Alecensa

Identificação do medicamento

Alecensa ® (cloridrato de alectinibe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Cápsulas duras de 150 mg Alecensa ® Roche cloridrato de alectinibe

Apresentações

Alecensa ® 150 mg em embalagens que contém 224 cápsulas duras (4 cartuchos que contém 56 cápsulas duras cada um).

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula dura contém:

Princípio ativo: 150 mg de alectinibe (equivalente a 161,3 mg de cloridrato de alectinibe).

Excipientes: lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, carmelose cálcica, hiprolose e estearato de magnésio.

Cápsula dura: hipromelose, carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio, amido e cera de carnaúba.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) ALK positivo avançado ou metastático Alecensa ® está indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão do tipo de “não pequenas células”, que esteja localmente avançado ou metastático e que seja ALK positivo.

Alecensa ® também está indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão do tipo de “não pequenas células”, que esteja localmente avançado ou metastático e que seja ALK positivo e que tenham progredido durante o uso de outro medicamento chamado crizotinibe, ou que sejam intolerantes a ele.

Tratamento adjuvante de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) ALK positivo após cirurgia Alecensa ® está indicado para o tratamento adjuvante após ressecção do tumor (cirurgia para retirada do tumor) em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) positivo para quinase do linfoma anaplásico (ALK) no estágio IB (tumores ≥ 4 cm) até IIIA.

Como este medicamento funciona?

Alecensa ® inibe a atividade do receptor tirosina quinase ALK, o que leva ao bloqueio de vias responsáveis pelo crescimento e sobrevivência do tumor. Além disso, Alecensa ® induz a morte das células tumorais.

Alectinibe, substância ativa de Alecensa ®, demonstrou atividade contra formas mutantes de ALK, que incluem mutações responsáveis pela resistência ao medicamento crizotinibe.

Alecensa ® demonstrou ser capaz de se distribuir e permanecer dentro do sistema nervoso central.

Alecensa ® levou à regressão do tumor em estudos realizados com camundongos, isso incluiu atividade antitumoral no cérebro e prolongamento da vida animais com tumor intracraniano.

Depois que você ingere a cápsula de Alecensa ®, a medicação é absorvida e atinge a quantidade máxima no sangue entre 4 (quatro) e 6 (seis) horas. Após 7 (sete) dias de uso, um estado de equilíbrio da quantidade de medicação é atingido no seu sangue.

Quando não devo usar este medicamento?

Alecensa ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao alectinibe ou a qualquer outro componente da fórmula.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Doença pulmonar intersticial / pneumonite (inflamação nos pulmões) Casos de inflamação nos pulmões podem ocorrer durante o uso de Alecensa ®. Seu médico deve ficar atento para sintomas pulmonares que você possa apresentar. O tratamento com Alecensa ® deve ser interrompido permanentemente se ocorrer essa inflamação (pneumonite) e não for verificado que essa inflamação foi devido a outra causa. Seu médico orientará você adequadamente sobre a necessidade de parar ou ajustar o tratamento.

Hepatotoxicidade (toxicidade para o fígado) Alecensa ® pode ser tóxico para o fígado. Dessa maneira, seu médico deve solicitar exames para verificar a função do fígado antes do início do tratamento e a cada 2 (duas) semanas durante os primeiros 3 (três) meses de tratamento. A função do fígado deve ser monitorada mesmo após os primeiros 3 (três) meses de tratamento. Com base na gravidade dos efeitos colaterais seu médico poderá optar por parar temporariamente o tratamento com Alecensa ®, de ajustar a terapia com uma dose menor ou então parar definitivamente o tratamento.

Mialgia grave (dor muscular grave) e elevação de creatina fosfoquinase (uma enzima dos músculos) Se você apresentar dor, sensibilidade ou fraqueza muscular não explicada, informe ao seu médico. Ele solicitará exames de sangue para avaliar a presença da enzima creatina fosfoquinase de acordo com a presença dos sintomas musculares.

Com base na severidade das reações adversas seu médico poderá optar por parar Alecensa ® e recomeçar o tratamento com uma dose menor ou então descontinuar definitivamente o tratamento.

Bradicardia (diminuição do ritmo cardíaco) Com o uso de Alecensa ® você poderá sentir bradicardia (diminuição do ritmo cardíaco). Reporte ao seu médico caso sinta este sintoma. Seu médico avaliará os seus batimentos cardíacos e sua pressão arterial e fará o ajuste de dose, caso seja necessário.

Anemia hemolítica (anemia devido à ruptura de hemácias) Pode ocorrer anemia hemolítica com Alecensa ®. Se você apresentar concentração de hemoglobina abaixo de 10 g/dL e houver suspeita de anemia hemolítica, consulte seu médico sobre a necessidade de suspender o uso de Alecensa ® e iniciar os testes laboratoriais apropriados. Se a anemia hemolítica for confirmada, seu médico pode parar temporariamente o tratamento e retomar o uso com uma dose reduzida após a resolução ou descontinuar Alecensa ® definitivamente.

Fotossensibilidade (sensibilidade à luz) Você poderá sentir sensibilidade à luz com o uso de Alecensa ®. Você deve sempre evitar exposição prolongada ao sol enquanto estiver sob o tratamento com Alecensa ® até pelo menos 7 (sete) dias depois de parar o tratamento. Além disso, você deverá utilizar filtro solar com proteção contra raios UVA e UVB e protetor labial (fator solar maior ou igual a 50 FPS) para ajudar na proteção contra queimadura solar e problemas na pele.

Toxicidade embriofetal (toxicidade ao feto) Alecensa ® pode provocar danos ao feto quando administrado em mulheres grávidas. Se você for mulher e estiver fazendo uso de Alecensa ® ou for parceira de paciente homem que estiver fazendo uso de Alecensa ®, então você deve utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e pelo menos 3 meses depois da última dose de Alecensa ®.

Abuso e dependência de drogas Não se aplica.

Capacidade para dirigir veículos e operar Máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Alecensa ® na capacidade de dirigir e de operar máquinas.

Alecensa ® tem pequena influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Deve-se ter cautela ao dirigir ou operar máquinas, pois os pacientes podem apresentar bradicardia sintomática (por exemplo, síncope, tontura, hipotensão) ou distúrbios de visão enquanto tomam Alecensa ®.

Intolerância à lactose (incapacidade de digerir completamente a lactose) Este medicamento contém lactose (açúcar presente nos produtos lácteos, como leite e seus derivados). Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência congênita de lactase ou má absorção de glicose e galactose não devem tomar este medicamento.

Informe seu médico se você apresentar intolerância à lactose, ele te orientará adequadamente.

Teor de sódio A dose diária de 1200 mg de Alecensa ® contém 48 mg de sódio, equivalente a 2,4% da dose máxima diária recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2 g de sódio para um adulto.

Uso em Populações Especiais Mulheres e homens em idade fértil Contracepção Se você for mulher e estiver fazendo uso de Alecensa ® ou for parceira de paciente homem que estiver fazendo uso de Alecensa ®, então você deve utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e pelo menos 3 (três) meses depois da última dose de Alecensa ®.

Gravidez Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Se você estiver em idade fértil, deve evitar a gravidez enquanto estiver recebendo Alecensa ®, porque com base em seu mecanismo de ação, Alecensa ® pode causar dano ao feto.

Se você for mulher ou parceira de paciente homem que estiver fazendo uso de Alecensa ® e ficou grávida enquanto você ou seu parceiro recebiam Alecensa ® ou 3 (três) meses depois da última dose de Alecensa ®, entre em contato com o seu médico.

Trabalho de parto e parto A segurança do uso de Alecensa ® durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecida.

Amamentação Não se sabe se Alecensa ® é liberado no leite materno. Como muitos medicamentos são liberados no leite materno e devido ao potencial dano à criança, as mães não devem amamentar enquanto estiverem recebendo Alecensa ®.

Uso pediátrico (uso em crianças) A segurança e a eficácia em crianças com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico (uso em idosos) Veja o item “6. Como devo usar este medicamento”.

Uso em pacientes com insuficiência renal e/ou diálise (insuficiência da função dos rins) Veja o item “6. Como devo usar este medicamento”.

Uso em pacientes com hepatopatia (insuficiência da função do fígado) Veja o item “6. Como devo usar este medicamento”.

Interação entre medicamentos Substratos CYP (fármacos biotransformados pela enzima CYP) Estudos indicaram que nem alectinibe nem seu principal metabólito (M4), ou seja, alectinibe após ser transformado pelo metabolismo, inibem as enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 em níveis que interfiram na atividade de alectinibe. Alectinibe apresenta fraco potencial de aumentar a ação das enzimas CYP3A4 e CYP2B6 em níveis que causem algum mal ao paciente. Não é necessário nenhum ajuste da dose durante o uso conjunto com drogas que ativem a CYP3A. Alectinibe não tem o potencial para aumentar as concentrações no sangue de drogas ativadoras da CYP2C8 quando administrado juntamente.

Substratos P-gp e BCRP Alectinibe e M4 tem comportamento de inibir a glicoproteína-P (P-gp) e a Proteína de Resistência do Câncer de Mama (BCRP), que são duas proteínas importantes para manter a concentração no sangue de algumas outras drogas orais como a digoxina, dabigatrana e o metotrexato. Dessa maneira, alectinibe pode ter o potencial para aumentar as concentrações no sangue dessas drogas quando administrado concomitantemente (não é esperado que o aumento da concentração seja maior do que 2 (duas) vezes). Se o alectinibe for administrado juntamente com essas drogas, seu médico deve sesr informado e fazer um acompanhamento apropriado.

Efeitos de outras drogas sobre alectinibe Indutores CYP3A Não são necessários ajustes da dose quando Alecensa ® é administrado juntamente com indutores CYP3A (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, rifampicina e fenobarbital).

Recomenda-se monitoramento apropriado para pacientes que tomam indutores fortes do CYP3A concomitantemente (incluindo, mas não limitado a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e erva de São João (Hypericum perforatum)).

Inibidores de CYP3A Não é necessário nenhum ajuste de dose quando Alecensa ® é administrado juntamente com inibidores da CYP3A (por exemplo: itraconazol, cetoconazol, claritromicina e ritonavir).

Recomenda-se monitoramento apropriado para pacientes que tomam inibidores fortes do CYP3A concomitantemente (incluindo, mas não limitado a, ritonavir, saquinavir, telitromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol nefazodona, toranja ou laranjas de Sevilha).

Medicamentos que aumentam o pH gástrico Não é necessário nenhum ajuste de dose quando Alecensa ® é administrado juntamente com inibidores de bomba de prótons ou outras drogas que elevem o pH gástrico (por exemplo: omeprazol e pantoprazol).

