Fenazic

Identificação do medicamento

VP

FENAZIC ® bromidrato de darifenacina

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Comprimidos revestidos de liberação prolongada.

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) 7,5 mg é apresentado em embalagem contendo 7 ou 30 comprimidos.

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) 15 mg é apresentado em embalagens contendo 30 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) contém: bromidrato de darifenacina ................................. 8,923 mg* Excipientes: fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, hipromelose, estearato de magnésio, água purificada, Opadry® branco (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e polissorbato 80).

*Equivalente a 7,5 mg de darifenacina base. bromidrato de darifenacina ................................. 17,846 mg* Excipientes: fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, hipromelose, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, água purificada, Opadry ® branco (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e polissorbato 80 *Equivalente a 15 mg de darifenacina base.

Para que este medicamento é indicado?

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) é utilizado para o tratamento dos sintomas da bexiga hiperativa, como vontade súbita de urinar, necessidade de urinar frequentemente e/ou não chegar ao banheiro a tempo, por não segurar a urina, e molhar-se (urge incontinência).

Este medicamento somente deve ser usado sob a supervisão de um médico.

Como este medicamento funciona?

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) pertence a uma classe de medicamentos denominada antimuscarínicos, que relaxa os músculos da bexiga. Ele melhora o sintoma de urgência para urinar e aumenta a quantidade de líquido que sua bexiga pode segurar.

Quando não devo usar este medicamento?

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) será prescrito a você somente por um médico. Siga todas as orientações do médico cuidadosamente, mesmo se estas forem diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Não use Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) nos seguintes casos:

• Se você é alérgico (hipersensível) ou teve anteriormente uma reação alérgica ao tomar Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) ou qualquer um dos componentes da fórmula.
• Se você tem dificuldades de urinar devido a uma obstrução da bexiga (sinal de retenção urinária).
• Se você tem esvaziamento do estômago lento ou atrasado (sinais de retenção gástrica).
• Se você sofre de pressão alta nos olhos com perda gradual da visão (sinais de glaucoma de ângulo estreito não controlado).

Se qualquer um destes itens se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar Fenazic ® (bromidrato de darifenacina).

Se você acha que pode ser alérgico, se informe com seu médico.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Tome cuidado com Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) especialmente se você tem:

• Dificuldades na eliminação da urina ou um fluxo de urina fraco.
• Constipação severa.
• Problema gastrintestinal obstrutivo que afeta a passagem e digestão da comida, devido a uma obstrução ou outras causas – seu médico terá informado se você tem isso.
• Algum problema no fígado.
• Se você está recebendo tratamento para pressão alta nos olhos com perda gradual da visão (glaucoma de ângulo estreito tratado).

Se qualquer um destes itens se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar Fenazic ® (bromidrato de darifenacina).

• Erupção cutânea, prurido, urticária, dificuldade em respirar ou engolir, tonturas (sinais de reação alérgica grave).
• Inchaço da face, lábios, língua e/ou garganta (sinais de angioedema).

Se tiver algum destes sintomas, pare de tomar Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) e informe ao seu médico imediatamente.

Tomando Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) com alimentos e bebidas Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) deve ser engolido com líquido. Você pode tomar Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) com ou sem alimentos.

Idosos (maiores de 65 anos) Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) pode ser usado por pessoas acima de 65 anos. Se você tem mais de 65 anos, receberá a mesma dose de adultos.

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos) Nenhum estudo foi realizado em crianças. Dessa forma, até que se tenham mais informações disponíveis, o Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) não é recomendado para ser usado em crianças.

Gravidez Se você está grávida ou acha que está grávida, informe ao seu médico, Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.

Seu médico irá discutir com você os riscos potenciais de tomar Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) durante a gravidez.

Fenazic ® não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação médica.

Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Se você está amamentando, peça orientação do seu médico. Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) deve ser tomado com cuidado durante a amamentação.

Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, pacientes tomando Fenazic ® (bromidrato de darifenacina), podem apresentar tontura ou visão borrada. Se você tiver um desses sintomas enquanto estiver tomando o Fenazic ® (bromidrato de darifenacina), consulte o seu médico para modificação da dose ou para considerar um tratamento alternativo. Você não deve dirigir e/ou operar máquinas se você for afetado por esses sintomas.

Tomando outros medicamentos com Fenazic ® (bromidrato de darifenacina):

Informe ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento.

Lembre-se também daqueles não prescritos por um médico.

Alguns medicamentos podem interagir com Fenazic ®, incluindo:

• Alguns antibióticos (ex.: troleandomicina).
• Alguns antifúngicos (ex.: cetoconazol, itraconazol e miconazol).
• Alguns antivirais (ex.: ritonavir).
• Alguns antipsicóticos (ex.: tioridazina).
• Alguns antidepressivos (ex.: imipramina, nefazodona).
• Alguns medicamentos para tratar problemas no coração (ex.: flecainida e digoxina).
• Alguns medicamentos usados para diminuir a produção de ácido no estômago (ex.: cimetidina).
• Outros antimuscarínicos (ex.: tolterodina, oxibutinina).

Certifique-se de informar ao seu médico sobre esses ou quaisquer outros medicamentos.

