Cabazitaxel

Identificação do medicamento

JEVTANA ® Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Solução Injetável 60 mg/1,5 mL

JEVTANA ® cabazitaxel

Apresentação

Concentrado para infusão 60 mg/1,5 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco-ampola com 1,5 mL de solução injetável + 1 frasco-ampola com 4,5 mL de diluente. Dose única.

Uso intravenoso (iv). uso adulto.

Composição

Frasco-ampola concentrado:

Cada frasco-ampola do concentrado para solução para infusão contém 60 mg de cabazitaxel (livre de solvente e anidro) em um volume nominal de 1,5 mL (volume de envase: 1,83 mL por 73,2 mg de cabazitaxel).

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento de JEVTANA para compensar as perdas de líquido durante a preparação da pré-mistura. Este excesso garante que, após a diluição com o conteúdo TOTAL do diluente (5,67 mL) que acompanha JEVTANA, resulte em um volume mínimo extraível da pré-mistura de 6 mL contendo 10 mg/mL de JEVTANA, correspondendo a quantidade rotulada de 60 mg de cabazitaxel por frasco-ampola.

Excipientes: polissorbato 80.

Cada mL do produto concentrado para infusão contém 40 mg de cabazitaxel.

Frasco-ampola diluente:

Cada frasco-ampola do diluente contém um volume nominal de 4,5 mL (volume de envase: 5,67 mL) de solução de etanol 96% e água para injetáveis.

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento, e o excesso garante que após a adição de TODO o conteúdo do fraco-ampola do diluente (5,67 mL) ao frasco-ampola do concentrado de 60 mg/1,5 mL de JEVTANA, resulte em uma solução de pré-mistura de 10 mg/mL de JEVANA.

Para que este medicamento é indicado?

Este medicamento, em associação com prednisona ou prednisolona, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata com metástase resistente à castração (que não responde ao tratamento hormonal), previamente tratados com um regime contendo docetaxel.

Como este medicamento funciona?

Cabazitaxel é um agente antineoplásico (que evita ou inibe o crescimento e a disseminação de tumores), que atua nos processos celulares impedindo que as células consigam terminar o processo de divisão e multiplicação celular, reduzindo assim a proliferação das células tumorais.

Considerando que a administração do medicamento JEVTANA é realizada exclusivamente por via intravenosa, o início da ação farmacológica do seu princípio ativo, cabazitaxel, é imediato.

Quando não devo usar este medicamento?

JEVTANA não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Pacientes com histórico de reações alérgicas severas ao cabazitaxel ou outras drogas formuladas com polissorbato 80;
• Pacientes cuja contagem do número de neutrófilos (quantidade de tipo de célula branca do sangue) seja <1.500/mm 3;
• Pacientes com redução severa da função do fígado (bilirrubina total >3 x LSN (limite superior da normalidade)
• Uso comcomitante com a vacina contra a febre amarela.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com redução severa da função do fígado.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Supressão da medula óssea (diminuição da produção de células sanguíneas) Pode ocorrer supressão da medula óssea manifestada como neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), anemia (diminuição de glóbulos vermelhos no sangue), trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue) ou pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas) (vide informações adicionais abaixo de precauções na neutropenia e anemia).

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) Pacientes tratados com JEVTANA podem receber profilaxia de G-CSF (fator de estimulação de colônias de granulócitos) para reduzir o risco ou administrar complicações decorrentes de neutropenia (neutropenia acompanhada de febre, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica).

A profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes com perfil de elevado risco clínico (idade > 65 anos, debilitado, episódios anteriores de neutropenia acompanhada de febre, extenso recebimento prévio de radiação, estado nutricional ruim ou outras comorbidades graves) que os predispõem ao aumento das complicações da neutropenia prolongada.

O uso de G-CSF tem demonstrado limitar a incidência e severidade da neutropenia.

Neutropenia é a reação adversa mais comum de JEVTANA (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). A monitorização da contagem do sangue total é essencial, com frequência semanal, durante o primeiro ciclo e antes de cada ciclo de tratamento subsequente, de modo que a dosagem possa ser ajustada, se necessário (vide “Como devo usar este medicamento?”).

A dose deve ser reduzida em caso de neutropenia acompanhada de febre ou neutropenia prolongada, apesar de tratamento apropriado (vide “Como devo usar este medicamento?”).

O tratamento deve ser reiniciado somente quando os neutrófilos recuperarem o nível ≥ 1.500/mm 3 (vide “Quando não devo usar este medicamento?”).

Reações alérgicas Todos os pacientes devem receber pré-medicação antes do início da administração de JEVTANA (vide “Como devo usar este medicamento?”). Os pacientes devem ser rigorosamente monitorizados para reações alérgicas, especialmente durante a primeira e segunda administração. Reações alérgicas podem ocorrer em poucos minutos após o início da administração de cabazitaxel; portanto, recursos e equipamentos para o tratamento de pressão baixa e broncoespasmo (contração dos brônquios levando a chiado no peito) devem estar disponíveis. Reações severas podem ocorrer e podem incluir erupções na pele/vermelhidão generalizadas, pressão baixa e broncoespasmo. Reações alérgicas severas requerem descontinuação imediata do cabazitaxel e terapia apropriada. Pacientes com histórico de reações alérgicas severas após uso de JEVTANA não devem receber o medicamento novamente (vide “Quando não devo usar este medicamento?”).

Sintomas do aparelho gastrintestinal Pacientes que apresentarem diarreia após administração de JEVTANA devem ser tratados com medicação antidiarreica comumente utilizada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para reidratar os pacientes. Retardo no tratamento ou redução da dosagem pode ser necessária para diarreia de grau ≥ 3 (vide “Como devo usar este medicamento?”). Pacientes que apresentarem náusea ou vômito devem ser tratados com medicamentos comumente utilizados contra estes males.

Casos de hemorragia e perfuração gastrintestinal, íleo paralítico, colite, incluindo casos fatais foram relatados em pacientes tratados com cabazitaxel. Os pacientes com maior risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais: pacientes com neutropenia, idosos, sob uso concomitante de AINE, em terapia antiplaquetária ou anticoagulante e pacientes com histórico de radioterapia pélvica, doença gastrintestinal, tais como ulceração e sangramento gastrintestinal, devem ser cuidadosamente observados.

Os sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal, febre, constipação persistente, diarreia, com ou sem neutropenia, podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrintestinal grave, estes devem ser prontamente informados ao médico para avaliação e tratamento. O tratamento com cabazitaxel pode ser adiado ou interrompido, caso necessário.

Neuropatia periférica (doença que afeta os nervos periféricos) Casos de neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica (por exemplo, parestesias (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente), disestesias (enfraquecimento ou perda de algum dos sentidos, esp. do tato)) e neuropatia motora periférica foram observados em pacientes que receberam cabazitaxel. Você deve informar o seu médico se sentir dor, ardor, formigamento, dormência ou fraqueza.

Anemia Anemia foi observada em pacientes que receberam cabazitaxel (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar”). Hemoglobina e hematócrito devem ser verificados antes do tratamento com cabazitaxel e se o paciente apresenta sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue. Recomenda-se precaução em pacientes com hemoglobina <10 g / dL e medidas apropriadas devem ser tomadas, se clinicamente indicado.

Distúrbios dos rins Distúrbios dos rins foram relatados em associação com sepse (infecção generalizada), desidratação severa decorrente de diarreia, vômito e uropatia obstrutiva (bloqueio do fluxo de urina). Redução da função dos rins, incluindo casos com desfecho fatal, foi observada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para identificar a causa e os pacientes devem ser tratados intensamente se isso ocorrer. A função dos rins deve ser monitorada.

Distúrbios urinários Cistite (inflamação na bexiga) devido ao fenômeno de “radiation recall” (processo inflamatório agudo geralmente confinado a área submetidas previamente à radioterapia e que aumentam quando agentes quimioterápicos são administrados após a radioterapia) foi relatada com a terapia com cabazitaxel em pacientes que receberam anteriormente radioterapia pélvica e regime contendo docetaxel (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Devem ser iniciadas medidas apropriadas. Pode ser necessário interromper ou descontinuar a terapia com cabazitaxel.

Uma hidratação adequada deve ser assegurada durante todo o tratamento com cabazitaxel. Você deve informar o seu médico sobre qualquer alteração significativa no volume urinário diário.

Distúrbios respiratórios Pneumonia intersticial/pneumonite (doença que afeta o parênquima pulmonar), doença intersticial pulmonar (doença que levam a um acometimento difuso dos pulmões, com inflamação e cicatrização progressiva) e síndrome da angústia respiratória aguda (insuficiência respiratória grave) foram relatadas e podem estar associadas com desfecho fatal (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Se ocorrerem novos ou agravamento de sintomas pulmonares, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados, prontamente investigados e adequadamente tratados. Interrupção do tratamento com cabazitaxel é recomendada até que o diagnóstico esteja disponível. O início precoce de medidas de suporte pode ajudar a melhorar a condição. O benefício de retomar o tratamento com cabazitaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Arritmias cardíacas Foram relatadas arritmias cardíacas (descompasso dos batimentos do coração), mais frequentemente taquicardia (aceleração do ritmo cardíaco) e fibrilação atrial (o ritmo cardíaco é geralmente irregular e rápido) (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Gravidez e amamentação Devido a potencial exposição através do líquido seminal, homens com parceiras com potencial de engravidar devem utilizar métodos confiáveis para evitar a gravidez ao longo do tratamento e recomenda-se que tais medidas continuem sendo utilizadas por até 4 meses após a última dose de JEVTANA.

Não existem dados do uso de cabazitaxel em mulheres grávidas. Em estudos pré-clínicos em animais, o cabazitaxel foi tóxico ao embrião e ao feto, e foi abortivo em exposições significativamente menores do que aquelas esperadas no nível de dose recomendada para humanos. O cabazitaxel atravessa a barreira placentária.

JEVTANA não é recomendado durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Estudos em animais demonstraram que cabazitaxel e seus metabólitos são excretados no leite. Portanto, JEVTANA não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade O efeito de JEVTANA na fertilidade humana é desconhecido. Estudos em animais demonstraram que cabazitaxel afetou o sistema reprodutivo masculino.

Homens: use preservativo durante o sexo se sua parceira estiver grávida ou puder engravidar. JEVTANA pode estar presente no seu sêmen e afetar o feto. Não é aconselhado ter filhos durante e até 4 meses após o tratamento. Antes do tratamento com cabazitaxel, procure orientação sobre a conservação do esperma porque JEVTANA pode alterar a fertilidade masculina.

Populações especiais Pacientes idosos Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) podem estar mais sujeitos a apresentar certas reações adversas, incluindo neutropenia ou neutropenia acompanhada de febre (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Pacientes com redução da função do fígado JEVTANA é extensivamente metabolizado no fígado.

JEVTANA é contraindicado em pacientes com redução grave da função do fígado (bilirrubina total > 3 x LSN) (vide

Quando não devo usar este medicamento?)

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, com base no perfil de segurança, JEVTANA pode ter influência moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas, uma vez que pode causar fadiga e tontura. Pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se apresentarem essas reações adversas durante o tratamento.

Este medicamento contém ÁLCOOL na quantidade de 573,3 mg (o diluente de JEVTANA é uma solução 13% (p/p) de etanol 96% em água para injetáveis).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Medicamento-medicamento O metabolismo de cabazitaxel é modificado pela administração concomitante de substâncias conhecidas como fortes inibidores (ex: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou fortes indutores (ex: rifampicina, carbamazepina ou fenitoína) da enzima CYP3A. Portanto, a coadministração de cabazitaxel com fortes inibidores da enzima CYP3A deve ser evitada. No entanto, se esta coadministração não puder ser evitada, um monitoramento cuidadoso quanto à toxicidade e uma redução da dose do cabazitaxel devem ser considerados.

A coadministração com fortes indutores da CYP3A deve ser também evitada, uma vez que podem diminuir a exposição do cabazitaxel.