Efeito dos transportadores sobre a distribuição de alectinibe Não houve interação de alectinibe com drogas que inibem a P-gp, por exemplo: ciclosporina A, colchicina, tacrolimus, etoposídeo, doxorrubicina e vimblastina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Alecensa ® cápsulas duras, deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e deve ser mantido dentro do cartucho para proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

As cápsulas duras de Alecensa ® apresentam coloração branca com as inscrições “ALE” e “150 mg” em preto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Para que o Alecensa ® seja indicado para você, é necessário que seja realizado um exame, a fim de detectar se o seu câncer de pulmão é do tipo “não-pequenas células” (CPNPC) e é positivo para ALK.

Você deve tomar as cápsulas duras de Alecensa ® com alimentos. Você deve engolir as cápsulas inteiras e não deve abri-las nem as dissolver (misturadas com qualquer líquido).

Dosagem recomendada A dose recomendada de Alecensa ® é de 600 mg (quatro cápsulas de 150 mg cada) ingeridas pela boca, duas vezes ao dia, totalizando 8 (oito) cápsulas ao dia.

Pacientes com hepatopatia e insuficiência do funcionamento do fígado devem receber a dose de 450 mg, administrada pela boca, duas vezes ao dia (dose diária total de 900 mg).

Duração do tratamento Tratamento para CPNPC ALK com doença localmente avançada ou metastática Seu tratamento será continuado até a progressão da doença ou o aparecimento de toxicidade grave que não possa ser tratada pelo seu médico..

Tratamento Adjuvante de CPNPC ALK positivo após ressecção cirúrgica Recomenda-se que os pacientes sejam tratados com Alecensa ® até a recorrência da doença, toxicidade incontrolável, ou por 2 anos.

Conduta em caso de esquecimento de doses Se uma dose programada de Alecensa ® for esquecida, você deverá tomar esta dose, desde que a dose seguinte seja dentro das próximas 6 horas. Se você apresentar vômitos depois de tomar uma dose de Alecensa ®, então você deverá tomar a dose seguinte no horário agendado.

Modificações da dose A interrupção e/ou redução da dose pode ser requerida com base na segurança e tolerabilidade individuais. Seu médico deve orientá-lo quanto à dose adequada, caso ele decida modificá-la.

Uso pediátrico (em crianças) A segurança e a eficácia de Alecensa ® em crianças e adolescentes (menores de 18 anos) não foram estudadas.

Uso geriátrico (em idosos) Não é necessário ajuste de dose de Alecensa ® em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Uso em nefropatas e diálise (Insuficiência dos rins) Não é necessário ajuste de dose em pacientes que apresentam insuficiência dos rins leve ou moderada. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes que apresentam insuficiência renal grave.

Uso em hepatopatias (Insuficiência do fígado) Não é necessário o ajuste da dose inicial em pacientes que apresentam alterações leves do funcionamento do fígado (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B). Pacientes com alterações graves do funcionamento do fígado (Child-Pugh C) devem receber uma dose de 450 mg, duas vezes ao dia (dose total de 900 mg). Para todos os pacientes com insuficiência hepático, recomenda-se o monitoramento adequado (por exemplo, marcadores da função hepática).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se uma dose de Alecensa ® for esquecida, ela deve ser tomada logo que você lembre, a não ser que tenha menos de 6 (seis) horas até a próxima dose. Nesse caso, você não deve tomar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Distúrbios gastrintestinais: prisão de ventre, enjoos, diarreia e vômitos.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: edema (inchaço).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: dor muscular e creatina fosfoquinase sérica, uma enzima dos músculos, aumentada.

Distúrbio cutâneo e do tecido subcutâneo: manchas vermelhas e irritação à exposição ao Sol.

Distúrbios hepatobiliares: bilirrubina (uma enzima do fígado) aumentada, AST e/ou ALT (uma enzima do fígado) aumentadas, fosfatase alcalina (uma enzima do fígado) aumentada.

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: anemia.

Distúrbios oculares: distúrbios da visão.

Distúrbios cardíacos: redução dos batimentos do coração.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Distúrbios da boca e gastrintestinais: aftas.

Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia (distorção ou diminuição do senso do paladar).

Aumento de peso.

Distúrbios renal e urinário: creatinina sérica aumentada.

Distúrbios do metabolismo e nutrição: hiperuricemia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Distúrbios hepatobiliares: lesão do fígado.

Distúrbios renal e urinário: lesão grave dos rins.

Distúrbios do metabolismo e nutrição: gota.

Mais informações sobre reações adversas à droga selecionadas:

Doença Pulmonar Intersticial (DPI) / pneumonite (inflamação dos pulmões) DPI / pneumonite grave (inflamação nos pulmões grave) ocorreu em 1,3% dos pacientes tratados com Alecensa ®, nos estudos clínicos. Não houve casos fatais de DPI em nenhum dos estudos.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado) Nos estudos clínicos, 0,6% dos pacientes tiveram lesão hepática induzida por medicamento documentada (incluindo 2 pacientes com o termo relatado lesão hepática induzida por medicamento e 1 paciente com relato de aumento de AST e ALT de Grau 4 que documentaram lesão hepática induzida por medicamento por biópsia hepática). Níveis de 16% de aumento de AST e de 14% de aumento de ALT foram reportados em pacientes tratados com Alecensa ®. Os eventos, em geral, ocorreram durante os primeiros 3 (três) meses de tratamento e foram geralmente transitórios e resolvidos após interrupção temporária do tratamento com Alecensa ® ou redução da dose. Em 1,1% e 1,3% dos pacientes, as elevações de AST e ALT, respectivamente, levaram à retirada do tratamento com Alecensa ®.

Reações adversas de elevações de bilirrubina (enzima produzida pelo fígado) foram reportadas em 25,1% dos pacientes tratados com Alecensa ®. Os eventos em geral ocorreram durante os primeiros 3 (três) meses de tratamento e foram usualmente transitórios e a maioria foi resolvido com a modificação da dose. Em 4 (quatro) pacientes (1,6%), as elevações de bilirrubina levaram à descontinuação do tratamento com Alecensa ®.

Elevações conjuntas de ALT ou AST maiores ou iguais a três vezes o limite superior ao normal e de bilirrubina total maiores ou iguais a duas vezes o limite superior ao normal com fosfatase alcalina (uma enzima do fígado) normal ocorreram em 0,4% dos pacientes tratado com Alecensa ®.

Bradicardia (redução dos batimentos do coração) Casos de bradicardia (11,1%) foram reportados em pacientes tratados com Alecensa ®. Houve 102 de 521 pacientes (19,6%) tratados com Alecensa ® que apresentaram valores de frequência cardíaca abaixo de 50 batimentos por minuto pós-administração do medicamento.

Mialgia grave (dor muscular intensa) e elevação de CPK (uma enzima dos músculos) Casos de mialgia (24%), artralgia (dor nas articulações) em 16% e dor muscular foram reportados em pacientes tratados com Alecensa ®.

Elevações de CPK ocorreram em 57% de 491 pacientes que apresentaram dados laboratoriais de CPK disponíveis nos estudos clínicos com Alecensa ®.

Anemia hemolítica Casos indicativos de anemia hemolítica foram observados no cenário do ensaio clínico em 3,1% dos pacientes. Estes casos foram de Grau 1 ou 2 (não graves) e não levaram à descontinuação do tratamento.

Anormalidades laboratoriais Anormalidades no seu exame de sangue podem aparecer com o uso de Alecensa ®, seu médico te orientará sobre quais medidas tomar.

Experiência pós-comercialização As reações adversas ao medicamento referente ao aumento de fosfatase alcalina e anemia hemolítica foram reportadas com Alecensa ® no período pós-comercialização, bem como durante os estudos clínicos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

O tratamento de superdose com Alecensa ® deve consistir em medidas de suporte em geral. Não há antídoto para Alecensa ®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS-1.0100.0668 Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira - CRF-SP n°32.252 Fabricado por Excella GmbH & Co. KG, Feucht, Alemanha.

Embalado por Delpharm Milano S.R.L, Itália.

Importado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 CEP 04730-903 - São Paulo - SP

CNPJ 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 25/11/2024.

CDS 9.0B_Pac Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps*)

Apresentações

relacionadas 22/04/2019 0357492/19-0 10458-

MEDICAMENTO NOVO - Inclusão Inicial de Texto de Bula - RDC 60/12 05/06/2018 0357492/19-0 11306 -

Medicamento

NOVO -Registro de Medicamento Novo 31/12/2018 Bula do profissional de saúde:

• Advertências e precauções Bula do paciente:
• O que devo fazer antes de usar este medicamento

Vp/vps

150 mg cap

Dura ct bl al

AL X 224 08/01/2021 0094173/21-5 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 08/01/2021 0094173/21-5 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 08/01/2021 Bula do profissional de saúde:

• Reações Adversas Bula do paciente:

-Quais os males este medicamento pode causar?

Vp/vps

150 mg cap

Dura ct bl al

AL X 224 08/09/2021 3544243/21-1 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 08/09/2021 3544243/21-1 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 08/09/2021 Bula do profissional de saúde Bula do paciente

• Dizeres Legais

Vp/vps

150 mg cap

Dura ct bl al

AL X 224 30/11/2021 3544243/21-1 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 30/11/2021 3544243/21-1 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 30/11/2021 Bula do profissional de saúde:

• Advertências e precauções
• Posologia e modo de usar Bula do paciente:
• O que devo saber antes de usar este medicamento?

Vp/vps

150 mg cap

Dura ct bl al

AL X 224 14/01/2022 0183230/22-1 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 14/01/2022 0183230/22-1 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 14/01/2022 Bula do profissional de saúde:

• Posologia e modo de usar

VPS

150 mg cap

Dura ct bl al

AL X 224 25/02/2022 0712266/22-4 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 25/02/2022 0712266/22-4 10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 25/02/2022 Bula do paciente:

• Dizeres legais Bula do profissional:
• Dizeres Legais

Vp / vps

150 mg cap

Dura ct bl al

AL X 224 29/11/2024 -10451 -

Medicamento

NOVO -Notificação de Alteração de Texto de Bula -

RDC 60/12 18/12/2023 1434295/23-2

11121 - RDC 73/2016 -

NOVO -Inclusão de nova indicação terapêutica 25/11/2024 Bula do paciente:

• Para que este medicamento é indicado?
• O que devo saber antes de usar este medicamento?
• Como devo usar este medicamento?
• Quais os males que este medicamento pode me causar?

Bula do profissional:

• Indicação
• Resultado e eficácia
• Características Farmacológicas
• Advertências e Precauções
• Interações Medicamentosas
• Posologia e modo de usar
• Reações adversas

Vp / vps

150 mg cap

Dura ct bl al

AL X 224 *VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde

Identificação do medicamento

Alecensa ® (cloridrato de alectinibe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Cápsulas duras de 150 mg Alecensa ® Roche cloridrato de alectinibe

Apresentações

Alecensa ® 150 mg em embalagens que contém 224 cápsulas duras (4 cartuchos que contém 56 cápsulas duras cada um).

