Ilaris

Identificação do medicamento

Ilaris ® (canaquinumabe) Novartis Biociências SA Solução injetável 150 mg/mL Bula do Paciente VP4 = Ilaris LIVI_Bula_Paciente 1

ILARIS ® canaquinumabe

Apresentação

Ilaris ® 150 mg/mL – embalagem contendo 1 frasco-ampola com solução injetável.

Via subcutânea

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos

Composição

Cada frasco-ampola de Ilaris ® solução injetável contém 150 mg de canaquinumabe em 1mL.

Excipientes: manitol, L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Para que este medicamento é indicado?

Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS) Ilaris ® é utilizado em adultos, adolescentes e crianças com 2 anos ou mais, com peso corporal de 7,5 kg e acima para o tratamento das seguintes doenças autoinflamatórias, que são coletivamente conhecidas como Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), incluindo:

• Síndrome de Muckle-Wells (MWS).
• Doença Inflamatória Multissistêmica de Início Neonatal (NOMID) também chamada de Síndrome crônico-infantil-neurológica-cutânea-articular (CINCA)
• Formas graves de Síndrome Autoinflamatória Familiar desencadeada pelo Frio (FCAS) também chamada de Urticária Familiar ao Frio (FCU), apresentando sinais e sintomas de erupção cutânea induzida pelo frio.

Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS) Ilaris ® é indicado para o tratamento de Síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS) em adultos e crianças com 2 anos ou mais.

Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS) / Deficiência da Mevalonato Quinase (MKD) Ilaris ® é indicado para o tratamento da Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS) / Deficiência da Mevalonato Quinase (MKD) em adultos e crianças com 2 anos ou mais.

Febre Familiar do Mediterrâneo (FFM) Ilaris ® é indicado para o tratamento da Febre Familiar do Mediterrâneo em adultos e crianças com 2 anos ou mais, nos quais a colchicina é contraindicada, não é tolerada, ou não apresenta uma resposta adequada, apesar da maior dose tolerável de colchicina.

Ilaris ® pode ser administrado como monoterapia ou em combinação com colchicina.

Ilaris ® também é indicado para o tratamento de:

Doença de Still, incluindo doença de Still do Adulto (DSA) e Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica (AIJS) Ilaris ® é usado para tratar a doença de Still ativa, incluindo a doença de Still do Adulto (DSA) e Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica (AIJS) em pacientes com 2 anos ou mais, que não tenham respondido adequadamente à terapia anterior com medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e corticosteroides sistêmicos. Ilaris ® pode ser usado como monoterapia ou em combinação com metotrexato.

Doença de Still, incluindo DSA e AIJS são doenças autoinflamatórias que podem causar dor, inchaço e inflamação de uma ou mais articulações, bem como erupção cutânea, sintomas sistêmicos recorrentes de febre, nódulos linfáticos aumentados, fígado e baço aumentados e inflamação do revestimento interno dos órgãos do corpo. Como uma doença autoinflamatória, os sinais e sintomas da DSA e AIJS são causados por aumento na produção e/ou sensibilidade aos mensageiros inflamatórios (citocinas) liberados pelas células imunes.

Como este medicamento funciona?

Ilaris ® pertence ao grupo de medicamentos chamados de inibidores de interleucina. A substância ativa de Ilaris ® é o canaquinumabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano. Ele bloqueia a atividade da substância chamada IL-1 beta, que está presente em níveis elevados nas doenças inflamatórias como CAPS e doença de Still (AIJS e DSA).

Em pacientes com CAPS, TRAPS, HIDS/MKD e FMF, o corpo produz uma quantidade excessiva de um mediador químico conhecido como interleucina-1 beta (IL-1 beta). Isso pode provocar sintomas como febre, dor de cabeça, fadiga, erupção cutânea ou dores nas juntas e músculos. Em alguns pacientes, efeitos mais graves são observados, como VP4 = Ilaris LIVI_Bula_Paciente 2 a diminuição da capacidade auditiva. Ilaris ® se liga seletivamente à IL-1 beta, bloqueando sua atividade e conduzindo a uma melhora dos sintomas.

Estudos clínicos mostram que a mensagem pró-inflamatória chamada de IL-1 beta desempenha um importante papel em doença de Still bloqueando a atividade da IL-1 beta, o canaquinumabe leva a uma melhora dos sinais e sintomas da doença de Still.

Se você tiver dúvidas sobre como este medicamento funciona ou por que ele foi prescrito, entre em contato com seu médico.

O pico de concentração plasmática (Cmáx) de canaquinumabe ocorreu em aproximadamente 7 dias após a administração de uma dose única subcutânea de 150 mg em pacientes adultos com CAPS.

Quando não devo usar este medicamento?

Siga cuidadosamente todas as orientações de seu médico. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

NÃO UTILIZE Ilaris ®:

• Se você for alérgico (hipersensível) ao canaquinumabe ou a qualquer um dos componentes de Ilaris ® listado nesta bula.
• Se você estiver com uma infecção ativa grave.

Se você acha que pode ser alérgico ou tiver uma infecção, não utilize Ilaris ® e consulte seu médico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Siga cuidadosamente todas as orientações de seu médico. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Antes de usar Ilaris ®, informe ao seu médico se qualquer um dos seguintes casos se aplica a você ou ao seu filho:

• Se você estiver com uma infecção ou se você teve repetidas infecções ou uma condição como nível baixo de glóbulos brancos, que faça você ser mais susceptível a infecções;
• Se você tem ou já teve tuberculose ou contato direto com alguém com uma infecção por tuberculose ativa. O seu médico poderá também checar se você desenvolveu tuberculose usando um teste específico;
• Se você precisa ser vacinado. Você não deve receber certos tipos de vacinas conhecidas como “vacinas vivas”, durante o tratamento com Ilaris ® (vide “Interações medicamentosas”).

Durante o tratamento com Ilaris ®, informe imediatamente seu médico ou o médico do seu filho, se você notar qualquer um dos sintomas abaixo:

• Febre com duração de mais de 3 dias ou qualquer outro sintoma possivelmente relacionado a uma infecção (incluindo infecção grave), como tosse prolongada, apatia, dor no peito, dificuldade para respirar, dor nos ouvidos, dor de cabeça prolongada ou vermelhidão localizada, calor ou inchaço da pele;
• Tosse persistente, perda de peso e febre baixa, que podem ser sinais de uma infecção por tuberculose;
• Sinais de uma reação alérgica, como dificuldade para respirar ou engolir, náusea, tontura, erupção cutânea, coceira, urticária, palpitações ou pressão baixa.

Para pacientes com Doença de Still (AIJS e DSA)

• Pacientes com doença de Still (AIJS e DSA) ou outra condição reumática pode desenvolver uma condição chamada de Síndrome de Ativação Macrofágica (SAM) (um tipo de célula branca do sangue), que pode por a vida em risco. Seu médico irá monitorar você para estes sinais conhecidos de SAM que incluem infecções e agravamento da doença de Still.

Se ocorrer, ou se suspeitar de SAM, a avaliação e o tratamento devem ser iniciados o mais cedo possível.

Estudos formais específicos na população adulta não foram conduzidos com canaquinumabe para a indicação de DSA, sendo baseada na extrapolação dos dados obtidos em estudos clínicos pediátricos em pacientes com AIJS.

Eficácia semelhante de tratamento é esperada em pacientes com DSA, com base em dados da literatura.

Crianças e adolescentes (2 anos de idade ou mais) CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF e AIJS: Ilaris ® pode ser usado em crianças com 2 anos de idade ou mais.

Gravidez e amamentação Ilaris ® não foi estudado em mulheres grávidas e, desta forma, só deve ser utilizado durante a gravidez se claramente necessário. É importante informar seu médico se você está grávida, se acha que pode estar grávida ou se planeja engravidar. Seu médico discutirá com você o risco potencial de se tomar Ilaris ® durante a gravidez.

Mulheres que estejam grávidas ou que desejam engravidar, devem apenas serem tratadas com Ilaris ® após uma avaliação de risco-benefício.

VP4 = Ilaris LIVI_Bula_Paciente 3 As mulheres com potencial reprodutivo devem utilizar medidas contraceptivas efetivas durante o tratamento com Ilaris ® e até 3 meses após a última dose.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se Ilaris ® é excretado no leite humano. Desta forma, a amamentação não é recomendada em mulheres em tratamento com Ilaris ®.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Interações medicamentosas

• Vacinas vivas: aconselha-se evitar certos tipos de vacinas conhecidas como “vacinas vivas” durante o tratamento com Ilaris ®. Seu médico poderá verificar seu histórico de vacinação e aplicar qualquer vacina que você tenha perdido, antes de iniciar o tratamento com Ilaris ®. Se você precisar receber uma vacina viva após o início do tratamento com Ilaris ® é recomendado que você aguarde pelo menos 3 meses após a última injeção de Ilaris ® e antes da próxima injeção.
• Medicamentos chamados de inibidores de fator de necrose tumoral (TNF) (como etanercepte, adalimumabe ou infliximabe), não devem ser utilizados com Ilaris ®, pois isso pode aumentar o risco de infecções. Inibidores de TNF são utilizados principalmente em doenças reumáticas e autoimunes.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se está fazendo uso ou fez uso de algum outro medicamento recentemente, inclusive àqueles obtidos sem prescrição médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Ilaris ® deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8°C). NÃO congelar. Armazenar na embalagem original, a fim de proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do produto: A solução injetável é incolor a levemente amarelo-amarronzado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Como usar Ilaris ® é para uso subcutâneo, ou seja, ele é injetado no tecido gorduroso logo abaixo da pele através de uma agulha curta.

Este medicamento é injetado em dose única a cada 8 semanas (para pacientes com CAPS) e a cada 4 semanas (para pacientes com doença de Still). Sempre use Ilaris ® exatamente como seu médico o instruiu. Se tiver alguma dúvida, procure seu médico.

Mantenha seu médico informado sobre suas condições e sintomas antes de usar ou receber Ilaris ® (vide “Quando não devo usar este medicamento” e “O que devo saber antes de usar este medicamento”). Seu médico poderá adiar ou interromper seu tratamento, mas somente se necessário.

Aplicando Ilaris ® em você mesmo ou em seu filho:

Se você está sendo tratado para CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, ou doença de Still (AIJS e DSA), após um treinamento adequado de técnica de injeção, você mesmo poderá aplicar Ilaris ®.

• Você e seu médico deverão decidir juntos se você mesmo aplicará Ilaris ®.
• Seu médico ou enfermeira demonstrarão como você deve aplicar o medicamento.
• Não tente aplicar o medicamento se você não foi devidamente treinado ou se você tiver dúvidas de como proceder.
• Ilaris ® 150 mg/mL solução injetável é para uso individual. Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requerimentos locais.
• Nunca reutilize a solução que sobrou.

VP4 = Ilaris LIVI_Bula_Paciente 4 Para instruções de como autoaplicar Ilaris ®, vide “Instruções de Uso”. Se você tiver qualquer dúvida, entre em contato com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico. Se você tiver dúvidas adicionais sobre como utilizar o produto, peça instruções ao seu médico.

Instruções de uso:

Ilaris ® solução injetável:

Antes de começar

• Encontre uma área limpa e confortável.
• Lave suas mãos com sabonete e água.
• Após retirar o frasco-ampola da refrigeração, verifique a data de validade no frasco-ampola. Não utilize o produto se a data de validade estiver vencida (último dia do mês impresso no frasco-ampola).
• Sempre utilize agulhas e seringas novas e fechadas. Evite tocar nas agulhas e na parte superior dos frascos-ampola.

Leia todas as instruções antes de iniciar o procedimento.

Junte todos os itens necessários A. Um frasco-ampola de Ilaris ® solução injetável (manter sob refrigeração entre 2 a 8°C).

B. Uma seringa de 1,0 mL.

C. Uma agulha de tamanho apropriado (por exemplo, 21 G ou maior) com comprimento apropriado para a retirada da solução (“agulha de retirada”).

D. Uma agulha 27 G x 0,5” para aplicação (“agulha de aplicação”).

VP4 = Ilaris LIVI_Bula_Paciente 5 E. Algodão embebido em álcool.

F. Algodão seco e limpo.

G. Curativo adesivo.

H. Um recipiente adequado para seringas, agulhas e frascos-ampola usados (caixa para descarte de material cortante).

Preparando a injeção 1. Remova a tampa protetora do frasco-ampola (A). Não toque nos batoques dos frascos-ampola.

Limpe os batoques com o algodão embebido em álcool (E).

2. Abra a embalagem da seringa (B) e da agulha de retirada (C) (a maior) e encaixe a agulha na seringa.

3. Cuidadosamente remova a capa protetora da agulha de retirada e deixe a capa de lado. Insira a agulha da seringa no frasco-ampola de solução de Ilaris ® através do centro do batoque de borracha. (Fig. 1).

VP4 = Ilaris LIVI_Bula_Paciente 6 4. Incline o frasco-ampola para garantir que a quantidade necessária da solução possa ser puxada para a seringa (Fig. 2). Puxe o êmbolo da seringa lentamente até a marcação correta, preenchendo a seringa com a solução de Ilaris ®. Se tiver bolhas na seringa, remova-as conforme seu médico o instruiu. Garanta que a quantidade correta da solução esteja na seringa.

OBSERVAÇÃO: A quantidade necessária depende da dose a ser administrada. Seu médico informará a quantidade correta a ser administrada a você.