“In vitro”, cabazitaxel também tem demonstrado inibir o transporte de proteínas dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos OATP1B1. O risco de interação com substratos de OATP1B1 (ex: estatinas, valsartana, repaglinida) é possivelmente notado durante a infusão (1hora) ou até 20 minutos após o final da infusão, e pode conduzir a um aumento na exposição dos substratos de OATP1B1.

A prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg diariamente não afetou a farmacocinética de cabazitaxel.

A administração de vacinas com vírus vivo ou vivo-atenuado em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina de vírus vivo-atenuado deve ser evitada em pacientes recebendo cabazitaxel. As vacinas de vírus morto ou inativado podem ser administradas, no entanto, a resposta a tais vacinas pode estar diminuída.

Medicamento-alimento Pelo fato de JEVTANA ser um medicamento de uso exclusivamente intravenoso, não foram realizados estudos clínicos formais de interação medicamento-alimento.

Medicamento-exames laboratoriais e não-laboratoriais Baseado nos resultados dos estudos realizados com o medicamento, não há evidências de quaisquer interações de cabazitaxel com exames laboratoriais e não-laboratoriais.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

JEVTANA deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não refrigerar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Estabilidade da solução após diluição inicial no frasco-ampola Após diluição inicial do concentrado de JEVTANA 60 mg/1,5 mL com o diluente, a mistura concentrado-diluente resultante é estável por 1 hora se armazenada em temperatura ambiente.

Estabilidade da solução após diluição final na bolsa de infusão Após diluição final na bolsa/frasco de infusão, a solução para infusão pode ser armazenada por até 8 horas em temperatura ambiente (incluindo 1 hora de infusão).

Estabilidade química e física da solução para infusão foi demonstrada por 48 horas sob refrigeração (incluindo 1 hora de infusão).

Uma vez que a solução para infusão é supersaturada, pode ocorrer cristalização com o tempo. Neste caso, a solução não deve ser utilizada e deve ser descartada.

Características do medicamento O concentrado de JEVTANA é uma solução oleosa límpida, amarela a amarela-acastanhada. O diluente é uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Por ser um medicamento que deverá ser manipulado e administrado exclusivamente por profissionais experientes, as orientações para manipulação, diluição, preparo da infusão intravenosa, administração e descarte do medicamento, além das orientações sobre o uso da pré-medicação estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

A dose recomendada de JEVTANA é 25 mg/m 2, administrada como infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas, em associação com 10 mg prednisona (ou prednisolona) oral administrada diariamente durante todo o tratamento com

Jevtana.

A duração do tratamento com JEVTANA depende da resposta de cada paciente ao tratamento, bem como dos eventos adversos decorrentes do tratamento relatados pelo paciente. Esses fatores serão avaliados periodicamente pelo médico.

Converse com o seu médico caso você tenha questionamentos sobre a duração apropriada do seu tratamento.

Não há estudos dos efeitos de JEVTANA administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não foi administrada, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas a seguir:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Estudos Clínicos A segurança de cabazitaxel em associação com prednisona ou prednisolona foi avaliada em um estudo clínico de Fase III, realizado com pacientes com câncer de próstata com metástase resistente à castração (que não responde ao tratamento hormonal). Os pacientes receberam uma duração mediana de 6 ciclos de JEVTANA ou 4 de mitoxantrona.

As reações adversas muito comuns (≥10%) de grau 1 – 4 foram anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarreia, cansaço, náusea, vômito, prisão de ventre, fraqueza, dor abdominal, sangue na urina, dor nas costas, anorexia, neuropatia periférica (incluindo neuropatia periférica sensorial e motora), febre, falta de ar, alteração ou diminuição do paladar, tosse, dor nas articulações e perda de cabelo.

As reações adversas comuns (≥ 5%) de grau > 3 ocorridas em pacientes que receberam cabazitaxel foram neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia acompanhada de febre, diarreia, cansaço e fraqueza.

Ocorreu descontinuação do tratamento devido a reações adversas à droga em 68 pacientes (18,3%) no grupo do cabazitaxel e em 31 pacientes (8,4%) no grupo tratado com mitoxantrona. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação do tratamento no grupo tratado com cabazitaxel foi neutropenia e insuficiência dos rins.

Foram relatadas mortes por outras causas que não a progressão da doença dentro de 30 dias da última dose do medicamento em estudo em 18 pacientes (4,9%) tratados com JEVTANA e em 3 pacientes (< 1%) tratados com mitoxantrona. A reação adversa fatal mais comum em pacientes tratados com JEVTANA foi devido a infecções (n=5). A maioria (4 de 5 pacientes) das reações adversas fatais relacionada à infecção no estudo ocorreram após uma única dose de JEVTANA.

Tabela 1 – Incidência de reações adversas relatadas e anormalidades hematológicas (relacionadas ao sangue) em pacientes recebendo cabazitaxel em associação com prednisona e pacientes recebendo mitoxantrona em associação com prednisona cabazitaxel 25 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 mitoxantrona 12 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 Sistema corporal / Termo preferido Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Distúrbios do sangue e sistema linfático Anemia (diminuição de glóbulos vermelhos no sangue) a 361 (97,3%) 39 (10,5%) 302 (81,4%) 18 (4,9%) Leucopenia (diminuição de glóbulos brancos no sangue) a 355 (95,7%) 253 (68,2%) 343 (92,5%) 157 (42,3%) Neutropenia (diminuição de glóbulos brancos, que são importantes no combate à infecção) a 347 (93,5%) 303 (81,7%) 325 (87,6%) 215 (58,0%) Trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue, o que pode resultar em risco de hemorragia) a 176 (47,4%) 15 (4%) 160 (43,1%) 6 (1,6%) Neutropenia acompanhada de febre --- 28 (7,5%) --- 5 (1,3%) Distúrbios gastrintestinais Diarreia 173 (46,6%) 23 (6,2%) 39 (10,5%) 1 (0,3%) Náusea 127 (34,2%) 7 (1,9%) 85 (22,9%) 1 (0,3%) Vômito 84 (22,6%) 7 (1,9%) 38 (10,2%) 0 Prisão de ventre 76 (20,5%) 4 (1,1%) 57 (15,4%) 2 (0,5%) Dor abdominal (dor ou desconforto no estômago) 43 (11,6%) 7 (1,9%) 13 (3,5%) 0 Dispepsia (má digestão) 25 (6,7%) 0 6 (1,6%) 0 Dor abdominal superior 20 (5,4%) 0 5 (1,3%) 0 Hemorroida 14 (3,8%) 0 3 (0,8%) 0 Refluxo gastroesofágico (refluxo de conteúdo do estômago para o esôfago, normalmente ácido, provocando queimação) 12 (3,2%) 0 3 (0,8%) 0 Sangramento retal 8 (2.2%) 2 (0.5%) 4 (1.1%) 0 Boca seca 8 (2.2%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 Distensão abdominal 5 (1.3%) 1 (0.3%) 3 (0.8%) 0 Distúrbios gerais Cansaço 136 (36,7%) 18 (4,9%) 102 (27,5%) 11 (3,0%) Fraqueza 76 (20,5%) 17 (4,6%) 46 (12,4%) 9 (2,4%) Febre 45 (12,1%) 4 (1,1%) 23 (6,2%) 1 (0,3%) Inflamação de mucosa 22 (5,9%) 1 (0,3%) 10 (2,7%) 1 (0,3%) Dor 20 (5.4%) 4 (1.1%) 18 (4.9%) 7 (1.9%) Dor no peito 9 (2.4%) 2 (0.5%) 6 (1.6%) 1 (0.3%) Edema 7 (1.9%) 1 (0.3%) 2 (0.5%) 0 Calafrios 6 (1.6%) 0 3 (0.8%) 0 Mal-estar 5 (1.3%) 0 3 (0.8%) 0 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo (cartilagens) Dor nas costas 60 (16,2%) 14 (3,8%) 45 (12,1%) 11 (3,0%) Dor nas articulações 39 (10,5%) 4 (1,1%) 31 (8,4%) 4 (1,1%) Dor nas extremidades 30 (8.1%) 6 (1.6%) 27 (7.3%) 4 (1.1%) Espasmos musculares (contrações súbitas e involuntárias do músculo) 27 (7,3%) 0 10 (2,7%) 0 Mialgia (dor muscular) 14 (3.8%) 1 (0.3%) 10 (2.7%) 0 Dor torácica musculoesquelética 11 (3%) 1 (0.3%) 10 (2.7%) 0 cabazitaxel 25 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 mitoxantrona 12 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 Sistema corporal / Termo preferido Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Dor no flanco (a área do corpo entre as costelas e os quadris) 7 (1.9%) 3 (0.8%) 2 (0.5%) 0 Distúrbios do metabolismo e nutricionais Anorexia (perda do apetite) 59 (15,9%) 3 (0,8%) 39 (10,5%) 3 (0,8%) Desidratação 18 (4,9%) 8 (2,2%) 10 (2,7%) 3 (0,8%) Hiperglicemia (aumento na taxa de açúcar no sangue) 4 (1.1%) 3 (0.8%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) Hipocalemia (redução dos níveis de potássio no sangue) 4 (1.1%) 2 (0.5%) 3 (0.8%) 0 Distúrbios psquiátricos Ansiedade 11 (3%) 0 4 (1.1%) 0 Estado confusional (confusão mental) 5 (1.3%) 0 4 (1.1%) 3 (0.8%) Distúrbios dos rins e do trato urinário Sangue na urina 62 (16,7%) 7 (1,9%) 14 (3,8%) 2 (0,5%) Dificuldade para urinar 25 (6,7%) 0 5 (1,3%) 0 Dificuldade em controlar a urina 9 (2,4%) 0 1 (0,3%) 0 Insuficiência renal aguda (doença renal onde você tem pouca ou nenhuma urina) 8 (2,2%) 6 (1,6%) 0 0 Cólica renal (dor súbita grave nas costas, que pode ser causada por pedras nos rins) 5 (1.3%) 1 (0.3%) 0 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Falta de ar 44 (11,9%) 5 (1,3%) 17 (4,6%) 3 (0,8%) Tosse 40 (10,8%) 0 22 (5,9%) 0 Dor orofaríngea 13 (3.5%) 0 10 (2.7%) 0 Infecção do trato respiratório superior 10 (2.7%) 0 5 (1.3%) 0 Pneumonia (infecção pulmonar grave) 9 (2.4%) 6 (1.6%) 2 (0.5%) 2 (0.5%) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Perda de cabelo 37 (10,0%) 0 18 (4,9%) 0 Pele seca 9 (2.4%) 0 4 (1.1%) 0 Eritema (vermelhidão na pele) 5 (1.3%) 0 2 (0.5%) 0 Infecções Infecção do trato urinário 27 (7,3%) 4 (1,1%) 11 (3,0%) 3 (0,8%) Gripe 11 (3%) 0 6 (1.6%) 1 (0.3%) Cistite (inflamação da mucosa da bexiga) 10 (2.7%) 1 (0.3%) 5 (1.3%) 1 (0.3%) Celulite infecciosa (infecção bacteriana da pele) 6 (1.6%) 2 (0.5%) 3 (0.8%) 3 (0.8%) Herpes zoster (doença viral caracterizada por erupções cutâneas dolorosas com bolhas e que afeta uma área de pele) 5 (1.3%) 0 3 (0.8%) 0 Candidíase (infecção causada pelo fungo Candida e pode afetar a pele e órgãos genitais) 4 (1.1%) 0 2 (0.5%) 0 Distúrbios do sistema nervoso Alteração ou diminuição do paladar 41 (11,1%) 0 15 (4,0%) 0 Neuropatia periférica (doença que afeta os nervos periféricos) 30 (8,1%) 2 (0,5%) 4 (1,1%) 1 (0,3%) Tontura 30 (8,1%) 0 21 (5,7%) 2 (0,5%) Dor de cabeça 28 (7,5%) 0 19 (5,1%) 0 cabazitaxel 25 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 mitoxantrona 12 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 Sistema corporal / Termo preferido Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Neuropatia sensorial periférica (sensação anormal ou perda de sensação ou dor nas mãos e pés) 20 (5,4%) 1 (0,3%) 5 (1,3%) 0 Parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente) 17 (4.6%) 0 12 (3.2%) 0 Letargia (sensação de cansaço, fadiga ou falta de energia) 5 (1.3%) 1 (0.3%) 3 (0.8%) 1 (0.3%) Hipoastesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo) 5 (1.3%) 0 3 (0.8%) 0 Distúrbios oculares Conjuntivite (inflamação ou infecção do olho) 5 (1.3%) 0 2 (0.5%) 0 Lacrimação aumentada 5 (1.3%) 0 4 (1.1%) 0 Distúrbios do ouvido e labirinto Zumbido no ouvido 5 (1.3%) 0 2 (0.5%) 0 Distúrbios cardíacos Taquicardia (aceleração do ritmo cardíaco) 6 (1.6%) 0 0 0 Fibrilação atrial (tipo de arritmia cardíaca, na qual ritmo cardíaco é geralmente irregular e rápido) 4 (1.1%) 2 (0.5%) 3 (0.8%) 1 (0.3%) Distúrbios vasculares Hipotensão (pressão baixa) 20 (5,4%) 2 (0,5%) 9 (2,4%) 1 (0,3%) Trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia) 8 (2.2%) 7 (1.9%) 5 (1.3%) 3 (0.8%) Hipertensão (pressão arterial alta) 6 (1.6%) 1 (0.3%) 5 (1.3%) 1 (0.3%) Hipotensão ortostática (queda súbita de pressão arterial quando um indivíduo assume a posição ereta) 5 (1.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 Ondas de calor 5 (1.3%) 0 2 (0.5%) 0 Investigacionais Diminuição de peso 32 (8.6%) 0 28 (7.5%) 1 (0.3%) Aumento de aspartato aminotransferase (aumento de enzimas produzidas pelo fígado) 4 (1.1%) 0 3 (0.8%) 1 (0.3%) Aumento de transaminase (aumento de enzimas produzidas pelo fígado) 4 (1.1%) 0 1 (0.3%) 0 Baseado em valores laboratoriais Descrição das r eações adversas selecionadas :

