Erbitux

Identificação do medicamento

Erbitux ® 5 mg/mL cetuximabe

Apresentações

Solução injetável para infusão endovenosa - Frasco com 20 mL Solução injetável para infusão endovenosa - Frasco com 100 mL

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco de solução injetável de Erbitux ® contém: cetuximabe .......................... 5 mg/mL excipientes (cloreto de sódio, glicina, polissorbato 80, ácido cítrico monoidratado, hidróxido de sódio 1M e água para injetáveis).

Para que este medicamento é indicado?

Erbitux ® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático RAS não mutado:

− em combinação com quimioterapia à base de irinotecano ou com oxaliplatina mais 5-fluoruracila e ácido folínico em infusão contínua;

− como agente único em pacientes que tenham falhado à terapia baseada em oxaliplatina e irinotecano, e que sejam intolerantes ao irinotecano.

Erbitux ® é indicado, em combinação com encorafenibe, para o tratamento de pacientes adultos com câncer colorretal metastático (CCR) com mutação BRAF V600E, que tenham recebido terapia sistêmica prévia.

Erbitux ® é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço:

− em combinação com radioterapia para doença localmente avançada em pacientes que, de acordo com critério médico, não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia − em combinação com quimioterapia baseada em platina para doença recidivada e/ou metastática.

Como este medicamento funciona?

O cetuximabe, a substância ativa do produto Erbitux ®, pertence a um grupo de medicamentos chamados anticorpos monoclonais. Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem especificamente e se ligam a outras proteínas, chamadas antígenos. O cetuximabe se liga ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor –, em inglês), um antígeno que está presente na superfície de certas células tumorais. Como resultado desta ligação, a célula tumoral deixa de poder receber as mensagens necessárias para a sua proliferação, sobrevida e disseminação.

Quando não devo usar este medicamento?

Não utilize Erbitux ®:

− se você alguma vez teve reação grave de hipersensibilidade (alérgica) ao cetuximabe.

− possui tumor RAS mutado, ou se o status RAS do seu tumor for desconhecido.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Erbitux ® pode causar reações secundárias relacionados à infusão. Estas reações podem ser de natureza alérgica. Leia “Reações relacionadas à infusão” na seção 7 (“Quais os males que este medicamento pode me causar”), uma vez que estas reações podem ter consequências graves, inclusive com risco de vida. Estas reações adversas normalmente ocorrem durante a infusão, na primeira hora após o seu início ou, algumas vezes, após esse período. Para identificar precocemente tais reações, suas condições gerais serão checadas regularmente durante cada infusão com Erbitux ® e por pelo menos 1 hora após a mesma.

É mais provável que ocorram reações alérgicas graves se você for alérgico a carne vermelha, picadas de carrapatos ou tiver apresentado resultados positivos em testes laboratoriais para certos anticorpos. O seu médico irá discutir com você as medidas apropriadas.

Erbitux ® pode causar reações secundárias relacionados com a pele. O seu médico discutirá com você a necessidade de medidas preventivas ou tratamento precoce. Leia “Reações relacionadas à pele” na seção 7 para mais detalhes, uma vez que algumas reações cutâneas podem ter consequências graves, incluindo situações de risco de vida.

Se você tem problemas cardíacos, o seu médico irá discutir se pode receber Erbitux ® em associação com outros medicamentos anticancerígenos, especialmente se tem 65 anos de idade ou mais.

Erbitux ® pode causar efeitos secundários relacionados com a visão. Informe o seu médico se tiver problemas agudos ou agravados nos olhos, tais como visão turva, dor nos olhos, olhos vermelhos e/ou secura ocular grave, se tiver tido estes problemas no passado ou se usa lentes de contato. O seu médico discutirá com você a necessidade de consultar um especialista.

Caso você receba Erbitux ® em combinação a outros medicamentos anticancerígenos que incluam compostos de platina, é provável que a sua contagem de glóbulos brancos seja reduzida. Por isso, seu médico monitorará o seu sangue e a sua condição geral, observando qualquer sinal de infecção.

Caso você receba Erbitux ® em combinação a outros medicamentos anticancerígenos que incluam fluoropirimidinas, há uma maior possibilidade de você sofrer problemas cardíacos, com risco de vida. Seu médico irá discutir com você sobre a necessidade de algum cuidado especial.

Antes de utilizar Erbitux ® em combinação com encorafenibe, você deve ter o diagnóstico de câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E confirmado por um teste validado.

Utilizando com outros medicamentos Informe seu médico caso esteja utilizando ou tenha utilizado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica.

Gravidez Informe ao seu médico se estiver grávida ou se não utilizar um método de contracepção eficaz (converse com seu médico se não tiver certeza). O seu médico discutirá com você os riscos e benefícios da utilização de Erbitux ® nestas situações.

Aleitamento Não amamente seu bebê durante o período de tratamento com Erbitux ®, nem durante dois meses após a última dose.

Condução de veículos e utilização de máquinas Não dirija ou opere máquinas se você apresentar algum sintoma relacionado ao tratamento que afete sua capacidade de concentração e reação.

Interações medicamentosas Caso você receba Erbitux ® em associação com outros medicamentos anticancerígenos, alguns dos efeitos que você pode ter podem estar relacionados à associação ou a outros medicamentos.

Portanto, certifique-se de que você também leu a bula dos outros medicamentos.

Caso você receba Erbitux ® em combinação com outros medicamentos anticancerígenos que incluam platina, é provável que a sua contagem de glóbulos brancos seja reduzida. Isso pode levar a complicações infecciosas, incluindo condições de risco de vida, especialmente se você tiver reações cutâneas, inflamação da mucosa do intestino e da boca ou diarreia. Entre imediatamente em contato com o seu médico caso você tenha sinais gerais de infecção, como febre e cansaço.

Caso você receba Erbitux ® em combinação a outros medicamentos anticancerígenos que contenham fluoropirimidinas, é mais provável que possam ocorrer os seguintes efeitos indesejáveis causados por estes medicamentos:

− dor no peito;

− parada cardíaca;

− insuficiência cardíaca;

− vermelhidão e inchaço nas palmas das mãos ou das plantas dos pés – que podem causar descamação da pele (síndrome mão-pé).

Caso você receba Erbitux ® com radioterapia, alguns dos efeitos indesejáveis que você pode apresentar podem estar relacionados com a combinação, como:

− inflamação da mucosa do intestino e boca;

− reações da pele típicas da radioterapia;

− dificuldade de engolir;

− redução do número de glóbulos brancos.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Não use Erbitux ® após o prazo de validade descrito no rótulo e no cartucho do produto. A data de validade se refere ao último dia do mês.

O produto deve ser armazenado em geladeira (temperatura entre 2°C e 8°C).

Uma vez aberto, Erbitux ® deve ser usado imediatamente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A estabilidade física e química de Erbitux ® em uso foi demonstrada por um período de 48 horas a 25°C, se preparado conforme as recomendações no item "Modo de usar” da Bula para Profissionais de Saúde.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

O tratamento com Erbitux ® deve ser supervisionado por um médico com experiência no uso de medicamentos contra o câncer. Durante cada infusão e pelo menos após 1 hora do final da mesma, o seu estado físico será monitorado regularmente para a detecção precoce de possíveis reações adversas relacionadas à infusão.

Pré-tratamento Antes da administração da primeira dose, você deve receber um medicamento antialérgico, com o objetivo de minimizar os riscos de uma reação alérgica. Esta pré-medicação é recomendada para todas as infusões subsequentes, de acordo com a orientação do seu médico.

Posologia e administração Erbitux ® é geralmente administrado uma vez por semana, por via endovenosa. É pronto para uso, podendo também ser diluído. O seu médico irá calcular a dose adequada de Erbitux ® para o seu caso, de acordo com a sua área de superfície corporal. A dose inicial é de 400 mg/m 2 de área de superfície corporal, que deve ser administrada por infusão durante aproximadamente 2 horas.

Cada dose subsequente será de 250 mg/m 2, administrada por infusão durante aproximadamente 1 hora. Erbitux ® não deve ser administrado a uma velocidade de infusão superior a 10 mg/min.

Instruções detalhadas para o seu médico e enfermeira sobre como preparar Erbitux ® estão incluídas na Bula para Profissionais de Saúde.

Duração do tratamento Erbitux ® é geralmente administrado em infusão uma vez por semana. A duração do tratamento pode variar, conforme sua doença, assim como de pessoa para pessoa. O seu médico discutirá com você a duração do seu tratamento com Erbitux ®.

Associação com outros tratamentos anticancerígenos Caso receba Erbitux ® em combinação com outros medicamentos contra o câncer, estes medicamentos devem ser administrados pelo menos 1 hora após o final da infusão com cetuximabe.

Caso receba Erbitux ® em combinação com radioterapia, o tratamento com Erbitux ® geralmente tem início uma semana antes da radioterapia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Erbitux ® é um medicamento para uso exclusivamente hospitalar e seu uso é de inteira responsabilidade da equipe médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, Erbitux ® pode causar efeitos indesejáveis, embora estes não se manifestem em todos os pacientes.

