Betaoctocogue

Identificação do medicamento

Kovaltry  (betaoctocogue) Bayer S.A. pó liofilizado para solução injetável 250 UI 500 UI 1000 UI 2000 UI 3000 UI Kovaltry betaoctocogue

Apresentações

Para as apresentações de 250 UI, 500 UI e 1000 UI: Cartucho com 1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável + 1 seringa preenchida com 2,5 mL de diluente (água para injetáveis) + 1 adaptador para frasco-ampola + 1 equipo.

Para as apresentações de 2000 UI e 3000 UI: Cartucho com 1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável + 1 seringa preenchida com 5 mL de diluente (água para injetáveis) + 1 adaptador para frasco-ampola + 1 equipo.

Via intravenosa (i.v.)

Uso adulto e pediátrico

Composição

Princípio ativo: fator VIII de coagulação recombinante (betaoctocogue).

Cada frasco-ampola contém 250, 500, 1000, 2000 ou 3000 UI de fator VIII de coagulação recombinante produzido por tecnologia de DNA recombinante. É um concentrado estéril, estável, purificado, não-pirogênico e seco. É produzido por células de rim de filhote de hamster (Baby Hamster Kidney - BHK) nas quais o gene do fator VIII humano foi introduzido.

A potência (UI) é determinada usando o ensaio cromogênico.

A atividade específica de Kovaltry ® é de aproximadamente 4000 UI/mg de proteína.

Cada seringa preenchida com diluente contém: 2,5 mL de água para injetáveis (para as apresentações de 250 UI, 500 UI e 1000 UI) e 5 mL de água para injetáveis (para as apresentações de 2000 UI e 3000 UI).

Após reconstituição com água para injetáveis, cada mL do produto contém:

Kovaltry ® 250 UI (Unidades Internacionais): 100 UI/mL de betaoctocogue.

Kovaltry ® 500 UI (Unidades Internacionais): 200 UI/mL de betaoctocogue.

Kovaltry ® 1000 UI (Unidades Internacionais): 400 UI/mL de betaoctocogue.

Kovaltry ® 2000 UI (Unidades Internacionais): 400 UI/mL de beta octocogue.

Kovaltry ® 3000 UI (Unidades Internacionais): 600 UI/mL de betaoctocogue.

Excipientes: sacarose, histidina, glicina, cloreto de sódio, cloreto de cálcio e polissorbato 80.

Diluente: água para injetáveis.

Informações ao paciente

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante ler as informações contidas na bula, verificar o prazo de validade e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

Para que este medicamento é indicado?

Kovaltry ® é indicado para o tratamento e profilaxia de sangramento na hemofilia A em todos as idades, manejo perioperatório na hemofilia A em todas as idades, tratamento profilático para prevenir ou reduzir a frequência de episódios de sangramentos espontâneos em todas as idades.

Kovaltry ® não contém fator de von Willebrand e não é indicado para doença de von Willebrand.

Como este medicamento funciona?

Kovaltry ® fornece um meio de repor temporariamente o fator VIII de coagulação ausente para uma homeostase efetiva.

Quando não devo usar este medicamento?

Não use Kovaltry®:

• se você for alérgico (hipersensível) ao betaoctocogue (princípio ativo) ou a qualquer um dos outros ingredientes de Kovaltry®.
• se você teve reações alérgicas à proteína de hamster ou camundongo Se você não tiver certeza sobre isso, pergunte ao seu médico.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

➢ Advertências e Precauções Fale com seu médico antes de usar Kovaltry®:

• se você for alérgico à proteína de camundongo ou hamster.

Se você sentir aperto no peito, sensação de tontura, sensação de enjoo ou fadiga, ou sentir tontura ao ficar de pé, você pode estar apresentando uma rara reação alérgica súbita e grave (chamada reação anafilática) ao Kovaltry ®. Se isso acontecer, interrompa o uso do produto imediatamente e procure orientação médica.

Seu médico pode realizar exames para garantir que sua dose atual de Kovaltry® forneça níveis adequados de fator VIII.

• se seu sangramento não estiver sendo controlado com sua dose usual de Kovaltry®, consulte o seu médico imediatamente. Você pode ter desenvolvido inibidores do fator VIII e seu médico pode realizar exames para confirmar isso.

Inibidores do fator VIII são anticorpos no sangue que bloqueiam o fator VIII que você está usando, e isso o torna menos efetivo na prevenção e controle do sangramento.

• se você já desenvolveu previamente inibidores do fator VIII e você trocar de produtos de fator VIII, você pode estar em risco de seu inibidor retornar.

Se Kovaltry® for administrado por meio de dispositivos de acesso venoso central (CVADs, do inglês Central Venous Access Devices), as infecções relacionadas a cateter não podem ser excluídas. Estas infecções não estão relacionadas ao produto, mas ao dispositivo.

Fale com o seu médico se você foi informado que tem ou corre o risco de ter uma doença cardíaca.

➢ Outros medicamentos e Kovaltry® Interações com outros medicamentos não são conhecidas. No entanto, informe seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando ou tomou recentemente quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica.

➢ Gravidez e lactação Experiência relativa ao uso de Kovaltry® durante a gravidez e lactação não está disponível. Portanto, se você estiver grávida ou amamentando, consulte seu médico antes de usar este produto.

“Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.” (Categoria C) ➢ Dirigindo veículos ou operando máquinas Não foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

“Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.” “Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.” "Atenção diabéticos: contém açúcar."

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Mantenha este medicamento fora da vista e alcance das crianças.

Não congelar. Armazenar sob refrigeração (2°C a 8°C). Manter o frasco-ampola e a seringa preenchida na embalagem para proteger da luz.

Você pode armazenar o produto, quando mantido em sua embalagem, em temperatura até 25°C por até 12 meses ou em temperatura até 30°C por até 6 meses.

Se o produto for armazenado fora do refrigerador, adicione a data de sua retirada do refrigerador e anote a nova data de validade no cartucho e no frasco-ampola. A nova data de vencimento deve ser de 12 meses (25°C) ou 6 meses (30°C) a partir da data em que o produto foi retirado do refrigerador, ou a data de validade previamente descrita na embalagem, a que ocorrer mais cedo. Uma vez que o produto é retirado da refrigeração, ele não pode ser devolvido ao refrigerador.

A solução reconstituída deve ser usada imediatamente. Caso contrário, armazene em temperatura ambiente por até 3 horas. Este produto é para uso único. Qualquer solução não utilizada deve ser descartada.

Não utilize Kovaltry ® fora do prazo de validade indicado nos rótulos e no cartucho do produto.

Não utilize Kovaltry ® se você notar quaisquer partículas ou se a solução não estiver límpida.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.” “Após o preparo, administrar em até 3 horas.” ➢ Características organolépticas Pó liofilizado para solução injetável:

• branco a levemente amarelado (antes da reconstituição).
• líquido límpido e incolor (após reconstituição com água para injetáveis).

Diluente (água para injetáveis):

• líquido límpido.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Como devo usar este medicamento?

Kovaltry ® é destinado para administração intravenosa.