Distúrbios gerais e condições no local da administração Inchaço nas extremidades do corpo foi observado com incidência de 9,2% em todos os graus e em uma incidência de 0,5% e 0,3% em grau ≥ 3 no grupo do cabazitaxel e no grupo da mitoxantrona, respectivamente.

Foi observada dor com incidência de 5,4% e 4,9% em todos os graus e 1,1% e 1,9% nos graus ≥ 3 no grupo do cabazitaxel e no grupo da mitoxantrona, respectivamente.

Neutropenia e eventos clínicos associados Incidência de neutropenia grau ≥ 3 baseada em dados laboratoriais foi de 81,7%. As incidências de reações adversas grau ≥ 3 de neutropenia clínica e neutropenia acompanhada de febre foram respectivamente 21,3% e 7,5%. Neutropenia foi a reação adversa mais comum levando à descontinuação da droga (2,4%). Complicações relacionadas à neutropenia incluíram infecções neutropênicas (0,5%), sepse neutropênica (infecção generalizada associada com diminuição dos neutrófilos na corrente sanguínea) (0,8%) e choque séptico (pressão baixa associada à infecção generalizada; trata-se de uma forma mais grave de sepse) (1,1%), que em alguns casos resultou em desfecho fatal.

O uso de G-CSF demonstrou limitar a incidência e severidade da neutropenia (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Distúrbios do coração e arritmias Todos os graus de eventos relacionados a distúrbios do coração foram mais comuns no grupo do cabazitaxel, no qual 6 pacientes (1,6%) apresentaram arritmias cardíaca de grau ≥ 3. A incidência de taquicardia no grupo do cabazitaxel foi de 1,6%, nenhuma de grau ≥ 3. A incidência de fibrilação atrial (tipo de arritmia cardíaca, na qual o ritmo cardíaco é geralmente irregular e rápido) foi de 1,1% no grupo do cabazitaxel.

Distúrbios nos rins e do trato urinário Foi observada insuficiência dos rins em 2,2% em todos os graus e 1,6% nos graus ≥ 3 no grupo do cabazitaxel.

Em estudo, foi observada hematúria (sangue na urina) em todos os graus em 20,8%. Causas diversas, como a progressão da doença, instrumentação, infecção ou terapia de anticoagulação /AINE (anti-inflamatório)/aspirina foram identificados em quase dois terços dos casos.

Distúrbios do aparelho digestivo Foram observadas colite (inflamação do intestino grosso), enterocolite (inflamação no intestino grosso e delgado), gastrite (inflamação do estômago) e enterocolite neutropênica (complicação da inflamação do intestino observada em pacientes com neutropenia). Também foram relatadas hemorragia e perfuração gastrintestinal, obstrução do íleo e intestino.

Distúrbios respiratórios Casos de pneumonia intersticial/pneumonite (doença que afeta o parênquima pulmonar), doença intersticial pulmonar (doença que levam a um acometimento difuso dos pulmões, com inflamação e cicatrização progressiva) e síndrome da angústia respiratória aguda (insuficiência respiratória grave), incluindo casos com desfecho fatal foram relatados (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento? – Advertências e Precauções”).

Investigações A incidência de anemia grau ≥ 3, enzimas do fígado aumentadas (AST/TGO e ALT/TGP) e bilirrubina (pigmento amarelo produto da degradação da hemoglobina) aumentada, baseadas em anormalidades laboratoriais foram 10,6%, 0,9% e 1,1%, 0,6%, respectivamente.

Foi observada perda de peso de todos os graus em 8,6% e 7,5% e de grau ≥ 3 em 0% e 0,3% no grupo do cabazitaxel e no grupo da mitoxantrona, respectivamente.

Pacientes idosos As seguintes reações adversas foram relatadas em taxas ≥ 5% mais elevadas em pacientes com 65 anos ou mais em comparação a pacientes mais jovens: cansaço (40,4% vs 29,8%), neutropenia clínica (24,2% vs 17,6%), fraqueza (23,8% vs 14,5%), febre (14,6% vs 7,6%), tontura (10,0% vs 4,6%), infecção do trato urinário (9,6% vs 3,1%) e desidratação (6,7% vs 1,5%), respectivamente.

A incidência das seguintes reações adversas grau ≥ 3 foi mais elevada em pacientes ≥ 65 anos em comparação a pacientes mais jovens: neutropenia baseada em anormalidades laboratoriais (86,3% vs 73,3%), neutropenia clínica (23,8% vs 16,8%) e neutropenia acompanhada de febre (8,3% vs 6,1%) (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento?”).

Dos 595 pacientes tratados com cabazitaxel 25 mg/m 2 com câncer de próstata em estudo específico, 420 pacientes tinham 65 anos ou mais. As reações adversas relatadas em taxas de pelo menos 5% mais elevada em pacientes com 65 anos de idade ou mais em comparação com pacientes mais jovens foram diarreia (42,9% vs. 32,6%), fadiga (30,2% vs. 19,4%), astenia (fraqueza) (22,4% vs. 13,1%), constipação (prisão de ventre) (20,2% vs. 12,6%), neutropenia clínica [diminuição do número de neutrófilos (células sanguíneas) (12,9% vs. 6,3%)], neutropenia febril [febre acompanhada por uma redução significativa no número de neutrófilos (11,2% versus 4,6%)] e dispneia [falta de ar (9,5% versus 3,4%)].

Experiência Pós-Comercialização

• Distúrbios renais e urinários Cistite (inflamação na bexiga) devido ao fenômeno “radiation recall” (processo inflamatório geralmente confinado a áreas submetidas previamente à radioterapia e que aumentam quando agentes quimioterápicos são administrados após a radioterapia) foi relatada com frequência incomum (vide “O que devo saber antes de usar este medicamento? – Advertências e Precauções”).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não existe antídoto conhecido para JEVTANA. No caso de superdose, o paciente deve ser mantido em unidade especializada e ser rigorosamente monitorizado. Pacientes devem receber G-CSF terapêutico tão logo quanto possível após descoberta da superdose. Outras medidas apropriadas para alívio dos sintomas devem ser tomadas.

As complicações antecipadas decorrentes da superdose podem ser exacerbação de reações adversas, tais como supressão da medula óssea (diminuição da produção de células sanguíneas) e distúrbios gastrintestinais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Venda sob prescrição médica

USO RESTRITO A HOSPITAIS MS 1.8326.0312 Farm. Resp.: Ricardo Jonsson

CRF-SP: 40.796 Registrado e importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP

CNPJ - 10.588.595/0010-92 Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst Frankfurt am Main - Alemanha ® Marca Registrada IB031122 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em XX/XX/XXXX.

Identificação do medicamento

JEVTANA ® cabazitaxel

Apresentação

Concentrado para infusão 60 mg/1,5 mL (solução para administração parenteral após diluição): embalagem com 1 frasco-ampola com 1,5 mL de solução injetável + 1 frasco-ampola com 4,5 mL de diluente. Dose única.

Uso intravenoso (iv). uso adulto.

Composição

Frasco-ampola concentrado:

Cada frasco-ampola do concentrado para solução para infusão contém 60 mg de cabazitaxel (livre de solvente e anidro) em um volume nominal de 1,5 mL (volume de envase: 1,83 mL por 73,2 mg de cabazitaxel).

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento de JEVTANA para compensar as perdas de líquido durante a preparação da pré-mistura. Este excesso garante que, após a diluição com o conteúdo TOTAL do diluente (5,67 mL) que acompanha JEVTANA, resulte em um volume mínimo extraível da pré-mistura de 6 mL contendo 10 mg/mL de JEVTANA, correspondendo a quantidade rotulada de 60 mg de cabazitaxel por frasco-ampola.

Excipientes: polissorbato 80.

Cada mL do produto concentrado para infusão contém 40 mg de cabazitaxel.

Frasco-ampola diluente:

Cada frasco-ampola do diluente contém um volume nominal de 4,5 mL (volume de envase: 5,67 mL) de solução de etanol 96% e água para injetáveis.

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento, e o excesso garante que após a adição de TODO o conteúdo do fraco-ampola do diluente (5,67 mL) ao frasco-ampola do concentrado de 60 mg/1,5 mL de JEVTANA, resulte em uma solução de pré-mistura de 10 mg/mL de JEVTANA.

Indicações

JEVTANA em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração, previamente tratados com um regime contendo docetaxel.

Resultados de eficácia

Pacientes adultos A eficácia e a segurança de cabazitaxel em associação com prednisona ou prednisolona foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, internacional, multicêntrico de Fase III, em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração, previamente tratado com um regime contendo docetaxel.

Sobrevida global (OS) foi o desfecho primário de eficácia do estudo.

Desfechos secundários incluíram Sobrevida Livre de Progressão [SLP (definida como o tempo da randomização até a progressão do tumor, progressão do Antígeno Prostático Específico (PSA), progressão da dor ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro)], Taxa de Resposta Tumoral baseada nos Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), progressão do Antígeno Prostático Específico (definida como um aumento ≥ 25% ou > 50% em pacientes não-responsivos ou responsivos ao PSA, respectivamente), resposta do Antígeno Prostático Específico (redução dos níveis de PSA sérico de pelo menos 50%), progressão da dor [avaliada através da escala de Intensidade da Dor Presente (PPI) do questionário McGill-Melzack e um Escore de Analgesia (AS)] e resposta à dor (definida como redução de mais de 2 pontos do basal mediano da PPI sem aumento concomitante no AS, ou redução ≥ 50% do uso de analgésicos do basal do AS médio sem aumento concomitante da dor).

Um total de 755 pacientes foram randomizados para receber cabazitaxel 25 mg/m 2 intravenosamente a cada 3 semanas por um máximo de 10 ciclos com prednisona ou prednisolona oral 10 mg diariamente (n=378), ou para receber mitoxantrona 12 mg/m 2 intravenosamente a cada 3 semanas por um máximo de 10 ciclos com prednisona ou prednisolona oral 10 mg diariamente (n=377).