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada cápsula dura contém:

Princípio ativo: 150 mg de alectinibe (equivalente a 161,3 mg de cloridrato de alectinibe).

Excipientes: lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, carmelose cálcica, hiprolose e estearato de magnésio .

Cápsula dura: hipromelose , carragenina , cloreto de potássio, dióxido de titânio , amido e cera de carnaúba.

Indicações

Tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado ou metastático Alecensa ® está indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) positivo para quinase do linfoma anaplásico (ALK) localmente avançado ou metastático.

Alecensa ® está indicado para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático positivo para ALK que tenham progredido durante o uso de crizotinibe, ou que sejam intolerantes a ele.

Tratamento adjuvante de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) após cirurgia Alecensa ® está indicado para o tratamento adjuvante após ressecção do tumor em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) positivo para quinase do linfoma anaplásico (ALK) no estágio IB (tumores ≥ 4 cm) até IIIA.

Resultados de eficácia

Câncer de pulmão de não pequenas células metastático ALK positivo em pacientes não tratados previamente A segurança e a eficácia de Alecensa ® foram avaliadas em um estudo clínico aberto Fase III randomizado global (BO28984, ALEX) em pacientes que apresentam CPNPC positivo para ALK metastático ou localmente avançado, não tratados previamente. Foi exigida positividade no teste central realizado por imuno-histoquímica (IHQ) Ventana anti-ALK (D5F3) para a expressão da proteína ALK de amostras de tecidos de todos os pacientes antes da randomização para o estudo.

No total, 303 pacientes foram incluídos no estudo Fase III, sendo 151 pacientes randomizados para o braço crizotinibe e 152 pacientes randomizados para o braço de Alecensa ®, via oral, na dose recomendada de 600 mg duas vezes ao dia.

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group [Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia]) PS (Performance Status [Status de performance]) (0/1 versus 2), raça (asiática vs. não asiática) e metástases no sistema nervoso central (SNC) no período basal (sim versus não) foram os fatores de estratificação para randomização. O desfecho primário do estudo foi a superioridade de Alecensa ® versus crizotinibe com base na sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com avaliação do investigador que utilizou os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Características demográficas basais e características da doença para Alecensa ® foram idade mediana de 58 anos (54 anos para crizotinibe), 55% do sexo feminino (58% para crizotinibe), 55% não asiáticos (54% para crizotinibe), 61% sem histórico de tabagismo (65% para crizotinibe), 93% ECOG PS de 0 ou 1 (93% para crizotinibe), 97% com doença em estágio IV (96% para crizotinibe), 90% de histologia com adenocarcinoma (94% para crizotinibe), 40% com metástases no SNC no período basal (38% para crizotinibe) e 17% que haviam recebido radioterapia prévia para SNC (14% para crizotinibe).

O estudo atingiu seu desfecho primário na análise primária. Dados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e as curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador (INV) e pelo Comitê de Revisão Independente (CRI) são mostradas nas Figuras 1 e 2.

Tabela 1. Resumo dos resultados de eficácia do estudo BO28984 (ALEX). crizotinibe N=151 Alecensa ® N=152 Duração da mediana de acompanhamento (meses) 17,6 (intervalo de 0,3 – 27,0) 18,6 (intervalo de 0,5 – 29,0) Parâmetro primário de eficácia

SLP (INV) Número de pacientes com evento N (%) Mediana (meses) [IC de 95%] 102 (68%) 11,1 [9,1; 13,1] 62 (41%) NE [17,7; NE] RR [IC de 95%] Valor de p log-rank estratificado 0,47 [0,34, 0,65] p < 0,0001 Parâmetros secundários de eficácia

SLP (CRI) * Número de pacientes com evento N (%) Mediana (meses) [IC de 95%] 92 (61%) 10,4 [7,7; 14,6] 63 (41%) 25,7 [19,9; NE] RR [IC de 95%] Valor de p log-rank estratificado 0,50 [0,36; 0,70] p < 0,0001 Tempo até progressão no SNC (CRI) * (sem doença progressiva sistêmica prévia**) Número de pacientes com evento N (%) 68 (45%) 18 (12%) RR específica por causa [IC de 95%] Valor de p log-rank estratificado 0,16 [0,10; 0,28] p < 0,0001 *Parte dos desfechos-chave secundários do teste hierárquico ** Análise de risco concorrente de progressão para SNC, progressão sistêmica e óbito como eventos concorrentes Incidência cumulativa em 12 meses de progressão no SNC (CRI) % (IC de 95%) 41,4% [33,2; 49,4] 9,4% [5,4; 14,7]

TRO (INV) *,*** Respondedores N (%) [IC de 95%] 114 (75,5%) [67,8; 82,1] 126 (82,9%) [76,0; 88,5] Sobrevida global* Número de pacientes com evento N (%) * Mediana (meses) [IC de 95%] 40 (27%) NE

[ne; ne] 35 (23%) ne

[NE; NE] RR [IC de 95%] 0,76 [0,48; 1,20] Duração da resposta (INV) Mediana (meses) IC de 95% N=114 11,1 [7,9; 13,0] N=126 NE

[NE; NE] SNC-TRO em pacientes com metástases no SNC mensuráveis no período basal Respondedores SNC N (%) [IC de 95%]

SNC-RC N (%) SNC-DR, mediana (meses) IC de 95% N=22 11 (50,0%) [28,2; 71,8] 1 (5%) 5,5 [2,1, 17,3] N=21 17 (81,0%) [58,1; 94,6] 8 (38%) 17,3 [14,8, NE] SNC-TRO em pacientes que apresentam metástases no SNC mensuráveis e não mensuráveis no período basal (CRI) Respondedores SNC N (%) [IC de 95%]

SNC-RC N (%) SNC-DR, mediana (meses) IC de 95%.

N=58 15 (25,9%) [15,3%; 39,0%] 5 (9%) 3,7 [3,2, 6,8] N=64 38 (59,4%) [46,4%; 71,5%] 29 (45%) NE [17,3, NE] *** Dois pacientes no braço de crizotinibe e 6 pacientes no braço de alectinibe apresentaram RC IC = intervalo de confiança; SNC = sistema nervoso central; RC = resposta completa; DR = duração da resposta; RR = razão de risco; CRI = Comitê de Revisão Independente; INV = investigador; NE = não estimado; TRO = taxa de resposta objetiva e SLP = sobrevida livre de progressão.

A magnitude do benefício em SLP foi constante para pacientes que apresentam metástases no SNC no período basal (RR=0,40, IC de 95%: 0,25 - 0,64, SLP mediana para Alecensa ® = NE, IC de 95% - 9,2-NE, SLP mediana para crizotinibe = 7,4 meses, IC de 95%: 6,6 - 9,6) e sem metástases no SNC no período basal (RR = 0,51, IC de 95%: 0,33 - 0,80, SLP mediana para Alecensa ® = NE, IC de 95%: NE, SLP med iana para crizotinibe = 14,8 meses, IC de 95%:10,8-20,3), indicando benefício de Alecensa ® em relação a crizotinibe nos dois subgrupos .

Figura 1. Plotagem de Kaplan-Meier de SLP avaliada pelo investigador no estudo clínico BO28984

(alex).

Figura 2. Plotagem de Kaplan-Meier de SLP avaliada pelo CRI no estudo clínico BO28984 (ALEX).

CPNPC ALK positivo avançado em pacientes tratados previamente com crizotinibe A segurança e a eficácia de Alecensa ® em pacientes com CPNPC ALK positivo tratados previamente com crizotinibe foram avaliadas em dois estudos clínicos Fase I/II (NP28761 e NP28673).

O estudo NP28761 foi um estudo Fase I/II de braço único, multicêntrico, conduzido em pacientes com CPNPC ALK positivo avançado que haviam progredido previamente durante tratamento com crizotinibe. Adicionalmente ao crizotinibe, os pacientes poderiam ter recebido tratamento prévio com quimioterapia. No total, 87 pacientes foram incluídos na parte da fase II do estudo e receberam Alecensa ® via oral na dose recomendada de 600 mg duas vezes ao dia.

O desfecho primário foi avaliar a eficácia de Alecensa ® por taxa de resposta objetiva (TRO) de acordo com avaliação utilizando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.

Os dados demográficos dos pacientes foram compatíveis com os de uma população com CPNPC ALK positivo.

As características demográficas da população total do estudo foi 84% de brancos, 8% de asiáticos, 55% do sexo feminino e uma mediana de idade de 54 anos. A maioria dos pacientes não apresentava história de tabagismo (62%). O estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group [Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia]) no período basal era 0 ou 1 em 90% dos pacientes e 2 em 10% dos pacientes. No momento da inclusão no estudo, 99% dos pacientes apresentavam doença em estágio IV, 60% apresentavam metástases cerebrais e, em 94% dos pacientes, os tumores foram classificados como adenocarcinoma. Entre os pacientes incluídos no estudo, 26% haviam progredido previamente durante tratamento apenas com crizotinibe e 74% haviam progredido previamente durante tratamento com crizotinibe e quimioterapia.

Tabela 2. Resumo de eficácia a partir do estudo NP28761 NP28761 Alecensa ® 600 mg duas vezes ao dia N=87 Duração mediana do acompanhamento (meses) 17 (intervalo de 1 – 29) Parâmetros primários de eficácia TRO (CRI) em população RE Respondedores N (%) [IC de 95%] N  67 a 35 (52,2%) [39,7%, 64,6%] Parâmetros secundários de eficácia

DR (CRI) Número de pacientes com eventos N (%) Mediana (meses) [IC de 95%] N  35 20 (57,1%) 14,9 [6,9, NE]

SLP (CRI) Número de pacientes com eventos N (%) Duração mediana (meses) [IC de 95%] N  87 58 (66,7) 8,2 [6,3, 12,6] Parâmetros exploratórios de eficácia TCD (CRI) em População RE b

RC+RP+DE c [IC de 95%] N  67 a 53 (79,1%) [67,4%, 88,1%] IC  intervalo de confiança; DR = duração da resposta; TCD = taxa de controle de doença; CRI  comitê de revisão independente; NE = não estimado; TRO = taxa de resposta objetiva; SLP = sobrevida livre de progressão; RE  resposta passível de avaliação; RC = resposta completa; RP = resposta parcial e DE = doença estável. a 20 pacientes não apresentavam doença mensurável no período basal de acordo com o CRI e não foram incluídos na população passível de avaliação de resposta pelo CRI. b Análise exploratória definida depois do fechamento do banco de dados. c TCD calculado que inclui todos os pacientes que atingiram uma melhor resposta global (MRG) de DE (duração mínima de cinco semanas, de acordo com a Carta do CRI).