Você deve usar condições assépticas (ou seja, limpas e livre de germes) durante a reconstituição e administração. Usar somente dispositivos médicos (adaptador para frasco-ampola, seringa preenchida contendo diluente e equipo) para reconstituição e administração que são fornecidos em cada embalagem de Kovaltry ®. Se a embalagem for aberta ou danificada, não utilize esse dispositivo médico. Se os componentes não puderem ser utilizados, entre em contato com seu médico.

Kovaltry ® não deve ser misturado com outras soluções para infusão. Siga rigorosamente as instruções dadas pelo seu médico e use as instruções abaixo como guia:

Reconstituição e administração para apresentação com adaptador para frasco-ampola 1. Lave bem as mãos com sabão e água morna.

2. Aqueça com suas mãos tanto o frasco fechado como a seringa até uma temperatura confortável (não exceda 37 ° C).

3. Remova o lacre protetor do frasco-ampola (Fig. A) e, então, limpe a tampa de borracha com um swab (cotonete / algodão) estéril (ou utilize um spray antisséptico).

4. Coloque o frasco-ampola com produto em uma superfície firme, não escorregadia.

Retire a cobertura de papel da embalagem plástica do adaptador para frasco-ampola.

Não remova o adaptador da embalagem plástica. Segurando a embalagem do adaptador, coloque-o sobre o frasco-ampola e pressione firmemente para baixo (Fig.

B). O adaptador irá se acoplar sobre a tampa do frasco-ampola. Não remova a embalagem do adaptador nesta etapa.

5. Segurando a seringa pelo corpo, retire a tampa da ponta da seringa (Fig. C). Não toque a ponta da seringa com as mãos ou qualquer superfície. Coloque a seringa de lado para seu posterior uso.

6. Agora remova e descarte a embalagem do adaptador (Fig. D).

7. Conecte a seringa preenchida na parte rosqueada do adaptador para frasco-ampola girando no sentido horário (Fig. E).

8. Segure a seringa preenchida com água para injetáveis na vertical, segure o êmbolo de acordo com o diagrama e encaixe o êmbolo girando firmemente no sentido horário no fecho rosqueado. (Fig. F).

9. Injete o diluente empurrando lentamente o êmbolo para baixo (Fig. G).

10. Gire em círculo delicadamente o frasco-ampola até completa dissolução (Fig. H). Não agite o frasco. Assegure-se de que o pó esteja completamente dissolvido. Não use soluções que contenham partículas visíveis ou que estejam turvas.

11. Segure o frasco-ampola na extremidade acima do adaptador para frasco-ampola e da seringa (Fig. I). Encha a seringa puxando o êmbolo devagar e suavemente. Certifique-se de que todo o conteúdo do frasco-ampola é colocado dentro da seringa. Remova o máximo de ar possível antes de remover a seringa do frasco-ampola, empurrando o ar lenta e cuidadosamente de volta para dentro do frasco-ampola.

12. Aplique um torniquete.

13. Determine o ponto da injeção e o prepare assepticamente.

14. Puncione a veia e fixe o equipo com um curativo.

15. Segurando o êmbolo no lugar, remova a seringa do adaptador para frasco-ampola (o adaptador para frasco-ampola deve permanecer acoplado ao frasco-ampola). Conecte a seringa ao equipo, fornecido dentro do cartucho da embalagem de Kovaltry ®, e assegure-se que nenhum sangue entre na seringa (Fig. J).

16. Remova o torniquete.

17. Injete a solução por via intravenosa durante vários minutos, mantendo o olho na posição da agulha. A velocidade de administração deve ser baseada no conforto do paciente, mas não deve ser mais rápida que a taxa máxima de infusão de 2 mL/min.

18. Se a administração de uma dose adicional for requerida, use uma nova seringa preenchida com diluente com o produto reconstituído conforme descrito acim a.

19. Se nenhuma dose adicional for requerida, remova o equipo e a seringa. Segure um pedaço de swab (cotonete / algodão) sobre o local de injeção com o braço estendido por aproximadamente 2 minutos. Finalmente, aplicar um pequeno curativo de pressão na ferida.

Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a presença de material particulado e alteração na cor antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

➢ Dosagem O número de unidades de fator VIII administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), de acordo com o padrão atualmente vigente da Organização Mundial de Saúde (OMS) para produtos de fator VIII. A atividade de fator VIII no plasma é expressa em porcentagem (relativa ao plasma humano normal) ou em U nidades Internacionais (relativa ao Padrão Internacional para fator VIII plasmático). Uma Unidade Internacional (UI) de atividade de fator VIII é equivalente a essa quantidade de fator VIII em 1 mL de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de f ator VIII é baseado na constatação empírica de que 1 (uma) Unidade Internacional (UI) de fator VIII por kg de peso corpóreo aumenta a atividade do fator VIII plasmático em 1,5% a 2,5% da atividade normal.

A dose e a duração da terapia de substituição para alcançar a hemostasia devem ser individualizadas de acordo com as necessidades do paciente (peso, gravidade da deficiência na função hemostática, local e extensão/gravidade do sangramento, nível de inibidores e nível de fator VIII desejado).

O efeito clínico do fator VIII é o elemento mais importante na avaliação da eficácia do tratamento. Pode ser necessário administrar mais Kovaltry ® do que se estimava a fim de atingir resultados clínicos satisfatórios. Se a dose calculada não atingir os níveis esperados de fator VIII ou se o sangramento não for controlado após a administração da dose calculada, deve-se suspeitar da presença de inibidor circulante no paciente. Sua presença deve ser constatada e o nível do inibidor quantificado por exames laboratoriais apropriados. Quando um inibidor está presente, a dose requerida de Kovaltry ® é extremamente variável e a dose pode somente ser determinada pela resposta clínica.

➢ Tratamento de sangramento A quantidade de Kovaltry ® e a frequência que você deve usá-lo dependem de muitos fatores tais como o seu peso, a gravidade da sua hemofilia, local do sangramento e quão sério ele é, se você possui inibidores e quão alto é o título de inibidor e o nível de fator VIII necessário.

O seu médico irá calcular a dose de Kovaltry ® e com que frequência você deve usá-lo para obter o nível necessário de atividade do fator VIII no sangue. Ele poderá ajustar a quantidade de Kovaltry ® a ser administrada e a frequência de administração de acordo com a sua necessidade. Em certas circunstâncias, quantidades maiores que as calculadas podem ser necessárias, especialmente para a dose inicial.

A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades requeridas = peso corpóreo (kg) x aumento do fator VIII desejado (% ou UI/dL) x recíproco da recuperação observada A dose individual usual é de 10-30 UI/kg de peso corpóreo. Doses mais altas são recomendadas para hemorragias maiores ou com risco para a vida.

A dose necessária para alcançar a hemostasia depende do tipo e da gravidade do epi sódio de sangramento.

Para pacientes com uma recuperação abaixo de 2 (que pode ocorrer, por exemplo, em crianças pequenas), doses maiores podem ser necessárias.