Atenção: Contém os corantes óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Fenazic® (bromidrato de darifenacina) deve ser conservado em temperatura ambiente (de 15°C a 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) de 7,5 mg: comprimidos revestidos circulares, biconvexos, lisos em ambos os lados e de cor branca.

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) de 15 mg: comprimidos revestidos circulares, biconvexos, lisos em ambos os lados e de cor rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Siga cuidadosamente a orientação do seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Converse com seu médico em caso de dúvidas. Se você tem a impressão de que o efeito de Fenazic ® é muito forte ou muito fraco, converse com seu médico.

Quanto tomar:

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) é para uso de adultos (≥ 18 anos).

A dose inicial recomendada é de 7,5mg ao dia. Dependendo da sua resposta e tolerabilidade ao Fenazic ®, seu médico pode aumentar a dose para 15mg ao dia, a partir de duas semanas do início do tratamento. A dose terapêutica máxima diária recomendada é de 15mg.

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) deve ser usado com cuidado especial em pacientes com problemas de fígado. Informe ao seu médico se você tem qualquer tipo de problema no fígado. Dependendo da gravidade do problema, seu médico decidirá se você pode tomar Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) e quanto deve tomar.

Pacientes tomando certos medicamentos (ex.: alguns antibióticos, antifúngicos, ou agentes antirretrovirais) não devem tomar mais do que 7,5mg ao dia. Estes medicamentos estão listados, ver “Tomando outros medicamentos com Fenazic ® (bromidrato de darifenacina)”.

Quando e como tomar Fenazic ® (bromidrato de darifenacina):

Tome o comprimido de Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) uma vez ao dia com água, aproximadamente na mesma hora todos os dias. O comprimido pode ser tomado com ou sem alimentação e deve ser engolido inteiro, não deve ser mastigado, dividido ou esmagado.

Por quanto tempo tomar Fenazic ® (bromidrato de darifenacina):

Se você não está vendo um efeito imediato, não pare o tratamento antecipadamente. Sua bexiga precisará de um tempo para se adaptar. Termine o período de tratamento prescrito pelo seu médico.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar Fenazic ® (bromidrato de darifenacina):

Se você se esquecer de tomar uma dose de Fenazic ® (bromidrato de darifenacina), comece a tomar Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) de novo no dia seguinte.

Não tome duas doses de Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) no mesmo dia para compensar a dose que você perdeu, pois isso pode aumentar a chance de você ter um efeito indesejado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como com todos os medicamentos, pacientes tomando Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) podem apresentar eventos adversos, embora nem todas as pessoas os apresentem. Os eventos adversos produzidos enquanto Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) é tomado são geralmente leves ou moderados e temporários.

As reações adversas dos ensaios clínicos realizados com Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) com doses de 7,5mg e 15mg de estão listados de acordo com classes de sistemas de órgãos. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Definição das frequências: muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), pouco comum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raro (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raro (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), incluindo relatos isolados.

A maioria das reações adversas a medicamentos (RAMs) foram de leves a moderadas e não resultaram em interrupção do tratamento para a maioria dos pacientes.

Reações adversas observadas em estudos clínicos Infecções e infestações Incomum Infecção do sistema urinário Distúrbios psiquiátricos Incomum Insônia, pensamentos anormais Distúrbios do sistema nervoso Comum Incomum Dor de cabeça Tontura, disgeusia (alteração do paladar), sonolência Distúrbios oculares Comum Incomum Olhos secos Deficiência Visual Distúrbios vasculares Incomum Hipertensão (pressão arterial alta) Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Comum Incomum Ressecamento nasal Dispneia (dificuldade de respirar), tosse, rinite (irritação e inflamação da mucosa nasal) Distúrbios gastrointestinais Muito comum Comum Incomum Constipação (prisão de ventre), boca seca Dor abdominal, náusea (enjoo), dispepsia (desconforto na parte superior do abdome) Flatulência, diarreia, ulceração (lesão) na boca Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Comum Rash (erupção na pele), pele seca, prurido (coceira), hiperidrose (transpiração excessiva) Distúrbio renal e urinário Incomum Retenção urinária, distúrbios do sistema urinário, dor na bexiga Distúrbios no sistema reprodutor e mamário Incomum Disfunção erétil (dificuldade em manter ereção do pênis), vaginite (inflamação da mucosa da vagina) Distúrbios gerais e condições no local de administração Incomum Edema perianal (inchaço na região do ânus), astenia (perda ou diminuição da força física), edema da face e edema (inchaço) Investigações Incomum Aumento nos níveis de enzimas do fígado aspartato aminotransferase (AST ou TGO) e/ou alanina aminotransferase (ALT ou TGP) Lesões, envenenamento e complicações processuais Incomum Lesão acidental As reações adversas a seguir foram identificadas baseadas em relatos espontâneos após a comercialização do medicamento. A frequência é classificada como desconhecida. o Reações de hipersensibilidade (alergia) generalizadas; o Angioedema (inchaço indolor sob a pele), com ou sem obstrução das vias aéreas.

Se você sentir qualquer um destes efeitos colaterais, pare de tomar bromidrato de darifenacina e informe ao seu médico imediatamente.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Se você tomou mais comprimidos do que você deveria, ou se alguém, acidentalmente, tomou seus comprimidos, vá imediatamente ao seu médico ou ao hospital para uma consulta e mostre a embalagem dos comprimidos.