Como mostrado na plotagem em cascata na Figura 3, a maioria dos pacientes apresentou redução do volume tumoral em suas lesões-alvo definidas, conforme avaliação do CRI de acordo com RECIST 1.1.

Figura 3. Plotagem em cascata da soma dos maiores diâmetros de lesões-alvo – melhor alteração relativa ao valor basal sombreada pela melhor resposta global ( CRI) a partir do estudo NP28761 MRG = melhor resposta global, DP = doença progressiva, DE = doença estável, RP = resposta parcial e NE = não estimado.

Qualidade de vida (QoL) Dos itens de QoL analisados (QLQ-C30 e QLQ-LC13), melhoras clinicamente significativas (alteração relativa ao valor basal ≥ 10 pontos) foram observadas nas subescalas de Estado Geral de Saúde, Desempenho Emocional, Desempenho Social, Fadiga e Dor.

O estudo NP28673 foi um estudo Fase I / II de braço único, internacional, multicêntrico, conduzido em pacientes que apresentam CPNPC ALK positivo que haviam progredido anteriormente em tratamento com crizotinibe. Além de crizotinibe, os pacientes poderiam ter recebido tratamento prévio com quimioterapia. No total, 138 pacientes foram incluídos na parte da fase II do estudo e receberam Alecensa ® via oral na dose recomendada de 600 mg duas vezes ao dia.

O desfecho primário foi avaliar a eficácia de Alecensa ® por TRO de acordo com a avaliação do CRI central que utilizou RECIST 1.1 na população geral (com e sem exposição prévia a tratamentos quimioterápicos citotóxicos).

O desfecho coprimário foi avaliar a TRO de acordo com avaliação do CRI central que utilizou RECIST 1.1 em pacientes que apresentam exposição prévi a a tratamentos quimioterápicos.

Os dados demográficos dos pacientes foram compatíveis com os de uma população com CPNPC ALK positivo.

As características demográficas da população total do estudo foram: 67% brancos, 26% asiáticos, 56% do sexo feminino e a mediana de idade foi de 52 anos. A maioria dos pacientes não apresentava história de tabagismo (70%). O estado de desempenho ECOG no período basal era 0 ou 1 em 91% dos pacientes e 2 em 9 % dos pacientes.

No momento da inclusão no estudo, 99% dos pacientes apresentavam doença em estágio IV, 61% apresentavam metástases cerebrais e, em 96% dos pacientes, os tumores foram classificados como adenocarcinoma. Entre os pacientes incluídos no estudo, 20% haviam progredido previamente durante tratamento apenas com crizotinibe e 80% haviam progredido previamente durante tratamento com crizotinibe e quimioterapia.

Tabela 03. Resumo de eficácia a partir do estudo NP28673.

NP28673 Alecensa ® 600 mg duas vezes ao dia N=138 Duração mediana de acompanhamento (meses) 21 (intervalo de 1 – 30) Parâmetros primários de eficácia TRO (CRI) em população RE Respondedores N (%) [IC de 95%] N=122 a 62 (50,8%) [41,6%, 60,0%] TRO (CRI) em pacientes tratados previamente com quimioterapia Respondedores N (%) [IC de 95%] N = 96 43 (44,8%) [34,6%, 55,3%] Parâmetros secundários de eficácia

DR (CRI) Número de pacientes com eventos N (%) Mediana (meses) [IC de 95%] N  62 36 (58,1%) 15,2 [11,2, 24,9]

SLP (CRI) Número de pacientes com eventos N (%) Duração mediana (meses) [IC de 95%] N = 138 98 (71,0%) 8,9 [5,6, 12,8] Parâmetro exploratório de eficácia TCD (CRI) em população RE b

RC  RP  DE c [IC de 95%] N  122 a 96 (78,7%) [70,4%, 85,6%] IC  intervalo de confiança; DR = duração da resposta; TCD = taxa de controle de doença; CRI  comitê de revisão independente; NE = não estimado; TRO = taxa de resposta objetiva; SLP = sobrevida livre de progressão; RE  resposta passível de avaliação; DE = doença estável; RC = resposta completa e RP = resposta parcial. a Dezesseis pacientes não apresentavam doença mensurável no período basal de acordo com o CRI e não foram incluídos na população passível de avaliação de resposta pelo CRI. b Análise exploratória definida depois do fechamento do banco de dados. c TCD calculada que incluiu todos os pacientes que atingiram uma melhor resposta global (MRG) de DE (duração mínima de cinco semanas de acordo com a Carta do CRI).

Como mostrado na plotagem em cascata na Figura 4, a maioria dos pacientes apresentou redução do volume tumoral de suas lesões-alvo definidas, conforme avaliação do CRI de acordo com o RECIST 1.1.

Figura 4. Plotagem em cascata da soma dos maiores diâmetros de lesões-alvo – melhor alteração relativa ao valor basal sombreada pela melhor resposta global (CRI) a partir do estudo NP28673 MRG= melhor resposta global, DP = doença progressiva, DE = doença estável, RP = resposta parcial, NE = não estimado.

Um resumo das análises agrupadas dos desfechos do sistema nervoso central (SNC) baseadas em RECIST (CRI) realizadas em pacientes que apresentam lesões do SNC mensuráveis no período basal (N=50), incluídos na fase II do NP28761 e do NP28673, é apresentado na tabela a seguir.

Tabela 4. Resumo da análise agrupada para desfechos do SNC a partir dos estudos NP28761 e NP28673 Parâmetros do SNC (NP28761 e NP28673) Alecensa ® 600 mg duas vezes ao dia Pacientes com lesões mensuráveis do SNC no período basal

TRO SNC (CRI) Respondedores (%) [IC de 95%] Resposta completa Resposta parcial

Tcd snc (cri)

RC+RP+DE a [IC de 95%]

SNC DR (CRI) Número de pacientes com eventos (%) Mediana (meses) [IC de 95%] N = 50 32 (64,0%) [49,2%, 77,1%] 11 (22,0%) 21 (42,0%) 45 (90,0%) [78,2%, 96,7%] N=32 18 (56,3%) 11,1 [7,6; NE] IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; TCD = taxa de controle de doença; DR = duração da resposta; CRI = comitê de revisão independente; NE = não estimado; TRO = taxa de resposta objetiva; RP = resposta parcial; DE = doença estável. aTCD calculada que incluiu todos os pacientes que atingiram uma melhor resposta global (MRG) de DE (duração mínima de 5 semanas de acordo com a Carta do CRI).

Na fase II dos estudos NP28761 e do NP28673, em 136 pacientes incluídos, com lesões mensuráveis e/ou não mensuráveis do SNC no período basal, a taxa de resposta completa do SNC foi de 28,7%. Uma resposta parcial do SNC não pode ser estabelecida em lesões do SNC não mensuráveis de acordo com RECIST. A taxa de controle da doença no SNC foi de 86,0% [IC de 95% (79,1, 91, 4)].

Tratamento Adjuvante de CPNPC ALK-positivo após ressecção A eficácia de Alecensa ® no tratamento adjuvante de pacientes com CPNPC ALK-positivo após ressecção completa do tumor foi estabelecida em um estudo clínico global randomizado aberto de Fase III (BO40336; ALINA). Os pacientes elegíveis deveriam ter CPNPC Estágio IB (tumores ≥ 4 cm) - IIIA de acordo com o Sistema de Estadiamento da Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer [União para o Controle Internacional do Câncer/Comitê Conjunto Americano de Câncer] (UICC/AJCC), 7ª Edição, com doença ALK-positiva identificada por um teste de ALK realizado localmente ou com a marcação CE realizado centralmente pelo ensaio de imuno-histoquímica (IHC) Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber Alecensa ® ou quimioterapia à base de platina após a ressecção do tumor. A randomização foi estratificada por raça (asiática e não asiática) e estágio da doença. Alecensa ® foi administrado na dose oral recomendada de 600 mg duas vezes ao dia durante um total de 2 anos, ou até recorrência da doença ou toxicidade inaceitável. A quimioterapia à base de platina foi administrada por via intravenosa durante 4 ciclos, com ciclos de 21 dias, de acordo com um dos seguintes regimes:

 Cisplatina 75 mg/m2 no Dia 1 mais vinorelbina 25 mg/m2 nos Dias 1 e 8  Cisplatina 75 mg/m2 no Dia 1 mais gencitabina 1250 mg/m2 nos Dias 1 e 8  Cisplatina 75 mg/m2 no Dia 1 mais pemetrexede 500 mg/m2 no Dia 1 No caso de intolerância a um regime baseado em cisplatina, a carboplatina foi administrada em vez da cisplatina nas combinações acima em uma dose de área sob curva da concentração plasmática livre de carboplatina versus tempo (AUC) de 5 mg/mL/min ou 6 mg/mL/min.

O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de doença (SLD), conforme avaliado pelo investigador. A SLD foi definida como o tempo desde a data da randomização até a data da ocorrência de qualquer um dos seguintes: primeira recorrência documentada da doença, novo CPNPC primário ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. Os desfechos de eficácia secundários e exploratórios foram a sobrevida global (SG) e o tempo até a recorrência no SNC ou morte (SNC-SLD).

Foram estudados 257 pacientes no total; 130 pacientes foram randomizados para o braço de Alecensa ® e 127 pacientes foram randomizados para o braço da quimioterapia. No geral, a idade mediana foi de 56 anos (intervalo:

26 a 87), 24% tinham ≥ 65 anos, 52% eram do sexo feminino, 56% eram asiáticos, 60% nunca foram fumantes, 53% tinham índice de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0, 10% dos pacientes tinham doença em estágio IB, 36% tinham estágio II e 54% tinham doença em estágio IIIA.

ALINA demonstrou uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa na SLD para pacientes tratados com Alecensa ® em comparação com pacientes tratados com quimioterapia nas populações de pacientes em estágio II-IIIA e estágio IB-IIIA (ITT). Os dados da SG não estavam maduros no momento da análise da SLD, com 2,3% das mortes relatadas em geral. A duração mediana do acompanhamento da sobrevida foi de 27,8 meses no braço de Alecensa ® e 28,4 meses no braço da quimioterapia.

Os resultados de eficácia da SLD estão resumidos na Tabela 5 e nas Figuras 5 e 6.

