Nibisnu

Identificação do medicamento

NIBISNU ® carmustina Dr. Reddy’s Farmacêutica do Brasil Ltda.

Pó Liofilizado para Solução Injetável 100 mg Bula Paciente

NIBISNU ® carmustina Pó Liofilizado para Solução Injetável 100 mg

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Pó liofilizado para solução injetável é apresentado na concentração 100 mg por frasco-ampola, em embalagem com:

• 1 frasco-ampola, acompanhados de 1 ampola com 3,0 mL de diluente estéril.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola contém 100 mg de carmustina sob forma de pó liofilizado. Cada ampola de diluente contém 3 mL de álcool etílico.

Para que este medicamento é indicado?

NIBISNU ® (carmustina) pertence a um grupo de medicamentos chamados agentes citotóxicos (também chamados de quimioterápicos). É usado para tratar o câncer. Ele funciona por meio da redução do número de células anormais que seu corpo produz.

NIBISNU ® é utilizado no tratamento secundário ou em combinação com outros medicamentos aprovados em pacientes que já tiveram câncer e não respondem à terapia inicial. NIBISNU ® é indicado como agente isolado ou em combinação com outros medicamentos quimioterápicos, nas seguintes doenças:

Tumores Cerebrais (massa ou crescimento de células anormais no cérebro ou perto do cérebro):

• Glioblastoma (um tipo de câncer que se forma a partir de células em forma de estrela no cérebro, chamadas astrócitos): em combinação com outros agentes terapêuticos em terapia de resgate (casos em que o tratamento inicial não tenha sido eficaz ou bem tolerado) ou se doença for recorrente.
• Glioma do tronco cerebral (um tipo de tumor que ocorre no tronco cerebral que começa nas células de apoio, chamadas de gliais, que cercam as células nervosas, ajudando em sua função): tratamento de glioma anaplásico (células que não são semelhantes àquelas do tecido do qual se originam o tumor) em monoterapia ou em combinação com outros agentes terapêuticos como terapia de resgate ou em doença recorrente.
• Astrocitoma (um tipo de câncer que se forma a partir de células em forma de estrela no cérebro, chamadas astrócitos): tratamento de astrocitoma infiltrativo de baixo grau de diferenciação celular do adulto e oligodendroglioma (um tipo de tumor cerebral, maligno) (exceto astrocitoma pilocítico), como segunda linha em doença recorrente ou progressiva e de baixo grau.

Mieloma (um tipo de câncer que se forma em um tipo de glóbulo branco chamado de célula plasmática encontrada no interior macio de seus ossos, chamada de medula óssea. Esse tipo de célula, normalmente auxilia no combate a infecções, fazendo anticorpos que reconhecem e atacam germes): tratamento de mieloma múltiplo em combinação com outros agentes terapêuticos como terapia secundária em doença refratária ou recidivante;

Linfoma de Hodgkin (é um tipo de câncer do sistema linfático, que faz parte do seu sistema imunológico, em que as células crescem de maneira anormal e pode se espalhar para além do sistema linfático, comprometendo assim a capacidade do organismo para combater a infecção): como tratamento secundário em combinação com outras drogas aprovadas em pacientes que têm recorrência e não respondem à terapêutica inicial;

• Linfomas não-Hodgkin (é um tipo de câncer que começa no sistema linfático. Os tumores se desenvolvem a partir de linfócitos - um tipo de glóbulo branco): como tratamento secundário em combinação com outros medicamentos aprovados em pacientes que apresentam recidiva ou não respondem ao tratamento primário;

Como este medicamento funciona?

NIBISNU ® pertence ao grupo dos agentes de alquilação. Ele interfere no crescimento de células cancerosas, que são eventualmente destruídas. Uma vez que o crescimento das células normais do corpo podem também ser afetado pela carmustina, outros efeitos podem ocorrer.

Juntamente com os seus efeitos necessários, NIBISNU ® pode, por vezes, causar alguns efeitos indesejados, tais como problemas no sangue, perda de cabelo, e outros efeitos colaterais. Além disso, devido à maneira como estes medicamentos atuam no corpo, há uma possibilidade de que eles possam causar outros efeitos indesejados que podem ocorrer até meses ou anos após o medicamento utilizado.

Estes efeitos tardios podem incluir certos tipos de câncer, como a leucemia. Discutir esses possíveis efeitos com o seu médico.

Quando não devo usar este medicamento?

NIBISNU ® é contraindicado para indivíduos que já tenham demonstrado hipersensibilidade a este medicamento ou a qualquer componente de sua formulação e para pacientes com uma condição em que a atividade da medula óssea é gravemente diminuída, o que resulta em menor número de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas ou que tenham mau funcionamento dos rins.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências:

No local da injeção podem ocorrer reações durante a administração de carmustina. Devido à possibilidade de extravasamento, é recomendado cuidadoso monitoramento do local de infusão, para que seja verificada possível infiltração durante a administração do medicamento. Até o momento, tratamentos específicos para as reações de extravasamento (escape do medicamento do vaso sanguíneo para os tecidos ao lado da área da punção) não são conhecidos.

• Toxicidade Pulmonar:

A toxicidade pulmonar induzida pela carmustina foi relatada e casos fatais de toxicidade pulmonar ocorreram (ver 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?).

Exames relacionados ao funcionamento do pulmão devem ser realizados durante o tratamento. Pacientes com o valor inicial inferior a 70% da Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista ou da capacidade difusora de monóxido de carbono (DLco) encontram-se particularmente em risco.

Os riscos e benefícios do tratamento com NIBISNU ® devem ser cuidadosamente considerados, especialmente em pacientes jovens, devido ao risco extremamente alto de toxicidade pulmonar.

A segurança e a eficácia do uso de carmustina na população pediátrica não foram estabelecidas.

• Toxicidade Hematológica:

A supressão da medula óssea (diminuição da produção de células do sangue) é um efeito tóxico comum e grave da carmustina (ver 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?). Exames laboratoriais para o monitoramento das células do sangue devem ser frequentemente realizados durante pelo menos 6 semanas após a administração do medicamento. Doses subsequentes de NIBISNU ® não devem ser administrados com maior frequência do que a cada 6 semanas. Os efeitos tóxicos de NIBISNU ® sobre a medula óssea são cumulativos e, portanto, o ajuste da dose deve ser considerado, de acordo com a contagem sanguínea anterior (ver 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?). As funções do fígado e dos rins também devem ser monitoradas.

Tem-se administrada a carmustina por via intra-arterial carotídea. Este procedimento não tem comprovação científica e tem sido associado à toxicidade visual.

NIBISNU ® deve ser administrado por indivíduos experientes em terapia antineoplásica.

• Uso na Gravidez:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O uso seguro de NIBISNU ® durante a gravidez não está estabelecido.

Deve-se avaliar cuidadosamente o benefício para a mãe contra o risco de toxicidade à mesma e ao feto.

• Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade:

A carmustina demonstrou ser embriotóxica (tóxico ao feto) e teratogênica (causadora de anomalias ao feto) em ratos e embriotóxica (tóxica ao feto) em coelhos em doses equivalentes às empregadas em seres humanos. Infertilidade e teratogênese também foram observadas. A carmustina também afeta a fertilidade dos ratos machos em doses um pouco maiores que as utilizadas em humanos. A carmustina é carcinogênica (causadora de tumores) em ratos e camundongos, produzindo um aumento acentuado na incidência de tumores em doses próximas às empregadas clinicamente.

O uso a longo prazo de nitrosureias tem sido associado com o desenvolvimento de malignidades secundárias.

• Uso Durante a Amamentação:

É desconhecido se a carmustina é liberada no leite materno. Devido ao potencial em causar eventos adversos graves nos bebês, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com carmustina.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que estejam amamentando. É desconhecido se a carmustina é liberada no leite materno, portanto, existe a possibilidade de que o lactente seja afetado.

• Uso em Idosos:

Não foi identificado, através de estudos ou através da experiência clínica, se pacientes com 65 anos de idade ou mais respondem de maneira diferente em comparação com pacientes mais jovens.

A carmustina e os compostos resultantes de seu metabolismo são substancialmente excretados pelos rins, sendo que os riscos de reações tóxicas podem aumentar em pacientes que apresentam comprometimento no funcionamento dos rins. Considerando que os pacientes idosos têm maior probabilidade de apresentarem comprometimento no funcionamento dos rins, deve-se tomar cuidado na seleção de dose e a função dos rins deve ser monitorada nestes pacientes (ver 6. COMO DEVO USAR ESTE

Medicamento?).

Este medicamento contém uma quantidade de álcool a ser considerada, que pode ser prejudicial em casos de pacientes grávidas, lactantes, crianças e grupos de alto risco (com doença no fígado ou epilepsia) ou com dependência do álcool.