5. Remova a seringa e a agulha do frasco-ampola e recoloque a capa protetora da agulha de retirada. Remova a agulha de retirada da seringa e coloque na caixa para descarte de material cortante. Abra a embalagem contendo a agulha de injeção e encaixe a agulha na seringa.

Imediatamente prossiga com a administração da injeção.

6. Escolha um local para injeção na parte de cima do braço, na parte de cima da coxa, abdômen ou nádegas. Não aplique em área que tenha uma erupção cutânea ou pele lesionada ou encaroçada. Evite aplicar em cicatrizes, pois pode provocar absorção insuficiente de canaquinumabe.

Evite aplicar em uma veia.

7. Limpe o local da injeção com um novo pedaço de algodão embebido em álcool. Deixe a área secar. Retire a capa protetora da agulha de injeção.

8. Aperte e puxe suavemente a pele para cima no local de injeção. Segure a seringa em um ângulo de 90 graus e em um movimento único e suave, empurre completamente a agulha para baixo na pele (Fig. 3).

9. Mantenha a agulha na pele enquanto você empurra lentamente o êmbolo para baixo até que o corpo da seringa fique vazio (Fig. 4). Solte a pele e retire a agulha.

Coloque a agulha e a seringa na caixa para descarte de material cortante, sem cobrir ou remover a agulha.

Regime de Dosagem Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS) A dose inicial recomendada de Ilaris ® para pacientes com CAPS é:

Adultos e crianças com 4 anos ou mais

• 150 mg para pacientes com mais de 40 kg;
• 2 mg/kg de peso corporal para pacientes com peso entre 15 kg e 40 kg (exemplo: uma criança com 25 kg deve receber uma injeção de 50 mg);
• 4 mg/kg de peso corporal para pacientes com peso entre 7,5 kg e 15 kg.

Crianças a partir de 2 a menor de 4 anos de idade

• 4 mg/kg para pacientes com peso corporal de 7,5 kg e acima;
• A cada 8 semanas uma dose única de Ilaris ® deve ser injetada sob a pele;

VP4 = Ilaris LIVI_Bula_Paciente 7

• Se a coceira e os outros sintomas da inflamação não se resolverem em 7 dias após o início do tratamento, seu médico pode considerar uma segunda dose de 150 mg (peso corporal superior a 40 kg) ou 2 mg/kg (peso corporal entre 15 kg e 40 kg). Dependendo do efeito conseguido, seu médico pode decidir aumentar a sua dose regular para 300 mg (peso superior a 40 kg) ou 4 mg/kg (peso entre 15 kg e 40 kg) a cada 8 semanas. Se uma resposta completa ao tratamento for alcançada, o esquema de dose maior de 600 mg ou 8 mg/kg a cada 8 semanas deve ser mantido;
• Com a dose inicial de 4 mg/kg, se a resposta clínica satisfatória não for alcançada em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de 4 mg/kg pode ser considerada pelo seu médico. Se uma resposta completa ao tratamento for alcançada, o esquema de dose maior de 8 mg/kg a cada 8 semanas deve ser mantido;
• Não exceda a dose recomendada.

Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS) A dose inicial recomendada de Ilaris ® para pacientes com TRAPS é:

Adultos e crianças com 2 anos ou mais

• 150 mg para pacientes com peso corporal com 40 kg e acima;
• 2 mg/kg de peso corporal para pacientes com peso menor de 40 kg;
• Com dose inicial de 150 mg ou 2 mg/kg, se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de 150 mg ou 2 mg/kg pode ser considerada por seu médico. Se a resposta completa for alcançada, o regime de dose mais alto de 300 mg ou 4 mg/kg a cada 4 semanas deve ser mantido.
• Não exceda a dose recomendada.

Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS) / Deficiência da Mevalonato Quinase (MKD) A dose inicial recomendada de Ilaris ® para pacientes com HIDS/MKD é:

Adultos e crianças com 2 anos ou mais

• 150 mg para pacientes com peso corporal com 40 kg e acima;
• 2 mg/kg de peso corporal para pacientes com peso menor de 40 kg;
• Com dose inicial de 150 mg ou 2 mg/kg, se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de 150 mg ou 2 mg/kg pode ser considerada por seu médico. Se a resposta completa for alcançada, o regime de dose mais alto de 300 mg ou 4 mg/kg a cada 4 semanas deve ser mantido.
• Não exceda a dose recomendada.

Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF) A dose inicial recomendada de Ilaris ® para pacientes com FMF é:

Adultos e crianças com 2 anos ou mais

• 150 mg para pacientes com peso corporal com 40 kg e acima;
• 2 mg/kg de peso corporal para pacientes com peso menor de 40 kg;
• Com dose inicial de 150 mg ou 2 mg/kg, se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de 150 mg ou 2 mg/kg pode ser considerada por seu médico. Se a resposta completa for alcançada, o regime de dose mais alto de 300 mg ou 4 mg/kg a cada 4 semanas deve ser mantido.
• Não exceda a dose recomendada.

Doença de Still (AIJS e DSA) A dose recomendada de Ilaris ® para pacientes com doença de Still (AIJS e DSA) com peso corpóreo de 7,5 kg e acima é de 4 mg/kg (até o máximo de 300 mg). Ilaris ® é injetado a cada 4 semanas subcutânea.

Por quanto tempo usar Ilaris ® Se você tem CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, ou doença de Still (AIJS e DSA), você deve usar Ilaris ® pelo tempo que seu médico o indicou.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você tem CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, ou Doença de Still e esqueceu-se de aplicar uma dose de Ilaris ®, aplique a próxima dose assim que você se lembrar. Em seguida, converse com seu médico para decidir quando você deve aplicar a próxima dose. Depois você deve então continuar com as injeções no intervalo recomendado, como antes.

VP4 = Ilaris LIVI_Bula_Paciente 8 Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como outros medicamentos, pacientes tratados com Ilaris ® podem apresentar algumas reações adversas, embora nem todas as pessoas as tenham. A maioria das reações adversas é leve a moderada e geralmente desaparecem após alguns dias ou algumas semanas após o tratamento, mas algumas reações adversas podem ser graves com medicamentos como Ilaris ® e requerem sua atenção especial para procurar os cuidados do seu médico.

Algumas reações adversas podem ser graves Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Febre com duração de mais de 3 dias ou qualquer outro sintoma que possa ser devido a alguma infecção (por exemplo, infecção viral, bronquite e infecção nos ouvidos tem sido relatadas). Estes incluem tremor, calafrios, mal-estar, perda de apetite, dor no corpo, geralmente em associação com início recente da doença, tosse, expectoração mucoide, dor no peito, dificuldade para respirar, dor nos ouvidos, dor de cabeça prolongada ou vermelhidão localizada, calor ou inchaço da sua pele ou inflamação do tecido conjuntivo (celulite).
• Sangramento espontâneo ou hematomas, os quais podem estar relacionados ao baixo nível de plaquetas no sangue (trombocitopenia).

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Febre, dor de garganta ou úlceras na boca devido às infecções, que podem ser sintomas de baixo nível de glóbulos brancos (leucopenia, neutropenia). Seu médico deve verificar seu sangue regularmente, se necessário.
• Sensação de tontura, vertigem.
• Febre, tosse, dificuldade ou dor ao respirar, chiado no peito, dor no peito ao respirar (pneumonia).
• Infecção vaginal por fungos.

Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

• Reações alérgicas com erupção cutânea e coceira e possivelmente também urticária, dificuldade de respirar ou engolir, tontura, palpitações ou pressão baixa.
• Tosse persistente, perda de peso e febre baixa, que podem ser sinais de tuberculose.
• Aumento temporário de ácido úrico no sangue se você tiver gota, que não interferem com qualquer terapia para diminuir o ácido úrico no sangue.
• Febre com duração de mais de 3 dias ou qualquer outro sintoma possivelmente relacionado a uma infecção, tais como tosse prolongada, apatia, dor no peito, escarro com sangue, dificuldade para respirar, dor nos ouvidos, dor de cabeça prolongada ou vermelhidão localizada, calor ou inchaço da pele. Estes podem ser sintomas de uma infecção usual ou de uma infecção mais grave (infecções oportunistas).

Se você apresentar qualquer uma dessas reações adversas, informe imediatamente ao seu médico.

Outras possíveis reações adversas Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Combinação de dor de garganta, coriza, nariz entupido, espirros, sensação de pressão ou dor nas bochechas e, ou na testa com ou sem febre (nasofaringite, faringite, rinite, sinusite).
• Micção frequente e dolorosa, com ou sem febre (infecção urinária).
• Dor no estômago e sensação de mal estar (gastroenterite).
• Dor abdominal.
• Dor muscular, nos ossos ou nas juntas.
• Alterações nos resultados dos testes de função renal (aumento do clearance de creatinina renal e proteinúria).
• Reação na pele como vermelhidão ou inchaço no local da aplicação da injeção (reação no local da injeção).

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Sensação de mal estar (vômitos).
• Níveis anormais de triglicérides no sangue (distúrbios do metabolismo de lipídeos).
• Resultados anormais da função do fígado (aumento de transaminases).
• Nível alto de bilirrubina no sangue com ou sem coloração amarelada da pele e olhos (hiperbilirrubinemia).
• Sensação de fraqueza (astenia), cansaço.
• Dor nas costas.
• Combinação de dor de garganta, febre, amígdalas inchadas ou vermelhas, tosse, dificuldade de engolir e dor de cabeça (amigdalite).

VP4 = Ilaris LIVI_Bula_Paciente 9 Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Azia (refluxo gastroesofágico).

Se qualquer uma dessas reações adversas o afetar gravemente ou se você apresentar alguma reação adversa não listada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico o mais rápido possível.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica/ nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

 Se você acidentalmente aplicar uma dose de Ilaris ® maior que a recomendada, é provável que não seja grave, porém você deve informar ao seu médico, assim que possível.

 Se você tiver CAPS, você não deve aplicar Ilaris ® antes de 8 semanas após a última dose, a menos que seu médico o indique.

 Se você tiver TRAPS, HIDS/MKD ou FMF, você não deve aplicar Ilaris ® antes de 4 semanas após a última dose, a menos que seu médico o indique.

 Se você tiver doença de Still (AIJS e DSA), você não deve aplicar Ilaris ® antes de 4 semanas após a última dose. Se você acidentalmente aplicar mais Ilaris ® ou antes do recomendado, você deve informar ao seu médico, o mais rápido possível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS – 1.0068.1068 Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150 Importado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90, São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça Embalado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Eslovênia ® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 18/03/2024.

Bpl 10.09.2018 n/a

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Identificação do medicamento

Ilaris ® (canaquinumabe) Novartis Biociências SA Solução injetável 150 mg/mL Bula do Profissional VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 1

ILARIS ® canaquinumabe

Apresentações

Ilaris ® 150 mg/mL – embalagem contendo 1 frasco-ampola com solução injetável.

Via subcutânea

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos

Composição

Cada frasco-ampola de Ilaris ® solução injetável contém 150 mg de canaquinumabe em 1 mL.

Excipientes: manitol, L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, polissorbato 80 e água para injeção.

Indicações

Ilaris ® é um bloqueador de interleucina-1 beta indicado para o tratamento das seguintes Síndromes Febris Periódicas autoinflamatórias:

Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS) Ilaris ® é indicado para o tratamento das Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), em adultos e crianças com 2 anos ou mais, incluindo:

• Síndrome Autoinflamatória Familiar desencadeada pelo Frio (FCAS) / Urticária Familiar ao Frio (FCU).
• Síndrome de Muckle-Wells (MWS).
• Doença Inflamatória Multissistêmica de Início Neonatal (NOMID) / Síndrome crônico-infantil-neurológica-cutâneo-articular (CINCA).

Síndrome Periódica Associada ao Receptor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS) Ilaris ® é indicado para o tratamento de Síndrome Periódica Associada ao receptor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS) em adultos e crianças com 2 anos ou mais.

Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS)/Deficiência da Mevalonato Quinase (MKD) Ilaris ® é indicado para o tratamento da Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D (HIDS)/Deficiência da Mevalonato Quinase (MKD) em adultos e crianças com 2 anos ou mais.

Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF) Ilaris ® é indicado para o tratamento da Febre Familiar do Mediterrâneo em adultos e crianças com 2 anos ou mais, nos quais a colchicina é contraindicada, não é tolerada, ou não apresenta uma resposta adequada, apesar da maior dose tolerável de colchicina.

Ilaris ® pode ser administrado como monoterapia ou em combinação com colchicina.

Ilaris ® também é indicado para o tratamento de:

Doença de Still: Ilaris ® é indicado para o tratamento da doença de Still ativa, incluindo a Doença de Still do Adulto (DSA) e Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica (AIJS) em pacientes com 2 anos ou mais, que não tenham respondido adequadamente à terapia anterior com medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e corticosteroides sistêmicos. Ilaris ® pode ser usado como monoterapia ou em combinação com metotrexato.

Resultados de eficácia caps

A eficácia e a segurança de Ilaris ® foram demonstradas em pacientes com diferentes graus de gravidade da doença e fenótipos de CAPS (incluindo FCAS/FCU, MWS e NOMID/CINCA) 1,2,3,4.

No estudo de fase I/II, o tratamento com Ilaris ® teve um rápido início de ação, com desaparecimento ou melhora clinicamente significativa dos sintomas dentro de 1 dia após a dose. Parâmetros laboratoriais, como altos níveis de PCR e SAA, alta contagem de neutrófilos e plaquetas, foram normalizados rapidamente dentro de alguns dias após a injeção de Ilaris ®1,2.