Este estudo incluiu pacientes com mais de 18 anos de idade com câncer de próstata metastático resistente à castração mensurável pelos critérios RECIST ou doença não-mensurável com níveis de PSA em elevação ou aparecimento de novas lesões, e status de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre 0 e 2. Os pacientes deveriam ter neutrófilos > 1500/mm 3, plaquetas >100.000/mm 3, hemoglobina > 10g/dL, creatinina < 1,5 x LSN (Limite Superior da Normalidade), bilirrubina total < 1 x LSN, AST/TGO < 1,5 LSN, e ALT/TGP < 1,5 LSN.

Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores, ou pacientes com arritmias cardíacas descontroladas, angina pectoris e/ou hipertensão não foram incluídos no estudo.

Dados demográficos, incluindo idade, raça e status de performance do ECOG (0 a 2) foram balanceados entre os braços de tratamento. No grupo tratado com cabazitaxel, a idade média foi na faixa de 68 anos (46-92) e a distribuição racial foi 83,9% Caucasianos, 6,9% Asiáticos, 5,3% Negros e (4%) Outros.

O número mediano de ciclos foi 6 no grupo tratado com cabazitaxel e 4 no grupo da mitoxantrona. O número de pacientes que completaram o tratamento do estudo (10 ciclos) foi, respectivamente, 29,4% e 13,5% no grupo tratado com cabazitaxel e no grupo comparador.

A sobrevida global foi mais longa no braço do cabazitaxel, com pacientes tratados com cabazitaxel tendo 30% de redução do risco de morte, em comparação à mitoxantrona [hazard ratio = 0,70, IC 95% (0,59-0,83)].

Tabela 1 - Eficácia de cabazitaxel no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (análise de Intenção de Tratamento – ITT) – Desfecho primário cabazitaxel + prednisona n=378 mitoxantrona + prednisona n=377 Sobrevida Global Número de pacientes com mortes (%) 234 (61,9 %) 279 (74%) Sobrevida mediana (meses) (IC 95%) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7) Hazard Ratio (HR) 1 (IC95%) 0,70 (0,59-0,83) Valor de p <0 ,0001 1HR estimado utilizando o modelo de Cox; um hazard ratio menor que 1 favorece o cabazitaxel Houve uma melhora da SLP no braço do cabazitaxel em comparação ao braço da mitoxantrona, 2,8 (2,4-3,0) meses versus 1,4 (1,4-1,7) respectivamente, HR (IC95%) 0,74 (0,64-0,86), p< 0,0001.

Houve uma taxa mais elevada significante de resposta tumoral de 14,4% (IC 95%: 9,6-19,3) em pacientes no braço do cabazitaxel comparado a 4,4% (IC95%: 1,6-7,2) nos pacientes no braço da mitoxantrona, p=0,0005.

Os desfechos secundários de PSA foram positivos no braço do cabazitaxel. Houve uma progressão mediana do PSA de 6,4 meses (IC95%: 5,1-7,3) para pacientes no braço do cabazitaxel, em comparação a 3,1 meses (IC95%: 2,2-4,4) no braço da mitoxantrona, HR 0,75 meses (IC95%: 0,63-0,90), p = 0,0010. A resposta do PSA foi 39,2% em pacientes do braço do cabazitaxel (IC95%: 33,9-44,5) versus 17,8% em pacientes tratados com mitoxantrona (IC95%: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Mitoxantrona é utilizada como quimioterapia inicial para o tratamento de pacientes com dor relacionada ao câncer de próstata metastático resistente à castração. Não houve diferença estatística entre os dois braços de tratamento quanto à progressão da dor e resposta à dor.

Em um estudo fase III de não-inferioridade, randomizado, aberto, multicêntrico, multinacional, , (estudo EFC11785), 1200 pacientes com câncer da próstata metastático resistente à castração, previamente tratados com um regime contendo docetaxel, foram randomizados para receber cabazitaxel 25 mg/m 2 (N = 602) ou 20 mg/m 2 (N = 598). A sobrevida global (OS) foi o desfecho primário de eficácia.

O estudo cumpriu o seu objetivo primário demonstrando a não inferioridade do cabazitaxel 20 mg/m 2 em comparação a 25 mg/m 2 (vide tabela 2). Uma percentagem maior de pacientes no grupo de 25 mg/m 2 (42,9%) em comparação com o grupo de 20 mg/m 2 (29,5%), mostraram uma resposta de PSA estatisticamente significativa (p <0,001).

Foi observado um risco estatístico significativamente maior de progressão do PSA nos pacientes com a dose de 20 mg/m 2 frente a dose de 25/m 2 (HR 1,195; 95% CI: 1,025-1,393). Não houve diferença estatística em relação aos outros desfechos secundários (PFS, resposta tumoral e resposta da dor, progressão do tumor e da dor e quatro subcategorias de FACT-P).

Tabela 2 - Sobrevida global no estudo EFC 11785 comparando o braço de cabazitaxel 25 mg/m 2 versus o braço cabazitaxel 20 mg/m 2 (análise de Intenção de Tratamento) - Desfecho primário de eficácia

CBZ20+PRED n=598

CBZ25+PRED n=602 Sobrevida Global Número de pacientes mortos (%) 497 (83.1 %) 501 (83.2%) Sobrevida mediana (meses) (IC 95%) 13.4 (12.19 to 14.88) 14.5 (13.47 to 15.28) Hazard Ratio (HR) 1 Versus cabazitaxel 25 + prednisona 1,024 -1-lado 98,89% LSIC 2-lado 95% LIIC 1,184 -0,922 -CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m 2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m 2, PRED=Prednisona/Prednisolona IC= intervalo de confiança, LIIC=limite inferior do intervalo de confiança, LSIC= limite superior do intervalo de confiança 1HR estimado utilizando o modelo de regressão Cox Hazard Proporcional. Um hazard ratio < 1 indica um risco menor do cabazitaxel 20 mg/m 2 em relação ao 25 mg/m 2.

O estudo EFC11785 demonstrou um melhor perfil de segurança para a dose de cabazitaxel 20 mg/m 2. O perfil de segurança de cabazitaxel 25 mg/m 2 observado neste estudo foi qualitativamente e quantitativamente semelhante ao observado no estudo EFC6193. Os pacientes no grupo 20 mg/m 2, receberam uma média de 6 ciclos (duração média de 18 semanas), enquanto os pacientes no grupo de 25 mg/m 2 receberam uma média de 7 ciclos (duração média de 21 semanas). No grupo 25 mg/m 2, 128 pacientes (21,5%) tiveram a dose reduzida de 25 para 20 mg / m 2, 19 pacientes (3,2%) tiveram dose reduzida de 20 para 15 mg/m 2 e 1 paciente (0,2%) teve dose reduzida de 15 para 12 mg/m 2. No grupo de 20 mg/m 2, 58 pacientes (10,0%) tiveram dose reduzida de 20 para 15 mg/m 2 e 9 pacientes (1,6%) tiveram dose reduzida de 15 para 12 mg/m 2. Todos os graus de reações adversas com uma incidência superior a 10% foram maiores em pacientes tratados com 25 mg/m 2 do que em pacientes tratados com 20 mg/m 2: diarreia (39,8% versus 30,7%), náusea (32,1% versus 24,5%), fadiga (27,1% versus 24,7%), hematúria (20,8% versus 14,1%), astenia (19,7% versus 15,3%), diminuição do apetite (18,5% versus 13,1%), vômitos (18,2% versus 14,5%), constipação (18,0% versus 17,6%), dor nas costas (13,9% versus 11,0%), neutropenia clínica (10,9% versus 3,1%), infecção do trato urinário (10,8% versus 6,9%), neuropatia sensorial periférica (10,6% versus 6,6%) e disgeusia (10,6% versus 7,1%). Reações adversas grau ≥ 3 com uma incidência mais elevada que 5% foram observadas somente em pacientes tratados com 25 mg/m 2: neutropenia clínica (9,6% a 25 mg/m 2 versus 2,4% a 20 mg/m

• 2) e neutropenia febril (9,2% a 25 mg/m 2 versus 2,1% a 20 mg/m 2). Houve menos anormalidades hematológicas relatadas em pacientes tratados com 20 mg/m 2 em comparação com pacientes tratados com 25 mg/m 2, com base nos valores laboratoriais: 73,3% para 25 mg/m 2 versus 41,8%, para 20 mg/m 2 para neutropenia grau ≥ 3; 13,7% versus 9,9%, respectivamente, para anemia grau ≥ 3; 4,2% versus 2,6%, respectivamente, para trombocitopenia grau ≥ 3.

Pacientes pediátricos JEVTANA foi avaliado em um estudo aberto, multicêntrico, conduzido em duas fases, em um total de 39 pacientes pediátricos. A fase 1 de escalonamento de dose estabeleceu a dose máxima tolerada (DMT) de cabazitaxel em pacientes pediátricos (com idades entre 4-18 anos) com tumores sólidos recorrentes ou refratários com base na dose limitante de toxicidade (DLTs). A fase 2 avaliou a atividade e a segurança de cabazitaxel na DMT em pacientes pediátricos (com idades entre 3-16 anos) com glioma de alto grau (HGG) recorrente ou refratário ou glioma pontino intrínseco difuso (GPID). Os desfechos primários na fase 2 foram a taxa de resposta objetiva e a duração da resposta.

Todos os pacientes receberam profilaxia com G-CSF. Na fase 1, foram incluídos 23 pacientes tratados com doses entre 20 mg/m 2 e 35 mg/m 2. A dose máxima tolerada (DMT) foi estabelecida em 30 mg dose/m 2.

Na fase 2, foram incluídos 16 pacientes e tratados com 30 mg/m 2. Foram avaliados 11 pacientes para eficácia. Não houve resposta objetiva em pacientes com GPID ou HGG.

Os Eventos Adversos Emergentes de Tratamento (TEAEs) mais frequentes (≥25%) em qualquer grau, foram fadiga (39,1%), dor de cabeça, diarreia, náuseas (todos em 34,8%), vômitos (30,4%) e constipação (26,1%) nos pacientes da fase 1; e diarreia (43,8%), disfagia (37,5%), náusea (31,3%), vômitos e dor de cabeça (ambos 25,0%) nos pacientes da fase 2.

Os eventos adversos graves (SAEs) relatados em mais de 2 pacientes em qualquer parte do estudo incluíram neutropenia febril em 5 pacientes (21,7%) na Fase 1; e neutropenia febril, reação anafilática e progressão da doença, todos relatados em 3 pacientes (18,8%) na fase 2.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação Cabazitaxel é um agente antineoplásico que age interrompendo a rede de microtúbulos nas células. O cabazitaxel se liga à tubulina e promove a agregação da tubulina em microtúbulos, ao passo que inibe, simultaneamente, sua desagregação. Isto leva à estabilização dos microtúbulos, que resulta na inibição das funções celulares de mitose e interfase.

Propriedades farmacodinâmicas Cabazitaxel demonstrou um amplo espectro de atividade antitumoral contra tumores humanos avançados xenotransplantados em camundongos, incluindo glioblastomas humanos intracranianos. Cabazitaxel é ativo em tumores sensíveis ao docetaxel. Adicionalmente, cabazitaxel demonstrou atividade em modelos tumorais insensíveis à quimioterapia, incluindo docetaxel.

Propriedades farmacocinéticas Uma análise farmacocinética populacional foi realizada em 170 pacientes incluindo pacientes com tumores sólidos avançados (n = 69), câncer de mama metastático (n = 34) e câncer de próstata metastático (n = 67). Esses pacientes receberam doses de cabazitaxel variando de 10 a 30 mg/m 2 semanalmente ou a cada 3 semanas.

• Absorção Após 1 hora de administração IV de cabazitaxel em uma dose de 25 mg/m 2, em pacientes com câncer de próstata metastático (n = 67), a Cmáx média foi de 226 ng/mL (coeficiente de variação, CV 107%) e foi alcançada ao final da infusão de 1 hora (Tmáx). A ASC média foi 991 ng.h/mL (CV: 34%).

Não foi observado desvio significativo para a proporcionalidade de dose de 10 para 30 mg/m 2 em pacientes com tumores sólidos avançados (n=126).

• Distribuição O volume de distribuição (Vss) foi 4870 L (2640 L/m 2 para um paciente com uma área de superfície corporal (BSA) mediana de 1,84 m
• 2) no estado de equilíbrio.