A quantidade de álcool neste medicamento pode afetar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Interações Medicamentosas:

Aumento na mielotoxicidade (toxicidade à medula óssea), como leucopenia (baixo número de leucócitos no sangue) e neutropenia (baixo número de neutrófilos no sangue) foi relatado quando a carmustina foi usada em combinação com cimetidina.

Não há surgimento de resistência cruzada quando carmustina é administrado após falha de outros medicamentos alquilantes para combate ao câncer.

A adição de medicamentos antineoplásicos (bleomicina, carmustina, metotrexato, vimblastina, vincristina) em pacientes sob tratamento com a fenitoína resultou em concentrações mais baixas de fenitoína.

Até este momento não foram descritas interações com alimentos, álcool, nicotina ou exames laboratoriais.

A carmustina aumenta os efeitos indesejáveis de verapamil e metronidazol e reduz a eficácia da anfotericina B e da fenitoína.

O fenobarbital pode atenuar o efeito da carmustina.

A combinação de carmustina com melfalana pode aumentar a toxicidade pulmonar.

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você está tomando, bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o médico ou se você está internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergência.

AVISO: este medicamento pode provocar uma diminuição acentuada do número de células do sangue em sua medula óssea. Isso aumenta o risco para o desenvolvimento de infecções graves ou sangramentos. Se sentir algum dos seguintes sintomas, entre em contato com seu médico imediatamente: febre, dor de garganta, calafrios, ou outros sinais de infecção; hemorragia incomum; fezes escuras ou negras; presença de sangue nas fezes; vômito sanguinolento; ou vômito que se parece com borra de café. A carmustina também pode causar danos nos pulmões, mesmo anos após o tratamento. O dano pulmonar pode causar a morte. Informe o seu médico se você tem ou já teve doença de pulmão.

Mantenha todos os compromissos com o seu médico e com o laboratório. O seu médico irá pedir certos testes para verificar a resposta do seu corpo para a carmustina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Antes de abertos, os frascos de NIBISNU ® devem ser conservados sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Depois de preparado, este medicamento pode ser utilizado em até 24 horas, desde que armazenado sob refrigeração (2º a 8ºC) e protegido de luz.

Frascos fechados com o produto não reconstituído devem ser transportados e armazenados sob refrigeração (2°C a 8°C). Alternativamente, NIBISNU ® pode ser transportado em gelo seco e subsequentemente armazenado sob refrigeração (2°C a 8°C). Isso impede a decomposição significativa do medicamento até a data de validade indicada no cartucho.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os frascos contendo a solução preparada e armazenados sob refrigeração devem ser examinados quanto à formação de cristais antes do seu uso. Se forem observados cristais, estes podem ser novamente dissolvidos aquecendo-se o frasco a temperatura ambiente com agitação.

A solução reconstituída adicionalmente diluída com NaCl ou soro glicosado a 5% (conforme descrito em 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO) deve ser protegida da luz. A solução resultante é estável até 24 horas sob refrigeração (2º a 8ºC) e depois por 6 horas adicionais se mantidas à temperatura ambiente (25ºC). A solução resultante armazenada somente à temperatura ambiente deve ser utilizada dentro de 3 horas e protegida da luz.

Frascos de vidro foram utilizados para obtenção destes dados de estabilidade. Somente frascos de vidro devem ser usados para administração de NIBISNU

®. A NIBISNU ® não é estável em outros tipos de frascos tal como cloreto de polivinil (PVC).

Importante:

A formulação liofilizada de carmustina não contém conservantes e o conteúdo dos frascos não deve ser dividido em partes.

NIBISNU ® apresenta um ponto de fusão baixo (aproximadamente 30,5º ºC a 32,0ºC). A exposição do medicamento a esta temperatura ou acima desta, fará com que o medicamento se liquefaça e apareça como uma película oleosa no fundo do frasco. Este é um sinal de decomposição e, portanto, o frasco deverá ser descartado. Se houver dúvida sobre a refrigeração adequada quando do recebimento do produto, inspecionar imediatamente um frasco em cada cartucho. Aproximar o frasco a uma luz forte para a inspeção. NIBISNU ® terá o aspecto de uma pequena quantidade de flocos secos ou de uma massa congelada. Se isto for evidente, NIBISNU ® é adequado para uso e deve ser refrigerado imediatamente.

NIBISNU ® pó liofilizado para solução injetável pode apresentar um aspecto físico variando de flocos-rendilhados a uma massa congelada, sem evidência de degradação do princípio ativo carmustina.

Não usar caso o produto tenha se liquefeito.

A diluição de NIBISNU ® no diluente estéril conforme recomendado em 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO resulta em uma solução clara, incolor ou levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

NIBISNU ® deve ser administrado por infusão intravenosa lenta. NIBISNU ® não deve ser administrado por injeção intravenosa rápida.

A dose recomendada de NIBISNU ®, quando aplicada isolada em pacientes não tratados anteriormente, é de 200 mg/m2 por infusão intravenosa (IV) a cada 6 semanas. Pode ser utilizada em uma dose única ou dividida em infusões diárias de 100 mg/m2 por 2 dias seguidos. Quando NIBISNU ® é usada em combinação com outros medicamentos mielosupressores (depressores da função da medula óssea) ou em pacientes com baixa reserva medular, as doses devem ser ajustadas.

Um novo ciclo de NIBISNU ® não deve ser aplicado até que os elementos circulantes do sangue tenham retornado a níveis aceitáveis (plaquetas acima de 100.000/mm3; leucócitos acima de 4.000/mm3), e isto geralmente ocorre dentro de 6 semanas. O hemograma (exame de sangue) deve ser monitorado frequentemente, e ciclos repetitivos do medicamento não devem ser repetidos antes de 6 semanas por causa da toxicidade tardia.

As doses seguintes à dose inicial devem ser ajustadas, de acordo com a resposta hematológica do paciente à dose anterior. A resposta hematológica deve ser verificada antes da próxima dose e a dose ajustada adequadamente.

O seguinte tratamento é sugerido como guia para o ajuste da dose:

Nadir (número mais baixo de células) após a dose anterior % da dose anterior a ser aplicada Leucócitos Plaquetas > 4.000 > 100.000 100% 3.000 - 3.999 75.000 - 99.999 100% 2.000 - 2.999 25.000 - 74.999 70% < 2.000 < 25.000 50%

• Uso Geriátrico Em geral a seleção de dose em pacientes idosos deve ser cuidadosa, geralmente iniciando no limite inferior da dose recomendada, devido à maior frequência, nesta população, de diminuição do funcionamento do fígado, dos rins ou do coração, doenças associadas e utilização concomitante de vários medicamentos (ver 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?).

O seu médico poderá atrasar o seu tratamento ou ajustar a sua dose, se você experimentar alguns efeitos colaterais. É importante que você informe o seu médico como você está sentindo durante o seu tratamento com carmustina.

Preparação de carmustina para uso intravenoso:

Para facilitar a reconstituição, deixar NIBISNU ® e o diluente estéril (álcool etílico) atingir a temperatura ambiente (15º a 30ºC) antes da mistura. Dissolver NIBISNU ® completamente com 3 mL de diluente estéril e em seguida acrescentar, assepticamente (em ambiente ausente de microrganismos), 27 mL de água estéril para injeção à solução alcoólica (o volume final do medicamento preparado será de 30 mL).

Cada mL da solução resultante irá conter 3,3 mg de carmustina em 10% de álcool etílico. A solução no álcool etílico deve ser completa antes que a água estéril para injeção seja acrescentada. O contato acidental de NIBISNU ® reconstituído com a pele causa hiperpigmentação (manchas) transitória das áreas afetadas. Caso NIBISNU ® pó liofilizado ou solução entrem em contato com a pele ou mucosa, você deve lavar toda a região que entrou em contato com a solução imediatamente.

É recomendado o uso da agulha de calibre 21 para reconstituição do frasco para diluição.

A solução de carmustina preparada no diluente estéril, conforme recomendado no item 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?, poderá ser posteriormente diluída com soro fisiológico ou soro glicosado a 5%. A solução reconstituída deve ser usada apenas por via intravenosa e administrada por infusão em um período mínimo de 1 a 2 horas. Se administrada em menor tempo, pode causar dor intensa e queimação no local da injeção. A infusão intravenosa rápida de NIBISNU ® pode produzir rubor (vermelhidão) intenso da pele e sufusão da conjuntiva (extravasamento de líquido na região dos olhos) dentro de 2 horas, durando cerca de 4 horas.