O estudo pivotal consistiu em um protocolo multicêntrico de três partes com duração de 48 semanas, isto é, com um período aberto de 8 semanas (Parte I), um período de 24 semanas randomizado, duplo-cego, com retirada controlada por placebo (Parte II), seguido por um período aberto de 16 semanas (Parte III). O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de Ilaris ® em pacientes com CAPS 1,2,3.

VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 2

• Parte I: uma resposta completa do ponto de vista clínico e de biomarcadores a Ilaris ® (definido como composto de avaliação global do médico sobre doença autoinflamatória e de pele ≤ mínimo e valores de PCR ou SAA < 10 mg/L) foi observada em 97% dos pacientes e apareceu dentro de 7 dias do início do tratamento 1,2 . Melhoras significativas foram observadas nas avaliações clínicas dos médicos sobre a atividade da doença autoinflamatória: avaliação global sobre a atividade da doença autoinflamatória, avaliação da doença de pele (erupção cutânea com urticária), artralgia, mialgia, cefaleia/enxaqueca, conjuntivite, fadiga/mal-estar, avaliação de outros sintomas relacionados e avaliação dos sintomas pelos pacientes 1,2.
• Parte II: no período de retirada do estudo pivotal, o objetivo primário foi definido como recorrência ou agravamento da doença: nenhum (0%) dos pacientes randomizados para o grupo de Ilaris ® apresentou agravamento, comparado a 81% dos pacientes randomizados para o grupo placebo 1,2.
• Parte III: pacientes tratados com placebo na Parte II, que participaram da extensão aberta com Ilaris ®, novamente apresentaram significante melhora clínica e sorológica da atividade da doença, comparável aos pacientes que foram continuamente tratados com Ilaris ® 1,2.

Foram realizados dois estudos de fase III, abertos, não controlados, de longo prazo. Um dos estudos foi de segurança, tolerabilidade e eficácia de canaquinumabe em pacientes com CAPS. A duração total do tratamento variou de 6 meses a 2 anos 5. O outro estudo aberto com canaquinumabe para foi para avaliar a eficácia e segurança em pacientes japoneses com CAPS durante 24 semanas com uma extensão de fase de até 48 semanas 6. O objetivo principal foi avaliar a proporção de pacientes que ficaram livres de recaída na Semana 24, incluindo aqueles pacientes cuja dose foi aumentada.

Na análise de eficácia combinada para estes dois estudos, 65,6% dos pacientes que não tinham sido previamente tratados com canaquinumabe atingiram uma resposta completa com 150 mg ou 2 mg/kg, enquanto que 85,2% dos pacientes atingiram uma resposta completa com qualquer dose. Dos pacientes tratados com 600 mg ou 8 mg/kg (ou mesmo superiores), 43,8% atingiram uma resposta completa. Menos pacientes com idade entre 2 a < 4 anos alcançaram resposta completa (57,1%) do que pacientes pediátricos e adultos. Dos pacientes que tinham atingido uma resposta completa, 89,3% mantiveram a resposta sem recaídas.

A experiência em pacientes individuais que alcançaram uma resposta completa seguindo um escalonamento de doses até 600 mg (8 mg/kg) a cada oito semanas sugere que uma dose maior pode ser benéfica em pacientes que não atingem ou não mantêm uma resposta completa com as doses recomendadas (150 mg ou 2 mg/kg para pacientes com ≥ 15 kg e ≤ 40 kg) 4. Uma dose maior foi administrada com maior frequência em pacientes a partir de 2 a < 4 anos de idade e pacientes com sintomas de NOMID/CINCA comparado com FCAS ou MWS 4,7.

População pediátrica Os estudos de CAPS com Ilaris ® incluíram um total de 80 pacientes pediátricos com uma faixa etária de 2 a 17 anos.

Em geral, os perfis de eficácia, segurança e tolerabilidade de Ilaris ® em pacientes pediátricos são comparáveis aos da população geral com CAPS (composto de pacientes adultos e pediátricos, n = 211). A maioria dos pacientes pediátricos alcançou melhora nos sintomas clínicos e marcadores objetivos da inflamação (ex., SAA e PCR) 4.

Um estudo de 56 semanas, aberto, foi conduzido para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do Ilaris ® em pacientes com CAPS menores de 4 anos. Dezessete pacientes (incluindo 6 pacientes abaixo de 2 anos) foram avaliados, utilizando a dose inicial baseada no peso de 2-8 mg/kg. O estudo também avaliou o efeito da canaquinumabe no desenvolvimento de anticorpos da vacinação convencional infantil. Não foram observadas diferenças na segurança e eficácia em pacientes abaixo de 2 anos comparados aos pacientes com 2 anos ou mais. Todos os pacientes que receberam vacinação convencional infantil com agentes inativados (n = 7) desenvolveram níveis protetores de anticorpos 15.

TRAPS, HIDS/MKD e FMF 16,17,18 A eficácia e segurança de Ilaris ® para o tratamento de TRAPS, HIDS/MKD e FMF foram demonstradas em um estudo (N2301) único,de 4 partes, pivotal, que consiste em três coortes de doenças distintas, e recrutamento de 185 pacientes com idade > 28 dias. Na Parte I, pacientes em cada coorte de doença com 2 anos de idade ou maisentraram em um período de triagem de 12 semanas durante o qual foram avaliados para o início da exacerbação da doença. Na Parte II, pacientes no início da exacerbação foram randomizados em um período de tratamento de 16 semanas, duplo-cego, placebo-controlado, no qual receberam por via subcutânea 150 mg de Ilaris ® (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) ou placebo a cada 4 semanas. Os pacientes que completaram 16 semanas de tratamento, e foram classificados como responsivos, foram então re-randomizados em uma fase de retirada da medicação de 24 semanas, duplo-cego (Parte III) no qual receberam por via subcutânea Ilaris ® 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg ) ou placebo a cada 8 semanas.

Todos os pacientes tratados com Ilaris ® 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 8 semanas e ausência de surto foram então inseridos em um período de extensão de tratamento de 72 semanas de fase aberta (Parte IV), em tratamento com Ilaris ® 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 8 semanas. Os pacientes tratados com Ilaris ® que VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 3 apresentaram exacerbação da doença foram autorizados a reduzir seu intervalo de dose para 150 mg a cada 4 semanas, e subsequentemente, escalonados para uma dose de 300 mg (4 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 4 semanas, se necessário. Os pacientes re-randomizados tratados com placebo e ausência de surto na Parte III entraram na Parte IV, mas não receberam tratamento adicional. Os pacientes re-randomizados tratados com placebo com surto entraram no braço de tratamento de fase aberta e receberam Ilaris ® 150 mg (2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) a cada 8 semanas.

Na Parte II, os pacientes tratados com Ilaris ® cuja exacerbação da doença não foi solucionada, ou que apresentaram a atividade da doença persistente do dia 8 até o dia 14 (PGA ≥ 2 ou PCR > 10 mg/L e sem redução em pelo menos 40% do valor basal) receberam uma dose adicional de 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos). Os pacientes tratados com Ilaris ® cuja exacerbação da doença não foi solucionada, ou que tiveram a atividade da doença persistente do dia 15 até o dia 28 (PGA ≥ 2 ou PCR > 10 mg/L e sem redução em pelo menos 70% do valor basal), também receberam uma dose adicional de 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos). Do dia 29 em diante, os pacientes tratados com Ilaris ® na Parte II com PGA ≥ 2 e PCR ≥ 30 mg/L também tiveram suas doses escalonadas. Todos os pacientes com escalonamento da dose permaneceram com aumento da dose de 300 mg (ou 4 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos) a cada 4 semanas.

O desfecho primário de eficácia no período de tratamento randomizado (Parte II) foi a proporção de pacientes responsivos dentro de cada grupo que apresentaram resolução da exacerbação inicial da doença no Dia 15, e não apresentaram novo surto durante o restante do período de tratamento de 16 semanas. A resolução da exacerbação inicial da doença foi definida como obtenção de uma pontuação na Avaliação global da atividade da doença pelo médico (PGA) < 2 (doença "mínima ou ausente") e PCR dentro da faixa normal (≤ 10 mg/L) ou redução ≥ 70% do valor basal.

Um novo surto foi definido como uma pontuação de PGA ≥ 2 ("doença leve, moderada ou grave") e PCR ≥ 30 mg/L.

Os desfechos secundários, todos baseados nos resultados da Semana 16 (final da Parte II), incluíram a proporção de pacientes que alcançaram uma pontuação de PGA < 2, a proporção de pacientes com remissão sorológica (definida como PCR ≤ 10 mg/L), e a proporção de pacientes que normalizaram as concentrações de SAA (definido como SAA ≤ 10 mg/L).

Para o desfecho primário de eficácia, Ilaris ® foi superior ao placebo para todos os 3 grupos de doença na proporção de pacientes que apresentaram resolução da exacerbação inicial da doença no dia 15 e não apresentaram nenhum novo surto durante o restante do período de tratamento de 16 semanas. Ilaris ® também demonstrou eficácia superior em comparação ao placebo nos desfechos secundários da PGA < 2 e CRP ≤ 10 mg/L em todos os 3 grupos. Maiores proporções de pacientes normalizaram o SAA (≤ 10 mg/L) na Semana 16 no tratamento com Ilaris ® comparado ao placebo em todos os 3 grupos, com uma diferença estatisticamente significativa observada em pacientes com TRAPS.

Escalonamento da dose Em uma análise exploratória do desfecho primário, a proporção de pacientes responsivos para todos os 3 coortes de doença foi ainda melhor para os pacientes tratados com Ilaris ® que receberam o escalonamento da dose no primeiro mês para uma dose de 300 mg (ou 4 mg/kg para pacientes com 40 kg ou menos) a cada 4 semanas.

Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA) ao longo do tempo Melhora rápida e sustenta na Avaliação global da atividade da doença pelo médico(PGA) foi observadaem pacientes randomizados para receber Ilaris ® 150 mg a cada 4 semanas em todos os 3 coortes de doença. Uma grande proporção de pacientes passou de atividade da doença"moderada" ou "grave" (PGA > 2) para atividade da doença "ausente" ou "mínima" (PGA < 2) até o dia 15, e esta resposta foi sustentada até o final da Parte II.

Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI) A pontuação AIDAI é um diário do paciente formado pelos 12 seguintes componentes: febre ≥ 38 °C (100,4 °F), sintomas gerais, dor abdominal; náuseas/vômitos, diarreia, dores de cabeça, dor no peito, nódulos dolorosos, artralgia ou mialgia, inchaço das articulações, manifestações oculares, e erupção cutânea. Em geral, a redução da pontuação mediana de AIDAI foi observada pela Semana 2 para os pacientes randomizados para Ilaris ® 150 mg a cada 4 semanas e continuou até a Semana 16 em todos os 3 coortes de doença.

Tempo de resolução da febre O tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 1 a 1,5 dias mais curto para os pacientes randomizados para Ilaris ® 150 mg a cada 4 semanas, em comparação com o placebo em todos os 3 coortes das doenças.

Medidas de Qualidade de Vida relacionadas à Saúde Questionário de qualidade de vida (SF-12)As medidas do SF-12 consistiram de 12 questões com mais de 8 subescalas (função física, dor, saúde geral e mental, vitalidade, função social, saúde física e emocional). As subescalas foram agregadas para obter uma pontuação do Resumo do Componente Físico (PCS) e uma pontuação do Resumo do VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 4 Componente Mental (MCS) em pacientes com 18 anos de idade ou mais. Em geral, foram observados aumentos nas pontuações médias da PCS e MCS na Semana 16 em todas as 3 coortes de doenças.

Questionário de Saúde da Criança - Child Health Questionnaire - Parent Form 50 (CHQ-PF50) O CHQ-PF50, que consiste em 2 pontuações agregadas das pontuações dos resumos dos componentes físicos e psicológico, foi utilizado para avaliar o impacto de TRAPS, HIDS/MKD e FMF sobre a qualidade de vida da criança a partir da perspectiva dos pais. Aumento em ambas as pontuações foram observadas na Semana 16 em pacientes com HIDS/MKD e FMF e um aumento na pontuação do resumo do componente físico foi observado em pacientes com

Traps.

TRAPS No grupo de TRAPS (n = 46), 45,5% dos pacientes tratados com Ilaris ® 150 mg ou 2 mg/kg atingiram uma resposta completa contra 8,3% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,005). Para os desfechos secundários, PGA < 2 (doença "mínima" ou "ausente") foi alcançada por 45,5% dos pacientes tratados com Ilaris ® 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 4,2% dos pacientes tratados com placebo no final da Parte II (p = 0,0028). A remissão sorológica como medido por PCR ≤ 10 mg/L foi obtida em 36,4% dos pacientes tratados com Ilaris ® 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 8,3% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0149). O tratamento com Ilaris ® normalizou as concentrações de SAA (definidos como ≤ 10 mg/L) em uma proporção significativamente maior para pacientes tratados com Ilaris ® (27,3%) em comparação com pacientes tratados com placebo (0%) (p = 0,0235).

Escalonamento de dose O aumento da dose melhorou o controle dos surtos em pacientes com TRAPS. Com o escalonamento da dose para 300 mg a cada 4 semanas (ou 4 mg/kg) antes do Dia 29, a proporção de pacientes com TRAPS tratados com Ilaris ® que obriveram resoluçãoda exacerbação inicial no Dia 29 e não tiveram nenhum novo surto por 16 semanas, foi elevada para 72,7%.

Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA) recuperação ao longo do tempo A proporção de pacientes com TRAPS tratados com Ilaris ® com atividade de doença moderada ou grave foi reduzida de 59,1% (50,0% moderada e 9,1% grave) para 4,5% (apenas moderada, 0% grave) na Semana 16. A proporção de pacientes com TRAPS tratados com Ilaris ® com atividade da doença ausente ou mínima aumentou de 0% para 81,8% (doença ausente, 63,6%e mínima, 18,2%) na Semana 16.

Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI) Melhora rápida e sustentada na pontuação AIDAI foi observada em pacientes com TRAPS tratados com Ilaris ®. As reduções na pontuação AIDAImediana basal foram observadas na Semana 2 e continuaram até a Semana 16. A pontuação AIDAI mediana basal de 3,71 nos pacientes com TRAPS tratados com Ilaris ® foi reduzida para uma pontuação mediana de 0,62 (variação mediana de -2,13) na Semana 16.

Tempo de resolução da febre Em pacientes com TRAPS, o tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 2,0 dias para os pacientes que receberam Ilaris ® 150 mg a cada 4 semanas em comparação com 3,5 dias para os pacientes que receberam placebo (p = 0,0393).

Questionário de qualidade de vida (SF-12) Melhoras nas pontuações do Resumo do Componente Físico (PCS) e do Resumo do Componente Mental (MCS)no SF-12 foram observadas em pacientes com TRAPS após 16 semanas de tratamento com Ilaris ®. A pontuação mediana de PCS melhorou de 36,12 no basal para 50,36 na Semana 16 e as pontuações medianas de MCS melhoraram de 40,20 no basal para 49,22 no Dia 29, porém foram reduzidas para 43,25 na Semana 16.

Questionário de Saúde da Criança - Child Health Questionnaire - Parent Form 50 (CHQ-PF50) Em pacientes com TRAPS randomizados para Ilaris ®, a pontuação mediana do resumo do componente físico aumentou de 30,8 no basal para 49,2 no final da Semana 16. A pontuação mediana do resumo do componente psicológico foi reduzida de 48,6 no basal para 48,2 no final da Semana 16.

HIDS/MKD No grupo de HIDS/MKD (n = 72), 35,1% dos pacientes tratados com Ilaris ® 150 mg ou 2 mg/kg atingiram uma resposta completa contra 5,7% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0020). Para os desfechos secundários, PGA < 2 (doença "ausente" ou "mínima") foi alcançada por 46,0% dos pacientes tratados com Ilaris ® 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 5,7% dos pacientes tratados com placebo no final da Parte II (p = 0,0006). A remissão sorológica medida por PCR ≤ 10 mg/L foi obtida em 40,5% dos pacientes tratados com Ilaris ® 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 5 ≤ 40 kg) vs. 5,7% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0010). O tratamento com Ilaris ® normalizou as concentrações de SAA (definidos como ≤ 10 mg/L) para uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Ilaris ® (13,5%) em comparação com pacientes tratados com placebo (2,9%) (p = 0,0778).

Escalonamento de dose O aumento da dose melhorou o controle dos surtos em pacientes com HIDS/MKD. Com o escalonamento da dose para 300 mg a cada 4 semanas (ou 4 mg/kg) antes do Dia 29, a proporção de pacientes com HIDS/MKD tratados com Ilaris ® que obtiveram resolução daexacerbação inicial no Dia 29 e não apresentaram nenhum novo surto por 16 semanas, aumentou para 56,8%.

Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA) recuperação ao longo do tempo A proporção de pacientes com HIDS/MKD tratados com Ilaris ® com atividade de doença moderada ou grave diminuiu de 73% (59,5% moderada e 13,5% grave) para 2,7% (apenas modera, 0% grave) na Semana 16. A proporção de pacientes com HIDS/MKD tratados com Ilaris ® com atividade da doença ausente ou mínima aumentou de 0% a 91,9% (67,6% ausente e 24,3% mínima) na Semana 16.

Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI) Melhora rápida e sustentada na pontuação AIDAI foi observada em pacientes com HIDS/MKD tratados com Ilaris ®. As reduções na pontuação AIDAI mediana basal foram observadas na Semana 2 e continuaram até a Semana 16. A pontuação AIDAI mediana basal de 2,63 nos pacientes com HIDS/MKD tratados com Ilaris ® foi reduzida para uma pontuação mediana de 0,40 (variação mediana de -1,55) na Semana 16.

Tempo de resolução da febre Em pacientes com HIDS/MKD, o tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 2,0 dias para os pacientes que receberam Ilaris ® 150 mg a cada 4 semanas em comparação com 3,5 dias para os pacientes que receberam placebo (p = 0,0006).

Questionário de qualidade de vida (SF-12) Melhoras nas pontuações de PCS e MCS no SF-12 foram observadas em pacientes com HIDS/MKD após 16 semanas de tratamento com Ilaris ®. A pontuação média de PCS melhorou de 30,57 no basal para 50,02 na Semana 16 e as pontuações médias de MCS melhoraram de 46.03 no basal para 50,06 no Dia 29, porém diminuíram para 48,08 na Semana 16.

Questionário de Saúde da Criança - Child Health Questionnaire - Parent Form 50 (CHQ-PF50) Em pacientes com HIDS/MKD randomizados para Ilaris ®, a pontuação aumentou de 23,6 no basal para 35,3 no final da Semana 16. A mediana do resumo do componente psicológico aumentou de 45,0 no basal para 46,8 no final da Semana 16.

Pacientes pediátricos Dois pacientes, não randomizados, com HIDS/MKD, maiores de 28 dias e menores de 2 anos foram incluídos no estudo e receberam Ilaris ®. Um paciente atingiu a resolução da exacerbação inicial no Dia 15 após receber uma dose única de Ilaris ® 2mg/kg, porém descontinuou o tratamento após esta primeira dose devido a eventos adversos graves (pancitopenia e insuficiência hepática). Este paciente apresentou no início do estudo uma história de púrpura trombocitopênica imunológica e uma condição médica ativa de função hepática anormal.

O segundo paciente que recebeu uma dose inicial de Ilaris ® 2mg/kg, uma dose adicional de 2mg/kg na semana 3 e teve um escalonamento de dose na semana 5 para receber 4mg/kg, administrada a cada 4 semanas no final da Parte II (semana 16) do estudo. A resolução do surto da doença foi alcançada na semana 5 e o paciente não experimentou nenhum novo surto até o final da Parte II. Este paciente também alcançou todos os desfechos secundários até o final da Parte II.

FMF No grupo de FMF (n = 46), 61,3% dos pacientes tratados com Ilaris ® 150 mg ou 2 mg/kg atingiram uma resposta completa vs 6,3% dos pacientes do grupo placebo (p < 0,0001). Para os desfechos secundários, PGA < 2 (doença "ausente" ou "mínima") foi alcançada por 64,5% dos pacientes tratados com Ilaris ® 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 9.4% dos pacientes tratados com placebo no final da Parte II (p < 0,0001). A remissão sorológica medida por PCR ≤ 10 mg/L foi obtida em 67,7% dos pacientes tratados com Ilaris ® 150 mg (ou 2 mg/kg para pacientes ≤ 40 kg) vs. 6,3% dos pacientes tratados com placebo (p < 0,0001). O tratamento com Ilaris ® normalizou as concentrações de SAA (definidos como ≤ 10 mg/L) para uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Ilaris ® (25,8%) em comparação com pacientes tratados com placebo (0%) (p = 0,0286).

Escalonamento de dose VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 6 O aumento da dose melhorou o controle dos surtos em pacientes com FMF. Com o escalonamento da dose para 300 mg a cada 4 semanas (ou 4 mg/kg) antes do Dia 29, a proporção de pacientes com FMF tratados com Ilaris ® que obtiveram resolução da exacerbação inicial no Dia 29 e não apresentaram nenhum novo surto por 16 semanas, aumentou para 71,0 %.

Melhora na Avaliação Global da atividade da doença pelo médico (PGA) recuperação ao longo do tempo A proporção de pacientes com FMF tratados com Ilaris ® com atividade de doença moderada ou grave foi reduzida de 90,3% (54,8% moderada e 35,5% grave) para 3,2% (apenas moderada, 0% grave) na Semana 16. A proporção de pacientes com FMF tratados com Ilaris ® com atividade da doença ausente ou mínima aumentou de 0% a 93,6% (74,2% ausente e 19,4% mínima) na Semana 16.

Índice de atividade da doença autoinflamatória (AIDAI) Melhora rápida e sustentada na pontuação AIDAI foi observada em pacientes com FMF tratados com Ilaris ®. As reduções na pontuação AIDAI mediana basal foram observadas na Semana 2 e continuaram até à Semana 16. A pontuação AIDAI mediana basal de 2,38 nos pacientes com FMF tratados com Ilaris ® foi reduzida para uma pontuação mediana de 0,43 (variação mediana de -1,71) na Semana 16.

Tempo de resolução da febre Em pacientes com FMF, o tempo mediano para a primeira resolução da febre foi de 2,0 dias para os pacientes que receberam Ilaris ® 150 mg a cada 4 semanas em comparação com 3,5 dias para os pacientes que receberam placebo (p = 0,0589).

Questionário de qualidade de vida (SF-12) Melhoras nas pontuações de PCS e MCS no SF-12 foram observadas em pacientes com FMF após 16 semanas de tratamento com Ilaris ®. A pontuação mediana de PCS melhoraram de 38,74 no basal para 47,76 na Semana 16 e as pontuações medianas de MCS melhoraram de 40,27 no basal para 48,95 no dia 29, e 49,21 na Semana 16.

Questionário de Saúde da Criança - Child Health Questionnaire - Parent Form 50 (CHQ-PF50) Em pacientes FMF randomizados para Ilaris ®, a pontuação mediana do resumo do componente físico aumentou de 24,8 no basal para 43,1 no final da Semana 16. A mediana do resumo do componente psicológico também aumentou de 41,2 no basal para 45,7 no final da Semana 16.

Doença de Still Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica 8,9,10,11 A eficácia de Ilaris ® para o tratamento de AIJS ativa foi avaliada em dois estudos pivotais de fase III (G2305 e G2301).

Os pacientes incluídos tinham de 2 a < 20 anos de idade (idade média no basal: 8,5 anos) com um diagnóstico confirmado de AIJS pelo menos 2 meses antes da inclusão (duração média da doença no basal: 3,5 anos). Os pacientes apresentavam doença ativa, definida como ≥ 2 articulações com artrite ativa (número médio de articulações ativas no basal: 15,4), pico febril intermitente documentado (temperatura corporal > 38°C) por no mínimo 1 dia, dentro de 1 semana antes da administração do medicamento de estudo e PCR > 30 mg/L (faixa normal < 10 mg/L) (PCR médio no basal: 200,5 mg/L). Os pacientes puderam continuar com sua dose estável de metotrexato, corticosteroides e/ou AINEs sem alterações, com exceção da redução gradual da dose de corticosteroide de acordo com o desenho de estudo no Estudo G2301 (a seguir).

Estudo G2305 O estudo G2305 foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose única, de 4 semanas, para avaliar a eficácia em curto prazo de Ilaris ® em 84 pacientes randomizados para receber uma única dose subcutânea (s.c.) de 4 mg/kg de Ilaris ® ou placebo (43 pacientes receberam Ilaris ® e 41 pacientes receberam placebo). O objetivo primário deste estudo foi demonstrar a superioridade de Ilaris ® versus placebo na proporção de pacientes que obtiveram uma melhora de pelo menos 30%, no critério de resposta pediátrica adaptado do American College of Rheumatology (ACR30), que incluía a resposta ACR30 associada à ausência de febre (temperatura ≤ 38°C nos 7 dias anteriores) no Dia 15. Além disso, foi avaliada “doença inativa” (definida como ausência de artrite ativa, ausência de febre, ausência de erupção cutânea, ausência de serosite, ausência de hepatomegalia ou linfadenopatia atribuível a AIJS, PCR normal e avaliação global do médico indicando ausência de atividade da doença).

As respostas ACR pediátricas são definidas como a melhora percentual (30%, 50%, 70%, 90% e 100%) em relação ao basal em 3 das 6 variáveis de evolução centrais, com agravamento de ≥ 30% em no máximo uma das demais variáveis.

As variáveis de evolução centrais incluíram uma avaliação global do médico da atividade da doença, avaliação global do bem-estar do paciente ou dos pais, número de articulações com artrite ativa, número de articulações com limitação da amplitude de movimento, PCR e capacidade funcional (Questionário de Avaliação da Saúde na Infância - CHAQ).

VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 7 Todos os desfechos primários e secundários foram cumpridos. A porcentagem de pacientes por resposta ACR pediátrica e doença inativa é apresentada na Tabela 1.

Tabela 1 Resposta ACR pediátrica e condição da doença nos Dias 15 e 29 Dia 15 Dia 29 Ilaris ® n = 43 Placebo n = 41 Ilaris ® n = 43 Placebo n = 41

ACR30 84% 10% 81% 10%

ACR50 67% 5% 79% 5%

ACR70 61% 2% 67% 2%

ACR90 42% 0% 47% 2%

ACR100 33% 0% 33% 2% Doença inativa 33% 0% 30% 0% A diferença entre os tratamentos para todas as pontuações de ACR correspondeu a p ≤ 0,0001 e não está disponível para doença inativa.

O tratamento com Ilaris ® melhorou os componentes do conjunto ACR pediátrico central em comparação ao placebo nos Dias 15 e 29 (Tabela 2). Nenhum paciente tratado com Ilaris ® apresentou febre no Dia 3 em comparação a 86,8% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0098).

