Truqap

Identificação do medicamento

TRUQAP ® capivasertibe AstraZeneca do Brasil Ltda.

Comprimidos revestidos 160 mg e 200 mg

TRUQAP ® capivasertibe

TRUQAP ® capivasertibe

Apresentações

Comprimidos revestidos de 160 mg em embalagens com 64 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 200 mg em embalagens com 64 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de TRUQAP contém 160 mg ou 200 mg de capivasertibe.

Excipientes: Celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica , estearato de magnésio , hipromelose, dióxido de titânio , macrogol, polidextrose, copovidona, triglicerídeos de cadeia média , óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho , óxido de ferro preto .

Para que este medicamento é indicado?

TRUQAP em combinação com fulvestranto é indicado para o tratamento pacientes adultos com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com receptor hormonal (RH) positivo e receptor para o fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) negativo , com uma ou mais alterações em PIK3CA/AKT1/PTEN detectada s, após progressão a pelo menos um regime de base endócrina no cenário metastático, ou recorrência em ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia adjuvante.

Como este medicamento funciona?

TRUQAP funciona bloqueando os efeitos de proteínas chamadas AKT quinases. Essas proteínas ajudam as células cancerígenas a crescer e se multiplicar. Ao bloquear sua ação, TRUQAP pode reduzir o crescimento e a disseminação do câncer e ajudar a destruir as células cancerígenas.

TRUQAP somente será prescrito por um médico com experiência na utilização de medicamentos para o tratamento do câncer .

Se você tiver alguma dúvida sobre como TRUQAP funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico.

Quando não devo usar este medicamento?

Não tome TRUQAP:

• Se você já teve reação alérgica grave ao capivasertibe ou a qualquer outro componente de TRUQAP.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião -dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Fale com o seu médico antes de tomar TRUQAP se:

• Você tem ou já teve altos níveis de açúcar no sangue ou diabetes (ou sinais de aumento dos níveis de açúcar, como sede excessiva e boca seca, necessidade de urinar com mais frequência do que o normal, produção de urina em maior quantidade do que o normal, aumento apetite com perda de peso).
• Você está com alguma infecção.
• Você tem diarreia ou fezes moles.
• Você tem erupção cutânea ou outras doenças de pele.
• Você tem problemas renais ou níveis elevados de creatinina ou ácido úrico no sangue.
• Você tem problemas de fígado.
• Está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
• Você está grávida ou planeja engravidar. TRUQAP pode prejudicar o feto. Você deve usar um método anticoncepcional eficaz durante o tratamento e pelo menos por 4 semanas após a última dose de

Truqap.

• Você está amamentando ou planeja amamentar. Não se sabe se TRUQAP passa para o leite materno.

Não amamente durante o tratamento e por 4 semanas após a última dose.

• Você é um homem com parceiras que estão grávidas ou podem engravidar. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativos e controle de natalidade eficaz durante o tratamento com TRUQAP e por 16 semanas após a última dose. Se a sua parceira engravidar, informe o seu médico imediatamente.

Você deve ler as informações completas de bula do medicamento fulvestranto para obter informações importantes.

Se alguma das situações acima se aplicar a você (ou se você não tiver certeza), fale com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar TRUQAP.

Fale imediatamente com o seu médico se sentir algum dos seguintes sintomas durante o tratamento com

Truqap:

• Sinais de aumento dos níveis de açúcar no sangue (hiperglicemia); aumento da sede e boca seca, urinar com mais frequência do que o normal, aumento do apetite com perda de peso. Sintomas adicionais como náuseas, vômitos, dor abdominal, dificuldade em respirar, hálito frutado (com cheiro de fruta podre), confusão, fadiga incomum ou sonolência podem ser sinais de uma complicação aguda de aumento de açúcar no sangue.
• Sinais de diarreia que podem incluir fezes moles ou aquosas.
• Erupção cutânea, vermelhidão da pele, bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, pele seca, inflamação da pele com erupção cutânea, descamação e/ou descamação da superfície da pele.

O seu médico pode decidir por tratar estes sintomas, interromper temporariamente o seu tratamento, reduzir a sua dose ou interromper definitivamente o seu tratamento com TRUQAP.

Monitoramento antes e durante o tratamento com TRUQAP Seu médico realizará os exames de sangue necessários para testar seus níveis de açúcar no sangue antes e durante o tratamento com TRUQAP. Com base nos resultados, seu médico pode decidir interromper temporária ou definitivamente o tratamento com TRUQAP ou reduzir a dose de TRUQAP.

Crianças e Adolescentes A segurança e eficácia de TRUQAP não foram estabelecidas em crianças ou adolescentes. Não dê este medicamento a crianças ou adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Uso em pacientes idosos Não foram observadas diferenças gerais na eficácia do TRUQAP entre pacientes ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens. A análise da segurança do TRUQAP comparando pacientes ≥ 65 anos de idade com pacientes mais jovens sugere uma maior incidência de eventos adversos graves, reduções de dose, interrupções de dose e interrupções permanentes em pacientes idosos.

Contracepção, gravidez e amamentação Categoria D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Pacientes do sexo feminino: Se está grávida ou planeja engravidar, você não deve tomar TRUQAP. Antes de tomar TRUQAP, informe o seu médico se estiver grávida, se tiver dúvidas se está grávida ou planejar engravidar, uma vez que TRUQAP pode prejudicar o feto. Se é uma mulher que pode engravidar, o seu médico irá solicitar a realização de um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento e aconselhá-la a realizar um teste de gravidez durante o tratamento. Você deve usar um controle de natalidade eficaz durante o tratamento com TRUQAP e por 4 semanas após a última dose. Se engravidar durante o tratamento, informe o seu médico imediatamente.

Antes de tomar TRUQAP, informe o seu médico se estiver amamentando. Para a segurança de seu bebê, você não deve amamentar durante o tratamento com TRUQAP.

Pacientes do sexo masculino: Você deve usar preservativo ao ter relações sexuais com uma parceira que está grávida ou pode engravidar enquanto estiver tomando TRUQAP e por 16 semanas após sua última dose. A sua parceira também deve usar um método contraceptivo adequado. Você deve informar o seu médico se a sua parceira engravidar.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas TRUQAP pode afetar sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Se você se sentir cansado enquanto estiver tomando TRUQAP, tome cuidado especial ao dirigir, ao usar ferramentas ou máquinas.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes de TRUQAP Tomando outros medicamentos Observe que essas orientações também podem se aplicar a medicamentos e/ou suplementos usados há algum tempo.

Por favor, informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos prescritos e sem prescrição, vitaminas e suplementos fitoterápicos.

Tomar TRUQAP com outros medicamentos pode afetar o funcionamento de TRUQAP e causar reações adversas. Alguns medicamentos podem afetar os níveis de TRUQAP em seu corpo. Além disso, TRUQAP pode afetar a forma como alguns outros medicamentos funcionam.

Alguns medicamentos podem aumentar o risco de reações adversas de TRUQAP. Veja exemplos abaixo.

• Certos antibióticos (por exemplo, claritromicina, telitromicina)
• Certos antifúngicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posacinazol)
• Certos antivirais (por exemplo, boceprevir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir) Alguns medicamentos podem reduzir a eficácia de TRUQAP por exemplo, carbamazepina, fenitoína, erva de São João (um medicamento fitoterápico) e rifampicina.

Evite a ingestão de altas doses de suco de toranja enquanto estiver tomando TRUQAP, pois pode aumentar as reações adversas do TRUQAP.

Informe o seu médico ou farmacêutico se você toma algum destes ou quaisquer outros medicamentos. Os medicamentos listados aqui podem não ser os únicos que podem interagir com TRUQAP.

Atenção: Contém o(s) corante(s) dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto que pode(m), eventualmente, causar reações alérgicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Você deve conservar TRUQAP na embalagem original em temperatura ambiente (de 15°C a 30 °C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TRUQAP 160 mg são comprimidos revestidos redondos, biconvexos, bege, gravados com ‘CAV’ acima de ‘160’ em um dos lados e lisos no verso.