As principais reações adversas ao Erbitux ® são as reações relacionadas à infusão e reações relacionadas à pele:

Reações relacionadas à infusão Ao menos 10 em cada 100 pacientes serão provavelmente acometidos por esse tipo de reação;

1 em 100 pacientes podem ter reações graves. Estas reações podem ser de natureza alérgica e ocorrem geralmente durante a infusão, na primeira hora após o seu início, ou algumas vezes após esse período.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) − febre;

− calafrios;

− tonturas;

− dificuldade para respirar.

Informe o seu médico o mais rapidamente possível caso estas reações ocorram. Ele poderá considerar uma redução da velocidade de infusão do Erbitux ® para controlar esses sintomas.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− dificuldades graves de respiração que se desenvolvam rapidamente;

− urticária;

− dores no peito (sintomas de reações adversas no seu coração);

− desmaio.

Comunique imediatamente ao seu médico, uma vez que estes efeitos adversos podem ter consequências graves, incluindo riscos de morte em casos raros, e necessitam atenção médica imediata. Nestes casos, o tratamento com Erbitux ® deve ser interrompido.

Reações relacionadas à pele Ao menos 80 em cada 100 pacientes podem apresentar reações adversas envolvendo a pele. Em cerca de 15 de cada 100 destes pacientes essas reações tendem a ser graves. A maioria destes efeitos indesejáveis desenvolve-se durante as três primeiras semanas de tratamento. Eles geralmente desaparecem com o tempo, após a interrupção do tratamento com o Erbitux ®.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− alterações da pele do tipo acne;

− coceira;

− pele seca;

− descamação;

− crescimento excessivo de pelos;

− alterações nas unhas como, por exemplo, inflamação dos tecidos que se encontram debaixo das unhas.

Informe imediatamente seu médico caso observe alterações extensas na pele, porque pode ser necessário alterar a dose de Erbitux ® ou o período entre as infusões. Se as reações cutâneas reaparecerem após várias reduções de dose, o seu médico decidirá se o tratamento deve ser interrompido.

Caso observe que o estado das áreas da pele já afetadas piorou, fale com seu médico, especialmente se sentir sintomas gerais de infecção como febre e cansaço. Estes sinais podem indicar uma infecção de pele que pode ter consequências graves, incluindo situações com risco de morte.

Outros efeitos indesejáveis Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− inflamação do revestimento do intestino, da boca e do nariz que podem causar hemorragias nasais em alguns pacientes;

− diminuição dos níveis sanguíneos de magnésio;

− aumento dos níveis sanguíneos de certas enzimas hepáticas.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− dor de cabeça;

− cansaço;

− irritação e vermelhidão nos olhos;

− diarreia;

− desidratação, que pode ocorrer devido à diarreia ou à redução da ingestão de líquidos;

− enjoo;

− vômito;

− perda de apetite, que pode causar perda de peso;

− redução dos níveis de cálcio no sangue.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− coágulos nas veias das pernas;

− coágulos nos pulmões;

− inflamação nas pálpebras ou parte anterior do olho.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− inflamação dos pulmões (doença pulmonar intersticial, que pode ser fatal).

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− reações cutâneas graves, nas quais os pacientes podem apresentar bolhas ou descamação da pele (Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólise epidérmica tóxica).

Reações de frequência desconhecida:

− Meningite asséptica (inflamação do revestimento do cérebro).

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (doença recidivada e/ou metastática) em combinação com quimioterapia baseada em platina:

Caso você receba Erbitux ® em combinação com outros medicamentos anticancerígenos que incluam platina, é provável que a sua contagem de glóbulos brancos seja reduzida. Isso pode levar a complicações infecciosas, incluindo condições de risco de vida, especialmente se você tiver reações cutâneas, inflamação da mucosa do intestino e da boca ou diarreia. Entre imediatamente em contato com o seu médico caso você tenha sinais gerais de infecção, como febre e cansaço.

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (doença recidivada e/ou metastática) em combinação com as fluoropirimidinas:

Caso você receba Erbitux ® em combinação a outros medicamentos anticancerígenos que contenham fluoropirimidinas, é mais provável que possam ocorrer os seguintes efeitos indesejáveis causados por estes medicamentos:

− dor no peito;

− parada cardíaca;

− insuficiência cardíaca;

− vermelhidão e inchaço nas palmas das mãos ou das plantas dos pés – que podem causar descamação da pele (síndrome mão-pé).

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (doença localmente avançada) em combinação com radioterapia:

Caso você receba Erbitux ® com radioterapia, alguns dos efeitos indesejáveis que você pode apresentar podem estar relacionados com a combinação, como:

− inflamação da mucosa do intestino e boca;

− reações da pele típicas da radioterapia;

− dificuldade de engolir;

− redução do número de glóbulos brancos.

Câncer colorretal (doença metastática com mutação BRAF V600E) em combinação com encorafenibe:

Não foram identificadas novas reações adversas ou aumento significativo daquelas atualmente conhecidas com Erbitux ® ou encorafenibe. Caso você receba Erbitux ® em combinação com encorafenibe, certifique-se de que você também leu a bula de encorafenibe.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Há, até o momento, experiência limitada com uma dose única superior a 400 mg/m 2 de superfície corporal ou administrações semanais de doses acima de 250 mg/m 2 de superfície corporal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS 1.0089.0335 Farmacêutico Responsável: Alexandre Canellas de Souza - CRF-RJ nº 23277 Fabricado por:

Merck Healthcare KGaA – Darmstadt - Alemanha Embalado por:

Merck Healthcare KGaA – Darmstadt - Alemanha ou Ares Trading Uruguay S.A. – Montevidéu - Uruguai Importado por:

Merck s.a.

CNPJ 33.069.212/0001-84 Estrada dos Bandeirantes, 1099 Rio de Janeiro – RJ CEP 22710-571 Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 05/12/2022.

Identificação do medicamento

Erbitux ® 5 mg/mL cetuximabe

Apresentações

Solução injetável para infusão endovenosa - Frasco com 20 mL Solução injetável para infusão endovenosa - Frasco com 100 mL

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco de solução injetável de Erbitux ® contém: cetuximabe .......................... 5 mg/mL excipientes (cloreto de sódio, glicina, polissorbato 80, ácido cítrico monoidratado, hidróxido de sódio 1M e água para injetáveis).

Indicações

Erbitux ® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático RAS não mutado:

− em combinação com quimioterapia à base de irinotecano ou com oxaliplatina mais 5-fluoruracila e ácido folínico em infusão contínua;

− como agente único em pacientes que tenham falhado à terapia baseada em oxaliplatina e irinotecano, e que sejam intolerantes ao irinotecano.

Erbitux ® é indicado, em combinação com encorafenibe, para o tratamento de pacientes adultos com câncer colorretal metastático (CCR) com mutação BRAF V600E, que tenham recebido terapia sistêmica prévia.

Erbitux ® é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço:

− em combinação com radioterapia para doença localmente avançada em pacientes que, de acordo com critério médico, não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia;

− em combinação com quimioterapia baseada em platina para doença recidivada e/ou metastática.

Resultados de eficácia

Câncer colorretal Um ensaio diagnóstico (EGFR pharmDx™) foi utilizado para a detecção imunohistoquímica da expressão de EGFR em material tumoral. Aproximadamente 75% dos pacientes com carcinoma colorretal metastático selecionados para os estudos clínicos possuíam tumor com expressão de EGFR e, portanto, foram considerados elegíveis ao tratamento com cetuximabe.

Dados de estudos demonstram que pacientes portadores de câncer colorretal com RAS não-mutado têm uma chance significativamente maior de se beneficiarem do tratamento com cetuximabe ou da combinação de cetuximabe com quimioterapia.

O cetuximabe foi investigado como agente isolado ou em combinação com agentes antineoplásicos em 6 estudos clínicos controlados randomizados e em diversos estudos complementares. Cinco estudos randomizados investigaram um total de 3.734 pacientes com câncer colorretal metastático, nos quais a expressão de EGFR era detectável e que apresentavam status de desempenho ECOG ≤ 2. A maior parte dos pacientes incluídos possuía status de desempenho ECOG ≤ 1. O sexto estudo investigou 665 pacientes com mutações BRAF V600E.

Em todos os estudos, o cetuximabe foi administrado conforme descrito na seção “Posologia e modo de usar”.

O status do gene KRAS foi reconhecido como um fator preditivo para o tratamento com cetuximabe em 4 dos estudos controlados randomizados. O status de mutação do KRAS foi avaliado em 2.072 pacientes. Foram realizadas análises adicionais para o estudo EMR 62 202-047, nas quais também foram determinadas mutações nos genes RAS (NRAS e KRAS), além da mutação KRAS no exon 2. Somente no estudo EMR 62 202-007, não foi possível uma análise.

FIRE-3, um estudo clínico fase III patrocinado pelo investigador, comparou o tratamento de FOLFIRI em combinação com cetuximabe ou bevacizumabe no tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm KRAS selvagem no exon 2. Outras análises post-hoc sobre mutações em outros genes RAS além do exon 2 de KRAS foram avaliadas.