Tabela 2 Valor mediano (alteração percentual mediana em relação ao basal) nos Dias 15 e 29 para os componentes ACR pediátricos centrais e dor Componente ACR pediátrico Basal Dia 15 Dia 29 Ilaris ® n = 43 Placebo n = 41 Ilaris ® n = 43 Placebo n = 25 Ilaris ® n = 38* Placebo n = 7 Articulações com artrite ativa 10 7 2 (-67%) 9 (0%) 1 (-86%) 4 (-32%) Articulações com limitação da amplitude de movimento 8 6 2 (-73%) 8 (0%) 2 (-83%) 2 (-33%) PCR (mg/L) 141 137 10 (-91%) 99 (5%) 12 (-91%) 81 (-13%) Pontuação de incapacidade do

CHAQ 1,63 1,50 0,63 (-68%) 1,63 (-11%) 0,19 (-85%) 1,5 (20%) VAS de Avaliação global do médico da atividade da doença (mm) 67 66 20 (-69%) 56 (-5%) 11 (-83%) 28 (-38%) VAS de avaliação global do bem-estar do pai/paciente (mm) 63 61 15 (-73%) 65 (1%) 7 (-91%) 60 (-17%) VAS de pontuação de dor do paciente (mm) 73 67 8 (-87%) 66 (15%) 7 (-89%) 56 (-12%) VAS – Escala analogica visual (0-100 mm) Um valor negativo indica melhora em comparação ao basal.

*Apenas pacientes com valores no basal e nos Dias 15 e 29 são representados.

Estudo G2301 O estudo G2301 foi um estudo de descontinuação, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, sobre prevenção de crise por Ilaris ® em pacientes com AIJS ativa. O estudo consistiu em duas partes principais, com dois desfechos primários independentes. Cento e setenta e sete (177) pacientes foram incluídos no estudo e receberam 4 mg/kg s.c. de Ilaris ® a cada 4 semanas na Parte 1 e 4 mg/kg s.c. de Ilaris ® ou placebo a cada 4 semanas na Parte II.

Redução gradual da dose de corticosteroide A Parte I contou com um desenho aberto para avaliar se Ilaris ® permitia a redução gradual efetiva de corticosteroides em pelo menos 25% dos pacientes em uso de um corticosteroide no momento da entrada no estudo. O desfecho primário da Parte I foi obtido. Dos 128 pacientes que estavam recebendo corticosteroides quando entraram no estudo, 57 (45%) reduziram a dose de corticosteroide com sucesso (p < 0,0001) e 42 (33%) descontinuaram seus corticosteroides. Dos 92 pacientes que tentaram a redução gradual de corticosteroides, 57 (62%) reduziram com sucesso sua dose de corticosteroide, 42 (46%) descontinuaram os corticosteroides, 24 (26%) pacientes ainda em uso de corticosteroides tiveram sua dose reduzida para ≤ 0,2 mg/kg/dia (equivalente a prednisona). Os pacientes que tiveram uma redução efetiva da sua dose de corticosteroide reduziram sua dose média de corticosteroide equivalente a VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 8 prednisona de 0,34 mg/kg/dia no basal para 0,05mg/kg/dia, representando uma redução média da dose de 90%. Entre os pacientes que tentaram uma redução da dose de corticosteroide e foram incluídos com uma dose equivalente a prednisona ≥ 0,5 mg/kg/dia (n = 28), 15 (54%) tiveram sua dose reduzida em pelo menos 0,3 mg/kg, resultando em uma dose equivalente a prednisona ≤ 0,5mg/kg/dia, incluindo 7 (25%) que descontinuaram os corticosteroides.

Tempo até a crise A Parte II consistiu em um desenho de descontinuação para demonstrar que o tempo até a crise era mais longo com Ilaris ® do que com placebo. O desfecho primário da Parte II foi obtido. A probabilidade de apresentar uma crise na Parte II foi estatisticamente menor para o grupo de tratamento com Ilaris ® do que para o grupo de placebo. O tempo mediano até a crise correspondeu a 236 dias para o grupo de placebo e não pôde ser determinado para o grupo de Ilaris ® em razão de menos de 50% dos pacientes tratados com Ilaris ® apresentaram uma crise durante o período de observação (máximo de > 80 semanas). Isto correspondeu a uma redução estatisticamente significativa de 64% no risco relativo de ocorrência de um evento de crise para os pacientes do grupo de Ilaris ® em comparação ao grupo de placebo (razão de risco de 0,36; IC 95%: 0,17 a 0,75; p = 0,0032).

Resposta ACR pediátrica adaptada e componentes centrais de ACR pediátrica As melhoras das respostas ACR pediátricas e de cada componente ACR pediátrico central, verificadas no estudo G2305 (Tabela 1 e Tabela 2), foram semelhantes durante o tratamento aberto com Ilaris ® na Parte I do G2301. Quase todos (139/141, 98,6%) os pacientes tratados com Ilaris ® demonstraram ausência de febre no Dia 3. Em 46 dos 120 pacientes (38,3%) incluídos no estudo com baixa hemoglobina, os níveis tinham aumentado para valores dentro da faixa normal em sua última visita da Parte I.

Resultados relacionados à saúde e à qualidade de vida nos estudos G2305 e G2301 O tratamento com Ilaris ® resultou em melhoras rápidas, mantidas, e clinicamente relevantes na qualidade de vida e no funcionamento diário dos pacientes.

No estudo G2305, foi observada uma melhora estatisticamente significativa da pontuação CHAQ em relação ao basal nos pacientes tratados com Ilaris ® versus placebo (p = 0,0002), com uma diferença estimada das médias LS entre os grupos de tratamento de - 0,69, representando 3,6 vezes a diferença clinicamente importante mínima (MCID) de -0,19.

Também foram observadas melhoras estatisticamente significativas com Ilaris ® na pontuação de Saúde Física do CHQ-PF50 e na pontuação de Saúde Psicossocial do CHQ-PF50, com uma diferença estimada das médias LS entre os grupos de tratamento com Ilaris ® e placebo de 12,1 (p = 0,0012) e 7,3 (p = 0,0017), respectivamente.

Melhoras da pontuação CHAQ e em cada pontuação de Saúde do CHQ-PF50 semelhantes às verificadas no estudo G2305 foram observadas durante o tratamento aberto com Ilaris ® na Parte I do estudo G2301. A melhora mediana da pontuação CHAQ do baseline até o final da Parte I correspondeu a - 0,88 (- 79%), 21,8 (+ 74%) para a pontuação de Saúde Física do CHQ-PF50 e 8,2 (+ 22%) para a pontuação de Saúde Psicossocial do CHQ-PF50.

Dados sobre o tratamento inicial de 12 semanas de estudos combinados Os dados das primeiras 12 semanas de tratamento com Ilaris ® nos estudos G2305, G2301 e estudos de extensão foram combinados para avaliar a manutenção da eficácia. O período de 12 semanas foi escolhido para minimizar qualquer efeito da redução de corticosteroides e para excluir a parte II de descontinuação do estudo G2301. Estes dados mostraram melhoras das respostas ACR pediátricas e em cada componente ACR pediátrico central semelhante às observadas nos estudos individuais (Tabela 3). Os dados de eficácia foram coerentes entre subgrupos de idade (2 a < 20 anos), gênero, duração da doença, nível basal de corticosteroide e exposição prévia a outras terapias, incluindo anticorpos monoclonais anti-IL-1ra ou anti-IL-6r.

Tabela 3 Resposta ACR pediátrica adaptada e valor mediano (alteração percentual mediana em relação ao basal) dos componentes ACR pediátricos centrais após 12 semanas de terapia com Ilaris ® (dados combinados) Critérios ACR pediátricos adaptados Ilaris ® (n = 178) Componentes ACR pediátricos centrais Basal Ilaris ® (n = 178) 12 semanas Ilaris ® (n = 134)*

ACR30 70% Articulações com artrite ativa 10 0 (-100%)

ACR50 69% Articulações com limitação da amplitude de movimento 9 1 (-86%) ACR70 61% Proteína C Reativa (mg/L) 158 10 (-94%)

ACR90 49% Pontuação de incapacidade do CHAQ 1,75 0,25 (-85%)

ACR100 30% VAS de Avaliação global do médico da atividade da 70 3 (-96%) VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 9 doença (mm) Doença inativa 28% VAS de avaliação global do pai/paciente do bem-estar geral (mm) 63 5 (-92%) VAS – Escala analógica visual (0-100 mm) Um valor negativo indica melhora em comparação ao baseline.

*Apenas pacientes com valores no baseline e após 12 semanas são representados.

Dados de longo prazo Cento e quarenta e sete (147) pacientes entraram em um estudo de extensão de longo prazo e receberam 4 mg/kg de Ilaris ® em caráter aberto a cada 4 semanas. Pacientes que apresentassem respostas robustas e não necessitassem de um corticosteroide concomitante poderiam reduzir sua dose de Ilaris ® para 2 mg/kg a cada 4 semanas.

No momento dos resultados interinos, 26 pacientes tinham recebido pelo menos três doses consecutivas de 2 mg/kg (mediana de 9 doses) por um período mediano de 224 dias de exposição à dose reduzida. Todos os 26 pacientes apresentaram uma resposta ACR100 pediátrica durante todo o período em que a dose reduzida foi administrada.

Os resultados interinos com um acompanhamento mediano de 49 semanas mostraram que, entre os 40 pacientes (27%) que iniciaram o estudo como não responsivos (< ACR30 Pediátrica), 58% (23/40) conseguiram recuperar e manter no mínimo uma resposta ACR30 Pediátrica. Os outros 107 pacientes (73%) foram incluídos no estudo como responsivos (≥ ACR30 Pediátrica); destes, 94% (101/107) mantiveram seu estado de resposta e 6% (6/107) tinham perdido resposta (< ACR30 Pediátrica) no momento da análise interina. Setenta e seis (52%) dos 147 pacientes que entraram no estudo apresentavam doença inativa no momento da análise interina. Além disso, 43% (17/40) dos pacientes que não tinham conseguido reduzir sua dose de corticosteroide no estudo G2301 tiveram sucesso neste estudo, incluindo 10/40 (25%) pacientes que conseguiram descontinuar seus corticosteroides.

AIJS em adultos jovens e DSA A indicação de Ilaris ® no tratamento de DSA baseou-se na extrapolação dos dados obtidos de estudos clínicos de Ilaris em pacientes pediátricos com AIJS para os adultos; nenhum dado de um estudo clínico de Ilaris em pacientes com DSA está disponível. A eficácia de Ilaris ® em subgrupo de pacientes AIJS adultos jovens entre 16 a 20 anos de idade, foi consistente com a eficácia observada em pacientes com menos de 16 anos de idade. Eficácia semelhante no perfil dos pacientes com DSA é esperada, baseando-se no relatório da literatura.

Imunogenicidade Reações anafiláticas não foram observadas em pacientes tratados com Ilaris ®.

Os anticorpos contra Ilaris ® foram observados em aproximadamente 1,5% e 3% dos pacientes tratados com Ilaris ® para CAPS e AIJS, respectivamente. Muitos dos estudos clínicos de AIJS empregaram uma maior sensibilidade no ensaio de detecção de anticorpos. Nenhum anticorpo neutralizante foi detectado. Nenhuma correlação aparente de anticorpos desenvolvidos para resposta clínica ou eventos adversos foram observados.

4,12,13,14 Não foram observados anticorpos contra Ilaris ® em pacientes com TRAPS, HIDS/MKD e FMF tratados com doses de 150 mg e 300 mg por mais de 16 semanas de tratamento 19.

Referências bibliográficas 1. Clinical Overview in Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, Muckle-Wells Syndrome), Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease). 14 Nov 08; Mod. 2; Vol. 2.5.

2. Summary of Clinical Efficacy in Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, Muckle-Wells Syndrome), Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease). 10 Nov 08. Mod. 2; Vol.

2.7.3.

3. Summary of Clinical Safety in Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, Muckle-Wells Syndrome), Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease). 13 Nov 08. Mod. 2; Vol.

2.7.4.

4. Clinical overview for efficacy, safety, clinical pharmacology, and benefit/Risk assessment for CAPS.

Csr d2308.

7. Expert Statement – Ilaris (canakinumab). Rationale for changes to sections 4 and 12 Novartis Core Data Sheet (CDS) - Recommendations on dose escalation for patients with an incomplete response. Novartis Pharma AG.

Basel, Switzerland. 22 Mar 2010.

8. 2.5 Clinical overview in SJIA.

9. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis.

10. CACZ885G2301 Clinical Study Report.

11. CACZ885G2301E1 Interim Clinical Study Report.

12. 2.5 Clinical Overview in gouty arthritis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. Dec 10.

VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 10 13. 2.7.4 Summary of Clinical Safety in gouty arthritis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. Dec 10.

14. 2.7.4 Summary of Clinical Safety in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis.

15. 2.5 Clinical Overview in Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes. Novartis. May-2015.

16. 2.5 Clinical overview in Familial Mediterranean Fever (FMF), Hyperimmunoglobulin D Syndrome/Mevalonate Kinase Deficiency (HIDS/MKD) and Tumor Necrosis Factor receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS).

Novartis. 9-Mar-2016.

17. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in Familial Mediterranean Fever (FMF), Hyperimmunoglobulin D Syndrome/Mevalonate Kinase Deficiency (HIDS/MKD) and Tumor Necrosis Factor receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS). Novartis. Mar-2016.

18. CACZ885N2301 Full Clinical Study Report. A randomized, double-blind, placebo controlled study of canakinumab in patients with Hereditary Periodic Fevers (TRAPS, HIDS, or crFMF), with subsequent randomized withdrawal/dosing frequency reduction and open-label long term treatment epochs. Novartis. Mar-2016.