Os frascos reconstituídos conforme orientação e posteriormente diluídos com 500 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% para injeção ou 5% de dextrose para injeção em recipientes de vidro a uma concentração de 0,2 mg/ml devem ser armazenados à temperatura ambiente, protegidos da luz e utilizados dentro de 3 horas. Estas soluções também são estáveis por 24 horas sob refrigeração (2° - 8°C) e depois por 6 horas adicionais, se mantidas à temperatura ambiente (25ºC), protegidas da luz.

Compatibilidade / incompatibilidade com recipientes: a solução intravenosa é instável em recipientes de cloreto polivinil.

Utilizar somente recipientes de vidro para a preparação e a aplicação de NIBISNU ®.

Procedimento para Manipulação e Descarte dos medicamentos de combate ao câncer:

O contato acidental da solução preparada de NIBISNU ® com a pele tem causado queimação e excesso de pigmentação da pele nas áreas afetadas. A fim de minimizar os riscos de exposição da pele, luvas impermeáveis devem ser utilizadas sempre durante a manipulação de frascos contendo NIBISNU ® pó liofilizado para injeção. Isto inclui todas as atividades de manipulação em clínicas, salas de armazenamento e ambientes domiciliares de cuidado à saúde, incluindo abertura da embalagem, inspeção do produto, transporte, preparação da dose e administração.

Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte dos medicamentos de combate ao câncer. Já foram publicados guias sobre este assunto, porém, não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.

O tempo de duração do seu tratamento deve estar de acordo com a orientação médica.

Não há estudos dos efeitos de carmustina pó para solução injetável administrada por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via intravenosa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes tratados com carmustina):

• Reações Adversas Pulmonares Toxicidade pulmonar, fibrose intersticial (desenvolvimento exagerado do tecido conjuntivo do pulmão) e pneumonite (inflamação dos pulmões). Fibrose intersticial com doses mais baixas ocorreu raramente.

A toxicidade pulmonar induzida por carmustina foi relatada em uma frequência de até 30%. A toxicidade pulmonar usualmente ocorre dentro de um período de até 3 anos do tratamento e é caracterizada por infiltrado e/ou fibrose pulmonar (substituição do tecido normal do pulmão pelo cicatricial). Foram relatados casos de toxicidade pulmonar que levaram à morte.

O aparecimento da toxicidade pulmonar induzida por carmustina pode ocorrer a partir de 1 ano e 10 meses de idade até 72 anos. Os fatores que aumentam a probabilidade da toxicidade pulmonar induzida por carmustina incluem fumo, presença de comprometimento do sistema respiratório, anormalidades radiográficas preexistentes, irradiação torácica sequencial ou concomitante e associação com outros agentes que causam danos ao pulmão. A incidência parece estar relacionada à dose, com doses cumulativas totais de 1.200 – 1.500 mg/m2 sendo associadas com o aumento da probabilidade de fibrose pulmonar. Casos de fibrose pulmonar tardia, ocorrendo até 17 anos após o tratamento, também foram relatados. Em um estudo de longo prazo com 17 pacientes que sobreviveram a tumores cerebrais na infância, 8 (47%) morreram de fibrose pulmonar. Dessas 8 mortes, duas ocorreram dentro de 3 anos de tratamento e seis ocorreram 8 a 13 anos após o tratamento. Dos pacientes que faleceram, a idade média durante o tratamento foi 2,5 anos (variando de 1 a 12 anos); a idade média dos sobreviventes do estudo prolongado foi de 10 anos (5 a 16 anos de tratamento). Todos os cinco pacientes tratados abaixo de 5 anos morreram por fibrose pulmonar. Nesta série, a dose de carmustina não influenciou o resultado fatal nem a coadministração de vincristina ou irradiação espinal. Em todos os demais sobreviventes disponíveis para acompanhamento foi detectada evidência de fibrose pulmonar (ver 4. O QUE DEVO SABER ANTES

De usar este medicamento?).

A toxicidade pulmonar também se manifesta como pneumonia e doença intersticial pulmonar durante o período pós-comercialização.

• Reações Adversas Oculares (nos olhos):

A carmustina pode causar breve rubor conjuntival, visão turva e sangramento anormal dos vasos sanguíneos da retina (membrana na parte de trás do olho).

• Reações Adversas Vasculares (nos vasos sanguíneos):

Flebite (inflamação das paredes de vasos sanguíneos) ou veias é observada com frequência. Doença veno-oclusiva não é frequente.

A segurança e a eficácia do uso de carmustina na população pediátrica não foram estabelecidas.

Reações adversas cuja frequência da ocorrência não é conhecida:

• Reações Adversas Hematopoiéticas (relacionadas aos componentes sanguíneos) A mielosupressão (diminuição da produção de células do sangue) tardia é um frequente e grave evento adverso associado com a administração de carmustina, consistindo principalmente em trombocitopenia (baixo número de plaquetas no sangue) e leucopenia (baixo número de leucócitos no sangue), as quais podem contribuir para hemorragias e infecções graves em pacientes já comprometidos. Geralmente ocorre 4 a 6 semanas após a administração do medicamento e está relacionada com a dose utilizada. A trombocitopenia é geralmente mais grave que a leucopenia, contudo, ambas podem ser toxicidades limitantes da dose. Anemia também ocorre, mas é geralmente menos grave. A carmustina pode produzir mielossupressão cumulativa (ver 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

Medicamento?).

O aumento na mielotoxicidade (toxicidade à medula óssea), como leucopenia (redução de leucócitos no sangue) e neutropenia (redução de neutrófilos no sangue) foi relatada quando a carmustina foi administrada em combinação com cimetidina (ver 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me causar?).

• Neoplasias benignas, malignas e não especificadas A ocorrência de leucemia aguda (câncer de sangue) e de displasia (anomalia relacionada ao desenvolvimento de um órgão ou tecido) de medula óssea tem sido relatada em pacientes após terapia de longo prazo com nitrosureias.
• Infecções e infestações Infecção causada por patógenos (bactérias, vírus, fungos ou protozoários) que criam oportunidade em um sistema imunológico enfraquecido, um microbiota alterado (flora intestinal alterada) ou barreiras tegumentar violadas e infecções oportunistas, incluindo casos com resultado fatal.
• Reações Adversas Gastrintestinais Náusea e vômito após a administração intravenosa de carmustina são observados com frequência. Estas toxicidades aparecem dentro de 2 horas, durando geralmente de 4 a 6 horas e estão relacionadas com a dose. A administração prévia de medicamentos antieméticos (que combatem sintomas como enjoo, náuseas e vômito) é eficaz no sentido de diminuir e, às vezes, prevenir estes eventos adversos.

Sangramentos no trato gastrointestinal também podem ser observados. Outros eventos comuns foram anorexia (alterações do apetite), prisão de ventre, diarreia, inflamação na boca.

• Reações Adversas Hepáticas Altas doses de carmustina têm sido associadas com uma toxicidade reversível no fígado, manifestada pelo aumento dos níveis das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubinas (substâncias que são produzidas pelo fígado).
• Reações Adversas Renais Observou-se em pacientes que recebem altas doses cumulativas após tratamento prolongado com carmustina e outras nitrosureias, anormalidades no funcionamento dos rins, caracterizadas por redução do tamanho dos rins, azotemia (aumento de ureia e creatinina no sangue) progressiva e insuficiência na função dos rins. Danos aos rins também foram observados ocasionalmente em pacientes que receberam doses totais mais baixas.
• Reações Adversas no Sistema nervoso Ataxia (falta de coordenação motora), tontura e dor de cabeça foram observadas com muita frequência.

Encefalopatia (doença em que o funcionamento do cérebro é afetado por algum agente ou condição, por exemplo, infecção viral ou toxinas no sangue), é vista comumente pela alta dosagem e terapia limitante da dose.

Dores musculares e convulsões incluindo estado epiléptico também podem ocorrer com frequência desconhecida.

• Reações Adversas Cardiovasculares Hipotensão (pressão baixa), taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos).
• Reações Adversas no Sistema Reprodutor e Mamas Ginecomastia (crescimento de mamas em homens) tem sido observada ocasionalmente. Infertilidade e teratogênese (capacidade de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez) também foram observadas.

Reações Adversas Raras Febre, encefalopatia, cefaleia, falta de ar, dor no peito, dificuldade respiratória, doença pulmonar intersticial, vermelhidão na pele com ou sem inchaço da mesma, formigamento na boca.