Tabela 11 - Orientação para controle e prevenção de episódios de sangramento em crianças e adultos:

Evento hemorrágico/Tipo de cirurgia Nível do fator VIII necessário (UI/dL) Frequência das doses (horas) / Duração do tratamento (dias) Hemorragia leve (hemartrose precoce, sangramento muscular menor e sangramento oral) 20-40% Repetir a cada 12 a 24 horas.

Pelo menos 1 dia, até resolução do episódio de sangramento, conforme indicado pela dor resolvida ou cicatrização alcançada.

Hemorragia moderada a maior (hemartrose, sangramento muscular ou hematoma mais extensos) 30-60% Repetir a infusão a cada 12 a 24 horas, por 3 a 4 dias ou mais até que a dor e a incapacidade aguda sejam resolvidas.

Hemorragia com risco para a vida 60-100% Repetir a infusão a cada 8 a 24 horas até que o risco seja resolvido.

Cirurgia de pequeno porte (incluindo extrações dentárias) 30-60% A cada 24 horas, pelo menos 1 dia, até que a cicatrização seja alcançada.

Cirurgia de grande porte 80-100% (pré e pós-operatório) Repetir a dose a cada 8 a 24 horas até cicatrização adequada da ferida, e então manter tratamento por pelo menos mais 7 dias para manter a atividade do FVIII em 30 a 60% (UI/dL).

➢ Prevenção de sangramento para pacientes adolescentes e adultos Se você estiver usando Kovaltry ® para prevenir sangramento (profilaxia), seu médico irá calcular a dose para você. Para profilaxia em longo prazo contra sangramentos em pacientes com hemofilia A grave, as doses recomendadas são 20 a 40 UI de fator VIII por kg de peso corpóreo duas ou três vezes por semana. No entanto, em alguns casos, especialmente para pacientes mais jovens, intervalos de dose mais curtos ou doses maiores podem ser necessários.

➢ Testes laboratoriais É fortemente recomendável que testes apropriados sejam realizados no seu plasma em intervalos adequados para garantir que níveis adequados de fator VIII sejam alcançados e mantidos. Para cirurgias de grande porte, em particular, deve ser realizado um monitoramento cuidadoso da terapia de reposição por meio de análise de coagulação.

➢ Se o sangramento não for controlado Se o nível de fator VIII no seu plasma falhar em alcançar níveis esperados, ou se o sangramento não for controlado após uma dose aparentemente adequada, você pode ter desenvolvido inibidores do fator VIII. Isso deve ser verificado por um médico experiente.

Se você tiver a impressão de que o efeito do Kovaltry ® está muito forte ou muito fraco, converse com o seu médico.

➢ Pacientes com inibidores Se você foi informado pelo seu médico que você desenvolveu inibidores do fator VIII você pode precisar usar uma quantidade maior de Kovaltry ® para controlar o sangramento. Se essa dose não controlar o seu sangramento o seu médico pode considerar te dar um produto adicional, concentrado de fator VIIa ou concentrado de complexo protrombínico (ativado).

Esses tratamentos devem ser prescritos por médicos com expe riência em cuidados de pacientes com hemofilia A. Converse com seu médico se você quiser mais informações sobre isso.

Não aumente a dose de Kovaltry ® que você utiliza para controlar o sangramento sem consultar o seu médico.

➢ Velocidade da administração Kovaltry ® deve ser injetado por via intravenosa durante vários minutos. A taxa de administração deve ser determinada pelo nível de conforto do paciente.

➢ Duração do tratamento O seu médico dirá a você com que frequência e com quais intervalos Kovaltry ® deve ser administrado.

Geralmente, a terapia de reposição com Kovaltry ® é um tratamento por toda a vida.

➢ Informações adicionais para populações especiais

• Pacientes pediátricos Kovaltry ® é apropriado para o uso em pacientes pediátricos. Estudos de segurança e eficácia foram realizados com crianças entre 0 a 12 anos. As doses profiláticas recomendadas são de 20 a 50 UI/kg duas vezes por semana, três vezes por semana ou em dias alternados, de acordo com as necessidades individuais. Para pacientes pediátricos acima de 12 anos de idade a dose recomendada é a mesma que aquela para adultos.
• Pacientes geriátricos Os estudos clínicos não incluíram pacientes com 65 anos de idade ou mais para que fosse possível determinar se respondem de maneira diferente que os paci entes mais jovens.

Entretanto, a experiência clínica com outros produtos de fator VIII não identificaram diferenças entre os pacientes idosos e mais jovens. Assim como para qualquer paciente que receba fator VIII de coagulação recombinante (rFVIII), a sele ção de dose para um paciente idoso deve ser individualizada.

• Pacientes com insuficiência hepática O ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática não foi estudado nos estudos clínicos.
• Pacientes com insuficiência renal O ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal não foi estudado nos estudos clínicos.
• Gênero Não há dados disponíveis para mulheres, como a hemofilia raramente ocorre em mulheres, mulheres não foram incluídas nos estudos clínicos.

“Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.”

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Prossiga com a sua próxima dose imediatamente e con tinue em intervalos regulares, conforme recomendado pelo seu médico.

Não tome uma dose dobrada para compensar a dose esquecida.

Não descontinue o uso de Kovaltry ® sem consultar seu médico.

Se você tiver quaisquer outras questões sobre o uso deste medicamento, pergunte a seu médico ou farmacêutico.

“Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.”

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todo medicamento, Kovaltry® pode causar reações adversas, embora nem todo mundo as manifeste.

Se qualquer uma das reações adversas se agravar, ou se você notar qual quer reação adversa não listada nessa bula, informe seu médico ou farmacêutico.

Para pacientes que receberam tratamento anterior com Fator VIII (mais de 150 dias de tratamento) é possível haver desenvolvimento de anticorpos inibidores (ver item 4.

O que devo saber antes de usar este medicamento?) com frequência incomum (afeta 1 a 10 em 1000 pacientes que utilizam este medicamento ). Se isso acontecer, seu medicamento poderá não funcionar corretamente e você poderá sofrer sangramento persistente. Se isso acontecer, você deve entrar em contato com seu médico imediatamente.

Reação comum (afeta 1 a 10 em 100 pacientes que utilizam este medicamento):

− Dor de estômago − Desconforto no estômago − Indigestão − Febre − Reações no local da injeção do medicamento − Dor de cabeça − Tontura − Dificuldade em adormecer − Coceira − Erupção cutânea (rash) − Urticária Reação incomum (afeta 1 a 10 em 1000 pacientes que utilizam este medicamento):

− Reações de hipersensibilidade, incluindo reações alérgicas súbitas e graves (choque anafilático, por exemplo, aperto no peito/sensação geral de indisposição, tonturas e náuseas e pressão sanguínea levemente reduzida, o que pode fazer com que se sinta fraco ao se levantar) − Disgeusia (paladar alterado) − Rubor (vermelhidão do rosto) − Linfonodos aumentados − Palpitações cardíacas − Batimentos cardíacos acelerados − Desconforto no peito − Dermatite alérgica − Inibidor (anticorpos) Para crianças não tratadas previamente ou minimamente tratadas (menos de 3 dias de tratamento) com produtos de Fator VIII:

Reação muito comum (afeta mais de 1 em cada 10 pacientes) − Inibidor (anticorpos) pode se formar muito comumente (mais de 1 em 10 pacientes ). Inibidores de Fator VIII são anticorpos no sangue que podem impedir o correto funcionamento do fator VIII que você está usando. Consulte o seu médico para se certificar de que sua criança é monitorada cuidadosamente com análises de sangue para o desenvolvimento de inibidores do fator VIII.