19. 2.7.4 Summary of Clinical Safety in Familial Mediterranean Fever (FMF), Hyperimmunoglobulin D Syndrome/Mevalonate Kinase Deficiency (HIDS/MKD) and Tumor Necrosis Factor receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS). Novartis. Mar-2016.

20. 2.5 Clinical Overview. In active Still’s disease including Adult-Onset Still’s Disease (AOSD) and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA). Novartis. Switzerland. 03-Mar-2017.

21. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. In active Still’s disease including Adult-Onset Still’s Disease (AOSD) and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA). Novartis. 03-Mar-2017.

22. 2.7.4 Summary of Clinical Safety. In active Still’s disease including Adult-Onset Still’s Disease (AOSD) and Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA). Novartis. 03-Mar-2017.

23. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Section Pregnancy, lactation and females and males of reproductive potential. Novartis. 26-Jul-2018.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico Inibidores de interleucinas; código ATC: L04AC08.

Mecanismo de ação O canaquinumabe é um anticorpo monoclonal humano anti-interleucina–1 beta (IL–1 beta) humana do isótipo IgG1/kappa. O canaquinumabe se liga com alta afinidade à IL-1 beta humana, neutralizando sua atividade biológica pelo bloqueio de sua interação com os receptores IL-1 beta, desta forma, impedindo a ativação genética induzida pela IL-1 beta e a produção de mediadores inflamatórios, como a interleucina-6 ou a ciclo-oxigenase-2. O canaquinumabe, portanto, pode ser utilizado para o tratamento de doenças e patologias caracterizadas pela produção excessiva, local ou sistêmica de IL-1 beta.

Farmacodinâmica A produção excessiva de IL-1 beta em doenças inflamatórias pode provocar inflamação local ou sistêmica, produção aumentada dos marcadores inflamatórios proteína–C reativa (PCR) ou proteína amiloide sérica A (SAA) e febre.

• CAPS Pacientes com CAPS, cuja produção excessiva de IL-1 beta não é controlada, que apresentam febre, fadiga, erupção cutânea, artrite, leucocitose intensa, alta contagem de plaquetas e elevação das proteínas de fase aguda, mostram uma rápida resposta à terapia com canaquinumabe. Após o tratamento com canaquinumabe, os níveis de PCR e SAA, leucocitose e alta contagem de plaquetas retornaram rapidamente ao normal.
• Doença de Still (DSA e AIJS) Doença de Still do Adulto e Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica são doenças autoinflamatórias graves, desencadeada por imunidade inata através de citocinas pró-inflamatória, sendo a interleucina 1 beta (IL-1 beta) a citocina chave. As características comuns de DSA e AIJS incluem febre, rash, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, poliserosite e artrite.

O tratamento com canaquinumabe resultou em rápida e sustentada melhora de ambas características articular e sistêmica da AIJS, com redução significante do número de articulações inflamadas, resolução rápida da febre e redução dos reagentes da fase aguda na maioria dos pacientes (vide “Resultados de eficácia”).

Farmacocinética

• Absorção O pico de concentração plasmática (Cmáx) do canaquinumabe ocorreu em aproximadamente 7 dias após a administração de uma dose única subcutânea de 150 mg em pacientes adultos com CAPS. A meia-vida terminal foi de 26 dias.

Baseado na análise farmacocinética populacional na população de CAPS incluindo crianças a partir de 2 anos de idade, a biodisponibilidade absoluta da administração subcutânea de canaquinumabe foi estimada como sendo 66%. Os VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 11 parâmetros de exposição (como AUC e Cmáx) aumentaram proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,30 a 10,0 mg/kg administrada por infusão intravenosa ou de 150 a 600 mg na forma de injeção subcutânea.

• Distribuição O canaquinumabe se liga ao IL-1 beta plasmático. O volume de distribuição (Vss) do canaquinumabe variou de acordo com o peso corpóreo. Foi estimado ser de 6,2 litros em um paciente com CAPS com peso corpóreo de 70 kg, 5,0 litros em pacientes com Síndromes Febris Periódicas (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) com peso corporal de 55 kg, e 3,2 litros em um paciente com AIJS com peso corpóreo de 33 kg. A taxa de acumulação esperada era de 1,3 vezes e 1,6 vezes após 6 meses da administração subcutânea de 150 mg de canaquinumabe a cada 8 semanas e 4 mg/kg, a cada 4 semanas, respectivamente (vide “Posologia e modo de usar”).
• Eliminação O clearance (depuração) de canaquinumabe variou de acordo com o peso corpóreo. Foram estimados como sendo 0,17 L/dia em pacientes com CAPS com peso corpóreo de 70 kg, 0,14 L/dia em pacientes com Síndromes Febris Periódicas (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) com peso corporal de 55 kg, e 0,11 L/dia em pacientes AIJS com peso corpóreo de 33 kg, respectivamente.

Levando-se em conta as diferenças de peso corpóreo, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas propriedades farmacocinéticas do canaquinumabe entre os pacientes com CAPS TRAPS, HIDS/MKD, FMF, e AIJS.

Após a administração subcutânea por 6 meses de 150 mg de canaquinumabe a cada 8 semanas e 4 mg/kg a cada 4 semanas, a taxa de acúmulo esperada foi de 1,3 e 1,6 vezes (vide “Posologia e modo de usar”), para pacientes com CAPS e AIJS. Os parâmetros de exposição (como AUC e Cmáx) aumentaram proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,30 a 10,0 mg/kg administrada por infusão intravenosa ou de 150 a 300 mg na forma de injeção subcutânea.Não houve indício de clearance (depuração) acelerado ou alteração tempo-dependente das propriedades farmacocinéticas de canaquinumabe após repetidas administrações. Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo ou à idade após a correção pelo peso corpóreo.

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos) O pico das concentrações plasmáticas de canaquinumabe ocorreu entre 2 e 7 dias após a administração subcutânea única de canaquinumabe 150 mg ou 2 mg/kg em pacientes pediátricos com idade igual ou superior a 4 anos de idade. A meia-vida terminal variou de 22,9 a 25,7 dias, semelhante às propriedades farmacocinéticas observadas em adultos. Com base na análise da modelagem farmacocinética populacional no CAPS, a farmacocinética do canaquinumabe em crianças a partir de 2 a < 4 anos de idade foram similares aos pacientes de 4 anos de idade ou mais. Adicionalmente, a análise farmacocinética da canaquinumabe em 6 pacientes pediátricos com CAPS abaixo de 2 anos se mostrou similar à farmacocinética em pacientes com 2 anos ou mais.

Propriedades farmacocinéticas semelhantes em pacientes pediátricos com CAPS, Síndromes Febris Periódicas (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) e AIJS.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF Nas Síndromes Febris Periódicas (TRAPS, HIDS/MKD, FMF), as concentrações mínimas de parâmetros de exposição foram comparáveis entre os grupos etários de 2 a < 20 anos após a administração subcutânea de canaquinumabe 2 mg/kg a cada 4 semanas.

AIJS em adultos jovens e DSA Com base na análise modelo de farmacocinética da população, a farmacocinética do canaquinumabe em pacientes com AIJS adultos jovens com idade entre 16 a 20 anos era semelhante à dos pacientes com menos de 16 anos de idade. As exposições no estado estacionário de canaquinumabe previstas a um nível de dose de 4 mg / kg (máximo de 300 mg) em pacientes com idade superior a 20 anos foram comparadas às dos pacientes com AIJS com menos de 20 anos de idade.

Em AIJS, os parâmetros de exposição (como AUC e Cmax) foram comparáveis nos grupos com idade de 2 a < 20 anos seguido de administração subcutânea de canaquinumabe de 4 mg/kg a cada 4 semanas.

Pacientes geriátricos (65 anos ou acima) Nenhuma alteração dos parâmetros farmacocinéticos, baseados no clearance (depuração) ou volume de distribuição, foi observada entre pacientes idosos e adultos com menos de 65 anos de idade.

Dados de segurança pré-clínicos Os dados pré-clínicos não demonstraram um risco especial para humanos, baseados em estudos de reatividade-cruzada, repetição de dose, imunotoxicidade, toxicidade reprodutiva e juvenil realizados com canaquinumabe ou com um anticorpo murino anti-IL-1 beta murina.

Tendo em vista que canaquinumabe liga-se a IL-1 beta de macacos saguis (C. jacchus) e IL-1 beta humana com uma afinidade semelhante, a segurança de canaquinumabe foi estudada em macacos saguis. Não foram observadas reações VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 12 adversas em macacos saguis após a administração de canaquinumabe 2 vezes por semana, por até 26 semanas. As concentrações plasmáticas, que são bem toleradas em animais, são em excesso de no mínimo 42 vezes (Cmax) e 78 vezes (Cavg) a concentração plasmática de pacientes pediátricos com CAPS, tratados com doses clínicas de canaquinumabe de até 8 mg/kg subcutaneamente a cada 8 semanas. As concentrações plasmáticas que são bem toleradas em animais excederam, pelo menos, 62 vezes (Cmax) e 104 vezes (Cavg), as concentrações plasmáticas em pacientes pediátricos com AIJS tratados com até 4 mg/kg s.c. por 4 semanas com canaquinumabe. Adicionalmente, anticorpos contra canaquinumabe não foram detectados nesses estudos. Não foi demonstrada reatividade-cruzada de tecido não específico quando da aplicação de canaquinumabe em tecidos humanos normais.

Estudos de carcinogenicidade formais não foram conduzidos com canaquinumabe.

Para informação sobre toxicidade reprodutiva (vide “Advertências e Precauções em grávidas, lactantes, mulheres e homens com potencial reprodutivo”).

Não foram observadas reações adversas de um anticorpo murino anti-IL-1 beta murina em estudojuvenis em camundongos. A alta dose utilizada nesse estudo foi mais alta que a dose máxima efetiva em termos de supressão e atividade da IL-1 beta.

Um estudo de imunotoxicologia em camundongos com anticorpo murino anti-IL-1 beta murina mostrou que a neutralização da IL-1 beta não possui efeito sobre os parâmetros imunes e não causou redução da função imune em camundongos.

Contraindicações

Hipersensibilidade confirmada à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (vide “Advertências e precauções” e “Reações adversas”).

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos de idade.

Advertências e precauções

Infecções Ilaris ® está associado ao aumento na incidência de infecções graves. Os médicos devem ter cautela quando da administração de Ilaris ® a pacientes com infecções, histórico de infecções recorrentes ou condições subjacentes que podem predispô-los a infecções.

Em pacientes com CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF e Doença de Still (AIJS e DSA), o tratamento com Ilaris ® não deve ser iniciado ou continuado em pacientes com infecção ativa que necessitem de intervenção médica.

Casos isolados de infecções incomuns ou oportunistas (incluindo aspergilose, infecções por micobactérias atípicas, herpes zoster) foram reportados durante o tratamento com Ilaris ®. Uma relação causal entre Ilaris ® e estes eventos não pode ser excluída.

O uso concomitante de Ilaris ® com inibidores de fator de necrose tumoral (TNF) não é recomendado, pois isso pode aumentar o risco de infecções graves (vide “Interações medicamentosas”).

Em aproximadamente 12% dos pacientes com CAPS submetidos ao teste cutâneo PPD nos ensaios clínicos, o teste de acompanhamento resultou em um teste positivo durante o tratamento com Ilaris ® sem evidência clínica de uma infecção latente ou ativa por tuberculose.

Não se sabe se o uso de inibidores IL-1, tais como o Ilaris ®, aumentam o risco de reativação da tuberculose. Antes do início da terapia, todos os pacientes devem ser avaliados para ambas as infecções ativa e latente por tuberculose.

Particularmente em pacientes adultos esta avaliação deve incluir um histórico médico detalhado. Exames de rastreabilidade adequados, por exemplo, teste cutâneo tuberculínico, exame de liberação gama interferon (IGRA) e radiografia de tórax devem ser realizados em todos os pacientes (recomendações locais podem ser aplicadas). Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para os sinais e sintomas da tuberculose durante e após o tratamento com Ilaris ®. Todos os pacientes devem ser instruídos a procurar assistência médica se sinais ou sintomas sugestivos de tuberculose (por exemplo, tosse persistente, perda de peso e temperatura subfebril) aparecerem durante o tratamento com Ilaris ®. No caso da conversão de um teste de PPD negativo em positivo, especialmente em pacientes de alto risco, meios alternativos de detecção para uma infecção por tuberculose devem ser considerados.

Neoplasias malignas Neoplasias malignas foram relatadas em pacientes tratados com Ilaris ®. O risco de se desenvolver neoplasias malignas com a terapia com anti-interleucina (IL-1) é desconhecido.

Reações de hipersensibilidade Reações de hipersensibilidade pela terapia com Ilaris ® foram relatadas. A maioria destes eventos foi de gravidade leve.

Durante o desenvolvimento clínico de Ilaris ®, em aproximadamente 2.500 pacientes, reações anafilactoides ou anafiláticas não foram relatadas, atribuíveis ao tratamento com canaquinumabe. Entretanto, não se pode excluir o risco de reações graves de hipersensibilidade, as quais não são incomuns para proteínas injetáveis (vide “Contraindicações” e “Reações adversas”).

VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 13 Vacinas Vacinas vivas não devem ser utilizadas concomitantemente com Ilaris ® (vide “Interações medicamentosas” e “Advertências e Precauções em grávidas, lactantes, mulheres e homens com potencial reprodutivo”).