TRUQAP 200 mg são comprimidos revestidos em forma de cápsula, biconvexos, bege, gravados com “CAV 200” em um dos lados e lisos no verso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Posologia Tome TRUQAP exatamente como indicado pelo seu médico. Você deve consultar o seu médico se tiver dúvidas. A dose de TRUQAP é de dois comprimidos de 200 mg tomados duas vezes ao dia (um total de 4 comprimidos por dia) durante quatro dias, seguidos de três dias sem tratamento (vide Tabela 1).

Tabela 1 - Esquema de dosagem de TRUQAP Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 Dia 5* Dia 6* Dia 7* Manhã 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg Noite 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg

• Não tomar o medicamento nos dias 5, 6 e 7 O seu médico pode prescrever uma dose diferente se você estiver tomando certos medicamentos que possam interagir com TRUQAP (vide 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?) ou se sentir certas reações adversas enquanto estiver tomando TRUQAP (vide 8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?). O seu médico decidirá quanto tempo você permanecerá no tratamento.

Modo de Usar O número de comprimidos a serem ingeridos dependem da dose prescrita conforme abaixo:

• Dose de 400 mg: dois comprimidos de 200 mg
• Dose de 320 mg: dois comprimidos de 160 mg
• Dose de 200 mg: um comprimido de 200 mg Engula os comprimidos de TRUQAP inteiros com água. Não mastigue, esmague, dissolva ou divida os comprimidos. Os comprimidos de TRUQAP podem ser tomados com ou sem alimentos. Se vomitar, não tome uma dose adicional. A próxima dose de TRUQAP deve ser tomada no horário habitual.

Tome TRUQAP mais ou menos no mesmo horário de manhã e à noite nos dias de administração.

Durante o seu tratamento com TRUQAP, para mulheres que não atingiram a menopausa, o seu médico irá prescrever um medicamento chamado agonista do hormônio libertador do hormônio luteinizante (LHRH).

Populações especiais Idoso Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos. Existem dados limitados em pacientes com idade ≥ 75 anos.

Insuficiência renal Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

TRUQAP não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve.

No caso de pacientes com insuficiência hepática moderada seu médico irá avaliar monitorar de perto quanto a sinais de toxicidade durante o uso de TRUQAP.

TRUQAP não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave.

População pediátrica TRUQAP não é indicado para uso em pacientes pediátricos, pois a segurança e a eficácia de TRUQAP em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esquecer de tomar uma dose, ainda poderá tomá-la dentro de 4 horas a partir do horário habitual. Se já se passaram mais de 4 horas depois de tomar sua dose habitual, pule essa dose. Tome a próxima dose no horário habitual. Consulte a tabela 1 para o esquema de dosagem. Não tome 2 doses para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, TRUQAP pode causar reações adversas, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas. Essas reações adversas podem ocorrer com certas frequências, que são definidas da seguinte forma:

Muito comum (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas): Infecção do trato urinário, diminuição do nível de hemoglobina no sangue, nível alto de açúcar no sangue, perda de apetite, diarreia, náusea, vômito, feridas na boca ou úlceras com inflamação da gengiva (estomatite), irritação na pele, coceira (prurido), cansaço.

Comum (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas): gosto estranho na boca (disgeusia), dor de estômago, indigestão (dispepsia), erupções por drogas, pele seca, erupção cutânea, vermelhidão da pele, formação de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele (possíveis sintomas de várias condições de pele, por exemplo, eritema multiforme), dor, vermelhidão e inchaço da mucosa em diferentes partes do corpo, por exemplo, da mucosa genital (inflamação da mucosa), nível sanguíneo elevado de creatinina, nível sanguíneo elevado de hemoglobina glicosilada (um marcador do nível de açúcar no sangue nas últimas 8 a 12 semanas) Incomum (podem afetar até 1 em 100 pessoas): hipersensibilidade, erupções cutâneas tóxicas, inflamação da pele com erupção cutânea (dermatite), descamação e/ou descamação da superfície da pele (dermatite esfoliativa generalizada), cetoacidose diabética (uma complicação grave do nível elevado de açúcar no sangue).

Se detectar quaisquer reações adversas não mencionados nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se tomar mais comprimidos de TRUQAP do que deveria, consulte um médico ou dirija-se imediatamente ao hospital mais próximo. Leve os comprimidos e esta bula com você.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro - 1.1618.0300 Produzido por: AstraZeneca AB (Gärtunavägen) – Södertälje – Suécia Registrado e Importado por: AstraZeneca do Brasil Ltda.

Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP – CEP 06707-000

Cnpj 60.318.797/0001-00

Venda sob prescrição

TRU_005 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 17/09/2024.

Identificação do medicamento

TRUQAP ® capivasertibe AstraZeneca do Brasil Ltda.

Comprimidos revestidos 160 mg e 200 mg

TRUQAP ® capivasertibe

TRUQAP ® capivasertibe

Apresentações

Comprimidos revestidos de 160 mg em embalagens com 64 comprimidos.

Comprimidos revestidos de 200 mg em embalagens com 64 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de TRUQAP contém 160 mg ou 200 mg de capivasertibe.

Excipientes: Celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polidextrose, copovidona, triglicerídeos de cadeia média, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto

Indicações

TRUQAP em combinação com fulvestranto é indicado para o tratamento pacientes adultos com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com receptor hormonal (RH) positivo e receptor para o fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) negativo com uma ou mais alterações em PIK3CA/AKT1/PTEN detectada, após progressão a pelo menos um regime de base endócrina no cenário metastático ou recorrência em ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia adjuvante.

Resultados de eficácia

A eficácia de TRUQAP com fulvestranto foi avaliada no CAPItello-291 (NCT04305496), um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que incluiu 708 pacientes adultos com HR-positivo localmente avançado (inoperável) ou metastático, HER2-negativo (definido como câncer de mama IHC 0 ou 1+, ou IHC 2+/ISH-), dos quais 289 pacientes tinham tumores com alterações PIK3CA/AKT1/PTEN elegíveis. Mutações de ativação PIK3CA/AKT1 elegíveis ou alterações de perda de função PTEN foram identificadas na maioria das amostras de tumor FFPE usando sequenciamento de próxima geração FoundationOne ®CDx (n = 686). Todos os pacientes deveriam ter progressão com um tratamento baseado em inibidor da aromatase (IA) no cenário metastático ou recorrência ou dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento (neo)adjuvante com um IA. Os pacientes poderiam ter recebido até duas linhas anteriores de ter apia endócrina e até 1 linha de quimioterapia para doença localmente avançada (inoperável) ou metastática. Os pacientes foram excluídos se apresentassem anormalidades clinicamente significativas no metabolismo da glicose (definidas como pacientes com diabetes mellitus tipo 1, tipo 2, necessitando de tratamento com insulina ou HbA1c ≥8% (63,9 mmol/mol)).

Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber 400 mg de TRUQAP (n=355) ou placebo (n=353), administrados por via oral duas vezes ao dia durante 4 dias, seguidos de 3 dias sem tratamento a cada semana do ciclo de tratamento de 28 dias. A injeção intramuscular de fulvestranto 500 mg foi administrada no ciclo 1, dias 1 e 15, e depois no dia 1 de cada ciclo subsequente de 28 dias. Os pacientes foram tratados até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada pela presença de metástases hepáticas (sim vs. não), tratamento prévio com inibidores de CDK4/6 (sim vs. não) e região geográfica (região 1: EUA, Canadá, Europa Ocidental, Austrália e Israel vs região 2: América Latina, Europa Oriental e Rússia vs Região 3: Ásia).

Os principais resultados de eficácia foram a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador na população geral e na população de pacientes cujos tumores apresentam alterações PIK3CA/AKT1/PTEN avaliadas de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1. As medidas adicionais de resultados de eficácia foram a sobrevi da global (SG), a taxa de resposta objetiva ( TRO) avaliada pelo investigador e a duração da resposta (DR).

Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na SLP na população geral e na população de pacientes cujos tumores apresentam alteração PIK3CA/AKT1/PTEN. Uma análise exploratória da SLP nos 313 (44%) pacientes cujos tumores não apresentavam alteração PIK3CA/AKT1/PTEN mostrou um HR de 0,79 (IC 95%:

0,61; 1,02), indicando que a diferença na população geral foi atribuída principalmente aos resultados observados na população de pacientes cujos tumores apresentam alteração PIK3CA/AKT1/PTEN.