Se você acidentalmente tomou mais comprimidos do que o necessário, fale com seu médico imediatamente.

Você pode precisar de cuidados médicos.

A superdose de darifenacina pode potencialmente levar a efeitos antimuscarínicos severos (tais como constipação, boca seca, visão embaçada, perda de memória, taquicardia etc.). Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) foi administrado em ensaios clínicos com doses de até 75mg (cinco vezes a dose terapêutica máxima) e sinais de overdose foram limitadas a visão anormal. O objetivo do tratamento deve ser a reversão dos sintomas antimuscarínicos. O uso de agentes como fisostigmina pode ajudar na reversão destes sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro n°: 1.2214.0099 Registrado e Produzido por:

Adium S.A.

Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400 Pindamonhangaba - SP CNPJ n° 55.980.684/0001-27

SAC: 0800 016 6575 www.adium.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO Código interno: VP 0007/07

Identificação do medicamento

FENAZIC ® bromidrato de darifenacina

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Comprimidos revestidos de liberação prolongada.

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) 7,5 mg é apresentado em embalagem contendo 7 ou 30 comprimidos.

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) 15 mg é apresentado em embalagem contendo 30 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) contém: bromidrato de darifenacina ................................. 8,923 mg* Excipientes: fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, hipromelose, estearato de magnésio, água purificada, Opadry ® branco (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e polissorbato 80).

*Equivalente a 7,5 mg de darifenacina base. bromidrato de darifenacina ................................. 17,846 mg* Excipientes: fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, hipromelose, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, água purificada, Opadry® branco (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e polissorbato 80).

*Equivalente a 15 mg de darifenacina base.

Indicações

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) é indicado para o tratamento da hiperatividade vesical (bexiga hiperativa ou instável). Os sintomas de bexiga hiperativa incluem urgência, urge-incontinência urinária e aumento da frequência de micção.

Resultados de eficácia

O programa de desenvolvimento da darifenacina demonstrou eficácia reprodutível em casos de bexiga hiperativa, para as doses de 7,5 mg e 15 mg. A darifenacina demonstrou uma resposta proporcional à dose, clara e significante, na avaliação de eficácia primária, ou seja, nos episódios de incontinência por semana. Adicionalmente, a darifenacina comprovou eficácia na urgência e frequência de micção. Em um estudo, a darifenacina reduziu o despertar noturno devido à hiperatividade da bexiga, em comparação ao placebo. A dose fixa de 15 mg foi numericamente superior à tolterodina 2 mg, duas vezes ao dia.

Como a dose de 7,5 mg apresentou ação rápida e significante, em duas semanas, um estudo foi conduzido para avaliar um regime de dose mais alta nos indivíduos que necessitavam maior eficácia (A 1371047). Este estudo mostrou melhora adicional na eficácia devido a este aumento opcional de dose para 15 mg.

Os dados também mostraram que a eficácia alcançada nos estudos pivotais foi mantida por até 1 ano. A relevância da eficácia demonstrada pela darifenacina nas avaliações clínicas primárias e secundárias é embasada por melhoras relatadas pelos pacientes, pela satisfação com o tratamento, pela preferência pelo tratamento e disposição para um novo tratamento, e pela melhora nos parâmetros de qualidade de vida, medidos por vários critérios estabelecidos e validados para incontinência urinária.

Referências Bibliográficas:

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Module 5, Volume 52, Section 5.3.4.1.[34] 15.A double-blind placebo-controlled study of the effects of up to 2 weeks dosing with novel M3 muscarinic receptor antagonista darifenacin and oxybutynin on cognitive function, urodynamics and symptoms in erderly subjects with urge incontinenc. Protocol 137-101. Pfizer. 14 Jun 01. Module 5, Volume 60, section 5.3.4.2 [35] 16. A double-blind, placebo, controlled trial of darifenacin as a cognitive enhancer in the erderly. Protocol 137-102. Pfizer. 18-Jan-02. Module 5, Volume 62, Section 5.3.4.2.[36] 17. An exploratory cross-over study of the quantitative effects of darifenacin on CNS glucose metabolismo during cognitive testing.

Protocol 137-103. Pfizer. 27 Mar 02. Module 5, Volume 63, Section 5.3.4.2 [37] 18.A randomized, double-blind, placebo controlled, single dose, crossover study to compare the effects of darifenacin and oxybutynin with placebo on cognitive function in healthy elderly subjects. Protocol A1371018. Pfizer. 27 Mar 02. Module 5, Volume 67, Section 5.3.4.2.[38] 19. A double-blind, three-way cross-over study to determine the total and segmental colonic transit and pharmacokinetics of 7.5mg and 15mg controlled-release darifenacin versus placebo in subjects with irritable bowel syndrome. Protocol 137-676. Pfizer. 03-Jan-02. Module 5, Volume 65, section 5.3.4.2 [39] 20.A population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of darifenacin phase ½ data. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 21 Aug 02. Module 5, Volume 48, Section 5.3.3.5 [40] (dados em arquivo) 21. Expert Statement – Update to the basic Prescribing Information (sections 4.1, 4.2, 4.4, 4.5, 4.7, 4.8, 4.9, 5.1, 5.2, 5.3, 6.1 and 6.4).

Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 05 Apr 06. [67] (dados em arquivo) 22. A phase 3 multicentre, duble-blind, randomized, placebo controlled, dose response study of darifenacin patients with overactive bladder (Urge urinary incontinence). Protocol A1371002. Pfizer. UK. 18 Feb 02. Module 5, Volume 83, Section 5.3.5.1. [41] 23.A phase 3b multicentre, double-blind, randomized, placebo controlled, parallel group study of darifenacin in subjects with overactive bladder (Urge urinary incontinence). Protocol A1371002. Pfizer. 05 Nov 02. Module 5, Volume 95, Section 5.3.5.1 [42] 24.An open, multicentre, twelve month, tailore dose study of darifenacin in the tratment of detrusor instability or hyperreflexia and urge incontinence. Protocol 137-311. Pfizer, UK. 03 Sep 01. Module 5, Volume 100, Section 5.3.5.2 [43] 25.A double blind, parallel group, placebo and active controlled, multiple-dose study to evaluate the effects of darifenacin on cardiac safety profile in poor and extensive CYP2D6 substrate metabolisers. Study No DAR328A 2302. Novartis. 26 may 04. [66] (dados em arquivo)

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: antiespasmódico urinário.

Mecanismo de ação A darifenacina é um potente antagonista seletivo muscarínico M3, que apresenta seletividade 9 a 59 vezes maior pelo receptor M3 em relação aos receptores M1, M2, M4 e M5 humanos. O receptor M3 é o principal subtipo que controla a contração do músculo detrusor da bexiga urinária.

Propriedades Farmacodinâmicas Estudos cistométricos realizados com darifenacina em pacientes com contrações involuntárias da bexiga mostraram, após o tratamento com darifenacina, capacidade da bexiga aumentada, como demonstrado por um aumento do limiar volumétrico para contrações instáveis e frequência diminuída de contrações instáveis do detrusor. Estes dados são consistentes com as observações clínicas de que a darifenacina aumenta a capacidade da bexiga e diminui a urgência e a frequência da incontinência e da micção.

De acordo com o perfil de seletividade, a incidência de reações adversas relacionadas ao sistema nervoso central, em todas as doses, foi similar a do placebo. A incidência de reações adversas cardiovasculares, como taquicardia, foi menor do que 1% em todas as doses e não aumentou com a dose. Como é esperado desta classe de drogas, foram observados trânsito do cólon prolongado e fluxo salivar diminuído, de forma dose-dependente.

A tabela a seguir mostra os resultados de eficácia primária e secundária, após 12 semanas, para darifenacina 7,5 mg e 15 mg em dose fixa de uma vez ao dia.

Tabela 1 – Análise dos resultados coletados dos três estudos clínicos Fase III com doses fixas de 7,5 mg e 15 mg de Fenazic ® N Média basal Alteração em relação à média basal Diferença da média em relação ao placebo IC 95% Valor p N° de episódios de incontinência por semana Placebo (Estudos 1002 & 1041) 271 16,6 - 7,0 -- -- --Darifenacina 7,5 mg 335 16,0 - 8,8 -2,0* (- 3.6, - 0.7) 0,004 Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 384 16,6 - 7,5 -- -- --Darifenacina 15 mg 330 16,9 - 10,6 -3,2* (- 4.5, - 2.0) < 0,001 N° de episódios de urgência por dia Placebo (Estudos 1002 & 1041) 271 8,2 - 1,0 -- -- --Darifenacina 7,5 mg 335 8,0 - 2,0 -0,8* (- 1.3, - 0.4) < 0,001 Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 384 8,4 - 1,2 -- -- --Darifenacina 15 mg 330 8,4 - 2,3 -0,9* (- 1.3, - 0.5) < 0,001 N° de micções por dia Placebo (Estudos 1002 & 1041) 271 10,1 - 0,9 -- -- --Darifenacina 7,5 mg 335 10,2 - 1,6 0,8* (- 1.1, - 0.4) < 0,001 Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 385 10,2 - 1,0 -- -- --Darifenacina 15 mg 330 10,6 - 1,9 0,8* (- 1.1, - 0.4) < 0,001 Volume de urina eliminado (mL) Placebo (Estudos 1002 & 1041) 255 162 8 -- -- --Darifenacina 7,5 mg 322 161 15 10* (3,17) 0,007 Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 366 157 6 -- -- --Darifenacina 15 mg 320 155 27 20* (14,27) < 0,001 N° de episódios de incontinência por semana resultando em troca de roupas ou uso de fralda Placebo (Estudos 1002 & 1041) 270 7,4 - 2,0 -- -- --Darifenacina 7,5 mg 333 8,1 - 4,0 -1,8* (- 2.8, - 0.9) < 0,001 Placebo (Estudos 1002, 1001 & 1041) 378 7,2 - 2,7 -- -- --Darifenacina 15 mg 324 8,0 - 4,8 -2,0* (- 3.0, - 1.1) < 0,001 *a diferença entre a darifenacina e o placebo foi estatisticamente significativa (p< 0,05, teste de Wilcoxon estratificado) Pode-se esperar um efeito do tratamento dentro de duas semanas. Em duas semanas, tanto 7,5 mg quanto 15 mg de darifenacina produziram melhoras estatisticamente significativas no número de episódios de incontinência por semana, comparado ao placebo, que foram mantidas durante o período de tratamento.