Neutropenia e Leucopenia Neutropenia e leucopenia foram observadas com medicamentos que inibem a IL-1, incluindo Ilaris ®. O tratamento com Ilaris ® não deve ser iniciado em pacientes com neutropenia ou leucopenia. Recomenda-se que a contagem de leucócitos (WBC), incluindo a contagem de neutrófilos seja avaliada antes de iniciar o tratamento e, novamente, após 1 a 2 meses.

Para terapias crônicas ou repetidas, também é recomendado avaliar a contagem de WBC periodicamente durante o tratamento. Se um paciente desenvolver neutropenia ou leucopenia, a contagem de leucócitos deve ser cuidadosamente monitorada e a descontinuação do tratamento deve ser considerada (vide “Reações adversas”).

Função hepática Casos de elevações transitórias e assintomáticas das transaminases séricas ou bilirrubina foram relatadas em ensaios clínicos (vide “Reações adversas”).

Síndrome de Ativação Macrofágica (em pacientes com Doença de Still) A síndrome de ativação macrofágica (SAM) é um distúrbio conhecido, com risco à vida, e que pode se desenvolver em pacientes com doenças reumáticas, especialmente na Doença de Still (AIJS e DSA), devendo ser tratada agressivamente. Os médicos devem atentar para os sintomas de infecção ou piora da doença de Still (AIJS e DSA), pois estes são sinais conhecidos da SAM. Com base nas experiências clínicas, Ilaris ® não parece aumentar a incidência de SAM em pacientes com AIJS, porém não é possível fazer uma conclusão definitiva.

Se ocorrer, ou se suspeitar de SAM, a avaliação e o tratamento devem ser iniciados o mais cedo possível.

Grávidas, lactantes, mulheres e homens com potencial reprodutivo

• Gravidez Resumo do Risco:

Dados literários e de pós-comercialização sobre o uso de canaquinumabe em mulheres grávidas são limitados. Estudos em animais indicam não haver efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva (vide “Advertência e Precauções – Dados em Animais”). O risco fetal/materno é desconhecido. Tendo em vista que estudos reprodutivos com animais não são sempre preditivos da resposta humana, o canaquinumabe somente deve ser administrado às mulheres grávidas se claramente necessário.

Mulheres que estejam grávidas ou que desejam engravidar, devem apenas serem tratadas com Ilaris ® após uma avaliação de risco-benefício.

As mulheres com potencial reprodutivo devem utilizar medidas contraceptivas efetivas durante o tratamento com Ilaris ® e até 3 meses após a última dose.

Este medicamento pertence à categoria C de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

-Considerações clínicas Anticorpos monoclonais como o canaquinumabe atravessam ativamente a placenta e são detectáveis no feto, predominantemente no segundo e terceiro trimestres da gravidez. Com base em dados humanos limitados, os níveis de canaquinumabe foram detectados no sangue do cordão umbilical e neonatal. O impacto clínico deste fato é desconhecido. No entanto, a administração de vacinas vivas em recém-nascidos expostos ao canaquinumabe no útero não é recomendada por durante 16 semanas após a última dose de Ilaris ® na mãe antes do parto.

• Dados em Animais Em um estudo de desenvolvimento embrionário-fetal em saguis, o canaquinumabe não apresentou toxicidade materna, toxicidade embrionária ou teratogenicidade quando administrado durante a organogênese. Além disso, o canaquinumabe não provocou efeitos adversos no crescimento fetal ou neonatal quando administrado ao final da gestação.

Não foram observados efeitos indesejáveis de um anticorpo murino anti-IL-1 beta murino num conjunto completo de estudos reprodutivos em camundongos. Além disso, nenhum efeito sobre o trabalho de parto e parto foi observado. A dose elevada utilizada nestes estudos foi superior à dose máxima eficaz em termos de supressão e atividade da IL-1 beta.

VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 14

• Lactação Resumo do Risco:

Não se sabe se o canaquinumabe étransferido pelo leite materno. Não existem dados sobre os efeitos de Ilaris ® em crianças sob amamentação ou efeitos de Ilaris ® na produção de leite. Estudos em animais mostraram que o anticorpo murino anti-IL-1 beta murina, em camundongos que estão sendo amamentadas, não foram observados reações adversas sobre os seus desenvolvimentos.

Amamentação não é recomendada durante o tratamento com Ilaris ®.

• Mulheres e homens com potencial reprodutivo Existe uma quantidade limitada de dados sobre o uso de canaquinumabe em mulheres com potencial reprodutivo.
• Infertilidade Estudos formais dos potenciais efeitos de Ilaris ® sobre a fertilidade humana não foram conduzidos. O canaquinumabe não teve efeito nos parâmetros de fertilidade de macacos saguis machos (C. jacchus). Um anticorpo murino anti-IL-1 beta murina não teve efeitos indesejáveis sobre a fertilidade de camundongos machos e fêmeas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Interações medicamentosas

Interações entre Ilaris ® e outros medicamentos não foram investigadas em estudos formais.

A expressão de enzimas hepáticas da CYP450 pode ser suprimida pelas citocinas que estimulam a inflamação crônica, tais como a IL-1 beta. Assim, a expressão da CYP450 pode ser normalizada quando a terapia com um potente inibidor de citocinas, tal como o canaquinumabe, é introduzida. Isto é clinicamente relevante para os substratos da CYP450 com um índice terapêutico estreito, onde a dose é ajustada individualmente. Ao se iniciar canaquinumabe em pacientes tratados com esse tipo de medicamento, o acompanhamento terapêutico dos efeitos ou da concentração da substância ativa deve ser realizado e as doses individuais do medicamento ajustadas conforme necessário.

Uma incidência aumentada de infecções graves foi associada com a administração de outro bloqueador de IL-1 em combinação com inibidores de TNF. O uso de Ilaris ® com inibidores de TNF não é recomendado, pois pode aumentar o risco de infecções graves.

Não há dados disponíveis sobre os efeitos das vacinas vivas ou da transmissão secundária de infecção por vacinas vivas em pacientes em terapia com Ilaris ®. Portanto, vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente com Ilaris ®. Recomenda-se, se possível, que os pacientes pediátricos e adultos completem todas as imunizações de acordo com os guias atuais de imunização antes do início do tratamento com Ilaris ® (vide “Advertências e Precauções em grávidas, lactantes, mulheres e homens com potencial reprodutivo”).

Os resultados de um estudo em indivíduos adultos sadios demonstraram que uma dose única de Ilaris ® 300 mg não afetou a indução e persistência de respostas de anticorpos após vacinação contra influenza e vacinas meningocócicas baseadas em proteínas glicosiladas.

Os resultados de um estudo de 56 semanas, aberto, de pacientes com CAPS com 4 anos ou menos demonstraram que todos os pacientes que receberam vacinação convencional infantil com agente inativado desenvolveram níveis protetores de anticorpos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Ilaris ® 150 mg/mL solução injetável Manter o frasco-ampola de Ilaris ® sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). NÃO congelar. Armazenar na embalagem original, a fim de proteger da luz.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do produto: A solução injetável é incolor a levemente amarela acastanhada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Posologia e modo de usar

Método de administração Injeção subcutânea.

Após um treinamento adequado de técnica de injeção, caso o médico determine que seja apropriado, os próprios pacientes ou cuidadores poderão aplicar Ilaris ®, com acompanhamento médico, conforme necessário (vide “Instruções de uso e manuseio”). O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no diagnóstico e tratamento de CAPS, Doença de Still (AIJS e DSA), TRAPS, HIDS/MKD ou FMF.

Instruções de uso e manuseio Solução injetável:

Ilaris ® 150 mg/1mL solução injetável é fornecido em frasco-ampola de uso único para uso individual. Qualquer produto ou resíduos não utilizados devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Deixar o frasco-ampola em temperatura ambiente. A solução deve ser praticamente livre de partículas visíveis e de límpida a opalescente. A solução deve ser incolor ou pode ter uma tonalidade ligeiramente amarela acastanhada. Não use se partículas estão presentes na solução.

Retire cuidadosamente o volume necessário dependendo da dose a ser administrada usando uma agulha de tamanho apropriado e uma seringa 1 mL para administração por via subcutânea utilizando uma agulha de 27 G x 0,5 ". Uma vez que o frasco é aberto, utilizar imediatamente a solução.

Deve ser evitada a injeção em tecido lesionado, pois isso pode resultar em exposição insuficiente para Ilaris ®.

Precauções especiais para descarte Pacientes ou outros cuidadores devem ser instruídos sobre o procedimento apropriado para descarte dos frascos, seringas e agulhas de acordo com as regulamentações locais.

Posologia

• CAPS A dose recomendada inicial de Ilaris ® para pacientes com CAPS é:

Adultos e crianças de 4 anos de idade ou mais:

 150 mg para pacientes com peso corporal > 40 kg;

 2 mg/kg com peso corporal ≥ 15 kg e ≤ 40 kg;

 4 mg/kg com peso corporal ≥ 7,5 kg e < 15 kg.

Crianças a partir de 2 a < 4 anos de idade:

 4 mg/kg para pacientes com peso corporal ≥ 7,5 kg Ilaris ® é administrado em dose única a cada 8 semanas, por injeção subcutânea.

Para pacientes com uma dose inicial de 150 mg ou 2 mg/kg, se uma resposta clínica satisfatória (resolução da erupção cutânea e outros sintomas de inflamação generalizada) não for atingida em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de Ilaris ® de 150 mg ou 2 mg/kg pode ser considerada. Se uma resposta completa ao tratamento for alcançada subsequencialmente, o regime de intensificação da dose de 300 mg ou 4 mg/kg a cada 8 semanas pode ser mantido. Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada em 7 dias após esta segunda dose, uma terceira dose de Ilaris ® de 300 mg ou 4 mg/kg pode ser considerada. Se uma resposta completa ao tratamento for subsequentemente alcançado, o esquema de dose intensificado de 600 mg ou 8 mg/kg a cada 8 semanas deve ser mantido.

Para pacientes com a dose inicial de 4 mg/kg, se a resposta clínica satisfatória não for alcançada em 7 dias após o início do tratamento, uma segunda dose de 4 mg/kg pode ser considerada. Se uma resposta completa ao tratamento for alcançada, o esquema de dose intensificado de 8 mg/kg a cada 8 semanas deve ser mantido.

A experiência clínica com intervalos de doses menores que 4 semanas ou com doses acima de 600 mg ou 8 mg/kg é limitada.

VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 16 Adultos e Crianças  4 anos de idade  15 kg Resposta clínica satisfatóriaapós 7 dias?

Dose de manutenção: 150 mg ou 2 mg/kg a cada8 semanas Dose adicional de 150 mg ou 2 mg/kg pode ser considerada Dose de manutenção: 300 mg ou 4 mg/kg a cada 8 semanas 150 mg ou 2 mg/kg Dose adicional de 300 mg ou 4 mg/kg pode ser considerada Se resposta ao tratamento completoapós 7 dias, dose de manutenção: 600 mg ou 8 mg/kg a cada 8 semanas Resposta clínica satisfatóriaapós 7 dias?

Dose de manutenção: 4 mg/kg a cada 8 semanas Dose adicional de 4 mg/kg pode ser considerada 4 mg/kg Crianças 2 ‐ <4 anos de idade ou crianças  4 anos de idade  7.5 kg e <15 kg Resposta clínica satisfatóriaapós 7 dias?

Sim Não Se resposta ao tratamento completo após 7 dias, dose de manutenção: 8 mg/kg a cada 8 semanas Não Sim Sim Não

• TRAPS A dose inicial recomendada de Ilaris ® para pacientes com TRAPS é Adultos e crianças ≥ 2 anos de idade:

 150 mg para pacientes com peso corporal > 40 kg  2 mg/kg com peso corporal ≤ 40 kg É administrado de quatro em quatro semanas, como dose única, por injeção subcutânea.

Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada 7 dias após a primeira dose, uma segunda dose de Ilaris ® a 150 mg ou 2 mg/kg pode ser administrada. Se uma resposta completa ao tratamento é subsequentemente alcançada, o regime de intensificação da dose de 300 mg ou 4 mg/kg a cada 4 semanas deve ser mantido.

• HIDS/MKD A dose inicial recomendada de Ilaris ® para pacientes com HIDS/MKD é Adultos e crianças ≥ 2 anos de idade:

 150 mg para pacientes com peso corporal > 40 kg  2 mg/kg com peso corporal ≤ 40 kg É administrado de quatro em quatro semanas, como dose única, por injeção subcutânea.

Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada 7 dias após a primeira dose, uma segunda dose de Ilaris ® a 150 mg ou 2 mg/kg pode ser administrada. Se uma resposta completa ao tratamento é subsequentemente alcançada, o regime de intensificação da dose de 300 mg ou 4 mg/kg a cada 4 semanas deve ser mantido.

• FMF A dose inicial recomendada de Ilaris ® para pacientes com FMF é Adultos e crianças ≥ 2 anos de idade:

 150 mg para pacientes com peso corporal > 40 kg  2 mg/kg com peso corporal ≤ 40 kg É administrado de quatro em quatro semanas, como dose única, por injeção subcutânea.

Se resposta completa ao tratamento após 7 dias, dose de manutenção: 600 mg ou 8 mg/kg a cada 8 semanas Se resposta completa ao tratamento após 7 dias, dose de manutenção: 8 mg/kg a cada 8 semanas VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 17 Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada 7 dias após a primeira dose, uma segunda dose de Ilaris ® a 150 mg ou 2 mg/kg pode ser administrada. Se uma resposta completa ao tratamento é subsequentemente alcançada, o regime de intensificação da dose de 300 mg ou 4 mg/kg a cada 4 semanas deve ser mantido.