Dos 289 pacientes cujos tumores foram alterados por PIK3CA/AKT1/PTEN, a idade média foi de 59 anos (variação de 34 a 90); feminino (99%); brancos (52%), asiáticos (29%), negros (1%), índios americanos/nativos do Alasca (0,7%), outras raças (17%) e 9% eram hispânicos/latinos. O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi 0 (66%) ou 1 (34%) e 18% estavam na pré-menopausa ou perimenopausa. 76% dos pacientes tiveram alteração no PIK3CA, 13% tiveram alteração no AKT1 e 17% tiveram alteração no PTEN. Todos os pacientes receberam terapia endócrina prévia (100% tratamento baseado em IA e 44% receberam tamoxifeno). 71% dos pacientes foram previamente tratados com um inibidor de CDK4/6 e 18% receberam quimioterapia prévia para doença localmente avançada (inoperável) ou metastática.

Os resultados de eficácia para o subgrupo alterado de PIK3CA/AKT1/PTEN são apresentados na Tabela 1 e na Figura 1. Os resultados da avaliação do comitê de revisão independente cego (BICR) foram consistentes com os resultados de SLP avaliados pelo investigador. Os resultados de sobrevida global foram imaturos no momento da análise da SLP (30% dos pacientes morreram).

Tabela 1 - Resultados de eficácia para CAPItello-291 (pacientes com tumores alterados por

PIK3CA/AKT1/PTEN) TRUQAP mais fulvestranto N=155 Placebo mais fulvestranto N=134 Taxa de Sobrevida livre de progressão confirmada pelo investigador (SLP) Número de eventos (%) 121 (78%) 115 (86%) Mediana, meses (IC 95%) 7,3 (5,5 - 9,0) 3,1 (2,0- 3,7) Hazard ratio (IC 95%) a 0,50 (0,38 – 0,65) p-value b <0,0001 Taxa de resposta objetiva confirmada pelo investigador (TRO) Pacientes com doença mensurável 132 124

TRO (IC 95%) 26% (19-34) 8% (4-14) Taxa de resposta completa 2,3% 0 Taxa de resposta parcial 23% 8% DR mediana, meses (IC 95%) 10,2 (7,7 -NC

• c) 8,6 (3,8- 9,2) a Modelo estratificado de riscos proporcionais de Cox estratificado pela presença de metástases hepáticas (sim vs não) e uso prévio de inibidores de CDK4/6 (sim vs não). b Teste log-rank estratificado pela presença de metástases hepáticas (sim vs não) e uso prévio de inibidores de CDK4/6 (sim vs não). c NC = não calculável Figura 1 – Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão em CAPItello-291 (avaliação do investigador, subgrupo PIK3CA/AKT1/PTEN alterado) Referências Bibliográficas Nicholas C. Turner, M.D., Ph.D., Mafalda Oliveira, M.D., Ph.D., Sacha J. Howell, M.D., Ph.D., Florence Dalenc, M.D., Ph.D., Javier Cortes, M.D., Ph.D., Henry L. Gomez Moreno, M.D., Ph.D., Xichun Hu, M.D., Komal Jhaveri, M.D., Petr Krivorotko, M.D., Ph.D., Sibylle Loibl, M.D., Ph.D., Serafin Morales Murillo, M.D., Meena Okera, M.D., et al. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2023;

388:2058-2070 DOI: 10.1056/NEJMoa2214131

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação Capivasertibe é um inibidor potente e seletivo da atividade quinase de todas as 3 isoformas de serina/treonina quinase AKT (AKT1, AKT2 e AKT3). A AKT é um nó central na cascata de sinalização da fosfatidilinositol 3 -quinase (PI3K) que regula vários processos celulares, incluindo sobrevivência celular, proliferação, ciclo celular, metabolismo, transcrição gênica e migração celular. A ativação de AKT em tumores é resultado da ativação a montante de outras vias de sinalização, mutações de AKT, perda da função homóloga de fosfatase e tensina (PTEN) e mutações na subunidade catalítica de PI3K (PIK3CA).

Capivasertibe inibe a fosforilação de substratos AKT a jusante, como glicogênio sintase quinase 3-β (GSK3β) e substrato AKT rico em prolina de 40 kilodaltons (PRAS40). O capivasertibe reduz o crescimento de uma variedade de linhagens celulares derivadas de tumores sólidos e doenças hematológicas. Múltiplas linhagens celulares de câncer de mama foram sensíveis à monoterapia com capivasertibe. Dentro das linhagens celulares que mostraram maior sensibilidade ao capivasertibe, houve um enriquecimento de mutações PIK3CA ou AKT1, ou perda de PTEN. Algumas linhagens celulares sem essas mutações também foram sensíveis ao capivasertibe.

In vivo, capivasertibe em monoterapia inibe o crescimento de modelos de xenoenxerto de câncer humano representativos de diferentes tipos de tumor, incluindo modelos de câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER+) e triplo negativo com PIK3CA, mutações AKT1, perda de PTEN e amplificação de HER2. O tratamento combinado com capivasertibe e fulvestranto demonstrou uma maior resposta antitumoral em uma variedade de modelos PDX de câncer de mama humano representativos de diferentes subconjuntos de câncer de mama. Isso incluiu modelos sem mutações ou alterações detectáveis em PIK3CA, PTEN ou AKT, bem como modelos com mutações ou alterações em PIK3CA, PTEN ou AKT.

Eletrofisiologia Cardíaca Com base em uma análise de resposta à exposição de dados de 180 pacientes com malignidades sólidas avançadas que receberam doses de capivasertibe de 80 a 800 mg, o prolongamento QTcF previsto foi de 3,87 ms na Cmáx média do estado de equilíbrio após 400 mg duas vezes ao dia. Nenhum efeito clinicamente relevante de capivasertibe no prolongamento do intervalo QT associado ao efeito pró-arrítmico foi observado na dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia.

Propriedades Farmacocinéticas A farmacocinética do capivasertibe foi caracterizada em indivíduos saudáveis e pacientes com tumores sólidos.

A exposição sistêmica (ASC e Cmáx) aumentou aproximadamente proporcionalmente à dose no intervalo de doses de 80 a 800 mg quando administrado a pacientes. Após a administração intermitente de capivasertibe 400 mg duas vezes ao dia, 4 dias sim, 3 dias sem, prevê-se que os níveis de estado de equilíbrio sejam atingidos a cada 3º e 4º dia de administração de cada semana, começando na semana 2. Durante os dias sem administração as concentrações de capivasertibe são baixas (aproximadamente 0,5% a 15% do estado de equilíbrio Cmáx) no plasma.

Absorção Capivasertibe é rapidamente absorvido, com pico de concentração (C máx) observado em aproximadamente 1 -2 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 29%.

Efeito do alimento Quando o capivasertibe foi administrado após uma refeição com alto teor de gordura e alto teor calórico (aproximadamente 1.000 kcal), a relação entre alimentação e jejum foi de 1,32 e 1,23, para ASC e Cmáx, respectivamente, em comparação quando administrado após um jejum noturno. Quando o capivasertibe foi administrado após uma ingestão com baixo teor de gordura e baixo teor calórico (aproximadamente 400 kcal), a exposição foi semelhante àquela observada após a administração em jejum com proporções de alimentação para jejum de 1,14 e 1,21, para ASC e Cmáx, respectivamente. A coadministração com alimentos não resultou em alterações clinicamente relevantes na exposição.

Distribuição O volume médio de distribuição (Vss) foi de 205 L após administração intravenosa em indivíduos saudáveis. O capivasertibe não se liga extensivamente às proteínas plasmáticas (percentagem não ligada 22%) e a razão plasma/sangue é de 0,71.

Eliminação A meia-vida efetiva após doses múltiplas em pacientes foi de 8,3 horas. A depuração plasmática total média foi de 38 L/h após uma única administração intravenosa em indivíduos saudáveis. A depuração plasmática oral total média foi de 60 L/h após administração oral única e diminuiu em 8% após administração repetida de 400 mg duas vezes ao dia.

Após dose oral única de 400 mg, a recuperação total média da dose radioativa foi de 45% na urina e 50% nas fezes. A depuração renal foi de 21% da depuração total. O capivasertibe é eliminado principalmente pelo metabolismo.