“In vitro”, a ligação do cabazitaxel a proteínas plasmáticas humanas foi de 89 a 92% e não foi saturável até 50.000 ng/mL, que cobre a concentração máxima observada em estudos clínicos. Cabazitaxel é ligado principalmente à albumina humana plasmática (82,1%) e lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL e 55,8% para VLDL). “In vitro”, a taxa de concentração sangue/plasma no sangue humano variou de 0,90 a 0,99 indicando que cabazitaxel foi igualmente distribuído entre sangue e plasma.

• Metabolismo Cabazitaxel é extensivamente metabolizado no fígado (≥ 95%), principalmente pela isoenzima CYP3A4 (80 a 90%).

Cabazitaxel é o principal componente circulante no plasma humano. Sete metabólitos foram detectados no plasma (incluindo 3 metabólitos ativos gerados a partir da O-desmetilação), com o principal representando 5% da exposição original. Cerca de 20 metabólitos de cabazitaxel são excretados na urina e fezes humanas.

Com base nos estudos “in vitro”, o risco potencial de inibição por cabazitaxel em concentrações clinicamente relevantes é possível com relação a drogas que são principais substratos do CYP3A. O cabazitaxel não inibe outras enzimas CYP. Além disso, o cabazitaxel não induz isoenzimas CYP (CYP1A, CYP2C e CYP3A) “in vitro”.

Estudos de interação em humanos têm demonstrado que cabazitaxel (25mg/m 2 administrado como infusão simples de 1 hora) não modificou os níveis plasmáticos de midazolam, um substrato de CYP3A. Portanto, cabazitaxel não é um inibidor da CYP3A “in vivo”.

• Eliminação Após 1 hora de infusão IV de [ 14C]-cabazitaxel em uma dose de 25 mg/m 2 em pacientes, aproximadamente 80% da dose administrada foi eliminada em 2 semanas. Cabazitaxel é excretado principalmente nas fezes na forma de numerosos metabólitos (76% da dose), enquanto a excreção renal de cabazitaxel e metabólitos representa menos de 3,7% da dose (2,3% como droga inalterada na urina). Após 1 hora de infusão intravenosa a concentração plasmática do cabazitaxel pode ser descrita pelo modelo farmacocinético de três compartimentos, com meias-vidas α, β e γ de 4 minutos, 2 horas e 95 horas, respectivamente.

O cabazitaxel tem um elevado “clearance” plasmático de 48,5 L/h (26,4 L/h/m 2 para um paciente com BSA mediana de 1,84 m 2).

• Interações medicamentosas O cabazitaxel é principalmente metabolizado pela CYP3A.

A administração repetida de cetoconazol (400 mg uma vez ao dia), um forte inibidor da CYP3A, resultou em um decréscimo de 20% no “clearance” do cabazitaxel, correspondente a um aumento de 25% na AUC. A administração concomitante com aprepitanto, um inibidor moderado da CYP3A, não teve efeito sobre o “clearance” ou exposição do cabazitaxel.

A administração repetida de rifampicina (600 mg uma vez por dia), um forte indutor da CYP3A, resultou em um aumento de 21% no “clearance” do cabazitazel, correspondendo a um decréscimo de 17% na AUC.

A prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg diariamente não afetou a farmacocinética de cabazitaxel.

“In vitro”, cabazitaxel não inibiu a proteína de múltipla resistência a drogas (MRP): MRP1 e MRP2 ou os transportadores de cátions orgânicos (OCT1). Cabazitaxel inibiu o transporte da glicoproteína-P (P-gp) (digoxina, vinblastina), das proteínas resistente ao câncer de mama (BCRP) (metotrexato) e dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP1B3) (CCK8), em concentrações pelo menos 15 vezes o que foi observado na prática clínica, ao mesmo tempo que inibiu o transporte de OATP1B1 (estradiol-17β-glucoronida) em concentrações de apenas 5 vezes o que foi observado na prática clínica. Portanto, o risco de interação com substratos da MRP, OCT1, P-gp e OATP1B3, é improvável “in vivo” na dose de 25 mg/m 2. O risco de interação com o transportador OATP1B1 é possivelmente notado durante a duração da infusão (1 hora) e até 20 minutos após o término da infusão.

• Populações especiais Idosos: na análise de farmacocinética populacional não foi observada diferença significativa na farmacocinética do cabazitaxel entre pacientes ≤ 65 anos de idade (n=100) e mais velhos (n=70).

Pacientes pediátricos: Os parâmetros farmacocinéticos para o cabazitaxel foram determinados em um estudo fase 1 e 2 em pacientes pediátricos com tumores sólidos usando um modelo de população desenvolvido de PK em população pediátrica.

Após a administração de cabazitaxel 20-35 mg/m 2 com uma infusão de 1 hora a cada 3 semanas em n=31 pacientes com idade de 3 a 18 anos, as concentrações plasmáticas de cabazitaxel puderam ser descritas por um modelo farmacocinético de três compartimentos com meias-vidas α-, β-, e γ- de 3,5 minutos, 1,1 hora e 59,0 horas, respectivamente.

O cabazitaxel teve uma depuração plasmática elevada de 37,7 L/h (35,6 L/h/m² para um paciente com uma área de superfície corporal mediana de 1,06 m²) e um grande volume de distribuição em estado estacionário de 1889 L (1782 L/m 2, para um paciente com área de superfície corporal mediana de 1,06 m²).

Na dose máxima tolerada de 30 mg/m², a Cmáx média foi de 331 ng/mL (CV de 54%, n = 14) e a AUC média foi de 863 ng.h/mL (CV: 36%, n = 20) em pacientes pediátricos.

Insuficiência hepática: O cabazitaxel é eliminado principalmente via metabolismo hepático.

Um estudo específico com 43 pacientes com câncer não apresentou influência na farmacocinética de cabazitaxel em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x LSN ou AST > 1,5 x LSN) ou moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 x LSN). A dose de cabazitaxel máxima tolerada (DMT) foi de 20 e 15 mg/m 2, respectivamente.

Em 3 pacientes com insuficiência hepática severa (bilirrubina total > 3 x LSN), uma redução de 39% na depuração foi observada quando comparados a pacientes com insuficiência hepática leve, indicando algum efeito da insuficiência hepática severa sobre a farmacocinética do cabazitaxel. A DMT de cabazitaxel em pacientes com insuficiência hepática severa não foi estabelecida.

Com base em dados de segurança e tolerabilidade, a dose de cabazitaxel deve ser reduzida em doentes com insuficiência hepática leve (vide “Posologia e Modo de Usar”). O Cabazitaxel é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática severa (vide “Contraindicações”).

Insuficiência renal: Cabazitaxel é minimamente excretado através dos rins (2,3% da dose). A análise farmacocinética populacional realizada em 170 pacientes incluindo 14 pacientes com insuficiência renal moderada (“clearance” de creatinina na faixa de 30 a 50 mL/min) e 59 pacientes com insuficiência renal leve (“clearance” de creatinina na faixa de 50 a 80 mL/min) demonstrou que insuficiência renal leve a moderada não tem efeitos significativos na farmacocinética de cabazitaxel.

Isto foi confirmado por um estudo farmacocinético comparativo específico em pacientes com câncer sólido com função renal normal (8 pacientes), moderada (8) e insuficiência renal severa (9), que receberam vários ciclos de cabazitaxel em infusão IV única de até 25 mg/m 2 .

Efeito no eletrocardiograma Em um estudo multicêntrico, aberto, de braço único, foram avaliados 94 pacientes com tumores sólidos que receberam cabazitaxel na dose de 25 mg/m 2 a cada 3 semanas. Avaliações durante o Ciclo 1 no Dia 1 até 24 horas, não mostraram alterações > 10 ms no intervalo QTc médio em relação ao basal. No entanto, pequenos aumentos no intervalo QTc (por exemplo < 10 ms) devido ao cabazitaxel não pode ser excluído devido a limitações do desenho do estudo.

Dados de segurança pré-clínica

• Toxicologia geral Efeitos no fígado Hiperplasia do ducto biliar, necrose arteriolar/periarteriolar e/ou necrose hepatocelular foram observadas em cães após dose única (0,25 mg/kg [5 mg/m 2]), administração de 5 dias (0,2 mg/kg [4 mg/m 2]) e administração semanal (0,325 mg/kg [6,5 mg/m 2]). Foi demonstrada em fígado de ratos, pigmentação das células de Kupffer e degeneração/regeneração de ductos biliares na maior dose letal de 10 mg/kg (60 mg/m 2), em um estudo de 10 ciclos.

Neurotoxicidade Neurotoxicidade periférica irreversível caracterizada histopatologicamente por degeneração nos nervos ciáticos e nas raízes dos nervos lombossacrais foi observada em camundongos após 10 ou 20 semanas após uma administração única. O nível de efeito não observável (NOEL) foi 15 mg/kg (45 mg/m

• 2) após administração intravenosa única com duração de 1 hora.

Neurotoxicidade central caracterizada histopatologicamente por necrose neuronal e/ou vacuolização no cérebro, tumefação axonal, e degeneração na coluna cervical foram observadas em camundongos após uma administração intravenosa única, com duração de 1 hora, de 15 mg/kg (45 mg/m

• 2) considerada suficientemente excessiva com relação à máxima exposição humana. O NOEL foi de 10 mg/kg (30 mg/m
• 2) (aproximadamente 7 vezes a ASC em pacientes com câncer, na dose recomendada para humanos) após administração intravenosa única com duração superior a 1 hora.

Distúrbios oculares Edema/degeneração da fibra subcapsular do cristalino foi observada em ratos durante um estudo de toxicidade de 10 ciclos com 10-20 mg/kg (60-120 mg/m 2 [aproximadamente 2 vezes a ASC em pacientes com câncer, na dose recomendada para humanos]). O NOEL para achados microscópicos no cristalino foi 5 mg/kg (30 mg/m 2 [aproximadamente a ASC em pacientes com câncer, na dose recomendada para humanos]). Estes efeitos não foram reversíveis após 8 semanas.

Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico de cabazitaxel.

Mutagenicidade Cabazitaxel demonstrou resultado negativo no teste de mutação reversa bacteriana (teste de Ames).

Genotoxicidade Cabazitaxel não se mostrou clastogênico em um teste “in vitro” em linfócitos humanos (não houve indução de aberração cromossômica estrutural, porém ocorreu aumento do número de células poliploides) e induziu um aumento de micronúcleos no teste “in vivo” em ratos em doses ≥ 0,5 mg/kg. No entanto, estes achados de genotoxicidade (por mecanismo aneugênico) são inerentes à atividade farmacológica do componente (inibição da despolimerização da tubulina).

Teratogenicidade Estudos pré-clínicos em ratas e coelhas mostraram que o cabazitaxel é embriotóxico, fetotóxico e abortivo. Quando ratas receberam cabazitaxel intravenosamente uma vez por dia do 6º ao 17º dia de gestação, toxicidade embriofetal foi observada em exposições menores do que aquela observada em humanos que receberam doses clinicamente relevantes de cabazitaxel consistindo em mortes fetais e redução do peso médio fetal associada com retardo na ossificação do esqueleto. Cabazitaxel não produziu anomalias fetais em ratos e coelhos. Cabazitaxel atravessou a barreira placentária em ratos. Após uma única administração intravenosa de [ 14C]-cabazitaxel na dose de 0,08 mg/kg para ratas lactantes, menos de 1,5% da dose foi encontrada no leite materno após 24 horas.

Comprometimento da fertilidade Cabazitaxel não afetou o desempenho de acasalamento nem a fertilidade de ratos machos tratados com a dose de 0,05; 0,1 e 0,2 mg/kg/dia. No entanto, em estudos de múltiplos ciclos, foram observadas degeneração da vesícula seminal e atrofia dos túbulos seminíferos nos testículos de ratos tratados intravenosamente com cabazitaxel na dose de 5 mg/kg e degeneração testicular mínima em cães (necrose mínima de célula epitelial única no epidídimo) tratados na dose de 0,5 mg/kg.

Exposições em animais foram semelhantes ou inferiores às observadas em humanos recebendo doses clinicamente relevantes de cabazitaxel.

