Simbeva

Identificação do medicamento

Simbeva Solução para diluição para infusão 100mg/4mL Solução para diluição para infusão 400mg/16mL

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES AO PACIENTE Simbeva bevacizumabe

Apresentações

Solução para diluição para infusão 100mg/4mL Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 100mg (4mL).

Solução para diluição para infusão 400mg/16mL Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 400mg (16mL).

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola de 4mL de Simbeva 100mg contém: bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humani zado).............................100mg (25mg/mL) Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódi o monobásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácid o fosfórico e água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de 16mL de Simbeva 400mg contém: bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humani zado).............................400mg (25mg/mL) Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódi o monobásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácid o fosfórico e água para injetáveis.

Informações ao paciente

Simbeva é um medicamento biossimilar ao Avastin . Os estudos com Simbeva , foram realizados para demonstrar que Simbeva , é comparável a Avastin em relação a características físico-químicas, estrutural e biológica, além de ef icácia e segurança (eventos adversos). Os estudos realizados foram comparativos e mostraram que Simbe va e Avastin são similares.

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Para que este medicamento é indicado?

Câncer colorretal metastático (CCRm) Simbeva , em combinação com quimioterapia à base de fluorop irimidina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma metastático d o cólon ou do reto.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente Simbeva , em combinação com quimioterapia à base de platina , é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, irressecável, localmente avançado, metastático ou r ecorrente.

Simbeva , em combinação com erlotinibe, é indicado para o t ratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas célu las, não escamoso, irressecável, avançado, metastático ou recorrente com mutações ativadoras d e EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

Câncer de mama metastático ou localmente recorrente (CMM) Simbeva , em combinação com paclitaxel, é indicado para o t ratamento em primeira linha de pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático que não tenham recebido quimioterapia prévia para doença metastática ou loc almente recorrente.

Simbeva , em combinação com capecitabina, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer de mama localmente recorren te ou metastático para os quais o tratamento com outras opções de quimioterapia, incl uindo taxanos e antraciclinas, não seja considerado apropriado. Pacientes que tenham recebi do regimes de tratamento adjuvante contendo taxanos e antraciclinas nos últimos 12 meses não sã o elegíveis ao tratamento com Simbeva em combinação com capecitabina.

Câncer de células renais metastático e/ ou avançado (mRCC) Simbeva , em combinação com alfainterferona 2a, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de células renais avançado e/ ou metastático.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritone al primário Simbeva , em combinação com carboplatina e paclitaxel, é in dicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário avançados (International Federation of Gynecology and Obstetr ics – FIGO – III B, III C e IV).

Simbeva , em combinação com carboplatina e gencitabina, é i ndicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial de ovário, t uba uterina e peritoneal primário com primeira recorrência e sensível à platina, sem terapia prévi a com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.

Simbeva , em combinação com carboplatina e paclitaxel, é in dicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial primário de ovário, tu ba uterina e peritônio, recorrente e sensível à platina.

Simbeva , em combinação com paclitaxel, topotecana ou doxor rubicina lipossomal peguilada, é indicado para o tratamento de pacientes com cânce r epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário, recorrentes e resistentes à platina, que não tenham recebido mais do que dois regimes prévios de quimioterapia e que não receberam terapi a prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a recept ores de VEGF.

Câncer de colo do útero Simbeva , em combinação com paclitaxel e cisplatina ou, alt ernativamente, paclitaxel e topotecana em pacientes que não podem receber terapia com plat ina, é indicado para o tratamento de câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastátic o.

Como este medicamento funciona?

Simbeva é o nome comercial para bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que age reduzindo a vascularização de tumores. Sem o suprim ento de nutrientes que chega por meio dos vasos sanguíneos, o crescimento dos tumores e de su as metástases é inibido.

O medicamento começa a agir logo após sua administr ação.

Quando não devo usar este medicamento?

Não utilize Simbeva se for alérgico a qualquer componente do produto o u a outros produtos que contenham substâncias parecidas com bevacizumabe.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulhere s grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

No período pós-comercialização, foram observados ca sos de anormalidades em fetos de mulheres tratadas com bevacizumabe (Avastin ) isolado ou em combinação com quimioterápicos embriotóxicos já conhecidos (vide item “Quais os ma les que este medicamento pode me causar?”).

Se você for mulher com possibilidade de engravidar, siga rigorosamente as orientações do seu médico, para evitar a gravidez durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses depois da última dose de Simbeva .

Este medicamento é contraindicado para uso por mulh eres em fase de amamentação.

Não se sabe se bevacizumabe é excretado no leite hu mano, mas é muito provável que isso ocorra. Por isso, se você estiver amamentando, prec isará interromper o aleitamento durante o tratamento e até, pelo menos, seis meses depois da última dose de Simbeva .

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Perfurações gastrintestinais e fístula Pacientes podem estar sob risco aumentado para dese nvolvimento de perfuração gastrintestinal e da vesícula biliar, quando tratados com bevacizumabe. Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fístula (comunicação anormal ent re duas regiões do corpo) entre a vagina e qualquer parte do trato gastrintestinal, quando tra tados com bevacizumabe.

Radiação prévia é um fator de risco para perfuração gastrintestinal e para fístula gastrintestinal-vaginal nos pacientes tratados com bevacizumabe par a câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático e todos os pacientes com perfuração gastrintestinal e fístula gastrintestinal-vaginal apresentaram histórico de r adiação prévia.

Fístula não gastrintestinal Os pacientes podem ter risco aumentado para o desen volvimento de fístula, quando tratados com bevacizumabe.

Hemorragia Pacientes tratados com bevacizumabe apresentam risc o aumentado de hemorragia, especialmente hemorragias associadas ao tumor. O bevacizumabe dev e ser suspenso em pacientes que apresentarem sangramento durante o tratamento com b evacizumabe, e, de acordo com o critério médico será definida sua reintrodução. Hemorragia g rave ou fatal, incluindo hemoptise (tosse com sangue), sangramento gastrointestinal, hemorragia d o sistema nervoso central, epistaxe (sangramento nasal) e sangramento vaginal ocorrem a té 5 vezes mais frequentemente em pacientes recebendo bevacizumabe, em comparação à p acientes recebendo apenas quimioterapia.

Baseando-se em diagnósticos por imagens, sinais ou sintomas, pacientes com metástases no sistema nervoso central (SNC) não tratadas foram rotineiram ente excluídos dos estudos clínicos com bevacizumabe. Portanto, o risco de hemorragia no SN C em tais pacientes não foi avaliado durante o tratamento em estudos clínicos em que os pacientes foram selecionados aleatoriamente. Os pacientes devem ser monitorados em relação aos sina is e sintomas de sangramento no SNC, e o tratamento com bevacizumabe deve ser interrompido e m caso de sangramento intracraniano.

Não existe nenhuma informação sobre o perfil de seg urança de bevacizumabe em pacientes com tendência congênita a hemorragias, alteração ad quirida da coagulação ou recebendo dose plena de anticoagulantes para tratamento de tromboembolis mo (formação de coágulo dentro de vaso sanguíneo, que pode migrar para outras regiões do c orpo) antes do início do tratamento com bevacizumabe, porque pacientes com essas condições foram excluídos dos estudos clínicos.

Portanto, recomenda-se cautela antes de iniciar o t ratamento com bevacizumabe nesses pacientes.

No entanto, pacientes que desenvolveram trombose venosa enquanto tratados com bevacizumabe não pareceram apresentar incidência aumentada de sangramento, quando tratado s com dose plena de varfarina e bevacizumabe concomitantemente.

Infecções oculares graves após uso intravítreo (int raocular) não aprovado (vide item “Reações adversas”) Casos individuais e agrupamentos de eventos adverso s oculares graves foram relatados após uso intraocular não aprovado de bevacizumabe, inclu indo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando à cegueira.

Hemorragia pulmonar / hemoptise (expectoração com sangue) Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas célu las tratados com bevacizumabe podem ter risco de apresentar hemorragia pulmonar / hemoptise grave e, em alguns casos, fatal.

Hipertensão (pressão alta) Hipertensão preexistente deve ser adequadamente con trolada antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe. Não existem informações sobre o efeit o de bevacizumabe em pacientes com hipertensão não controlada no início do tratamento com bevacizumabe. O monitoramento da pressão arterial é recomendável durante o tratament o com bevacizumabe.

Na maioria dos casos, a hipertensão foi adequadamen te controlada com terapia anti-hipertensiva padrão para a situação individual do paciente afeta do. O bevacizumabe deve ser permanentemente interrompido, se a hipertensão não puder ser adequa damente controlada com medicamentos anti-hipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hi pertensiva ou encefalopatia hipertensiva (alterações neurológicas por causa de pressão alta) .

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEP R) Houve raros relatos de pacientes tratados com bevac izumabe que desenvolveram sinais e sintomas compatíveis com os da Síndrome da Encefalopatia Pos terior Reversível (SEPR), um raro distúrbio neurológico que pode apresentar, dentre outros, os seguintes sinais e sintomas: convulsões, dor de cabeça, alteração do nível de consciência, distúrbi o visual ou cegueira por alteração do cérebro, com ou sem hipertensão associada.

Tromboembolismo arterial (formação de coágulo dentro de artéria, que pode migrar para outras regiões do corpo) Pacientes que recebem bevacizumabe mais quimioterap ia com histórico de tromboembolismo arterial, diabetes ou idade acima de 65 anos aprese ntam risco aumentado de desenvolvimento de tromboembolismo arterial durante o tratamento co m bevacizumabe.

Tromboembolismo venoso (formação de coágulo dentro de veia, que pode migrar para outras regiões do corpo) Pacientes sob tratamento com bevacizumabe podem est ar sob risco de desenvolver tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar (obstrução de vasos sanguíneos do pulmão por coágulos de sangue).

Insuficiência cardíaca congestiva (quando o coração não consegue bombear sangue suficiente para as necessidades do organismo) Eventos compatíveis com insuficiência cardíaca cong estiva (ICC) foram relatados em estudos clínicos. Os achados variaram de declínios assintom áticos na fração da ejeção ventricular esquerda à insuficiência cardíaca congestiva sintomática, ex igindo tratamento ou hospitalização.

Deve-se ter cautela ao tratar, com bevacizumabe, pa cientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, tais como aqueles que apresentam obs trução ou outras alterações de artérias do coração ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC) preexistente.

A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de câncer de mama metastático e tinha recebido tratamento prévio com antraciclinas, além de radioterapia prévia na parede do hemitórax esquerdo ou outros fatores de risco, como doenças p reexistentes do coração ou terapia concomitante cardiotóxica.

Em estudos clínicos, nos pacientes que receberam tr atamento com antraciclinas e que não receberam antraciclinas previamente, não foi observ ado aumento da incidência de todos os graus de ICC no grupo antraciclina + bevacizumabe em compara ção ao grupo em tratamento somente com antraciclinas. Eventos de ICC grau 3 ou maior foram um pouco mais frequentes entre os pacientes que receberam bevacizumabe mais quimioterapia em co mparação aos pacientes que recebem somente quimioterapia. Esse resultado é consistente com os ocorridos em pacientes em outros estudos de câncer de mama metastático que não receb eram tratamento com antraciclinas concomitantemente.

Neutropenia Foram observados mais casos de neutropenia (redução do número de neutrófilos, que são glóbulos brancos e responsáveis principalmente pela defesa do organismo contra as bactérias), com ou sem febre, e casos de infecção associados à redução de neutrófilos (incluindo alguns óbitos) em pacientes tratados com alguns regimes de quimiot erapia mielotóxicos (tóxicos para a medula óssea) associados a bevacizumabe que entre os trata dos com quimioterapia sem adição de bevacizumabe.

Cicatrização O bevacizumabe pode alterar o processo de cicatriza ção. Foram relatadas graves complicações na cicatrização com consequências fatais.

Você não deve iniciar o tratamento com bevacizumabe , caso tenha se submetido, nos últimos 28 dias, à cirurgia de grande porte ou se apresenta fe rida cirúrgica que não esteja completamente cicatrizada. Raramente pode ocorrer fasciite necros ante (infecção rara nas camadas profundas da pele) em pacientes tratados com bevacizumabe. Ela é geralmente secundária a complicações no processo de cicatrização, perfuração gastrintestina l ou formação de fístula.

Proteinúria (proteínas na urina) Em estudos clínicos, surgiram mais casos de protein úria em pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com quimioterapia que nos que receber am apenas quimioterapia. Em caso de síndrome nefrótica, o tratamento com bevacizumabe d eve ser permanentemente descontinuado.

Reações de hipersensibilidade (reação intensa e ina dequada do sistema imunológico), anafiláticas e relacionadas à infusão Os pacientes podem ter risco de desenvolver reações à infusão, de hipersensibilidade e anafiláticas (incluindo choques anafiláticos). Por isso, o pacie nte precisa ser observado cuidadosamente durante e após a administração de bevacizumabe. Caso alguma reação anafilática ocorra, a infusão deve ser permanentemente interrompida, e medidas clínicas ap ropriadas devem ser aplicadas.

Se uma reação relacionada à infusão ocorrer, o trat amento deve ser interrompido temporariamente até a resolução dos sintomas. A descontinuação perm anente deve acontecer em casos de reação severa (grau ≥ 3) relacionada à infusão.

Insuficiência ovariana / fertilidade O bevacizumabe pode prejudicar a fertilidade femini na. Dessa forma, antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe, estratégias de preservação da fer tilidade devem ser discutidas com seu médico se você tiver potencial de engravidar.

Contracepção Em mulheres com potencial para engravidar, devem se r utilizadas medidas contracetivas adequadas durante o tratamento com bevacizumabe. Co m base nas considerações farmacocinéticas, devem ser utilizadas medidas contraceptivas durante , pelo menos, 6 meses após a última dose de bevacizumabe.

Uso geriátrico A idade acima de 65 anos está associada a risco aum entado de problemas vasculares arteriais, incluindo derrame cerebral e infarto, durante o tra tamento com bevacizumabe.

Uso pediátrico A eficácia e a segurança de bevacizumabe em pacient es pediátricos e adolescentes com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

O bevacizumabe não é aprovado para uso em pacientes abaixo de 18 a nos. Em relatórios publicados, foram observados casos de osteonecrose (destruição de tecido ósseo) em outros locais além da mandíbula, em pacientes abaixo de 18 anos expostos à bevacizumabe.

Pacientes com funcionamento inadequado do fígado ou dos rins A eficácia e a segurança de bevacizumabe em pacient es com funcionamento inadequado do fígado ou rins não foram estudadas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou o perar máquinas Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No entanto, não existe nenhuma evidência de que o trat amento com bevacizumabe resulte em aumento dos eventos adversos que possam prejudicar a capaci dade mental ou levar ao comprometimento da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Principais interações medicamentosas Não houve diferenças clinicamente relevantes nem es tatisticamente significantes na depuração de bevacizumabe em pacientes que receberam bevacizumab e em combinação com alfainterferona 2a, erlotinibe ou quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carbopl atina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina / gencitabina), quando comparado a pacie ntes que receberam monoterapia de bevacizumabe.

Resultados de estudos de interação medicamentosa de monstraram que bevacizumabe não altera de forma significativa a farmacocinética da alfainterf erona 2a, erlonitibe (e seu metabólito ativo), do irinotecano (e seu metabólito), da capecitabina, da oxaliplatina e da cisplatina.

Não foi possível estabelecer uma conclusão sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocinética da gencitabina.

Combinação de bevacizumabe com maleato de sunitinibe Em dois estudos clínicos de carcinoma de células re nais metastático, foi relatada anemia hemolítica microangiopática (AHMA) em sete dos 19 pacientes tr atados com bevacizumabe (10 mg/kg, a cada duas semanas), em combinação com maleato de sunitin ibe (50 mg por dia).

AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com fragmentação de glóbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente , hipertensão (incluindo crise hipertensiva), creatinina elevada e sintomas neurológicos foram ob servados em alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversíveis com a descontinuaçã o de bevacizumabe e maleato de sunitinibe.

Radioterapia A segurança e a eficácia da administração concomita nte da radioterapia e bevacizumabe não foram estabelecidas.

Até o momento, não há informações de que bevacizuma be possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Antes de aberto, simbeva

DEVE SER MANTIDO EM REFRIGERADOR, EM TEMPERATURAS DE 2 A 8 ºC, PROTEGIDO DA LUZ ATÉ O MO MENTO DA UTILIZAÇÃO.

O profissional da saúde saberá como armazenar o med icamento depois de aberto.

Não congelar. não agitar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido . Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento: Simbeva em seu frasco-ampola original é um líquido estéril para perfusão intravenosa (IV), incolor ou de color ação levemente castanho-claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Ca so ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farma cêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve se r minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo dom éstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Como devo usar este medicamento?

Este medicamento é de uso hospitalar e deve ser pre parado por um profissional da saúde, de maneira asséptica (livre de microrganismos), mistur ado com soro fisiológico para infusão intravenosa antes de ser administrado.

Este medicamento deve ser aplicado exclusivamente p or profissionais treinados e habilitados para administrá-lo. Seu médico conhece os detalhes da ad ministração e poderá lhe fornecer todas as informações necessárias.

Câncer colorretal metastático (CCRm) Tratamento de primeira linha Quando administrado em combinação com 5-fluorouraci l/leucovorin; 5-fluorouracil/leucovorin e irinotecano ou 5-fluoracil/leucovorin e oxaliplatin a, a dose recomendada de bevacizumabe é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a to xicidade inaceitável.

Quando administrado em combinação com capecitabina e oxaliplatina, a dose recomendada de bevacizumabe é de 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma ve z a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha sem utilização prévia d e bevazicumabe Quando administrado em combinação com 5-fluorouraci l e leucovorin, seguido de 5-fluorouracil com oxaliplatina, a dose recomendada de bevacizumab e é de 10 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 15 mg/kg d e peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progr essão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha com utilização prévia d e bevazicumabe Quando administrado em combinação com fluoropirimid ina/irinotecano ou fluoropirimidina/oxaliplatina, a dose recomendada d e bevacizumabe é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 7 ,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, nos pacientes previamente tratados com bevacizumabe em primeira linha de tratamento, mantido continuamente até a no va progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

A quimioterapia utilizada no tratamento de segunda linha com utilização prévia de bevacizumabe deve ser diferente daquela utilizada para o tratame nto de primeira linha.

Câncer de pulmão de não pequenas células avançado, metastático ou recorrente Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células em combinação com quimioterapia à base de platina O bevacizumabe é administrado em associação com quimioterapia à ba se de platina, em até seis ciclos de tratamento, seguidos de bevacizumabe em monoterapia até progressão da doença.

A dose recomendada de bevacizumabe quando usado em associação com quimioterapia à base de cisplatina, é de 7,5 mg/kg de peso corporal, admini strada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

A dose recomendada de bevacizumabe, quando usado em associação com quimioterapia à base de carboplatina, é de 15 mg/kg de peso corporal, admin istrada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com bevacizumabe seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células com mutações ativadoras de EGFR em combinação com erlotinibe A dose recomendada de bevacizumabe, quando usado em associação com erlotinibe, é de 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada três s emanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento de bevacizumabe em associação com erlotinibe seja mantido até a progressão da doença.

Consulte também as informações descritas na bula de erlotinibe quanto à seleção de pacientes e posologia.

Câncer de mama metastático (CMM) A dose recomendada de bevacizumabe é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada a cada três semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com bevacizumabe seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer de células renais metastático e / ou avançad o (mRCC) A dose recomendada de bevacizumabe é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com bevacizumabe seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritone al primário A dose recomendada de bevacizumabe administrada por infusão intravenosa é a seguinte:

Tratamento em primeira linha: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em associação a carboplatina e paclitaxel, por até seis ciclos de t ratamento, seguido pelo uso continuado de bevacizumabe em monoterapia, por 15 meses, ou até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro.

Tratamento da doença recorrente platino sensível: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em combinação com carboplatina e paclitaxe l por 6 ciclos e até 8 ciclos seguido pelo uso continuado de bevacizumabe, em monoterapia, até a p rogressão da doença.

Alternativamente, 15 mg/kg a cada 3 semanas quando administrado em combinação com carboplatina e gencitabina, por seis ciclos (até o máximo de dez ciclos), seguidos do uso contínuo de bevacizumabe como agente único até a progressão da doença.

Tratamento da doença recorrente platino resistente: 10 mg/kg de peso, uma vez a cada duas semanas, em associação a um dos seguintes agentes: paclitaxel e topotecana (administrados semanalmente) ou doxorrubicina lipossomal peguilada . Como alternativa, 15 mg/kg de peso a cada três semanas em associação a topotecana administrad a nos Dias 1-5, a cada três semanas.

Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de colo do útero O bevacizumabe é administrado em associação a um dos seguintes reg imes quimioterápicos: paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana.

A dose recomendada de bevacizumabe é 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com bevacizumabe seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Instruções de dosagens especiais Uso pediátrico: vide item “O que devo saber antes de usar este medi camento?” Insuficiência renal ou hepática: vide item “O que devo saber antes de usar este medi camento?” Uso geriátrico: não há recomendações especiais de doses para idosos com idade acima de 65 anos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do s eu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar e ste medicamento?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próx ima dose de bevacizumabe.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêut ico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me caus ar?

O perfil de segurança foi conduzido em pacientes co m vários tipos de câncer tratados com Avastin , predominantemente em combinação com quimioterapia . O perfil de segurança da população clínica de, aproximadamente, 5.200 pacien tes é apresentado neste item.

Os eventos adversos mais graves foram:

· Perfurações gastrintestinais;

· Hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar / hemo ptise, que é mais comum em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células;

· Tromboembolismo arterial.

As análises dos dados de segurança clínica sugerem que a ocorrência de hipertensão e proteinúria durante o tratamento com bevacizumabe (Avastin ) são provavelmente dose dependente. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clínicos de pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin ) foram hipertensão, fadiga (cansaço) ou astenia (f raqueza), diarreia e dor abdominal.

A seguir, apresentamos listagem das reações adversa s associadas ao uso de bevacizumabe (Avastin ), em combinação com diferentes regimes de quimiote rapia em múltiplas indicações, que ocorreram com pelo menos 2% ou 10% de diferença qua ndo comparadas ao grupo de controle.

Algumas reações adversas são reações comumente obse rvadas com quimioterapia, no entanto, o bevacizumabe (Avastin ) pode exacerbar essas reações, quando combinado com agent es quimioterápicos. Exemplos incluem a síndrome de eri trodisestesia palmoplantar, uma reação de pele em que surgem pápulas, descamação e edema, ger almente na palma das mãos e planta dos pés, com doxorrubicina lipossomal peguilada ou capecitab ina, a neuropatia sensorial periférica, um acometimento dos nervos periféricos que geralmente pode causar alterações de sensibilidade, com paclitaxel ou oxaliplatina, desordens na unha ou qu eda de cabelo com paclitaxel e paroníquia (infecção da pele ao redor da unha) com erlotinibe.

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 2%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios do sangue e do sistema linfático: neutro penia febril, leucopenia (diminuição na contagem de leucócitos no sangue), neutropenia e trombocitop enia (diminuição de plaquetas no sangue, o que pode se refletir na coagulação).

Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia sensorial periférica.

Distúrbios vasculares: hipertensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia (dificuldade em respirar), epistaxe (hemorragia nasal) e rinite (inflamação da mucosa nasal).

Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea (enjo o), vômito e dor abdominal.

Distúrbios gerais e condições do local de administr ação: astenia e fadiga.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Infecções: sepse (comprometimento do corpo como um todo pela presença de infecção não controlada), abscesso (acúmulo localizado de pus), celulite (inflamação dos tecidos abaixo da pele) e infecção.

Distúrbios do sangue e sistema linfático: anemia (d iminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) e linfopenia (diminuição do número de linfó citos).

Distúrbios do metabolismo e de nutrição: desidrataç ão e hiponatremia (nível de sódio no sangue baixo).

Distúrbios do sistema imunológico: reações de hiper sensibilidade, anafiláticas, relacionadas à infusão.

Distúrbios do sistema nervoso: acidente cerebrovascular (derrame cerebral), síncope (desmaio), sonolência e cefaleia (dor de cabeça).

Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca conges tiva e taquicardia supraventricular (tipo de arritmia cardíaca que pode causar palpitação, queda na pressão e perda de consciência).

Distúrbios vasculares: tromboembolismo (arterial), trombose venosa profunda (obstrução de veia profunda por coágulo de sangue) e hemorragia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino : embolia pulmonar, dispneia, hipóxia (falta de oxigênio) e epistaxe.

Distúrbios gastrintestinais: perfuração intestinal, obstrução do íleo (parte do intestino delgado), fístula reto-vaginal (comunicação anormal entre o r eto e a vagina), distúrbios gastrintestinais, estomatite (inflamação da mucosa da boca) e proctal gia (dor retal).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.

Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoes queléticos: fraqueza muscular, mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações) e lomba lgia (dor nas costas).

Distúrbios urinários e renais: proteinúria e infecç ão do trato urinário.

Distúrbios gerais e condições do local de administr ação: dor, letargia (sonolência) e inflamação mucosa.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama: dor pélvi ca (dor na região da pelve).

Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 10%, quando comparadas ao grupo de controle em, pelo menos, um estudo clínico Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios do metabolismo e nutrição: anorexia (fal ta de apetite), hipomagnesemia (nível de magnésio no sangue baixo) e hiponatremia (nível de sódio no san gue baixo).

Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia (alteração do paladar), cefaleia e disartria (dificuldade na articulação de palavras).

Distúrbios oculares: distúrbios oculares e lacrimej amento (produção de lágrimas) aumentado.

Distúrbios vasculares: hipertensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino : dispneia, epistaxe, rinite e tosse.

Distúrbios gastrintestinais: obstipação (prisão de ventre), estomatite, hemorragia retal e diarreia.

Distúrbios endócrinos: insuficiência ovariana.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: dermatite e sfoliativa (descamação da pele), pele seca e manchas da pele.

Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoes queléticos: artralgia (dor nas articulações).

Distúrbios urinários e renais: proteinúria.

Distúrbios gerais e condições do local de administr ação: febre, astenia, dor e inflamação do revestimento interno dos sistemas digestório, respi ratório e geniturinário.

Exames complementares de diagnóstico: perda de peso .

Infecções: paroníquia (infecção da pele ao redor da unha).

Perfuração gastrintestinal e fístula O bevacizumabe vem sendo associado a casos graves d e perfuração gastrintestinal. Perfurações gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clín icos com uma incidência de menos de 1% em pacientes com câncer metastático de mama ou de pulm ão de não pequenas células não escamoso, de até 2% em pacientes com câncer metastático de célul as renais ou câncer de ovário e até 2,7% (incluindo fístula gastrintestinal e abscesso) em p acientes com câncer colorretal metastático.

Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos casos graves de perfuração gastrintestinal, que representa entre 0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ).

A partir de um estudo clínico com pacientes com cân cer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, perfurações gastrintestinais (todos os graus) foram reportadas em 3,2% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), sendo que todos tiveram histórico de radiação pé lvica prévia.

A ocorrência desses eventos variou em tipo e gravid ade, desde a presença de ar livre observada em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com abscesso abdominal e evolução fatal. Em alguns casos, estava presente uma inflamação intra-abdominal de base, tanto por doenç a ulcerosa gástrica como por necrose do tumor, diverticulite (divertículos inflamados) ou c olite (inflamação do intestino grosso) associadas à quimioterapia. A associação causal ent re processo inflamatório intra-abdominal, perfuração gastrintestinal e bevacizumabe (Avastin ) não foi estabelecida.

Em um estudo com pacientes com câncer de colo de út ero persistente, recorrente ou metastático, a incidência de fístula gastrintestina l-vaginal foi 8,3% em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ) e 0,9% em pacientes no braço controle, sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia. Pacientes que desenvolveram fístula gastrintestinal-vaginal também podem ter obstruções intestinais e necessita r de intervenção cirúrgica, bem como ostomias (comunicação confeccionada através de um p rocedimento cirúrgico entre um órgão oco, por exemplo intestino e bexiga, e a superfície exte rna).

Fístulas não gastrintestinal O bevacizumabe (Avastin ) foi associado a casos graves de fístula, incluind o eventos que resultaram em óbito.

Em estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin ), fístulas gastrintestinais foram relatadas com incidência de até 2% em pacientes com câncer colorr etal metastático e câncer de ovário, mas também foram relatadas menos comumente em pacientes com outros tipos de câncer.

A partir de um estudo clínico com pacientes com cân cer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, 1,8% dos pacientes tratados com bevaci zumabe (Avastin ) e 1,4% dos pacientes no braço controle apresentaram fístula vaginal não gas trintestinal, vesical ou do trato genital feminino.

Relatos incomuns (≥ 0,1% a < 1%) de outros tipos de fístula que envolv em áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (nos pulmões e nos canais b iliares) foram observados em várias indicações. Fístulas também foram observadas na exp eriência pós-comercialização.

Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o tratamento, variando desde uma semana até mais de um ano após o início do tratamen to com bevacizumabe (Avastin ), a maioria ocorrendo dentro dos primeiros seis meses d e terapia.

Hemorragia Em estudos clínicos realizados em todas as indicaçõ es, a incidência total de eventos hemorrágicos variou de 0,4% a 6,9% em pacientes tratados com bev acizumabe (Avastin ), em comparação com 0 a 4,5% dos pacientes no grupo de controle da quimio terapia.

Os eventos hemorrágicos observados nos estudos clín icos com bevacizumabe (Avastin ) foram, predominantemente, hemorragia associada ao tumor (v eja a seguir) e hemorragia de mucosas e pele mínima, como epistaxe.

Hemorragia associada ao tumor Casos de hemorragia pulmonar / hemoptise grave ou m aciça foram observados, principalmente, em estudos realizados em pacientes com câncer de pu lmão de não pequenas células. Os possíveis fatores de risco incluem histologia escamosa, trata mento com medicamentos antirreumáticos / anti-inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radi oterapia prévia, terapêutica com bevacizumabe (Avastin ), antecedentes de aterosclerose (endurecimento das artérias), localização central do tumor e cavitação (formação de cavidades) do tumor antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que mostraram estar correlacionadas de uma forma estati sticamente significativa com hemorragia foram a terapia com bevacizumabe (Avastin ) e a histologia escamosa. Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com histologia escamosa ou mista com predominância de histologia escamosa foram excluídos dos estudos subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor desconhecida tenham sido incluídos.

Hemorragia pulmonar / hemoptise maior ou maciça pod e ocorrer repentinamente e em até dois terços dos casos de hemorragias pulmonares graves r esultou em evento fatal.

Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e melena (fezes com sangue digerido, com aspecto de borra de café), foram observadas em pacientes com câncer colorretal e foram avaliadas como hemorragias associadas ao tumor.

A incidência de sangramento de sistema nervoso cent ral em pacientes com metástases de SNC não tratadas que receberam bevacizumabe não foi pro spectivamente avaliada em estudos clínicos.

Em análise exploratória retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concluídos em pacientes com tumores de vários tipos, três pacient es [de um total de 91 (3,3%) com metástases cerebrais] apresentaram sangramento de SNC, quando tratados com bevacizumabe, em comparação com um caso entre os 96 pacientes (1%) que não fora m expostos a bevacizumabe. Em dois estudos subsequentes em pacientes com metástases cerebrais tratadas (que incluíram cerca de 800 pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC.

Em todos os estudos clínicos de bevacizumabe (Avast in ), foi observada hemorragia mucocutânea em até 50% dos pacientes tratados com b evacizumabe (Avastin ). Foi relatada, mais comumente, epistaxe, com duração menor que cinco mi nutos e resolvida sem intervenção clínica, não necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com bevacizumabe (Avastin ).

Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de pequenas hemorragias mucocutâneas (por exemplo, epistaxe) possa ser dose dependente.

Também houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutânea mínima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal.

Hipertensão Nos estudos clínicos, com exceção do estudo JO25567 , foi observada incidência total de hipertensão variando até 42,1% nos grupos com bevac izumabe (Avastin ), em comparação com até 14% nos grupos de controle. A incidência total de h ipertensão em pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin ) variou de 0,4% a 17,9%. Crise hipertensiva ocorre u em até 1,0% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia isolada.

No estudo JO25567, hipertensão de todos os graus fo i observada em 77,3% dos pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com erlotinibe como primeira linha de tratamento para câncer de pulmão de não-pequenas células, não escam oso com mutações ativadoras de EGFR, em comparação com 14,3% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Hipertensão de grau 3 ocorreu em 60,0% dos pacientes tratados com bevaciz umabe em combinação com erlotinibe, em comparação a 11,7% dos pacientes tratados somente c om erlotinibe. Não houve eventos de hipertensão graus 4 ou 5.

Geralmente a hipertensão foi adequadamente controla da com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima conversora da angiotensina, di uréticos e bloqueadores do canal de cálcio.

Raramente resultou em descontinuação do tratamento com bevacizumabe (Avastin ) ou hospitalização.

Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva for am relatados, alguns dos quais foram fatais. O risco de hipertensão associada a bevacizumabe (Avas tin ) não se correlacionou com as características basais dos pacientes, doença de bas e ou terapia concomitante.

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reporta dos em um estudo clínico. Os sintomas geralmente resolvem-se ou melhoram dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem sequelas neurológicas.

Tromboembolismo

• Tromboembolismo arterial A incidência aumentada de eventos tromboembólicos a rteriais foi observada em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto, ataques isquêmicos transitórios (alterações neurológicas transitórias e reversíveis, por diminuição do fluxo sanguíneo para alguma região do cérebro) e outros eventos tro mboembólicos arteriais.

Em estudos clínicos, a incidência total variou em a té 3,8% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com até 1,7% nos grupos de control e da quimioterapia.

Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin ) em combinação com quimioterapia, em comparação com 0,5 % dos pacientes que receberam apenas quimioterapia.

Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isqu êmicos transitórios) ocorreram em até 2,7% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com até 0,5% dos pacientes no grupo de controle: infarto em até 1,4% dos paciente s tratados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com até 0,7% dos pacientes nos grupos de controle.

Em estudo clínico com pacientes com câncer colorret al metastático que não eram candidatos a tratamento com irinotecano, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/100) dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com 5,8% (6/104) dos pacientes no grupo de controle que receberam quimio terapia.

• Tromboembolismo venoso Em estudos clínicos, a incidência total de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avas tin ), em comparação com 3,2% a 15,6% nos grupos de controle que receberam quimioterapia. Eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmon ar. Eventos tromboembólicos venosos graus 3 – 5 foram relatados em maior porcentagem em pacientes tratados com quimioterapia e bevacizumabe (Avastin ), em comparação com pacientes que receberam apenas quimioterapia.

Pacientes que apresentaram evento tromboembólico ve noso podem estar sob alto risco de recorrência, se receberem bevacizumabe (Avastin ) associado à quimioterapia, em comparação com quimioterapia isolada.

Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Em estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin ), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foi observada em todas as indicações avaliadas até o mo mento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes com câncer de mama metastático. Em cinco estudos clínicos, em pacientes com câncer de mama metastático, insuficiê ncia cardíaca congestiva reportada em pacientes tratadas com bevacizumabe (Avastin ) em combinação com quimioterapia foi de até 3,5% comparada com até 0,9% nos braços de controle.

Em estudos clínicos, para pacientes que receberam a ntraciclinas concomitantemente ao bevacizumabe, a incidência de ICC grau 3 ou superio r para os respectivos braços controle e bevacizumabe, foram semelhantes aos de outros est udos em câncer de mama metastático. As incidências de ICC em todos os graus foram semelhan tes entre os braços antraciclina + Avastin (6,2%) e antraciclina + placebo (6,0%).

A maioria das pacientes que desenvolveram insuficiê ncia cardíaca congestiva durante os estudos clínicos em câncer de mama metastático apresentou m elhora dos sintomas e / ou função ventricular esquerda depois de tratamento clínico a dequado.

Na maioria dos estudos clínicos com bevacizumabe (A vastin ), pacientes com ICC preexistente foram excluídos; portanto, não há informações dispo níveis sobre o risco de ICC nessa população.

A exposição prévia a antraciclinas e / ou irradiaçã o da parede torácica podem ser possíveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC.

O aumento da incidência de insuficiência cardíaca c ongestiva foi observado em estudos clínicos de pacientes com linfoma difuso de grandes células B ( tipo comum de linfoma) que estavam recebendo bevacizumabe com doses cumulativas de dox orrubicina superiores a 300 mg/m2, esse estudo clínico comparou o esquema terapêutico rituximabe/ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina /prednisona (R- CHOP) e bevacizumabe com R-CHOP sem bevacizumabe. A incidência de ICC foi, e m ambos os braços do estudo, superior àquela observada na terapia com doxorrubicina, e a taxa foi maior no braço R-CHOP e bevacizumabe.

Cicatrização de feridas Como bevacizumabe (Avastin ) pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes submetidos à cirurgia de grande porte nos últimos 2 8 dias antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe (Avastin ) foram excluídos da participação nos estudos clíni cos.

Segundo estudos clínicos realizados em câncer color retal metastático, não houve risco aumentado de hemorragia pós-operatória ou complicações na cic atrização de feridas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28 – 60 dias antes d o início da terapia com bevacizumabe (Avastin ). Foi observado aumento na incidência de hemorragi a pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas, ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com bevacizumabe (Avasti n ) na época da cirurgia. A incidência variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).

Foram relatados casos de graves complicações na cic atrização durante o uso de bevacizumabe (Avastin ), alguns dos quais apresentaram consequências fata is.

Nos estudos de câncer de mama metastático e localme nte recorrente, complicações na cicatrização de feridas foram observadas em até 1,1% dos pacient es que recebiam bevacizumabe (Avastin ), em comparação com até 0,9% dos pacientes dos grupos de controle.

Proteinúria Em estudos clínicos, proteinúria foi relatada na fa ixa de 0,7% a 54,7% dos pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin ). A proteinúria variou em intensidade, desde clini camente assintomática, transitória, traços de proteinúria até síndrome nef rótica.

Os pacientes com histórico de hipertensão podem apr esentar risco aumentado para desenvolvimento de proteinúria, quando tratados com bevacizumabe (A vastin ). Existem evidências sugerindo que proteinúria pode estar relacionada à dose de be vacizumabe (Avastin ). Recomenda-se efetuar exame de proteinúria antes do início da terapia com bevacizumabe (Avastin ).

Reações de hipersensibilidade e à infusão Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas (r eações alérgicas agudas e graves) e tipo anafilactoides (clinicamente semelhantes com as rea ções anafiláticas) foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com bevacizuma be (Avastin ) em combinação com quimioterapia que apenas com quimioterapia. A incid ência dessas reações, em alguns estudos clínicos de bevacizumabe (Avastin ), é comum (de até 5% em pacientes tratados com bevacizumabe).

Insuficiência ovariana / Fertilidade A incidência de novos casos de insuficiência ovaria na, definida como ausência de menstruação permanente por três ou mais meses em pacientes não grávidas, foi avaliada. Novos casos de insuficiência ovariana foram relatados mais frequen temente em pacientes que receberam bevacizumabe. Após a descontinuação do tratamento c om bevacizumabe, a função ovariana foi recuperada na maioria das mulheres avaliadas. Os ef eitos de longa duração do tratamento com bevacizumabe na fertilidade feminina são desconheci dos.

Pacientes idosos Em estudos clínicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriai s, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos transitórios e infarto, em compa ração com os pacientes com idade ≤ 65 anos, quando tratados com bevacizumabe (Avastin ). Outras reações com maior frequência em pacientes acima de 65 anos foram: leucopenia e trombocitopeni a, neutropenia, diarreia, náusea, dor de cabeça e fadiga em todos os graus. Em um estudo clínico, a incidência de hipertensão (pressão alta) grau ≥ 3 foi duas vezes maior nos pacientes > 65 anos do q ue no grupo mais jovem (< 65 anos). Em um estudo com pacientes de câncer de ovário recorrente resistente à platina, foram também reportadas alopecia (queda de cabelo), inflamação na mucosa, n europatia sensorial periférica, proteinúria e hipertensão e ocorreram em uma taxa de, pelo menos, 5% maior no braço quimioterapia + bevacizumabe para os pacientes ≥ 65 anos tratados com bevacizumabe, quando comparad o com os pacientes < 65 anos tratados com bevacizumabe.

A partir de um estudo clínico com pacientes com cân cer colorretal metastático, não se observou aumento na incidência de outros eventos relacionado s a bevacizumabe (Avastin ), incluindo perfuração gastrintestinal, complicações na cicatri zação de feridas, insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia, em pacientes idosos (> 65 anos) que receberam bevacizumabe (Avastin ), em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos também tratados com bevacizumabe (Avastin ).

Alterações laboratoriais Redução do número de neutrófilos, leucopenia e pres ença de proteinúria podem estar associadas ao tratamento com bevacizumabe (Avastin ).

De acordo com os estudos clínicos, as seguintes alt erações laboratoriais foram observadas com uma incidência aumentada (≥ 2%) nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avast in ), em comparação com aqueles nos grupos de controle: hiperglicemia ( aumento da quantidade de açúcar no sangue), hemoglobina diminuída, hipocalemia (reduçã o do potássio no sangue), hiponatremia (redução do sódio no sangue), número reduzido de cé lulas brancas do sangue, aumento do tempo de protrombina e da relação normatizada internacional (exames feitos no sangue e que indicam como está a coagulação). Estudos clínicos têm demonstrad o que elevações transitórias na creatinina do soro sanguíneo (na faixa de 1,5 – 1,9 vezes o nível basal), ambas com e sem proteinúria (proteínas na urina), estão associadas ao uso de bevacizumabe (Avastin ). A elevação observada na creatinina do soro não foi associada à maior incidência de sin tomas de insuficiência dos rins nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ).

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas medicamentosas foram identificadas na experiência pós-comercialização de Avastin (Tabela 1) com base em relatos de casos espontâneo s e casos de literatura. As reações adversas estão listadas de a cordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA e a estimativa de frequência correspondente para cada reação adversa ao fármaco baseia-se na seguinte convenção: muito frequentes ( ≥1 / 10); comum (≥1 / 100 a <1/10); incomum ( ≥1 / 1.000 a <1/100); raro ( ≥1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 1: Reações adversas de acordo com a experiên cia pós-comercialização Reação adversa Frequência Infecções e infestações Fasciite necrosante (infecção do tecido subcutâneo) 1,2 Raro Distúrbios do sistema nervoso Encefalopatia hipertensiva (aumento da pressão intr acraniana) 2,3 Muito raro Síndrome da encefalopatia posterior reversível (alt eração cerebral com dor de cabeça) 2 Raro Distúrbios vasculares Microangiopatia trombótica (alteração dos vasos san guíneos) renal, manifestada clinicamente como proteinúria 2,3 Desconhecido Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Perfuração do septo nasal Desconhecido Hipertensão pulmonar Desconhecido Disfonia (alteração da voz) Comum Distúrbios gastrintestinais Úlcera gastrointestinal Desconhecido Distúrbios hepatobiliares Perfuração da vesícula biliar Desconhecido Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjunti vo Osteonecrose (destruição do tecido ósseo) da mandíb ula 4 Desconhecido Osteonecrose (destruição do tecido ósseo) em regiõe s diferentes da M andíbula 5,6 Desconhecido Distúrbios congênitos, familiares e genéticos Anormalidades fetais 7 Desconhecido 1Geralmente secundária a complicações na cicatrizaçã o de feridas, perfuração gastrointestinal ou formação de fístula.

2Ver item “O que devo saber antes de usar este medicamento? ”.

3Ver item “Quais os males que este medicamento pode me causar? ”.

4Casos de osteonecrose da mandíbula foram observados em pacientes tratados com Avastin , principalmente em associação com o uso prévio ou co ncomitante de bisfosfonatos.

5Casos observados em pacientes pediátricos tratados com Avastin .

6A osteonecrose observada na população pediátrica em ensaios clínicos não pertencentes à empresa foi identificada através da vigilância pós-comercia lização e, por conseguinte, foi adicionada ao item de experiência pós-comercialização, uma vez que nem o grau CTC nem a taxa de notificação estavam disponíveis nos dados publicados.

7Foram observados casos em mulheres tratadas apenas com bevacizumabe ou em combinação com fármacos quimioterápicos embriotóxicos.

Descrição de reações adversas medicamentosas seleci onadas da experiência pós-comercialização Distúrbios oculares (relatadas pelo uso intraocular não aprovado) Endoftalmite infecciosa (frequência desconhecida; a lguns casos levando à cegueira permanente; um caso relatou extensão extraocular da infecção resul tando em meningoencefalite); Inflamação intraocular (alguns casos levando à cegueira perman ente; incluindo um tipo de inflamação ocular grave que leva à cegueira após a combinação de um produto de quimioterapia anticâncer para administração intravenosa), como endoftalmite estéril, uveíte e vitritis; Descolamento da retina (frequência desconhecida); Rasgo epitelial do pigme nto da retina (frequência desconhecida);

Pressão intraocular aumentada (frequência desconhec ida); Hemorragia intraocular tal como hemorragia vítrea ou hemorragia retiniana (frequênc ia desconhecida); Hemorragia conjuntival (frequência desconhecida).

A análise combinada de dados observacionais do uso intraocular não aprovado de bevacizumabe (Avastin ) comparado ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou au mento do risco aumentado de inflamação intraocular para bevacizumabe (Avastin ) assim como um risco aumentado para cirurgia de catarata.

Após a utilização de métodos variáveis e não valida dos de preparo, armazenamento e manuseio de bevacizumabe (Avastin ), levaram a eventos adversos oculares graves em pac ientes, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamat órias oculares, algumas levando á cegueira.

Eventos Sistêmicos (relatados a partir de uso intra ocular não aprovado) Um estudo observacional que comparou o uso intraocu lar não aprovado de bevacizumabe (Avastin ) ao uso de terapias aprovadas em pacientes com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco de derrame hemorrágico para bevacizumabe (Avastin ) assim como aumento do risco de mortalidade global. Um segundo estudo observacional detectou resultados semelhantes para todos os casos de mortalidade. Em um estudo clínico controlado, randomizado, comparando o uso n ão aprovado de bevacizumabe (Avastin ) em pacientes com degeneração macular exudativa com tra tamentos aprovados foi reportado aumento do risco de eventos adversos sistêmicos sérios com bevacizumabe (Avastin ), maioria dos quais resultou em hospitalização.

Estudos de segurança realizados com Simbeva A segurança e a toxicidade de Simbeva foram estudadas nos 3 estudos de desenvolvimento da medicação. Os estudos de comparabilidade entre S imbeva e o medicamento comparador (Avastin ) foram MYL-1402O-1002, MYL-1402O-3001 e BM100-CC-03-I-01. Com base no perfil de segurança conhecido do bevacizumabe, os e ventos adversos de interesse foram pesquisados em relação a várias consultas padroniza das MedDRA (SMQs) e foram analisadas para caracterizar e comparar completamente o perfil de segurança dos biossimilares propostos (MYL-1402O) e Avastin .

As reações adversas de interesse observadas no estu do multicêntrico (MYL-1402O-3001), por SMQ e PTs, relatadas em ≥ 2 pacientes por PT, de acordo com as análises da S emana 42 são fornecidas na Tabela 03. A reações de grau ≥3 de interesse do SMQ, na população de segurança na Semana 42 foram resumidas na Tabela 04.

Considerando os dados de segurança disponíveis do p roduto de referência Avastin , não há diferença significativa nas toxicidades esperadas p ara cada condição de utilização e população de pacientes. Os resultados dos dados de caracteriz ação físico-química, estrutural e biológica, os estudos pré-clínicos e clínicos compa rativos indicam similaridade entre bevacizumabe e Avastin .

Referências bibliográficas:

1. StudyMYL-1402O-1002- a pivotal Phase 1 PK comparabi lity, safety, immunogenicity study in healthy subjects.

2. Study MYL-1402O-3001- apivotal confirmatory efficac y, PopPK, safety and immunogenicity study in nsNSCLC patients.

3. StudyBM100-CC-03-I-01- a supportive PK, comparative efficacy, safety and immunogenicity study in mCRCpatients.

Atenção: este produto é um medicamento que possui n ova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e s egurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer ev entos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

É pouco provável que você receba dose excessiva de Simbeva . Se isso acontecer, os principais sintomas corresponderão às reações indes ejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá c omo tratá-los.

A dose mais elevada testada em seres humanos (20 mg /kg de peso corporal, a cada duas semanas, por via intravenosa) foi associada com enx aqueca intensa em vários pacientes.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, s e possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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DUT O BI O LÓ GI C O – I n c lu sã o I n ic i a l d e Te x t o d e B u la – RD C 60 / 1 2 0 8 /0 2 / 20 2 4 Ve r sã o i n ic ia l V P -1 0 0 mg so l i nf in j c t f a v d tr a n s 4 m l.

-4 0 0 mg so l i nf in j c t f a v d tr a n s 16 m l.

Identificação do medicamento

Simbeva Solução para diluição para infusão 100mg/4mL Solução para diluição para infusão 400mg/16mL

Modelo de bula com informações técnicas aos

PROFISSIONAIS DE SAÚDE Simbeva bevacizumabe

Apresentações

Solução para diluição para infusão 100mg/4mL Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 100mg (4mL).

Solução para diluição para infusão 400mg/16mL Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 400mg (16mL).

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola de 4mL de Simbeva 100mg contém: bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humani zado)..............................100mg (25mg/mL) Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódi o monobásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácid o fosfórico e água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de 16mL de Simbeva 400mg contém: bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humani zado)..............................400mg (25mg/mL) Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódi o monobásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácid o fosfórico e água para injetáveis .

Indicações

Câncer colorretal metastático (CCRm) Simbeva , em combinação com quimioterapia à base de fluorop irimidina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma colorretal me tastático.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente Simbeva , em combinação com quimioterapia à base de platina , é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso, irressecável, localmente avançado, metastático ou r ecorrente.

Simbeva , em combinação com erlotinibe, é indicado para o t ratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas célu las, não escamoso, irressecável, avançado, metastático ou recorrente com mutações ativadoras d e EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

Câncer de mama metastático ou localmente recorrente (CMM) Simbeva , em combinação com paclitaxel, é indicado para o t ratamento em primeira linha de pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático que não tenham recebido quimioterapia prévia para doença metastática ou loc almente recorrente.