− Febre ➢ Descrição das reações adversas selecionadas

• Imunogenicidade A imunogenicidade de Kovaltry ® foi avaliada em pacientes previamente tratados (PTPs) e pacientes não tratados previamente/pacientes minimamente tratados (PUPs/MTPs). Durante os estudos clínicos com Kovaltry® em aproximadamente 200 pacientes pediátricos e adultos diagnosticados com hemofilia A grave ( FVIII < 1%) com exposição prévia à concentrados do fator VIII ≥ 50 dias de exposição (DE), um caso de inibidor de título transitório (pico do título: 1,0 Unidades Bethesda [UB]/mL) ocorreu em um PTP de 13 anos de idade após 549 DEs concomitantes com uma infecção aguda e anticorpos anticardiolipina IgG positivos. A recuperação do Fator VIII foi normal (2,7 UI/dL por UI/kg).

Em estudo clínico que incluiu pacientes não tratados previamente (PUPs) e pacientes minimamente tratados (MTPs) (definido como tendo até < 3 dias de exposição [Des] para um produto de fator VIII no momento do recrutamento), inibidores de Fator VIII foram detectados em 23 de 42 pacientes com uma mediana (intervalo) de 9 (4 -

• 42) DEs no momento do primeiro teste positivo de inibidor. Destes, 6 pacientes tiveram inibidores de baixo título (≤ 5,0 Unidades Bethesda [UB]) e 17 pacientes tiveram inibidores de alto título (> 5,0 Unidades Bethesda [UB]). Em pacientes que desenvolveram altos títulos de inibidores, mutações de alto risco para o desenvolvimento de inibidores foram identificadas em 12 dos 14 pacientes com dados de mutação de FVIII disponíveis.

➢ Informações adicionais para populações especiais

• Pacientes pediátricos Em estudos clínicos com 51 pacientes pediátricos previamente tratados (PTPs), a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças são semelhantes àquelas em adultos.

No estudo clínico de 43 pacientes pediátricos PUPs/MTPs, a reação adversa mais frequentemente reportada foi inibidor de Fator VIII.

“Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.”

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não foram reportados sintomas de sobredose com fator VIII de coagulação recombinante.

Se você utilizou uma dose maior de Kovaltry ® do que deveria, informe seu médico.

“Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres legais

MS-1.7056.0121 Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura CRF-SP nº 16532 Fabricado por:

Bayer Healthcare LLC Berkeley - EUA Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1.100 04779-900 - Socorro - São Paulo - SP C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15

SAC 0800 7021241 sac@bayer.com Uso restrito a hospitais Uso sob prescrição médica Venda proibida ao comércio Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 18/07/2022.

VE0123u-CCDS5 Bula Paciente -

Identificação do medicamento

Kovaltry  Bayer S.A. pó liofilizado para solução injetável 250 UI 500 UI 1000 UI 2000 UI 3000 UI Kovaltry

Apresentações

Para as apresentações de 250 UI, 500 UI e 1000 UI: Cartucho com 1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável + 1 seringa preenchida com 2,5 mL de diluente (água para injetáveis) + 1 adaptador para frasco-ampola + 1 equipo.

Para as apresentações de 2000 UI e 3000 UI: Cartucho com 1 frasco-ampola com pó liofilizado para solução injetável + 1 seringa preenchida com 5 mL de diluente (água para injetáveis) + 1 adaptador para frasco-ampola + 1 equipo.

Via intravenosa (i.v.)

Uso adulto e pediátrico

Composição

Princípio ativo: fator VIII de coagulação recombinante (betaoctocogue).

Cada frasco-ampola contém 250, 500, 1000, 2000 ou 3000 UI de fator VIII de coagulação recombinante produzido por tecnologia de DNA recombinante. É um concentrado estéril, estável, purificado, não-pirogênico e seco. É produzido por células de rim de filhote de hamster (Baby Hamster Kidney - BHK) nas quais o gene do fator VIII humano foi introduzido.

A potência (UI) é determinada usando o ensaio cromogênico.

A atividade específica de Kovaltry ® é de aproximadamente 4000 UI/mg de proteína.

Cada seringa preenchida com diluente contém: 2,5 mL de água para injetáveis (para as apresentações de 250 UI, 500 UI e 1000 UI) e 5 mL de água para injetáveis (para as apresentações de 2000 UI e 3000 UI).

Após reconstituição com água para injetáveis, cada mL do produto contém:

Kovaltry ® 250 UI (Unidades Internacionais): 100 UI/mL de betaoctocogue.

Kovaltry ® 500 UI (Unidades Internacionais): 200 UI/mL de betaoctocogue.

Kovaltry ® 1000 UI (Unidades Internacionais): 400 UI/mL de betaoctocogue.

Kovaltry ® 2000 UI (Unidades Internacionais): 400 UI/mL de betaoctocogue.

Kovaltry ® 3000 UI (Unidades Internacionais): 600 UI/mL de betaoctocogue.

Excipientes: sacarose, histidina, glicina, cloreto de sódio, cloreto de cálcio e polissorbato 80.

Diluente: água para injetáveis.

Indicações

Kovaltry ® é indicado para o tratamento e profilaxia de sangramento na hemofilia A em todos os grupos etários, manejo perioperatório na hemofilia A em todos os grupos etários, tratamento profilático para prevenir ou reduzir a frequência de episódios de sangramentos espontâneos em todos os grupos etários.

Kovaltry ® não contém fator de von Willebrand e não é indicado para doença de von Willebrand.

Resultados de eficácia

 Controle e Prevenção de Sangramento Foram conduzidos dois estudos multicêntricos, abertos, cruzados, não controlados, randomizados em pacientes tratados previamente (PTPs), adultos e adolescentes, com hemofilia A grave (< 1%). Foi conduzido um estudo multicêntrico, aberto, não controlado em pacientes pediátricos tratados previamente (PTPs) < 12 anos de idade (Parte A) e pacientes não tratados previamente (PUPs)/ pacientes minimamente tratados (MTPs) < 6 anos de idade (Parte B) com hemofilia A grave.

LEOPOLD I (Estudo 1): O objetivo foi demonstrar a farmacocinética (PK), segurança e eficácia do tratamento profilático e hemostasia durante cirurgias. A duração do estudo foi de 1 ano com uma extensão opcional por mais 1 ano. Foram incluídos setenta e três (73) pacientes previamente tratados de forma profilática ou sob demanda (Parte A: 26 pacientes (PK), Parte B: 62 pacientes (segurança e eficácia) e Parte C: 5 pacientes apenas cirúrgicos ([mais 5 pacientes em extensão para 12 cirurgias]). Cinquenta e cinco (55) pacientes continuaram no estudo de extensão de um ano (para detalhes adicionais veja a Tabela 1).