Biotransformação Capivasertibe é principalmente metabolizado pelas enzimas CYP3A4 e UGT2B7. O principal metabólito no plasma humano foi um éter glucuronídeo que representou 83% do material total relacionado com o fármaco. Um metabólito oxidativo menor foi quantificado em 2% e o capivasertibe representou 15% do material circulante total relacionado ao medicamento. Nenhum metabólito ativo foi identificado.

Populações especiais Efeito da raça, idade, sexo e peso Não houve diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de capivasertibe com base na raça/etnia (incluindo pacientes brancos e asiáticos), sexo ou idade. Houve uma correlação estatisticamente significativa da depuração oral aparente de capivasertibe com o peso corporal. Em comparação com um paciente com peso corporal de 66 kg, prevê-se que um paciente de 47 kg tenha uma ASC 12% maior. Não há suporte para modificação da dose com base no peso corporal, pois o efeito previsto na exposição ao capivasertibe foi pequeno.

Insuficiência renal Com base nas análises farmacocinéticas da população, a ASC e a Cmáx foram 1% maiores em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina 60 a 89 mL/min), em comparação com pacientes com função renal normal. A ASC e a Cmáx foram 16% maiores em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 a 59 mL/min), em comparação com pacientes com função renal normal.

Não existem dados sobre insuficiência renal grave ou doença renal terminal (depuração da creatinina < 30 ml/min).

Insuficiência hepática Com base nas análises farmacocinéticas da população, a ASC e a Cmáx foram 5% maiores em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤ LSN e AST > LSN, ou bilirrubina > 1 LSN a ≤ 1,5 LSN), em comparação com pacientes com função hepática normal. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve.

Com base em dados limitados, a ASC e a Cmáx foram 17% e 13% maiores, respectivamente, em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina > 1,5 LSN a ≤ 3 LSN), em comparação com pacientes com função hepática normal. Existem dados limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada e nenhum dado em insuficiência hepática grave.

Interação medicamentosa Efeitos de outros medicamentos no capivasertibe Estudos in vitro demonstraram que o capivasertibe é principalmente metabolizado pelas enzimas CYP3A4 e

Ugt2b7.

Em um estudo em indivíduos saudáveis, a coadministração de doses múltiplas de 200 mg de itraconazol, um potente inibidor do CYP3A4, com uma dose única de 80 mg de capivasertibe aumentou a ASC e a Cmáx de capivasertibe em 95% e 70%, respectivamente, em relação a uma dose única de 80 mg de capivasertibe administrado sozinho. No regime de dose terapêutica, o aumento previsto na ASC e Cmáx de capivasertibe pelo itraconazol está entre 52% e 56% e entre 30% e 35%, respectivamente, ao longo de um ciclo de dosagem.

Em um estudo em pacientes com câncer da próstata, a enzalutamida, um forte indutor do CYP3A4 , diminuiu a ASC do capivasertibe em aproximadamente 40% a 50% e prevê -se que a rifampicina diminua a A SC do capivasertibe em aproximadamente 70%.

A coadministração de uma dose única de capivasertib e 400 mg após administração repetida de 20 mg de ácido rabeprazol, um agente redutor, duas vezes por dia durante 3 dias em indivíduos saudáveis não resultou em alterações clinicamente relevantes da exposição a capivasertib e. A ASC e a Cmáx de capivasertibe diminuíram 6% e 27%, respectivamente, quando administrado com e sem rabeprazol. Além disso, uma análise farmacocinética populacional não mostrou impacto significativo da coadministração de agentes redutor es de ácido na farmacocinética de capivasertibe em pacientes. O capivasertibe pode ser administrado com agentes redutores de ácido.

Com base em modelos farmacocinéticos de base fisiológica, o aumento previsto na A SC de capivasertibe pelos inibidores moderados da CYP3A4, verapamil e eritromicina , é de aproximadamente 40%, com menor impacto na Cmáx. Prevê-se que a coadministração com o probenecida, um inibidor de UGT2B7, cause um aumento na A SC de capivasertibe de 23 a 37% ao longo de um ciclo de dosagem.

Efeitos de capivasertibe em outros medicamentos A coadministração de TRUQAP na dose recomendada com midazolam (substrato do CYP3A) aumentou a A SC do midazolam em 15% no 3º dia sem administração e em 77% no 4º dia com a administração de capivasertib e, o que mostra que o capivasertibe é um fraco inibidor CYP3A.

Capivasertibe inibiu as enzimas metabolizadoras CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 e UGT1A1 e os transportadores de drogas BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 e MATE2K em estudos in vitro.

Com base em dados in vitro e modelagem com base fisiológica, previu-se que capivasertibe não teria efeito na ASC dos substratos CYP2C9, CYP2D6 ou UGT1A1, atorvastatina ou rosuvastatina. Nenhuma interação significativa foi prevista para metformina (aumento de 2% a 40% na A SC, dependendo do dia da administração de capivasertibe).

Dados de segurança pré-clínica Toxicidade não clínica/dose repetida Os principais órgãos-alvo ou sistemas de toxicidade foram: a sinalização da insulina (aumento dos níveis de glicose e insulina em ratos e cães), os órgãos reprodutores masculinos (degeneração tubular em ratos e cães) e o sistema renal em ratos (poliúria, diminuição do epitélio tubular tamanho celular, diminuição do tamanho e peso dos rins). Os achados, presentes após 1 mês de administração, foram amplamente reversíveis dentro de 1 mês após a interrupção da administração. Os resultados ocorreram em concentra ções plasmáticas inferiores ou semelhantes às dos humanos (aproximadamente 0,14 a 2 vezes) na dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia (com base na ASC total).

Mutagenicidade e carcinogenicidade Capivasertibe não apresentou potencial mutagênico ou genotóxico in vitro. Quando administrado por via oral em ratos, o capivasertib e induziu micronúcleos na medula óssea por meio de um modo de ação aneugênico.

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com capivasertib e.

Toxidade reprodutiva Toxicidade embriofetal/de desenvolvimento Em um estudo embrio-fetal em ratos, capivasertibe causou um aumento na perda pós -implantação, um aumento nas mortes embrionárias precoces, juntamente com pesos uterinos e fetais reduzidos e variações viscerais fetais menores. Esses efeitos foram observados em um nível de dose de 150 mg/kg/dia que causou toxicidade materna e onde as concentrações plasmáticas foram aproximadamente 0,8 vezes a exposição em humanos na dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia (com base na A SC total). Quando capivasertibe foi administrado em ratas prenhas na dose de 150 mg/kg/dia durante a gestação e no início da lactação, houve uma redução no peso das ninhadas e dos filhotes.

A exposição a capivasertibe foi confirmada em cachorros lactentes, o que pode indicar o potencial de excreção de capivasertibe no leite humano.

Fertilidade Capivasertibe não teve efeito sobre a fertilidade em ratos machos. Os efeitos sobre a fertilidade feminina não foram estudados em animais.

Contraindicações

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade prévia grave à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes da formulação Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano.

Advertências e precauções

Hiperglicemia Foi relatado hiperglicemia grave, associada a cetoacidose diabética (CAD) e cetoacidose em pacientes tratados com TRUQAP (vide seção 9. Reações Adversas). Alguns casos de CAD foram relatados com desfechos fatais.

A CAD pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com TRUQAP. Em alguns casos relatados, a CAD desenvolveu-se em menos de 10 dias.

Antes de iniciar o tratamento com TRUQAP, informe aos pacientes sobre o potencial de TRUQAP causar hiperglicemia e solicite que contatem imediatamente seu profissional de saúde se ocorrerem sintomas de hiperglicemia (por exemplo, sede excessiva, urinar com mais frequência do que o habitual ou maior quantidade de urina do que o habitual, aumento do apetite com perda de peso). Num contexto de comorbilidades e tratamentos adicionais (por exemplo, desidratação, desnutrição, quimioterapia/esteroides concomitantes, sepses) o risco da hiperglicemia progredir para cetoacidose diabética pode ser maior. A CAD deve ser considerada como um dos diagnósticos diferenciais no caso de sintomas adicionais inespecíficos, como náuseas, vômitos, dor abdominal, dificuldade respiratória, hálito frutado, confusão, fadiga incomum ou sonolência. Em pacientes com suspeita de CAD, o tratamento com TRUQAP deve ser interrompido imediatamente. Se a CAD for confirmada, o TRUQAP deverá ser descontinuado permanentemente.