Reações Adversas Muito Raras Infecção, esfoliação na pele, inchaço na face, inchaço gengival, diarreia, queda de cabelos e/ou pelos, formigamento, desorientação, inflamação nas mucosas, desconforto no peito, conjuntivite, broncoespasmo, alveolite (inflamação nos alvéolos pulmonares), síndrome do desconforto respiratório agudo, infecção por citomegalovírus, sensação de queimação na pele, dermatite alérgica, dor nos olhos, inchaço labial, dor na boca, dor no maxilar, agitação, síndrome das pernas inquietas, dor nos dentes, dor musculoesquelética, inflamação em veias, herpes zoster, policromasia (variação das cores das hemácias, que decorrem da presença de hemácias jovens na circulação, geralmente em resposta a anemia), reticulose (aumento no número de glóbulos vermelhos jovens no sangue), coloração amarelada da pele e das mucosas, infecção por Staphylococcus, nefropatia tóxica (alteração nos rins), redução do tamanho dos olhos, dificuldade para enxergar para perto, dor nas costas, acidose metabólica, tensão muscular, desconforto oral, enxaqueca, erupção cutânea tóxica.

• Outras Reações Adversas Neurorretinite (inflamação no nervo óptico e na retina), dor torácica, cefaleia (dor de cabeça), reações alérgicas. Queimação no local de injeção é comum, mas trombose (formação de um coágulo na veia ou artéria) verdadeira é rara.

A administração de carmustina por via intra-arterial carotídea está sob investigação e tem sido associada à toxicidade visual.

Toxicidade local tem sido reportada após extravasamento de carmustina. A penetração de carmustina nos tecidos próximos ao local de aplicação pode resultar em inchaço, dor, vermelhidão, sensação de queimação e morte das células superficiais da pele.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não foi estabelecido o uso de antídotos comprovados para a superdose de carmustina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Dizeres legais

Reg. M.S. 1.5143.0063 Farmacêutico Responsável: Meire H. Fujiwara CRF/ SP: 35.146 Fabricado por:

Dr. Reddy's Laboratories Ltd., FTO Unit VII, Plot No. P1 to P9, Phase III, VSEZ, Duvvada, Visakhapatnam District, 530 046, Andhra Pradesh, Índia.

Importado por:

Dr. Reddy’s Farmacêutica do Brasil Ltda.

Av. Guido Caloi, 1985 - Galpão 11 Jd. São Luís – São Paulo – SP

CEP: 05802-140

Cnpj.: 03.978.166/0001-75

Venda sob prescrição médica

USO RESTRITO A HOSPITAIS Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 20/02/2017.

Cr_0821/bl-01pc

Identificação do medicamento

NIBISNU ® carmustina Dr. Reddy’s Farmacêutica do Brasil Ltda.

Pó Liofilizado para Solução Injetável 100 mg Bula Profissional de Saúde

NIBISNU ® carmustina Pó Liofilizado para Solução Injetável 100 mg

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Pó liofilizado para solução injetável é apresentado na concentração 100 mg por frasco-ampola, em embalagem com:

• 1 frasco-ampola, acompanhados de 1 ampola com 3,0 mL de diluente estéril.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola contém 100 mg de carmustina sob forma de pó liofilizado. Cada ampola de diluente contém 3 mL de álcool etílico.

Indicações nibisnu

® (carmustina) é indicado na terapia adjuvante como agente isolado ou em combinação estabelecida com outros agentes quimioterápicos aprovados em:

• Tumores Cerebrais 1:
• glioblastoma: em combinação com outros agentes terapêuticos em terapia de resgate ou em doença recorrente;
• glioma do tronco cerebral: tratamento de glioma anaplásico em combinação com outros agentes terapêuticos como terapia de resgate ou em doença recorrente;
• astrocitoma: tratamento de astrocitoma supratentorial infiltrativo de baixo grau do adulto e oligodendroglioma (exceto astrocitoma pilocítico), como segunda linha em doença recorrente ou progressiva e de baixo grau;
• Mieloma múltiplo 2: tratamento de mieloma múltiplo em combinação com outros agentes terapêuticos como terapia secundária em doença refratária ou recidivante;
• Linfoma de Hodgkin 3: como terapia secundária em combinação com outros medicamentos aprovados em pacientes que apresentam recidiva enquanto são tratados com terapia primária, ou que deixam de responder à mesma;

A NCCN (National Comprehensive Cancer Network) recomenda o regime mini-BEAM (carmustina, citarabina, etoposídeo e melfalana) como terapia de segunda linha ou subsequente no tratamento de linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário antes do transplante autólogo de medula óssea;

• Linfomas não-Hodgkin 4: como terapia secundária em combinação com outros medicamentos aprovados em pacientes que apresentam recidiva enquanto são tratados com terapia primária, ou que deixam de responder à mesma.

As diretrizes para o tratamento de linfomas não-Hodgkin, Oncology 2015 NCCN, indicam o uso de carmustina como terapia de indução agressiva no tratamento de linfoma de células do manto (regime CALGB, que inclui terapia com altas doses e resgate de células-tronco autólogas). Recomenda-se também como regime BEAM em primeira linha na consolidação terapêutica em doses elevadas, associado a transplante com células-tronco autólogas.

1CID C71 – Neoplasia maligna do encéfalo 2CID C90.0 – Mieloma múltiplo 3CID C81 – Doença de Hodgkin 4CID C85 – Linfomas não-Hodgkin

Resultados de eficácia

• Tumores Cerebrais Em seis estudos, a eficácia de carmustina injetável como adjuvante (em monoterapia ou em combinação com agentes quimioterápicos orais) e radioterapia foi analisada após a ressecção cirúrgica em pacientes com glioma de alto grau (astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme e glioblastoma). O número total de pacientes incluídos nestes ensaios foi 1745. As doses de carmustina usadas foram de 80 mg/m 2 IV 3x, 6-8 semanas ou carmustina 150 mg/m 2 IV por 6 semanas. A sobrevida geral foi significativamente aumentada com a inclusão da carmustina no tratamento [OR (0,71-0,87)].

1 Outro estudo randomizado incluiu 467 pacientes com glioma maligno, histologicamente comprovado, que foram submetidos à intervenção cirúrgica. Após três semanas da intervenção cirúrgica definitiva, eles foram randomizados para receber um dos quatro regimes de tratamento: semustina, radioterapia, carmustina mais radioterapia, ou semustina mais radioterapia.

2 Trezentos e cinquenta e oito pacientes se encaixaram nas especificações iniciais do protocolo. O grupo que recebeu carmustina mais radioterapia teve a melhor taxa de sobrevida. A combinação de carmustina mais radioterapia produziu um benefício modesto na sobrevida em longo prazo (18 meses) em comparação com a radioterapia sozinha. Para o objetivo primário de sobrevida, houve clara evidência de um efeito benéfico da quimioterapia adjuvante.

A administração da carmustina como um adjuvante foi estudada tanto como quimioterapia subsequente ao pós-operatório (7 dias após a cirurgia) e pós-radioterapia (30 e 70 dias, respectivamente, após o final do curso de rádio-quimioterapia), em uma dose de 150 mg/m 2.

Verificou-se que ambos os métodos são praticáveis com tempo médio de sobrevida de 58 semanas.

3 Trinta e dois pacientes recém-diagnosticados com oligoastrocitoma anaplásico (idade média de 41 anos, intervalo de 19-63; média de performance status de Karnofsky de 90, intervalo 70-100) foram selecionados para estudo clínico. O seguinte cronograma de tratamento proporcionou resposta duradoura em um grupo de pacientes com oligoastrocitoma anaplásico com cirurgia total/subtotal.

4 Todos os pacientes foram tratados com cisplatina (109 mg/m

• 2) e carmustina (160 mg/m 2). A quimioterapia começou na primeira semana após a cirurgia e foi administrada a cada 6 semanas (5 ciclos regulares) para um total de 127 ciclos. Após o segundo ciclo de quimioterapia todos os pacientes receberam radioterapia (56,5 Gy). O tempo médio até à progressão do tumor (TTP) e tempo médio de sobrevida (ST) para todo o grupo de pacientes foram de 54,6 e 70,1 meses, respectivamente.

4 Monoterapia em glioma Em estudo de fase III comparando diaziquona (AZQ) e carmustina via intravenosa (IV), como agentes isolados em 251 pacientes com glioma cerebral anaplásico que haviam sido tratados com cirurgia e radioterapia, demonstrou-se que pacientes com glioblastoma/ gliossarcoma (GBM/GS) com idade mais avançada (mais de 45 anos) tiveram uma sobrevida mediana de 37 semanas após a randomização e os pacientes com mais idade ou com GBM / GS tiveram uma sobrevida mediana de 61 semanas; enquanto pacientes mais jovens (com idade menor que 45 anos) e com glioma não-GBM/GS (geralmente astrocitoma anaplásico) tiveram uma sobrevida mediana de 147 semanas.