Contraindicações

JEVTANA está contraindicado em pacientes com:

• Histórico de reações severas de hipersensibilidade ao cabazitaxel ou outras drogas formuladas com polissorbato 80;
• Contagem neutrofílica <1.500/mm3;
• Insuficiência hepática severa (bilirrubina total >3 LSN).
• Uso concomitante com vacina contra febre amarela.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática severa.

Advertências e precauções

Supressão da medula óssea Pode ocorrer supressão da medula óssea manifestada como neutropenia, anemia, trombocitopenia ou pancitopenia (vide informações adicionais abaixo de precauções na neutropenia e anemia).

Neutropenia Pacientes tratados com JEVTANA podem receber G-CSF profilático, conforme diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO) e/ou diretrizes institucionais atuais, para reduzir o risco ou gerenciar complicações decorrentes de neutropenia (neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica).

A profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes com características clínicas de alto risco (idade > 65 anos, condição de desempenho ruim, episódios anteriores de neutropenia febril, extenso campo de radiação prévio, estado nutricional ruim ou outras co-morbidades graves) que os predispõem ao aumento das complicações da neutropenia prolongada.

O uso de G-CSF demonstrou limitar a incidência e severidade da neutropenia. Neutropenia é a reação adversa mais comum de JEVTANA (vide “Reações Adversas”). Monitorização da contagem sanguínea total é essencial, com frequência semanal, durante o primeiro ciclo e antes de cada ciclo de tratamento subsequente, de modo que a dosagem possa ser ajustada, se necessário (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Reduza a dose em caso de neutropenia febril ou neutropenia prolongada, apesar de tratamento apropriado (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Reinicie o tratamento somente quando os neutrófilos recuperarem o nível ≥ 1.500/mm 3 (vide “Contraindicações”).

Reações de hipersensibilidade Todos os pacientes devem receber pré-medicação antes do início da infusão de JEVTANA (vide “Posologia e Modo de Usar”). Os pacientes devem ser rigorosamente monitorizados para reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e segunda infusão. Reações de hipersensibilidade podem ocorrer em poucos minutos após o início da infusão de cabazitaxel; portanto, recursos e equipamentos para o tratamento de hipotensão e broncoespasmo devem estar disponíveis.

Reações severas podem ocorrer e podem incluir rash/eritema generalizados, hipotensão e broncoespasmo. Reações severas de hipersensibilidade requerem descontinuação imediata do cabazitaxel e terapia apropriada. Pacientes com histórico de reações severas de hipersensibilidade não devem receber JEVTANA (vide “Contraindicações”).

Sintomas gastrintestinais Pacientes que apresentarem diarreia após administração de JEVTANA devem ser tratados com medicação antidiarreica comumente utilizada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para reidratar os pacientes. Adiar o tratamento ou reduzir a dosagem pode ser necessário em casos de diarreia de grau ≥ 3 (vide “Posologia e Modo de Usar”). Pacientes que apresentarem náusea ou vômito devem ser tratados com antieméticos comumente utilizados.

Casos de hemorragia e perfuração gastrintestinal, íleo paralítico, colite, incluindo desfecho fatal, foram relatados em pacientes tratados com cabazitaxel. Recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com maior risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais: pacientes com neutropenia, idosos, sob uso concomitante de AINE, em terapia antiplaquetária ou anticoagulante e pacientes com histórico de radioterapia pélvica, doença gastrintestinal, tais como ulceração e sangramento gastrintestinal.

Os sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal, febre, constipação persistente, diarreia, com ou sem neutropenia, podem ser manifestações precoces de toxicidade intestinal grave e devem ser avaliadas e prontamente tratadas. Se necessário, o tratamento com cabazitaxel deve ser adiado ou descontinuado.

Neuropatia periférica Casos de neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica (por exemplo, parestesias disestesias e neuropatia motora periférica foram observados em pacientes que receberam cabazitaxel. Os pacientes em tratamento com cabazitaxel devem ser aconselhados a informar o seu médico antes de continuar o tratamento, caso desenvolvam sintomas de neuropatia, como dor, ardor, formigueiro, dormência ou fraqueza. Os médicos devem avaliar a presença ou agravamento da neuropatia antes de cada tratamento. O tratamento deve ser postergado até a melhora dos sintomas. A dose de cabazitaxel deve ser reduzida de 25 mg / m 2 para 20 mg / m 2 para neuropatia periférica de grau> 2 persistente.

Anemia Anemia foi observada em pacientes que receberam cabazitaxel (vide “Reações Adversas”). Hemoglobina e hematócrito devem ser verificados antes do tratamento com cabazitaxel e se o paciente apresenta sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue. Recomenda-se precaução em pacientes com hemoglobina <10 g / dL e medidas apropriadas devem ser tomadas, se clinicamente indicado.

Distúrbios renais Distúrbios renais foram relatados em associação com sepse, desidratação severa decorrente de diarreia, vômito e uropatia obstrutiva. Insuficiência renal, incluindo casos com desfecho fatal, foi observada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para identificar a causa e os pacientes devem ser tratados intensivamente se isso ocorrer. A função renal deve ser monitorada.

Distúrbios urinários Cistite devido ao fenômeno de “radiation recall” foi relatada com a terapia com cabazitaxel em pacientes que receberam anteriormente radioterapia pélvica e regime contendo docetaxel (vide “Reações Adversas”). Devem ser iniciadas medidas apropriadas. Pode ser necessário interromper ou descontinuar a terapia com cabazitaxel.

A hidratação adequada deve ser realizada durante todo o tratamento com cabazitaxel. O paciente deve ser aconselhado a relatar qualquer alteração significativa no volume urinário diário. A creatinina sérica deve ser medida no início do tratamento, a cada hemograma e sempre que o paciente relatar uma alteração no débito urinário.

Distúrbios respiratórios Pneumonia intersticial/pneumonite, doença intersticial pulmonar e síndrome da angústia respiratória aguda foram relatadas e podem estar associadas com desfecho fatal (vide “Reações Adversas”).

Se ocorrerem novos ou agravamento de sintomas pulmonares, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados, prontamente investigados e adequadamente tratados. Interrupção da terapia com cabazitaxel é recomendada até que o diagnóstico esteja disponível. O início precoce de medidas de suporte pode ajudar a melhorar a condição. O benefício de retomar o tratamento com cabazitaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Arritmias cardíacas Foram relatadas arritmias cardíacas, mais frequentemente taquicardia e fibrilação atrial (vide “Reações Adversas”).

Gravidez e lactação Devido a potencial exposição através do líquido seminal, homens com parceiras com potencial de engravidar devem utilizar contracepção confiável ao longo do tratamento e recomenda-se que tais medidas continuem sendo utilizadas por até 4 meses após a última dose de JEVTANA.

Não existem dados do uso de cabazitaxel em mulheres grávidas. Cabazitaxel demonstrou ser genotóxico por um mecanismo aneugênico. Em estudos pré-clínicos em ratas e coelhas, o cabazitaxel também demonstrou ser embriotóxico, fetotóxico e abortivo em exposições significativamente menores do que aquelas esperadas no nível de dose recomendada para humanos. O cabazitaxel atravessa a barreira placentária (vide “Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínica”).

JEVTANA não é recomendado durante a gravidez.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Dados de farmacocinética disponíveis em animais demonstraram excreção de cabazitaxel e seus metabólitos no leite (vide “Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínica”).

JEVTANA não deve ser utilizado durante a lactação.

Fertilidade O efeito de JEVTANA na fertilidade humana é desconhecido. Estudos em animais demonstraram que cabazitaxel afetou o sistema reprodutivo masculino em ratos e cães (vide “Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínica”).

Antes do tratamento com cabazitaxel, é aconselhado que homens procurem orientação sobre a conservação do esperma.

Populações especiais Pacientes idosos Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) podem estar mais sujeitos a apresentar certas reações adversas, incluindo neutropenia ou neutropenia febril (vide “Reações Adversas”).

Pacientes com insuficiência hepática O cabazitaxel é extensivamente metabolizado no fígado (vide “Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas – Metabolismo”).

JEVTANA é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática severa [bilirrubina total > 3 x LSN] (vide “Contraindicação”).

A dose deve ser reduzida para 20 mg/m 2 em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x LSN ou AST > 1,5 x LSN) (vide “Características farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas – Populações Especiais” e “Posologia e Modo de Usar”.).

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, com base no perfil de segurança, JEVTANA pode ter influência moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas, uma vez que pode causar fadiga e tontura. Pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se apresentarem essas reações adversas durante o tratamento.

Este medicamento contém ÁLCOOL na quantidade de 573,3 mg (o diluente de JEVTANA é uma solução 13% (p/p) de etanol 96% em água para injetáveis).

Interações medicamentosas

Medicamento-medicamento O metabolismo de cabazitaxel é modificado pela administração concomitante de substâncias conhecidas como fortes inibidores (ex: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou fortes indutores (ex: rifampicina, carbamazepina ou fenitoína) da CYP3A.

Portanto, a coadministração de cabazitaxel com fortes inibidores da CYP3A deve ser evitada. No entanto, se esta coadministração não puder ser evitada, um monitoramento cuidadoso quanto à toxicidade e uma redução da dose do cabazitaxel devem ser considerados.

A coadministração com fortes indutores da CYP3A deve ser também evitada, uma vez que podem diminuir a exposição do cabazitaxel (vide “Interações medicamentosas”).

“In vitro”, cabazitaxel também tem demonstrado inibir o transporte de proteínas dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos OATP1B1. O risco de interação com substratos de OATP1B1 (ex: estatinas, valsartana, repaglinida) é possivelmente notado durante a infusão (1hora) ou até 20 minutos após o final da infusão, e pode conduzir a um aumento na exposição dos substratos de OATP1B1.

Prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg diariamente não afetou a farmacocinética de cabazitaxel.

A administração de vacinas com vírus vivo ou vivo-atenuado em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina de vírus vivo-atenuado deve ser evitada em pacientes que receberam cabazitaxel. As vacinas de vírus morto ou inativado podem ser administradas, no entanto, a resposta a tais vacinas pode estar diminuída.

Medicamento-alimento Pelo fato de JEVTANA ser um medicamento de uso exclusivamente intravenoso, não foram realizados estudos clínicos formais de interação medicamento-alimento.

Medicamento-exames laboratoriais e não-laboratoriais Baseado nos resultados do estudo pivotal Fase III, não há evidências de quaisquer interações de cabazitaxel com exames laboratoriais e não-laboratoriais.

Cuidados de armazenamento do medicamento

JEVTANA deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não refrigerar.

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Estabilidade da solução após diluição inicial no frasco-ampola Após diluição inicial do concentrado de JEVTANA 60 mg/1,5 mL com o diluente, a mistura concentrado-diluente resultante é estável por 1 hora se armazenada em temperatura ambiente.

Estabilidade da solução após diluição final na bolsa de infusão Após diluição final na bolsa/frasco de infusão, a solução para infusão pode ser armazenada por até 8 horas em temperatura ambiente (incluindo 1 hora de infusão).

Estabilidade química e física da solução para infusão foi demonstrada por 48 horas sob refrigeração (incluindo 1 hora de infusão).

Uma vez que a solução para infusão é supersaturada, pode ocorrer cristalização com o tempo. Neste caso, a solução não deve ser utilizada e deve ser descartada.

Características físicas e organolépticas O concentrado de JEVTANA é uma solução oleosa límpida, amarela a amarela-acastanhada. O diluente é uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar instruções de preparo

• Informações gerais acerca de incompatibilidades JEVTANA não deve ser misturado com outros medicamentos.

Sempre dilua JEVTANA 60 mg/1,5 mL concentrado para solução para infusão com o diluente fornecido juntamente com o produto antes de adicioná-lo às soluções de infusão.

JEVTANA contém polissorbato 80, que é conhecido por aumentar a taxa de extração de di-(2-etilhexil) ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC).

Não use recipientes para infusão contendo PVC ou kits de infusão de poliuretano para o preparo e administração da solução para infusão.