Os pacientes devem ser testados quanto aos níveis de glicose no sangue em jejum (GPJ) e HbA1C antes do início do tratamento com TRUQAP e de acordo com os intervalos descritos na tabela 2. Com base na gravidade da hiperglicemia, a dosagem de TRUQAP pode ser interrompida, reduzida ou descontinuada permanentemente (vide seção 8. Posologia e Modo de Usar, Tabela 7).

Recomenda-se um monitoramento mais frequente da glicemia em pacientes que desenvolvam hiperglicemia durante o tratamento, naqueles com fatores de risco basais para CAD (incluindo, mas não exclusivamente, diabetes mellitus, pré-diabetes, aqueles que recebem esteroides orais regulares) e naqueles que desenvolvem fatores de risco para CAD durante o tratamento (por exemplo, infecção, sepse, aumento de HbA1c) (v ide Tabela 2). Além da GPJ, recomenda-se o monitoramento de cetonas (de preferência no sangue) e outros parâmetros metabólicos (conforme indicado) quando um paciente apresenta hiperglicemia.

Além do manejo recomendado da hiperglicemia descrito na seção 8. Posologia e Modo de Usar, Tabela 7, é recomendado aconselhamento sobre mudanças no estilo de vida para pacientes com fatores de risco iniciais e aqueles que desenvolvem hiperglicemia durante o tratamento com TRUQAP.

A segurança de TRUQAP em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 que necessitam de insulina não foi estudada, pois esses pacientes foram excluídos do estudo clínico. Pacientes com histórico de diabetes mellitus podem necessitar de tratamento do diabetes intensificado e devem ser monitorados de perto.

Tabela 2 Cronograma de monitoramento dos níveis de glicemia de jejum e HbA1c em pacientes tratados com TRUQAP Cronograma recomendado para monitoramento dos níveis de glicemia de jejum e HbA1c em todos os pacientes tratados com

TRUQAP Cronograma recomendado de monitoramento dos níveis de glicemia de jejum e HbA1c em pacientes com diabetes e tratados com TRUQAP Na triagem, antes de iniciar o tratamento com TRUQAP Teste para níveis de glicose em jejum (GPJ) e HbA1c.

Otimizar o nível de glicose no sangue do paciente (vide seção 8. Posologia e Modo de Usar, Tabela 7).

Após iniciar o tratamento com

TRUQAP Monitore a glicemia de jejum nas semanas 1, 2, 4, 6 e 8 após o início do tratamento e mensalmente a partir de então.

Recomenda-se testar a pré-dose de GPJ no dia 3 ou 4 da semana de dosagem.

A HbA1c deve ser monitorada a cada 3 meses.

Pode ser necessária monitoramento/automonitoramento adicional de acordo com as instruções de um profissional de saúde.

Considere monitorar/auto monitorar a glicemia de jejum diariamente durante as primeiras 2 semanas de tratamento.

Em seguida, continue monitorando a glicemia de jejum com a frequência necessária para controlar a hiperglicemia, de acordo com as instruções de um profissional de saúde. a Testes adicionais de HbA1c são recomendados na semana 4 em pacientes com diabetes, pré-diabetes ou hiperglicemia no início do estudo.

Se ocorrer hiperglicemia após o Com base na gravidade da hiperglicemia, a dosagem de TRUQAP pode ser interrompida, reduzida ou descontinuada permanentemente (vide seção 8.

Posologia e Modo de Usar, Tabela 7). início do tratamento com TRUQAP Monitore a glicemia de jejum pelo menos duas vezes por semana, nos dias com e sem tratamento com capivasertibe, até que a GPJ diminua para os níveis basais. a Deve ser considerada a consulta com um profissional de saúde com experiência no tratamento da hiperglicemia.

Durante o tratamento com medicação antidiabética, a GPJ deve ser monitorada pelo menos uma vez por semana durante 2 meses, seguida de uma vez a cada 2 semanas ou conforme indicação clínica. a a Recomenda-se testar a pré-dose de GPJ no dia 3 ou 4 da semana de dosagem.

Diarreia Diarreia tem sido frequentemente relatada em pacientes tratados com TRUQAP (vide 9. Reações Adversas).

Com base na gravidade da diarreia, a dosagem de TRUQAP pode ser interrompida, reduzida ou descontinuada permanentemente (vide 8. Posologia e Modo de Usar, Tabela 8). Aconselhe os pacientes a iniciar o tratamento antidiarreico ao primeiro sinal de diarreia e aumentar os fluidos orais se ocorrerem sintomas de diarreia durante o uso de TRUQAP. A manutenção da normovolemia e do equilíbrio eletrolítico é necessária em pacientes com diarreia para evitar complicações relacionadas à hipovolemia e baixos níveis de eletrólitos.

Erupção cutânea e outras reações cutâneas a medicamentos Reações cutâneas medicamentosas, incluindo eritema multiforme e dermatite esfoliativa generalizada, foram relatadas em pacientes recebendo TRUQAP (vide 9. Reações Adversas). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de erupção cutânea ou dermatite e, com base na gravidade das reações cutâneas ao medicamento, a dosagem pode ser interrompida, reduzida ou descontinuada permanentemente (vide 8. Posologia e Modo de Usar, Tabela 9). A consulta precoce com um dermatologista é recomendada para garantir maior precisão diagnóstica e manejo adequado.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

TRUQAP não tem influência na habilidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, durante o tratamento com capivasertibe, foi notificada fadiga e os pacientes que apresentam este sintoma devem ser aconselhados a ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Uso em pacientes idosos Dos 355 pacientes que receberam TRUQAP no CAPItello-291, 115 (32%) pacientes tinham ≥ 65 anos de idade e 24 (7%) pacientes tinham ≥ 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças gerais na eficácia do TRUQAP entre pacientes ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens. A análise da segurança do TRUQAP comparando pacientes ≥ 65 anos de idade com pacientes mais jovens sugere uma maior incidência de eventos adversos de Grau 3 a 5 (57% versus 36%), reduções de dose (30% versus 15%), interrupções de dose (57% versus 30%) e interrupções permanentes (23% versus 8%), respectivamente.

Uso durante a gravidez e lactação Categoria D Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Contracepção em homens e mulheres Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem recebendo TRUQAP. Um teste de gravidez deve ser realizado e verificado como negativo em mulheres com potencial para engravidar antes de iniciar o tratamento, e um novo teste deve ser considerado durante o tratamento.

As pacientes devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com TRUQAP e após o término do tratamento com TRUQAP: por pelo menos 4 semanas para mulheres e 16 semanas para homens.

Gravidez Não há dados sobre o uso de TRUQAP em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (vide 3. Características Farmacológicas). Portanto, TRUQAP não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não usam métodos contraceptivos.

Amamentação Não se sabe se capivasertibe ou seus metabólitos são excretados no leite humano. A exposição ao capivasertibe foi confirmada em ratos lactentes, o que pode indicar a excreção de capivasertibe no leite. Não pode ser excluído um risco para o lactente (vide 3. Características Farmacológicas). A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com TRUQAP.

Fertilidade Não há dados clínicos sobre fertilidade. Em estudos com animais, o capivasertibe resultou em degeneração tubular nos órgãos reprodutores masculinos de camundongos, ratos e cães, mas não teve efeitos na fertilidade de ratos machos. O efeito na fertilidade feminina em ratos não foi estudado (vide 3. Características Farmacológicas).

Consulte a bula de fulvestranto para informações sobre gravidez e lactação.

Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Interações medicamentosas

O mecanismo das interações clínicas medicamentosas e os resultados dos estudos são descritos na seção 3.

Característica Farmacológicas .

Efeito de outros medicamentos em TRUQAP Tabela 3 - Interações medicamentosas com TRUQAP que afetam o capivasertibe Inibidores fortes do CYP3A4 a Impacto clínico A utilização concomitante com um forte inibidor do CYP3A4 aumenta a concentração de capivasertibe, o que pode aumentar o risco de toxicidade de TRUQAP (vide 3. Características Farmacológicas).