5 Terapia combinada em glioma recorrente O efeito de carmustina combinado com DBD (dibromodulcitol) em 46 pacientes com gliomas malignos recorrentes demonstrou que entre 26 pacientes com astrocitoma anaplásico, 11 eram originalmente de menor grau em que não foi aplicada radioterapia pós-operatória. 15 pacientes com astrocitoma anaplásico responderam bem à quimioterapia e 9 sobreviveram mais tempo do que um ano, com o tempo médio de sobrevivência de 14 meses. O tempo médio de sobrevida foi de 7 meses em pacientes com glioblastoma recorrente.

6 As taxas de pacientes responsivos e doença estável foram de 70 e 55%, respectivamente. A combinação de carmustina e DBD demonstrou ser uma combinação eficaz para glioma maligno recorrente. Notavelmente, a sobrevida dos pacientes com astrocitoma primário ou secundário de menor grau foi significativamente maior do que em pacientes com glioblastomas. Assim, o tratamento de tumores de menor grau com quimioterapia combinada, incluindo carmustina, foi promissor.

6 Pacientes adultos previamente tratados com cirurgia, irradiação, quimioterapia (com idade média de 37,5 anos, n = 24, PS-1), com glioma maligno recorrente foram tratados com carmustina intravenoso (80 mg/m 2/dia x 3 dias), alternando com AZQ (8 mg/m 2/dia x 5 dias) a cada 6-8 semanas. A taxa de resposta global (resposta mais estável) de 50% com a combinação foi comparável ao de carmustina em monoterapia.

7 Brandes et al. relatou um tempo mediano de 13,3 semanas até a progressão e taxa de sobrevida sem progressão (PFS) de 6 meses de 17,5% em glioblastoma recorrente.

8,9 A PFS média foi de 11 semanas (intervalo de confiança [IC] de 95%: 8-15 semanas), com uma taxa de PFS de seis meses em 13% dos pacientes tratados previamente com temozolomida com aplicação intravenosa de 80 mg/m 2 de carmustina nos dias 1-3 a cada 8 semanas durante um máximo de 6 ciclos no tratamento de glioblastoma recorrente.

8,9

• Mieloma Múltiplo No tratamento de Mieloma Múltiplo (MM) Refratário / Recorrente:

As taxas de resposta são significativamente mais elevadas com Quimioterapia Combinada (CCT, do inglês Combined Chemotherapy; VMPC - vincristina, melfalana, ciclofosfamida e prednisona ou VBAP - vincristina, carmustina, doxorrubicina e prednisona) do que com o melfalana e prednisona (MP) (60,0% versus 53,2%; P <0,00001, bicaudal), e, portanto, utilizado no tratamento de mieloma múltiplo em combinação com outros agentes terapêuticos. Além disso, não há nenhuma evidência de qualquer diferença na mortalidade entre CCT e MP, com uma redução não significativa de 1,5% da taxa de morte, em favor de CCT (P = 0,6, bicaudal).

10 Em outro estudo randomizado com 479 pacientes em tratamento com melfalana e prednisona (MP) e aqueles que experimentaram falha no tratamento com MP eram elegíveis para a terapia de crossover com vincristina, ciclofosfamida, carmustina, melfalana e prednisona (VBMCP). Este regime VBMCP proporcionou uma taxa de resposta de 78% e uma sobrevida média de 38 meses, enquanto que MP produz uma taxa de resposta de 50% e sobrevida média de 24-30 meses. VBMCP está associada a uma vantagem de sobrevida marginal e também uma chance maior de sobrevida de cinco anos para os pacientes que conseguem tolerar quimioterapia combinada moderadamente intensiva.

11 Em um estudo randomizado realizado em 91 pacientes com mieloma estágio III e outros critérios alocados aleatoriamente para vincristina, doxorrubicina, dexametasona (VAD) ou VBMCP não houve diferença significativa observada entre esses dois grupos, utilizando os critérios: taxa de resposta (VMBCP: 54%; VAD: 39%), o impacto sobre os sintomas, a sobrevida média (VMBCP: 14 meses, VAD: 17 meses). Os efeitos tóxicos e recusas em continuar o tratamento foram mais frequentes com VAD do que com VMBCP (12 versus 6). Portanto, VMBCP é mais utilizado do que VAD.

12 O tempo médio de sobrevida é de 16 meses para VAD e 17 - 5 meses para VMBCP.

13

• Linfoma de Hodgkin De acordo com o NCCN, o regime mini-BEAM (carmustina, citarabina, etoposídeo e melfalana) é uma terapia subsequente ou de segunda linha no tratamento de linfoma de Hodgkin (LH) reincidente ou refratário antes do transplante autólogo de medula óssea.

Essas diretrizes também indicam o uso da carmustina como segunda linha na doença recorrente ou progressiva em pacientes com linfoma de Hodgkin, como parte do esquema mini-BEAM (carmustina, citarabina, melfalana, e etoposídeo).

14 O regime mini-BEAM (carmustina 60 mg/m 2 no dia 1 + etoposídeo 75 mg/m 2 nos dias 2-5, citarabina 100 mg/m 2 duas vezes ao dia nos dias 2-5 e melfalana 30 mg/m 2 no dia 6) como terapia de salvamento foi avaliado em 44 pacientes com linfoma de Hodgkin refratário ou reincidente após quimioterapia de primeira linha. A taxa de resposta global foi de 84% (IC 95%: 70% a 92%) com resposta completa em 32% (IC 95%: 20% a 47%) e uma resposta parcial em 52% (IC 95%: 38% a 66 %).

15 Em outro estudo clínico, 55 pacientes, com idade média de 15-60 anos, foram expostos à carmustina contida no regime Mini-BEAM alcançando resposta completa em 28 (51%) e resposta parcial em 18 (33%). A resposta ao Mini-BEAM foi o fator de prognóstico mais importante para prever a probabilidade de sobrevida em longo prazo. Na análise multivariada, a resposta ao Mini-BEAM e envolvimento extranodal antes do Mini-BEAM teve uma influência significativa na resposta global. Os resultados do estudo mostraram a segurança e eficácia do Mini-BEAM antes do transplante de células-tronco autólogas (ASCT) em pacientes com LH refratário e recorrente.

16 Terapia com altas doses combinada com auto-HSCT (do inglês hematopoietic stem cell transplantation) é o tratamento de escolha para pacientes com LH que não conseguiram responder ou recidivaram após quimioterapia de primeira linha. Vários estudos de auto-HSCT empregando o regime CBV (ciclofosfamida, carmustina e etoposídeo) em diferentes níveis de dose demonstraram que os pacientes com LH recidivo têm taxas de sobrevida atuarial de aproximadamente 50%, com taxas de sobrevida livre de falha de 40%. Um total de 43 pacientes com LH recidivo ou refratário foram submetidos a transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (auto-transplante), com idade entre 5 e 70 anos, com funções cardíaca, pulmonar, hepática e renal adequadas.

Um regime intenso de etoposídeo (VP-16) 2.400 mg/m 2, ciclofosfamida 7200 mg/m 2 e carmustina 600 mg/m 2 (VCB) pré-auto-HSCT foi utilizada no estudo, com os seguintes resultados:

17

• No dia 100 houve 37 (86%) respostas completas.

17

• Um total de 40 pacientes sobreviveram além do dia 100, 14 dos quais posteriormente recidivaram/progrediram.

17

• Em um acompanhamento médio de 4,9 anos (intervalo 1,5-11,4 anos), 26 pacientes (60%) estavam vivos e livres da doença.

17

• Cinco anos atuarial de sobrevida livre de eventos (EFS) foi de 53% (IC 95% 35-73%) e mediana EFS foi de 5,9 anos.

17 Cronogramas para o regime VCB utilizando uma dose mais elevada de infusão de etoposídeo têm sido utilizados em combinação com as doses máximas toleradas de ciclofosfamida e carmustina. A farmacocinética do carmustina é afetada criticamente pelo sequenciamento de drogas, bem como dosagem. A frequência de toxicidade pulmonar é quatro vezes maior com carmustina 600 mg/m 2, administrada após etoposídeo e ciclofosfamida quando comparado com carmustina 300 mg/m 2 administrado no primeiro dia de terapia. O estudo demonstra que o regime VCB intensificado tem uma alta taxa de resposta (86% CR – Complete Remission) com baixa toxicidade, não havendo falhas de enxerto. VCB intensificado é um regime preparativo bem tolerado e altamente eficaz para o tratamento de LH recidivo ou refratário com um perfil de toxicidade razoável.

17 Figura 1. Curva Kaplan-Meier de sobrevida livre de evento (EFS, linha pontilhada) e sobrevida global (OS, linha cheia) pós-auto-HSCT em pacientes com Linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário utilizando o regime VCB de acondicionamento.