Simbeva , em combinação com capecitabina, é indicado para o tratamento em primeira linha de pacientes com câncer de mama localmente recorrente ou metastático para os quais o tratamento com outras opções de quimioterapia, incluindo taxanos e antraciclinas, não seja considerado apropriado.

Pacientes que tenham recebido regimes de tratamento adjuvante contendo taxanos e antraciclinas nos últimos 12 meses não são elegíveis ao tratamento co m Simbeva em combinação com capecitabina.

Câncer de células renais metastático e / ou avançad o (mRCC) Simbeva , em combinação com alfainterferona 2a, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de células renais avançado e / ou metastático.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritone al primário Simbeva , em combinação com carboplatina e paclitaxel, é in dicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário avançados (International Federation of Gynecology and Obstetr ics – FIGO – III B, III C e IV).

Simbeva , em combinação com carboplatina e gencitabina, é i ndicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial de ovário, tuba uterin a e peritoneal primário com primeira recorrência e sensível à platina, sem terapia prévia com bevacizu mabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEGF.

Simbeva , em combinação com carboplatina e paclitaxel, é in dicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial primário de ovário, tu ba uterina e peritônio, recorrente e sensível à platina.

Simbeva , em combinação com paclitaxel, topotecana ou doxor rubicina lipossomal peguilada, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário, recorrentes e resistentes à platina, que não tenham recebido mais do que dois regimes prévios de quimioterapia e que não receberam terapi a prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a receptores de VEG F.

Câncer de colo do útero Simbeva , em combinação com paclitaxel e cisplatina ou, alt ernativamente, paclitaxel e topotecana em pacientes que não podem receber terapia com plat ina, é indicado para o tratamento de câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastátic o.

Resultados de eficácia

Simbeva (bevacizumabe) é um medicamento biológico desenvol vido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do pro duto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre Simbeva e o medicamento comparador (Avastin ).

Câncer colorretal metastático (CCRm) A segurança e a eficácia da dose recomendada de bev acizumabe (Avastin ) (5 mg/kg de peso a cada duas semanas), em carcinoma metastático do cólon ou reto, foram observadas em três estudos clínicos randomizados, com controle ativo, avaliando a combi nação de bevacizumabe (Avastin ) com quimioterapia à base de fluoropirimidina em primeir a linha de câncer colorretal metastático. O bevacizumabe (Avastin ) foi combinado com dois esquemas quimioterápicos:

· Estudo AVF2107g : um esquema semanal de irinotecano / 5-fluorouraci l e leucovorin em bolus (esquema IFL), durante o total de quatro semanas, d entro de cada ciclo de seis semanas.

1 · Estudo AVF0780g : em combinação com 5-fluorouracil / leucovorin (5- FU / LV) em bolus, durante o total de seis semanas, dentro de cada cic lo de oito semanas (esquema Roswell Park).

2 · Estudo AVF2192g : em combinação com 5-fluorouracil / leucovorin (5- FU / LV) em bolus, durante o total de seis semanas, dentro de cada cic lo de oito semanas (esquema Roswell Park), em pacientes que não eram candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com irinotecano.

3 Três estudos clínicos adicionais com bevacizumabe ( Avastin ) foram conduzidos para o tratamento de câncer colorretal metastático: primeira linha (N O16966), segunda linha em pacientes que não tenham sido previamente tratados com bevacizumabe ( Avastin ) (E3200) e segunda linha em pacientes previamente tratados com bevacizumabe (Av astin ) após a progressão da doença de primeira linha (ML18147). Nesses estudos, bevacizum abe (Avastin ) foi administrado nos regimes a seguir descritos, em combinação com FOLFOX-4 (5- FU / LV / oxaliplatina), XELOX (capecitabina / oxaliplatina), fluoropirimidina / irinotecano e f luoropirimidina/ oxaliplatina:

· NO16966 : bevacizumabe (Avastin ) 7,5 mg/kg de peso, a cada três semanas, em combin ação com capecitabina oral e oxaliplatina intravenosa (X ELOX) ou bevacizumabe (Avastin ) 5 mg/kg, a cada duas semanas, em combinação com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (FOLFOX-4).

4 · E3200: bevacizumabe (Avastin ) 10 mg/kg de peso, a cada duas semanas, em combina ção com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusio nal com oxaliplatina intravenosa (FOLFOX-4), em pacientes que não receberam tratamento prévi o com bevacizumabe (Avastin ).

5 · ML18147: bevacizumabe (Avastin ) 5,0 mg/kg de peso a cada duas semanas ou bevacizu mabe (Avastin ) 7,5 mg/kg de peso a cada três semanas em combinaç ão com fluoropirimidina / irinotecano ou fluoropirimidina / oxaliplatina em p acientes com progressão da doença após a primeira linha de tratamento com bevacizumabe (Avas tin ). Os regimes contendo irinotecano ou oxaliplatina foram trocados dependendo da utilizaçã o em primeira linha de oxaliplatina ou irinotecano 21.

AVF2107g: estudo fase III, randomizado, duplo-cego, com cont role ativo, que avaliou bevacizumabe (Avastin ) em combinação com IFL como tratamento de primeira linha para carcinoma colorretal metastático.

1 Oitocentos e treze (813) pacientes foram randomiza dos para receber IFL + placebo (Braço 1) ou IFL + bevacizumabe (Avastin ) (5 mg/kg a cada duas semanas, Braço 2). Um tercei ro grupo de 110 pacientes recebeu 5-FU em bolus / LV + bevacizumabe (Avastin ) (Braço 3). A inclusão no Braço 3 foi interrompida, conforme predeterminad o, depois de estabelecida e considerada aceitável a segurança de bevacizumabe (Avastin ) combinado ao esquema IFL.

O desfecho primário de eficácia do estudo foi a sob revida global. A adição de bevacizumabe (Avastin ) ao IFL resultou em aumento estatisticamente signi ficativo da sobrevida global, sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta global (Tabela 1). O benefício clínico de bevacizumabe (Avastin ), medido pela sobrevida, foi observado em todos os subgrupos predeterminados de pacientes, incluindo os definidos por idade, sexo, estado de desempenho (performance status), localização do tumor primário, número de órgãos env olvidos e duração da doença metastática.

Os resultados de eficácia de bevacizumabe (Avastin ) em combinação com quimioterapia IFL estão mostrados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia: estudo AVF2107g AVF2107g Braço 1 IFL + Placebo Braço 2 IFL+ bevacizumabe (Avastin ) a Número de pacientes 411 402 Sobrevida global Mediana (meses) 15,6 20,3 Intervalo de confiança 95% 14,29 a 16,99 18,46 a 22,18 Razão de risco b 0,660 (p=0,00004) Desfecho secundário: sobrevida livre de progressão (SLP) Mediana (meses) 6,2 10,6 Razão de risco 0,54 (p <0,00001) Resposta global Taxa 34,8% 44,8% (p = 0,0036) a5 mg/kg a cada duas semanas. bEm relação ao grupo de controle Antes da descontinuação do Braço 3 [5-FU / LV + bev acizumabe (Avastin )], entre os 110 pacientes randomizados, a mediana de sobrevida glob al foi de 18,3 meses, e a de sobrevida livre de progressão foi de 8,8 meses.

AVF2192g : estudo clínico fase II, randomizado, duplo-cego, com controle ativo, que avaliou os efeitos de bevacizumabe (Avastin ) em combinação com 5-FU / leucovorin como tratamen to de primeira linha para câncer colorretal metastático e m pacientes que não eram candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com irinotecano.

Cento e cinco (105) pacientes foram randomizados pa ra 5-FU / LV + placebo, e 104 foram randomizados para 5-FU / LV + bevacizumabe (Avastin ) (5 mg/kg a cada duas semanas). Todos os tratamentos foram mantidos até a progressão da doen ça.

A adição de bevacizumabe (Avastin ), 5 mg/kg a cada duas semanas, ao 5-FU / LV result ou em maiores taxas de resposta objetiva, sobrevida livre de progressão significativamente mais prolongada e tendência a sobrevida mais prolongada, em compara ção à quimioterapia 5-FU / LV apenas.

NO16966 : estudo clínico fase III, randomizado, duplo-cego (para bevacizumabe), que investigou bevacizumabe (Avastin ), 7,5 mg/kg, em combinação com capecitabina oral e oxaliplatina IV (XELOX), administrado em um esquema de três semanas ; ou bevacizumabe (Avastin ), 5 mg/kg, em combinação com leucovorin e 5- FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina IV (FOLFOX-4), administrado em esquema de duas semanas . Esse estudo continha duas partes: uma inicial, de dois braços (parte I), na qual os pacie ntes foram divididos em dois braços de tratamento diferentes (XELOX e FOLFOX-4); e outra, subsequente 2x2 fatorial (parte II), na qual os pacientes foram divididos em quatro braços de tratamento [XEL OX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumabe (Avastin ), FOLFOX-4 + bevacizumabe (Avastin )]. Na parte II, a inclusão ao tratamento foi duplo-cego em relação a bevacizumabe (Avastin ).

Aproximadamente 350 pacientes foram randomizados pa ra cada um dos quatro braços, na parte II, desse estudo.

Tabela 2. Regimes de tratamento: estudo NO16966 (CCRm) Regime Dose inicial Esquema de tratamento Oxaliplatina 85 mg/m 2, IV, 2 horas Oxaliplatina, no dia 1 Leucovorin, Leucovorin 200 mg/m 2, IV, 2 horas

FOLFOX-4 ou

FOLFOX-4 + bevacizumabe (Avastin ) nos dias 1 e 2 5-FU, IV bolus / infusional, cada, nos dias 1 e 2 5-FU 400 mg/m 2, IV bolus, 600 mg/m 2, IV, 22 horas Placebo ou bevacizumabe (Avastin ) 5 mg/kg, IV, 30 90 min Dia 1, antes de FOLFOX-4, a cada duas semanas Oxaliplatina 130 mg/m 2, IV, 2 horas Oxaliplatina, no dia 1 Capecitabina XELOX ou

XELOX + bevacizumabe (Avastin ) oral, 2x / dia, por duas semanas (seguido de uma semana livre de tratamento) Capecitabina 1.000 mg/m 2, oral, 2x / dia Placebo ou bevacizumabe (Avastin ) 7,5 mg/kg, IV, 30 90 min Dia 1, antes de XELOX, a cada três semanas 5-FU: injeção em bolus IV imediatamente após leucov orin.

O desfecho primário de eficácia desse estudo foi a duração da sobrevida livre de progressão. Existiam dois desfechos primários: demonstrar que XELOX não era inferior a FOLFOX-4 e que bevacizumabe (Avastin ) em combinação com FOLFOX-4 ou XELOX era superior à quimioterapia somente.

Os dois objetivos coprimários foram alcançados:

• a) A não inferioridade dos braços que continham XELOX em relação aos braços que continham FOLFOX-4, em comparação global, foi demonstrada em termos de sobrevida livre de progressão e sobrevida global na população elegível por protoc olo;
• b) A superioridade dos braços que continham bevacizuma be (Avastin ) versus quimioterapia sem adição de bevacizumabe (Avastin ) foi demonstrada em comparação global, em termos d e sobrevida livre de progressão, na população com int enção de tratamento (vide Tabela 3).

A análise secundária de SLP, baseada no Comitê de R evisão Independente (CRI) e nas respostas baseadas no subgrupo em tratamento, confirmou, de m aneira significativa, o benefício clínico superior para os pacientes tratados com bevacizumab e (Avastin ) (análise de subgrupo na Tabela 3), compatível com o benefício estatisticamente signifi cativo observado na análise combinada.

Tabela 3. Resultados-chave de eficácia para a análi se de superioridade (população intenção de tratamento, estudo NO16966) Desfecho (meses) FOLFOX-4 ou XELOX + placebo (n = 701) FOLFOX-4 ou XELOX + bevacizumabe (n = 699) p Desfecho primário Mediana da sobrevida livre de progressão* 8,0 9,4 0 ,0023 Razão de risco (IC 97,5%) a 0,83 (0,72 – 0,95) Desfechos secundários Mediana da sobrevida livre de progressão (em tratamento)* 7,9 10,4 < 0,0001 Razão de risco (IC 97,5%) 0,63 (0,52 – 0,75) Mediana da sobrevida livre de progressão (Revisão independente)* 8,5 11,0 < 0,0001 Razão de risco (IC 97,5%) 0,70 (0,58 – 0,83) Taxa de resposta global (Avaliação investigacional)* 49,2% 46,5% Taxa de resposta global (Revisão independente)* 37,5% 37,5% Mediana da sobrevida global** 19,9 21,2 0,0769 Razão de risco (IC 97,5%) 0,89 (0,76 – 1,03)

• Análise primária no corte clínico em 31 de janeir o de 2006.

** Análise da sobrevida global no corte clínico em 31 de janeiro de 2007. a Em relação ao grupo de controle.

ECOG E3200: estudo clínico fase III, aberto, randomizado, com c ontrole ativo, que investigou bevacizumabe (Avastin ), 10 mg/kg, em combinação com leucovorin e 5-FU em bolus, seguido de 5-FU infusional com oxaliplatina intravenosa (FOLFO X-4), administrado em um esquema de duas semanas em pacientes previamente tratados (segunda linha) com câncer colorretal avançado. Nos braços de quimioterapia, o regime FOLFOX-4 utilizou as mesmas doses e o mesmo modo de administração do esquema adotado no estudo NO16966, como mostra a Tabela 2.

O desfecho primário de eficácia desse estudo foi a sobrevida global, definida como o tempo entre randomização e óbito por qualquer causa. Oitocentos e vinte e nove (829) pacientes foram selecionados aleatoriamente (292 FOLFOX-4, 293 beva cizumabe (Avastin ) + FOLFOX-4 e 244 monoterapia com bevacizumabe (Avastin )). A adição de bevacizumabe (Avastin ) a FOLFOX-4 resultou no prolongamento estatisticamente signific ativo da sobrevida global. Melhoras estatisticamente significativas em sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva também foram observadas (vide Tabela 4).

Tabela 4. Resultado de eficácia: estudo E3200 E3200

FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumabe (Avastin ) a Número de pacientes 292 293 Sobrevida global Mediana (meses) 10,8 13,0 Intervalo de confiança 95% 10,2 – 11,86 12,09-14,0 3 Razão de risco b 0,751 (p =0,0012) Sobrevida livre de progressão Mediana (meses) 4,5 7,5 Razão de risco 0,518 (p < 0, 0001) Resposta objetiva Taxa 8,6% 22,2% (p < 0, 0001) a10 mg/kg a cada duas semanas. b Em relação ao grupo de controle.

Não foi observada diferença significativa na duraçã o de sobrevida global entre pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin ) em monoterapia comparados aos pacientes tratados com

Folfox-4.

A sobrevida livre de progressão e a taxa de respost a objetiva foram inferiores no braço de bevacizumabe (Avastin ) em monoterapia, em comparação ao braço com FOLFOX-4.

ML18147 21: Estudo clínico de fase III, randomizado, controla do, aberto, que investigou bevacizumabe (Avastin ) 5 mg/kg a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg a cada 3 se manas em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina versus quimioterapia isolada à base de fluoropirimidina em pacientes com câncer colorretal metastático que progrediram após o regime de tratamento de primeira linha contendo bevacizumabe (Avastin ).

Pacientes com confirmação histológica de câncer col orretal metastático e progressão da doença foram randomizados 1:1 em até 3 meses após a descontinuaç ão do tratamento de primeira linha com bevacizumabe (Avastin ) para receber quimioterapia à base de fluoropirimi dina / oxaliplatina ou fluoropirimidina / irinotecano (a quimioterapia foi substituída dependendo da quimioterapia utilizada na primeira linha), com ou sem bevacizumabe (Avasti n ). O tratamento foi mantido até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O desfecho pri mário foi a sobrevida global (SG) definido como o tempo desde a randomização até a morte por qualqu er causa.

Um total de 820 pacientes foi randomizado. A adição de bevacizumabe (Avastin ) à quimioterapia à base de fluoropirimidina resultou em aumento estati sticamente significativo de sobrevida em pacientes com câncer colorretal metastático que ten ham progredido após o regime de tratamento de primeira linha contendo bevacizumabe (Avastin ) (ITT = 819) (vide Tabela 5).

Tabela 5. Resultados de eficácia: estudo ML18147 ML18147 Quimioterapia à base de fluoropirimidina / irinotecano ou fluoropirimidina / oxaliplatina Quimioterapia à base de fluoropirimidina / irinotecano ou fluoropirimidina / oxaliplatina + bevacizumabe (Avastin ) a Número de pacientes 410 409 a2,5 mg/kg/semana Também foi observada melhora estatisticamente signi ficativa na sobrevida livre de progressão. A taxa de resposta objetiva foi baixa em ambos os bra ços de tratamento e não atingiu significância estatística.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente A segurança e a eficácia de bevacizumabe (Avastin ) no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, exclu indo histologia predominantemente escamosa, foram estudadas em associação com quimioterapia à b ase de platina nos estudos E4599 e BO17704.

E4599 6: estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controla do para avaliação de bevacizumabe (Avastin ) no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorre nte, excluindo histologia predominantemente escamosa.

Os pacientes foram randomizados para receber quimio terapia à base de platina (paclitaxel 200 mg/m 2 e carboplatina AUC = 6,0), ambos administrados por infusão IV no dia 1 de cada ciclo de três semanas, até o total de seis ciclos; ou para o braç o com carboplatina e paclitaxel em associação com bevacizumabe (Avastin ), na dose de 15 mg/kg, administrado por infusão IV no dia 1 de cada ciclo de três semanas. Após a conclusão dos seis ciclos d e quimioterapia com carboplatina-paclitaxel ou após descontinuação prematura da quimioterapia, os pacientes no braço de bevacizumabe (Avastin ) + carboplatina-paclitaxel continuaram a receber bev acizumabe (Avastin ) em monoterapia a cada três semanas até progressão da doença. Foram random izados para os dois braços de tratamento 878 pacientes.

Durante o estudo, dos pacientes que receberam medic ação de ensaio, 32,2% (136 / 422) receberam 7 -12 administrações de bevacizumabe (Avastin ) e 21,1% (89/ 422) receberam 13 ou mais administrações de bevacizumabe (Avastin ).

O desfecho primário foi a sobrevida global. Os resu ltados estão apresentados na Tabela 6.

Sobrevida global Mediana (meses) 9,8 11,2 Intervalo de confiança 95% 9 ̶ 11 10 ̶ 12 Razão de risco 0,81 (p = 0,0062) Sobrevida livre de progressão Mediana (meses) 4,1 5,7 Razão de risco 0,68 (p < 0,0001) Taxa de resposta objetiva (TRO) Taxa 3,9% 5,4% (p = 0,3113) Tabela 6. Resultados de eficácia: estudo E4599 Braço 1 Carboplatina / paclitaxel Braço 2 Carboplatina /paclitaxel + bevacizumabe (Avastin ) 15 mg/kg, a cada três semanas Número de pacientes 444 434 Sobrevida global Mediana (meses) 10,3 12,3 Razão de risco 0,80 (p = 0,003) IC 95% (0,69; 0,93) Sobrevida livre de progressão Mediana (meses) 4,8 6,4 Razão de risco 0,65 (p <0,0001) IC 95% (0,56; 0,76) Resposta global Taxa 12,9% 29,0% (p < 0,0001) BO17704 7,8: estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, com bevacizumabe (Avastin ) em associação à cisplatina e gencitabina versus placeb o, cisplatina e gencitabina, em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escam oso, localmente avançado, metastático ou recorrente e não previamente tratados com quimioter apia. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), e os desfechos secundários inc luíram a duração da resposta, sobrevida global e segurança.

Os pacientes foram randomizados para o braço de qui mioterapia à base de platina, cisplatina 80 mg/m2, administrada por infusão IV no dia 1, e 1.25 0 mg/m 2 de gencitabina, administrada por infusão IV, nos dias 1 e 8 de cada ciclo, a cada três seman as, até o total de seis ciclos, (CG) com placebo ou para o braço de CG com bevacizumabe (Avastin ), na dose de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg, administrada por infusão IV, no dia 1 de cada ciclo, a cada três semanas. Nos braços que continham bevacizumabe (Avastin ), os pacientes receberam bevacizumabe (Avastin ) em monoterapia a cada três semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os resultados do estudo mostraram que 94% (277 / 29 6) dos doentes elegíveis continuaram a receber bevacizumabe em monoterapia no ciclo 7. Uma elevada proporção de pacientes (aproximadamente 62%) continuou a receber uma variedade de terapias antineoplásicas não especificadas no protocolo, e isso pode ter impactado a análise da sobrevida gl obal.

Os resultados de eficácia estão apresentados na Tab ela 7.

Tabela 7. Resultados de eficácia: estudo BO17704 Cisplatina / gencitabina + placebo Cisplatina / gencitabina + bevacizumabe (Avastin ) 7,5 mg/kg, a cada três semanas Cisplatina / gencitabina + bevacizumabe (Avastin ) 15 mg/kg, a cada três semanas Número de pacientes 347 345 351 Sobrevida livre de progressão Mediana (meses) 6,1 6,7 6,5 (p = 0,0026) (p = 0,0301) Razão de risco 0,75 0,82 [0,62; 0,91] [0,68; 0,98] Melhor taxa de resposta global a 20,1% 34,1% 30,4% (p < 0,0001) (p = 0,0023) aPacientes com doença mensurável na avaliação basal.

Sobrevida global Mediana (meses) 13,1 13,6 13,4 (p = 0,4203) (p = 0,7613) Razão de risco 0,93 1,03 [0,78; 1,11] [0,86; 1,23] JO25567 24 O estudo JO25567 foi um estudo fase II, multicêntri co, aberto, randomizado, conduzido no Japão para avaliar a segurança e eficácia de bevacizumabe util izado em associação com erlotinibe em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não e scamoso com mutações ativadoras de EGFR (com deleção do éxon 19 ou mutação L858R do éxon 21 ), que não receberam terapia sistêmica prévia para o estadio IIIB/IV ou doença recorrente.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progre ssão (SLP) baseada na avaliação da revisão independente. Os desfechos secundários incluíram so brevida global, taxa de resposta, taxa de controle da doença, duração da resposta, segurança e qualida de de vida relacionada à saúde (Health Related Quality of Life – HRQoL) baseada no questionário FA CT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy for Patients with Lung Cancer).

O status da mutação EGFR foi determinado para cada paciente antes da triagem dos pacientes e 154 pacientes foram randomizados para receber ambos erl otinibe + bevacizumabe [150 mg de erlotinibe oral diariamente + bevacizumabe (15 mg/kg IV a cada três semanas)] ou monoterapia de erlotinibe (150 mg oral diariamente) até a progressão da doenç a (PD) ou toxicidade inaceitável. Na ausência de PD, a descontinuação de um componente do tratame nto em estudo no braço erlotinibe + bevacizumabe não levou à descontinuação do outro co mponente do tratamento em estudo, como especificado no protocolo do estudo. Os resultados de eficácia do estudo estão apresentados na Tabela 8.

Tabela 8. Resultados de eficácia do estudo JO25567 Erlotinibe N = 77 # Erlotinibe + Bevacizumabe N = 75 # Sobrevida livre de progressão^(meses) 9,7 16,0 Mediana Razão de Risco (IC 95%) 0,54 (0,36; 0,79) Valor de p 0,0015 Taxa de resposta global Taxa Valor de p 63,6% 69,3% 0,4951 Duração da resposta (meses) Mediana Razão de Risco (IC 95%) Valor de p 9,3 13,3 0,68 (0,43; 1,10) 0,118 Taxa de controle da doença Taxa Valor de p 88,3% 98,7% 0,0177 Sobrevida global* (meses) Mediana Razão de Risco (IC 95%) Valor de p Não atingido Não atingido 1,04 (0,61- 1,77) 0,8926 #Um total de 154 pacientes foram randomizados. No en tanto, 2 dos pacientes randomizados descontinuaram o estudo antes de receber qualquer u m dos tratamentos em estudo ^Revisão cega independente (análise primária defini da no protocolo) *Análise exploratória; análise de sobrevida global atualizada na data de corte clínico em novembro de 2014, aproximadamente 35% dos pacientes tinham falecido e, portanto, a sobrevida global é considerada imatura.

IC, intervalo de confiança; Razão de Risco a partir da análise de regressão Cox não estratificada No estudo aberto JO25567, a qualidade de vida relac ionada à saúde (Health Related Quality of Life

• HRQoL) foi avaliada pelas pontuações FACT-L total , índice de resultado do teste (TOI) e pelos sintomas de câncer de pulmão, como avaliado pela su b-escala de sintomas de câncer de pulmão FACT-L (LCS). Durante o período livre de progressão , as pontuações FACT-L médias da linha de base foram mantidas em ambos os braços de tratament o. Não houve diferenças clinicamente significativas na HRQoL FACT-L observadas entre os dois braços de tratamento. É importante notar que pacientes no braço erlotinibe + bevacizumabe fo ram tratados por mais tempo e receberam administração intravenosa de bevacizumabe, em oposi ção à monoterapia de erlotinibe oral no braço controle.