Prevenção ou manejo Evite o uso concomitante com um inibidor forte do CYP3A. Se o uso concomitante não puder ser evitado, reduza a dose de TRUQAP (vide 8. Posologia e Modo de Usar).

Exemplos b Boceprevir, ceritinibe, claritromicina, cobicistate, conivaptana, ensitrelvir, idelalisibe, indinavir, itraconazol, josamicina, cetoconazol, lonafarnibe, mibefradil, mifepristona, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ribociclibe, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, tucatinibe, voriconazol.

A ingestão de altas doses de toranja devem ser evitada.

Inibidores moderados do CYP3A4 c Impacto clínico Prevê-se que o uso concomitante com um inibidor moderado da CYP3A4 aumente a concentração de capivasertibe, o que pode aumentar o risco de toxicidade por TRUQAP (consulte seção 3. Características farmacológicas).

Prevenção ou manejo Reduza a dose de TRUQAP (vide 8. Posologia e Modo de Usar).

Exemplos b Aprepitanto, ciprofloxacina, ciclosporina, diltiazem, eritromicina, fluconazol fluvoxamina, tofisopam, verapamil Indutores fortes do CYP3A4 d Impacto clínico A utilização concomitante com um forte indutor do CYP3A4 diminui a concentração de capivasertibe, o que pode reduzir a eficácia de TRUQAP (vide 3. Características Farmacológicas).

Prevenção ou manejo O uso concomitante de indutores fortes do CYP3A4 não é recomendado.

Exemplos b Carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João.

Indutores moderados do CYP3A4 e Impacto clínico Existe um potencial para diminuição da concentração de capivasertibe quando TRUQAP é usado concomitantemente com indutores moderados do CYP3A4. Isso pode reduzir a eficácia de TRUQAP.

Prevenção ou manejo O uso concomitante de indutores moderados de CYP3A4 não é recomendado.

Exemplos b Bosentana, cenobamato, dabrafenibe, elagolix, etravirina, lersivirina, lesinurade, lopinavir, lorlatinibe, metamizol, mitapivate, modafinila, nafcilina, pexidartinibe, fenobarbital, rifabutina, semagacestate, sotorasibe, talviralina, telotristate etil, tioridazina. a Inibidores fortes aumentam a ASC de substratos sensíveis para CYP3A4 (por exemplo, midazolam) ≥ 5 vezes. b Esses exemplos são um guia e não uma lista abrangente de todos os medicamentos possíveis que podem se enquadrar nessa categoria. O profissional de saúde deve consultar as referências apropriadas para obter mais informações. c Os inibidores moderados aumentam a AUC de substratos sensíveis ao CYP3A4 (por exemplo, midazolam) em ≥ 2 a < 5 vezes. d Indutores fortes diminuem a ASC de substratos sensíveis para CYP3A4 (por exemplo, midazolam) em ≥ 80%. e Indutores moderados diminuem a ASC de substratos sensíveis para CYP3A4 (por exemplo, midazolam) em ≥ 50% a < 80%.

Efeito de TRUQAP em outros medicamentos Tabela 4 - Interações medicamentosas com TRUQAP que podem afetar outros medicamentos Substratos de CYP3A Impacto clínico A concentração de medicamentos que são principalmente eliminados via metabolismo CYP3A pode ser aumentada pelo uso concomitante com TRUQAP. Isso pode resultar em aumento da toxicidade desses medicamentos, dependendo de sua janela terapêutica.

Prevenção ou manejo O ajuste de dose pode ser necessário para medicamentos que são eliminados principalmente pelo metabolismo do CYP3A e têm uma janela terapêutica estreita. Consulte a orientação específica nas bulas desses medicamentos.

Exemplos a Carbamazepina, ciclosporina, fentanila, pimozida, sinvastatina, tacrolimo.

Interações com transportadores hepáticos (OATP1B1, OATP1B3) Impacto clínico A concentração de medicamentos que são sensíveis à inibição de OATP1B1 e/ou OATP1B3 se forem metabolizados pelo CYP3A4, pode aumentar pelo uso concomitante com TRUQAP (vide 3. Características Farmacológicas). Isso pode resultar em aumento da toxicidade.

Prevenção ou manejo Dependendo de sua janela terapêutica, pode ser necessário ajuste de dose para medicamentos sensíveis à inibição de OATP1B1 e/ou OATP1B3, se forem metabolizados pelo CYP3A4. Consulte a orientação específica nas bulas desses medicamentos.

Exemplos a Sinvastatina Interações com transportadores renais (MATE1, MATE2K, OCT2) Impacto clínico A concentração de medicamentos que são sensíveis à inibição de MATE1, MATE2K e/ou OCT2 pode aumentar pelo uso concomitante com TRUQAP (vide 3. Características Farmacológicas). Isso pode resultar em aumento da toxicidade.

Podem ser observados aumentos transitórios da creatinina sérica durante o tratamento com TRUQAP devido à inibição de OCT2, MATE1 e MATE2K por capivasertibe.

Prevenção ou manejo Dependendo de sua janela terapêutica, pode ser necessário ajuste de dose para medicamentos sensíveis à inibição de MATE1, MATE2K, OCT2. Consulte a orientação específica nas bulas desses medicamentos.

Exemplos a Dofetilida, procainamida. a Esses exemplos são um guia e não uma lista abrangente de todos os medicamentos possíveis que podem se enquadrar nessa categoria. O profissional de saúde deve consultar as referências apropriadas para obter mais informações.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar na embalagem original em temperatura ambiente (de 15°C a 30 °C).

TRUQAP tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

TRUQAP 160 mg são comprimidos revestidos redondos, biconvexos, bege, gravados com ‘CAV’ acima de ‘160’ em um dos lados e lisos no verso.

TRUQAP 200 mg são comprimidos revestidos em forma de cápsula, biconvexos, bege, gravados com “CAV 200” em um dos lados e lisos no verso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Posologia A dose recomendada de TRUQAP em combinação com fulvestranto é de 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) por via oral duas vezes ao dia (aproximadamente 12 horas de intervalo) com ou sem alimentos, por 4 dias seguidos de 3 dias sem tratamento. Consulte a Tabela 5.

A dose recomendada de fulvestranto é de 500 mg administrada nos Dias 1, 15 e 29 e, posteriormente, uma vez por mês. Consulte a bula de fulvestranto para obter mais informações.

Em mulheres na pré/perimenopausa, TRUQAP mais fulvestranto deve ser combinado com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). Consulte a bula de fulvestranto para obter mais informações.

Tabela 5 - Esquema de dosagem de TRUQAP para cada semana Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 Dia 5* Dia 6* Dia 7* Manhã 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg Noite 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg 2 x 200 mg

• Sem dosagem nos dias 5, 6 e 7 Modo de usar Os comprimidos de TRUQAP devem ser engolidos inteiros com água e não devem ser mastigados, esmagados, dissolvidos ou divididos. TRUQAP não deve ser ingerido se estiver quebrado, rachado ou se não estiver intacto.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Dose esquecida Se uma dose de TRUQAP for esquecida, ela pode ser tomada dentro de 4 horas após o horário habitual. Após mais de 4 horas, a dose deve ser omitida. A próxima dose de TRUQAP deve ser tomada no horário habitual.

Deve haver pelo menos 8 horas entre as doses. Se o paciente vomitar, uma dose adicional não deve ser tomada.

A próxima dose de TRUQAP deve ser tomada no horário habitual.

Duração do tratamento O tratamento com TRUQAP deve continuar até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes de dose Para reações adversas O tratamento com TRUQAP pode ser interrompido para controlar as reações adversas e a redução da dose pode ser considerada. Se a redução da dose for considerada, as diretrizes para redução da dose estão descritas na Tabela 6. A dose de TRUQAP pode ser reduzida em até duas vezes. A orientação de modificação de dose para reações adversas específicas é apresentada nas Tabelas 7-9.

