe de sistemas de órgãos e categoria de frequência do Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) listadas em ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC (dados integrados de sedação em UTI em adulto) Classe de Sistema de Órgãos Muito frequentes ≥ 1/10 Comum ≥1/100 a < 1/10 Incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muito Raros < 1/10,000 Frequência desconhecida (Não pode ser Estimado a partir do disponível dados) As reações adversas a medicamentos na população adulta com sedação para procedimentos são apresentadas na Tabela 8.

Tabela 8. Reações adversas a medicamentos (RAMs) por classe de sistemas de órgãos e categoria de frequência do Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) listadas em ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC (dados integrados de sedação para procedimentos em adulto) Classe de Sistema de Órgãos Muito frequentes ≥ 1/10 Comum ≥1/100 a < 1/10 Incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muito Raros < 1/10,000 Frequência desconhecida (não pode ser Estimado a partir do disponível dados) Infecções e infestações -- -- -- -- -- --Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) -- -- -- -- -- --Distúrbios do sangue e do sistema linfático -- -- -- -- -- --Distúrbios do sistema imune -- -- -- -- -- --Distúrbios endócrinos -- -- -- -- -- --Distúrbios do metabolismo e da nutrição -- -- -- -- -- --Distúrbios psiquiátricos -- -- -- -- -- --Distúrbios do sistema nervoso -- -- -- -- -- --Distúrbios oculares -- -- -- -- -- --Afecções do ouvido e do labirinto -- -- -- -- -- --Cardiopatias Bradicardia -- -- -- -- --Distúrbios vasculares Hipotensão -- -- -- -- --Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Depressão respiratória -- -- -- -- --Distúrbios gastrointestinais -- Náusea Boca seca -- -- -- --Distúrbios hepatobiliares -- -- -- -- -- --Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos -- -- -- -- -- --LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 17 11/Jul/2024 Tabela 8. Reações adversas a medicamentos (RAMs) por classe de sistemas de órgãos e categoria de frequência do Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) listadas em ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC (dados integrados de sedação para procedimentos em adulto) Classe de Sistema de Órgãos Muito frequentes ≥ 1/10 Comum ≥1/100 a < 1/10 Incomum ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muito Raros < 1/10,000 Frequência desconhecida (não pode ser Estimado a partir do disponível dados) Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo -- -- -- -- -- --Distúrbios renais e urinárias -- -- -- -- -- --Gravidez, puerpério e condições perinatais -- -- -- -- -- --Distúrbios do aparelho reprodutor e da mama -- -- -- -- -- --Distúrbios congênitas, familiares e genéticas -- -- -- -- -- --Distúrbios gerais e condições do local de administração -- -- -- -- -- --Investigações -- -- -- -- -- --Lesões, envenenamentos e complicações do procedimento -- -- -- -- -- --Procedimentos cirúrgicos e médicos -- -- -- -- -- --Circunstâncias sociais -- -- -- -- -- --Relatos pós-comercialização Além dos eventos relatados durante os estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso de cloridrato de dexmedetomidina.

Tabela 9: Reações adversas a medicamentos População pediátrica O perfil de segurança de Precedex ® é geralmente semelhante ao dos adultos, embora tenham sido observadas frequências aumentadas de eventos adversos de bradicardia, hipotensão e depressão respiratória em um estudo de sedação na UTI no Japão (vide itens 8. Posologia e Modo de Usar e item 2. Resultado de Eficácia).

Classe de Sistema de Órgãos Reações Adversas a Medicamentos Distúrbios do metabolismo e nutrição Acidose, hipoglicemia, hipernatremia Distúrbios psiquiátricos Delirium, alucinação Distúrbios cardíacos Arritmia, bloqueio atrioventricular, parada cardíaca, infarto do miocárdio Distúrbios vasculares Hipertensão Distúrbios respiratório, torácico e do mediastino Apneia, hipóxia Distúrbios gastrintestinais Vómito Distúrbios renal e urinário Poliúria Distúrbios gerais e condições no local da administração Sede LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 18 11/Jul/2024 Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A tolerabilidade de cloridrato de dexmetomidina foi estudada em um estudo no qual os pacientes adultos saudáveis receberam doses iguais e acima da dose recomendada de 0,2 a 0,7 mcg/kg/hora. A concentração plasmática máxima atingida no estudo foi de aproximadamente 13 vezes o limite superior do intervalo terapêutico. Os efeitos mais notáveis observados em dois pacientes que atingiram as doses mais elevadas foram bloqueio atrioventricular de primeiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau. Nenhum comprometimento hemodinâmico foi observado com o bloqueio atrioventricular e o bloqueio cardíaco resolveu-se espontaneamente no período de um minuto.

Cinco pacientes adultos receberam uma superdose de cloridrato de dexmetomidina nos estudos de sedação na unidade intensiva de tratamento. Dois destes pacientes não tiveram sintomas reportados; um paciente recebeu 2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos (duas vezes a dose de ataque recomendada) e um paciente recebeu a infusão de manutenção de 0,8 mcg/kg/hora. Dois outros pacientes que receberam 2 mcg/kg de dose de ataque durante 10 minutos tiveram bradicardia e/ou hipotensão. Um paciente que recebeu dose de ataque em bolus de cloridrato de dexmetomidina não diluído (19,4 mcg/kg) teve uma parada cardíaca da qual foi ressuscitado com sucesso.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

LLD_Bra_CDSv1.0_26May2023_USPI_17Aug2022_v3_PDXSOI_19_VPS 19 11/Jul/2024

Dizeres legais

Registro: 1.2110.0372 Produzido por:

Hospira Inc.

Rocky Mount – EUA Importado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP Registrado por:

Pfizer Brasil Ltda.

Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 – São Paulo – SP CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Uso restrito a estabelecimentos de saúde

Venda sob prescrição - com retenção da receita

Pdxsoi_19