O cetuximabe em combinação com quimioterapia  EMR 62 202-013: Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que não receberam tratamento prévio para doença metastática comparou a combinação de cetuximabe e irinotecano mais 5-fluorouracil/ácido folínico (FOLFIRI) infusional (599 pacientes) versus mesma quimioterapia isolada (599 pacientes). A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutados compreendeu 63% da população de pacientes avaliável para o status do KRAS. Para a avaliação do status de RAS foram determinadas outras mutações, além das mutações no exon 2, do gene KRAS, em todas as amostras de tumores avaliáveis na população com KRAS não mutado. A população com RAS mutado consiste de pacientes com mutações conhecidas de KRAS, assim como outras mutações de RAS identificadas.

Os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo:

População RAS não-mutado População RAS mutado Variável/estatística Cetuximabe +

Folfiri

FOLFIRI Cetuximabe +

Folfiri

Folfiri

(N=178) (N=189) (N=246) (N=214) OS Meses, mediana (IC95%) 28,4 (24,7; 31,6) 20,2 (17,0; 24,5) 16,4 (14,9; 18,4) 17,7 (15,4; 19,6) Hazard Ratio (IC95%) 0,691 (0,543; 0,879) 1,049 (0,860; 1,281) Valor p 0,0024 0,6355

PFS Meses, mediana (IC95%) 11,4 (10,0; 14,6) 8,4 (7,4; 9,4) 7,4 (6,4; 8,0) 7,5 (7,2; 8,5) Hazard Ratio (IC95%) 0,556 (0,406; 0,761) 1,098 (0,852; 1,415) Valor p 0,0002 0,4696

ORR % (IC95%) 66,3 (58,8; 73,2) 38,6 (31,7; 4 6,0) 31,7 (25,9; 3 7,9) 36,0 (29,6; 4 2,8) Odds ratio (IC95%) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,24 62) Valor p < 0,0001 0,3970 IC = intervalo de confiança, FOLFIRI = irinotecano + 5-fluorouracila/ácido folínico infusional, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida sem progressão.

Na população geral com RAS não mutado, a adição de cetuximabe a irinotecano + 5-fluorouracil/ácido folínico infusional (FOLFIRI) melhorou significativamente o tempo de sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva.

 EMR 62 202-047: Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que não receberam tratamento prévio para doença metastática comparou a combinação de cetuximabe e oxaliplatina + infusão contínua de 5-fluorouracil/ácido folínico (FOLFOX4) (169 pacientes) versus a mesma quimioterapia isolada (168 pacientes). A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutados compreendeu 57% da população de pacientes avaliável para o status do KRAS. Para a avaliação do status de RAS foram determinadas outras mutações, além das mutações no exon 2, do gene KRAS, em todas as amostras de tumores avaliáveis na população com KRAS não mutado. A população com RAS mutado consiste de pacientes com mutações conhecidas de KRAS, assim como outras mutações de RAS identificadas.

Os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela abaixo:

População RAS não-mutado População RAS mutado Variável/estatística Cetuximabe +

Folfox

FOLFOX4 Cetuximabe +

Folfox

Folfox

(N=38) (N=49) (N=92) (N= 75) OS Meses, mediana (IC95%) 19,8 (16,6; 25,4) 17,8 (13,8; 23,9) 13,5 (12,1; 17,7) 17,8 (15,9; 23,6) Hazard Ratio (IC95%) 0,937 (0,563; 1,558) 1,291 (0,905; 1,842) Valor p 0,8002 0,1573

PFS Meses, mediana (IC95%) 12,0 (5,8; NE) 5,8 (4,7; 7,9) 5,6 (4,4; 7,5) 7,8 (6,7; 9,3) Hazard Ratio (IC95%) 0,533 (0,272; 1,042) 1,541 (1,037; 2,289) Valor p 0,0615 0,0309

ORR % (IC95%) 57,9 (40,8; 73,7) 28,6 (16,6; 43,3) 37,0 (27,1; 47,7) 50,7 (38,9; 62,4) Odds ratio (IC95%) 3,302 (1,375; 8,172) 0,508 (0,311; 1,080) Valor p 0,0084 0,0865 IC = intervalo de confiança, FOLFOX4 = oxaliplatina + 5-fluorouracila/ácido folínico em infusão contínua, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão. NE = não estimável.

 FIRE-3: Combinação em primeira linha de cetuximabe com FOLFIRI. O estudo FIRE-3 é um estudo fase III multicêntrico randomizado head-to-head com 5-fluorouracil, ácido folínico e irinotecano (FOLFIRI) combinado com cetuximabe ou bevacizumabe em pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) KRAS exon-2 não mutado. Foi realizada análise retrospectiva de subgrupo de 592 pacientes com CCRm KRAS exon-2 não mutado. Nesta análise, amostras de tumores de 407 pacientes com status KRAS exon-2 não mutado (códons 12/13) puderam ser testadas por pirosequenciamento para mutações adicionais RAS em KRAS exon-3 (códons 59/61) e exon-4 (códons 117/146) e NRAS exon-2 (códons 12/13), exon-3 (códons 59/61) e exon-4 (códons 117/146), de forma a avaliar o efeito sobre a taxa de resposta objetiva (ORR), o tempo de sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) em ambos os braços de tratamento.

Os 342 pacientes dentro do subgrupo com RAS não-mutado apresentou ORR maior com cetuximabe + FOLFIRI em relação aos pacientes que receberam bevacizumabe + FOLFIRI.

A OS foi prolongada no braço cetuximabe no subgrupo RAS não-mutado. A PFS mostrou ligeiramente também mais benefícios nos indivíduos com RAS não-mutado sob tratatamento com cetuximabe+FOLFIRI.

Nenhum benefício foi observado sobre todos os endpoints de eficácia nos indivíduos com tumores RAS mutados no braço cetuximabe+FOLFIRI. Estes dados sugerem ser improvável que indivíduos com mutações NRAS/KRAS além de KRAS exon-2 se beneficiem a partir de tratamento anti-EGFR.

Os dados de eficácia deste estudo são resumidos na tabela abaixo:

População RAS não-mutado População RAS mutado Variável/estatística Cetuximabe +

FOLFIRI Bevacizumabe

+ FOLFIRI Cetuximabe +

FOLFIRI Bevacizumabe

+ folfiri

(N=1 71) (N= 171) (N= 92) (N= 86) OS Meses, mediana (IC95%) 33,1 (24,5; 39,4) 25,6 (22,7; 28,6) 20,3 (16,4; 23,4) 20,6 (17,0; 26,7) Hazard Ratio (IC95%) 0,70 (0,53; 0, 92) 1,09 (0,78; 1, 52) Valor p 0,011 0,60

PFS Meses, mediana (IC95%) 10,4 (9,5; 12,2) 10,2 (9,3; 11,5) 7,5 (6,1; 9,0) 10,1 (8,9; 12,2) Hazard Ratio (IC95%) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,98; 1, 78) Valor p 0,54 0,085

ORR % (IC95%) 65,5 (57,9; 72,6) 59,6 (51,9; 67,1) 38,0 (28,1; 48,8) 51,2 (40,1; 62,1) Odds Ratio (IC95%) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06) Valor p 0,32 0,097 IC = intervalo de confiança, FOLFIRI = irinotecano + 5-fluorouracila/ácido folínico infusional, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão.

 CA225006: Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que receberam tratamento inicial associado com oxaliplatina + fluoropirimidina para doença metastática comparou a combinação de cetuximabe e irinotecano (648 pacientes) com irinotecano como agente isolado (650 pacientes). A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutados compreendeu 64% da população de pacientes avaliável para o status do

Kras.

Não pôde ser demonstrada diferença significativa no tempo total de sobrevida neste estudo.

Seguindo a progressão da doença, o tratamento com agentes anti-EGFR foi iniciado em 50% dos pacientes do braço irinotecano-isolado, o que impactou principalmente em resultados de sobrevida. A taxa de resposta objetiva e o tempo de sobrevida livre de progressão melhoraram significativamente com cetuximabe. Entretanto, como não foi conduzida uma revisão independente dos dados de imagem, estes resultados devem ser interpretados com cautela.

 EMR 62 202-207: Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático após falha no tratamento baseado em irinotecano para doença metastática como último tratamento antes do início do estudo comparou a combinação de cetuximabe + irinotecano (218 pacientes) versus a monoterapia com cetuximabe (111 pacientes). A combinação de cetuximabe com irinotecano comparada ao cetuximabe isolado reduziu o risco total de progressão da doença em 46% e aumentou significativamente a taxa de resposta. No estudo randomizado, o aumento do tempo total de sobrevida não foi estatisticamente significativo; entretanto, no tratamento de acompanhamento, aproximadamente 50% dos pacientes do tratamento do braço cetuximabe-isolado receberam uma combinação de cetuximabe + irinotecano após a progressão da doença, que pode ter influenciado o tempo total de sobrevida.