Em um estudo clínico de 12 meses de duração, a melhora no número de episódios de incontinência por semana, em relação ao basal, manteve-se. A melhora em relação ao basal também foi mantida por 12 meses para os principais objetivos secundários de eficácia quanto ao número de micções por dia, episódios de urgência por dia e volume médio de urina eliminada.

Numa avaliação de qualidade de vida, a darifenacina (7,5 mg e 15 mg) foi associada com melhoras estatística e clinicamente significativas, comparada ao placebo, no impacto de incontinência, nas limitações funcionais e sociais, e no domínio das medidas de severidade, conforme definido pelo King´s Health Questionnaire (KHQ). A darifenacina 15 mg também foi associada com melhora no domínio das emoções KHQ.

Eletrofisiologia O efeito no intervalo QT/QTc de um tratamento de seis dias com 15 mg e 75 mg de bromidrato de darifenacina foi avaliado em estudo dose-múltipla, duplo-cego, randomizado, placebo e ativo-controlado (moxifloxacino 400 mg) com braços paralelos com 179 adultos sadios (44% homens, 56% mulheres) com idade de 18 a 65 anos. Desses voluntários, 18% eram metabolizadores fracos e 82% metabolizadores fortes. O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas, antes da dose e no estado de equilíbrio.

A dose de 75 mg de bromidrato de darifenacina foi escolhida porque resulta numa exposição similar àquela observada nos metabolizadores fracos de CYP2D6 quando a maior dose recomendada de darifenacina é administrada (15 mg) na presença de um potente inibidor CYP3A4.

Nas doses estudadas, o bromidrato de darifenacina não provocou, em nenhum momento durante o estado de equilíbrio, o prolongamento do intervalo QT/QTc, enquanto o tratamento com moxifloxacino resultou em um aumento médio do QTcF inicial de cerca de 7,0 mseg quando comparado ao placebo. Nesse estudo, as doses de darifenacina 15 mg e 75 mg demonstraram uma alteração nos batimentos cardíacos de 3,1 e 1,3 bpm, respectivamente, quando comparadas com o placebo. Entretanto, nos estudos clínicos de Fase II/III, a alteração da mediana do batimento cardíaco após o tratamento com bromidrato de darifenacina não foi diferente da do placebo.

Propriedades Farmacocinéticas Absorção A biodisponibilidade média oral da darifenacina no estado de equilíbrio é estimada em 15% e 19% para os comprimidos de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente. A darifenacina é rápida e completamente absorvida após administração oral (>98%), embora a disponibilidade oral seja limitada pelo metabolismo de primeira passagem (ver o “Biotransformação/Metabolismo”). Os níveis plasmáticos máximos são alcançados 7 horas após a administração dos comprimidos de liberação prolongada e os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados no sexto dia de administração. No estado de equilíbrio, as flutuações pico-vale das concentrações de darifenacina são pequenas (picos durante a flutuação: 0,87 mg para 7,5 mg e 0,76 mg para 15 mg) mantendo, portanto, níveis plasmáticos terapêuticos durante o intervalo de dose. Alimentos não afetam a farmacocinética da darifenacina durante a administração de doses múltiplas dos comprimidos de liberação prolongada.

Distribuição A darifenacina é uma base lipofílica e 98% dela se ligam a proteínas plasmáticas (primariamente à alfa-1 glicoproteína-ácida). O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) é estimado em 163 litros.

Biotransformação/ Metabolismo A darifenacina é intensamente metabolizada pelo fígado após administração oral. O metabolismo é mediado pelas enzimas do citocromo P450: CYP2D6 e CYP3A4. As três principais vias metabólicas são as seguintes:

• monoidroxilação do anel diihidrobenzofurano;
• abertura do anel diihidrobenzofurano;
• N-desalquilação de nitrogênio da pirrolidina.

Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são os principais metabólitos circulantes, mas nenhum contribui significativamente para o efeito clínico da darifenacina.

Variabilidade no metabolismo: algumas pessoas têm deficiência na atividade da enzima CYP2D6 (aproximadamente 7% da população caucasiana). Assim, o metabolismo da darifenacina nestes metabolizadores fracos será mediado principalmente pela via CYP3A4. Indivíduos com atividade normal da CYP2D6 são denominados metabolizadores extensivos. As taxas da darifenacina (metabolizadores fracos: metabolizadores extensivos) para Cmáx e ASC após 15 mg de darifenacina uma vez ao dia no estado de equilíbrio foram 1,9 e 1,7, respectivamente.

A análise de farmacocinética populacional dos dados da Fase III indicou que, na média, a exposição no estado de equilíbrio é 66% maior em metabolizadores fracos do que em metabolizadores fortes. Entretanto, há uma sobreposição considerável entre as faixas de exposição observadas nestas duas populações (8: Posologia e Modo de Usar e a experiência clínica confirma que não há necessidade de uma dose especial para metabolizadores fracos.