Tabela 5: Resultados de SLD avaliados no estudo ALINA Parâmetro de Eficácia População em Estágios II-IIIA População ITT Alecensa ® N=116 Quimioterapia N=115 Alecensa ® N=130 Quimioterapia N=127 Número de Eventos de SLD (%) 14 (12,1) 45 (39,1) 15 (11,5) 50 (39,4) SLD Mediana, meses (IC de 95%) NE

(ne, ne) 44,4 (27,8; ne) ne

(NE; NE) 41,3 (28,5; NE) HR Estratificada (IC de 95%)* 0,24 (0,13; 0,45) 0,24 (0,13; 0,43) Valor p (log-rank)* <0,0001 <0,0001 Taxa Livre de Evento em 2 Anos, % (IC de 95%) 93,8 (89,4; 98,3) 63,0 (53,3; 72,7) 93,6 (89,4; 97,9) 63,7 (54,6; 72,9) Taxa Livre de Evento em 3 Anos, % (IC de 95%) 88,3 (80,8; 95,8) 53,3 (42,3; 64,2) 88,7 (81,8; 95,6) 54,0 (43,7; 64,2) SLD = Sobrevida Livre de Evento; ITT = Intenção de Tratar; IC = Intervalo de Confiança; NE = Não Estimável; HR = Razão de Risco *Estratificado por raça no s Estágios II-IIIA, estratificado por raça e estágio no IB-IIIA.

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Evento na População nos Estágios II – IIIA no estudo ALINA Figura 6: Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Doença na População ITT no estudo ALINA Uma análise exploratória da SLD-SNC para pacientes em tratamento com Alecensa ® em comparação com pacientes em quimioterapia mostrou uma HR de 0,22 (IC de 95%: 0,08; 0,58) na população ITT. Uma análise exploratória do(s) local(is) de recidiva mostrou que a proporção de pacientes com envolvimento cerebral no momento da recorrência foi de 4 pacientes (3,1%) no braço de Alecensa e 14 pacientes (11,0%) no braço de quimioterapia na população ITT.

Referências bibliográficas 1. Shaw A. et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 17(2):234-242.

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3. Peters S., et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.. N Engl J Med 2017; 377:829-838.

4. Solomon B. ALINA: Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2023.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de Ação Alectinibe é um inibidor altamente seletivo e potente dos receptores tirosina quinase ALK e RET. Em estudos não clínicos, a inibição da atividade de tirosina quinase ALK levou ao bloqueio de vias de sinalização downstream que incluem STAT 3 e PI3K/AKT e induz morte celular tumoral (apoptose).

Alectinibe demonstrou atividade in vitro e in vivo contra formas mutantes de ALK, que incluíram mutações responsáveis pela resistência ao crizotinibe. O principal metabólito de alectinibe (M4) apresentou potência e atividade semelhantes in vitro.

Com base nos dados não clínicos, alectinibe não é um substrato da glicoproteína P (P-gp) ou da Proteína de Resistência ao Câncer de Mama (BCRP), que são transportadores de efluxo na barreira hematoencefálica, e é, portanto, capaz de se distribuir e ser retido dentro do sistema nervoso central. Alectinibe induziu regressão tumoral em modelos não clínicos de xenoenxerto em camundongo, o que inclui atividade antitumoral no cérebro e sobrevida prolongada em modelos de tumor intracraniano em animais.

Propriedades Farmacocinéticas Os parâmetros farmacocinéticos de alectinibe e de seu principal metabólito ativo (M4) foram caracterizados em pacientes que apresentam CPNPC ALK positivo e em indivíduos saudáveis. As médias geométricas (coeficiente de variação %) de Cmax (concentração máxima), Cmin (concentração mínima) e ASC0-12hr (área sobre a curva de zero a doze horas) do alectinibe em estado de equilíbrio foram aproximadamente 665 ng/mL (44,3%), 572 ng/mL (47,8%) e 7430 ng*h/mL (45,7%), respectivamente. As médias geométricas de Cmax, Cmin e ASC0-12h em estado de equilíbrio do M4 foram aproximadamente 246 ng/mL (45,4 %), 222 ng/mL (46,6 %) e 2810 ng*h/mL (45,9%), respectivamente.

Absorção Depois da administração oral de 600 mg duas vezes ao dia com alimentos em pacientes que apresentam CPNPC ALK positivo, alectinibe foi rapidamente absorvido, atingiu Tmax depois de aproximadamente 4 (quatro) a 6 (seis) horas.

O estado de equilíbrio de alectinibe foi atingido em torno do Dia 7 com administração contínua da dosagem de 600mg duas vezes ao dia e permaneceu estável desde então. A razão de acúmulo de médias geométricas estimada por análise da população farmacocinética (PK) para o esquema de 600 mg duas vezes ao dia é 5,6. A análise da população PK apoia a proporcionalidade da dose do alectinibe no intervalo de doses de 300 a 900 mg com alimentos.

A biodisponibilidade absoluta do alectinibe foi de 36,9% (IC de 90%: 33,9%, 40,3%) com alimentos em participantes de pesquisa saudáveis.

Após uma única administração oral de 600 mg com uma refeição rica em gorduras e rica em calorias, a exposição aumentou em 3 vezes em relação às condições de jejum (razão de médias geométricas [IC de 90%] de alectinibe combinado e M4: Cmax: 3,31 [2,79 – 3,93], ASCinf: 3,11 [2,73 – 3,55].

Distribuição Alectinibe e seu principal metabólito M4 são altamente ligados às proteínas plasmáticas humanas (> 99%), independentemente da concentração da droga. A média das taxas de concentração no sangue e no plasma humano de alectinibe e M4 in vitro é 2,64 e 2,50, respectivamente, em concentrações clinicamente relevant es.

A média geométrica do volume de distribuição em estado de equilíbrio (V ss) de alectinibe depois de administração IV foi de 475L, que indicou extensa distribuição para os tecidos.

Metabolismo Estudos de metabolismo in vitro mostraram que a CYP3A4 é a principal isoenzima CYP mediando o alectinibe e seu principal metabólito, M4. E stima-se que contribua com 40 % a 50% do metabolismo de alectinibe nos hepatócitos humanos. Resultados do estudo de balanço de massa humano demonstrar am que alectinibe e M4 foram as principais moléculas circulantes no plasma, sendo que alectinibe e M4 juntos constituíram aproximadamente 76% da radioatividade total no plasma. A média geométrica da razão metabólito/droga original em estado de equilíbrio é de 0,399.

Eliminação Após a administração de uma dose única de alectinibe marcado com 14C, administrado via oral em indivíduos saudáveis, a maior parte da radioatividade foi excretada nas fezes (recuperação média de 97,8%, intervalo de 95,6% a 100%) com excreção mínima na urina (recuperação média de 0,46%, intervalo de 0,30% a 0,60%). Nas fezes, 84% e 5,8% da dose foi excretada como alectinibe inalterado ou M4, respectivamente.

Com base em uma análise de população PK, a depuração (clearance) aparente (CL/F) de alectinibe foi de 81,9 L/hora. A média geométrica da meia -vida de eliminação individual estimada de alectinibe foi de 32,5 horas. Os valores correspondentes para M4 foram 217 L/hor a e 30,7 horas, respectivamente.

Farmacocinética em populações e speciais População pediátrica Não foram conduzidos estudos, a fim de i nvestigar a farmacocinética de Alecensa ® nesta população.

População geriátrica A idade não tem um efeito sobre a exposição a Alecensa ® (vide item “8. Posologia e Modo de Usar - Instruções Especiais de Posologia”).

Insuficiência renal Quantidades insignificantes de alectinibe e o metabólito ativo M4 são excretados inalterados na urina (< 0,2% da dose). Os dados obtidos em pacientes que apresentam insuficiência renal leve e moderada mostram que a farmacocinética de alectinibe não é afetada de forma significativa na insuficiência renal. Nenhum estudo farmacocinético formal foi conduzido e não foi coletado nenhum dado de população PK em pacientes que apresentam insuficiência renal grave; no entanto, como a eliminação de alectinibe através do rim é insignificante, não é necessário nenhum ajuste de dose na insuficiência renal (vide item “8. Posologia e Modo de Usar - Instruções Especiais de Posologia”).

Insuficiência hepática Como a eliminação de alectinibe dá-se predominantemente por meio do metabolismo no fígado, o comprometimento hepático pode aumentar a concentração plasmática de alectinibe e/ou de seu principal metabólito ativo, o M4. Com base em uma análise farmacocinética populacional, as exposições a alectinibe e M4 foram semelhantes em pacientes que apresentam comprometimento hepático leve (bilirrubina total basal menor ou igual ao limite superior da normalidade (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) basal maior do que LSN ou bilirrubina total basal maior do que 1,0 a 1,5 vez LSN e qualquer AST basal) e função hepática normal (bilirrubina total menor ou igual a LSN e AST menor ou igual a LSN).

Após a administração de uma dose oral única de 300 mg de alectinibe em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), a exposição combinada de alectinibe e M4 foi modestamente aumentada em comparação com indivíduos saudáveis (relação da média geométrica [Intervalo de confiança de 90%] para moderado / saudável: Cmax: 1,16 [0,786 - 1,72], AUCinf: 1,36 [0,947 - 1,96]). A administração de uma dose oral única de 300 mg de alectinib e em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child -Pugh C) resultou num aumento maior da exposição de alectinib e e M4 comparados com indivíduos saudáveis (relação da média geométrica [interva lo de confiança de 90%] para grave / saudável: C max: 0,981 [0,517 - 1,86], AUCinf: 1,76 [0,984

• 3,15]).

Nenhum ajuste de dose é requerido para Alecensa ® em pacientes com insuficiência hepática subjacente leve ou moderada. Pacientes com insuficiência hepática subjacente grave devem receber uma dose de 450 mg administradas oralmente, duas vezes ao dia (dose diária total de 900 mg).

Segurança não clínica Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Alecensa ®.

Genotoxicidade Alectinibe não foi mutagênico in vitro no ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames), mas induziu discreto aumento em aberrações numéricas no ensaio citogenético in vitro que utilizou células de Pulmão de Hamster Chinês (CHL) com ativação metabólica e micronúcleos em um teste de micronúcleo em uma medula óssea de rato.

O mecanismo da indução de micronúcleo foi de segregação anormal de cromossomos (aneugenicidade), e não um efeito clastogênico sobre os cromossomos.

Comprometimento da fertilidade Não foram realizados estudos de fertilidade em animais para avaliar o efeito de Alecensa ®. Não foram observados efeitos adversos sobre órgãos reprodutivos de machos e fêmeas em estudos de toxicologia geral conduzidos em ratos e macacos em exposições iguais ou maiores do que 2,6 e 0,5 vezes, respectivamente, da exposição humana com base na ASC na dose recomendada, de 600 mg duas vezes ao dia.

Toxicidade reprodutiva Em estudos com animais, uma dose maternal de alectinibe equivalente a 2,7 vezes a dose humana recomendada, de 600 mg duas vezes ao dia (com base em ASC) causou perda embriofetal (abortamento) em coelhas prenhes. A mesma dose equivalente administrada a ratas prenhes resultou em fetos pequenos com ossificação retardada e discretas anormalidades dos órgãos.

Outros Alectinibe absorve a luz UV entre 200 e 400 nm e demonstrou potencial fototóxico em um teste de fotossegurança in vitro em cultura de fibroblastos murinos depois de irradiação UVA.