O cetuximabe como agente isolado  CA225025: Este estudo randomizado em pacientes com câncer colorretal metastático que receberam tratamento prévio baseado em oxaliplatina, irinotecano e fluoropirimidina para doença metastática comparou a adição de cetuximabe como agente isolado em combinação ao melhor tratamento de suporte (best supportive care - BSC) (287 pacientes) versus o melhor tratamento de suporte (285 pacientes). A proporção de pacientes com tumores KRAS não-mutado compreendeu 58% da população de pacientes avaliável para o status do KRAS.

Os dados de eficácia deste estudo são resumidos na tabela abaixo:

População KRAS não-mutado População KRAS mutado Variável/estatística Cetuximabe +

BSC BSC Cetuximabe +

BSC

BSC

(N=117) (N=113) (N=81) (N=83) OS Meses, mediana (IC95%) 9,5 (7,7; 10,3) 4,8 (4,2; 5,5) 4,5 (3,8; 5,6) 4,6 (3,6; 5,5) Hazard Ratio (IC95%) 0,552 (0,408; 0,748) 0,990 (0,705; 1,389) Valor p < 0,0001 0,9522

PFS Meses, mediana (IC95%) 3,7 (3,1; 5,1) 1,9 (1,8; 2,0) 1,8 (1,7; 1,8) 1,8 (1,7; 1,8) Hazard Ratio (IC95%) 0,401 (0,299; 0,536) 1,002 (0,732; 1,371) Valor p < 0,0001 0,9895

ORR % (IC95%) 12,8 (7,4; 20,3) 0 (-) 1,2 (0,0; 6,7) 0 (-) Valor p < 0,001 0,314 BSC = melhor terapia de suporte, IC = intervalo de confiança, ORR = taxa de resposta objetiva (pacientes com resposta completa ou parcial), OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão.

O cetuximabe em combinação com encorafenibe Cetuximabe, em combinação com encorafenibe, foi avaliado em um estudo multicêntrico randomizado, controlado por comparador ativo, aberto (ARRAY 818-302 BEACON CCR). Os pacientes elegíveis apresentavam obrigatoriamente câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E que tivesse progredido após 1 ou 2 regimes anteriores. Os pacientes admitidos eram elegíveis para receber cetuximabe de acordo com a indicação aprovada localmente em relação ao status RAS do tumor.

Foi vetado o uso prévio de inibidores de RAF, inibidores de MEK ou inibidores de EGFR. A randomização foi estratificada pelo status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), uso anterior de irinotecano e cetuximabe.

Um total de 665 pacientes foram randomizados (1:1:1) para receber cetuximabe em combinação com encorafenibe 300 mg por via oral diariamente (n = 220), ou cetuximabe em combinação com encorafenibe 300 mg por via oral diariamente e binimetinibe 45 mg por via oral duas vezes ao dia (n = 224) ou controle (cetuximabe com irinotecano ou cetuximabe com irinotecano/5-fluorouracil/ácido folínico (FOLFIRI), n = 221). O tratamento foi mantido até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os objetivos primários de eficácia foram a sobrevida global (OS) e a taxa de resposta global (ORR), avaliadas por um comitê de revisão central independente e cego (BIRC), comparando cetuximabe em combinação com encorafenibe 300 mg versus controle. Outras medidas de eficácia estão resumidas na tabela abaixo.

A idade mediana dos pacientes foi de 61 anos (intervalo: 26 a 91), 47% eram do sexo masculino e 83% eram brancos. 51% dos pacientes apresentavam status de desempenho ECOG basal de 0 e 51% receberam irinotecano anteriormente. 46,8% dos pacientes tinham pelo menos 3 órgãos com comprometimento tumoral na linha de base.

A duração mediana da exposição foi de 3,2 meses em pacientes tratados com cetuximabe em combinação com encorafenibe 300 mg, e 1,4 meses em pacientes tratados com cetuximabe/irinotecano ou cetuximabe/FOLFIRI (braço controle). Em pacientes tratados com a combinação cetuximabe e encorafenibe 300 mg, a intensidade da dose relativa mediana (IDR) foi de 98% para encorafenibe e 93,5% para cetuximabe. No braço controle, a IDR mediana foi de 85,4% para cetuximabe, 75,7% para irinotecano e no grupo de pacientes que receberam ácido folínico e 5-FU, a IDR mediana foi de 75,2% e 75%, respectivamente.

Cetuximabe, em combinação com encorafenibe 300 mg, demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na OS, ORR e PFS em comparação com o controle. Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela e figuras abaixo.

Estudo ARRAY-818-302 BEACON CCR: Dados de eficácia Cetuximabe com encorafenib e cetuximabe com irinotecano ou cetuximabe com FOLFIRI (Control e) Data do c ut-off: 11 fevereiro 2019 (Análise prim ária ) OS Número of pacientes a 220 221 Número de eventos (%) 93 (42,3) 114 (51,6) Mediana, meses (IC 95%) 8,4 (7,5-11,0) 5,4 (4,8; 6,6) Hazard Ratio (IC 95%) b,c (vs controle) Valor p b,c 0,60 (0,41-0,88) 0,0002 Duração mediana de acompanhamento, meses (IC 95%) 7,6 (6,4; 9,20) 7,2 (6,1; 8,1) ORR (pelo BIRC) Número de pacientes e 113 107 ORR n (%) (IC 95%) f 23 (20,4) (13,4; 29.0) 2 (1,9) (0,2; 6,6) Valor p b,d,g <0.0001 CR, n (%) 6 (5,3) 0 PR, n (%) 17 (15,0) 2 (1,9) SD, n (%) 57 (50,4) 26 (24,3) DCR, n (%) (IC 95%) f 84 (74.3) (65.3, 82.1) 33 (30.8) (22.3, 40.5) PFS (pelo BIRC) Número de pacientes a 220 221 Número de eventos (%) 133 (60,5) 128 (57,9) PFS mediana, meses (IC 95%) 4,2 (37; 5,4) 1,5 (1,5; 1,7)

HR ( IC 95%) b,c Valor p b,d 0,40 (0,30; 0,55 < 0.0001 Análise atualizada, cut-off: 15 agosto 2019 OS Número de pacientes a 220 221 Número de eventos (%) 128 (58,2) 157 (71,0) Mediana, meses (IC 95%) 9,3 (8,0; 11,3) 5,9 (5,1; 7.1)

HR (IC 95%) b (vs controle) Valor p b,d,h 0,61 (0,48; 0,77) < 0.0001 Duração média de acompanhamento, meses (IC 95%) 12.3 12.9 (11,1; 14,1) (10,9; 14,6) ORR (pelo BIRC) Número de pacientes a 220 221 ORR n (%) (IC 95% f 43 (19,5) (14,5; 25,4) 4 (1,8) (0,5; 4,6) Valor pb,d,g,h <0.0001 CR, n (%) 7 (3,2) 0 PR, n (%) 36 (16,4) 4 (1,8) SD, n (%) 117 (53,2) 59 (26,7) DCR, n (%) (95% CI) f 167 (75,9) (69,7; 81,4) 69 (31,2) (25,2; 37,8) PFS (pelo BIRC) Número de pacientes a 220 221 Número de eventos (%) 167 (75,9) 147 (66,5) PFS mediana, meses (IC 95%) 4,3 (4,1; 5,5) 1,5 (1,5; 1,9)

HR (IC 95%) b Valor p b,d, h 0,44 (0,35; 0,55) < 0.0001 IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; HR = Hazard ratio; ORR = taxa de resposta objetiva; OS = sobrevida global; PR = resposta parcial; SD = doença estável, DCR: taxa de controle da doença (CR+PR+SD+Não-CR/Não-PD; Não -CR/Não-PD aplicável somente a pacientes com uma doença não mensurável que não alcançaram CR ou tiveram PD) a Fase randomizada 3, Conjunto completo de análise b Estratificado por ECOG PS, fonte de cetuximabe, e uso anterior de irinotecano na randomização c Intervalo de confiança repetido derivado usando limites Lan DeMets O’Brien-Fleming associados à fração de informação observada na análise interina d Unilateral e Entre os primeiros 331 pacientes randomizados f Método de Clopper-Pearson g Teste Cochran Mantel-Haenszel h Valor p nominal Estudo ARRAY-818-302 BEACON CCR: gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida global (cut-off: 11 de fevereiro de 2019) Estudo ARRAY-818-302 BEACON CCR: gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida global (cut-off: 15 de agosto de 2019) Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço Não se efetuou a detecção imunohistoquímica da expressão do EGFR, já que mais de 90% dos pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço têm tumores que expressam o EGFR.

O cetuximabe em combinação com radioterapia para doença localmente avançada  EMR 62 202-006: este estudo randomizado comparou a combinação de cetuximabe + radioterapia (211 pacientes) com radioterapia isoladamente (213 pacientes) em pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado. O cetuximabe foi iniciado uma semana antes da radioterapia e administrado até ao fim do período de radioterapia.