LEOPOLD II (Estudo 2): O objetivo foi demonstrar a superioridade do tratamento profilático em relação ao tratamento sob demanda, durante um período de tratamento de 1 ano em 80 pacientes previamente tratados sob demanda. Os pacientes foram randomizados para serem tratados no regime sob demanda ou profilaxia (para detalhes adicionais veja a Tabela 1).

LEOPOLD Kids (Estudo 3): O objetivo foi avaliar a segurança, eficácia, farmacocinética e manejo perioperatório da hemostasia durante cirurgia em pacientes tratados previamente (PTPs: ≥ 50 DEs) ≤12 anos (Parte A) e pacientes não tratados previamente (PUPs) e pacientes minimamente tratados (MTPs: ≤ 3 DEs) < 6 anos (Parte B).. Oitenta e dois pacientes (46 pacientes da Parte A, 36 pacientes da Parte B) continuaram no Estudo de extensão. Mais detalhes, consultar a Tabela 2,Tabela 4 e Tabela 6.

Um total de 247 pacientes (204 PTPs e 43 PUPs/MTPs) foram avaliados no programa de estudos, 153 pacientes ≥ 12 anos e 94 pacientes < 12 anos. Duzentos e oito (208) pacientes (174 PTPs, 34 PUPs/MTPs) foram tratados por pelo menos 12 meses, e 98 desses pacientes (78 PTPs, 20 PUPs/MTPs) por pelo menos 24 meses.

Detalhes do desenho do estudo Tabela 1: Visão geral do Estudo 1 (Fase de tratamento profilático) e Estudo 2 LEOPOLD I (Estudo 1) LEOPOLD II (Estudo 2) Países de recrutamento de pacientes Dinamarca, Alemanha, Israel, Itália, Polônia, África do Sul, Espanha, Turquia, Reino Unido, Estados Unidos China, República Tcheca, Japão, México, Romênia, Rússia, Sérvia, África do Sul, Taiwan, Turquia, Estados Unidos Idade média ± desvio padrão 31,5 ± 12,7 anos 29,6 ± 11,0 anos Tratamento prévio Profilaxia: 80,6% Sob demanda: 100% Número de articulações alvo no basal; média ± desvio padrão 1,4 ± 1,3 3,0 ± 2,1 Histórico de hemorragia articulares (durante 12 meses anteriores ao estudo): média ± desvio padrão dos sangramentos articulares 8,0 ± 11,9 32,1 ± 23,8 Tratamento do estudo Profilaxia (N = 62) Dose: 20 – 50 UI/kg Profilaxia (N = 59) 20 – 30 UI/kg 2x/semana (N = 28) Frequência:

• 2x/semana (N = 18)
• 3x/semana (N = 44) 30 – 40 UI/kg 3x/semana (N = 31) Sob demanda (N = 21) Tabela 2: Visão geral do Estudo 3 Parte A Parte B PTPs 0 - < 6 anos PTPs 6-12 anos PUPs/MTPs 0 até < 6 anos Participantes do estudo N=25 N=26 N=43 Região de recru tamento América do Norte, União Europeia, Israel América do Norte, União Europeia, Israel Américas, União Europeia, Israel Idade, média, (faixa) 3,8 anos (1; 5) 8,8 anos (6; 11) 13,6 ± 10,2 meses (1,0-67,0) Tratamento anterior Profilaxia: 92,0 % dos pacientes Profilaxia: 65,4 % dos pacientes NA Regime de tratamento durante o estudo (6 meses)a 3x/semana ou dias alternados: 64% 2x/semana ou outro regime: 36% 3x/semana ou dias alternados: 50% 2x/semana ou outro regime: 50% b Dias de exposição (intervalo médio) 73,0 (37-103) 46,0 (1-55) Dose/Injeçã o profilática (mediana, faixa) 36 UI/kg (21 ; 58 UI/kg) 32 UI/kg (22 ; 50 UI/kg) 29,1 IU/kg c (9-50 IU/kg ) NA= não se aplica a Regime de tratamento no início do estudo. Duração do estudo foi 6 meses. b Vinte e três indivíduos tiveram prescrição com uma frequência de dose maior ou igual a duas vezes por semana na última visita do estudo. c Um indivíduo foi excluído por não ter recebido tratamento profilático durante o estudo.
• Tratamento de sangramento (tratamento sob demanda) na hemofilia A em todos os grupos etários.

Adolescentes (> 12 anos) e Adultos Um total de 1892 episódios de sangramentos em 110 indivíduos foram tratados com Kovaltry ® no Estudo 1 e no Estudo 2. A maioria dos episódios de sangramento foram espontâneos, localizados nas articulações e leve a moderado com relação à gravidade.

No Estudo 1 e no Estudo 2, em um total de 1859 sangramentos tratados, as respostas ao tratamento foram avaliadas pelos indivíduos comparando às suas experiências prévias de tratamento.

Tabela 3: Tratamento de sangramento (tratamento sob demanda) em adolescentes e adultos tratados com Kovaltry® Características dos episódios de sangramento LEOPOLD I (Estudo 1) LEOPOLD II (Estudo 2) Profilaxia Estudo principal N=62 Profilaxia Extensão N=55 Profilaxia N=59 Sob demanda N=21 Número total de sangramentos 241 154 293 1204 Espontâneos n/total (%) 153/241 (63,5%) 79/150 a (52,7%) 209/283 a (73,9%) 943/1202 a (78,5%) Trauma: n/total (%) 79/241 (32,8%) 70/150 a (46,7%) 74/283 a (26,1%) 258/1202 a (21,5%) Sangramentos articulares: n/total (%) 191/241 (79,3%) 120/154 (77,9%) 255/293 (87,0%) 924/1197 a (77,2%) Leve/moderado: n/total (%) 215/241 (89,2%) 130/153 a (84,9%) 260/293 (88,8%) 1092/1196 a (91,3%) % de sangramentos tratados com ≤2 infusões 87,0% 96,2% 95,3% Resposta ao tratamento dos sangramentos avaliada como “Excelente” ou “Boa”: n/total b (%) 190/235 (80,9%) 107/149 (71,8%) 172/279 (61,6%) 834/1196 (69,7%) Dose mediana por infusão (faixa) 31,6 UI/kg (14-67 UI/kg) 29,4 UI/kg (19-49 UI/kg) 22,0 UI/kg (11-35 UI/kg) aNúmero total excluindo sangramentos não caracterizados bA % é calculada a partir do número de sangramentos tratados avaliados por resposta Crianças < 12 anos Crianças de 0-12 anos previamente tratadas e PUPs/MTPs de 0-6 anos foram avaliadas para demonstrar segurança e eficácia do tratamento profilático. Para detalhes e resultados do estudo veja Tabela 2 e 4.