• Recomendações para o manuseio seguro Assim como para qualquer outro agente antineoplásico, deve-se ter cautela no manuseio e preparo de soluções de JEVTANA. O uso de luvas é recomendado.

Se JEVTANA, em qualquer etapa do manuseio, entrar em contato com a pele, lave imediata e completamente com sabão e água. Caso o produto entre em contato com membranas mucosas, lave imediata e completamente com água.

JEVTANA deve ser preparado e administrado somente por profissionais treinados no manuseio de agentes citotóxicos.

Profissionais grávidas não devem manusear o produto.

• Etapas para o Preparo da solução para administração intravenosa Leia cuidadosamente TODAS as etapas para preparo das soluções para a administração intravenosa de JEVTANA ANTES de misturar e diluir o produto.

JEVTANA necessita de DUAS diluições antes da sua administração. Siga as instruções de preparo da solução fornecidas abaixo.

Note que tanto o frasco-ampola do concentrado de JEVTANA 60 mg/1,5 mL (volume de envase: 73,2 mg de cabazitaxel/1,83 mL) quanto do diluente (volume de envase: 5,67 mL) contêm um excesso de volume para compensar as perdas de líquido durante a preparação. Este excesso garante que, após a diluição com o conteúdo TOTAL do diluente que acompanha o produto, resulte em uma solução inicial diluída de JEVTANA, 10 mg/mL.

O seguinte processo de diluição envolvendo DUAS ETAPAS deve ser realizado sob condições assépticas para a preparação da solução para infusão.

ETAPA 1: PRIMEIRA DILUIÇÃO Etapa 1.1 Inspecione o frasco-ampola do concentrado de JEVTANA 60 mg/1,5 mL e o frasco-ampola do diluente. O concentrado de JEVTANA é uma solução oleosa, amarela a amarela-acastanhada e deve estar límpida.

Etapa 1.2 De forma asséptica, utilizando uma seringa acoplada a uma agulha, retire TODO o conteúdo do diluente fornecido, invertendo parcialmente o frasco-ampola.

Etapa 1.3 Injete TODO o conteúdo da seringa dentro do frasco-ampola do concentrado de JEVTANA 60 mg/1,5 mL.

Para limitar o máximo possível a formação de espuma quando da injeção do diluente, direcione a agulha para a parede interna do frasco-ampola da solução concentrada e injete o diluente lentamente.

Uma vez reconstituída, a solução resultante contém 10 mg/mL de JEVTANA.

Etapa 1.4 Remova a seringa e a agulha e misture manualmente e suavemente através de inversões repetidas do frasco-ampola, até que se obtenha uma solução límpida e homogênea. Este procedimento pode levar, aproximadamente, 45 segundos.

Etapa 1.5 Deixe a solução em repouso por aproximadamente 5 minutos e verifique, então, se a solução está límpida e homogênea.

É normal que a espuma persista após este período.

Esta mistura resultante de concentrado-diluente contém 10 mg/mL de cabazitaxel (no mínimo 6 mL de volume disponível). A segunda diluição deve ser realizada imediatamente (dentro de 1 hora), conforme detalhado na Etapa 2 a seguir.

Mais do que um frasco-ampola da solução inicialmente diluída pode ser necessário para administrar a dose prescrita.

Por exemplo, uma dose de 45 mg de JEVTANA requer 4,5 mL da mistura concentrado-diluente preparada na Etapa 1.

ETAPA 2: SEGUNDA DILUIÇÃO (FINAL) PARA INFUSÃO Etapa 2.1 De forma asséptica retire a quantidade necessária da solução inicialmente diluída (Etapa 1) de JEVTANA (10 mg/mL de JEVTANA) com uma seringa graduada acoplada a uma agulha.

Considerando que a espuma pode persistir na parede do frasco-ampola da solução inicialmente diluída (ETAPA 1) de Jevtana (10 mg/mL), é preferível posicionar a agulha da seringa no meio da solução, para extraí-la do frasco-ampola.

Etapa 2.2 Injete o conteúdo em um recipiente estéril livre de PVC, contendo solução glicosilada a 5% ou solução de cloreto de sódio a 0,9% para infusão. A concentração da solução para infusão deve estar entre 0,10 mg/mL e 0,26 mg/mL.

Etapa 2.3 Remova a seringa e misture manualmente o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão, utilizando movimentos oscilantes.

Etapa 2.4 Assim como todos os produtos de uso parenteral, a solução para infusão resultante deve ser inspecionada visualmente antes do uso. Soluções contendo precipitados devem ser descartadas.

Preparo e administração

• JEVTANA é administrado por uma infusão de 1 hora.
• Não use recipientes para infusão contendo PVC.
• Não use kits de infusão de poliuretano.

Utilize um filtro em linha com tamanho de poro nominal de 0,22 micrômetros (também conhecido com 0,2 micrômetros) durante a administração.

A solução para infusão de JEVTANA deve ser utilizada imediatamente. Entretanto, o tempo de armazenamento em uso pode ser prolongado sob condições específicas (vide “Cuidados de Armazenamento do Medicamento”).

Uma vez que a solução para infusão é supersaturada, pode ocorrer cristalização ao longo do tempo. Neste caso, a solução não deve ser utilizada e deve ser descartada.

Quaisquer materiais não-utilizados ou resíduos de produto devem ser descartados de acordo com os requerimentos locais.

JEVTANA não deve ser misturado com quaisquer outros medicamentos.

Posologia O uso de JEVTANA deve ser exclusivo a unidades especializadas na administração de produtos citotóxicos e o produto deve ser administrado sob a supervisão de um médico experiente no uso de quimioterapia contra o câncer.

• Pré-medicação Utilize como pré-medicação, antes da administração de JEVTANA, as seguintes medicações intravenosas para reduzir a incidência e severidade de reação de hipersensibilidade:
• Anti-histamínico (dexclorfeniramina 5 mg ou difenidramina 25 mg ou equivalente),
• Corticosteroide (dexametasona 8 mg ou equivalente) e
• Antagonista H2 (ranitidina ou equivalente) (vide “Advertências e Precauções”).

Profilaxia antiemética é recomendada e pode ser dada por via oral ou por via intravenosa, como necessário.

Durante todo o tratamento, a hidratação adequada do paciente precisa ser assegurada, a fim de evitar complicações como insuficiência renal.

• Posologia A dose recomendada de JEVTANA é 25 mg/m 2, administrada como infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas, em associação com 10 mg prednisona (ou prednisolona) oral administrada diariamente durante todo o tratamento com

Jevtana.

Ajustes de doses Modificações na dose devem ser feitas se o paciente apresentar as seguintes reações adversas:

Tabela 2: Modificações de dose recomendadas para reações adversas em pacientes tratados com JEVTANA Reações adversas Modificações na dose Neutropenia prolongada (mais de 1 semana) grau ≥ ≥ Populações especiais Pacientes pediátricos A segurança e eficácia de JEVTANA em crianças não foram estabelecidas. O uso se JEVTANA não é recomendado nesta população.

Pacientes idosos Não é recomendado ajuste específico de dose de JEVTANA em pacientes idosos (vide “Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas”).

Pacientes com insuficiência hepática O cabazitaxel é extensivamente metabolizado no fígado. Pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina total > 1 a ≤ 1,5 x LSN ou AST > 1,5 x LSN), devem ter a dose reduzida para 20 mg/m 2. A administração de cabazitaxel em pacientes com insuficiência hepática leve deve ser realizada com cautela e estreito acompanhamento de segurança.

Dados limitados de eficácia estão disponíveis para recomendar cabazitaxel a 15 mg/m 2, dose máxima tolerada em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤ 3,0 x LSN) (vide “Características farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas – Populações Especiais”).

JEVTANA não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática severa (bilirrubina total > 3 x LSN) (vide “Contraindicações”; “Advertências e Precauções” e “Características farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas – Populações Especiais”).

Pacientes com insuficiência renal JEVTANA é minimamente excretado através dos rins. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal que não necessitam de hemodiálise. Pacientes com doença renal em estágio final (CLCR < 15 mL/min/1,73m 2), em razão da sua condição e limitação de dados disponíveis, devem ser tratados com cautela e monitorizados cuidadosamente durante o tratamento (vide “Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas”).

Uso concomitante de medicamentos Deve-se evitar o uso concomitante de medicamentos que sejam fortes indutores ou inibidores da CYP3A. No entanto, se o paciente necessitar da coadministração de um forte inibidor da CYP3A, deve-se considerar uma redução de 25% da dose de cabazitaxel (vide “Interações Medicamentosas”).

Reações adversas

A seguinte taxa de frequência CIOMS é utilizada para as reações adversas a seguir:

Reação muito comum (≥1/10), comum (≥ 1/100 e < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100), rara (≥ 1/10.000 e < 1.000), muito rara (< 1/10.000), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Estudos Clínicos A segurança de cabazitaxel em associação com prednisona ou prednisolona foi avaliada em 371 pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração, em um estudo randomizado, aberto, controlado de Fase III. Os pacientes receberam uma duração mediana de 6 ciclos de JEVTANA ou 4 de mitoxantrona.

As reações adversas muito comuns (≥ 10%) de grau 1 – 4 foram anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarreia, fadiga, náusea, vômito, constipação, astenia, dor abdominal, hematúria, dor nas costas, anorexia, neuropatia periférica (incluindo neuropatia periférica sensorial e motora), pirexia, dispneia, disgeusia, tosse, artralgia e alopecia.

As reações adversas comuns (≥ 5%) de grau ≥ 3 ocorridas em pacientes que receberam cabazitaxel foram neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia febril, diarreia, fadiga e astenia.

Ocorreu descontinuação do tratamento devido a reações adversas à droga em 68 pacientes (18,3%) no grupo do cabazitaxel e em 31 pacientes (8,4%) no grupo tratado com mitoxantrona. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação do tratamento no grupo tratado com cabazitaxel foi neutropenia e insuficiência renal.

Foram relatadas mortes por outras causas que não a progressão da doença dentro de 30 dias da última dose do medicamento estudado em 18 pacientes (4,9%) tratados com JEVTANA e em 3 pacientes (< 1%) tratados com mitoxantrona. A reação adversa fatal mais comum em pacientes tratados com JEVTANA foi devido a infecções (n=5). A maioria (4 de 5 pacientes) das reações adversas fatais relacionada à infecção no TROPIC ocorreu após uma única dose de JEVTANA.