Câncer de mama metastático (CMM)9,10 ECOG E2100: estudo clínico multicêntrico, aberto, randomizado, com controle ativo, para avaliação de bevacizumabe (Avastin ) em combinação com paclitaxel para câncer de mama metastático ou localmente recorrente em pacientes que não haviam r ecebido quimioterapia prévia para doença metastática ou localmente recorrente.

Terapia hormonal prévia para o tratamento de doença metastática foi permitida. Terapia adjuvante prévia com taxano foi permitida apenas se completad a, pelo menos, 12 meses antes da inclusão no estudo.

Pacientes foram randomizadas para receber paclitaxe l em monoterapia (90 mg/m2, IV, em uma hora, uma vez por semana, por três a cada quatro semanas) ou em combinação com bevacizumabe (Avastin ) (10 mg/kg, infusão IV, a cada duas semanas). As p acientes deveriam permanecer no estudo até a progressão da doença. Nos casos em que a quimioterapia foi descontinuada prematuramente, o tratamento com bevacizumabe (Avas tin ) em monoterapia foi mantido até a progressão da doença. O desfecho primário foi a sob revida livre de progressão (SLP), avaliada pelos investigadores. Adicionalmente, uma revisão, indepe ndentemente do desfecho primário, foi realizada. Das 722 pacientes do estudo, a maioria t inha doença HER2 negativa (90%). Um pequeno número de pacientes tinha status HER2 desconhecido (8%) ou positivo (2%). Pacientes status positivo para HER2 haviam sido previamente tratadas com tras tuzumabe ou foram consideradas inadequadas para trastuzumabe. A maioria, 65%, tinha recebido q uimioterapia adjuvante, incluindo 19% que receberam terapia prévia com taxanos e 49% que rece beram terapia prévia com antraciclinas. As características das pacientes eram similares entre os braços de estudo.

Os resultados desse estudo estão apresentados na Ta bela 9.

Tabela 9. Resultados de eficácia do estudo E2100: p acientes elegíveis Sobrevida livre de progressão (SLP) Avaliação do investigador* Avaliação do IRF Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel / bevacizumabe (Avastin ) (n = 368) Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel / bevacizumabe (Avastin ) (n = 368) SLP mediana (meses) 5,8 11,4 5,8 11,3 Razão de risco (IC 95%) 0,421 0,483 (0,343; 0,516) (0,385; 0,607) P < 0,0001 < 0,0001 Taxa de resposta (para pacientes com doença mensurá vel) Avaliação do investigador Avaliação do IRF Paclitaxel / Paclitaxel / Paclitaxel bevacizumabe Paclitaxel bevacizumabe (n = 273) (Avastin ) (n = 243) (Avastin ) (n = 252) (n = 229) % de pacientes com resposta objetiva 23,4 48,0 22,2 49,8 P < 0,0001 < 0,0001

• Análise primária.

Sobrevida global Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel / bevacizumabe (Avastin ) (n = 368) SG mediana (meses) 24,8 26,5 Razão de risco (IC 95%) 0,869 (0,722; 1,046) P 0,1374 O bevacizumabe (Avastin ) é indicado exclusivamente em combinação com pacli taxel e capecitabina para o tratamento de primeira linha em pacientes co m câncer de mama localmente recorrente ou metastático. No contexto dessa indicação, a combina ção de bevacizumabe (Avastin ) com docetaxel não demonstrou a mesma magnitude de efeito, não sen do aprovada para uso.

AVF3694g 22,23: estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, pla cebo controlado, desenhado para avaliar a eficácia e segurança de bevacizumabe (Ava stin ) em combinação com quimioterapia, comparado com quimioterapia mais placebo como trata mento de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático ou localmente recorrente HER2 negativo.

A quimioterapia foi escolhida a critério do investi gador, antes da randomização na proporção de 2:1 para receber quimioterapia + bevacizumabe (Avastin ) ou quimioterapia + placebo. As escolhas de quimioterapia incluíram taxanos (paclitaxel, paclit axel peguilhado ou docetaxel), os agentes antraciclínicos (doxorrubicina/ciclofosfamida, epir rubicina/ciclofosfamida,5-fluorouracil/doxorrubicina/ciclofosfamida,5-fluorou racil/epirrubicina/ ciclofosfamida) ou capecitabina administrados a cada três semanas. O b evacizumabe (Avastin ) ou placebo foram administrados na dose de 15 mg/kg a cada três seman as.

Esse estudo incluiu uma fase de tratamento cego, um a fase aberta opcional pós-progressão e uma nova fase para acompanhamento de sobrevida. Durante a fase de tratamento cego, os pacientes receberam quimioterapia e a droga do estudo [bevaci zumabe (Avastin ) ou placebo], a cada 3 semanas, até progressão da doença, toxicidade limit ante do tratamento ou óbito.

Na progressão documentada da doença, os pacientes q ue entraram na fase aberta opcional poderiam receber bevacizumabe (Avastin ) juntamente com uma ampla variedade de terapias de segunda linha.

A porcentagem de pacientes em cada braço que recebe u bevacizumabe (Avastin ) de forma aberta foi a seguinte: taxano/antraciclina + placebo: 43,0 %; taxano/ antraciclina + bevacizumabe (Avastin ):

29,6% e cap + placebo: 51,9%; cap + bevacizumabe (A vastin ): 34,7%.

Os pacientes foram analisados em duas coortes, depe ndendo do tratamento recebido, da seguinte forma:

• Pacientes recebendo taxano/antraciclina + bevacizum abe (Avastin ) /placebo – Coorte 1
• Pacientes recebendo capecitabina + bevacizumabe (Av astin ) /placebo – Coorte 2 O desfecho primário foi a sobrevida livre de progre ssão (SLP), baseada na avaliação do investigador para:
• 1) pacientes recebendo terapia com taxano ou baseada e m antraciclina (Coorte 1), e
• 2) pacientes que recebendo terapia com capecitabina (C oorte 2).

Cada coorte teve poder independente. Além disso, um a análise independente do desfecho primário também foi realizada.

Os resultados desse estudo, a partir das análises d efinidas no protocolo final para a sobrevida livre de progressão e taxas de resposta, são apresentados na Tabela 10 (Coorte 1) e Tabela 11 (Coorte 2).

Resultados de uma análise exploratória de sobrevida global, que inclui um acompanhamento adicional de sete meses, também são apresentados para ambas a s coortes. Nesse ponto, cerca de 45% dos pacientes em todos os braços de tratamento haviam i do a óbito.

Tabela 10. Resultados de eficácia do estudo AVF3694 g: Coorte 1 – taxano/antraciclina e bevacizumabe (Avastin) /placebo Sobrevida livre de progressão (SLP)* Avaliação do investigador Avaliação do comitê indep endente Taxano/ Antr + Pl (n= 207) Taxano/Antr + bevacizumabe (Avastin ) (n=415) Taxano/Antr + Pl (n= 207) Taxano/Antr + bevacizumabe (Avastin ) (n=415) Mediana da SLP (meses) 8,0 9,2 8,3 10,7 Razão de risco vs braço placebo (IC 95%) 0,64 (0,52; 0,80) 0,77 (0,60; 0,99) P < 0,0001 0,040 Taxa de resposta (para pacientes com doença mensurá vel)* Taxano/Antr + Pl (n= 177) Taxano/Antr + bevacizumabe (Avastin ) (n=345) % pacientes com resposta objetiva 37,9 51,3 P 0,0054 Sobrevida global (SG)* Mediana da SG (meses) NA** 27,5 Razão de risco (IC 95%) 1,11 (0,86; 1,43) p (exploratório) 0,44

• A análise estratificada incluiu todos os eventos de progressão e óbito, exceto aqueles em que terapi as antineoplásicas fora de protocolo (TNP) foram iniciadas antes da pr ogressão documentada: dados dessas pacientes foram censurados na última avaliação do tumor antes do início da TNP.

** Não alcançado.

Tabela 11. Resultados de eficácia do estudo AVF3694 g: Coorte 2 – capecitabina e bevacizumabe (Avastin) /placebo (Cap + bevacizumabe (Avastin ) /Pl) Sobrevida livre de progressão (SLP)* Avaliação do investigador Avaliação do comitê inde pendente Cap + Pl (n= 206) Cap + bevacizumabe (Avastin ) (n=409) Cap + Pl (n=206) Cap + bevacizumabe (Avastin ) (n=409) Mediana da SLP (meses) 5,7 8,6 6,2 9,8 Razão de risco vs braço placebo (IC 95%) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) P 0,0002 0,0011 Taxa de resposta (para pacientes com doença mensurá vel)* Cap + Pl (n= 161) Cap + bevacizumabe (Avastin ) (n=325) % pacientes com resposta objetiva 23,6 35,4 P 0,0097 Sobrevida global (SG)* Mediana da sobrevida global (meses) 22,8 25,7 Razão de risco (IC 95%) 0,88 (0,69; 1,13) p (exploratório) 0,33 *A análise estratificada incluiu todos os eventos d e progressão e óbito, exceto aqueles em que terapia s antineoplásicas fora de protocolo (TNP) foram inici adas antes da progressão documentada; dados desses pacientes foram censurados na última avaliaç ão do tumor antes do início da TNP.

Para ambas as coortes, foram realizadas análises nã o estratificadas de SLP (avaliação do investigador), que não censuraram terapias fora do protocolo iniciadas previamente à progressão da doença. Os resultados dessas análises foram muito s emelhantes aos resultados preliminares de SLP.

Câncer de células renais metastático e / ou avançad o (mRCC) 11, 12 BO17705 foi um estudo de fase III, multicêntrico, r andomizado, duplo-cego, conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de bevacizumabe (Avastin ) em combinação com alfainterferona 2a (Roferon) versus alfainterferona 2a em monoterapia como tratamento de primeira linha em mRCC.

Os 649 pacientes randomizados (641 tratados) tinham RCC de células claras metastático, desempenho Karnofsky ≥ 70%, ausência de metástases no sistema nervoso cen tral e função orgânica adequada. O tratamento fornecido incluiu alfainterferona 2a (9 MUI, três vezes por semana) mais bevacizumabe (Avastin ) (10 mg/kg a cada duas semanas) ou placebo, admini strado até a progressão da doença. Os pacientes foram estratificados de acordo com o país e escore de Motzer, e os braços de tratamento mostraram ser equilibrados para os fatores de progn óstico.

O desfecho primário foi a sobrevida global, com des fechos secundários para o estudo, que incluíam sobrevida livre de progressão (SLP). A adição de be vacizumabe (Avastin ) à alfainterferona 2a aumentou significativamente a SLP e a taxa de respo sta objetiva do tumor. Esses resultados foram confirmados por meio de revisão radiológica indepen dente. No entanto, o aumento no desfecho primário de sobrevida global em dois meses não foi significativo (HR = 0,91). Uma alta proporção de pacientes (aproximadamente 63% IFN / placebo, 55 % bevacizumabe (Avastin ) / IFN) recebeu uma série de terapias anticâncer pós-protocolo não especificadas, incluindo agentes antineoplásicos, que pode ter impactado na análise da sobrevida glob al.

Tabela 12. Resultados de eficácia: estudo BO17705 BO17705 IFN + placebo IFN + bevacizumabe (Avastin ) Número de pacientes 322 327 Sobrevida livre de progressão Mediana (meses) 5,4 10,2 Razão de risco [IC 95%] 0,63 [0,52; 075] (p < 0,0001) Taxa de resposta objetiva (%) em pacientes com doença mensurável N 289 306 Taxa de resposta 12,8% 31,4% (p < 0,0001) Sobrevida global Mediana (meses) 21,3 23,3 Razão de risco [IC 95%] 0,91[0,76;1,10] (p = 0,3360) Um modelo de regressão de Cox multivariada explorat ória que utilizou seleção retrógada indicou que os seguintes fatores prognósticos basais estavam fo rtemente associados à sobrevida, independentemente do tratamento: sexo, contagem de glóbulos brancos, plaquetas, perda de peso nos seis meses antecedentes à entrada no estudo, número de sítios metastáticos, soma do maior diâmetro das lesões-alvo e escore de Motzer. O ajuste para e sses fatores basais resultou em razão de risco de tratamento de 0,78 (95% IC [0,63; 0,96], p = 0,0219 ), indicando redução de 22% no risco de morte para os pacientes do braço de bevacizumabe (Avastin ) + alfainterferona 2a, em comparação com o braço de alfainterferona 2a.

Noventa e sete (97) pacientes do braço de alfainter ferona 2a e 131 pacientes do braço de bevacizumabe (Avastin ) reduziram a dose de alfainterferona 2a de 9 MUI p ara 6 ou 3 MUI, três vezes por semana, como pré-especificado no protocol o. A redução da dose de alfainterferona 2a pareceu não afetar a eficácia do uso combinado de b evacizumabe (Avastin ) e alfainterferona 2a, com base nas taxas de SLP livres de eventos ao long o do tempo, como mostrado por uma análise de subgrupo. Os 131 pacientes do braço de bevacizumabe (Avastin ) + alfainterferona 2a que reduziram e mantiveram a dose de alfainterferona 2a em 6 ou 3 MUI durante o estudo exibiram, em 6, 12 e 18 meses, taxas de SLP livres de eventos de 73%, 52% e 21%, respectivamente, em comparação a 61%, 43% e 17% na população total dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ) + alfainterferona 2a.

AVF2938: estudo clínico de fase II, randomizado, duplo-cego, para avaliar bevacizumabe (Avastin ), 10 mg/kg, em um esquema a cada duas semanas, com a mesma dose de bevacizumabe (Avastin ) em combinação com 150 mg/dia de erlotinibe, em pacient es com RCC de células claras metastático.

Foram randomizados 104 pacientes para o tratamento nesse estudo, 53 para 10 mg/kg de bevacizumabe (Avastin ) a cada duas semanas, mais placebo e 51 para 10 mg /kg de bevacizumabe (Avastin ) a cada duas semanas, mais erlotinibe 150 mg/dia. A análise do desfecho primário não mostrou diferença entre o braço de bevacizumabe (Av astin ) + placebo e o de bevacizumabe (Avastin ) + erlotinibe (mediana de SLP de 8,5 versus 9,9 me ses). Sete pacientes em cada braço apresentaram uma resposta objetiva.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritone al primário 13, 14, 15, 16, 17 Tratamento de primeira linha de câncer de ovário 13, 14, 15 A segurança e a eficácia de bevacizumabe (Avastin ) no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peri toneal primário foram avaliadas em dois estudos clínicos fase III (GOG- 0218 e BO17707) que compara ram o efeito de bevacizumabe (Avastin ) associado à carboplatina e paclitaxel em relação ao regime quimioterápico isolado.

GOG-0218 13: foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomi zado, duplo-cego, controlado por placebo, de três braços, para avaliar o efeito da a dição de bevacizumabe (Avastin ) a um regime quimioterápico padrão (carboplatina e paclitaxel) e m pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário estadio III ou IV com citorredução ótima ou subótima.

Um total de 1.873 pacientes foi randomizado em prop orções iguais para os três braços descritos a seguir:

Braço CPP: placebo em combinação com carboplatina ( AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m 2) durante seis ciclos, seguido de placebo isolado, nu m total de até 15 meses de terapia;

Braço CPB15: cinco ciclos de bevacizumabe (Avastin ) (15 mg/kg, a cada três semanas) em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m

• 2) por seis ciclos (bevacizumabe (Avastin ) iniciado no ciclo dois da quimioterapia), seguido de placebo isolado, num total de até 15 meses de terapia;

Braço CPB15+: cinco ciclos de bevacizumabe (Avastin ) (15 mg/kg, a cada três semanas) em combinação com carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m

• 2) por seis ciclos (bevacizumabe (Avastin ) iniciado no ciclo dois da quimioterapia), seguido pelo uso continuado de bevacizumabe (Avastin ) (15 mg/kg, a cada três semanas) em monoterapia, n um total de até 15 meses de terapia.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progress ão (SLP) baseada na avaliação radiológica pelo investigador. Adicionalmente, uma revisão independe nte do desfecho primário foi realizada.

Resultados desse estudo são apresentados na Tabela 13.

Tabela 13. Resultados de eficácia: estudo GOG-0218 Sobrevida livre de progressão Avaliação do investigador 1 Avaliação do comitê de revisão independente

CPP (n =625)

CPB15 (n = 1.248) 2

CPB15+ (n=1.248) 2

CPP (n = 625)

CPB15 (n =1.248) 2

CPB15+ (n=1.248) 2

SLP mediana (meses) 12,0 12,7 18,2 13,1 13,2 19,1 Razão de risco (IC 95%) 3 0,842 [0,714; 0,993] 0,644 [0,541; 0,766] 0,941 [0,779; 1,138] 0,630 [0,513; 0,773] Valor p 4 0,0204 5 < 0,0001 5 0,2663 < 0,0001 Taxa de resposta objetiva 6 Avaliação do investigador Avaliação do comitê de revisão independente

CPP (n = 396)

CPB15 (n = 393)

CPB15+ (n = 403)

CPP (n = 474)

CPB15 (n = 460)

CPB15+ (n = 499) % de pacientes com resposta objetiva 63,4 66,2 66,0 68,8 75,4 77,4 Valor p 4 0,2341 0,2041 0,0106 0,0012 1Análise primária de SLP.

2 Eventos anteriores ao ciclo 7 dos braços CPB15 e C PB15+ foram agrupados para as análises.

3 Relativo ao braço controle: razão de risco estrati ficada.

4 Valor p log-rank unicaudal.

5 Sujeito ao limite de p de 0,0116.

6 Pacientes com doença mensurável na avaliação basal .

7 Análise final de sobrevida global.

O estudo atingiu o seu desfecho primário de melhora na SLP. Comparado aos pacientes tratados com quimioterapia isolada (carboplatina e paclitaxel), os pacientes que receberam bevacizumabe na primeira linha na dose de 15 mg/kg, a cada três sem anas, em combinação com quimioterapia, seguido pelo uso continuado de bevacizumabe em monoterapia, apresentaram aumento clinicamente relevante e estatisticamente significativo da SLP. Embora os pacientes que receberam bevacizumabe na primeira linha em combinação com quimioterapia isol ada, mas que não mantiveram o seu uso continuado, tenham apresentado aumento na SLP, este não foi clinicamente relevante nem estatisticamente significativo, em comparação aos p acientes que receberam apenas quimioterapia.

BO17707 (ICON7) 14, 15: foi um estudo fase III, de dois braços, multicênt rico, randomizado, controlado, aberto comparando os efeitos da associa ção de bevacizumabe (Avastin ) à carboplatina mais paclitaxel em pacientes com câncer epitelial d e ovário, tuba uterina e peritoneal primário estadios FIGO I ou IIA (grau 3 ou histologia de cél ulas claras somente), ou estádios FIGO IIB – IV (todos os graus e todos os tipos histológicos), apó s cirurgia, ou naquelas pacientes em que nenhuma cirurgia estava planejada antes da progressão.

Um total de 1.528 pacientes foi randomizado em prop orções iguais para os dois braços descritos a seguir:

Braço CP: carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg /m2) por seis ciclos;

Braço CPB7,5+: carboplatina (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) durante seis ciclos, mais bevacizumabe (Avastin ) (7,5 mg, a cada três semanas) por até 18 ciclos.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progress ão (SLP) avaliada pelo investigador.

Os resultados desse estudo estão resumidos na Tabe la 14.

Tabela 14. Resultados de eficácia: estudo BO17707 (ICON7) Sobrevida livre de progressão CP (n = 764) CPB7,5+ (n = 764) SLP mediana (meses) 16,0 18,3 Sobrevida global 7 CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) 2 CPB15+ (n = 623) 2 SG mediana (meses) 40,6 38,8 43,8 Razão de risco (IC 95%) 3 1,065 (0,908; 1,249) 0,879 (0,745; 1,038) Valor p 4 0,2197 0,0641 Razão de risco [IC 95%] 0,79 [0,68; 0,91] (p = 0,0010) Taxa de resposta objetiva 1 CP (n = 277)

CPB7,5+ (n = 272) Taxa de resposta 41,9% 61,8% (p < 0,0001) Sobrevida global 2 CP (n = 764)

CPB7,5+ (n = 764) Mediana (meses) 58,0 57,4 Razão de risco [IC 95%] 0,99 [0,85; 1,15] 1 Em pacientes com doença mensurável na avaliação ba sal.

2 Análise de sobrevida global final com 46,7% de óbi tos.

O estudo atingiu o seu desfecho primário de aumento da SLP. Em comparação aos pacientes tratados com quimioterapia isolada (carboplatina e paclitaxel), os pacientes tratados com bevacizumabe na dose de 7,5 mg/kg, a cada três sema nas, em combinação com quimioterapia, seguido pelo uso continuado de bevacizumabe por até 18 ciclos, tiveram melhora estatisticamente significativa da SLP.

Câncer de ovário recorrente 16, 17, 25 GOG-0213: foi o estudo controlado fase III, que avaliou a seg urança e eficácia de bevacizumabe (Avastin ) no tratamento de pacientes com câncer epitelial d e ovário, tuba uterina ou peritoneal primário, recorrente e sensível à platina que não r eceberam quimioterapia prévia para a doença recorrente. Não houve critério de exclusão para ter apia prévia com anti-angiogênico. O estudo avaliou o efeito da combinação de bevacizumabe (Avastin ) com carboplatina e paclitaxel e a continuação de bevacizumabe (Avastin ) como agente único comparado somente com carboplat ina e paclitaxel.

Um total de 673 pacientes foram randomizados em pro porções iguais para os seguintes dois braços de tratamento.

Braço CP: carboplatina (AUC5) e paclitaxel (175 mg/ m 2 IV no decorrer de 3 horas) a cada 3 semanas por 6 e até 8 ciclos.

Braço CPB: carboplatina (AUC5) e paclitaxel (175 mg /m 2 IV no decorrer de 3 horas) e bevacizumabe (Avastin ) (15 mg/kg) concomitante a cada 3 semanas por 6 e até 8 ciclos, seguido por bevacizumabe (Avastin ) (15 mg/kg a cada 3 semanas) como agente único até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário de eficácia do estudo foi a sob revida global (SG). O desfecho secundário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão (SLP). As taxas de resposta objetiva (TRO) foram também examinadas. Resultados são apresentados na Tabela 1 5.

Tabela 15. Resultados de eficácia do estudo GOG-021 3 Desfecho primário Sobrevida Global (SG) CP (n=336) CPB (n=337) SG mediana (meses) 37,3 42,6 Razão de risco [IC 95%] 0,823 (IC: 0,680; 0,996) Valor p 0,0447 Desfechos secundários Sobrevida livre de progressão (SLP) CP (n=336) CPB (n=337) SLP mediana (meses) 10,2 13,8 Razão de risco [IC 95%] 0,613 (IC: 0,521; 0,721) Valor p <0,0001 Taxa de resposta objetiva CP* (n=286) CPB* (n=274) % de pacientes com resposta objetiva (RC, RP) 159 ( 55,6%) 213 (77,7%) Valor p <0,0001 *População com intenção de tratamento com doença me nsurável no início do estudo.

Tratamento com bevacizumabe (Avastin ) 15 mg/kg a cada 3 semanas em combinação com quimioterapia (carboplatina e paclitaxel) por 6 a a té 8 ciclos então seguidos por bevacizumabe (Avastin ) como agente único, resultou em uma melhora estati sticamente significante na SG comparado ao tratamento somente com carboplatina e paclitaxel.

No estudo GOG-0213 foram incluídos pacientes que re ceberam terapia anti-angiogênica prévia, incluindo o tratamento com bevacizumabe. A inclusão de pacientes previamente tratados com um regime contendo bevacizumabe no estudo GOG-0213 per mitiu que as análises de subgrupos fossem realizadas para explorar se os pacientes tratados c om um regime contendo bevacizumabe na primeira linha apresentariam benefício clínico (ou seja, SG, SLP e TRO) quando tratados com outro regime contando bevacizumabe após recorrência.

Houve 69 pacientes com câncer de ovário recorrente e sensível a platina que já haviam recebido tratamento com bevacizumabe anteriormente. Este sub grupo de pacientes em que bevacizumabe foi adicionado à combinação quimioterápica carboplatina + paclitaxel também apresentou melhora na SG e SLP em comparação com aqueles que receberam o tratamento de carboplatina + paclitaxel sem bevacizumabe, em linha com a população geral com in tenção de tratamento (ITT). A razão de risco não estratificada para SG foi 0,764 (IC 95% [0,436; 1,340]). A duração mediana da SG foi de 32,0 meses no braço de carboplatina + paclitaxel, e de 3 6,8 meses no braço de carboplatina + paclitaxel + bevacizumabe.

Para SLP, a razão de risco não estratificada foi de 0,841 (IC 95%: [0,516; 1,373]). A duração mediana da SLP foi de 9,8 meses no braço de carboplatina + paclitaxel e de 10,7 meses no braço de carboplatina + paclitaxel + bevacizumabe.

Uma melhora na TRO também foi observada nesses paci entes. A TRO no braço de carboplatina + paclitaxel + bevacizumabe foi de 82,1% e de 53,6% n o braço de carboplatina + paclitaxel e a diferença na TRO foi de 28,6% (IC 95% [5,3; 51,9]).