Um total de 97 episódios de sangramento em 28 indivíduos pediátricos tratados previamente e 105 episódios de sangramento em 37 PUPs/MTPs foram tratados com Kovaltry ®. A maioria (96,9% em PTPs e 97,1% em PUPs/MTPs) dos sangramentos foram leves a moderados em relação à gravidade em ambos os grupos. Cinquenta e nove (72,8%) e 62 (59,0%) sangramentos foram relacionados a trauma para indivíduos previamente tratados e pacientes PUPs/MTPs, respectivamente. Durante o período de 6 meses de tratamento, a dose mediana de Kovaltry ® para tratamento de episódios de sangramento em indivíduos previamente tratados foi 36,94 UI/kg por infusão (faixa 20,8–71,6 UI/kg).

A dose mediana por injeção para PUPs/MTPs foi 40,5 UI/kg (faixa de 21 a 112).

Tabela 4: Tratamento de sangramento (tratamento sob demanda) em crianças tratadas com Kovaltry® LEOPOLD Kids (Estudo 3) Parte A Parte B Características do episódio de sangramento PTPs 0 a <6 anos (N=25) PTPs 6 a 12 anos (N=26) PTPs 0 a 12 anos (N=51) PUPs/MTPs < 6 anos (n=43) Número total de sangramentos 52 45 97 184 Espontâneos: n/total (%) 8/44 a (18,2%) 12/37 a (32,4%) 20/81 a (24,7%) 39/105 a (37,1%) Trauma: n/total (%) 36/44 a (81,8%) 23/37 a (62,2%) 59/81 a (72,8%) 62/105 a (59,0%) Sangramentos articulares: n/total (%) 10/52 (19,2%) 22/45 (48,9%) 32/97 (33,0%) 25/184 (13,6%) Leve/moderado: n/total (%) 50/52 (96,2%) 44/45 (97,8%) 94/97 (96,9%) 178/184 (96,8%) % de sangramentos tratados com ≤2 infusões 92,4% 86,7% 89,7% 78,1% Resposta ao tratamento dos 43/44 (97,8%) 30/37 (81,0%) 73/81 (90,1%) 83/105 (79%) sangramentos avaliada como “Excelente” ou “Boa”: n/total b (%) Dose mediana por infusão (faixa) 38,7 UI/kg (20,8–71,6 UI/kg) 32,4 UI/kg (21,7–50,0 UI/kg) 36,9 UI/kg (20,8–71,6 UI/kg) 40,5 IU/kg (21–112 UI/kg) aNúmero total excluindo sangramentos não caracterizados bA % é calculada a partir do número de sangramentos tratados avaliados por resposta Dos 43 PUPs/MTPs, houve 20 indivíduos que não desenvolveram um inibidor. Nestes 20 indivíduos, um total de 48 sangramentos foram tratados com Kovaltry ®, dos quais 12 (25%) foram espontâneos, 33 (68,8%) foram relacionados a trauma e 10 (20,8%) foram sangramentos articulares. Todos (N = 48, 100%) sangramentos tratados foram de gravidade leve a moderada. Aproximadamente 91,7% dos sangramentos foram tratados com ≤2 infusões. A dose mediana por infusão para tratamento de sangramento foi de 30,7 UI/kg (21–50 UI/kg).

 - Manejo perioperatório na hemofilia A Um total de 15 (PTPs: 14; PUP: 1) cirurgias de grande porte e 51 (PTPs: 46; PUPs: 5) cirurgias de pequeno porte foram realizadas em 50 indivíduos (PTPs:43 adultos e adolescentes e 1 criança menor de 12 anos de idade; PUP: 6 crianças menores de 6 anos de idade) com hemofilia A grave. Sete das 14 cirurgias de grande porte em PTPs foram procedimentos ortopédicos, incluindo artroplastias. Aproximadamente 51% das cirurgias de pequeno porte em PTPs foram extrações dentárias. Todos os indivíduos receberam Kovaltry ® como injeção em bolus. Nos indivíduos adultos e adolescentes, as doses iniciais administradas de Kovaltry ® estavam na faixa de 3000–5000 UI. A dose mediana total no dia da cirurgia foi 107,5 UI/kg (faixa 60 a 207 UI/kg). Em um único indivíduo menor que 12 anos de idade previamente tratado que foi submetido a cirurgia de grande porte, a dose de Kovaltry ® inicial total administrada foi 2500 UI (108,7 UI/kg). O indivíduo não tratado previamente com <6 anos de idade que foi submetido a uma cirurgia de grande porte tinha um inibidor do fator VIII de alto título e recebeu uma dose total de 5.000 UI de Kovaltry ® no dia da cirurgia.

A perda de sangue, durante e após a cirurgia, ficou dentro dos limites esperados. O controle hemostático foi avaliado pelos cirurgiões como "bom" (sangramento perioperatório ligeiramente, mas não clinicamente aumentado significativamente acima das expectativas para o paciente não hemofílico; tratamento semelhante ao paciente não hemofílico) ou "excelente" (perda de sangue perioperatória semelhante ao não hemofílico paciente) para todas as cirurgias, exceto para uma cirurgia de pequeno porte em um PUP para o qual nenhuma avaliação foi fornecida.

 - Tratamento profilático (profilaxia de sangramento) para prevenir ou reduzir a frequência de episódios de sangramentos espontâneos Adolescentes (> 12 anos) e Adultos Um total de 140 indivíduos foram tratados com Kovaltry ® por pelo menos 12 meses com mediana (faixa) de 157 dias de exposição (DEs) (25-178) no Estudo 1, [305 DEs (25-355) inclusive na fase de extensão], e 153 DEs (103-187) no Estudo 2. Em ambos Estudos, indivíduos na população Intenção-de-Tratar (ITT, do inglês Intent-To-Treat) receberam 95% a 100% do número de infusões profiláticas prescritas.

A Tabela 5 resume o consumo e as taxas gerais de sucesso com a profilaxia nos Estudos 1 e 2. A média e a mediana da taxa anualizada de sangramento (ABR, do inglês Annualized Bleeding Rate) para a população ITT no Estudo 1 foi de 3,8 ± 5,2 e 1 sangramento/ano, respectivamente. No Estudo 2, uma comparação das taxas de sangramento entre os indivíduos recebendo terapia sob demanda versus profilaxia (por ANOVA) demonstrou diferença estatisticamente significativa (p<0.0001) na ABR mediana em indivíduos recebendo terapia sob demanda (60 sangramentos por ano) quando comparados com indivíduos recebendo profilaxia (2 sangramentos por ano). No Estudo 2, a ABR média em indivíduos recebendo terapia sob demanda foi 57,7 ± 24,6 versus 4,9 ± 6,8 em indivíduos recebendo profilaxia.