Tabela 6 - TRUQAP Diretrizes de redução de dose para reações adversas TRUQAP Dose e Programação Número e concentração dos comprimidos Dose inicial 400 mg duas vezes ao dia por 4 dias seguidos de 3 dias sem tratamento Dois comprimidos de 200 mg Primeira redução de dose 320 mg duas vezes ao dia por 4 dias seguidos de 3 dias sem tratamento Dois comprimidos de 160 mg Segunda redução de dose 200 mg duas vezes ao dia por 4 dias seguidos de 3 dias sem tratamento Um comprimido de 200mg Hiperglicemia Considere uma consulta com um endocrinologista ao selecionar o medicamento antidiabético . Deve ser levado em consideração que a administração de medicamentos antidiabéticos nos dias sem dosagem de TRUQAP pode levar a um quadro de hipoglicemia.

Tabela 7 - Modificação da dose recomendada de TRUQAP para Hiperglicemia a Graus CTCAE b e valores de glicose em jejum

(GPJ) cantes da dose de

TRUQAP Recomendações d Grau 1 > ULN-160 mg/dL ou > ULN-8,9 mmol/L ou HbA1C > 7% Não é necessário ajuste de dose de TRUQAP.

Considere iniciar ou intensificar o tratamento antidiabético oral.

Graus CTCAE b e valores de glicose em jejum

(GPJ) cantes da dose de

TRUQAP Recomendações d Grau 2 > 160-250 mg/dL ou > 8,9-13,9 mmol/L Iniciar ou intensificar o tratamento antidiabético oral sem ajuste da dose de TRUQAP.

Se GPJ não diminuir para ≤ 160 mg/dl (ou ≤ 8,9 mmol/L) com o tratamento, interromper TRUQAP por até 28 dias até que o nível GPJ diminua para ≤ 160 mg/dL (ou ≤ 8,9 mmol/L).

Se a melhora para ≤ 160 mg/dL (ou ≤ 8,9 mmol/L) for alcançada em 28 dias, reinicie TRUQAP no mesmo nível de dose e mantenha o tratamento antidiabético iniciado ou intensificado.

Se a melhora para ≤ 160 mg/dL (ou ≤ 8,9 mmol/L) for alcançada após 28 dias, reinicie com um nível de dose mais baixo e mantenha o tratamento antidiabético iniciado ou intensificado.

Grau 3 > 250-500 mg/dL ou > 13,9-27,8 mmol/L Suspenda TRUQAP e consulte um endocrinologista.

Iniciar ou intensificar o tratamento antidiabético oral. Considere medicamentos antidiabéticos adicionais, como insulina, conforme indicação clínica.

Considere a hidratação intravenosa e forneça tratamento clínico adequado de acordo com as diretrizes locais.

Se GPJ diminuir para ≤ 160 mg/dL (ou ≤ 8,9 mmol/L) em 28 dias, reinicie TRUQAP em um nível de dose mais baixo e mantenha o tratamento antidiabético iniciado ou intensificado.

Se GPJ não diminuir para ≤ 160 mg/dL (ou ≤ 8,9 mmol/L) dentro de 28 dias após o tratamento adequado, descontinue permanentemente

Truqap.

Grau 4 > 500 mg/dL ou > 27,8 mmol/L Suspenda TRUQAP e consulte um endocrinologista Iniciar ou intensificar o tratamento antidiabético adequado.

Considere insulina (dosagem e duração conforme clinicamente indicado), hidratação intravenosa e forneça tratamento clínico adequado de acordo com as diretrizes locais.

Graus CTCAE b e valores de glicose em jejum

(GPJ) cantes da dose de

TRUQAP Recomendações d Se a GPJ diminuir para ≤ 500 mg/dl (ou ≤ 27,8 mmol/l) em 24 horas, siga as orientações da tabela para o grau relevante.

Se a GPJ for confirmada em > 500 mg/dl (ou ≥ 27,8 mmol/l) após 24 horas, interrompa permanentemente o tratamento com

TRUQAP. a Para o manejo de cetoacidose diabética suspeita ou confirmada, consulte a Seção 5. Advertências e Precauções b Classificação de acordo com NCI CTCAE Versão 4.03. c Considerações também devem ser feitas para aumentos na HbA1C. d Consulte a seção 5. Advertências e Precauções especiais para obter mais recomendações sobre a monitorização da glicemia e outros parâmetros metabólicos.

Diarreia Considerar profilaxia secundária em pacientes com diarreia recorrente.

Tabela 8 - Modificação da dose recomendada de TRUQAP para diarreia Grau CTCAE a Recomendações Grau 1 Não é necessário ajuste de dose de TRUQAP. Iniciar terapia antidiarreica apropriada, maximizar os cuidados de suporte e monitorar conforme clinicamente indicado.

Grau 2 Inicie ou intensifique o tratamento antidiarreico apropriado e monitore conforme clinicamente indicado.

Interrompa a dose de TRUQAP por até 28 dias até a recuperação para ≤ Grau 1 e retome a dosagem de TRUQAP na mesma dose ou em um nível de dose menor conforme clinicamente indicado.

Se a diarreia de Grau 2 for persistente ou recorrente, mantenha a terapia médica apropriada e reinicie TRUQAP em um nível de dose mais baixo, conforme clinicamente indicado.

Grau CTCAE a Recomendações Grau 3 Interrompa TRUQAP.

Inicie ou intensifique o tratamento antidiarreico apropriado e monitore conforme clinicamente indicado.

Se os sintomas melhorarem para ≤ Grau 1 em 28 dias, reinicie TRUQAP em um nível de dose mais baixo.

Se os sintomas não melhorarem para ≤ Grau 1 em 28 dias, descontinue permanentemente TRUQAP Grade 4 Descontinuar permanentemente TRUQAP. a Classificação de acordo com NCI CTCAE Versão 5.0.

Erupção cutânea e outras reações cutâneas a medicamentos Considere consultar um dermatologista para todos os graus de reações cutâneas a medicamentos, independentemente da gravidade. Em pacientes com erupção cutânea persistente e/ou ocorrência prévia de erupção cutânea de grau 3, considere a profilaxia secundária continuando com anti-histamínicos orais e/ou esteroides tópicos.

Tabela 9 - Modificação da dose recomendada de TRUQAP para erupção cutânea e outras reações cutâneas medicamentosas Grau CTCAE a Recomendações Grau 1 Não é necessário ajuste de dose de TRUQAP.

Iniciar tratamento com emolientes e considerar a adição de um tratamento anti-histamínico oral não sedativo conforme clinicamente indicado para controlar os sintomas.

Grau 2 Iniciar ou intensificar o tratamento com esteroides tópicos e considerar anti-histamínicos orais não sedativos.

Se não houver melhora com o tratamento, interromper TRUQAP.

Reinicie com o mesmo nível de dose assim que a erupção se tornar clinicamente tolerável.

Grau CTCAE a Recomendações Grau 3 Interrompa TRUQAP.

Iniciar tratamento dermatológico apropriado com esteroides tópicos de força moderada/alta, anti-histamínicos orais não sedativos e/ou esteroides sistêmicos.

Se os sintomas melhorarem dentro de 28 dias para ≤ Grau 1, reinicie TRUQAP em um nível de dose mais baixo.

Se os sintomas não melhorarem para ≤ Grau 1 em 28 dias, descontinuar

Truqap.

Em pacientes com recorrência de erupção cutânea intolerável ≥ Grau 3, considere a descontinuação permanente de TRUQAP.

Grau 4 Descontinuar permanentemente TRUQAP. a Classificação de acordo com NCI CTCAE Versão 5.0.

Outras toxicidades Tabela 10 - Modificação da dose e manejo para outras toxicidades (excluindo hiperglicemia, diarreia e reações cutâneas a medicamentos) Grau CTCAE a Recomendações Grau 1 Nenhum ajuste de dose de TRUQAP é necessário, inicie a terapia médica apropriada e monitore conforme indicado clinicamente.

Grau 2 Interrompa TRUQAP até que os sintomas melhorem para ≤ Grau 1 .

Grau 3 Interrompa TRUQAP até que os sintomas melhorem para ≤ Grau 1. Se os sintomas melhorarem, reinicie TRUQAP na mesma dose ou em um nível de dose menor, conforme clinicamente apropriado.

Grau 4 Descontinuar permanentemente TRUQAP a Classificação de acordo com NCI CTCAE Versão 5.0.