AVF4095g: a segurança e a eficácia de bevacizumabe (Avastin ) no tratamento de pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritone al primário, recorrente e sensível à platina que nã o receberam quimioterapia prévia para a doença recorr ente e não receberam tratamento com bevacizumabe prévio foram avaliadas em um estudo fa se III, randomizado, duplo-cego, placebo controlado (AVF4095g). O estudo comparou o efeito d a associação de bevacizumabe (Avastin ) à quimioterapia com carboplatina e gencitabina e a co ntinuação de bevacizumabe (Avastin ) como agente único até a progressão da doença a somente c arboplatina e gencitabina.

Um total de 484 pacientes com doença mensurável foi randomizado em porções iguais:

Carboplatina (AUC4, dia 1) e gencitabina (1.000 mg/ m 2 nos dias 1 e 8) e placebo concomitantemente a cada três semanas por 6 e até 1 0 ciclos, seguido de somente placebo até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Carboplatina (AUC4, dia 1) e gencitabina (1.000 mg/ m 2 nos dias 1 e 8) e bevacizumabe (Avastin ) (15 mg/kg, dia 1) concomitantemente a cada três s emanas por 6 e até 10 ciclos, seguido de somente bevacizumabe (Avastin ) (15 mg/kg, a cada três semanas) até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progre ssão (SLP) com base na avaliação do investigador, utilizando os critérios RECIST. Desfechos adicionai s incluíram resposta objetiva, duração da resposta, segurança e sobrevida global. Uma revisão independente do desfecho primário foi conduzida também.

Os resultados desse estudo estão resumidos na Tabel a 16.

Tabela 16. Resultados de eficácia: estudo AVF4095g Sobrevida livre de progressão Avaliação do investigador* Avaliação do co mitê de revisão independente Placebo + C/G (n = 242) bevacizumabe (Avastin ) + C/G (n = 242) Placebo + C/G (n = 242) bevacizumabe (Avastin ) + C/G (n = 242) SLP mediana (meses) 8,4 12,4 8,6 12,3 Razão de risco (IC 95%) 0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580] P < 0,0001 < 0,0001 Taxa de resposta objetiva Avaliação do investigador Avaliação do comitê de r evisão independente Placebo + C/G (n = 242) bevacizumabe (Avastin ) + C/G (n = 242) Placebo + C/G (n = 242) bevacizumabe (Avastin ) + C/G (n = 242) % de pacientes com resposta objetiva 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% P < 0,0001 < 0,0001 Sobrevida global** Placebo + C/G (n = 242) bevacizumabe (Avastin ) + C/G (n = 242) SG mediana (meses) 32,9 33,6 Razão de risco (IC 95%) 0,952 [0,771; 1,176] P 0,6479

• Análise primária.

** Análise final de sobrevida global realizada com, aproximadamente, 73% de óbitos.

MO22224 (AURELIA) 18, 19: o estudo MO22224 avaliou a eficácia e a segurança d e bevacizumabe em combinação com quimioterapia para câncer de ovár io recorrente e resistente à platina. O MO22224 é um estudo de fase III, aberto, randomizad o, de dois braços para avaliar bevacizumabe mais quimioterapia (QT + BV) versus quimioterapia i solada (QT).

Um total de 361 pacientes foi randomizado neste est udo para receber quimioterapia (paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada) i solada ou em combinação com bevacizumabe:

Braço QT (quimioterapia isolada):

• Paclitaxel 80 mg/m 2 via infusão intravenosa por 1 hora nos Dias 1, 8, 15, e 22 a cada 4 semanas.
• Topotecana 4 mg/m 2 via infusão intravenosa por 30 minutos nos Dias 1, 8, e 15 a cada 4 semanas.

Como alternativa, uma dose de 1,25 mg/m 2 pode ser administrada por 30 minutos nos Dias 1-5 a cada 3 semanas.

• Doxorrubicina lipossomal peguilada 40 mg/m 2 via infusão intravenosa 1 mg/min no Dia 1 somente a cada 4 semanas. Após o Ciclo 1, a droga p ode ser administrada via infusão por 1 hora.

Braço QT + BV (quimioterapia mais bevacizumabe):

• A quimioterapia escolhida foi combinada com bevaciz umabe 10 mg/kg IV a cada 2 semanas (ou bevacizumabe 15 mg/kg a cada 3 semanas se usado em combinação com topotecana 1,25 mg/m 2 nos Dias 1-5 a cada 3 semanas).

As pacientes elegíveis tinham câncer de ovário que progrediu dentro de 6 meses da terapia anterior com platina. Se a paciente já havia sido incluída e m um estudo cego com um agente anti-angiogênico, ela foi randomizada no mesmo estrato daquelas pacie ntes as quais era sabido que tinham recebido previamente um agente anti-angiogênico.

As pacientes deveriam apresentar expectativa de vid a ≥ 12 semanas e não ter recebido radioterapia prévia para pelve ou abdome. A maioria das paciente s apresentavam os estádios FIGO IIIC ou IV. A maioria das pacientes em ambos os braços apresentar am status de desempenho (SD) ECOG de 0 (QT: 56,4% vs. QT + BV: 61,2%). A porcentagem de pa cientes com SD ECOG de 1 ou ≥ 2 foi 38,7% e 5,0% no braço QT, e 29,8% e 9,0% no braço QT + BV . Informação sobre raça existe para 29,3% das pacientes e quase todas eram brancas. A idade m ediana das pacientes foi 61,0 (faixa: 25 – 84) anos. Um total de 16 pacientes (4,4%) tinha > 75 an os. As taxas globais de descontinuação devido aos eventos adversos foram 8,8% no braço QT e 43,6% no braço QT + BV (a maioria devido aos eventos adversos graus 2 – 3) e o tempo mediano par a descontinuação no braço QT + BV foi 5,2 meses, comparado com 2,4 meses no braço QT. As taxa s de descontinuação devido aos eventos adversos no subgrupo de pacientes > 65 anos foram 8 ,8% no braço QT e 50,0% no braço QT + BV.

A razão de risco de SLP foi 0,47 (IC 95%: 0,35; 0,6 2) e 0,45 (IC 95%: 0,31; 0,67) para os subgrupos < 65 anos e ≥ 65 anos, respectivamente.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progre ssão, incluindo desfechos secundários como a taxa de resposta objetiva e a sobrevida global. Os resul tados são apresentados na Tabela 17.

Tabela 17. Resultados de eficácia: estudo MO22224 ( AURELIA) Desfecho primário Sobrevida livre de progressão QT (n = 182) QT + BV (n = 179) Mediana (meses) 3,4 6,7 Razão de risco [IC 95%] 0,379 (0,296, 0,485) Valor p < 0,0001 Desfechos secundários Taxa de resposta objetiva* QT (n = 144) QT + BV (n = 142) % de pacientes com resposta objetiva 18 (12,5%) 40 (28,2%) Valor p 0,0007 Sobrevida global (análise final)** QT (n = 182) QT + BV (n = 179) Sobrevida global mediana (meses) 13,3 16,6 Razão de risco [IC 95%] 0,870 (0,678, 1,116) Valor p 0,2711 Todas as análises apresentadas nessa tabela são aná lises estratificadas *Pacientes randomizadas com doença basal mensurável **No momento da análise final de sobrevida global ( 25 Janeiro 2013), 266 pacientes (73,7%) haviam falecido nos dois braços de tratamento.

O estudo atingiu seu objetivo primário de melhora n a SLP. Em comparação às pacientes tratadas com quimioterapia (paclitaxel, topotecana ou doxorrubic ina lipossomal peguilada) isolada no regime recorrente e resistente à platina, as pacientes que receberam bevacizumabe na dose de 10 mg/kg a cada 2 semanas (ou bevacizumabe 15 mg/kg a cada 3 s emanas, se usado em combinação com topotecana 1,25 mg/m 2 nos Dias 1-5 a cada 3 semanas) em combinação com q uimioterapia e continuaram a receber bevacizumabe até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, apresentaram melhora estatisticamente significante na SLP. As análises exploratórias de SLP e SG por coorte de quimioterapia (paclitaxel, topotecana ou doxorrubicina lipossomal peguilada) estão resumidas na Tabela 18.

Tabela 18. Análises exploratórias de SLP e SG por c oorte de quimioterapia

QT QT + BV Paclitaxel n = 115 SLP mediana (meses) 3,9 9,2 Razão de risco (IC 95%) 0,47 (0,31; 0,72) SG mediana (meses) 13,2 22,4 Razão de risco (IC 95%) 0,64 (0,41; 0,99) Topotecana n = 120 SLP mediana (meses) 2,1 6,2 Razão de risco (IC 95%) 0,28 (0,18; 0,44) SG mediana (meses) 13,3 13,8 Razão de risco (IC 95%) 1,07 (0,70; 1,63) Doxorrubicina lipossomal peguilada n = 126 SLP mediana (meses) 3,5 5,1 Razão de risco (IC 95%) 0,53 (0,36; 0,77) SG mediana (meses) 14,1 13,7 Razão de risco (IC 95%) 0,91 (0,61; 1,35) Câncer de colo do útero 20 GOG-0240: a eficácia e a segurança de bevacizumabe em combina ção com quimioterapia (paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana), como trat amento de pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, foram avali adas no estudo GOG-0240, um estudo fase III, multicêntrico, randomizado, de quatro braços.

Um total de 452 pacientes foi randomizado para rece ber:

Paclitaxel 135 mg/m 2 IV durante 24 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m 2 IV no Dia 2, a cada três semanas; ou paclitaxel 175 mg/m 2 IV, durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m 2 IV no Dia 2, a cada três semanas; ou paclitaxel 175 mg/m 2 IV durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m 2 IV no Dia 1, a cada três semanas.

Paclitaxel 135 mg/m 2 IV durante 24 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m 2 IV no Dia 2 + bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 2, a cada três sema nas; ou paclitaxel 175 mg/m 2 IV durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m 2 IV no Dia 2 + bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 2, a cada três semanas; ou paclitaxel 175 mg/m 2 IV durante 3 horas no Dia 1 e cisplatina 50 mg/m 2 IV no Dia 1 e bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 1, a cada três semanas.

Paclitaxel 175 mg/m 2 durante 3 horas no Dia 1 e topotecana 0,75 mg/m 2 durante 30 minutos nos Dias 1 - 3, a cada três semanas.

Paclitaxel 175 mg/m 2 durante 3 horas no Dia 1 e topotecana 0,75 mg/m 2 durante 30 minutos nos Dias 1 – 3 + bevacizumabe 15 mg/kg IV no Dia 1, a c ada três semanas.

Os pacientes elegíveis apresentavam carcinoma de cé lulas escamosas, carcinoma adenoescamoso ou adenocarcinoma cervical persistente, recorrente ou metastático não passível de tratamento curativo com cirurgia e/ou radioterapia.

O desfecho de eficácia primário foi a sobrevida glo bal (SG). Os desfechos de eficácia secundários incluíram a sobrevida livre de progressão (SLP) e a taxa de resposta objetiva (TRO). Os resultados estão apresentados na Tabela 19.

Tabela 19. Eficácia geral do tratamento com bevaciz umabe (população intenção de tratamento) a partir do estudo GOG-0240 Quimioterapia (n = 225) Quimioterapia + bevacizumabe (n = 227) Desfecho primário Sobrevida global – Análise primária 6 Mediana (meses) 1 12,9 16,8 Razão de risco [IC 95%] 0,74 [0,58; 0,94] (p 5 = 0,0132) Sobrevida global – Análise de acompanhamento 7 Mediana (meses) 1 13,3 16,8 Razão de risco [IC 95%] 0,76 [0,62; 0,94] (p 5, 8 = 0,0126) Desfechos secundários Sobrevida livre de progressão – Análise primária 6 Mediana (meses) 1 6,0 8,3 Razão de risco [IC 95%] 0,66 [0,54; 0,81] (p 5 = < 0,0001) Melhor resposta global – Análise primária 6 Taxa de resposta 2 76 (33,8%) 103 (45,4%) IC 95% para as taxas de resposta 3 [27,6; 40,4] [38,8; 52,1] Diferença nas taxas de resposta 11,60 IC 95% para a diferença nas taxas de resposta 4 [2,4; 20,8] Valor p (teste qui-quadrado) 0,0117 1 Estimativas de Kaplan-Meier.

2 Pacientes com melhor taxa de resposta completa ou parcial confirmadas.

3 IC 95% para uma amostra binomial, utilizando métod o Pearson-Clopper.

4 Aproximadamente IC 95% para a diferença de duas ta xas, utilizando método Hauck-Anderson.

5 Teste log-rank (estratificado).

6 Análise primária realizada com a data de corte de 12/12/2012, a qual é considerada a análise final.

7 Análise de acompanhamento realizada com a data de corte de 07/03/2014.

8 Valor de p apresentado apenas com propósito descri tivo.

Tabela 20. Resultado de eficácia: dupla com platina versus dupla sem platina aEstimativas de Kaplan-Meier.

A razão de risco para SG com cisplatina + paclitaxe l + bevacizumabe (Avastin ) comparado com cisplatina + paclitaxel sozinho foi 0,72 (IC 95%: 0,51;1,02). A razão de risco para SG com topotecana + paclitaxel + bevacizumabe ( Avastin ) comparado com topotecana + paclitaxel sozinho foi 0,76 (IC 95%: 0,55;1,06).

Tabela 21. Análise estratificada de sobrevida globa l (SG) e livre de progressão (SLP) por tipo de tratamento Topotecana + Paclitaxel com ou sem bevacizumabe (Avastin ) (n = 223) Cisplatina + Paclitaxel com ou sem bevacizumabe (Avastin ) (n = 229) Sobrevida global Mediana (meses) a 13,3 15,5 Razão de risco [IC 95%] 1,15 [0,91; 1,46] Valor p = 0,23 Comparação do tratamento Outro fator

SLP Razão de Risco (IC 95%) Mediana (meses);

Valor de p SG – Análise primária 1 Razão de Risco (IC 95%) Mediana (meses);

Valor de p SG - Análise de acompanhamento 2 Razão de Risco (IC 95%) Mediana (meses);

Valor de p Topotecana + 0,71 (0,53;0,95) 0,76 (0,55; 1,06) 0,79 (0,59; 1,07) 7,4 vs. 4,9; 14,9 vs. 11,9; 16,2 vs. 12,0;

Com Paclitaxel p = 0,0226 p = 0,1061 p = 0,1342 bevacizumabe 0,57 (0,42; 0,78) 0,72 (0,51; 1,02) 0,75 (0,55; 1,01) Sem bevacizumabe Cisplatina + Paclitaxel 9,1 vs. 6,9; p = 0,0003 17,5 vs.14,3; p = 0,0609 17,5 vs.15,0; p = 0,0584 Com bevacizumabe 1,34** (1,00; 1,79) 1,15* (0,82; 1,61) 1,15 (0,85; 1,56) Topotecana + 7,4 vs. 9,1; 14,9 vs. 17,5; 16,2 vs. 17,5; p = 0,0513 p = 0,4146 p = 0,3769 Paclitaxel versus Cisplatina + Sem bevacizumabe 1,20** (0,90; 1,60) 1,13* (0,81; 1,57) 1,08 (0,80; 1,45) Paclitaxel 4,9 vs. 6,9; 11,9 vs.14,3; 12,0 vs. 15,0; p = 0,2135 p = 0,4825 p = 0,6267 1 Análise primária realizada com a data de corte de 12/12/2012, a qual é considerada a análise final.

2 Análise de acompanhamento realizada com a data de corte de 07/03/2014; todos os valores de p estão apresentados apenas com propósito descritivo.

• Embora a mediana de SG tenha sido numericamente m aior no grupo de quimioterapia contendo platina, comparado com o grupo de quimioterapia sem platina, para ambas as comparações (com e sem a adição de bevacizumabe), os valores de p log-rank não fora m estatisticamente significativos para ambas as comparações, indicando que o regime de quimioterapi a com topotecana não foi superior ao regime de platina.

** A comparação das razões de risco Cis + Pac versu s Top + Pac e Cis + Pac + Bv versus Top+ Pac+ Bv foram 1,20 (IC 95%: 0,90; 1,60; valor de p = 0,2135 ) e 1,34 (IC 95%: 1,00; 1,79; valor de p = 0,0513), respectivamente, que não são estatisticamente signi ficativos.

A Tabela 21 apresenta uma redução de 24% no risco d e morte no braço Top+ Pac+ Bv, comparado com o braço Top + Pac (RR = 0,76 [IC 95%: 0,55; 1,06]; 14,9 versus 11,9 meses, p = 0,1061), e foi observada uma redução de 28% no ri sco de morte no braço Cis+Pac+Bv, comparado com o braço Cis + Pac (RR = 0,72 [IC 95%: 0,51; 1,02]; 17,5 versus 14,3 meses, p = 0,0609). O aumento da SG para cada comparação não atingiu significância estatística, contudo o estudo não foi desenhado para essas comparações e as razões de risco para os braços Cis + Pac versus Cis+Pac+Bv e Top + Pac versus Top+Pac+Bv ind icam que a adição de bevacizumabe teve magnitude semelhante de benefício, quando adic ionado a qualquer um dos regimes quimioterápicos.

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Estudos de comparabilidade entre Simbeva e o medicamento comparador (Avastin) Todos os estudos foram conduzidos de acordo com as Boas Práticas Clínicas da International Council for Harmonization (ICH), com os princípios da Declaração de Helsinque, com a s regras americanas e europeias e com os regulamentos e dire trizes locais/regionais sobre a realização de estudos clínicos.

Os dados clínicos gerados confirmam alta similarida de nos níveis analítico e não clínico e não demonstraram diferenças clinicamente significativas entre o Simbeva e o medicamento comparador (Avastin ).

Estudo MYL-1402O-3001 : estudo duplo-cego, randomizado, com dois braços e grupos paralelos realizado para avaliar a eficácia e segurança do Si mbeva (MYL-1402O) em comparação com o bevacizumabe de referência (Avastin ) no tratamento de primeira linha de pacientes em e stágio IV de NSCLC não escamoso. 671 pacientes foram rando mizados para receber dose intravenosa de 15 mg/ kg de MYL-1402O Simbeva (bevacizumabe) ou bevacizumabe de referência (Avastin) junto de quimioterapia com carboplatina e paclita xel (CP) por um máximo de 6 ciclos de tratamento durante o período 1. Pacientes com pe lo menos doença estável continuaram com a monoterapia com bevacizumabe de manutenção por at é 24 semanas (8 ciclos) durante o período 2. O endpoint primário foi a taxa de resposta geral (ORR) com base nas melhores respostas do tumor durante as primeiras 18 semanas. Os desfechos secundários incluem sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de controle da doença (DCR), sobrevida geral (OS) e duração da resposta (DOR), segurança e imunogenicidade até 42 semanas. Os resultados de eficácia obtidos para o ponto final de eficácia primário (na semana 18) não mostraram diferença estatisticamente significativa na taxa de resposta geral (ORR) entre os dois braços de tratamento (Tabela 22).

Tabela 22: Endpoint eficácia primário – ORR na sema na 18 Simbeva N=337 Avastin N=334 Total N=671 ORR, n 140 (41.5%) 144 (43.1%) 284 (42.3%) IC 95% para ORR (%) (36.3 ; 46.8) (37.8 ; 48.4) (38.6 ; 46.1) Taxa ORR IC 90% -1.6 (-0.9 ; 5.9) Os resultados de eficácia do Simbeva (MYL-1402O) e dos braços de tratamento com bevacizumabe de referência (Avastin ) foram comparáveis. Os resultados de DCR, PFS e duração da resposta foram comparáveis entre os dois braços de tratamento, sem quaisquer diferenças clinicamente significativas (Tabela 23).

Tabela 23: Endpoint de eficácia primário e secundár io – população ITT Simbeva

MYL-1402O (N = 337) Avastin bevacizumabe referência (N=334) Revisão independente (IR) Avaliação do investigador (IA) Revisão independente (IR) Avaliação do investigador (IA)

ORR (CR+PR) 41,5% 45,1 % 43,1% 47,3% Resposta completa (CR), n 2 (0.6%) 1 (0.3%) 3 (0.9% ) 3 (0.9%) Resposta parcial (PR), n 138 (40.9%) 151 (44.8%) 14 1 (42.2%) 155 (46.4%) Doença estabilizada (SD), n 134 (39.8%) 132 (39.2%) 144 (43.1%) 122 (36.5%) Doença em progressão (PD), n 22 (6.5%) 15 (4.5%) 14 (4.2%) 21 (6.3%) Não avaliável 0 0 0 2 (0.6) Mediana de sobrevida livre de progressão em meses (IC 95%) 7.6 (7.0 – 9.5) 7.8 (7.0 – 9.5) 9.0 (7.2 – 9.7) 7.3 (7.0 – 8.9) Taxa de controle da doença (CDR), n 274 (81.3) 284 (84.3) 286 (85.6) 279 (83.5) Mediana da duração de resposta média em meses (IC 95%) 7.7 (6.2 – 8.3) 7.7 (6.4, 8.3) 6.9 (5.8 – 8.5) 6.6 (5.6, 7.1) Sobrevivência geral em meses

(OS) (IC 95%) Não calculado Não calculado Os dados de segurança sugerem que o Simbeva mostrou um perfil de EA semelhante ao Avastin. A incidência de SAEs, anticorpos antidrogas e tax as de positividade de anticorpos neutralizantes foram comparáveis entre os dois prod utos.

Características farmacológicas

Simbeva é o nome comercial de bevacizumabe, um anticorpo mo noclonal humanizado recombinante, produzido por tecnologia de DNA recom binante em um sistema de expressão de célula de mamífero de ovário de hamster chinês, em meio nutriente que contém o antibiótico gentamicina, o qual é purificado por um processo que inclui inat ivação viral específica e etapas de remoção.

Gentamicina é detectável no produto final em ≤ 0,35 ppm.

Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação: bevacizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado r ecombinante que se liga e neutraliza seletivamente a atividade biol ógica do fator de crescimento do endotélio vascular humano (VEGF). O bevacizumabe contém regiõ es estruturais humanas, com regiões ligantes de antígenos de um anticorpo murino humani zado, que se liga ao VEGF. O bevacizumabe inibe a ligação de VEGF a seus recepto res, Flt-1 e KDR, na superfície das células endoteliais. A neutralização da atividade biológica do VEGF reduz a vascularização de tumores, inibindo, assim, o crescimento tumoral. A administr ação de bevacizumabe (ou de seu anticorpo murino original) a modelos de xenoenxerto de câncer em camundongos resultou em atividade antitumoral extensa em cânceres humanos, incluindo câncer colorretal, mama, pâncreas e próstata. A progressão da doença metastática foi in ibida, e a permeabilidade microvascular foi reduzida.

Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética de bevacizumabe foi caracterizada em pacientes com diversos tipos de tumores sólidos. As doses testadas foram 0,1 – 10 m g/kg a cada semana, em fase I; 3 – 20 mg/kg a cada duas ou três semanas, em fase II; 5 mg/kg a cada duas semanas, ou 15 mg/kg a cada três semanas, em fase III. Em todos os estudos clínicos, bevacizumabe foi administrado em infusão intravenosa (IV). Como observado com outros anticor pos, as propriedades farmacocinéticas de bevacizumabe são bem representadas por um modelo bi compartimental. De modo geral, com base nos estudos clínicos, a distribuição de bevaci zumabe foi caracterizada por baixa depuração, volume limitado do compartimento central (Vc) e mei a-vida de eliminação prolongada. Isso permite que os níveis séricos terapêuticos desejado s de bevacizumabe sejam mantidos com uma variação do esquema de administração (tal como uma administração a cada duas ou três semanas).

Em uma meta-análise farmacocinética populaciona l, não foi constatada diferença significativa na farmacocinética de bevacizumabe e m relação à raça, quando o peso corporal é considerado, ou em relação à idade (nenhuma correla ção entre a depuração de bevacizumabe e a idade do paciente [a mediana foi de 59 anos, com IC 95% de 37 a 76 anos]).

Grande impacto clínico da doença e hipoalbuminemia são geralmente indicativos de sua gravidade. A depuração de bevacizumabe foi, aproxim adamente, 30% maior em pacientes com níveis baixos de albumina sérica e 7% maior em paci entes com maior impacto clínico da doença, em comparação a pacientes com valores medianos de a lbumina e impacto clínico da doença.

Distribuição: o valor do volume do compartimento central (Vc) foi de 2,73 litros e 3,28 litros para mulheres e homens, respectivamente, sendo essa a fa ixa descrita para IgGs e outros anticorpos monoclonais. O valor do volume periférico (Vp) foi de 1,69 litro e 2,35 litros para mulheres e homens, respectivamente, quando bevacizumabe é coadministra do com agentes antineoplásicos. Após a correção para o peso corporal, os homens apresentar am Vc maior (+ 20%) que as mulheres.

Metabolismo: a avaliação do metabolismo de bevacizumabe em coelh os após dose única IV de I 125-bevacizumabe indicou que seu perfil metabólico foi semelhante ao esperado para uma molécula de IgG original que não se liga ao VEGF. O metabolismo e a eliminação de bevacizumabe são similares ao da IgG endógena, ou seja, dão-se, principalmente , por meio do catabolismo proteolítico em todo o corpo, inclusive nas células endoteliais, e não d ependem fundamentalmente da eliminação por meio dos rins e do fígado. A ligação da IgG ao receptor FcRn a protege do metabolismo celular e resulta na meia-vida terminal longa.