Tabela 3 – Incidência de reações adversas relatadas e anormalidades hematológicas em pacientes recebendo cabazitaxel em associação com prednisona e pacientes recebendo mitoxantrona em associação com prednisona cabazitaxel 25 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 mitoxantrona 12 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 Sistema corporal / Termo preferido Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Distúrbios do sangue e sistema linfático Anemia a 361 (97,3%) 39 (10,5%) 302 (81,4%) 18 (4,9%) Leucopenia a 355 (95,7%) 253 (68,2%) 343 (92,5%) 157 (42,3%) Neutropenia a 347 (93,5%) 303 (81,7%) 325 (87,6%) 215 (58,0%) Trombocitopenia a 176 (47,4%) 15 (4%) 160 (43,1%) 6 (1,6%) Neutropenia febril --- 28 (7,5%) --- 5 (1,3%) cabazitaxel 25 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 mitoxantrona 12 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 Sistema corporal / Termo preferido Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Distúrbios gastrintestinais Diarreia 173 (46,6%) 23 (6,2%) 39 (10,5%) 1 (0,3%) Náusea 127 (34,2%) 7 (1,9%) 85 (22,9%) 1 (0,3%) Vômito 84 (22,6%) 7 (1,9%) 38 (10,2%) 0 Constipação 76 (20,5%) 4 (1,1%) 57 (15,4%) 2 (0,5%) Dor abdominal 43 (11,6%) 7 (1,9%) 13 (3,5%) 0 Dispepsia 25 (6,7%) 0 6 (1,6%) 0 Dor abdominal superior 20 (5,4%) 0 5 (1,3%) 0 Hemorroida 14 (3,8%) 0 3 (0,8%) 0 Refluxo gastroesofágico 12 (3,2%) 0 3 (0,8%) 0 Hemorragia retal 8 (2.2%) 2 (0.5%) 4 (1.1%) 0 Boca seca 8 (2.2%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 Distensão abdominal 5 (1.3%) 1 (0.3%) 3 (0.8%) 0 Distúrbios gerais Fadiga 136 (36,7%) 18 (4,9%) 102 (27,5%) 11 (3,0%) Astenia 76 (20,5%) 17 (4,6%) 46 (12,4%) 9 (2,4%) Pirexia 45 (12,1%) 4 (1,1%) 23 (6,2%) 1 (0,3%) Inflamação de mucosa 22 (5,9%) 1 (0,3%) 10 (2,7%) 1 (0,3%) Dor 20 (5.4%) 4 (1.1%) 18 (4.9%) 7 (1.9%) Dor no peito 9 (2.4%) 2 (0.5%) 6 (1.6%) 1 (0.3%) Edema 7 (1.9%) 1 (0.3%) 2 (0.5%) 0 Calafrios 6 (1.6%) 0 3 (0.8%) 0 Mal-estar 5 (1.3%) 0 3 (0.8%) 0 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor nas costas 60 (16,2%) 14 (3,8%) 45 (12,1%) 11 (3,0%) Artralgia 39 (10,5%) 4 (1,1%) 31 (8,4%) 4 (1,1%) Dor nas extremidades 30 (8.1%) 6 (1.6%) 27 (7.3%) 4 (1.1%) Espasmos musculares 27 (7,3%) 0 10 (2,7%) 0 Mialgia 14 (3.8%) 1 (0.3%) 10 (2.7%) 0 Dor torácica musculoesquelética 11 (3%) 1 (0.3%) 10 (2.7%) 0 Dor no flanco 7 (1.9%) 3 (0.8%) 2 (0.5%) 0 Distúrbios do metabolismo e nutricionais Anorexia 59 (15,9%) 3 (0,8%) 39 (10,5%) 3 (0,8%) Desidratação 18 (4,9%) 8 (2,2%) 10 (2,7%) 3 (0,8%) Hiperglicemia 4 (1.1%) 3 (0.8%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) Hipocalemia 4 (1.1%) 2 (0.5%) 3 (0.8%) 0 Distúrbios psquiátricos Ansiedade 11 (3%) 0 4 (1.1%) 0 Estado confusional 5 (1.3%) 0 4 (1.1%) 3 (0.8%) Distúrbios renais e do trato urinário Hematúria 62 (16,7%) 7 (1,9%) 14 (3,8%) 2 (0,5%) Disúria 25 (6,7%) 0 5 (1,3%) 0 Incontinência urinária 9 (2,4%) 0 1 (0,3%) 0 Insuficiência renal aguda 8 (2,2%) 6 (1,6%) 0 0 Cólica renal 5 (1.3%) 1 (0.3%) 0 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Dispneia 44 (11,9%) 5 (1,3%) 17 (4,6%) 3 (0,8%) cabazitaxel 25 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 mitoxantrona 12 mg/m 2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371 Sistema corporal / Termo preferido Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Todos os graus n (%) Graus 3/4 n (%) Tosse 40 (10,8%) 0 22 (5,9%) 0 Dor orofaríngea 13 (3.5%) 0 10 (2.7%) 0 Infecção do trato respiratório superior 10 (2.7%) 0 5 (1.3%) 0 Pneumonia 9 (2.4%) 6 (1.6%) 2 (0.5%) 2 (0.5%) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Alopecia 37 (10,0%) 0 18 (4,9%) 0 Pele seca 9 (2.4%) 0 4 (1.1%) 0 Eritema 5 (1.3%) 0 2 (0.5%) 0 Infecções Infecção do trato urinário 27 (7,3%) 4 (1,1%) 11 (3,0%) 3 (0,8%) Gripe 11 (3%) 0 6 (1.6%) 1 (0.3%) Cistite 10 (2.7%) 1 (0.3%) 5 (1.3%) 1 (0.3%) Celulite infecciosa 6 (1.6%) 2 (0.5%) 3 (0.8%) 3 (0.8%) Herpes zoster 5 (1.3%) 0 3 (0.8%) 0 Candidiase 4 (1.1%) 0 2 (0.5%) 0 Distúrbios do si stema nervoso Disgeusia 41 (11,1%) 0 15 (4,0%) 0 Neuropatia periférica 30 (8,1%) 2 (0,5%) 4 (1,1%) 1 (0,3%) Vertigem 30 (8,1%) 0 21 (5,7%) 2 (0,5%) Cefaleia 28 (7,5%) 0 19 (5,1%) 0 Neuropatia sensorial periférica 20 (5,4%) 1 (0,3%) 5 (1,3%) 0 Parestesia 17 (4.6%) 0 12 (3.2%) 0 Letargia 5 (1.3%) 1 (0.3%) 3 (0.8%) 1 (0.3%) Hipoastesia 5 (1.3%) 0 3 (0.8%) 0 Distúrbios oculares Conjuntivite 5 (1.3%) 0 2 (0.5%) 0 Lacrimação aumentada 5 (1.3%) 0 4 (1.1%) 0 Distúrbios do ouvido e labirinto Zumbido 5 (1.3%) 0 2 (0.5%) 0 Distúrbios cardíacos Taquicardia 6 (1.6%) 0 0 0 Fibrilação atrial 4 (1.1%) 2 (0.5%) 3 (0.8%) 1 (0.3%) Distúrbios vasculares Hipotensão 20 (5,4%) 2 (0,5%) 9 (2,4%) 1 (0,3%) Trombose venosa profunda 8 (2.2%) 7 (1.9%) 5 (1.3%) 3 (0.8%) Hipertensão 6 (1.6%) 1 (0.3%) 5 (1.3%) 1 (0.3%) Hipotensão ortostática 5 (1.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 0 Ondas de calor 5 (1.3%) 0 2 (0.5%) 0 Investigacionais Perda de peso 32 (8.6%) 0 28 (7.5%) 1 (0.3%) Aumento de aspartato aminotransferase 4 (1.1%) 0 3 (0.8%) 1 (0.3%) Aumento de transaminase 4 (1.1%) 0 1 (0.3%) 0 a Baseado em valores laboratoriais Descrição das reações adversas selecionadas:

Distúrbios gerais e condições no local da administração Edema periférico foi observado com incidência de 9,2% em todos os graus e em uma incidência de 0,5% e 0,3% em grau ≥ 3 no braço do cabazitaxel e no braço da mitoxantrona, respectivamente.

Foi observada dor com incidência de 5,4% e 4,9% em todos os graus e 1,1% e 1,9% nos graus ≥ 3 no braço do cabazitaxel e no braço da mitoxantrona, respectivamente.

Neutropenia e eventos clínicos associados Incidência de neutropenia grau ≥ 3 baseada em dados laboratoriais foi de 81,7%. As incidências de reações adversas grau ≥ 3 de neutropenia clínica e neutropenia febril foram respectivamente 21,3% e 7,5%. Neutropenia foi a reação adversa mais comum levando à descontinuação da droga (2,4%). Complicações neutropênicas incluíram infecções neutropênicas (0,5%), sepse neutropênica (0,8%) e choque séptico (1,1%), que em alguns casos resultou em desfecho fatal.

O uso de G-CSF demonstrou limitar a incidência e severidade da neutropenia (vide “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).

Distúrbios cardíacos e arritmias Todos os graus de eventos relacionados a distúrbios cardíacos foram mais comuns no grupo do cabazitaxel, no qual 6 pacientes (1,6%) tiveram arritmias cardíaca de grau ≥ 3. A incidência de taquicardia no grupo do cabazitaxel foi de 1,6%, nenhuma de grau ≥ 3. A incidência de fibrilação atrial foi de 1,1% no grupo do cabazitaxel.

Distúrbios renais e do trato urinário Foi observada insuficiência renal em 2,2% em todos os graus e 1,6% nos graus ≥ 3 no braço do cabazitaxel.

Foi observada hematúria em todos os graus em 20,8% no estudo EFC11785. Causas diversas, como a progressão da doença, instrumentação, infecção ou terapia de anticoagulação /AINE/aspirina foram identificados em quase dois terços dos casos.

Distúrbios gastrintestinais Foram observadas colite, enterocolite, gastrite e enterocolite neutropênica. Também foram relatadas hemorragia e perfuração gastrintestinal, obstrução do íleo e intestino.

Distúrbios respiratórios Casos de pneumonia intersticial/pneumonite, doença intersticial pulmonar e síndrome da angústia respiratória aguda, incluindo casos com desfecho fatal foram relatados (vide “Advertências e Precauções”).

Investigações A incidência de anemia grau ≥ 3, AST/TGO aumentada, ALT/TGP aumentada e bilirrubina aumentada, baseadas em anormalidades laboratoriais foram 10,6%, 0,9%, 1,1% e 0,6%, respectivamente.

Foi observada perda de peso de todos os graus em 8,6% e 7,5% e de grau ≥ 3, em 0% e 0,3% no grupo do cabazitaxel e no grupo da mitoxantrona, respectivamente.

Pacientes idosos Dos 371 pacientes tratados com cabazitaxel no estudo de câncer de próstata, 240 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais, incluindo 70 pacientes com mais de 75 anos. As seguintes reações adversas foram relatadas em taxas ≥ 5% mais elevadas em pacientes com 65 anos ou mais em comparação a pacientes mais jovens: fadiga (40,4% vs 29,8%), neutropenia clínica (24,2% vs 17,6%), astenia (23,8% vs 14,5%), pirexia (14,6% vs 7,6%), vertigem (10,0% vs 4,6%), infecção do trato urinário (9,6% vs 3,1%) e desidratação (6,7% vs 1,5%), respectivamente.

A incidência das seguintes reações adversas grau ≥ 3 foi mais elevada em pacientes ≥ 65 anos em comparação a pacientes mais jovens: neutropenia baseada em anormalidades laboratoriais (86,3% vs 73,3%), neutropenia clínica (23,8% vs 16,8%) e neutropenia febril (8,3% vs 6,1%) (vide “Advertências e Precauções”).

Dos 595 pacientes tratados com cabazitaxel 25 mg/m 2 com câncer de próstata no estudo EFC 11785, 420 pacientes tinham 65 anos ou mais. As reações adversas relatadas com taxas ao menos 5% mais elevadas em pacientes com 65 anos de idade ou mais em comparação com pacientes mais jovens foram diarreia (42,9% vs. 32,6%), fadiga (30,2% vs. 19,4%), astenia (22,4% vs. 13,1%), constipação (20,2% vs. 12,6%), neutropenia clínica (12,9% vs. 6,3%), neutropenia febril (11,2% versus 4,6%) e dispneia (9,5% versus 3,4%).

Experiência Pós-Comercialização

• Distúrbios renais e urinários Cistite devido ao fenômeno “radiation recall” foi relatada com frequência incomum. (vide “Advertências e Precauções”).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não existe antídoto conhecido para JEVTANA. No caso de superdose, o paciente deve ser mantido em unidade especializada e ser rigorosamente monitorizado. Pacientes devem receber G-CSF terapêutico tão logo quanto possível após descoberta da superdose. Outras medidas sintomáticas apropriadas devem ser tomadas.

As complicações antecipadas decorrentes da superdose podem ser exacerbação de reações adversas, tais como supressão da medula óssea e distúrbios gastrintestinais.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Venda sob prescrição médica

USO RESTRITO A HOSPITAIS MS 1.8326.0312 Farm. Resp.: Ricardo Jonsson

CRF-SP: 40.796 Registrado e importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP

CNPJ - 10.588.595/0010-92 Indústria Brasileira Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst Frankfurt am Main - Alemanha ® Marca Registrada IB031122 Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 12/12/2022.

INSTRUÇÕES DE PREPARO PARA UTILIZAR JEVTANA 60 MG/1,5 mL CONCENTRADO PARA INFUSÃO

E O FRASCO-AMPOLA DILUENTE É IMPORTANTE QUE SE LEIA ATENTAMENTE ESTA INSTRUÇÃO NA SUA TOTALIDADE ANTES DO PREPARO DA MISTURA CONCENTRADO-DILUENTE DE JEVTANA OU DA SOLUÇÃO PARA INFUSÃO

De jevtana