Excreção Após administração de uma dose oral de solução de 14C-darifenacina a voluntários saudáveis, aproximadamente 60% da radioatividade foi recuperada na urina e 40% nas fezes. Apenas uma pequena porcentagem da dose foi excretada como darifenacina inalterada (3%).

A depuração da darifenacina estimada é de 40 litros/hora para metabolizadores fortes e de 32 litros/hora para metabolizadores fracos.

A meia-vida de eliminação da darifenacina seguida de administração crônica é aproximadamente 13-19 horas.

Raça O efeito da raça sobre a farmacocinética do Fenazic® (bromidrato de darifenacina) não foi completamente caracterizado.

Gênero Nenhuma dosagem especial é necessária com base no gênero. Uma análise de farmacocinética dos dados da população de pacientes indicou que a exposição à darifenacina foi 23% menor em homens que em mulheres. Nos estudos clínicos, os perfis de segurança e eficácia não foram afetados pelo gênero.

Pacientes geriátricos Não há necessidade de doses especiais para idosos. Uma análise de farmacocinética dos dados da população de pacientes indicou uma tendência de diminuição da depuração com a idade (19% por década baseada na análise farmacocinética populacional dos dados de Fase III de pacientes de 60-89 anos de idade). Os perfis de segurança e eficácia não foram afetados pela idade.

Pacientes pediátricos A farmacocinética da darifenacina não foi estabelecida na população pediátrica.

Insuficiência renal Não há necessidade de doses especiais para pacientes com insuficiência renal. Um pequeno estudo (n=24) de indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal (depuração de creatinina entre 10 e 136mL/min), recebendo 15 mg de darifenacina uma vez ao dia, até o estado de equilíbrio, não demonstrou relação entre a função renal e a depuração de darifenacina.

Insuficiência hepática A farmacocinética da darifenacina foi investigada em indivíduos com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child Pugh B), recebendo 15 mg de darifenacina uma vez ao dia até o estado de equilíbrio. A insuficiência hepática leve não teve efeito na farmacocinética da darifenacina. Entretanto, a ligação da darifenacina às proteínas foi afetada pela insuficiência hepática moderada.

Após o ajuste para ligação das proteínas plasmáticas, a exposição à darifenacina não-ligada foi estimada como sendo quatro a sete vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática do que em indivíduos com função hepática normal.

Dados de segurança pré-clinicos Dados pré-clínicos não revelam risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Estudos de carcinogenicidade com darifenacina foram conduzidos em camundongos e ratos. Não houve evidência de carcinogenicidade relacionada à droga em um estudo de 24 meses em camundongos, com doses de até 100 mg/kg/dia ou aproximadamente, 32 vezes a ASC0-24h livre estimada em humanos alcançada com 15 mg, que é a dose máxima recomendada em humanos (DMRH) (ASC na DMRH). O mesmo ocorreu em um estudo de 24 meses em ratos, com doses de até 15 mg/kg/dia, aproximadamente 12 vezes a ASC em fêmeas e aproximadamente 8 vezes a ASC na DMRH em ratos machos.

A darifenacina não foi mutagênica em ensaios de mutação bacteriana (teste de Ames) e ensaio de ovário de hamster chinês e, não foi clastogênica em ensaio de linfócito humano e ensaio citogenético de medula óssea de camundongo in vivo.

Não foram encontradas evidências de efeitos na fertilidade de ratos (machos ou fêmeas) tratados com doses orais de até 50 mg/kg/dia.

As exposições neste estudo correspondem a aproximadamente 78 vezes a ASC na DMRH.

A darifenacina não foi teratogênica em ratos e coelhos com doses de até 50 e 30 mg/kg/dia, respectivamente. Na dose de 50 mg/kg em ratos houve um atraso na ossificação da vértebra sacral e caudal, que não foi observada com doses mais baixas de 3 a 10 mg/kg.

A exposição neste estudo, na dose de 50 mg/kg, corresponde a aproximadamente 59 vezes a ASC na DMRH. Na dose de 30 mg/kg em coelhos, a darifenacina aumentou a perda pós-implantação, mas não em doses mais baixas testadas (3 a 10 mg/kg). Neste estudo, a exposição à droga não ligada em níveis de 30 mg/kg corresponde a aproximadamente 28 vezes a ASC na DMRH.

Contraindicações

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) é contraindicado em pacientes com:

• Hipersensibilidade à darifenacina ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Retenção urinária.
• Retenção gástrica.
• Glaucoma de ângulo estreito não-controlado.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias.

Atenção: Contém os corantes óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Advertências e precauções

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) deve ser administrado com precaução a pacientes com:

• Obstrução clinicamente significativa do fluxo urinário vesical.
• Risco de retenção urinária.
• Constipação grave (definida como dois episódios de evacuação por semana ou menos).
• Alterações obstrutivas do trato gastrintestinal, como estenose pilórica (ver “Contraindicações”).
• Risco de diminuição da motilidade gastrintestinal.

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) deve ser utilizado com precaução em pacientes sendo tratados de glaucoma de ângulo estreito (ver “Contraindicações”).

Assim como com outros antimuscarínicos, os pacientes devem ser instruídos a interromper o uso de Fenazic® (bromidrato de darifenacina) e procurar imediatamente atendimento médico caso sintam edema da língua ou orofaringe, ou dificuldade para respirar (ver “Reações Adversas”).