Os dados de eficácia gerados por este estudo estão resumidos na tabela abaixo:

Variável / estatística Radioterapia + cetuximabe Radioterapia isolada (N=211) (N=213) Controle locorregional Meses, mediana (IC95%) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9) Hazard Ratio (IC95%) 0,68 (0,52; 0,89) Valor p 0,005 OS Meses, mediana (IC95%) 49,0 (32,8; 62,6+) 29,3 (20,6; 42,8) Hazard Ratio (IC95%) 0,74 (0,56; 0,97) Valor p 0,032 IC = intervalo de confiança; OS = sobrevida global; um ‘+’ denota que o limite superior não foi atingido no ponto de cut-off Pacientes com bom prognóstico, como indicado pelo estágio do tumor, pelo nível de desempenho de Karnofsky (KPS) e pela idade, tiveram um benefício mais pronunciado quando cetuximabe foi associado à radioterapia. Não pôde ser demonstrado nenhum benefício clínico em pacientes com KPS ≤ 80 e idade ≥ 65.

O uso de cetuximabe em combinação à quimioradioterapia ainda não foi adequadamente investigado. Deste modo, o balanço risco/benefício não foi determinado.

O cetuximabe em combinação com quimioterapia baseada em platina em doença recorrente e/ou metastática  EMR 62 202 002: Este estudo randomizado em pacientes com câncer de células escamosas de cabeça e pescoço que não receberam tratamento anterior com quimioterapia comparou a combinação de cetuximabe e cisplatina ou carboplatina + 5-fluorouracil infusional (222 pacientes) à mesma terapia isolada (220 pacientes). O braço tratado com cetuximabe consistiu de até 6 ciclos de quimioterapia baseada em platina + cetuximabe, seguido de cetuximabe como terapia de manutenção, até a progressão da doença.

Os dados de eficácia gerados neste estudo estão resumidos na tabela apresentada abaixo:

Variável / estatística Cetuximabe + CTX (N=222)

CTX (N=220) OS Meses, mediana (IC 95%) 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (6,4; 8,3) Hazard Ratio (IC 95%) 0,797 (0,644; 0,986) Valor p 0,0362

PFS Meses, mediana (IC 95%) 5,6 (5,0; 6,0) 3,3 (2,9; 4,3) Hazard Ratio (IC 95%) 0,538 (0,431; 0,672) Valor p <0,0001

ORR % (IC 95%) 35,6 (29,3; 42,3) 19,5 (14,5; 25,4) Valor p 0,0001 IC = intervalo de confiança, CTX = quimioterapia baseada em platina, ORR = taxa de resposta objetiva, OS = sobrevida global, PFS = tempo de sobrevida livre de progressão Pacientes com bom prognóstico, de acordo com o indicado pelo estágio do tumor, KPS (Karnofsky performance status) e idade, tiveram um benefício mais pronunciado quando cetuximabe foi adicionado à quimioterapia baseada em platina. Em contraste ao tempo de sobrevida livre de progressão, não pôde ser demonstrado benefício no tempo de sobrevida global em pacientes com KPS ≤ 80 e idade ≥ 65.

Imunogenicidade O desenvolvimento de anticorpos humanos antiquiméricos (HACA) é um efeito classe-específico dos anticorpos monoclonais quiméricos. Valores mensuráveis de HACA foram desenvolvidos em 3,4% dos pacientes estudados. Até hoje, não existem dados conclusivos sobre o efeito neutralizante sobre o cetuximabe. O aparecimento de HACA não está relacionado à ocorrência de reações de hipersensibilidade ou qualquer outro efeito indesejável relacionado ao cetuximabe.

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Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Agente antineoplásico, anticorpo monoclonal, código ATC:

L01FE01 Mecanismo de ação O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor -, em inglês) faz parte da via de sinalização envolvida no controle de sobrevivência da célula, progressão do ciclo celular, angiogênese, migração celular e invasão celular/metástase. O cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico IgG1 especificamente direcionado ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Ele se liga ao EGFR com uma afinidade que é aproximadamente 5 a 10 vezes maior do que o ligante endógeno e bloqueia a ligação de ligantes endógenos do EGFR, resultando em uma inibição da função do receptor. O cetuximabe induz a internalização do EGFR, o que pode levar a uma redução da regulação do EGFR. O cetuximabe também envia células imunoefetoras citotóxicas na direção de células tumorais que expressam EGFR (Toxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC)).

O cetuximabe não se liga a outros receptores pertencentes à família HER.

O produto proteico do proto-oncogene RAS (sarcoma de rato) é um transdutor de sinal central downstream do EGFR. Em tumores, a ativação do RAS por EGFR contribui para o aumento da proliferação EGFR-mediada, sobrevivência e produção de fatores pró-angiogênicos.

RAS é uma das famílias de oncogenes mais frequentemente ativadas em carcinomas humanos.

Mutações dos genes RAS em certos pontos preferenciais nos exons 2, 3 e 4 resultam em ativação constitutiva das proteinas RAS, independente da sinalização do EFGR.

No cenário de CCR BRAF mutante, a indução da ativação da via MAPK mediada por EGFR foi identificada como um mecanismo de resistência aos inibidores de BRAF. Combinações de um inibidor de BRAF e agentes direcionados ao EGFR demonstraram superar esse mecanismo de resistência em modelos não clínicos. A coadministração de cetuximabe e encorafenibe demonstrou melhorar a eficácia anti-tumoral em modelos não clínicos.

Farmacodinâmica O cetuximabe inibe a proliferação e induz a apoptose de células tumorais humanas que expressam EGFR. O cetuximabe também inibe a produção de fator angiogênico por células tumorais, bloqueia a migração celular endotelial e provoca uma redução da revascularização tumoral e da metástase Farmacocinética Administração: o cetuximabe é administrado por via intravenosa.

Distribuição: Observou-se que a farmacocinética das infusões endovenosas de cetuximabe é dose-dependente, quando administrado em doses semanais que variaram entre 5 e 500 mg/m 2 de superfície corporal.

Quando cetuximabe foi administrado a uma dose inicial de 400 mg/m 2 de superfície corporal, o volume médio de distribuição foi aproximadamente equivalente ao espaço vascular (2,9 l/m 2 numa faixa entre 1,5 e 6,2 l/m 2).

O valor médio de Cmax foi de 185 ± 55 mcg/mL. O clearance médio foi de 0,022 l/h por m 2 de superfície corporal. A meia-vida de eliminação foi longa, com valores na faixa de 70 a 100 horas na dose-alvo.

A concentração no soro sanguíneo alcançou níveis estáveis após 3 semanas de monoterapia com cetuximabe. As concentrações máximas médias de cetuximabe foram de 155,8 mcg/mL por m 2 de superfície corporal na semana 3 e 151,6 mcg/mL na semana 8, ao passo que as concentrações mínimas médias foram de 41,3 e 55,4 mcg/mL, respectivamente. Em um estudo de cetuximabe administrado em combinação ao irinotecano, os níveis mínimos médios de cetuximabe foram de 50 mcg/mL na semana 12 e 49,4 mcg/mL na semana 36.

Metabolismo/Eliminação: Diversas vias foram descritas como contribuintes do metabolismo de anticorpos. Todas estas vias envolvem a biodegradação do anticorpo a moléculas menores, tais como peptídeos pequenos ou aminoácidos.

Uma análise integrada de todos os estudos clínicos demonstrou que as características farmacocinéticas de cetuximabe não são influenciadas por raça, idade, sexo ou por função renal/hepática alterada.

Dados não-clínicos de segurança Alterações de pele dose-dependentes foram os mais importantes dados encontrados em estudos de toxicidade animal, iniciando-se em níveis de dose equivalentes aos utilizados em humanos.

Um estudo embrio-fetal de toxicidade em macacos Cynomolgus não revelou sinais de teratogenicidade. Entretanto, dependendo da dose, foi observada uma maior incidência de abortos.

Dados não-clínicos de genotoxicidade e tolerância local, incluindo vias acidentais de administração, revelaram que não há perigo específico para humanos.

Não foram realizados estudos formais em animais para estabelecer o potencial carcinogênico de cetuximabe ou para determinar seus efeitos na fertilidade masculina ou feminina.

Não foram realizados estudos de toxicidade com a coadministração de cetuximabe e agentes quimioterápicos.

Não se dispõe, até o momento, de dados não-clínicos sobre o efeito de cetuximabe na cicatrização de feridas. Entretanto, em modelos pré-clínicos de cicatrização de feridas, inibidores EGFR seletivos da tirosina-quinase demonstraram retardar a cicatrização de feridas.

Contraindicações

Erbitux ® é contraindicado para pacientes com conhecida hipersensibilidade grave (grau 3 ou 4;

US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ao cetuximabe.

Antes do início do tratamento em combinação, deve se considerar as contraindicações do uso concomitante de agentes quimioterápicos ou radioterápicos.

A combinação de Erbitux ® com quimioterapia contendo oxaliplatina é contraindicada em pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) RAS mutado com base nos testes disponíveis ou cujo status RAS seja desconhecido.

Advertências e precauções

Reações relacionadas à infusão, incluindo reações anafiláticas Podem ocorrer frequentemente reações graves relacionadas com a infusão, incluindo reações anafiláticas, em alguns casos com desfecho fatal.

A ocorrência de uma reação grave relacionada com a infusão requer a suspensão imediata e permanente do tratamento com cetuximabe, podendo necessitar de tratamento de emergência.