Tabela 5: ABR em indivíduos Adolescentes e Adultos no Estudo 1 / Estudo 2, Consumo e taxas gerais de sucesso (pacientes tratados apenas com profilaxia) Adolescentes e Adultos 12-65 anos Estudo 1 Estudo 2 2 x/dose semanal 3 x/dose semanal 2 x/dose semanal 3 x/dose semana l Par ticipantes do Estudo 18 44 28 31 Mediana de Dose/injeção de profilaxia, UI/kg peso corpóreo (mín, máx) 35 UI/kg (21; 42 UI/kg) 31 UI/kg (24; 43 UI/kg) 30 UI/kg (21; 34 UI/kg) 37 UI/kg (30; 42 UI/kg) ABR mediana (IQRa Q1; Q3) Todos os sangramentos 1,0 (0,0; 8,0) 2,0 (0,5; 5,0) 4,0 (0,0; 8,0) 2,0 (0,0; 4,9) Sangramentos espontâneos 0,5 (0,0; 2,0) 1,0 (0,0; 3,9) 2,0 (0,0; 6,5) 0,0 (0,0; 3,0) Sangramentos articulares 0,5 (0,0; 7,0) 1,8 (0,0; 3,0) 2,5 (0,0; 7,5) 1,0 (0,0; 4,0) Indivíduos com zero episódio de sangramentob % (n) 37,5% (6/16

• c) 62,5% (10/16
• c) 28,6% (8/28
• d) 25,8% (8/31 d) a IQR = Interquartile Range (faixa interquartil) b Observação do período de um ano de tratamento c n=número total de indivíduos com zero sangramento d n= número total de indivíduos randomizados para os braços de tratamento Crianças < 12 anos Na Parte A, um total de 51 pacientes tratados previamente (PTPs) foram tratados com Kovaltry ® por pelo menos 6 meses com mediana (faixa) de 73 DEs (37-103). Indivíduos receberam > 95% do número de infusões profiláticas prescritas. Para os 42 indivíduos que receberam tratamento profilático com Kovaltry ® na Parte B, a duração mediana do tratamento profilático foi de aproximadamente 161,5 dias (intervalo de 13 a 656 dias), com uma mediana (intervalo) de 44,5 DEs (intervalo de 1 a 55 dias). Veja a Tabela 6.

Em crianças de 12 anos de idade ou mais novas (n=51), a mediana (IQR Q1; Q3) da ABR de 48 horas após infusão profilática foi 0 (0; 4) para todos os sangramentos, e 0 (0; 0) para sangramentos espontâneos e articulares. A mediana (IQR Q1; Q3) da ABR durante o tratamento profilático independente do tempo de infusão foi 1,9 (0; 6) para todos os sangramentos, 0 (0; 0) para sangramentos espontâneos e 0 (0; 2) para sangramentos articulares. A ABR média de 48 horas após infusão profilática foi 2,04 ± 2,91. A ABR média a qualquer tempo durante o regime profilático foi 3,75 ± 4,98.

Em ambos grupos etários (0 a <6 anos e 6 a 12 anos), a ABR para sangramentos espontâneos e sangramentos articulares de 48 horas após tratamento profilático [mediana da ABR (IQR Q1; Q3)] foi 0 (0; 0). O número mediano (IQR Q1; Q3) anualizado de sangramentos espontâneos durante o tratamento profilático independente do tempo de infusão foi 0 (0; 0). A mediana (IQR Q1; Q3) do número anualizado de sangramentos articulares durante o tratamento profilático independente do tempo de infusão foi 0 (0; 1,9) no grupo de 0 a <6 anos e 0 (0; 2,1) no grupo de 6 a 12 anos (ver Tabela 6).

A maioria (32/53) dos sangramentos que ocorreram dentro de 48 horas após uma infusão profilática anterior foram relacionados a trauma. Vinte e três (45,1%) indivíduos não reportaram nenhum sangramento duramente os 6 meses do período profilático.

Tabela 6: ABR em crianças de 12 anos de idade ou mais jovens no Estudo 3:

Consumo e taxas gerais de sucesso (pacientes tratados apenas com profilaxia) Crianças de 12 anos de idade ou mais jovens Estudo 3 0 - < 6 anos 6 – 12 anos PUPs/MTPs <6 a nos Partici pantes do estudo 25 26 43 Mediana de dose/injeção profilática, UI/kg de peso corpóreo (mín, máx) 36 UI/kg (21; 58 UI /kg) 32 UI/kg (22; 50 UI/kg) 29,1 IU/kg e (9-50 IU/kg ) ABR mediana (IQRa Q1; Q3) Todos os sangramentos 2,0 b (0,0; 6,0) 0,9 b (0,0; 5,8) 4,7 (2,1; 8,9) Sangramentos espontâneos 0 b (0; 0) 0 b (0; 0) 0,0 (0; 2,2) b Sangramentos articulares 0 b (0; 1,9) 0 b (0; 2,1) 0,0 (0; 1,6) b Indivíduos com zero episódio de sangramentoc % (n) 45 (23/51 d) 8 (18,6%) a IQR = Interquartile Range (faixa interquartil) b Independente do tempo de infusão c Observação do período de 6 meses de tratamento d n=número total de indivíduos com zero sangramento e Um sujeito foi excluído por não ter recebido tratamento profilático durante o estudo.

Em PUPs/MTPs, a ABR média para todos os sangramentos dentro de 48 horas após a infusão profilática foi de 1,9 ± 3,3. A ABR média para todos os sangramentos em qualquer momento durante o regime profilático foi de 7,1 ± 8,6.

Em PUPs/MTPs que não desenvolveram um inibidor (N=20), 12 indivíduos não experienciaram nenhum episódio de sangramento dentro de 48 horas após uma infusão profilática, 5 dos quais não tiveram episódios de sangramento durante todo o período de tratamento profilático. Para os 20 indivíduos sem inibidor do Fator VIII, a mediana (IQR Q1; Q3) ABR dentro de 48 horas após a infusão profilática foi 0 (0; 1,8) [média: 0,9 ± 1,4] para todos os sangramentos. A mediana (Q1; Q3) ABR independente do tempo de infusão foi de 2,9 (0,6; 7,4) [média; 4,6 ± 5,0] para todos os sangramentos.

LEOPOLD Kids (Estudo 3) - Estudo de extensão Dos 94 indivíduos tratados nos estudos principais do LEOPOLD Kids, 82 indivíduos (46 indivíduos da Parte A, 36 indivíduos da Parte B) continuaram no estudo de extensão por um tempo médio de 3,1 anos (variação de 0,3 a 6,4 anos). Para estes 82 indivíduos, a mediana do tempo total em todo o estudo (principal e extensão) foi de 3,8 anos (intervalo de 0,8 a 6,7 anos). A maioria dos indivíduos (76 de 82, 92,7%) acumulou pelo menos 100 DEs cumulativos.

LEOPOLD Kids (Estudo 3) - Estudo de extensão - Resultados de eficácia Durante o estudo de extensão, 67 indivíduos receberam Kovaltry ® como tratamento profilático por uma mediana de 3,8 anos (intervalo de 0,5 a 6,4 anos). A dose média por infusão profilática foi de 34 UI/kg (intervalo de 16 - 57 UI/kg), e a maioria dos indivíduos (621 de 67; 92,591%) recebeu profilaxia com uma frequência de dosagem de pelo menos 2 vezes por semana durante o estudo de extensão.