Gravidez e lactação Gravidez Não há estudos de darifenacina em mulheres grávidas. Fenazic® (bromidrato de darifenacina) somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios para a mãe superarem o risco potencial para o feto (ver “Dados de segurança pré-clínicos”).

Este medicamento pertence à categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação A darifenacina é excretada no leite de ratas. Não se sabe se a darifenacina é excretada no leite humano e, portanto, deve-se ter cautela antes de administrar Fenazic® (bromidrato de darifenacina) a lactantes.

Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas. Entretanto, Fenazic® (bromidrato de darifenacina) pode causar tontura ou visão borrada. Os pacientes não devem dirigir veículos, utilizar máquinas ou realizar outras tarefas que requerem atenção, caso verifiquem estas reações adversas.

Interações medicamentosas

Efeitos de outros medicamentos sobre a darifenacina O metabolismo da darifenacina é mediado primariamente pelas enzimas do citocromo P450: CYP2D6 e CYP3A4. Portanto, inibidores destas enzimas podem alterar a farmacocinética da darifenacina (ver “Farmacocinética”).

Inibidores da CYP2D6:

Não é necessário ajuste de dose na presença de inibidores da CYP2D6. No estado de equilíbrio, a exposição à darifenacina na dose de 30 mg uma vez ao dia (duas vezes maior que a dose diária recomendada) foi 33% maior na presença do potente inibidor CYP2D6, paroxetina 20 mg.

Inibidores da CYP3A4:

Não é necessário ajuste de doses na presença de inibidores moderados da CYP3A4 (ex.: fluconazol, eritromicina). A dose diária de darifenacina não deve exceder 7,5 mg quando administrado com inibidores potentes da CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol, miconazol, troleandomicina, nefazodona ou ritonavir).

CYP450 inibidor misto:

A Cmáx e a ASC da darifenacina após dose de 30 mg uma vez por dia no estado de equilíbrio foram de 42% a 34% superiores, respectivamente, na presença de cimetidina, um inibidor da enzima CYP450 misto.

Inibidores da glicoproteína-P:

Darifenacina é um substrato da glicoproteína-P transportadora de efluxo de drogas. O efeito in vivo da inibição da glicoproteína-P na exposição não foi estudado.

Efeitos da darifenacina sobre outros medicamentos Substrato de CYP2D6: deve-se ter cuidado quando a darifenacina é usada juntamente com medicamentos que são predominantemente metabolizados pela CYP2D6 e que possuam uma janela terapêutica estreita, como a flecainida, tioridazina ou antidepressivos tricíclicos como a imipramina.

Substrato de CYP3A4:

A darifenacina não apresentou efeitos clinicamente relevantes no substrato de CYP3A4 durante a exposição ao midazolam e não teve efeito sobre a farmacocinética dos contraceptivos orais levonorgestrel ou etilinilestradiol.

Outros medicamentos Varfarina A conduta de monitorar o tempo de protrombina para varfarina deve ser mantida. O efeito da varfarina no tempo de protrombina não foi alterado quando administrado com darifenacina.

Digoxina O monitoramento padrão de drogas terapêuticas para a digoxina deve ser mantida. A darifenacina em dose de 30 mg uma vez ao dia (duas vezes maior que a dose diária recomendada) coadministrada com digoxina resultou, no estado de equilíbrio, em um pequeno aumento na exposição à digoxina.

O monitoramento de drogas terapêuticas para a digoxina deve ser realizado ao iniciar e terminar o tratamento com a darifenacina ou quando alterar a dose de darifenacina.

Agentes antimuscarínicos O uso concomitante de Fenazic® (bromidrato de darifenacina) com outros agentes antimuscarínicos pode aumentar a frequência e/ou gravidade dos efeitos farmacológicos antimuscarínicos como boca seca, constipação e visão borrada.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser armazenado em temperatura ambiente (de 15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) de 7,5 mg: comprimidos revestidos circulares, biconvexos, lisos em ambos os lados e de cor branca.

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) de 15 mg: comprimidos revestidos circulares, biconvexos, lisos em ambos os lados e de cor rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) comprimido de liberação prolongada deve ser tomado uma vez ao dia com líquido. Pode ser ingerido com ou sem alimentação e deve ser engolido inteiro. Não deve ser mastigado, dividido ou pulverizado. O blister deve ser mantido dentro do cartucho a fim de proteger o produto da luz.

POSOLOGIA Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) deve ser utilizado por via oral.

Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) comprimido de liberação prolongada deve ser tomado uma vez ao dia com líquido. Pode ser ingerido com ou sem alimentos e deve ser engolido inteiro. Não deve ser mastigado, dividido ou triturado.

O blister deve ser mantido dentro do cartucho a fim de proteger o produto da luz.

Adultos A dose inicial recomendada é de 7,5 mg ao dia. Para pacientes que necessitam de maior alívio de sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg ao dia, a partir de duas semanas do início do tratamento, com base em respostas individuais. A dose terapêutica máxima diária recomendada é de 15 mg/dia.