Órgãos-alvo tanto em ratos quanto em macacos com exposições clinicamente relevantes nos estudos de toxicologia de dose repetida incluíam, entre outros, o sistema eritroide, trato gastrintestinal e sistema hepatobiliar.

Foi observada uma morfologia eritrocitária anormal em exposições iguais ou maiores que 10 a 60% da exposição humana por ASC na dose recomendada. A extensão de zona proliferativa em mucosa GI nas duas espécies foi observada em exposições iguais ou maiores do que 20% a 120% da exposição ASC humana na dose recomendada.

O aumento da fosfatase alcalina (FA) hepática e da bilirrubina direta, bem como vacuolização/degeneração/necrose do epitélio do ducto biliar e aumento / necrose focal de hepatócitos foi observada em ratos e/ou macacos nas exposições iguais ou maiores do que 20% a 30% da exposição humana por ASC na dose recomendada.

Foi observado um efeito hipotensor discreto em macacos em exposições clinicamente relevantes próximas.

Alectinibe atravessou a barreira hematoencefálica em ratos e foi retido dentro do tecido cerebral, com uma razão de concentração entre SNC e plasma que variou de 0,9 a 1,5, 24 horas depois da administração.

Contraindicações

Alecensa ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a alectinibe ou a quaisquer de seus excipientes.

Advertências e precauções

Gerais Doença pulmonar intersticial (DPI) / pneumonite Casos de DPI/pneumonite foram reportados em estudos clínicos com Alecensa ® (vide item “9. Reações Adversas”). Os pacientes devem ser monitorados em relação a sintomas pulmonares indicativos de pneumonite.

Alecensa ® deve ser imediatamente interrompido em pacientes diagnosticados com DPI/pneumonite e deve ser definitivamente descontinuado se não for identificada nenhuma outra potencial causa de DPI/pneumonite (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

Hepatotoxicidade Elevações na alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) acima de cinco vezes o limite superior do normal (LSN), bem como elevações de bilirrubina maiores do que três vezes o LSN ocorreram em pacientes em estudos clínicos com Alecensa ® (vide item “9. Reações Adversas”). A maior parte desses eventos ocorreu durante os primeiros três meses de tratamento. Nos estudos clínicos de Alecensa ®, reportou-se que três pacientes que apresentam elevações graus 3-4 de AST/ALT apresentavam lesão hepática induzida por droga.

Elevações concomitantes de ALT ou AST maiores ou iguais a três vezes o LSN e de bilirrubina total maiores ou iguais a duas vezes o LSN com fosfatase alcalina normal ocorreram em 1 paciente tratado em estudos clínicos com Alecensa ®.

Função hepática, o que inclui ALT, AST e bilirrubina total deve ser monitorada no período basal e depois a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento. Depois, o monitoramento deve ocorrer periodicamente, porque os eventos podem ocorrer depois dos três meses, com testes mais frequentes em pacientes que desenvolverem elevações de transaminase e bilirrubina . Com base na severidade da reação adversa à droga, suspenda Alecensa ® e reinicie com uma dose reduzida ou descontinue definitivamente Alecensa ®, conforme descrito na Tabela 06 (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

Mialgia grave e elevação de creatina fosfoquinase (CPK) Foi reportada mialgia ou dor musculoesquelética em pacientes em estudos clínicos com Alecensa ®, incluindo eventos Grau 3.

Ocorreram elevações de CPK em estudos clínicos com Alecensa ®, incluindo eventos grau 3. O tempo mediano até a elevação Grau ≥ 3 de CPK foi de 15 dias nos estudos clínicos (vide item “9. Reações Adversas”).

Oriente os pacientes a reportarem qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. Avalie os níveis de CPK a cada duas semanas no primeiro mês de tratamento e de acordo com a indicação clínica em pacientes reportando sintomas. Com base na severidade da elevação de CPK, suspenda Alecensa ® e depois reinicie ou reduza a dose (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”).

Bradicardia Pode ocorrer bradicardia sintomática com Alecensa ® (vide item “9. Reações Adversas”). A frequência cardíaca e a pressão arterial devem ser monitoradas conforme indicação clínica. A modificação da dose não é necessária em caso de bradicardia assintomática (vide item “8. Posologia e Modo de Usar”). Se os pacientes apresentarem bradicardia sintomática ou eventos potencialmente fatais, as medicações concomitantes que reconhecidamente provocam bradicardia, bem como as medicações anti-hipertensivas devem ser avaliadas e o tratamento com Alecensa ® deve ser ajustado conforme descrito na Tabela 06 (vide itens “8. Posologia e Modo de Usar” e “6.

Interações Medicamentosas - Substratos P-gp e BCRP”).

Anemia hemolítica Foi reportada anemia hemolítica com Alecensa ® (vide item “9. Reações Adversas - Experiência pós-comercialização”). Se a concentração de hemoglobina estiver abaixo de 10 g/dL e houver suspeita de anemia hemolítica, suspenda Alecensa ® e inicie os testes laboratoriais apropriados. Se a anemia hemolítica for confirmada, retome com uma dose reduzida após a resolução ou descontinue Alecensa ® definitivamente (vide item “8.

Posologia e Modo de Usar”).

Fotossensibilidade Foi reportada fotossensibilidade à luz solar durante administração de Alecensa ® (vide item “9.Reações Adversas”).

Os pacientes devem ser orientados a evitar exposição prolongada ao sol enquanto estiverem tomando Alecensa ® e durante pelo menos 7 dias depois da descontinuação do tratamento. Os pacientes também devem ser orientados a usar filtro solar de amplo espectro para ultravioleta A (UVA) / ultravioleta B (UVB) e protetor labial (FPS ≥ 50) para ajudar na proteção contra potencial queimadura solar.

Toxicidade embriofetal Alecensa ® pode provocar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Quando administrado em ratas e coelhas prenhes, alectinibe causou toxicidade embriofetal. Recomendado que pacientes do sexo feminino férteis ou mulheres férteis que sejam parceiras de pacientes do sexo masculino que recebem Alecensa ® precisam utilizar métodos contraceptivos altamente efetivos durante o t ratamento e durante pelo menos três meses depois da última dose de Alecensa ® (vide item “5. Advertências e Precauções - Uso em Populações Especiais” ).

Abuso e dependência de drogas Não se aplica.

Capacidade para dirigir e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas.

Alecensa ® tem pequena influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Deve-se ter cautela ao dirigir ou operar máquinas, pois os pacientes podem apresentar bradicardia sintomática (por exemplo, síncope, tontura, hipotensão) ou distúrbios de visão enquanto tomam Alecensa ®.

Intolerância à lactose Este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência congênita de lactase ou má absorção de glicose e galactose não devem tomar este medicamento.

Teor de sódio A dose diária de 1200 mg de Alecensa ® contém 48 mg de sódio, equivalente a 2,4% da dose máxima diária recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2 g de sódio para um adulto.

Uso em populações especiais Mulheres e homens com potencial reprodutivo Contracepção Pacientes do sexo feminino férteis ou mulheres férteis que sejam parceiras de pacientes do sexo masculino recebendo Alecensa ® precisam usar métodos contraceptivos altamente efetivos durante o tratamento e pelo menos 3 meses depois da última dose de Alecensa ®.

Gravidez Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Mulheres férteis precisam ser orientadas a evitar a gravidez enquanto estiverem recebendo Alecensa ®. Não foram realizados estudos clínicos de Alecensa ® em gestantes. Com base em seu mecanismo de ação, Alecensa ® pode causar dano fetal quando administrado a uma gestante.

Pacientes do sexo feminino ou mulheres que sejam parceiras de pacientes do sexo masculino que recebem Alecensa ® que ficarem grávidas enquanto recebem Alecensa ® ou durante os 3 (três) meses depois da última dose de Alecensa ® precisam entrar em contato com seu médico e devem ser orientadas sobre o potencial dano ao feto.

Dados em animais Em estudos feitos em animais, alectinibe causou toxicidade embriofetal (vide item “3. Características Farmacológicas - Segurança Não Clínica”).

Trabalho de parto e parto A segurança de Alecensa ® durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecida.

Lactação Não se sabe se Alecensa ® é excretado no leite materno. Não foram conduzidos estudos para avaliar o impacto de Alecensa ® sobre a produção do leite ou sua presença no leite materno. Como muitas drogas são excretadas no leite materno e por causa do potencial dano à criança, as mães devem ser orientadas a não realizar o aleitamento materno enquanto estiverem recebendo Alecensa ®.

Uso pediátrico A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico Vide itens “8. Posologia e Modo de Usar - Instruções Especiais de Posologia” e “3. Características Farmacológicas

• Farmacocinética em Populações Especiais”.

Insuficiência renal Vide itens “8. Posologia e Modo de Usar - Instruções Especiais de Posologia” e “3. Características Farmacológicas

• Farmacocinética em Populações Especiais”.

Comprometimento hepático Vide itens “8. Posologia e Modo de Usar - Instruções Especiais de Posologia” e “3. Características Farmacológicas

• Farmacocinética em Populações Especiais”.

Interações medicamentosas

Efeitos de alectinibe sobre outras drogas Substratos CYP Estudos in vitro indicam que nem alectinibe nem seu principal metabólito ativo (M4) inibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes. Alectinibe e M4 apresentam uma fraca inibição dependente do tempo de CYP3A4. In vitro, alectinibe apresenta um fraco potencial indutor de CYP3A4 e CYP2B6 em concentrações clínicas.

Resultados de um estudo clínico de interação medicamentosa em pacientes que apresentam CPNPC positivo para ALK demonstraram que múltiplas doses de alectinibe não tiveram nenhuma influência sobre a exposição de midazolam, um substrato CYP3A sensível. Portanto, não é necessário nenhum ajuste da dose para substratos CYP3A administrados concomitantemente.

Embora estudos in vitro indiquem que alectinibe é um inibidor de CYP2C8, o modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK) corrobora que, em concentrações clinicamente relevantes, alectinibe não tem o potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de substratos de CYP2C8 administrados concomitantemente.

Substratos P-gp e BCRP In vitro, alectinibe e M4 são inibidores dos transportadores de efluxo da P-glicoproteína (P-gp) e da Proteína de Resistência do Câncer de Mama (BCRP). Portanto, alectinibe pode ter o potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de substratos administrados concomitantemente de transportadores P-gp ou BCRP (não é esperado que o aumento da exposição seja maior do que duas vezes). Quando alectinibe é administrado concomitantemente com substratos P-gp ou BCRP com índice terapêutico estreito (por exemplo: digoxina, dabigatrana e metotrexato), recomenda-se o monitoramento apropriado.

Efeitos de outras drogas sobre alectinibe Com base em dados in vitro, CYP3A4 é a enzima primária na mediação do metabolismo de alectinibe e de seu principal metabólito ativo, M4, e a CYP3A contribui para 40%  50% do metabolismo hepático total. Demonstrou-se que M4 tem potência e atividade in vitro semelhantes às do alectinibe contra o ALK.