Eliminação: a farmacocinética de bevacizumabe é linear em doses de 1,5 até 10 mg/kg/semana.

O valor para a depuração é, em média, igual a 0,188 L/dia para mulheres e 0,220 L/dia para homens.

Após a correção para o peso corporal, os homens apr esentaram depuração de bevacizumabe maior (+ 17%) que as mulheres. Conforme o modelo bicompartim ental, a meia-vida de eliminação é de 18 dias para um típico paciente feminino e de 20 dias para um típico paciente masculino.

Os perfis plasmáticos médios foram semelhantes entr e Simbeva (bevacizumabe), Avastin aprovado pela UE e Avastin licenciado nos EUA quando administrados como uma d ose única de 1 mg / kg IV em voluntários adultos do sexo masculino saudáve is.

A concentração sérica média linear e semi-logarítmi ca versus os perfis de tempo do bevacizumabe são ilustrados graficamente na Figura 1.

Figura 1 - Concentração sérica média de bevacizumab e versus tempo (escala linear no painel superior; escala semi-logarítmica no painel inferio r) Um resumo do conjunto de análises de PK pode ser en contrado na Tabela 24. As formulações de teste e 2 de referência demonstraram parâmetros e variabi lidade médios de PK semelhantes.

Tabela 24 - Resumo dos parâmetros farmacocinéticos do bevacizumabe (média [CV%]) Parâmetro MYL-1402O (n=37) US-Avastin (n=37) EU-Avastin (n=36) AUC 0-inf (µg*hr/mL) 7663.6 (11.7%) 7904.2 (13.7%) 8186.4 (15.1%) AUC 0-t (µg*hr/mL) 7526.5 (11.8%) 7764.8 (13.6%) 8031.3 (14.8%) C max (µg/mL) 24.41 (11.5%) 25.97 (13.0%) 27.50 (18.7%) kel (hr-1) 0.0019 (11.0%) 0.0020 (13.3%) 0.0019 (15.2%) t1/2 (hr) 374.1 (11.3%) 356.2 (14.0%) 369.1 (15.0%) tmax (hr) 2.533 (31.1%) 2.798 (31.6%) 2.338 (26.9%) Um sujeito (sujeito 0213) apresentou elevações anôm alas nas concentrações séricas de bevacizumabe nos momentos posteriores (1680 h, 2016 he 2352 h) e foi excluído do conjunto de farmacocinética antes da ocultação.

Fonte: Tabela 15.2-3 do CSR MYL-1402O-1002 Nas três comparações pareadas, o critério de bioequ ivalência foi baseado nas razões médias dos mínimos quadrados (LS) do parâmetro PK primário (AU C 0-inf). A bioequivalência deveria ser concluída se os ICs geométricos de 90% das razões ( MYL-1402O / US-Avastin, MYL-1402O / EU-Avastin e EU-Avastin / US-Avastin) de LS médias da ANOVA do logaritmo natural AUC0-inf transformados estivessem entre 80% e 125%.

A análise estatística para o parâmetro PK primário, AUC 0-inf, bem como para os parâmetros secundários PK, Cmax e AUC0-t, revela que os ICs de 90% caem de 80% a 125% para a razão de referência do teste para a razão natural parâmetros transformados em log, LNAUC0-inf, LNAUC 0-te LNC max, para bevacizumabe nas três comparações pareadas ( Tabela 25).

Tabela 25 - Resumo dos índices de médias de LS e intervalos de confiança de 90% Parâmetro MYL-1402O/ MYL-1402O/ EU-Avastin/ US-Avastin EU-Avastin U S-Avastin LNAUC 0-inf 0.97 (92.32% - 102.33%) 0.94 (89.23% - 98.98%) 1.03 (98.20% - 108.93%) LNAUC 0-t 0.97 (92.30% - 102.25%) 0.94 (89.31% - 99.01%) 1.03 (98.12% - 108.77%) LNC max 0.94 (89.21% - 99.24%) 0.90 (84.90% - 94.52%) 1.05 (99.55% - 110.83%) Fonte: Tabela 15.2-5 do CSR MYL-1402O-1002 O estudo demonstrou que o MYL-1402O (bevacizumabe) é biossimilar ao US-Avastin e ao EU Avastin, e que o EU- Avastin é biossimilar ao US-Av astin.

Tabela 26 - Estimativas de exposição baseadas em pa râmetros Bayesianos em estado estacionário Parâmetro de PK Estatística Mylan-1402O N=333 EU-Avastin N=327 Média (DP) de AUC0-21 em estado estacionário (mcg x dia / mL) Média (DP) 3881.591 (1289.771) 4035.769 (1364.511) Mediana 3752.200 3874.700 Min, Máx 866.85, 973.10 878.52, 10641.100 Média (DP) 389.274 (111.376) 395.161 (104.605) C máx (mcg/mL) Mediana 373.650 387.120 Min, Máx 113.83, 1090.60 136.16, 830.57 C Min (mcg/mL) Média (DP) 107.603 (47.783) 112.747 (50.9 47) Mediana 102.730 105.800 Min, Máx 14.05, 354.58 10.78, 393.48 Média (DP) 20.611 (4.681) 21.078 (4.891) Meia-vida (dias) Mediana 20.267 20.601 Min, Máx 9.86, 43.87 9.86, 43.87 Abreviações: Máx, máximo; Mín, mínimo; n, número de sujeitos; PK, Farmacocinética; DP, desvio padrão.

Fonte: d3pk \ tables \ rtf \ sumstat-pkparams-bytrt .rtf do CSR MYL-1402O-3001 Conclui-se que não houve diferenças significativas entre a PK do MYL-1402O e a do Avastin em pacientes com nsNSCLC (câncer de pulmão de células não pequenas não escamosas).

Tabela 27 - Análise de bioequivalência de Bmab-100 vs. Avastin após administração de dose única de Bmab- 100 e Avastin Resumo Estatístico LnC max (µg/mL) LnAUC0-t (µg.hr/mL) Meios mínimos quadradros (LSM) Bmab -100 (N=65) 140.444 22435.729 Avastin (N=64) 151.158 23421.686 Razão (%) of Meios mínimos quadradros (Bmab 00/Avastin) 90% IC-(Bmab -100/Avastin) 92.91 95.79 Limit inferior (%) 85.86 87.56 Limite superior (%) 100.54 104.79 Variabilidade total (%) 27.42 31.38 Força (%) 99.85 99.24 Nota 1: Os números de sujeitos 211004,230009,230014 e 235004 foram excluídos da PK e da análise estatística porque a concentração pré-dose era supe rior a 5% da Cmax. Nota 2: Os Números de Assunto 226001 e 211001 foram excluídos das análises PK e E statística porque três amostras consecutivas foram perdidas e, além disso, houve um erro de dosa gem para o sujeito número 226001. Referência:

Listagem 16.2.5 e 16.2.49 (b) do BM100- CC-03-I-01 CSR.

Os parâmetros primários de PK, isto é, C max e AUC0-t (AUC0-504h) foram semelhantes para Bmab-100 e Avastin. Isso foi demonstrado pelas estimativ as pontuais da razão (%) das médias menos quadradas de Bmab-100 para Avastin que foram próxim as de 1 (Cmax: 92,91% e AUC0-504h: 95,79%).

Além disso, os ICs de 90% estavam dentro da faixa d e bioequivalência predefinida de 80,00% a 125,00% (Cmax: 85,86% e 100,54%; AUC0-504h: 87,56% e 104,79%), confirmando a equivalência farmacocinética de dose única dos dois produtos. A variabilidade total do paciente para C max foi de 27,42%; AUC 0-504h foi de 31,38%.

Farmacocinética em populações especiais As farmacocinéticas populacionais foram analisadas para avaliar os efeitos das características demográficas. Os resultados mostraram não haver dif erenças significativas na farmacocinética de bevacizumabe em relação à idade.

População pediátrica: a farmacocinética de bevacizumabe foi estudada em u m número limitado de pacientes pediátricos. Os dados farmacocinéticos re sultantes sugerem que o volume de distribuição e a depuração de bevacizumabe foram comparáveis aos d e adultos com tumores sólidos.

Pacientes com disfunção renal: não foram realizados estudos para investigar a farm acocinética de bevacizumabe em pacientes com disfunção renal, já q ue os rins não são os principais órgãos do metabolismo e de excreção de bevacizumabe.

Pacientes com disfunção hepática: não foram realizados estudos para investigar a farm acocinética de bevacizumabe em pacientes com disfunção hepática , já que o fígado não é o principal órgão do metabolismo e da excreção de bevacizumabe.

Dados de segurança não-clínica Desenvolvimento epifisário: em estudos com até 26 semanas de duração em macacos cynomolgus, bevacizumabe (Avastin ) esteve associado à displasia epifisária, caracter izada principalmente por espessamento da cartilagem da placa de crescimento, formação de placa óssea subcondral e inibição de invasão vascular da placa de crescimento. Esse e feito ocorreu em doses ≥ 0,8 vez a dose terapêutica humana e níveis de exposição discretamente abaixo d a exposição clínica humana esperada, com base em concentrações séricas médias. Deve-se notar, no entanto, que a displasia epifisária ocorreu apenas em animais em crescimento ativo, com placas de cres cimento abertas.

Cicatrização de feridas: os efeitos de bevacizumabe sobre cicatrização de fe ridas circulares foram estudados em coelhos. A reepitelização de feridas f oi retardada em coelhos após cinco doses de bevacizumabe de 2 a 50 mg/kg, durante duas semanas. Foi observada tendência a relação dose dependente. A magnitude do efeito sobre a cicatriza ção de feridas foi semelhante à observada com a administração de corticoides. Ao cessar o tratament o com 2 ou 10 mg/kg de bevacizumabe, as feridas fecharam-se completamente. A menor dose, 2 mg/kg, f oi equivalente, aproximadamente, à dose terapêutica proposta. Um modelo mais sensível de ci catrização de ferida linear também foi estudado em coelhos. A administração de três doses de bevaci zumabe, variando de 0,5 a 2 mg/kg, reduziu, de forma dose dependente e significativamente, a tensã o da ferida, o que foi compatível com o retardo da cicatrização da ferida. A menor dose, 0,5 mg/kg, foi cinco vezes menor que a dose terapêutica proposta.

Como foram observados efeitos sobre cicatrização de feridas em coelhos com doses abaixo da dose terapêutica proposta, a capacidade de bevacizumabe exercer impacto adverso sobre cicatrização de feridas no homem deve ser considerada.

Em macacos cynomolgus, os efeitos de bevacizumabe sobre a cicatrização d e incisão linear foram altamente variáveis, e a relação entre a dose e a r esposta não ficou evidente.

Função renal: em macacos cynomolgus normais, bevacizumabe não apresentou nenhum efeito mensurável sobre a função renal, quando administrad o uma ou duas vezes por semana, durante até 26 semanas, e não se acumulou nos rins de coelhos d epois de duas doses de até 100 mg/kg (aproximadamente 80 vezes maior que a dose terapêut ica proposta). Estudos de pesquisa de toxicidade em coelhos, usando os modelos de disfunç ão renal, mostraram que bevacizumabe não exacerbou a lesão glomerular renal induzida por alb umina de soro bovino ou a lesão tubular renal induzida por cisplatina.

Albumina: em macacos cynomolgus machos, bevacizumabe, administrado em doses de 10 m g/kg, duas vezes por semana, ou 50 mg/kg, uma vez por sem ana, durante 26 semanas, foi associado à redução estatisticamente significativa da albumina, da razão entre albumina e globulina e aumento da globulina.

Esses efeitos foram reversíveis com a interrupção d a exposição. Como os parâmetros permaneceram dentro do intervalo de referência normal de valores para esses desfechos, essas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

Hipertensão: em doses de até 50 mg/kg, duas vezes por semana, em macacos cynomolgus, bevacizumabe não apresentou nenhum efeito sobre a p ressão arterial.

Hemostasia: estudos de toxicologia não clínica de até 26 semana s em macacos cynomolgus não encontraram alterações hematológicas ou nos parâmet ros de coagulação, incluindo número de plaquetas, tempo de protrombina e tromboplastina pa rcial ativada. Um modelo de hemostasia em coelhos, usado para pesquisar o efeito de bevacizum abe sobre a formação de trombos, não demonstrou alteração na velocidade de formação de t rombos ou nenhum outro parâmetro hematológico, em comparação ao tratamento com veícu lo de bevacizumabe.

Referências bibliográficas:

1 Study MYL-1402O-3001- apivotal confirmatory effic acy, PopPK, safety and immunogenicity study in nsNSCLC patients.

Contraindicações

Simbeva é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto, a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.

Gravidez e lactação Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulhere s grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Foi demonstrado que a angiogênese é muito important e para o desenvolvimento fetal. A inibição da angiogênese com a administração de Simbeva pode causar resultado adverso na gravidez.

Não houve nenhum estudo adequado e bem controlado e m gestantes (vide item “Advertências e precauções - Toxicidade reprodutiva”). Sabe-se q ue IgGs cruzam a barreira placentária e que Simbeva pode inibir a angiogênese no feto. No período pós- comercialização, foram observados casos de anormalidades fetais em mulheres tratadas com bevacizumabe isolado ou em combinação com quimioterápicos embriotóxicos já conhecidos (vi de item “Reações adversas – Experiência pós-comercialização”). Portanto, Simbeva não deve ser usado durante a gravidez.

Contracepção Em mulheres com potencial para engravidar, medidas contraceptivas adequadas devem ser utilizadas durante o tratamento com Simbeva Com base em considerações farmacocinéticas, as medi das contraceptivas devem ser utilizadas durante, pelo m enos, seis meses depois da última dose de Simbeva .

Fertilidade O Simbeva pode prejudicar a fertilidade feminina. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas sobre as estratégias de pres ervação da fertilidade antes de iniciar o tratamento com Simbeva (vide “Advertências e precauções”).

Estudos de segurança com doses repetidas em animais demonstraram que bevacizumabe pode ocasionar efeitos adversos na fertilidade feminina. Um subgrupo com 295 mulheres pré-menopausadas demonstrou alta incidência de novos ca sos de insuficiência ovariana no grupo bevacizumabe (Avastin ), comparado ao grupo controle. Após descontinuação do tratamento com bevacizumabe, as funções ovarianas foram recuperada s na maioria das pacientes. Os efeitos do tratamento com bevacizumabe a longo prazo são desco nhecidos.

Lactação Este medicamento é contraindicado para uso por lact antes.

Não se sabe se bevacizumabe é excretado no leite hu mano. Como a IgG materna é excretada no leite, Simbeva pode prejudicar o crescimento e o desenvolvimento d o lactente. Portanto, as mulheres devem ser orientadas a interromper o aleitamento ma terno durante o tratamento e a não amamentar durante, pelo menos, seis meses depois da última do se de Simbeva .

Advertências e precauções

Gerais Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos bi ológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente r egistrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.

Perfurações gastrintestinais e fístulas Pacientes podem estar sob risco aumentado para dese nvolvimento de perfuração gastrintestinal (vide item “Reações adversas”) e de vesícula biliar (vide itens “Reações adversas” e “Experiência Pós-comercialização”) quando tratados com bevacizumabe. O bevacizumabe deve ser suspenso permanentemente em pacientes que desenvolverem perf uração gastrintestinal. Pacientes em tratamento com bevacizumabe para câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático podem apresentar risco aumentado de fístula entre a vagina e qualquer parte do trato gastrintestinal (fístula gastrintestinal-vaginal) (vide item “Reaçõ es adversas”).

Radiação prévia é um fator de risco para perfuração gastrintestinal e para fístula gastrintestinal-vaginal em pacientes tratadas com bevacizumabe para câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático, e todas as pacientes com perfuração gastrintestinal e fístula gastrintestinal-vaginal apresentaram histórico de radiação prévia.

Fístula não gastrintestinal (vide item “Reações adv ersas”) Os pacientes podem ter risco aumentado para o desen volvimento de fístula quando tratados com bevacizumabe.

O tratamento com bevacizumabe deve ser permanenteme nte descontinuado em pacientes com fístula traqueoesofágica ou qualquer fístula grau 4. A informação disponível ai nda é limitada quanto ao uso contínuo de bevacizumabe em pacientes com outros ti pos de fístula. Em casos de fístula interna não gastrintestinal, a descontinuação de bevacizumabe d eve ser considerada.

Hemorragia (vide item “Reações adversas”) Pacientes tratados com bevacizumabe apresentam risc o aumentado de hemorragia, especialmente hemorragias associadas ao tumor. O bevacizumabe dev e ser suspenso definitivamente em pacientes que apresentarem sangramento graus 3 ou 4 durante o tratamento. Hemorragia grave ou fatal, incluindo hemoptise, sangramento gastrintestinal, h emorragia do SNC, epistaxe e sangramento vaginal ocorrem até cinco vezes mais frequentemente em pacientes recebendo bevacizumabe, em comparação a pacientes recebendo apenas quimioterap ia.

Baseando-se em diagnósticos por imagens, sinais ou sintomas, pacientes com metástases no SNC não tratados foram rotineiramente excluídos dos ensaios clínicos com bevacizumabe. Portanto, o risco de hemorragia no SNC em tais pacientes não foi avaliad o prospectivamente em estudos clínicos randomizados. Os pacientes devem ser monitorados qu anto a sinais e sintomas de sangramento no SNC, e o tratamento com bevacizumabe deve ser inter rompido em caso de sangramento intracraniano.

Não existe nenhuma informação sobre o perfil de seg urança de bevacizumabe em pacientes com diátese hemorrágica congênita, coagulopatia adquiri da ou que recebem dose plena de anticoagulantes para tratamento de tromboembolismo antes do início do tratamento com bevacizumabe, visto que pacientes com tais condições foram excluídos dos es tudos clínicos. Portanto, recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe ness es pacientes. No entanto, pacientes que desenvolveram trombose venosa enquanto tratados com bevacizumabe não pareceram apresentar incidência aumentada de sangramento grau 3 ou maior quando tratados com dose plena de varfarina e bevacizumabe concomitantemente.

Infecções oculares graves após uso intravítreo não aprovado (vide item “Reações adversas”) Casos individuais e agrupamentos de eventos adverso s oculares graves foram relatados após uso intravítreo não aprovado de bevacizumabe, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculares, algumas levando à cegueira.

Hemorragia pulmonar / hemoptise Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas célu las tratados com bevacizumbe podem ter risco de apresentar hemorragia pulmonar / hemoptise grave e, em alguns casos, fatal. Pacientes com hemorragia pulmonar / hemoptise recente (> colher de chá de sangue) não devem ser tratados com bevacizumbe.

Hipertensão Foi observada incidência aumentada de hipertensão e m pacientes tratados com bevacizumabe. Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de hi pertensão é, provavelmente, dose dependente.

Hipertensão preexistente deve ser adequadamente con trolada antes de se iniciar o tratamento com bevacizumabe. Não existem informações sobre o efeit o de bevacizumabe em pacientes com hipertensão não controlada no início do tratamento com bevacizumabe. O monitoramento da pressão arterial é recomendável durante o tratamento com be vacizumabe (vide item “Reações adversas”).

Na maioria dos casos, a hipertensão foi adequadamen te controlada com terapia anti-hipertensiva padrão baseada na avaliação individual do paciente afetado. O bevacizumabe deve ser permanentemente interrompido se a hipertensão não p uder ser adequadamente controlada com medicamentos anti-hipertensivos ou se o paciente de senvolver crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva (vide item “Reações adversas”).

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEP R) Houve raros relatos de pacientes tratados com bevac izumabe que tenham desenvolvido sinais e sintomas que são consistentes com a SEPR. O diagnós tico de SEPR requer confirmação por imagem do cérebro, preferencialmente por ressonância magné tica (IRM). Em pacientes que desenvolvem SEPR, o tratamento de sintomas específicos, incluin do controle de hipertensão, é recomendado juntamente à descontinuação de bevacizumabe. A segu rança da retomada do tratamento com bevacizumabe em pacientes que anteriormente tenham apresentado SEPR não é conhecida (vide item “Experiência pós-comercialização”).

Tromboembolismo arterial Em estudos clínicos, a incidência de tromboembolism o arterial, incluindo acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT) e infarto agudo do miocárdio (IAM), foi maior em pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com quimiotera pia, em comparação aos pacientes que receberam apenas quimioterapia.

O bevacizumabe deve ser definitivamente interrompid o em pacientes que desenvolverem eventos tromboembólicos arteriais.

Pacientes que recebem bevacizumabe mais quimioterap ia com histórico de tromboembolismo arterial, diabetes ou idade acima de 65 anos aprese ntam risco aumentado de desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais durante o tratame nto com bevacizumabe. Recomenda-se cautela ao tratar tais pacientes com bevacizumabe.

Tromboembolismo venoso (vide item “Reações adversas”) Pacientes sob tratamento com bevacizumabe podem est ar sob risco de desenvolver eventos tromboembólicos venosos, incluindo embolia pulmonar .

Pacientes tratados com bevacizumabe para câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático podem estar sob risco aumentado de even tos tromboembólicos venosos.

O bevacizumabe deve ser descontinuado em pacientes com eventos tromboembólicos venosos grau 4 (risco de morte), incluindo embolia pulmonar. Pac ientes com eventos tromboembólicos venosos grau ≤ 3 necessitam de monitoramento rigoroso.

Insuficiência cardíaca congestiva (vide item “Reaçõ es adversas”) Eventos consistentes com insuficiência cardíaca con gestiva (ICC) foram relatados em estudos clínicos. Os sintomas variaram de declínios assinto máticos na fração da ejeção ventricular esquerda à insuficiência cardíaca congestiva sintomática, ex igindo tratamento ou hospitalização.

Deve-se ter cautela ao tratar com bevacizumabe paci entes com doença cardiovascular clinicamente significativa, tais como doença arterial coronarian a ou insuficiência cardíaca congestiva preexistente .

A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de câncer de mama metastático e tinha recebido tratamento prévio com antraciclinas, além de radiot erapia prévia na parede do hemitórax esquerdo ou outros fatores de risco para ICC estavam presentes.

Nas pacientes do estudo AVF3694g que receberam trat amento com antraciclinas e que não receberam antraciclinas previamente, não foi observado aument o da incidência de todos os graus de ICC no grupo antraciclina + bevacizumabe em comparação ao grupo em tratamento somente com antraciclinas. Eventos de ICC grau 3 ou maior foram um pouco mais frequentes entre os pacientes que receberam bevacizumabe mais quimioterapia em co mparação aos pacientes que recebem somente quimioterapia. Esse resultado é consistente com os ocorridos em pacientes em outros estudos de câncer de mama metastático que não receberam tratam ento com antraciclinas concomitantemente.

Neutropenia Índices aumentados de neutropenia grave, neutropeni a febril ou infecção com neutropenia grave (incluindo óbito) foram observados em pacientes tra tados com alguns regimes mielotóxicos de quimioterapia associados ao bevacizumabe, em compar ação à quimioterapia sem adição de bevacizumabe.

Cicatrização O bevacizumabe pode afetar de forma adversa o proce sso de cicatrização. Foram relatadas graves complicações na cicatrização com consequências fata is.

O tratamento com bevacizumabe não deve ser iniciado durante o prazo de, no mínimo, 28 dias depois de cirurgia de grande porte ou até que a ferida cir úrgica esteja completamente cicatrizada. Em pacientes com complicações na cicatrização de ferid as durante tratamento com bevacizumabe, o medicamento deve ser suspenso até que a ferida este ja completamente cicatrizada. O tratamento com bevacizumabe deve ser suspenso antes de cirurgia el etiva (vide item “Reações adversas”).

Fasciite necrosante, incluindo casos fatais, tem si do raramente relatada em pacientes tratados com bevacizumabe. É geralmente secundária a complicaçõe s na cicatrização, perfuração gastrintestinal ou formação de fístula. Em pacientes que desenvolvam f asciite necrosante, deve-se iniciar prontamente o tratamento adequado e interromper o tratamento co m bevacizumabe.

Proteinúria (vide item “Reações adversas”) Em estudos clínicos, a incidência de proteinúria fo i maior em pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com quimioterapia, em comparação àque les que receberam apenas quimioterapia.

Proteinúria grau 4 (síndrome nefrótica) foi observa da em até 1,4% dos pacientes tratados com bevacizumabe. Em caso de síndrome nefrótica, o trat amento com bevacizumabe deve ser permanentemente descontinuado.

Genotoxicidade / carcinogenicidade Não foram realizados estudos para avaliar o potenci al carcinogênico e mutagênico de bevacizumabe.

Fertilidade Não foram realizados estudos específicos em animais para avaliar o efeito de bevacizumabe sobre a fertilidade. Não foi observado nenhum efeito advers o sobre os órgãos reprodutivos masculinos em estudos de toxicidade com doses repetidas em macaco s cynomolgus.