Algumas destas reações podem ser de natureza anafilática ou anafilactoide ou representarem uma síndrome de liberação de citocinas (SLC).

Os sintomas podem ocorrer durante a infusão inicial e em até várias horas depois desta, ou ainda em infusões subsequentes. É recomendável advertir os pacientes quanto à possibilidade destas reações tardias e instruí-los a contatar o médico caso ocorram sinais ou sintomas relacionados à infusão. Os sintomas podem incluir broncospasmo, urticária, hipo ou hipertensão, perda de consciência ou choque. Em casos raros, angina pectoris, infarto do miocárdio ou parada cardíaca foram observados.

Reações anafiláticas podem ocorrer poucos minutos após a primeira infusão, por exemplo, devido à reação cruzada de anticorpos IgE pré-formados com o cetuximabe. Estas reações estão frequentemente associadas com broncospasmo e urticária, podendo ocorrer apesar da utilização de pré-medicação. O risco de reações anafiláticas aumenta muito em pacientes com histórico de alergia à carne vermelha, ou à picadas de carrapato ou com resultados positivos de testes para detecção de anticorpos IgE contra o cetuximabe (α-1-3-galactose). Nestes pacientes, o cetuximabe deve ser administrado somente após avaliação cuidadosa da relação benefício/risco, incluindo tratamentos alternativos, e apenas sob a supervisão cuidadosa de pessoal com treinamento adequado e equipamento de reanimação disponível.

A primeira dose deve ser administrada lentamente, com a velocidade não excedendo 5 mg/min, monitorizando-se cuidadosamente todos os sinais vitais durante pelo menos duas horas. Se, durante a primeira infusão ocorrer uma reação relacionada com a infusão nos primeiros 15 minutos, a infusão deve ser interrompida. Avaliação cuidadosa da relação benefício/risco deve ser efetuada antes de ser administrada uma infusão subsequente, levando em consideração a possibilidade do paciente ter anticorpos IgE pré-formados.

No caso de se desenvolver uma reação relacionada com a infusão mais tarde durante a infusão ou numa infusão subsequente, a conduta dependerá da gravidade (ver “Modificação de dose para reações adversas”):

• a) Grau 1: continuar a infusão lentamente sob supervisão cuidadosa
• b) Grau 2: continuar a infusão lentamente e administrar imediatamente tratamento sintomático
• c) Grau 3 e 4: interromper imediatamente a infusão, tratar vigorosamente os sintomas e contraindicar a utilização posterior de cetuximabe.

Uma síndrome de liberação de citocinas (SLC) ocorre tipicamente no período de uma hora após a infusão e está menos frequentemente associada com broncospasmo e urticária. A SLC é normalmente mais grave na primeira infusão.

As reações leves ou moderadas relacionadas com a infusão compreendem muito frequentemente sintomas como febre, calafrios, tonturas ou dispneia, que ocorrem numa relação temporal próxima, principalmente com a primeira infusão de cetuximabe. Caso o paciente apresente uma reação leve ou moderada relacionada com a infusão, a velocidade da infusão deve ser reduzida. Recomenda-se que a velocidade de infusão seja mantida neste patamar mais baixo em todas as infusões seguintes.

É necessária uma monitorização cuidadosa dos pacientes, em particular durante a primeira administração. Recomenda-se atenção especial para pacientes com queda do estado geral e doenças cardiopulmonares preexistentes.

Distúrbios respiratórios Foram descritos casos de doença pulmonar intersticial (DPI), incluindo casos fatais, com a maioria dos pacientes sendo de população japonesa. Fatores de confundimento ou contribuintes, como quimioterapia concomitante, conhecida por estar associada a DPI, e doenças pulmonares preexistentes foram frequentes nos casos fatais. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Caso ocorram sintomas (como dispneia, tosse, febre) ou achados radiográficos sugestivos de DPI, uma investigação diagnóstica imediata deve ser realizada. No caso de se diagnosticar doença pulmonar intersticial, o tratamento com cetuximabe deve ser descontinuado e o paciente tratado adequadamente (ver “Modificação de dose para reações adversas”).

Reações cutâneas Caso o paciente apresente reações cutâneas graves (≥ grau 3; US National Cancer Institute -Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), o tratamento com Erbitux ® deve ser interrompido. O tratamento só poderá ser retomado se as reações regredirem para grau 2.

Caso a reação cutânea grave tiver ocorrido pela primeira vez, o tratamento pode ser reiniciado sem qualquer alteração na dosagem.

Caso ocorram reações cutâneas graves pela segunda ou terceira vez, o tratamento com Erbitux ® deve ser interrompido novamente. O tratamento poderá ser reiniciado com uma dose mais baixa (200 mg/m 2 de superfície corporal após a segunda ocorrência e 150 mg/m 2 após a terceira ocorrência) somente se a reação regredir para grau 2.

Caso uma reação grave ocorra pela quarta vez, ou não regredir ao grau 2 durante a interrupção do tratamento, é necessária a descontinuação permanente do tratamento com Erbitux ® (ver “Modificação de dose para reações adversas”).

As reações cutâneas são muito frequentes, podendo ser necessária a interrupção ou descontinuação do tratamento. De acordo com as orientações da prática clínica, deve ser considerada a utilização profilática de tetraciclinas orais (6 – 8 semanas) e a aplicação tópica de creme de hidrocortisona a 1% com hidratante. Para o tratamento de reações cutâneas foram utilizados corticosteroides tópicos de potência média a alta ou tetraciclinas orais.

Distúrbios eletrolíticos Foram frequentemente observados níveis de magnésio no soro progressivamente decrescentes, que podem levar pacientes à hipomagnesemia grave. Esta é reversível após a descontinuação do tratamento com Erbitux ®. Além disso, pode ser desenvolvida hipopotassemia como consequência da diarreia.

Hipocalcemia também pode ocorrer. A frequência de hipocalcemia grave pode aumentar, em particular na combinação com quimioterapia baseada em platina.

A determinação dos níveis séricos de eletrólitos é recomendada antes e periodicamente durante o tratamento com Erbitux ®. A reposição dos eletrólitos é recomendada, conforme apropriado.

Neutropenia e complicações infecciosas relacionadas Pacientes que receberam cetuximabe em combinação com quimioterapia baseada em platina têm um risco aumentado para ocorrência de neutropenia grave, que pode levar à complicações infecciosas subsequentes, como neutropenia febril, pneumonia ou sepse. É recomendado monitoramento constante destes pacientes, em particular os que apresentam lesões de pele, mucosite ou diarreia, que podem facilitar a ocorrência de infecções.

Distúrbios cardiovasculares Uma frequência aumentada de eventos cardiovasculares graves e, por vezes, fatais e de mortes decorrentes do tratamento foi observada no tratamento de câncer de células não-pequenas de pulmão, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço e de câncer colorretal. Em alguns estudos tem sido observada a associação com idade ≥ 65 anos. Ao se prescrever Erbitux ®, deve-se levar em conta o estado cardiovascular e o estado geral do paciente e a administração concomitante de compostos cardiotóxicos, como fluoropirimidinas.

Distúrbios oculares Casos de ceratite e de ceratite ulcerativa têm sido relatados com o uso de cetuximabe. É recomendado que pacientes com sinais e sintomas sugestivos de ceratite consultem um oftalmologista.

Se for diagnosticada ceratite, os benefícios e riscos da continuação do tratamento devem ser cuidadosamente considerados. Se o diagnóstico de ceratite ulcerativa for confirmado, o tratamento com cetuximabe tem que ser interrompido ou suspenso.

Recomenda-se atenção especial em pacientes com histórico de ceratite, ceratite ulcerativa ou olho seco grave.

Pacientes portadores de câncer colorretal com tumores RAS mutados Erbitux ® não deve ser utilizado no tratamento de pacientes com câncer colorretal cujos tumores apresentem mutação de RAS ou naqueles que o status de mutação de RAS seja desconhecido.

Resultados provenientes de estudos clínicos demonstraram um balanço de risco-benefício negativo em tumores com mutação de RAS, particularmente quando em combinação com regime de 5-fluorouracila/ácido folínico mais oxaliplatina em infusão contínua.

Tratamento associado Quando Erbitux ® é associado a agentes quimioterápicos, utilize também como referência as informações destes produtos.

A experiência de utilização de cetuximabe em combinação à radioterapia em câncer colorretal é limitada.

Pacientes com câncer colorretal com tumores de mutação BRAF Antes de utilizar cetuximabe em combinação com encorafenibe, os pacientes devem ter câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E confirmado por um teste validado. A eficácia e segurança de cetuximabe em combinação com encorafenibe foram estabelecidas apenas em pacientes com tumores colorretais que apresentam a mutação BRAF V600E. Cetuximabe em combinação com encorafenibe não deve ser usado em pacientes com câncer colorretal que não apresente mutação BRAF V600E ou naqueles em o status da mutação BRAF V600E é desconhecido.

Gravidez e lactação O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) está envolvido no desenvolvimento fetal. Estudos limitados em animais indicam que cetuximabe e outros anticorpos IgG1 demonstraram atravessar a barreira placentária. Dados de estudos com animais revelaram que não há evidência de teratogenicidade. No entanto, dependendo da dose, foi observada uma maior incidência de abortos.