Indutores CYP3A A administração concomitante de múltiplas doses orais de 600 mg de rifampicina uma vez ao dia, um potente indutor de CYP3A, com uma única dose oral de 600 mg de alectinibe apresentou efeito mínimo sobre a exposição combinada de alectinibe e M4 (razão de médias geométricas com/sem rifampicina [intervalo de confiança 90%]:

Cmax: 0,96 [0,88 – 1,05], ASCinf: 0,82 [0,74 – 0,90]). Portanto, não são necessários ajustes da dose quando Alecensa ® é administrado concomitantemente com indutores CYP3A.

Recomenda-se monitoramento apropriado para pacientes que tomam indutores fortes do CYP3A concomitantemente (incluindo, mas não limitado a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e erva de São João (Hypericum perforatum)).

Inibidores de CYP3A A administração concomitante de múltiplas doses orais de 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia, um potente inibidor de CYP3A, com uma única dose oral de 300 mg de alectinibe teve um efeito mínimo sobre a exposição combinada de alectinibe e M4 (razão de médias geométricas com/sem posaconazol [intervalo de confiança 90%]:

Cmax: 0,93 [0,81 – 1,08], ASCinf: 1,36 [1,24 – 1,49]). Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose quando Alecensa ® é administrado concomitantemente com inibidores da CYP3A.

Recomenda-se monitoramento apropriado para pacientes que tomam inibidores fortes do CYP3A concomitantemente (incluindo, mas não limitado a, ritonavir, saquinavir, telitromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol nefazodona, toranja ou laranjas de Sevilha).

Medicamentos que aumentam o pH gástrico Embora a solubilidade aquosa de alectinibe in vitro seja dependente do pH, um estudo clínico de interação medicamentosa realizado com 40 mg de esomeprazol, um inibidor de bomba de prótons, uma vez ao dia, não demonstrou efeito clinicamente relevante sobre a exposição combinada de alectinibe e M4. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose quando Alecensa ® é administrado concomitantemente com inibidores de bomba de prótons ou outras drogas que elevem o pH gástrico (por exemplo: antagonistas de receptor H2 ou antiácidos).

Efeito dos transportadores sobre a distribuição de alectinibe Com base em dados in vitro, alectinibe não é um substrato de P-gp. Alectinibe e M4 não são substratos de BCRP ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico (OATP) 1B1/B3. Por outro lado, M4 é um substrato de P-gp.

Alectinibe inibe P-gp e, portanto, não se espera que a medicação concomitante com inibidores P -gp tenha um efeito relevante sobre a exposição a M4.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Alecensa ® possui cápsulas duras que devem ser conservadas em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e devem ser mantidas dentro do cartucho para proteger da luz e umidade.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

As cápsulas duras de Alecensa ® apresentam coloração branca com as inscrições “ALE” e “150 mg” em preto.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Gerais É necessário um teste para o marcador da mutação ALK validado para seleção de pacientes que apresentam CPNPC ALK positivo. O diagnóstico de CPNPC ALK positivo deve ser estabelecido antes do início da terapia com Alecensa ®.

As cápsulas duras de Alecensa ® devem ser ingeridas com alimento, devem ser engolidas inteiras e não devem ser abertas ou dissolvidas.

A dose recomendada de Alecensa ® é de 600 mg (quatro cápsulas de 150 mg) administradas por via oral duas vezes ao dia (dose diária total de 1200 mg) (vide item “3. Características Farmacológicas”).

Pacientes com insuficiência hepática grave subjacente devem receber a dose de 450 mg, administrada oralmente, duas vezes ao dia (dose diária total de 900 mg) (vide ite ns “8. Posologia e modo de usar - Instruções especiais de posologia” e “3. Características Farmacológicas - Farmacocinética em populações especiais” ).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração do tratamento Tratamento com CPNPC ALK positivo metastático ou localmente avançado Recomenda-se que os pacientes sejam tratados com Alecensa ® até a progressão da doença ou o aparecimento de toxicidade não manejável (vide Tabela 7”).

Tratamento Adjuvante de CPNPC ALK positivo após ressecção cirúrgica Recomenda-se que os pacientes sejam tratados com Alecensa ® até a recorrência da doença, toxicidade não manejável (vide Tabela 7) ou por 2 anos.

Conduta em caso de esquecimento Se uma dose programada de Alecensa ® for esquecida, os pacientes podem tomar aquela dose, desde que a dose seguinte seja dentro das próximas 6 (seis) horas. Se ocorrerem vômitos depois de tomar uma dose de Alecensa ®, os pacientes devem tomar a dose seguinte no horário agendado.

Modificações da dose O tratamento dos eventos adversos pode exigir interrupção temporária, redução da dose ou descontinu ação do tratamento com Alecensa ®. A dose de Alecensa ® deve ser reduzida em passos de 150 mg duas vezes ao dia, com base na tolerabilidade. O tratamento com Alecensa ® deve ser definitivamente descontinuado se os pacientes não conseguirem tolerar a dose de 300 mg duas vezes ao dia.

A Tabela 6. Orientação geral para modificação de dose de Alecensa ®.

Esquema de redução de dose Dose Dose 600 mg duas vezes ao dia Primeira redução de dose 450 mg duas vezes ao dia Segunda redução de dose 300 mg duas vezes ao dia Tabela 7. Orientação para modificação de dose para Reações adversas à droga especificadas (vide itens “5.

Advertências e Precauções” e “9. Reações Adversas”) Grau Tratamento com Alecensa ® Doença pulmonar intersticial (DPI) / pneumonite (todos os Graus) Interromper imediatamente e descontinuar definitivamente se não forem identificadas outras potenciais causas de DPI/pneumonite Elevação de ALT ou AST (> 5 vezes LSN) com bilirrubina total ≤ 2 vezes

LSN Suspender temporariamente até a recuperação para o valor basal ou (≤ 3 vezes LSN), depois reiniciar em dose reduzida (consulte a Tabela 5) Elevação de ALT ou AST (> 3 vezes LSN) com elevação de bilirrubina total > 2 vezes LSN na ausência de colestase ou hemólise Descontinuar definitivamente Alecensa ® Bradicardia a grau 2 ou grau 3 (sintomática, pode ser grave e clinicamente significativa, com indicação de intervenção clínica) Suspender temporariamente até recuperação para bradicardia grau ≤ 1 (assintomática) ou para uma frequência cardíaca ≥ 60 bpm. Avaliar medicações concomitantes que reconhecidamente causam bradicardia, bem como medicações anti-hipertensivas.

Se a medicação concomitante contribuinte for identificada e descontinuada ou sua dose for ajustada, reinicie na dose prévia até recuperação para bradicardia grau ≤ 1 (assintomática) ou para uma frequência cardíaca ≥ 60 bpm.

Se não for identificada nenhuma medicação concomitante contribuinte ou se as medicações concomitantes contribuintes não forem descontinuadas ou não tiverem suas doses modificadas, reinicie com dose reduzida (consulte a Tabela 1) até a recuperação para bradicardia grau ≤ 1 (assintomática) ou para uma frequência cardíaca ≥ 60 bpm.

Bradicardia a grau 4 (consequências potencialmente fatais, indicada intervenção urgente) Descontinuar definitivamente se não houver identificação de medicação concomitante contribuinte.

Se for identificada medicação concomitante contribuinte e ela for descontinuada ou sua dose for ajustada, reinicie com dose reduzida (consulte a Tabela 1) depois da redução para bradicardia grau ≤ 1 (assintomática) ou para uma frequência cardíaca ≥ 60 bpm, com monitoramento frequente conforme indicação clínica.

Descontinuar definitivamente em caso de recorrência.

Elevação de CPK > 5 vezes LSN Suspender temporariamente até a recuperação para o valor basal ou para ≤ 2,5 vezes LSN, depois reinicie na mesma dose Elevação de CPK >10 vezes LSN ou segunda ocorrência de elevação de CPK > 5 vezes LSN Suspender temporariamente até a recuperação para o valor basal ou para ≤ 2,5 vezes LSN, depois reinicie com dose reduzida conforme a Tabela 5 Anemia hemolítica com hemoglobina < 10 g/dL (Grau ≥ 2) Suspender temporariamente até a resolução, retomar com a dose reduzida (vide Tabela 5) ou descontinue definitivamente.

ALT = alanina transaminase; AST = aspartato transaminase e LSN = limite superior do normal. a Frequência cardíaca menor que 60 batimentos por minuto (bpm).

Instruções Especiais de Posologia Uso pediátrico A segurança e a eficácia de Alecensa ® em crianças e adolescentes (< 18 anos) não foram estudadas.

Uso geriátrico Não é necessário ajuste de dose de Alecensa ® em pacientes ≥ 65 anos de idade.

Insuficiência renal Não é necessário ajuste de dose em pacientes que apresentam insuficiência renal leve ou moderada. Alecensa ® não foi estudado em pacientes que apresentam insuficiência renal grave; no entanto, como a eliminação renal de alectinibe é desprezível, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes que apresentam insuficiência renal grave (vide itens “5. Advertências e Precauções - Uso em Populações Especiais” e “3. Características Farmacológicas -Farmacocinética em Populações Especiais”).

Insuficiência hepática Não é necessário o ajuste da dose inicial em pacientes que apresentam insuficiência hepática subjacente leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B). Pacientes com insuficiência hepática subjacente grave (Child-Pugh C) devem receber uma dose de 450 mg duas vezes ao dia (dose total de 900 mg). Para todos os pacientes com insuficiência hepática, recomenda-se o monitoramento adequado (por exemplo, marcadores da função hepática).

Reações adversas

Estudos clínicos Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Alecensa em 533 pacientes com CPNPC ALK-positivo ressecado (n=128) ou metastático (n=405). Estes pacientes receberam Alecensa ® na dose recomendada de 600 mg duas vezes ao dia. Nos estudos clínicos de fase II de CPNPC metastático (NP28761 e NP28673), 253 pacientes receberam Alecensa ® e a duração mediana da exposição foi de 11,2 meses (0-51 meses). No estudo clínico metastático de fase III do NSCLC (BO28984 ALEX), 152 pacientes receberam Alecensa ® e a duração mediana da exposição foi de 28,1 meses. No estudo clínico de fase III para tratamento adjuvante do CPNPC ressecado (BO40336), 128 pacientes receberam Alecensa ® e a duração mediana da exposição foi de 23,9 meses.