A inibição da função ovariana foi caracterizada por reduções no peso ovariano e / ou uterino e no número de corpos lúteos, redução na proliferação en dometrial e inibição da maturação folicular em macacas cynomolgus tratadas com bevacizumabe durante 13 ou 26 semanas. As doses associadas com esse efeito foram ≥ quatro vezes a dose terapêutica humana ou ≥ duas vezes acima da exposição humana esperada, com base nas concentrações séricas médias em macacas. Em coelhas, a administração de 50 mg/kg de bevacizumabe resultou em redução significativa do peso ovariano e do número de corpos lúteos. Os resultados em macacas e coelhas foram reversíveis com a interrupção do tratamento. É provável que a inibição da angiogê nese após a administração de bevacizumabe resulte em efeito adverso sobre a fertilidade femin ina.

Toxicidade reprodutiva Foi demonstrado que bevacizumabe é embriotóxico e t eratogênico quando administrado a coelhas.

Os efeitos observados incluíram reduções de peso ma terno e fetal, número aumentado de reabsorções fetais e incidência aumentada de alterações macrosc ópicas e esqueléticas fetais específicas. As evoluções fetais adversas foram observadas em todas as doses testadas, de 10 a 100 mg/kg.

Informações sobre as malformações fetais observadas no período de pós-comercialização estão apresentadas nos itens “Contraindicações e Reações adversas”.

Reações de hipersensibilidade, anafiláticas e relac ionadas à infusão Os pacientes podem ter risco de desenvolver reações à infusão, hipersensibilidade e anafiláticas (incluindo choques anafiláticos). É recomendada obs ervação cuidadosa do paciente durante e após a administração de bevacizumabe. Caso alguma reação a nafilática ocorra, a infusão deve ser permanentemente interrompida, e medidas clínicas ap ropriadas devem ser aplicadas.

Se uma reação relacionada à infusão ocorrer, o trat amento deve ser interrompido temporariamente até a resolução dos sintomas. A descontinuação perm anente deve acontecer em casos de reação severa (grau ≥ 3) relacionada à infusão. A pré-medicação sistêmi ca não se justifica.

Insuficiência ovariana / fertilidade O bevacizumabe pode prejudicar a fertilidade femini na. Dessa forma, antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe, estratégias de preservação da fer tilidade devem ser discutidas com mulheres com potencial de engravidar.

Uso geriátrico A idade acima de 65 anos está associada a risco aum entado de problemas vasculares arteriais, incluindo derrame cerebral e infarto, durante o tra tamento com bevacizumabe.

Uso pediátrico A eficácia e a segurança de bevacizumabe em pacient es pediátricos e adolescentes com idade abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.

O bevacizumabe não é aprovado para uso em pacientes abaixo de 18 anos. Em relatórios publicados, foram observados casos de osteonecrose em outros lo cais além da mandíbula, em pacientes abaixo de 18 anos expostos a bevacizumabe (vide item “Cara cterísticas farmacológicas - Dados de segurança pré-clínica, Desenvolvimento epifisário”).

Pacientes com insuficiência hepática ou renal A eficácia e a segurança de bevacizumabe em pacient es com insuficiência renal ou hepática não foram estudadas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou o perar máquinas Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No entanto, não existe nenhuma evidência de que o tratamento co m bevacizumabe resulte em aumento dos eventos adversos que possam prejudicar a capacidade mental ou levar ao comprometimento da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que bevacizuma be possa causar doping.

Interações medicamentosas

Efeito de agentes antineoplásicos na farmacocinétic a de bevacizumabe Com base nos resultados de análises de farmacocinét ica populacional, não foi observada interação clinicamente relevante da quimioterapia coadministr ada na farmacocinética de bevacizumabe.

Também não houve diferenças clinicamente relevantes nem estatisticamente significativas na depuração de bevacizumabe em pacientes que recebera m bevacizumabe em monoterapia, em comparação a pacientes que receberam bevacizumabe e m combinação com alfainterferona 2a, erlotinibe ou quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carbopl atina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina / gencitabina).

Efeito de bevacizumabe na farmacocinética de outros agentes antineoplásicos Não foi observada interação clinicamente relevante de bevacizumabe na farmacocinética da coadministração de alfainterferona 2a, erlotinibe ( e seu metabólito ativo OSI-420), ou as quimioterapias de irinotecano (e seu metabólito ati vo SN38), capecitabina, oxaliplatina (como determinado pela medida de platina livre e total), e cisplatina. Conclusões do impacto de bevacizumabe na farmacocinética de gencitabina não podem ser determinadas.

Combinação de bevacizumabe e maleato de sunitinibe Em dois estudos clínicos de carcinoma de células re nais metastático, foi relatada anemia hemolítica microangiopática (AHMA) em sete dos 19 pacientes tr atados com bevacizumabe (10 mg/kg a cada duas semanas) em combinação com maleato de sunitini be (50 mg por dia).

AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com fragmentação de glóbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, hipertens ão (incluindo crise hipertensiva), creatinina elevada e sintomas neurológicos foram observados em alguns desses pacientes. Todos esses achados foram reversíveis com a descontinuação de bevacizum abe e maleato de sunitinibe (vide item “Advertências e precauções”).

Radioterapia A segurança e a eficácia de administração concomita nte de radioterapia e bevacizumabe não foram estabelecidas.

7.CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO ANTES DE ABERTO, SIMBEVA DEVE SER MANTIDO EM REFRIGERADOR, EM TEMPERATURAS DE 2 A 8ºC, PROTEGIDO DA LUZ ATÉ O MOM ENTO DA UTILIZAÇÃO.

Simbeva não contém nenhum conservante antimicrobiano; port anto, depois de aberto, deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da solução pre parada. Depois de misturado com soro fisiológico para administração, o produto deve ser utilizado im ediatamente.

Se não utilizado imediatamente, o tempo e as condiç ões de armazenamento são de responsabilidade do usuário, não devendo ultrapassa r 24 horas em temperatura de 2 a 8 ºC.

Não congelar. não agitar.

Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data da fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vi de embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido . Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas: Simbeva em seu frasco-ampola original é um líquido estéril para perfusão intravenosa (IV), incolor ou de coloração levemente castanho-claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance d as crianças.

Posologia e modo de usar

Preparação e administração da solução de infusão Utilize seringa e agulha estéreis para o preparo de Simbeva . Dispositivos de transferência de sistema fechado (closed system transfer devices - CSTD) não são recomendados para a preparação de Simbeva , uma vez que existem evidências insuficientes sobr e a compatibilidade desses dispositivos com o produto. Retire a quantidade necessária de be vacizumabe e dilua em um volume necessário para administração com 0,9% de uma solução de clore to de sódio. A faixa de concentração da solução de bevacizumabe final deve ser mantida entre 1,4 e 16,5 mg/mL.

Despreze qualquer quantidade deixada no frasco-ampo la, pois este medicamento não contém conservantes. Medicamentos para infusão parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e alterações de coloração do líquido antes da administração.

Incompatibilidades Não foi observada nenhuma incompatibilidade entre Simbeva e bolsas de cloreto de polivinila ou poliolefina. Foi observado um perfil de degradação dependente de concentração de Simbeva , quando diluído com soluções de dextrose (5%).

Infusões de Simbeva não devem ser administradas ou misturadas com solu ções de dextrose ou glicose.

Descarte Como o produto não contém conservantes, todo o rest ante não usado do frasco-ampola de Simbeva deve ser descartado.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve se r minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo dom éstico deve ser evitado. Utilize o sistema de colet a local estabelecido, se disponível.

Manuseio Precauções devem ser tomadas para o manuseio de Simbeva .

Não administrar em injeção intravenosa direta ou em bolus.

A dose inicial de Simbeva deve ser administrada em 90 minutos, em infusão int ravenosa. Se a primeira infusão for bem tolerada, a segunda infusã o pode ser administrada durante 60 minutos. Se a infusão em 60 minutos for bem tolerada, todas as in fusões subsequentes podem ser administradas em 30 minutos.

A redução da dose de Simbeva por causa da presença de eventos adversos, não é re comendada.

Se indicado, Simbeva deve ser suspenso ou temporariamente interrompido ( vide item “Advertências e precauções”).

Atenção A velocidade de infusão recomendada não deve ser ex cedida.

Dosagem padrão Câncer colorretal metastático (CCRm) Tratamento de primeira linha Quando administrado em combinação com 5-fluorouraci l/leucovorin; 5-fluorouracil/leucovorin e irinotecano ou 5- fluoracil/leucovorin e oxaliplati na, a dose recomendada de Simbeva é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 sema nas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inace itável.

Quando administrado em combinação com capecitabina e oxaliplatina, a dose recomendada de Simbeva é de 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma ve z a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base o u até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha sem utilização prévia d e bevacizumabe Quando administrado em combinação com 5-fluorouraci l e leucovorin, seguido de 5-fluorouracil com oxaliplatina, a dose recomendada de Simbeva é de 10 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 15 mg/kg de peso corporal a dministrada uma vez a cada 3 semanas, mantido continuamente até a progressão da doença de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

Tratamento de segunda linha com utilização prévia d e bevacizumabe Quando administrado em combinação com fluoropirimid ina/irinotecano ou fluoropirimidina/oxaliplatina, a dose recomendada d e Simbeva é de 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 2 semanas ou 7,5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada 3 semanas, nos pacientes previamente tratados com Simbeva em primeira linha de tratamento, mantido continuamente até a nova progressão da doen ça de base ou até que ocorra a toxicidade inaceitável.

A quimioterapia utilizada no tratamento de segunda linha com utilização prévia de bevacizumabe deve ser diferente daquela utilizada para o tratame nto de primeira linha.

Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células em combinação com quimioterapia à base de platina Simbeva é administrado em combinação com quimioterapia à ba se de platina, em até seis ciclos de tratamento seguidos de Simbeva em monoterapia até progressão da doença.

A dose recomendada de Simbeva , quando usado em associação com quimioterapia à ba se de cisplatina, é de 7,5 mg/kg de peso corporal adminis trada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

A dose recomendada de Simbeva , quando usado em associação com quimioterapia à ba se de carboplatina, é de 15 mg/kg de peso corporal admini strada uma vez a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Simbeva seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células com mutações ativadoras de EGFR em combinação com erlotinibe A dose recomendada de Simbeva , quando usado em associação com erlotinibe, é de 1 5 mg/kg de peso corporal administrada uma vez a cada três s emanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento de Simbeva em associação com erlotinibe seja mantido até a progressão da doença.

Consulte também as informações descritas na bula de erlotinibe quanto à seleção de pacientes e posologia.

Câncer de mama metastático ou localmente recorrente (CMM) A dose recomendada de Simbeva é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas ou de 15 mg/kg de peso corporal administrada a cada três semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Simbeva seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer de células renais metastático e / ou avançad o (mRCC) A dose recomendada de Simbeva é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas, por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Simbeva seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritone al primário A dose recomendada de Simbeva administrada por infusão intravenosa é a seguinte:

Tratamento em primeira linha: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em associação a carboplatina e paclitaxel por até seis ciclos de tr atamento, seguido pelo uso continuado de Simbeva em monoterapia por 15 meses ou até progressão da do ença ou toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro.

Tratamento da doença recorrente platino sensível: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em combinação com carboplatina paclitaxel por 6 cic los e até 8 ciclos seguido pelo uso continuado de Simbeva , em monoterapia até a progressão da doença.

Alternativamente 15 mg/kg a cada 3 semanas quando a dministrado em combinação com carboplatina e gencitabina por seis ciclos (até o máximo dez cic los), seguidos do uso contínuo de Simbeva como agente único até a progressão da doença.

Tratamento da doença recorrente platino resistente: 10 mg/kg de peso, uma vez a cada duas semanas, em associação a um dos seguintes agentes: paclitaxel e topotecana (administrados semanalmente) ou doxorrubicina lipossomal peguilada [vide item “Resultados de Eficácia -MO22224 (AURELIA)” para regimes de quimioterapia]. Como alternativa, 15 mg/kg de peso a cada três semanas em associação a topotecana administrad a nos Dias 1-5, a cada três semanas [vide item “Resultados de Eficácia - MO22224 (AURELIA)” para r egimes de quimioterapia]. Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão d a doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de colo do útero Simbeva é administrado em associação a um dos seguintes reg imes quimioterápicos: paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana (vide item “R esultados de Eficácia – Estudo GOG-0240” para mais detalhes dos regimes de quimioterapia).

A dose recomendada de Simbeva é 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas por infusão intravenosa.

Recomenda-se que o tratamento com Simbeva seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.

Instruções de dosagens especiais Uso pediátrico: vide item “Advertências e precauções”.

Insuficiência renal ou hepática: vide item “Advertências e precauções”.

Uso geriátrico: não há recomendações especiais de doses para idosos com idade acima de 65 anos.

Reações adversas

Experiência de estudos clínicos com Avastin Resumo do perfil de segurança O perfil de segurança foi conduzido em pacientes co m vários tipos de câncer tratados com bevacizumabe (Avastin ), predominantemente em combinação com quimioterapi a. O perfil de segurança da população clínica de, aproximadamente, 5.200 pacientes é apresentado nesse item.

Os eventos adversos mais graves foram:

• Perfurações gastrintestinais (vide item “Advertênci as e precauções”);
• Hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar / hemopti se, mais comum em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (vide item “Adver tências e precauções”);
• Tromboembolismo arterial (vide item “Advertências e precauções”).
• As análises dos dados de segurança clínica sugerem que as ocorrências de hipertensão e proteinúria durante o tratamento com bevacizumabe (Avastin ) são, provavelmente, dose dependente. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clínicos com pacientes que recebem bevacizumabe (Avastin ) foram hipertensão, fadiga ou astenia, diarreia e dor abdominal.

Resumo tabelado de reações adversas a medicamentos de ensaios clínicos A Tabela 28 apresenta as reações adversas associada s ao uso de bevacizumabe (Avastin ) em combinação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações, de acordo com a classe de sistema orgânico do MedDRA. A categoria d e frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte conven ção: muito comum (≥1 / 10); comum (≥ 1 / 100 a <1/10); incomum (≥ 1 / 1.000 a <1/100); raro ( ≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000).

Essas reações ocorreram com, pelo menos, 2% de dife rença, quando comparadas ao braço controle (reações graus 3 – 5 do NCI-CTC – National Cancer I nstitute – Common Toxicity Criteria) ou com ao menos uma diferença de 10%, quando comparada ao braço controle (reações graus 1 – 5 NCI-CTC), em ao menos um dos estudos clínicos principai s. A reação adversa é adicionada à categoria apropriada na tabela a seguir, de acordo com a maio r incidência observada em qualquer um dos principais estudos clínicos. Dentro de cada grupo d e frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Algumas reações adversas são reações comumente observadas com quimioterapia, no entanto, bevacizumabe (Avasti n ) pode exacerbar essas reações, quando combinado com agentes quimioterápicos. Exemplos inc luem síndrome de eritrodisestesia palmoplantar com doxorrubicina lipossomal peguilada ou capecitabina, neuropatia sensorial periférica com paclitaxel ou oxaliplatina, desorden s ungueais ou alopecia com paclitaxel, e paroníquia com erlotinibe.

Tabela 28. Reações adversas comuns e muito comuns Classe de sistema orgânico Reações adversas grau 3 – 5 NCI-CTC (≥ 2% de diferença entre os braços do estudo em pelo menos u m estudo clínico) Todos os graus de reações (≥ 10% de diferença entre os braços do estudo em pelo menos um estudo clínico) Muito comum (≥ 10%) Comum (≥ 1% – < 10%) Muito comum (≥ 10%) Infecções e infestações Sepse Abscesso Celulite Infecção Paroníquia Distúrbios do sangue e sistema linfático Neutropenia febril Leucopenia Neutropenia Trombocitopenia Anemia Linfopenia Distúrbios no metabolismo e na nutrição Desidratação Hiponatremia Anorexia Hipomagnesemia Hiponatremia Disturbios do sistema imunológico Reações de hipersensibilidade, anafiláticas, relacionadas à infusão Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia sensorial periférica Acidente cerebrovascular Síncope Sonolência Cefaleia Disgeusia Cefaleia Disartria Distúrbios oculares Distúrbios oculares Lacrimejamento aumentado Distúrbios cardíacos Insuficiência cardíaca congestiva Taquicardia supraventricular Distúrbios vasculares Hipertensão Tromboembolismo (arterial) Trombose venosa profunda Hemorragia Hipertensão Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Embolia pulmonar Dispneia Hipóxia Epistaxe Dispneia Epistaxe Rinite Tosse Distúrbios gastrintestinais Diarreia Náusea Vômito Dor abdominal Perfuração intestinal Obstrução íleo intestinal Fístula reto-vaginal** Distúrbios gastrintestinais Estomatite Proctalgia Obstipação Estomatite Hemorragia retal Diarreia Distúrbios endócrinos Insuficiência ovariana* Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar Dermatite esfoliativa Pele seca Manchas da pele Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesquelé-tico Fraqueza muscular Mialgia Artralgia Lombalgia Artralgia Distúrbios urinários e renais Proteinúria Infecção do trato urinário Proteinúria Distúrbios gerais e condições do local de administração Astenia Fadiga Dor Letargia Inflamação mucosa Febre Astenia Dor Inflamação mucosa Sistema reprodutivo e mama Dor pélvica Exames complementares de diagnóstico Perda de peso

• Baseado no subestudo AVF3077s (NSABP C-08) com 295 pacientes.

** Fístula reto-vaginal é a forma mais comum de fís tula na categoria fístula gastrintestinal-vaginal.

Descrição de reações adversas medicamentosas seleci onadas de estudos clínicos As seguintes reações adversas, relatadas usando NCI -CTC para avaliação de toxicidade, foram observadas em pacientes tratados com bevacizumabe ( Avastin ):

Perfuração gastrintestinal e fístula (vide item “Ad vertências e precauções”) O bevacizumabe (Avastin ) vem sendo associado a casos graves de perfuração gastrintestinal.

Perfurações gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clínicos com incidência de menos de 1% em pacientes com câncer metastático de mama ou de p ulmão de não pequenas células não escamoso, de até 2% em pacientes com câncer metastático de cé lulas renais ou câncer de ovário e até 2,7% (incluindo fístula gastrintestinal e abscesso) em p acientes com câncer colorretal metastático.

Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos casos graves de perfuração gastrintestinal, que representa entre 0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ).

A partir de um estudo clínico com pacientes com cân cer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), perfurações gastrint estinais (todos os graus) foram reportadas em 3,2% dos pacientes, sendo que todos tiveram históri co de radiação pélvica prévia.

A ocorrência desses eventos variou em tipo e gravid ade, desde presença de ar livre observada em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com abscesso abdominal e evolução fatal. Em alguns caso s, estava presente uma inflamação intra-abdominal de base, tanto por doença ulcerosa gástri ca, como por necrose tumoral e diverticulite ou colite associadas à quimioterapia. A associação cau sal entre processo inflamatório intra- abdominal, perfuração gastrintestinal e bevacizumabe (Avastin ) não foi estabelecida.

Em um estudo com pacientes com câncer de colo de út ero persistente, recorrente ou metastático, a incidência de fístula gastrintestinal-vaginal foi 8 ,3% em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ) e 0,9% em pacientes no braço controle, sendo que todos tiveram histórico de radiação pélvica prévia. Pacientes que desenvolveram fístula gastrintestinal-vaginal também podem ter obstruções intestinais e necessitar de intervenção cirúrgica, bem como ostomias.

Fístulas não gastrintestinais (vide item “Advertênc ias e precauções”) O bevacizumabe (Avastin ) foi associado com casos graves de fístula, inclui ndo eventos que resultaram em óbito.

A partir de um estudo clínico com pacientes com cân cer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), 1,8% dos pacientes t ratados com bevacizumabe (Avastin ) e 1,4% dos pacientes no braço controle apresentaram fístul a não gastrintestinal-vaginal, vesical ou do trato genital feminino.

Relatos incomuns (≥ 0,1% a < 1%) de outros tipos de fístula, que envol vem áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (broncopleural e biliar) fo ram observados em várias indicações. Fístulas também foram observadas na experiência pós-comercia lização.

Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o tratamento, variando desde uma semana até mais de um ano após o início do tratamen to com bevacizumabe (Avastin ), a maioria deles ocorrendo dentro dos primeiros seis meses de terapia.

Hemorragia Em estudos clínicos realizados em todas as indicaçõ es, a incidência total de eventos hemorrágicos graus 3 – 5 NCI-CTC variou de 0,4% a 6,9% em pacien tes tratados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com 0 a 4,5% dos pacientes no grupo c ontrole de quimioterapia.

Os eventos hemorrágicos observados nos estudos clín icos com bevacizumabe (Avastin ) foram, predominantemente, hemorragia associada ao tumor (v eja a seguir) e hemorragia mucocutânea mínima, como epistaxe.

Hemorragia associada ao tumor Casos de hemorragia pulmonar / hemoptise grave ou m aciça foram observados principalmente em estudos realizados em pacientes com câncer de pulmã o de não pequenas células. Os possíveis fatores de risco incluem histologia escamosa, tratamento co m medicamentos antirreumáticos / anti-inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radi oterapia prévia, terapêutica com bevacizumabe (Avastin ), antecedentes de aterosclerose, localização centr al do tumor e cavitação do tumor antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que mostrara m estar correlacionadas de forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapia com be vacizumabe (Avastin ) e a histologia escamosa.

Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas célu las com histologia escamosa ou mista com predominância de histologia escamosa foram excluído s dos estudos subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor desconhecida tenh am sido incluídos.

Nos pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, excluindo histologia com predomínio escamosa, os eventos de todos os graus foram observ ados com frequência de até 9,3%, quando tratados com bevacizumabe (Avastin ) mais quimioterapia, em comparação com até 5% dos pacientes tratados só com quimioterapia. Os eventos de graus 3 – 5 foram observados em até 2,3% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ) mais quimioterapia, em comparação a < 1% em pacientes tratados só com quimioterapia. Hemorragia pulmonar / hemoptise maior ou maciça pode ocorrer repentinamente e, em até dois terços dos ca sos de hemorragias pulmonares graves, resultou em evento fatal.

Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e melena, foram observadas em pacientes com câncer colorretal e avaliadas como hemorragias associadas ao tumor.

A incidência de sangramento de sistema nervoso cent ral em pacientes com metástases de SNC não tratadas que receberam bevacizumabe não foi prospec tivamente avaliada em estudos clínicos randomizados. Em análise exploratória retrospectiva , a partir de dados de 13 estudos randomizados concluídos em pacientes com tumores de vários tipos , três pacientes [de um total de 91 (3,3%) com metástases cerebrais] apresentaram sangramento de S NC (todos grau 4), quando tratados com bevacizumabe, em comparação a um caso (grau 5) entr e os 96 pacientes (1%) que não foram expostos a bevacizumabe. Em dois estudos subsequentes em pac ientes com metástases cerebrais tratadas (que incluíram cerca de 800 pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC grau 2.

Em todos os estudos clínicos de bevacizumabe (Avast in ), foi observada hemorragia mucocutânea em até 50% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ). Foi relatada, mais comumente, epistaxe grau 1 NCI-CTC com duração menor que cinco minutos e resolvida sem intervenção clínica, não necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com bevacizumabe (Avastin ).

Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de pequenas hemorragias mucocutâneas (por exemplo, epistaxe) possa ser dose dependente.

Também houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutânea mínima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal.

Hipertensão (vide item “Advertências e precauções”) Nos estudos clínicos, com exceção do estudo JO25567 , foi observada incidência total de hipertensão (todos os graus) variando até 42,1% nos braços com bevacizumabe (Avastin ) em comparação com até 14% nos braços controle. A incidência total de hipertensão graus 3 e 4 NCI-CTC em pacientes que receberam bevacizumabe (Avastin ) variou de 0,4% a 17,9%. Hipertensão grau 4 (crise hipertensiva) ocorreu em até 1,0% dos pacientes tra tados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia isolada.

No estudo JO25567, hipertensão de todos os graus fo i observada em 77,3% dos pacientes que receberam bevacizumabe em combinação com erlotinibe como primeira linha de tratamento para câncer de pulmão de não-pequenas células, não escam oso com mutações ativadoras de EGFR, em comparação com 14,3% dos pacientes tratados somente com erlotinibe. Hipertensão de grau 3 ocorreu em 60,0% dos pacientes tratados com bevacizumabe em combinação com erlotinibe, em comparação a 11,7% dos pacientes tratados somente com erlotini be. Não houve eventos de hipertensão graus 4 ou 5.

Geralmente, a hipertensão foi adequadamente control ada com anti-hipertensivos orais, como inibidores da enzima conversora da angiotensina, di uréticos e bloqueadores do canal de cálcio.

Raramente resultou em descontinuação do tratamento com bevacizumabe (Avastin ) ou hospitalização.

Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva for am relatados, alguns dos quais foram fatais (vide item “Advertências e precauções”). O risco de hiper tensão associada a bevacizumabe (Avastin ) não se correlacionou com as características basais dos pacientes, doença de base ou terapia concomitante.

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (vid e item “Advertências e precauções”) Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reporta dos em um estudo clínico. Os sintomas geralmente resolvem-se ou melhoram dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem sequelas neurológicas.

Tromboembolismo

• Tromboembolismo arterial Incidência aumentada de eventos tromboembólicos art eriais foi observada em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto d o miocárdio, ataques isquêmicos transitórios e outros eventos tromboembó licos arteriais.