• Doença de Still (AIJS e DSA) A dose recomendada de Ilaris ® para pacientes com doença de Still (AIJS e DSA) com peso copóreo ≥ 7,5 kg é 4 mg/kg (até o máximo de 300 mg) administrado a cada quatro semanas através de injeção subcutânea.

O tratamento com Ilaris ® em pacientes sem melhora clínica deve ser reconsiderado pelo médico.

Populações especiais

• Insuficiência renal Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Indivíduos com comprometimento renal grave não foram avaliados nos estudos da AIJS. Como o canaquinumabe é uma imunoglobulina IgG humana com tamanho molecular grande (~150 kDa) espera-se que poucos anticorpos sejam excretados pela urina e não se acredita que a insuficiência renal impacte em sua farmacocinética. Em indivíduos com CAPS, o impacto da função renal comprometida no clearance (depuração) do canaquinumabe não foi clinicamente relevante.
• Insuficiência hepática Ilaris ® não foi especificamente estudado em pacientes com insuficiência hepática. Uma vez que Ilaris ® é uma imunoglobulina IgG humana, não se espera que insuficiência hepática impacte em sua farmacocinética.
• Pacientes pediátricos (menores de 18 anos) Ilaris ® não é recomendado para crianças com CAPS, AIJS, TRAPS, HIDS/MKD, e FMF abaixo de 2 anos, devido à falta de dados clínicos.

Dados limitados em pacientes com CAPS e HIDS/MKD abaixo de 2 anos estão disponíveis. (Veja seção 2. Resultados de Eficácia, Pacientes pediátricos).

• Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou acima) Não é necessário ajuste de dose em pacientes geriátricos.

Reações adversas

Resumo de perfil de segurança Aproximadamente 2.600 pessoas, incluindo 480 crianças (2 a 17 anos de idade), foram tratadas com Ilaris ® em estudos intervencionais, em pacientes com CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF e AIJS ou outras doenças mediadas pela IL-1 e voluntários sadios. As reações adversas mais frequentemente relatadas foram infecções (por exemplo, nasofaringites e infecções do trato respiratório superior). A maioria dos eventos foi leve a moderado, embora infecções graves tenham sido relatadas. Não se observou impacto sobre o tipo ou frequência de reações adversas nos tratamentos prolongados.

Reações de hipersensibilidade foram relatadas em pacientes tratados com Ilaris ® (vide “Contraindicações” e “Advertências e precauções”).

Infecções oportunistas foram relatadas em pacientes tratados com Ilaris ® (vide “Advertências e precauções”).

CAPS Um total de 211 pacientes adultos e pediátricos com CAPS (incluindo FCAS/FCU, MWS e NOMID/CINCA) receberam Ilaris ® em estudos clínicos. A segurança de Ilaris ® comparada a do placebo foi investigada em um estudo pivotal de fase III, que consistiu de um período aberto de 8 semanas (Parte I), seguido de um período de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, com retirada controlada por placebo (Parte II), e um período de 16 semanas de estudo aberto em tratamento com Ilaris ® (Parte III). Todos os pacientes foram tratados com Ilaris ® 150 mg subcutâneo ou 2 mg/kg, se o peso corpóreo fosse ≥ 15 kg e ≤ 40 kg (vide “Resultados de eficácia”).

Tabela 4 Resumo dos relatos de reações adversas do estudo clínico pivotal de CAPS Estudo fase III Parte I Parte II Parte III Ilaris ® n = 35 n (%) Ilaris ® n = 15 n (%) Placebo n = 16 n (%) Ilaris ® n = 31 n (%) Infecções e infestações Nasofaringite 4 (11,4%) 5 (33,3%) 3 (18,8%) 4 (12,9%) Infecção do trato urinário 0 2 (13,3%) 0 1 (3,2%) Infecção do trato 1 (2,9%) 1 ( 6,7%) 1 (6,3%) 1 (3,2%) VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 18 respiratório superior Infecção viral 3 (8,6%) 2 (13,3%) 3 (18,7%) 1 (3,2%) Distúrbios gerais e condições do local de administração Reação no local da injeção 3 (8,6%) 2 (13,4%) 1 (6,3%) 1 (3,2%) Distúrbios do sistema nervoso Tontura/vertigem 3 (8,6%) 0 0 3 (9,7%) Em um estudo aberto, de longa duração com escalonamento de dose, eventos de infecções (gastroenterites, infecção do trato respiratório e do trato respiratório superior), vômitos e tontura foram frequentemente relatados nos grupos com 600 mg ou 8 mg/kg do que em outros grupos.

Alterações laboratoriais (CAPS)

• Hematologia Durante os ensaios clínicos com Ilaris ® em pacientes com CAPS, os valores médios de hemoglobina aumentaram e houve diminuição dos glóbulos brancos, neutrófilos e plaquetas.
• Transaminases hepáticas Elevações das transaminases foram raramente observadas em pacientes com CAPS.
• Bilirrubina Elevações assintomáticas e discretas de bilirrubina sérica foram observadas em pacientes com CAPS tratados com Ilaris ® sem elevação concomitante das transaminases.
• Pacientes pediátricos (menores de 18 anos) Foram 80 pacientes com CAPS em uma faixa etária de 2 a 17 anos. No total, não houve diferenças clínicas significantes para o perfil de segurança e tolerabilidade de Ilaris ®, em pacientes pediátricos, comparados com a população total de CAPS (composta de adultos e pacientes pediátricos, n = 211) incluindo a frequência e a gravidade geral dos episódios de infecções. As infecções do trato respiratório superior foram as mais frequentemente relatadas.

Adicionalmente, 6 pacientes abaixo de 2 anos foram avaliados em um estudo clínico aberto e pequeno. O perfil de segurança do Ilaris ® se mostrou semelhante ao de pacientes com 2 anos ou mais.

• Pacientes geriátricos (65 anos ou acima) Não há diferença significativa no perfil de segurança observado em pacientes com idade igual ou maior que 65 anos.

TRAPS, HIDS/MKD e FMF Um total de 169 pacientes adultos e pediátricos com TRAPS, HIDS/MKD e FMF receberam Ilaris ® em um estudo clínico principal de fase III, que consistiu em um período de triagem de 12 semanas (Parte I), e um período de tratamento placebo controlado de 16 semanas, randomizado, duplo cego (Parte II). Os pacientes de Ilaris ® foram tratados com 150 mg por via subcutânea ou 2 mg/kg se o peso corporal ≤ 40 kg. A segurança de Ilaris ® comparada com a de pacientes tratados com placebo a partir do período de tratamento de 16 semanas (Parte II) é mostrado na Tabela 5.

As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

Tabela 5 Resumo tabular das reações adversas ao medicamento relatadas nos estudos clínicos principais nas Síndromes Febris Periódicas (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) Reações adversas

(SOC)

TRAPS, HIDS/MKD, FMF combinadas Frequência Ilaris ® N=169 n (%) Placebo N=91 n (%) VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 19 Reações adversas

(SOC)

TRAPS, HIDS/MKD, FMF combinadas Frequência Ilaris ® N=169 n (%) Placebo N=91 n (%) Infecções e infestações Infecção (e.x. nasofaringite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, amigdalite, rinite, bronquite, infecção no trato urinário, infecção no ouvido, gastroenterite, faringite, pneumonia, candidíase vulvovaginal, etc.) 72 (42,6%) 14 (15,4%) Muito comum Distúrbios gerais e condições do local de administração Reações no local de injeção 1 17 (10,1%) 2 (2,2%) Muito comum Investigações Contagem de neutrófilos diminuída (≥ Grau 2) 2 11 (6,5%) 3 (3,8%) Comum Contagem de plaquetas diminuída (≥ Grau 2) 3 1 (0,6%) 0 (0,0%) Incomum 1 Nenhuma reação no local de injeção levou à interrupção do estudo.

2 Com base em 168 pacientes tratados com Ilaris ® e 79 pacientes tratados com placebo. Um paciente teve uma infecção leve do trato respiratório superior associada.

3 Com base em 169 pacientes tratados com Ilaris® e 80 pacientes tratados com placebo. Não houve sangramento associado.

• Infecções e infestações Infecções do trato respiratório superior (24,9%) representaram mais da metade dos eventos relatados, seguido por infecções do ouvido e do trato respiratório inferior e infecções pulmonares (4,1%, respectivamente).
• Pacientes pediátricos (menores de 18 anos) Foram observados 102 pacientes pediátricos de Ilaris ® com uma faixa etária de 2 a 17 anos. No geral, não foram observadas diferenças clinicamente significativas no perfil de segurança e tolerabilidade do Ilaris ® em pacientes pediátricos em comparação com a população geral.

Doença de Still (AIJS e DSA) Um total de 324 pacientes com AIJS de 2 a < 20 anos de idade receberam Ilaris ® em estudos clínicos, incluindo 293 pacientes entre 2 a <16 anos de idade, 21 pacientes entre 16 a <18 aos de idade e 10 pacientes entre 18 a <20 anos de idade. A segurança de Ilaris ® em comparação ao placebo foi investigada em dois estudos pivotais de fase III (vide “Resultados de eficácia”). As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema-órgão MedDRA, versão 15.0. Em cada classe deste sistema, as reações adversas ao medicamento estão classificadas por categoria de frequência, com as mais comuns em primeiro. As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Em cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

VPS5 = Ilaris LIVI_Bula_Profissional 20 Tabela 6 Resumo tabular das reações adversas ao medicamento nos estudos clínicos pivotais em AIJS G2301 G2305 Categoria de frequência Parte I Parte II Ilaris ® n = 177 n (%) Ilaris ® n = 50 n (%) Placebo n = 50 n (%) Ilaris ® n = 43 n (%) Placebo n = 41 n (%) Infecções e infestações Infecção (por ex., nasofaringite, infecção (viral) do trato respiratório superior, pneumonia, rinite, faringite, tonsilite, sinusite, infecção do trato urinário, gastroenterite, infecção viral) 97 (54,8%) 27 (54%) 19 (38%) 13 (30,2%) 5 (12,2%) Muito comum Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal (superior) 25 (14,1%) 8 (16%) 6 (12%) 3 (7%) 1 (2,4%) Muito comum Distúrbios gerais e condições do local de administração Reação no local da injeção* leve 19 (10,7%) 6 (12,0%) 2 (4,0%) 0 3 (7,3%) Muito comum moderada 2 (1,1%) 1 (2,0%) 0 0 0 Comum Distúrbios do tecido musculoesquelético e conjuntivo Artralgia Muito comum Dor musculoesquelética Comum Laboratoriais Diminuição do clearance (depuração) renal de creatinina** Proteinúria*** Leucopenia Muito comum Neutropenia Comum *Nenhuma reação no local da injeção provocou a descontinuação do estudo.

**com base no clearance (depuração) de creatina, a maioria era transitório ***mais representado pelo traço transitório para 1 + teste de urina positivo para proteína Em um subgrupo de pacientes adultos jovens entre 16 e 20 anos (N=31), o perfil de segurança do Ilaris ® foi consistente com o que foi observado em pacientes com AIJS com menos de 16 anos de idade. É esperado que o perfil de segurança em pacientes com DSA seja semelhante aos pacientes com AIJS baseando-se nos relatórios de literatura.

Anormalidades laboratoriais (Doença de Still: AIJS e DSA)

• Hematologia Diminuição da contagem de leucócitos (WBC) ≤ 0,8 vezes o limite inferior de normalidade (LIN) foi relatada em 5 pacientes (10,4%) no grupo de Ilaris ® em comparação a 2 (4,0%) no grupo de placebo. Diminuições transitórias das contagens absolutas de neutrófilos (CAN) para menos de 1 x 10 9/L foram relatadas em 3 pacientes (6,0%) no grupo de Ilaris ® em comparação a 1 paciente (2,0%) no grupo de placebo. Um caso de contagens CAN < 0,5 x 10 9/L foi observado no grupo de Ilaris ® e nenhum no grupo de placebo (vide “Advertências e precauções”). Diminuições leves (< LIN e > 75 x 10 9/L) e transitórias nas contagens de plaquetas foram observadas em 3 (6,3%) pacientes tratados com Ilaris ® versus 1 (2,0%) paciente tratado com placebo.
• Transaminases Hepáticas

ALT/AST Valores elevados de ALT e/ou AST > 3 vezes o limite superior de normalidade (LSN) foram relatados em 2 (4,1%) pacientes tratados com Ilaris ® e 1 (2,0%) paciente tratado com placebo. Todos os pacientes apresentaram valores normais na visita seguinte.

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• Pacientes geriátricos (65 anos ou acima) Não há diferença significativa no perfil de segurança observada em pacientes com idade igual ou maior que 65 anos.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e uma nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos -VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose

Há limitada experiência com superdose. Em ensaios clínicos iniciais, pacientes e voluntários sadios receberam doses tão elevadas quanto 10 mg/kg administrado por via intravenosa ou por via subcutânea, sem evidência de toxicidade aguda.

Em caso de superdose, recomenda-se que o paciente seja monitorado para quaisquer sinais ou sintomas de reações ou efeitos adversos e que o tratamento sintomático apropriado seja empregado, conforme necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS – 1.0068.1068 Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150 Importado por:

Novartis Biociências S.A.

Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo - SP

CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça Embalado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Lek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, Eslovênia ® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 18/03/2024.

Cds 10.09.2018 n/a

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