Pacientes geriátricos:

Não é necessário ajuste de doses em pacientes idosos (ver “Farmacocinética”) Pacientes pediátricos:

Nenhum estudo foi realizado em crianças. Dessa forma, até que mais informações estejam disponíveis, Fenazic ® (bromidrato de darifenacina) não é recomendado para ser usado em crianças.

Insuficiência renal:

Não é necessário ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal (ver “Farmacocinética”).

Insuficiência hepática:

Há um risco de exposição aumentada nessa população (ver “Farmacocinética”), entretanto, nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A). A dose diária de Fenazic® (bromidrato de darifenacina) não deve exceder 7,5 mg em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B). Fenazic® (bromidrato de darifenacina) não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

De acordo com o perfil farmacológico, as reações adversas medicamentosas (RAMs) mais comuns foram boca seca (20,2% e 35% para as doses de 7,5 mg e 15 mg respectivamente versus 8,0% do placebo) e constipação (14,8% e 21,0% para as doses de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 5,4% do placebo). Entretanto, as taxas de descontinuação devido a essas reações adversas foram baixas (boca seca: 0% e 0,9% para 7,5 mg e 15 mg de darifenacina, respectivamente; 0,6% e 1,2% para 7,5 mg e 15 mg, respectivamente).

As reações adversas relatadas dos ensaios clínicos pivotais (tabela 2) com doses de 7,5 mg e 15 mg de darifenacina estão listadas de acordo com classes de sistemas de órgãos em MedDRA. Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas estão ordenadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria correspondente à frequência, que utiliza a convenção a seguir, também é fornecida para cada reação adversa medicamentosa; muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento, comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), pouco comum(ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raro(corre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)), muito raro (corre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento), incluindo relatos isolados.

A maioria das RAMs foram leves a moderadas e não resultou em interrupção do tratamento para a maioria dos pacientes. A incidência de eventos adversos graves com darifenacina 7,5 mg e 15 mg, uma vez ao dia, foi similar ao placebo.

Tabela 2 – Reações adversas observadas em estudos clínicos Infecções e infestações Incomum Infecção do trato urinário Distúrbios psiquiátricos Incomum Insônia, pensamentos anormais Distúrbios do sistema nervoso Comum Incomum Dor de cabeça Tontura, disgeusia, sonolência Distúrbios oculares Comum Incomum Olhos secos Deficiência visual Distúrbios vasculares Incomum Hipertensão Distúrbios respiratório, torácico e do mediastino Comum Incomum Ressecamento nasal Dispneia, tosse, rinite Distúrbios gastrintestinais Muito comum Constipação, boca seca Comum Incomum Dor abdominal, náusea, dispepsia Flatulência, diarreia, ulceração na boca Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Comum Rash, pele seca, prurido, hiperidrose Distúrbio renal e urinário Incomum Retenção urinária, distúrbios do trato urinário, dor na bexiga Distúrbios do sistema reprodutor e mamário Incomum Disfunção erétil, vaginite Distúrbios gerais e condições no local de administração Incomum Edema perianal, astenia, edema da face e edema Investigações Incomum Aumento de enzimas hepáticas aspartato aminotransferase (AST ou TGO) e/ou alanina aminotransferase (ALT ou TGP) Lesões, envenenamento e complicações processuais Incomum Lesão acidental Em um estudo de dose titulada flexível (n=395), que avaliou o regime de dose aprovado para comercialização, o perfil geral das RAMs foi comparável aqueles observados na análise coletada dos três estudos pivotais de doses fixas, com a diferença mais relevante nas RAMs mais comuns. Boca seca foi reportada em 18,7% dos pacientes tratados com darifenacina e em 8,7% daqueles tratados com placebo. Foi reportada constipação em 20,9% e 7,9% dos pacientes com darifenacina e placebo, respectivamente. As taxas de descontinuação devido a essas RAMs em pacientes tratados com darifenacina foram baixas (boca seca 0,7% e constipação 2,2%).

A incidência de reações adversas com as doses de Fenazic® (bromidrato de darifenacina) de 7,5 mg e 15 mg diminuíram durante o período de tratamento maior do que 6 meses. Uma tendência similar é também observada para as taxas de descontinuação.

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS DE DADOS PÓS-COMERCIALIZAÇÃO As reações adversas a seguir foram identificadas baseadas em relatos espontâneos pós-comercialização:

• Reações de hipersensibilidade generalizadas;
• Angioedema, com ou sem obstrução das vias aéreas (ver “Advertências e Precauções”) foi relatada.

Pelo fato destas reações terem sido relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar confiantemente sua frequência (frequência desconhecida).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A superdose com darifenacina pode potencialmente levar a efeitos antimuscarínicos severos e deve ser tratada de acordo. O objetivo do tratamento deve ser a reversão dos sintomas antimuscarínicos, sob supervisão médica. O uso de agentes como fisostigmina pode ajudar na reversão destes sintomas.

A overdose de darifenacina pode potencialmente levar a graves efeitos antimuscarínicos (tais como constipação, boca seca, visão embaçada, perda de memória, taquicardia etc.). Fenazic® (bromidrato de darifenacina) foi administrado em ensaios clínicos com doses de até 75 mg (cinco vezes a dose terapêutica máxima) e sinais de overdose foram limitadas a visão anormal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

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