Em estudos clínicos, a incidência total variou em a té 3,8% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com até 1,7% nos braços de control e da quimioterapia. Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes que receberam bevaciz umabe (Avastin ) em combinação com quimioterapia, em comparação com 0,5% dos pacientes que receberam apenas quimioterapia.

Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isqu êmicos transitórios) ocorreram em até 2,7% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com até 0,5% dos pacientes no grupo de controle; infarto do miocárdio em até 1,4% dos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com até 0,7% dos pacientes nos gru pos de controle.

No estudo clínico AVF2192g, foram incluídos pacient es com câncer colorretal metastático que não eram candidatos ao tratamento com irinotecano. Ness e estudo, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/ 100) dos pacientes tra tados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com 5,8% (6/104) no grupo controle que r ecebeu quimioterapia.

• Tromboembolismo venoso (vide item “Advertências e precauções”) Em estudos clínicos, a incidência total de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), em comparação com 3,2% a 15,6% nos braços de controle que receberam quimioterapia. Eventos tr omboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmonar. Eventos tromb oembólicos venosos graus 3 – 5 foram relatados em até 7,8% dos pacientes tratados com qu imioterapia mais bevacizumabe, em comparação com até 4,9% em pacientes que receberam apenas quim ioterapia. Pacientes que apresentaram evento tromboembólico venoso podem estar sob alto risco de recorrência, se receberem bevacizumabe (Avastin ) associado à quimioterapia, em comparação com quim ioterapia isolada.

A partir de um estudo clínico com pacientes com cân cer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático (estudo GOG-0240), eventos tromboembóli cos venosos graus 3 – 5 foram relatados em até 10,6% dos pacientes tratados com quimioterapia e bevacizumabe, em comparação com até 5,4% dos pacientes tratados com quimioterapia isolada.

Insuficiência cardíaca congestiva Em estudos clínicos com bevacizumabe (Avastin ), insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foi observada em todas as indicações avaliadas até o mo mento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes com câncer de mama metastático. Em cinco estudos clínicos fase III (AVF2119g, E2100, BO17708, AVF3694g e AVF3693g), com pacientes com câncer de mama metastático, insuficiência cardíaca congestiva grau 3 ou maior, reportada em pacientes tratadas com bevacizumabe (Avastin ) em combinação com quimioterapia, foi de até 3,5%, comparada com até 0,9% nos braços controle.

Para os pacientes do estudo AVF3694g, que receberam antraciclinas concomitantemente ao bevacizumabe, a incidência de ICC grau 3 ou superio r para os respectivos braços controle e bevacizumabe, foram semelhantes aos de outros estud os em câncer de mama metastático: 2,9% no braço antraciclina + bevacizumabe e 0% no braço ant raciclina + placebo. Adicionalmente, no estudo AVF3694g, as incidências de ICC todos os graus fora m semelhantes entre os braços antraciclina + bevacizumabe (Avastin ) (6,2%) e antraciclina + placebo (6,0%).

A maioria das pacientes que desenvolveram insuficiê ncia cardíaca congestiva durante os estudos clínicos em câncer de mama metastático apresentou m elhora dos sintomas e / ou função ventricular esquerda depois de tratamento clínico adequado.

Na maioria dos estudos clínicos com bevacizumabe (A vastin ), pacientes com ICC grau II – IV (NYHA) preexistente foram excluídos; portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nessa população.

A exposição prévia a antraciclinas e / ou irradiaçã o da parede torácica podem ser possíveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC.

O aumento da incidência de insuficiência cardíaca c ongestiva foi observado em estudos clínicos de pacientes com linfoma difuso de grandes células B q ue estavam recebendo bevacizumabe juntamente com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m 2. Esse estudo clínico fase III comparou rituximabe / ciclofosfamida / vincristina / doxorrubicina/ prednisona (R-CHOP) e bevacizumabe com R-CHOP sem bevacizumabe. A incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi, em ambos os braços do estudo, superior àquela obser vada para a terapia com doxorrubicina; a taxa foi maior no braço R-CHOP e bevacizumabe.

Cicatrização de feridas (vide item “Advertências e precauções”) Como bevacizumabe (Avastin ) pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes submetidos à cirurgia de grande porte nos últimos 2 8 dias antes de iniciar o tratamento com bevacizumabe (Avastin ) foram excluídos da participação nos estudos de fa se III.

Segundo estudos clínicos realizados em câncer color retal metastático, não houve risco aumentado de hemorragia pós- operatória ou complicações na cicat rização de feridas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28 ̶ 60 dias antes do início da terapia com bevacizumab e (Avastin ).

Foi observado aumento na incidência de hemorragia p ós- operatória ou complicações na cicatrização de feridas, ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com bevacizumabe (Avastin ) na época da cirurgia. A incidência variou entre 1 0% (4 / 40) e 20% (3 / 15).

Foram relatados casos de graves complicações na cic atrização durante o uso de bevacizumabe (Avastin ), alguns dos quais apresentaram consequências fata is.

Nos estudos de câncer de mama metastático e localme nte recorrente, complicações na cicatrização de feridas graus 3 a 5 foram observadas em até 1,1% da s pacientes que recebiam bevacizumabe (Avastin ), em comparação com até 0,9% das pacientes dos bra ços de controle.

Proteinúria (vide item “Advertências e precauções”) Em estudos clínicos, proteinúria foi relatada na fa ixa de 0,7% a 54,7% dos pacientes recebendo bevacizumabe (Avastin ). A proteinúria variou em intensidade, desde clini camente assintomática, transitória, traços de proteinúria até síndrome nef rótica. Proteinúria grau 3 foi relatada em até 8,1% dos pacientes tratados. Proteinúria grau 4 (síndrom e nefrótica) foi observada em até 1,4% dos pacientes tratados.

Os pacientes com histórico de hipertensão podem apr esentar risco aumentado para desenvolvimento de proteinúria, quando tratados com bevacizumabe (A vastin ). Existem evidências sugerindo que proteinúria grau 1 pode estar relacionada à dose de bevacizumabe (Avastin ). Recomenda-se efetuar um exame de proteinúria antes do início da terapia com bevacizumabe (Avastin ). Na maioria dos estudos clínicos, níveis proteicos na urina ≥ 2 g/24h levaram à interrupção de bevacizumabe (Avastin ) até a recuperação dos níveis para < 2 g/24h.

Reações de hipersensibilidade, anafiláticas e relac ionadas à infusão Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas e do tipo anafilactoide foram notificadas mais frequentemente em pacientes tratados com bevacizuma be (Avastin) em combinação com quimioterapia que apenas com quimioterapia isolada. A incidência dessas reações, em alguns estudos clínicos de bevacizumabe (Avastin), é comum (de até 5% em pacientes tratados com bev acizumabe).

Insuficiência ovariana / fertilidade A incidência de novos casos de insuficiência ovaria na, definida como amenorreia por três ou mais meses, nível de FSH ≥ 30 mIU/mL e teste β-HCG de gravidez negativo, foi avaliada. Novos caso s de insuficiência ovariana foram relatados mais freq uentemente em pacientes que receberam bevacizumabe. Após a descontinuação do tratamento c om bevacizumabe, a função ovariana foi recuperada na maioria das mulheres. Os efeitos de l onga duração do tratamento com bevacizumabe na fertilidade feminina são desconhecidos.

Pacientes idosos Em estudos clínicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriai s, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos transitórios e infarto do miocár dio, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos, quando tratados com bevacizumabe (Avastin ) (vide item “Advertências e precauções”).

Outras reações com maior frequência em pacientes ac ima de 65 anos foram: leucopenia e trombocitopenia graus 3 – 4, neutropenia, diarreia, náusea, cefaleia e fadiga em todos os graus. Em um estudo clínico, a incidência de hipertensão grau ≥ 3 foi duas vezes maior nos pacientes > 65 anos do que no grupo mais jovem (< 65 anos). Em um estud o com pacientes de câncer de ovário recorrente resistente à platina, foram também reportadas alope cia, inflamação na mucosa, neuropatia sensorial periférica, proteinuria e hipertensão e ocorreram e m uma taxa de, pelo menos, 5% maior no braço quimioterapia + bevacizumabe para os pacientes ≥ 65 anos tratados com bevacizumabe, quando comparado com os pacientes < 65 anos tratados com b evacizumabe.

A partir de um estudo clínico com pacientes com cân cer colorretal metastático (estudo AVF2107), não se observou aumento na incidência de outros eve ntos relacionados a bevacizumabe (Avastin ), incluindo perfuração gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas, insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia em pacientes idosos (> 65 a nos) que receberam bevacizumabe (Avastin ), em comparação aos pacientes com idade ≤ 65 anos também tratados com bevacizumabe (Avastin ).

Alterações laboratoriais Neutropenia, leucopenia e presença de proteinúria p odem estar associadas ao tratamento com bevacizumabe (Avastin ).

De acordo com estudos clínicos, as seguintes altera ções laboratoriais graus 3 e 4 foram observadas com incidência aumentada (≥ 2%) nos pacientes tratados com bevacizumabe (Avast in ), em comparação àqueles nos grupos controle: hiperglicem ia, hemoglobina diminuída, hipocalemia, hiponatremia, contagem diminuída de células brancas do sangue, tempo aumentado da protrombina e razão normalizada.

Estudos clínicos têm demonstrado que elevações tran sitórias na creatinina sérica (na faixa de 1,5 – 1,9 vez o nível basal), ambas com e sem proteinúria , estão associadas ao uso de bevacizumabe (Avastin ). A elevação observada na creatinina sérica não fo i associada à maior incidência de manifestações clínicas de insuficiência renal nos p acientes tratados com bevacizumabe (Avastin ).

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas medicamentosas foram identificadas na experiência pós-comercialização de bevacizumabe (Avastin ) (Tabela 28) com base em relatos de casos espontân eos e casos de literatura. As reações adversas estão li stadas de acordo com a classe de sistema orgânico do MedDRA e a estimativa de frequência corresponden te para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção: muito frequentes ( ≥1 / 10); comum (≥1 / 100 a <1/10); incomum (≥1 / 1.000 a <1/100); raro ( ≥1 / 10.000 a <1 / 1.000); muito raro (<1 / 10.000).

Tabela 29. Reações adversas de acordo com a experiê ncia pós-comercialização Reação adversa Frequência Infecções e infestações Fasciite necrosante 1,2 Raro Distúrbios do sistema nervoso Encefalopatia hipertensiva 2,3 Muito raro Síndrome da encefalopatia posterior reversível 2 Raro Distúrbios vasculares Microangiopatia trombótica renal, manifestada clini camente como proteinúria 2,3 Desconhecido Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Perfuração do septo nasal Desconhecido Hipertensão pulmonar Desconhecido Disfonia Comum Distúrbios gastrointestinais Úlcera gastrointestinal Desconhecido Distúrbios hepatobiliares Perfuração da vesícula biliar Desconhecido Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjunti vo Osteonecrose da mandíbula 4 Desconhecido Osteonecrose em regiões diferentes da mandíbula 5,6 Desconhecido Distúrbios congênitos, familiares e genéticos Anormalidades fetais 7 Desconhecido 1 Geralmente secundária a complicações na cicatrizaçã o de feridas, perfuração gastrointestinal ou formação de fístula.

2 Ver item “Advertências e precauções”.

3 Ver item “Reações adversas”.

4 Casos de osteonecrose da mandíbula foram observados em pacientes tratados com bevacizumabe (Avastin ), principalmente em associação com o uso prévio ou concomitante de bisfosfonatos.

5 Casos observados em pacientes pediátricos tratados com bevacizumabe (Avastin) .

6 A osteonecrose observada na população pediátrica em ensaios clínicos não pertencentes à empresa foi identificada através da vigilância pós-comercia lização e, por conseguinte, foi adicionada ao item de experiência pós-comercialização, uma vez que nem o grau CTC nem a taxa de notificação estavam disponíveis nos dados publicados.

7 Foram observados casos em mulheres tratadas apenas com bevacizumabe ou em combinação com fármacos quimioterápicos embriotóxicos.

Descrição de reações adversas medicamentosas seleci onadas da experiência pós-comercialização Distúrbios oculares (relatadas pelo uso intraocular não aprovado) Endoftalmite infecciosa (frequência desconhecida; a lguns casos levando à cegueira permanente; um caso relatou extensão extra-ocular da infecção resu ltando em meningoencefalite); Inflamação intraocular (alguns casos levando à cegueira perman ente: incluindo um conjunto de inflamação ocular grave, e que levou à cegueira após a combinação de um produto quimioterápico anticâncer para administração intravenosa), tal como endoftalmite e stéril, uveíte e vitreíte; Descolamento da retina (frequência desconhecida); ruptura do epitélio pigm entado da retina (frequência desconhecida);

Pressão intraocular aumentada (frequência desconhec ida); Hemorragia intraocular tal como hemorragia vítrea ou hemorragia retiniana (frequênc ia desconhecida); Hemorragia conjuntival (frequência desconhecida).

A análise combinada de dados observacionais do uso intraocular não aprovado de bevacizumabe (Avastin ) comparado ao uso de terapias aprovadas em pacient es com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco de inflamação intraocular para bevacizumabe (Avastin ) (Razão de risco ajustada: 1,82; IC 99%: 1,20, 2.7 6) (Incidência 0,46 eventos por 100 pacientes por ano; comparador 0,26 eventos por 100 pacientes por ano) assim como um risco aumentado para cirurgia de catarata (Razão de risco ajustada: 1,11; IC 99%: 1,01, 1,23) (Incidência 6,33 eventos por 100 pacientes por ano, comparador 5,64 eventos por 100 pacientes por ano).

Vários métodos não validados de administração, arma zenamento e manuseio de bevacizumabe (Avastin ), levaram a eventos adversos oculares graves em pa cientes, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições inflamatórias oculare s, algumas levando á cegueira.

Eventos Sistêmicos (relatados a partir de uso intra ocular não aprovado) A análise combinada de dados observacionais do uso intraocular não aprovado de bevacizumabe (Avastin ) comparado ao uso de terapias aprovadas em pacient es com degeneração macular exudativa relacionada à idade demonstrou aumento do risco de derrame hemorrágico para bevacizumabe (Avastin ) (Razão de risco ajustada: 1,57; IC 99%: 1,04, 2,3 7) (Incidência 0,41 eventos por 100 pacientes por ano; comparador 0,26 eventos por 100 pacientes por ano) assim como aumento do risco de mortalidade global (Razão de risco ajustada: 1,1 1; IC 99%: 1,01, 1,23) (Incidência 6,03 eventos por 100 pacientes por ano, comparador de 5,51 event os por 100 pacientes por ano).

Um segundo estudo observacional detectou resultados semelhantes para todos os casos de mortalidade. Em um estudo clínico controlado, rando mizado, comparando o uso não aprovado de bevacizumabe (Avastin ) em pacientes com degeneração macular exudativa co m tratamentos aprovados foi reportado aumento do risco de eventos adversos sistêmicos sérios com bevacizumabe (Avastin ), maioria dos quais resultou em hospitalização (Ra zão de risco ajustada: 1,29; 95% IC:

1,01;1,66) (Incidência 24,1*, comparador 19,0%).

Estudos de segurança realizados com Simbeva A segurança e a toxicidade de Simbeva foram estudadas nos 3 estudos de desenvolvimento d a medicação. Os estudos de comparabilidade entre Simb eva e o medicamento comparador (Avastin ) foram MYL-1402O-1002, MYL- 1402O-3001 e BM100-CC-03-I-01. Com base no perfil de segurança conhecido do bevacizumabe, os eventos adv ersos de interesse foram pesquisados em relação a várias consultas padronizadas MedDRA (SMQ s) e foram analisadas para caracterizar e comparar completamente o perfil de segurança dos bi ossimilares propostos (MYL-1402O) e Avastin .

As reações adversas de interesse observadas no estu do multicêntrico (MYL-1402O-3001), por SMQ e PTs, relatadas em ≥ 2 pacientes por PT, de acordo com as análises da S emana 42 são fornecidas na Tabela 30. A lesões de grau ≥3 de interesse do SMQ, na população de segurança na Semana 42 foram resumidas na Tabela 31.

Tabela 30- Reações Adversas de Interesse ( ≥ 2 Pacientes por PT em ambos os braços por SMQ e PTs -Segurança (Incluido Período 1 and Período 2 pela Se mana 42) Pergunta Médica Padrão (SMQ) Termo de Preferência

MYL-1402O (N=335) n (%) Avastin (N=329) n (%) Total (N=664) n (%) Número de Pacientes com pelo menos 1 evento 71 (21.2) 81 (24.6) 152 (22.9) Termos de hemorragia (excluindo termos laboratoriai s)

(SMQ) 17 (5.1) 33 (10.0) 50 (7.5) Epistaxe 6 (1.8) 17 (5.2) 23 (3.5) Hemoptose 4 (1.2) 7 (2.1) 11 (1.7) Hemorragia Pulmonar 4 (1.2) 3 (0.9) 7 (1.1) Hematúria 0 3 (0.9) 3 (0.5) Hipertensão (SMQ) 22 (6.6) 17 (5.2) 39 (5.9) Hipertensão 19 (5.7) 17 (5.2) 36 (5.4) Hipertensão Essencial 2 (0.6) 0 2 (0.3) Crise Hipertensiva 2 (0.6) 0 2 (0.3) Proteinuria (SMQ) 11 (3.3) 17 (5.2) 28 (4.2) Proteinuria 11 (3.3) 17 (5.2) 28 (4.2) Eventos Embólicos e Trombóticos Venosos (SMQ) 8 (2.4) 11 (3.3) 19 (2.9) Embolismo Pulmonar 5 (1.5) 6 (1.8) 11 (1.7) Trombose venosa profunda 3 (0.9) 3 (0.9) 6 (0.9) Trombose venosa 0 2 (0.6) 2 (0.3) Hipersensiblilidade (SMQ) 9 (2.7) 6 (1.8) 15 (2.3) Dermatite Alérgica 5 (1.5) 2 (0.6) 7 (1.1) Hipersensibilidade a Medicamentos 2 (0.6) 0 2 (0.3) Osteonecrose (SMQ) 3 (0.9) 6 (1.8) 9 (1.4) Dor óssea 3 (0.9) 5 (1.5) 8 (1.2) Falência Cardíaca (SMQ) 5 (1.5) 2 (0.6) 7 (1.1) Edema Periférico 3 (0.9) 1 (0.3) 4 (0.6) Eventos embólicos e trombóticos, tipo de vaso Arter ial e Venoso Não Especificado e Misto (SMQ) 6 (1.8) 1 (0.3) 7 (1.1) Acidente vascular cerebral Perfuração Gastrintestinal (SMQ) Peritonite 2 (0.6) 2 (0.6) 0 1 (0.3) 2 (0.6) 2 (0.6) 3 (0.5) 4 (0.6) 2 (0.3) Em cada nível de resumo do paciente, um paciente é contado uma vez se o paciente relatou um ou mais ev entos. Eventos adversos foram codificados usando o MedDRA, versão 22.0.

Fonte: Listing 16.2.7.1.1b, 16.2.7.1.2b; Table 14.3 .1.9b of MYL-1402O-3001 42 Week CSR Tabela 31 - Reações Adversas Grau ≥3 Reações Adversas de Interesse por SMQ e PTs - Seg urança (Incluindo Período 1 e Período 2 pela Semana 42) Pergunta Médica Padrão (SMQ) Termo de Preferência

MYL-1402O (N=335) n (%) Avastin (N=329) n (%) Total (N=664) n (%) Número de Pacientes com pelo menos 1 evento 27 (8.1 ) 28 (8.5) 55 (8.3) Hipertensão (SMQ) 8 (2.4) 6 (1.8) 14 (2.1) Hipertensão 5 (1.5) 6 (1.8) 11 (1.7) Crise hipertensiva 2 (0.6) 0 2 (0.3) Hipertensão Essencial 1 (0.3) 0 1 (0.2) Termos de hemorragia (excluindo termos laboratoriai s) (SMQ) 6 (1.8) 7 (2.1) 13 (2.0) Hemorragia Pulmonar 4 (1.2) 3 (0.9) 7 (1.1) Hemoptose 1 (0.3) 1 (0.3) 2 (0.3) Cistite Hemorrágica 0 1 (0.3) 1 (0.2) Duodenal Ulcer Haemorrhage 0 1 (0.3) 1 (0.2) Hemorragia da úlcera duodenal 1 (0.3) 0 1 (0.2) Hemorragia de úlcera péptica 0 1 (0.3) 1 (0.2) Eventos Embólicos e Trombóticos Venosos (SMQ) 4 (1.2) 8 (2.4) 12 (1.8) Embolia pulmonar 4 (1.2) 6 (1.8) 10 (1.5) Deep Vein Thrombosis 1 (0.3) 1 (0.3) 2 (0.3) Trombose venosa profunda 0 1 (0.3) 1 (0.2) Eventos embólicos e trombóticos, tipo de vaso Arter ial e Venoso Não Especificado e Misto (SMQ) 3 (0.9) 1 (0.3) 4 (0.6) Acidente vascular cerebral 2 (0.6) 1 (0.3) 3 (0.5) Hemiparesia 1 (0.3) 0 1 (0.2) Perfuração Gastrintestinal (SMQ) 2 (0.6) 2 (0.6) 4 (0.6) Peritinite 0 2 (0.6) 2 (0.3) Perfuração Gástrica 1 (0.3) 0 1 (0.2) Perfuração do Intestino Grosso 0 1 (0.3) 1 (0.2) Perfuração de úlcera péptica 0 1 (0.3) 1 (0.2) Abscesso retal 1 (0.3) 0 1 (0.2) Proteinuria (SMQ) 2 (0.6) 2 (0.6) 4 (0.6) Proteinuria 2 (0.6) 2 (0.6) 4 (0.6) Aumento da proporção de proteína na urina / creatinina 0 1 (0.3) 1 (0.2) Insuficiência Cardíaca (SMQ) 2 (0.6) 1 (0.3) 3 (0.5) Insuficiência Cardíaca Aguda 0 1 (0.3) 1 (0.2) Cor Pulmonale Agudo 1 (0.3) 0 1 (0.2) Edema Pulmonar 1 (0.3) 0 1 (0.2) Hipersensibilidade (SMQ) 1 (0.3) 1 (0.3) 2 (0.3) Reação Anafilática 0 1 (0.3) 1 (0.2) Hipersensibilidade 1 (0.3) 0 1 (0.2) Osteonecrose (SMQ) 1 (0.3) 1 (0.3) 2 (0.3) Dor óssea 1 (0.3) 1 (0.3) 2 (0.3) Doença pulmonar intersticial (SMQ) 0 1 (0.3) 1 (0.2) Síndrome respiratória aguda Grave 0 1 (0.3) 1 (0.2) Em cada nível de resumo do paciente, um paciente é contado uma vez se o paciente relatou um ou mais eventos.

Eventos adversos foram codificados usando o MedDRA, versão 22.0.

Fonte: Listing 16.2.7.1.1b, 16.2.7.1.2b; Table 14.3 .1.11b of MYL-1402O-3001 42 Week CSR Considerando os dados de segurança disponíveis do p roduto de referência Avastin , não há diferença significativa nas toxicidades esperadas para cada c ondição de utilização e população de pacientes. Os resultados dos dados de caracterizaçã o físico-química, estrutural e biológica, os estudos pré-clínicos e clínicos comparativos indica m similaridade entre Simbeva e Avastin , Referências bibliográficas:

1. StudyMYL-1402O-1002- a pivotal Phase 1 PK comparabi lity, safety, immunogenicity study in healthy subjects.

2. Study MYL-1402O-3001- a pivotal confirmatory effica cy, PopPK, safety and immunogenicity study in nsNSCLC patients.

3. StudyBM100-CC-03-I-01- a supportive PK, comparative efficacy, safety and immunogenicity study in mCRCpatients.

Atenção: este produto é um medicamento que possui n ova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segu rança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos impre visíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A maior dose testada no ser humano (20 mg/kg de pes o corpóreo, intravenosa, a cada duas semanas) foi associada com enxaqueca intensa em vários pacie ntes.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Alteraçõ es de

BULA D a do s da subm is sã o e le t r ô nic a D a do s da pe t iç ã o /no t if ic a ç ã o que a lt e r a bula D a do s da s a lt e r a ç õ e s de bula s D a t a do e x pe die nt e N °. do e x pe die nt e A ssu nt o D a t a do e x pe die nt e N °. do e x pe die nt e A ssu nt o D a t a de a pr o v a ç ão It e ns de b ula V e r sõ e s ( V P /V P S) A pr e se nt a ç õ e s r e la c io na da s 0 8 /0 2 /20 2 4 -1 0 4 63 –

PRO D U T O BI O L Ó G I CO – I n c lu sã o I n ic ia l d e T e x to d e Bu la – RD C 6 0 /1 2 0 8 /0 2 /20 2 4 -1 0 4 63 –

PRO D U T O BI O L Ó G I CO – I n c lu sã o I n ic ia l d e T e x to d e Bu la – RD C 6 0 /1 2 0 8 /0 2 /20 2 4 V e r sã o in ic ia l V PS -1 0 0 mg so l in f in j c t f a vd tr a n s 4 m l.

-4 0 0 mg so l in f in j c t f a vd tr a n s 1 6 m l.