Coadministração com fortes inibidores do CYP3A4 Coadministração com inibidores fortes ou moderados da CYP3A4: Evite o uso concomitante com inibidores fortes da CYP3A. Se o uso concomitante com um inibidor forte da CYP3A não puder ser evitado, reduza a dose de TRUQAP para 320 mg por via oral duas vezes ao dia durante 4 dias seguidos de 3 dias sem tratamento.

Quando usado concomitantemente com um inibidor moderado do CYP3A, reduza a dose de TRUQAP para 320 mg por via oral duas vezes diariamente por 4 dias seguidos de 3 dias sem tratamento. Após a descontinuação de um inibidor forte ou moderado do CYP3A, retome a dosagem de TRUQAP (após 3 a 5 meias-vidas do inibidor) que foi administrada antes de iniciar o inibidor forte ou moderado do CYP3A.

Populações especiais Idoso Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (vide 5. Advertências e Precauções). Existem dados limitados em pacientes com idade ≥ 75 anos.

Insuficiência renal Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. TRUQAP não é recomendado para pacientes com insuficiência renal grave, pois a segurança e a farmacocinética não foram estudadas nesses pacientes (vide 3. Características Farmacológicas).

Insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve. Dados limitados estão disponíveis para pacientes com insuficiência hepática moderada; TRUQAP deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática moderada somente se o benefício superar o risco e esses pacientes devem ser monitorados de perto quanto a sinais de toxicidade. TRUQAP não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave, pois a segurança e a farmacocinética não foram estudadas nesses pacientes (vide 3.

Características Farmacológicas).

População pediátrica TRUQAP não é indicado para uso em pacientes pediátricos, pois a segurança e a eficácia de TRUQAP em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.

Reações adversas

Resumo geral do perfil de segurança O perfil de segurança de TRUQAP é baseado em dados de 355 pacientes que receberam TRUQAP mais fulvestranto em CAPItello-291.

As reações adversas mais comuns (notificadas com uma frequência ≥ 20%), foram diarreia (72,4%), erupção cutânea (40,3%), náuseas (34,6%), fadiga (20,8%) e vômitos (20,6%). As reações adversas de grau 3 ou 4 mais comuns (notificadas com frequência ≥ 2%) foram erupção cutânea (12,4%), diarreia (9,3%), hiperglicemia (2,3%), anemia (2,0%) e estomatite (2,0%).

Reações adversas graves foram observadas em 23 (6,5%) pacientes recebendo TRUQAP mais fulvestranto. As reações adversas graves relatadas em ≥ 1% dos pacientes recebendo TRUQAP mais fulvestranto incluíram erupção cutânea 8 (2,3%), diarreia 6 (1,7%) e vômito 4 (1,1%).

Reduções de dose devido a reações adversas foram relatadas em 62 (17,5%) pacientes. As reações adversas mais comuns (notificadas com frequência ≥ 2%) que levaram à redução da dose de TRUQAP foram diarreia (7,9%) e erupção cutânea (4,5%).

A interrupção do tratamento devido a reações adversas ocorreu em 33 (9,3%) pacientes. As reações adversas mais comuns (notificadas com frequência ≥ 2%) que levaram à descontinuação do tratamento foram erupção cutânea (4,5%), diarreia (2,0%) e vômito (2,0%).

Reações Adversas a Medicamentos As reações adversas a medicamentos (RAMs) são organizadas pela MedDRA System Organ Class (SOC). Dentro de cada SOC, os termos preferenciais são organizados por frequência decrescente e, em seguida, por gravidade decrescente. As frequências de ocorrência de reações adversas são definidas como: muito frequente (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muito rar a (<1/10.000) e desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 11 - Reações adversas a medicamentos MedDRA SOC Termo MedDRA Qualquer Grau (%) Grau 3 ou 4 (%) Infecções e infestações Infecção do Trato Urinário 1 Muito Comum 48 (13,5) 6 (1,7) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Anemia Muito Comum 37 (10,4) 7 (2,0) Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade 2 Incomum 3 (0,8) 0 Hiperglicemia 3 Muito Comum 60 (16,9) 8 (2,3) MedDRA SOC Termo MedDRA Qualquer Grau (%) Grau 3 ou 4 (%) Distúrbios do metabolismo e nutrição Diminuição do apetite Muito Comum 59 (16,6) 1 (0,3) Cetoacidose Diabética 4 Incomum 1 (0,3) 1 (0,3) Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia Comum 21 (5,9) 0 Distúrbios gastrointestinais Diarreia 5 Muito Comum 257 (72,4) 33 (9,3) Náusea Muito Comum 123 (34,6) 3 (0,8) Vômito Muito Comum 73 (20,6) 6 (1,7) Estomatite 6 Muito Comum 61 (17,2) 7 (2,0) Dispepsia Comum 18 (5,1) 0 Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Erupção cutânea 7 Muito Comum 143 (40,3) 44 (12,4) Prurido Muito Comum 44 (12,4) 2 (0,6) Pele seca Muito Comum 25 (7,0) 0 Eritema multiforme Comum 6 (1,7) 3 (0,8) Farmacodemia Comum 4 (1,1) 4 (1,1) MedDRA SOC Termo MedDRA Qualquer Grau (%) Grau 3 ou 4 (%) Dermatite Incomum 3 (0,8) 0 Dermatite esfoliativa generalizada Incomum 2 (0,6) 2 (0,6) Erupção cutânea tóxica Incomum 1 (0,3) 0 Distúrbios gerais e condições no local de administração Fadiga Muito Comum 74 (20,8) 2 (0,6) Inflamação da mucosa Comum 11 (3,1) 1 (0,3) Investigações Aumento da creatinina sanguínea Comum 16 (4,5) 1 (0,3) Hemoglobina glicosilada aumentada Comum 5 (1,4) 0 1 Infecção do trato urinário inclui infecção do trato urinário e cistite.

2 Hipersensibilidade inclui hipersensibilidade e hipersensibilidade a drogas.

3 Hiperglicemia inclui hiperglicemia e aumento da glicemia.

4 Cetoacidose diabética inclui cetoacidose 5 A diarreia inclui diarreia e evacuações frequentes.

6 Estomatite inclui estomatite, úlcera aftosa e ulceração na boca.

7 Erupção cutânea inclui eritema, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção maculopapular, erupção cutânea papular e erupção pruriginosa.

Descrição de reação adversa selecionada Hiperglicemia Hiperglicemia de qualquer grau ocorreu em 60 (16,9%) pacientes e grau 3 ou 4 ocorreu em 8 (2,3%) pacientes recebendo TRUQAP. No estudo, a redução da dose foi necessária em 2 (0,6%) pacientes e 1 (0,3%) paciente descontinuou o tratamento devido a hiperglicemia. Nos 60 pacientes com hiperglicemia, 28 (46,7%) pacientes foram tratados com medicação anti-hiperglicêmica (incluindo insulina em 10 (16,7%) pacientes).

Diarreia Diarreia ocorreu em 257 (72,4%) pacientes recebendo TRUQAP. Diarreia de grau 3 e/ou 4 ocorreu em 33 (9,3%) pacientes. A redução da dose foi necessária em 28 (7,9%) pacientes e 7 (2,0%) pacientes descontinuaram TRUQAP devido a diarreia. Nos 257 pacientes com diarreia, a medicação antidiarreica foi necessária em 59% (151/257) dos pacientes para controlar os sintomas de diarreia.

Erupção cutânea Erupção cutânea (incluindo eritema, erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea papular e erupção cutânea pruriginosa) foi relatada em 143 (40,3%) pacientes. Grau 3 e/ou 4 ocorreram em 44 (12,4%) dos pacientes que receberam capivasertibe. A redução da dose foi necessária em 16 (4,5%) pacientes e 16 (4,5%) pacientes descontinuaram TRUQAP devido a erupção cutânea.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Atualmente não há tratamento específico em caso de superdosagem com TRUQAP e possíveis sintomas de superdosagem não foram estabelecidos. Os médicos devem seguir medidas gerais de suporte e os pacientes devem ser tratados sintomaticamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

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Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP – CEP 06707-000

Cnpj 60.318.797/0001-00

Venda sob prescrição

TRU_05 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 17/09/2024.