17

• Linfomas não-Hodgkin Quimioterapia de alta dose (HDC, do inglês High Dose Chemotherapy), seguido de transplante de células-tronco autólogas (ASCT) é o padrão atual de tratamento após falha da terapia primária para pacientes com linfoma agressivo não-Hodgkin (LNH).

A carmustina é usada no tratamento secundário em combinação com outras drogas aprovadas em pacientes que tiveram recaída ou não respondem à terapia inicial. A NCCN indica a utilização de carmustina como uma terapia agressiva em regime de indução CALGB, juntamente com a terapia de dose elevada e resgate de células-tronco autólogas no tratamento de linfoma de células do manto.

18 Em estudo clínico, 61 pacientes receberam rituximabe e coleta de células-tronco, seguidos por BEAM (carmustina, etoposídeo, Ara-C, melfalana) e salvamento de células-tronco autólogas. A taxa de resposta global foi 70% (taxa de resposta completa de 64%, taxa de resposta parcial de 6%), OS (Sobrevida Global ou Overall Survival) e FFS (Failure Free Survival) em 4 anos foram de 36 ± 7% e 66 ± 6%, respectivamente. FFS e OS em 4 anos a partir da avaliação após o BEAM nos 61 pacientes responsivos ao R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) foram de 46 ± 9% e 79 ± 7%, respectivamente.

Alta dose de Ara-C e BEAM com resgate de células-tronco em pacientes recém-diagnosticados com Linfoma de Células do Manto (MCL) responsivos ao R-CHOP leva à remissão de longo prazo e é um tratamento gerenciável no que diz respeito à toxicidade.

19 A combinação de carmustina, etoposídeo, citarabina e melfalana (BEAM) é considerada o regime padrão para pacientes com recidiva LNH. 90Y-ibritumomabe tiuxetana combinado com BEAM como um regime de condicionamento seguido de transplante autólogo de células-tronco (ASCT), produz uma taxa elevada de 2 anos de sobrevida global (OS) e 2 anos de sobrevida livre de progressão.

20 ASCT após quimioterapia em altas doses é uma estratégia amplamente utilizada para o linfoma não-Hodgkin reincidente. Mas comorbidades (excluindo idade) influenciariam na ASCT para o linfoma não-Hodgkin reincidente em relação à mortalidade relacionada com o tratamento e sobrevida global. A decisão de prosseguir com a terapia de altas doses e transplante autólogo em um paciente mais idoso deve ser individualizada e incorporar uma avaliação cuidadosa de comorbidades, status funcional e função renal.

21 Dose padrão de ibritumomabe tiuxetana combinada com quimioterapia BEAM de alta dose é segura e, possivelmente, mais eficaz do que BEAM sozinho como um regime de condicionamento para ASCT na esfera de regimes de quimioterapia contendo rituximabe.

22 Radio-quimioterapia para regimes de condicionamento de alta dose para ASCT demonstraram uma estimativa de 2 anos de sobrevida global (OS) de 65-85% em pacientes com LNH de alto risco. No entanto, esses estudos incluíram apenas um total de 15 pacientes com linfoma transformado.

23 Carmustina 300 mg/m 2 mostrou ser mais eficaz no tratamento de linfoma difuso de grandes células B recidivo em estudo de fase

III.

24 Em estudo multicêntrico fase 2, conduzido pelo Nordic Lymphoma Group, o esquema de imuno-quimioterapia intensiva seguido pelo regime ASCT em 160 pacientes com MCL sem recidivas reportadas após 5 anos do final do tratamento (Figura 2) 25:

• Resposta global: 96%
• Resposta completa: 54%
• Taxa de sobrevivência de 6 anos: sobrevida global 70%; sobrevida livre de eventos 56%; e sobrevida livre de progressão 66%.

Figura 2. Sobrevida livre de evento (A) e sobrevida global (B) de pacientes do protocolo Nordic Lymphoma Group portadores de MCL-1 e MCL-2, respectivamente, baseado na intenção de tratar todos os pacientes incluídos. Sobrevida livre de progressão (C) dos pacientes portadores de MCL-1 e MCL-2 respondedores que finalizaram o tratamento.

25

Características farmacológicas

Descrição O componente ativo de carmustina, (1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosureia) é uma nitrosureia. É um pó amarelo claro com peso molecular de 214,06 altamente solúvel em álcool e em lipídeos e pouco solúvel em água.

Propriedades Farmacodinâmicas A carmustina alquila o DNA e o RNA e tem demonstrado inibir enzimas por carbamilação de aminoácidos nas proteínas.

Propriedades Farmacocinéticas

• Distribuição A carmustina, administrada por via intravenosa, é rapidamente degradada, sendo que o fármaco inalterado não é detectado após 15 minutos. Observaram-se nos estudos realizados com o fármaco marcado com C14, níveis prolongados do isótopo no plasma e tecidos, provavelmente representando fragmentos radioativos do composto de origem.

Devido à alta solubilidade em lipídeos e à falta relativa de ionização a um pH fisiológico, a carmustina atravessa prontamente a barreira hematoliquórica. Níveis de radioatividade no líquido cefalorraquidiano representam 50% ou mais do que os observados concomitantemente no plasma.

• Metabolismo As atividades antineoplásicas e tóxicas da carmustina podem ser devidas aos metabólitos, embora metabólitos específicos não tenham sido identificados.
• Eliminação Aproximadamente 60 a 70% da dose total é excretada na urina em 96 horas, e cerca de 10% como CO2 na respiração. Não está determinado o que acontece com o restante do fármaco.

Contraindicações nibisnu

® é contraindicado para indivíduos que já tenham demonstrado hipersensibilidade prévia a este medicamento ou a qualquer componente de sua formulação ou que tenham mielossupressão grave ou insuficiência renal grave.

Advertências e precauções

Tem-se administrado o carmustina por via intra-arterial carotídea. Este procedimento não tem comprovação científica e tem sido associado à toxicidade visual.

NIBISNU ® deve ser administrado por indivíduos experientes em terapia antineoplásica. A carmustina não apresenta resistência cruzada com outros agentes alquilantes.

Reações no local da injeção podem ocorrer durante a administração de NIBISNU ® (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS). Devido à possibilidade de extravasamento, é recomendado o monitoramento cuidadoso do local de infusão, para que sejam detectadas possíveis infiltrações durante a administração do medicamento. Tratamentos específicos para reações de extravasamento não são conhecidos no momento.

Este medicamento contém 0,57% de etanol (álcool) em volume, que corresponde a até 7,68 g por administração. Isto corresponde a 11,32 ml de cerveja ou 4,72 ml de vinho por administração. Estas quantidades resultam do cálculo de uma amostra com 320 mg carmustina (200 mg/m 2 de área de superfície corporal para 1,6 m

• 2) dissolvido em 9,6 mL (etanol absoluto estéril) e um volume de infusão de 1.696 ml. Em caso da dependência de álcool, esta quantidade pode ser prejudicial. Em mulheres grávidas, bem como lactantes, crianças e grupos de alto risco (patologias do fígado ou epilepsia), a quantidade de álcool deve ser considerada. A quantidade de álcool neste medicamento pode afetar a eficácia de outras drogas.

A quantidade de álcool neste medicamento pode limitar a capacidade de condução e capacidade de operar máquinas.

• Toxicidade Pulmonar:

A toxicidade pulmonar induzida por carmustina foi relatada e casos fatais de toxicidade pulmonar ocorreram (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS). Estudos de função pulmonar basal devem ser conduzidos juntamente com testes frequentes de função pulmonar durante o tratamento. Pacientes com o valor inicial inferior a 70% da Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista ou da capacidade difusora de monóxido de carbono (DLco) encontram-se particularmente em risco.

Os riscos e benefícios da terapia com NIBISNU ® devem ser cuidadosamente considerados, especialmente em pacientes jovens, devido ao risco extremamente alto de toxicidade pulmonar.

• Toxicidade Hematológica:

A supressão da medula óssea é um efeito tóxico comum e grave de carmustina (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS). O hemograma deve ser frequentemente monitorado durante pelo menos 6 semanas após a administração do medicamento. Doses subsequentes de carmustina não devem ser administradas com frequência maior do que a cada 6 semanas. A toxicidade medular de carmustina é cumulativa e, portanto, o ajuste da dose deve ser considerado, baseando-se no nadir da contagem hematológica anterior (vide 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR). As funções hepática e renal também devem ser monitoradas.

• Gravidez:

Categoria de risco na gravidez: Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O uso seguro de carmustina durante a gravidez não está estabelecido.

Deve-se avaliar cuidadosamente o benefício para a mãe contra o risco de toxicidade à mesma e ao feto.

• Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade:

A carmustina demonstrou ser embriotóxica e teratogênica em ratos e embriotóxica em coelhos em doses equivalentes às empregadas em seres humanos. A carmustina também afeta a fertilidade dos ratos machos em doses um pouco maiores que as utilizadas em humanos. A carmustina é carcinogênica em ratos e camundongos, produzindo um aumento acentuado na incidência de tumores em doses próximas às empregadas clinicamente. O uso a longo prazo de nitrosureias tem sido associado com o desenvolvimento de malignidades secundárias.

• Uso Durante a Amamentação:

É desconhecido se a carmustina é excretada no leite materno. Devido ao potencial em causar eventos adversos graves em lactentes, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com carmustina.

• Uso Pediátrico:

Embora haja estudos na população pediátrica, a segurança e a eficácia do uso de carmustina nessa faixa etária não foram estabelecidas. Portanto, os riscos e benefícios da terapia com NIBISNU ® devem ser cuidadosamente considerados, devido ao elevado risco de toxicidade pulmonar.

• Uso Geriátrico:

Não há dados de estudos clínicos disponíveis para determinar se pacientes de 65 anos de idade ou mais respondem de forma diferente dos pacientes jovens. Outras experiências clínicas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens.

A carmustina e seus metabólitos são substancialmente excretados pelos rins, sendo que os riscos de reações tóxicas podem aumentar em pacientes com função renal comprometida. Considerando que os pacientes idosos são mais susceptíveis a apresentarem função renal comprometida, deve-se tomar cuidado na seleção de dose e a função renal deve ser monitorada (vide 8. POSOLOGIA E

Modo de usar).

• Insuficiência Renal e Hepática Observou-se, em pacientes que recebem altas doses cumulativas após terapia prolongada com carmustina e outras nitrosureias, anormalidades renais caracterizadas por redução do tamanho dos rins, azotemia progressiva e insuficiência renal. Danos aos rins também foram observados ocasionalmente em pacientes que receberam doses totais mais baixas. Para pacientes com alterações hepáticas, recomenda-se que a dose seja ajustada de acordo com monitoramento das respectivas funções.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Não há estudos em relação aos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e a capacidade de operar máquinas. A quantidade de álcool neste medicamento pode prejudicar essas capacidades.

Interações medicamentosas

Aumento na mielotoxicidade (como leucopenia e neutropenia) foi relatado quando carmustina foi administrada em combinação com cimetidina.

Não há surgimento de resistência cruzada quando carmustina é administrado após falha de outros medicamentos alquilantes para combate ao câncer.

A adição de medicamentos antineoplásicos (bleomicina, carmustina, metotrexato, vimblastina, vincristina) em pacientes sob tratamento com a fenitoína resultou em concentrações mais baixas de fenitoína.

Até este momento não foram descritas interações com alimentos, álcool, nicotina ou exames laboratoriais.

A carmustina aumenta os efeitos adversos de verapamil e metronidazol. A carmustina reduz a eficácia da anfotericina B e da fenitoína.

O fenobarbital pode atenuar o efeito da carmustina.

A combinação de carmustina com melfalana pode aumentar a toxicidade pulmonar.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Antes de abertos, os frascos de NIBISNU ®com o produto não reconstituído devem ser armazenados sob refrigeração (2ºC a 8ºC).

Alternativamente, NIBISNU ® pode ser transportado em gelo seco e subsequentemente armazenado sob refrigeração (2ºC a 8ºC).

Isso impede a decomposição significativa do medicamento até a data de validade indicada no cartucho.

Após reconstituição conforme recomendado (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR), NIBISNU ® pode ser utilizado em até 24 horas, se conservado sob refrigeração (2º a 8ºC) e protegido da luz.

Prazo de validade: até 24 meses após a data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os frascos armazenados e contendo a solução reconstituída e armazenados sob refrigeração devem ser examinados quanto à formação de cristais antes do seu uso. Se forem observados cristais, estes podem ser novamente dissolvidos aquecendo-se o frasco a temperatura ambiente com agitação.

A solução reconstituída adicionalmente diluída com soro fisiológico (solução de cloreto de sódio a 0,9%) ou soro glicosado (solução de dextrose 5%) deve ser protegida da luz. A solução resultante é estável até 24 horas sob refrigeração (2ºC a 8ºC) e depois por 6 horas adicionais, se mantidas à temperatura ambiente (25ºC). A solução resultante armazenada somente à temperatura ambiente deve ser utilizada dentro de 3 horas e protegida da luz.

Frascos de vidro foram utilizados para obtenção destes dados de estabilidade. Usar somente frascos de vidro para administração do carmustina. A carmustina não é estável em outros tipos de frascos tal como cloreto de polivinil (PVC).

Importante:

A formulação liofilizada de carmustina não contém conservantes e o conteúdo dos frascos não deve ser fracionado.

A carmustina apresenta um ponto de fusão baixo (aproximadamente 30,5ºC a 32,0ºC). A exposição do medicamento a esta temperatura ou acima desta, fará com que o medicamento se liquefaça e apareça como uma película oleosa no fundo do frasco. Este é um sinal de decomposição e, portanto, o frasco deverá ser descartado. Se houver dúvida sobre a refrigeração adequada, quando do recebimento do produto, inspecionar imediatamente um frasco em cada cartucho. Aproximar o frasco a uma luz forte para a inspeção. A carmustina terá o aspecto de flocos, massa congelada ou pó amarelo pálido. Se isto for evidente, a carmustina é adequada para uso e deve ser refrigerada imediatamente. Não usar caso o produto tenha se liquefeito.

A diluição de carmustina no diluente estéril, conforme recomendado (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR), resulta em uma solução clara, incolor à amarelada e livre de partículas estranhas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar nibisnu

® deve ser administrado por infusão intravenosa lenta, por um período mínimo de 2 horas. NIBISNU ® não deve ser administrado por injeção intravenosa rápida. A dose recomendada de carmustina como agente isolado a pacientes não tratados previamente é de 150 a 200 mg/m 2 por infusão intravenosa (IV) a cada 6 semanas. Pode ser administrada em uma dose única ou dividida em infusões diárias de 75 a 100 mg/m 2 em 2 dias consecutivos. Quando carmustina é usado em combinação com outros medicamentos mielossupressores ou em pacientes com baixa reserva medular, as doses devem ser ajustadas de acordo.

Um novo ciclo de carmustina não deve ser administrado até que os elementos circulantes do sangue tenham retornado a níveis aceitáveis (plaquetas acima de 100.000/mm 3; leucócitos acima de 4.000/mm 3), e isto geralmente ocorre dentro de 6 semanas. O hemograma deve ser monitorado frequentemente, e ciclos do medicamento não devem ser repetidos antes de 6 semanas por causa da toxicidade tardia.

As doses seguintes à dose inicial devem ser ajustadas, de acordo com a resposta hematológica do paciente à dose precedente. A resposta hematológica deve ser verificada antes da próxima dose e a dose ajustada adequadamente.

O seguinte regime é sugerido como guia para o ajuste da dose:

Nadir após a dose anterior % da dose anterior a ser aplicada Leucócitos Plaquetas > 4.000 > 100.000 100% 3.000 - 3.999 75.000 - 99.999 100% 2.000 - 2.999 25.000 - 74.999 70% < 2.000 < 25.000 50%

• Uso Geriátrico Em geral a seleção de dose em pacientes idosos deve ser cuidadosa, geralmente iniciando no limite inferior da dose recomendada, devido à maior frequência, nesta população, de disfunção hepática, renal ou cardíaca, doenças associadas e utilização concomitante de vários medicamentos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Preparação de soluções intravenosas:

Para facilitar a reconstituição, deixar a carmustina e o diluente estéril (álcool etílico) atingir a temperatura ambiente (15º a 30ºC) antes da mistura. Dissolver a carmustina completamente com 3 mL de diluente estéril e em seguida acrescentar, assepticamente, 27 mL de água estéril para injeção à solução alcoólica (o volume final do medicamento preparado será de 30 mL). Cada mL da solução resultante conterá 3,3 mg de carmustina em 10% de álcool etílico. A solução no álcool etílico deve ser completa antes que a água estéril para injeção seja acrescentada. O contato acidental de carmustina reconstituída com a pele causa hiperpigmentação transitória das áreas afetadas. Caso a carmustina pó liofilizado ou solução entrem em contato com a pele ou mucosa, lavá-los imediatamente e completamente.

É recomendado o uso da agulha de calibre 21 para reconstituição do frasco para diluição.