As reações adversas à droga mais comuns (≥ 20%) foram obstipação (38,6%), mialgia (34,9%, que inclui mialgia, artralgia e dor musculoesquelética) edema (28,5%, que inclui edema periférico generalizado, edema facial, de pálpebras,periorbital, dos lábios ou periférico localizado, edema articular, bilirrubina aumentada (25,1%, que inclui bilirrubina sérica aumentada, hiperbilirrubinemia, bilirrubina conjugada aumentada e bilirrubina não conjugada aumentada), aumento de AST (22,7%), anemia (22,3%, que inclui anemia, anemia normocítica normocrômica, hemoglobina diminuída e casos indicativos de anemia hemolítica), elevação da ALT (20,1%) e erupção cutânea (20,1%, que inclui erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, dermatite acneiforme, eritema, erupção generalizada, erupção papular, erupção pruriginosa e erupção macular, erupção cutânea esfoliativa e erupção cutânea eritematosa).

A Tabela 8 apresenta as reações adversas à droga (RADs) de acordo com a classe de sistemas e órgãos do MedDRA que ocorreram em pacientes que receberam Alecensa ® nos seguintes estudos clínicos (NP28761, NP28673, BO28984 e BO40336). A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa à droga é baseada na seguinte convenção: reação muito comum (≥1/10), reação comum (≥1/100 a <1/10), reação incomum (≥1/1.000 a <1/100), reação rara (≥1/10.000 a <1/1000) e reação muito rara (<1/10.000).

Tabela 8. Reações adversas à droga que ocorreram em pacientes tratados com Alecensa ® em estudos clínicos (NP28761, NP28673 , BO28984 e BO40336) Reações adversas (MedDRA) Alecensa ® N=533 Grupo sistêmico Todos os Graus (%) Grau 3 – 4 (%) Categoria da frequência(todos os graus) Distúrbios gastrintestinais Obstipação 38,6 0,4 muito comum Náuseas 17,4 0,4 muito comum Diarreia 17,4 0,9 muito comum Vômitos 12,0 0,2 muito comum Estomatite #1 3,8 0,2 comum Distúrbios gerais e condições do local de administração Edema 2 28,5 0,8 muito comum Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido c onectivo Mialgia 3 34,9 0,9 muito comum Creatina Fosfoquinase Sérica aumentada 19,1 4,3 muito comum Distúrbio Cutâneo e do Tecido Subcutâneo Erupção 4 20,1 1,1 muito comum Reação de Fotossensibilidade 8,3 0,2 muito comum Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia #5 7,3 0,2 comum Distúrbios hepatobiliares Bilirrubina aumentada 64 25,1 3,4 muito comum AST aumentada 22,7 3,0 muito comum ALT aumentada 20,1 3,2 muito comum Fosfatase alcalina aumentada 10,9 0,2 muito comum Lesão hepática induzida por droga 7 0,6 0,6 incomum Distúrbios do sistema sanguíneo e l infático Anemia 8 22,3 3,4 muito comum Distúrbios oculares Distúrbios da visão 9 9,2 0 muito comum Distúrbios cardíacos Bradicardia 10 11,1 0 muito comum Exames Aumento de peso # 12,8 0,8 comum Distúrbios renal e urinário Creatinina sérica aumentada 9,8 0,8

• comum Lesão renal aguda # 0,9 0,6
• incomum Distúrbios de Metabolismo e Nutrição Hiperuricemia 11 3,4 0 comum Gota 0,6 0 incomum Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Doença pulmonar Intersticial / pneumonite 1,3 0,4 comum
• Inclui um evento de grau 5 1 Inclui casos de estomatite e ulceração oral.

2 Inclui casos de edema periférico, edema, edema generalizado, edema de pálpebras e edema periorbitário, edema da face, edema localizado, inchaço periférico, inchaço da face, inchaço dos lábios, inchaço, inchaço das articulações, inchaço da pálpebra.

3 Inclui casos de mialgia e dor musculoesquelética e artralgia.

4 Inclui casos de erupção cutânea, erupção cutânea maculopapular, dermatite acneiforme, eritema, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea papular, erupção cutânea pruriginosa e erupção macular, erupção cutânea esfoliativa, erupção cutânea eritematosa.

5 Inclui casos de disgeusia e hipogeusia.

6 Inclui casos de bilirrubina sérica aumentada, hiperbilirrubinemia e bilirrubina conjugada aumentada e elevação da bilirrubina não conjugada.

7 Inclui dois pacientes que apresentaram termo MedDRA reportado de lesão hepática induzida por droga bem como um paciente que apresenta AST e ALT aumentadas Grau 4 reportadas que apresentou lesão hepática induzida por droga comprovada por biópsia hepática.

8 Inclui casos de anemia e hemoglobina diminuída, anemia normocítica normocrômica e casos indicativos de anemia hemolítica 9 Inclui casos de visão turva, comprometimento visual, moscas volantes em vítreo, acuidade visual reduzida, astenopia e diplopia, fotofobia e fotopsia.

10 Inclui casos de bradicardia e bradicardia sinusal.

11 Inclui casos de hiperuricemia e elevação do ácido úrico sérico.

Mais informações sobre reações adversas à droga selecionadas:

O perfil de segurança de Alecensa ® foi geralmente consistente nos estudos clínicos (BO28984) e os estudos pivotais fase II (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673); no entanto, diferenças relevantes entre os estudos são descritas a seguir.

Doença pulmonar intersticial (DPI) / pneumonite DPI/pneumonite grave ocorreu em 1,3% dos pacientes tratados com Alecensa ®, nos estudos clínicos. Em 0,4% dos pacientes, o evento foi de Grau 3 e em 0,9% dos pacientes, o evento levou à descontinuação do tratamento.

Não houve casos fatais de DPI/pneumonite em nenhum dos estudos clínicos.

Hepatotoxicidade Nos estudos clínicos, 0,6% dos pacientes tiveram lesão hepática induzida por medicamento documentada (incluindo 2 pacientes com o termo relatado lesão hepática induzida por medicamento e 1 paciente com relato de aumento de AST e ALT de Grau 4 que documentaram lesão hepática induzida por medicamento por biópsia hepática).. Reações adversas de níveis de AST e ALT aumentadas (16% e 14%, respectivamente) foram reportadas em pacientes tratados com Alecensa ® nos estudos clínicos. A maioria desses eventos teve intensidade grau 1 e 2 e eventos de grau ≥ 3 foram reportados em 3,0% e 3,2% dos pacientes, respectivamente. Os eventos em geral ocorreram durante os primeiros 3 meses de tratamento, foram geralmente transitórios e foram resolvidos com interrupção temporária do tratamento com Alecensa ® (reportado para 2,3% e 3,6% dos pacientes, respectivamente) ou redução da dose (1,7% e 1,5%, respectivamente). Em 1,1% e 1,3% dos pacientes, as elevações de AST e ALT, respectivamente, levaram à descontinuação do tratamento com Alecensa ®.

Reações adversas de elevações de bilirrubina foram reportadas em 25,1% dos pacientes tratados com Alecensa ® em estudos clínicos. A maior parte dos eventos foram de intensidade graus 1 e 2; eventos grau 3 foram reportados em 3,4% dos pacientes. Os eventos em geral ocorreram durante os primeiros 3 meses de tratamento, foram usualmente transitórios e a maioria foi resolvida com a modificação da dose. Em 4 pacientes (1,6%), as elevações de bilirrubina levaram à descontinuação do tratamento com Alecensa ®.

Elevações concomitantes de ALT ou AST maiores ou iguais a três vezes o LSN e de bilirrubina total maiores ou iguais a duas vezes o LSN com fosfatase alcalina normal ocorreram em 0,4% dos pacientes tratados, em estudos clínicos com Alecensa ®.

Bradicardia Casos de bradicardia (11,1%) foram reportados em pacientes tratados com Alecensa ® em estudos clínicos; todos os casos foram de intensidade Grau 1 ou 2. Houve 102 de 521 pacientes (19,6%) tratados com Alecensa ® que apresentaram valores de frequência cardíaca pós-administração abaixo de 50 batimentos por minuto (bpm).

Mialgia grave e elevação de CPK Casos de mialgia (35%), que incluíram eventos de mialgia (24%), artralgia (16%) e dor musculoesquelética (0,9%) foram reportados em pacientes tratados com Alecensa ® nos estudos clínicos. A maior parte dos eventos foram graus 1 ou 2 e três pacientes (0,9%) apresentaram um evento grau 3. Modificações de dose devido a esses eventos foram necessárias apenas para dois pacientes (0,8%).

Elevações de CPK ocorreram em 57% de 491 pacientes que apresentam dados laboratoriais de CPK disponíveis nos estudos clínicos com Alecensa ®. A incidência de elevações grau 3 de CPK foi de 4,3% nos estudos clínicos.

O tempo mediano até a elevação grau 3 de CPK foi de 15 dias. Modificações de dose por elevação de CPK ocorreram em 5,3% dos pacientes.

Anemia hemolítica Casos indicativos de anemia hemolítica foram observados no cenário do ensaio clínico em 3,1% dos pacientes.

Estes casos foram de Grau 1 ou 2 (não graves) e não levaram à descontinuação do tratamento.

Anormalidades laboratoriais A Tabela 9 a seguir mostra os desvios emergentes com o tratamento em anormalidades laboratoriais que ocorreram em pacientes tratados com Alecensa ® nos estudos clínicos (NP28761, NP28673, BO28984, BO40336).

Tabela 9. Desvios emergentes com o tratamento de Alecensa ® em anormalidades laboratoriais chave Parâmetro Alectinibe N= 533* Todos os Graus (%) Grau 3 -4(%)° Bioquímica Creatinina sérica aumentada** 46 1,7 AST aumentada 63 3,4 ALT aumentada 45 4,2 Creatina fosfoquinase sérica aumentada 56 5,5 Bilirrubina sérica aumentada 54 4,0 Elevação da Fosfatase Alcalina Sérica 54 0,2 Elevação do Ácido Úrico Sérico # 30 0 Hematologia Hemoglobina diminuída 64 4,4 AST - Aspartato aminotransferase, ALT - Alanina aminotransferase Observação: as anormalidades laboratoriais foram baseadas nos intervalos normais do NCI CTCAE.

° Não foi reportada nenhuma anormalidade laboratorial grau 5.

• Foram excluídos pacientes sem avaliações laboratoriais pós basais; N=525 para Creatinina Sérica, AST, ALT, Bilirrubina Sérica, Fosfatase Alcalina Sérica e Hemoglobina; N=491 para Creatina Fosfoquinase Sérica.

# Dados sobre ácido úrico disponíveis a partir do estudo BO40336, n=128.

Experiência pós-comercialização As reações adversa ao medicamento referente ao aumento de fosfatase alcalina e anemia hemolítica foram reportadas com Alecensa ® no período pós-comercialização, bem como durante os estudos clínicos (consulte a seção 2. Resultados de Eficácia Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não existe nenhuma experiência com superdosagem entre os estudos clínicos. Os pacientes que apresentarem superdosagem devem ser supervisionados cuidadosamente e deve ser instituído tratamento de suporte. Não existe nenhum antídoto específico para superdosagem com Alecensa ®.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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