Não estão disponíveis dados suficientes de estudos com mulheres grávidas. É altamente recomendado que Erbitux ® só seja administrado durante a gravidez ou em mulheres que não estejam com a contracepção adequada caso o benefício justifique os riscos potenciais para o feto.

Recomenda-se que as mulheres não amamentem durante o tratamento com Erbitux ®, nem durante 2 meses após a última dose, uma vez que não se sabe se cetuximabe é excretado pelo leite materno.

Pacientes pediátricos A segurança e eficácia de cetuximabe não foram estabelecidas para pacientes pediátricos.

Idosos Não há necessidade de ajuste de dose para os idosos, ainda que testes tenham sido limitados a pacientes com idade igual ou superior a 75 anos.

Outros grupos de risco Foram investigados até o momento somente pacientes com os parâmetros renais e hepáticos adequados (creatinina sérica ≤ 1,5 vezes, transaminases ≤ 5 vezes e bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite normal máximo).

Erbitux ® não foi estudado em pacientes com um ou mais dos seguintes parâmetros laboratoriais anormais: hemoglobina < 9 g/dl, contagem de leucócitos < 3.000/mm 3, contagem absoluta de neutrófilos < 1.500/mm 3, contagem de plaquetas < 100.000/mm 3.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas Não foram realizados estudos referentes a efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas.

Caso o paciente apresente sintomas relacionados ao tratamento que afetem a sua capacidade de concentração e reação, é recomendável que ele não dirija ou opere máquinas até que os efeitos cessem.

Interações medicamentosas

Quando Erbitux ® é utilizado em combinação a agentes quimioterápicos, utilize também como referência as informações destes produtos.

Em combinação à radioterapia local nas áreas da cabeça e do pescoço, efeitos indesejáveis adicionais foram os típicos da radioterapia (mucosite, dermatite por radiação, disfagia, leucopenia, apresentando-se principalmente como linfocitopenia). Em um estudo clínico randomizado controlado com 424 pacientes, as taxas reportadas de dermatite aguda grave por radiação e mucosite, assim como eventos tardios relacionados à radioterapia, foram ligeiramente mais elevados em pacientes recebendo radioterapia em combinação com Erbitux ® do que os que receberam radioterapia isoladamente.

Em combinação com quimioterapia baseada em platina, as frequências de leucopenia ou neutropenia graves podem estar aumentadas, o que pode levar a um aumento da taxa de complicações infecciosas, tais como neutropenia febril, pneumonia e sepse, quando comparado com a quimioterapia à base de platina isolada.

Em combinação com as fluoropirimidinas, a frequência de isquemia cardíaca – incluindo infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva –, bem como a frequência de síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) demonstrou-se aumentada, quando comparada às fluoropirimidinas isoladas.

Um estudo formal de interação mostrou que as características farmacocinéticas do cetuximabe permanecem inalteradas após coadministração de uma dose única de irinotecano (350 mg/m² de superfície corporal). Do mesmo modo, a coadministração do cetuximabe não alterou a farmacocinética do irinotecano. Não foram realizados outros estudos formais de interação com cetuximabe em humanos.

Em associação com capecitabina e oxaliplatina (XELOX), a frequência da diarreia grave pode estar aumentada.

Cuidados de armazenamento do medicamento

O produto deve ser armazenado em geladeira (temperatura entre 2°C e 8°C).

Não utilize após a data de validade. Prazo de validade: 48 meses a partir da data de fabricação.

A estabilidade física e química de Erbitux ® em uso foi demonstrada por um período de 48 horas a 25°C, se preparado conforme as recomendações no item “Modo de usar”.

Erbitux ® não contém nenhum conservante antimicrobiano ou agente bacteriostático. Do ponto de vista microbiológico, recomenda-se seu uso imediatamente após aberto. Se não for usado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento são de responsabilidade do usuário, mas não devem exceder 24 horas a uma temperatura entre 2°C e 8°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Erbitux ® deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na administração de medicamentos antineoplásicos. É necessário um monitoramento minucioso durante a infusão e por pelo menos uma hora após seu término. Deve ser assegurada a disponibilidade de equipamento para reanimação.

Antes da administração da primeira infusão, os pacientes devem receber uma pré-medicação antialérgica (anti-histamínico e corticoide) pelo menos 1 hora antes da administração do cetuximabe. Esta pré-medicação é recomendada para todas as infusões subsequentes.

A dose inicial deve ser administrada lentamente e a velocidade de infusão não deve exceder 5 mg/min (Veja “Advertências e precauções”). O período de infusão recomendado é de 120 minutos. Para as administrações semanais subsequentes, o período de infusão recomendado é de 60 minutos. A velocidade de infusão não deve exceder 10 mg/min.

Posologia para câncer colorretal Como agente único ou em combinação com quimioterapia à base de irinotecano ou com oxaliplatina mais 5-fluoruracila e ácido folínico em infusão contínua:

É necessária evidência do estado de RAS não mutado (KRAS e NRAS) antes de se iniciar o tratamento com Erbitux ®. O estado mutacional deve ser determinado por um laboratório experiente, utilizando métodos de ensaio validados para detecção de mutações KRAS e NRAS (exons 2, 3 e 4).

− Dose inicial: 400 mg/m 2 administrados como infusão intravenosa de 120 minutos.

− Doses subsequentes: 250 mg/m 2 administrados como infusão de 60 minutos todas as semanas.

Para dose ou modificações de dose recomendadas de agentes antineoplásicos empregados concomitantemente, utilize como referência as informações específicas de bula destes produtos.

Eles não devem ser administrados até 1 hora após o término da infusão de Erbitux ®.

É recomendada a continuação do tratamento com Erbitux ® até a progressão da doença.

Em combinação com encorafenibe:

A evidência do status da mutação BRAF V600E é necessária antes de iniciar o tratamento com Erbitux ® em combinação com encorafenibe. O status mutacional deve ser determinado por um laboratório experiente usando métodos validados para a detecção de mutações BRAF V600E.

− A dose inicial recomendada é de 400 mg/m 2 administrada como infusão intravenosa de 120 minutos em combinação com encorafenibe.

− A dose subsequente recomendada é de 250 mg/m 2 semanalmente em infusão de 60 minutos em combinação com encorafenibe.

Para dose ou modificações de dose recomendadas de encorafenibe, utilize como referência as informações específicas de bula deste produto. O encorafenibe deve ser administrado antes do início da infusão de Erbitux ®.

É recomendada a continuação do tratamento com Erbitux ® até a progressão da doença.

Posologia para carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço Em combinação com radioterapia:

− Dose inicial: 400 mg/m 2 administrados como infusão intravenosa de 120 minutos uma semana antes de iniciar um ciclo de radioterapia.

− Doses subsequentes: 250 mg/m 2 administrados em infusão de 60 minutos todas as semanas durante a radioterapia (6–7 semanas).

− Administração completa de Erbitux ® 1 hora antes da radioterapia.

Como agente único ou em combinação com quimioterapia baseada em platina:

− Dose inicial: 400 mg/m 2 administrados como infusão intravenosa de 120 minutos.

− Doses subsequentes: 250 mg/m 2 administrados como infusão de 60 minutos semanalmente.

A quimioterapia deve ser administrada com pelo menos 1 hora de intervalo após a infusão de Erbitux ®.

É recomendada a continuação do tratamento com Erbitux ® até a progressão da doença.

Modificação de dose para reações adversas Reduza, retarde ou descontinue Erbitux ® para manejar as reações adversas conforme descrito na tabela abaixo.

Reação adversa Severidade Modificação na dose Reações relacionadas à infusão (ver “Advertências e precauções”) Grau 1 Continuar a infusão lentamente sob supervisão cuidadosa.

Grau 2 Continuar a infusão lentamente e administrar imediatamente tratamento sintomático.

Grau 3 ou 4 Interromper imediatamente a infusão, tratar vigorosamente os sintomas e contraindicar a utilização posterior de Erbitux ®.

Distúrbios respiratórios (ver “Advertências e precauções”) Reações cutâneas (ver “Advertências e precauções”) Grau 3 or 4 Tratamento com Erbitux ® deve ser interrompido e só poderá ser retomado se as reações regredirem para grau 2.

1 a ocorrência, Grau 3 or 4 Tratamento com Erbitux ® pode ser reiniciado sem qualquer alteração na dose.

2 a ocorrência, Grau 3 ou 4 Tratamento com Erbitux ® deve ser interrompido novamente. O tratamento poderá ser reiniciado com uma dose mais baixa (200 mg/m

• 2) somente se a reação regredir para grau 2.

3 a ocorrência, Grau 3 ou 4 Tratamento com Erbitux ® deve ser interrompido novamente. O tratamento poderá ser reiniciado com uma dose mais baixa (150 mg/m

• 2) somente se a reação regredir para grau 2.

4 a ocorrência; Grau 3 ou 4 Descontinuação permanente do tratamento com Erbitux ®.