A solução de carmustina preparada no diluente estéril conforme recomendado (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) poderá ser posteriormente diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de dextrose 5%. A solução reconstituída deve ser usada apenas por via intravenosa e administrada por infusão em um período mínimo de 2 horas. Se administrada em menor tempo, pode causar dor intensa e queimação no local da injeção. A infusão intravenosa rápida de carmustina pode produzir rubor intenso da pele e sufusão da conjuntiva dentro de 2 horas, durando cerca de 4 horas.

Os frascos reconstituídos conforme orientação e posteriormente diluídos com 500 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% para injeção ou 5% de dextrose para injeção em recipientes de vidro a uma concentração de 0,2 mg/ml devem ser armazenados à temperatura ambiente, protegidos da luz e utilizados dentro de 3 horas. Estas soluções também são estáveis por 24 horas sob refrigeração (2° - 8°C) e depois por 6 horas adicionais, se mantidas à temperatura ambiente (25ºC), protegidas da luz.

Compatibilidade / incompatibilidade com recipientes: a solução intravenosa é instável em recipientes de cloreto polivinil.

Utilizar somente recipientes de vidro para a preparação e a administração. As soluções de reconstituição e de infusão devem ser protegidas da luz.

Procedimento para Manipulação e Descarte dos medicamentos antineoplásicos:

O contato acidental de carmustina reconstituída com a pele tem causado queimação e hiperpigmentação das áreas afetadas. A fim de minimizar os riscos de exposição dérmica, utilize sempre luvas impermeáveis quando manipular frascos contendo carmustina pó liofilizado para injeção. Isto inclui todas as atividades de manipulação em clínicas, salas de armazenamento e ambientes domiciliares de cuidado à saúde, incluindo abertura da embalagem, inspeção do produto, transporte, preparação da dose e administração.

Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte dos medicamentos antineoplásicos. Já foram publicados guias sobre este assunto (26-29), porém não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.

Não há estudos dos efeitos de carmustina pó para solução injetável administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via intravenosa.

Reações adversas

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes tratados com carmustina):

• Reações Adversas Pulmonares Toxicidade pulmonar, fibrose intersticial (com terapia prolongada e dose cumulativa maior que 1400 mg/m 2), pneumonite (para doses maiores que 450 mg/m 2). Fibrose intersticial (com doses mais baixas) ocorreu raramente.

A toxicidade pulmonar induzida por carmustina foi relatada em uma frequência de até 30%. A toxicidade pulmonar usualmente ocorre dentro de um período de 3 anos da terapia e é caracterizada por infiltrado e/ou fibrose pulmonar. Casos fatais de toxicidade pulmonar foram relatados. O aparecimento da toxicidade pulmonar induzida por carmustina pode ocorrer a partir de 1 ano e 10 meses de idade até 72 anos. Os fatores de risco incluem fumo, presença de comprometimento do sistema respiratório, anormalidades radiográficas preexistentes, irradiação torácica sequencial ou concomitante e associação com outros agentes que causam danos ao pulmão. A incidência parece estar relacionada à dose, com doses cumulativas totais de 1.200 – 1.500 mg/m 2 sendo associadas com o aumento da probabilidade de fibrose pulmonar. Casos de fibrose pulmonar tardia, ocorrendo até 17 anos após o tratamento, também foram relatados. Em um estudo de longo prazo com 17 pacientes que sobreviveram a tumores cerebrais na infância, 8 (47%) morreram de fibrose pulmonar. Dessas 8 mortes, duas ocorreram dentro de 3 anos de tratamento e seis ocorreram 8 a 13 anos após tratamento. Dos pacientes que faleceram, a idade média durante o tratamento foi 2,5 anos (variando de 1 a 12 anos); a idade média dos sobreviventes do estudo prolongado foi de 10 anos (5 a 16 anos de tratamento). Todos os cinco pacientes tratados abaixo de 5 anos morreram por fibrose pulmonar. Nesta série, a dose de carmustina não influenciou o resultado fatal nem a coadministração de vincristina ou irradiação espinal. Em todos os demais sobreviventes disponíveis para acompanhamento foi detectada evidência de fibrose pulmonar (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

A toxicidade pulmonar também se manifesta como pneumonia e doença intersticial pulmonar durante o período pós-comercialização.

• Reações Adversas Oculares:

Toxicidades oculares, rubor conjuntival e visão turva transitórios, hemorragias na retina.

• Reações Adversas Vasculares:

Flebite é observada com frequência. Doença veno-oclusiva não é frequente.

A segurança e a eficácia do uso de carmustina na população pediátrica não foram estabelecidas.

Reações adversas cuja frequência da ocorrência não é conhecida:

• Reações Adversas Hematopoiéticas A mielossupressão tardia é um frequente e grave evento adverso associado com a administração de carmustina, consistindo principalmente em trombocitopenia e leucopenia, as quais podem contribuir para hemorragias e infecções graves em pacientes já comprometidos. Geralmente ocorre 4 a 6 semanas após a administração do medicamento e está relacionada com a dose utilizada. Os nadires das plaquetas ocorrem entre 4 a 5 semanas, e dos leucócitos entre 5 e 6 semanas depois da terapia. A trombocitopenia é geralmente mais grave que a leucopenia, contudo, ambas podem ter toxicidades limitantes da dose. Anemia também ocorre, mas é geralmente menos grave. A carmustina pode produzir mielossupressão cumulativa (vide 5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções).

O aumento na mielotoxicidade (como leucopenia e neutropenia) foi relatada quando a carmustina foi administrada em combinação com cimetidina (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

• Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos):

A ocorrência de leucemia aguda e de displasia de medula óssea tem sido relatada em pacientes após terapia de longo prazo com nitrosureias.

• Infecções e infestações:

Infecções oportunistas, incluindo casos com resultado fatal.

• Reações Adversas Gastrintestinais Náusea e vômito após a administração IV de carmustina são observados com frequência. Estas toxicidades aparecem dentro de 2 horas, durando geralmente de 4 a 6 horas e estão relacionadas com a dose. A administração prévia de medicamentos antieméticos é eficaz no sentido de diminuir e, às vezes, prevenir estes eventos adversos. Hemorragia gastrointestinal também pode ser observada.

Outros eventos comuns incluíram anorexia, constipação, diarreia, estomatite.

• Reações Adversas Hepáticas Altas doses de carmustina têm sido associadas com uma toxicidade hepática reversível, manifestada pelo aumento dos níveis das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubinas.
• Reações Adversas Renais Observou-se em pacientes que recebem altas doses cumulativas após terapia prolongada com carmustina e outras nitrosureias, anormalidades renais caracterizadas por redução do tamanho dos rins, azotemia progressiva e insuficiência renal. Danos aos rins também foram observados ocasionalmente em pacientes que receberam doses totais mais baixas.
• Reações Adversas no Sistema Nervoso Ataxia, tontura e dor de cabeça foram observadas com muita frequência. Comum: Encefalopatia em terapia com altas doses e dose-limitante.

Frequência não conhecida: dor muscular, epilepsia, convulsões, convulsão grande mal.

• Reações Adversas Cardiovasculares Hipotensão e taquicardia.
• Reações Adversas no Sistema Reprodutor e Mamas A ginecomastia tem sido observada ocasionalmente. Infertilidade e teratogênese também foram observadas.
• Reações Adversas Raras Febre, encefalopatia, cefaleia, dispneia, dor no peito, dificuldade respiratória, doença pulmonar intersticial, rash cutâneo, parestesia oral.
• Reações Adversas Muito Raras Infecção, esfoliação na pele, inchaço na face, inchaço gengival, diarreia, alopecia, parestesia, desorientação, inflamação nas mucosas, desconforto no peito, conjuntivite, broncoespasmo, alveolite, síndrome do desconforto respiratório agudo, infecção por citomegalovírus, sensação de queimação na pele, dermatite alérgica, dor nos olhos, edema labial, dor na boca, dor no maxilar, agitação, síndrome das pernas inquietas, dor nos dentes, dor musculoesquelética, flebite, herpes zoster, policromasia, reticulose, icterícia, infecção por Staphylococcus, nefropatia tóxica, microftalmia, hipermetropia, dor nas costas, acidose metabólica, tensão muscular, desconforto oral, enxaqueca, erupção cutânea tóxica.
• Outras Reações Adversas Neurorretinite, dor torácica, cefaleia, reações alérgicas. Queimação no local de injeção é comum, mas trombose verdadeira é rara.

Toxicidade local do tecido mole tem sido reportada após extravasamento de carmustina. Infiltração de carmustina pode resultar em inchaço, dor, eritema, sensação de queimação e necrose cutânea.

A administração de carmustina por via intra-arterial carotídea está sob investigação e tem sido associada à toxicidade visual.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não foi estabelecido o uso de antídotos comprovados para a superdose de carmustina.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

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