Reação não regride ao grau 2 durante a interrupção do tratamento Descontinuação permanente do tratamento com Erbitux ®.

Modo de usar Erbitux ® é administrado por via endovenosa através de bomba de infusão, sistema de gotejamento por gravidade ou através de uma bomba de seringa.

Deve-se utilizar uma via de infusão exclusiva para Erbitux ®, que deve ser lavada com solução estéril de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) ao final da infusão. Erbitux ® 5 mg/mL é uma solução incolor.

Erbitux ® 5 mg/mL é compatível com:

 Bolsas de PE (polietileno), EVA (etil vinil acetato), ou PVC (cloreto de polivinil);

 Equipo de infusão de PE, EVA, PVC, TP (poliolefine termoplástico) ou PUR (poliuretano);

 Seringas perfusoras de PP (polipropileno).

Erbitux ® não contém nenhum conservante antimicrobiano ou agente bacteriostático. Portanto, condições assépticas de manuseio devem ser asseguradas durante o preparo da infusão. É recomendado uso imediato após a abertura do frasco.

Erbitux ® 5 mg/mL deve ser preparado da seguinte maneira:

• Para administração com uma bomba de infusão ou gotejador por gravidade (diluído com solução estéril de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%): Utilize uma bolsa de infusão com o tamanho adequado com solução estéril de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%). Calcule o volume necessário de Erbitux ®. Remova um volume apropriado de solução de cloreto de sódio da bolsa de infusão, utilizando uma seringa estéril com uma agulha adequada. Pegue uma seringa estéril e acople uma agulha adequada. Puxe o volume requerido de Erbitux ® do frasco. Transfira o Erbitux ® para a bolsa de infusão previamente preparada. Repita este procedimento até que o volume calculado tenha sido alcançado. Conecte a via de infusão à seringa e prepare-a com o Erbitux ® já diluído antes do início da infusão. Utilize bomba de infusão ou gotejador por gravidade para administração. Prepare e controle a velocidade de infusão conforme explicado acima.
• Para administração com uma bomba de infusão ou gotejador por gravidade (não-diluído):

Calcule o volume requerido de Erbitux ®. Utilize uma seringa estéril apropriada (mínimo de 50 mL) e acople uma agulha adequada. Puxe o volume requerido de Erbitux ® do frasco. Transfira o Erbitux ® para um recipiente ou bolsa vazio estéril. Repita este procedimento até que o volume desejado seja atingido. Conecte a via de infusão à seringa e prepare-a com Erbitux ® antes do início da infusão. Utilize um gotejador por gravidade ou uma bomba de infusão para a administração. Defina e controle a velocidade de infusão conforme explicado acima.

• Para administração com uma bomba de seringa: Calcule o volume requerido de Erbitux ®.

Utilize uma seringa estéril apropriada e acople a uma agulha adequada. Puxe o volume requerido de Erbitux ® do frasco. Remova a agulha e coloque a seringa em uma bomba de seringa.

Conecte a linha de infusão à seringa, defina e controle a velocidade de infusão conforme explicado abaixo e inicie a infusão após preencher a linha com Erbitux ® ou com solução estéril de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%). Se necessário, repita este procedimento até que o volume calculado tenha sido infundido.

Incompatibilidades Erbitux ® não deve ser misturado com outros medicamentos a serem administrados por via endovenosa, exceto os mencionados acima na seção “Modo de Usar”. Uma linha separada de infusão deve ser utilizada.

Reações adversas

Os efeitos indesejáveis descritos nesta seção podem ser esperados no tratamento com Erbitux ®.

As seguintes definições aplicam-se à terminologia de frequência utilizada abaixo:

Reação muito comum (≥ 1/10) Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10) Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100) Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1.000) Reação muito rara (< 1/10.000) Frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Um asterisco (*) indica que abaixo da tabela há informação adicional sobre o efeito adverso citado.

A tabela abaixo lista as reações adversas por classe de sistema de órgãos MedDRA relatadas com o uso de Erbitux ® em ensaios clínicos e experiência pós comercialização para câncer colorretal e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.

Classe de sistema de órgãos/Reação adversa Frequência Distúrbios do Sistema Nervoso Cefaleia Comum Meningite asséptica Frequência desconhecida Distúrbios oculares Conjuntivite Comum Blefarite, ceratite. Incomum Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Embolia pulmonar Incomum Doença pulmonar intersticial, que pode ser fatal (veja “Advertências e precauções”) Raro Distúrbios gastrintestinais Diarreia, náusea, vômitos Comum Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Reações cutâneas* uperinfecções de lesões cutâneas*.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição H ipomagnesemia Muito comum Desidratação, em particular secundária à diarreia ou à mucosite; hipocalcemia; anorexia, que pode levar à perda de peso Comum Distúrbios vasculares Trombose venosa profunda Incomum Distúrbios gerais e condições do local de administração Reações leves a moderadas no local de administração (veja “Advertências e precauções”); mucosite, grave em alguns casos.

Mucosite pode levar à epistaxe Muito comum Reações graves relacionadas à infusão, em alguns casos com desfecho fatal (veja “Advertências e precauções”), fadiga Distúrbios hepatobiliares aumento nos níveis enzimáticos hepáticos (AST, ALT, fosfatase alcalina).

Muito comum Informações adicionais No geral, não foi observada diferença clínica relevante entre homens e mulheres.

Reações cutâneas Reações cutâneas podem se desenvolver em mais de 80% dos pacientes e se apresentam principalmente na forma de rash cutâneo (similar à acne) e/ou, menos frequentemente, prurido, pele seca, descamação, hipertricose ou alterações nas unhas (paroníquia).

Aproximadamente 15% das reações de pele são graves, incluindo casos isolados de necrose cutânea. A maioria das reações cutâneas se desenvolvem dentro das primeiras 3 semanas de tratamento. Elas geralmente resolvem, sem sequelas, com o tempo, após a interrupção do tratamento com o Erbitux ®, caso os ajustes recomendados em regime de dose sejam seguidos.

Lesões cutâneas induzidas por Erbitux ® podem predispor pacientes a superinfecções (por exemplo, com S. aureus), que podem levar a complicações subsequentes como, por exemplo, celulite, erisipela ou, como resultado potencialmente fatal, síndrome estafilocóccica da pele escaldada, fasciíte necrosante ou sepse.

Tratamento associado Quando Erbitux ® é utilizado em combinação com outros agentes antineoplásicos, utilize também como referência as informações destes produtos.

Para efeitos adversos em combinação com outros agentes antineoplásicos, veja “Interações Medicamentosas”.

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (doença localmente avançada) em combinação com radioterapia:

Em combinação com radioterapia local nas áreas da cabeça e do pescoço, efeitos indesejáveis adicionais foram os típicos da radioterapia (mucosite, dermatite por radiação, disfagia, leucopenia, apresentando-se principalmente como linfocitopenia). Em um estudo clínico randomizado controlado com 424 pacientes, as taxas reportadas de dermatite aguda grave por radiação e mucosite, assim como eventos tardios relacionados à radioterapia, foram ligeiramente mais elevados em pacientes recebendo radioterapia em combinação com Erbitux ® do que os que receberam radioterapia isoladamente.

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (doença recidivada e/ou metastática) em combinação com quimioterapia baseada em platina:

As frequências de leucopenia ou neutropenia graves podem estar aumentadas, o que pode levar a um aumento da taxa de complicações infecciosas, tais como neutropenia febril, pneumonia e sepse, quando comparado com a quimioterapia à base de platina isolada.

Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (doença recidivada e/ou metastática) em combinação com as fluoropirimidinas:

A frequência de isquemia cardíaca – incluindo infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva –, bem como a frequência de síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) demonstrou-se aumentada, quando comparada às fluoropirimidinas isoladas.

Câncer colorretal (doença metastática com mutação BRAF V600E) em combinação com encorafenibe:

A segurança de encorafenibe em combinação com Erbitux ® foi avaliada em 216 pacientes com câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E no estudo ARRAY-818-302 BEACON CRC (ver “Resultados de eficácia”). Com base nesta avaliação dos dados de segurança, não foram identificadas novas reações adversas além das atualmente conhecidas com Erbitux ® ou encorafenibe. Não houve aumento significativo ou exacerbação de reações adversas conhecidas. Consulte as informações do produto encorafenibe.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Há, até o momento, experiência limitada com uma dose única superior a 400 mg/m 2 de superfície corporal ou administrações semanais de doses acima de 250 mg/m 2 de superfície corporal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS 1.0089.0335 Farmacêutico Responsável: Alexandre Canellas de Souza - CRF-RJ nº 23277 Fabricado por:

Merck Healthcare KGaA – Darmstadt - Alemanha Embalado por:

Merck Healthcare KGaA – Darmstadt - Alemanha ou Ares Trading Uruguay S.A. – Montevidéu - Uruguai Importado por:

Merck s.a.

CNPJ 33.069.212/0001-84 Estrada dos Bandeirantes, 1099 Rio de Janeiro – RJ CEP 22710-571 Venda sob prescrição médica Esta bula foi aprovada pela Anvisa em xx/xx/xxxx.