A mediana (Q1: Q3) ABR para sangramentos totais ocorrendo dentro de 48 h após uma infusão profilática foi de 0,7 (0,0 a 1,9). A mediana (Q1; Q3) ABR independente do tempo de infusão foi de 1,9 (0,3 - 3,9).

Entre os 67 indivíduos, um total de 472 sangramentos foram tratados com Kovaltry ®, exigindo 1-2 infusões para a maioria dos sangramentos (394 de 472; 83,5%), e a resposta ao tratamento foi boa ou excelente na maioria (415 de 472; 87,9%) dos casos.

Características farmacológicas

 Propriedades Farmacodinâmicas

• Mecanismo de ação Kovaltry ® fornece um meio de repor temporariamente o fator VIII de coagulação ausente para uma homeostase efetiva.
• Efeitos farmacodinâmicos O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) é prolongado em pessoas com hemofilia. A determinação do TTPa é um ensaio convencional in vitro para avaliar a atividade biológica do fator VIII. O tratamento com rFVIII (FVIII recombinante) normaliza o TTPa de maneira semelhante ao obtido com o fator VIII plasmático.

 Propriedades Farmacocinéticas As propriedades farmacocinéticas (PK) de Kovaltry ® foram investigadas em 3 estudos em pacientes previamente tratados, adultos e crianças, em comparação com o Kogenate ®. Para todas as avaliações farmacocinéticas, foram administrados 50 UI/kg de Kovaltry ® ou Kogenate ®. Foram coletadas amostras sanguíneas seriadas durante 48 horas em adultos e durante 24 horas em crianças < 12 anos de idade.

A farmacocinética foi avaliada em 26 pacientes previamente tratados (PTPs) (idade de 12 a 61 anos) com hemofilia A grave seguindo 50 UI/kg de Kogenate ® ou Kovaltry ® em um estudo randomizado, cruzado com pelo menos ≥ 3 dias de washout. Ambos os produtos foram avaliados usando ensaio cromogênico para essa análise farmacocinética.

Tabela 7: Parâmetros Farmacocinéticos (Média geométrica [%CV]) para Kovaltry® em comparação com Kogenate® usando o método de um estágio Parâmetro Kovaltry® Kogenate® Kogenate® Total [unidade] (N=26) 12-17 anos ≥18 anos Total 12-17 anos ≥18 anos

N=5 n=21 n=26 n=5 n=21

AUC [UI*h/dL] 979,6 (30,6) 1520,8 (34,2) 1397,5 (37,9) 932,8 (33,7) 1242,3 (38,9) 1175,7 (39,2) Cmáx [UI/dL] 88,4 (30,8) 98,6 (15,1) 96,6 (18,8) 107,2 (20,3) 99,9 (20,1) 101,3 (19,9) t½ [h] 11,7 (9,8) 13,8 (27,7) 13,4 (26,0) 10,9 (21,3) 12,5 (25,4) 12,2 (24,9) MRTIV [h] 16,1 (4,9) 19,0 (31,1) 18,4 (28,6) 14,3 (13,8) 16,6 (29,5) 16,1 (27,6) Vss [dL/kg] 0,82 (27,7) 0,63 (17,0) 0,66 (21,8) 0,77 (27,4) 0,67 (27,8) 0,69 (27,7) CL [dL/h/kg] 0,051 (30,6) 0,033 (34,2) 0,036 (37,9) 0,054 (33,7) 0,040 (38,9) 0,043 (39,2) Tabela 8: Parâmetros Farmacocinéticos (Média geométrica [CV%]) para Kovaltry® em comparação com Kogenate® usando ensaio cromogênico Parâmetro Kovaltry ® Kogenate® [unidade] 12-17 anos ≥18 anos Total 12-17 anos ≥18 anos Total

N=6 n=20 n=26 n=5 n=21 (n=26)

AUC 1519,5 1989,8 1889,2 (36,1) 1347,6 1646,0 (40,0) 1583,9 [UI*h/dL] (30,1) (35,9) (38,8) (39,9) Cmáx [UI/dL] 124,0 (46,4) 131,6 (15,8) 130,1 (23,0) 113,2 (38,1) 142,3 (17,7) 136,2 (23,8) t½ [h] 13,7 (35,9) 13,8 (27,0) 13,8 (28,0) 13,0 (17,3) 11,8 (30,3) 12,0 (28,2) MRTIV [h] 19,2 (28,4) 19,3 (27,2) 19,3 (26,8) 18,2 (19,9) 16,1 (28,8) 16,5 (27,4) Vss [dL/kg] 0,63 (57,6) 0,49 (21,1) 0,51 (31,0) 0,67 (51,5) 0,49 (23,6) 0,52 (32,0) CL [dL/h/kg] 0,033 (30,1) 0,025 (35,9) 0,026 (36,1) 0,037 (38,8) 0,030 (40,0) 0,032 (39,9) A AUC (Área sob a curva, do inglês Area Under the Curve) foi aproximadamente 19% maior, o CL (Clearance) 16% menor (p < 0,0005) e a meia vida (t½) cerca de 10% maior (p < 0,05) para Kovaltry ® em comparação com Kogenate ®. Em ambos os ensaios, os Intervalos de Confiança de 90% para a razão Kovaltry ®/ Kogenate ® de Cmáx estavam dentro dos critérios de bioequivalência de 0,80 a 1,25. A biodisponibilidade de Kovaltry ® foi pelo menos não inferior à de Kogenate ®. Para a AUC, o Intervalo de Confiança de 90% foi de 1,13 a 1,25 quando se utilizou o método de um estágio e de 1,11 a 1,28 quando se utilizou o ensaio cromogênico. No geral, os dados demonstram a não inferioridade da farmacocinética de Kovaltry ® em comparação com Kogenate ®.

A farmacocinética foi reavaliada em 19 pacientes após 6 a 12 meses.

Tabela 9: Parâmetros Farmacocinéticos para Kovaltry® após administração única e repetida usando o método de um estágio Parâmetro [unidade] Kovaltry ® (N=19) Média geométrica (%CV) PK de Dose Única PK de Dose Repetida AUC [UI*h/dL] 1575,6 (33,9) 1725,2 (34,6) Cmáx [UI/dL] 95,7 (13,5) 119,9 (22,0) t½ [h] 14,1 (27,7) 13,8 (27,4) Tabela 10: Parâmetros Farmacocinéticos para Kovaltry® após administração de dose única e repetida usando o ensaio cromogênico Parâmetro [unidade] Kovaltry® (N=19) Média geométrica (%CV) PK de Dose Única PK de Dose Repetida PK AUC [UI*h/dL] 2054,9 (36,3) 2007,4 (31,8) Cmáx [UI/dL] 133,6 (15,0) 126,6 (18,6) t½ [h] 13,8 (28,6) 13,2 (28,8) Medidas de farmacocinética repetidas após 6 a 12 meses de tratamento profilático com Kovaltry ® não indicaram quaisquer alterações relevantes nas características farmacocinéticas após o tratamento em longo prazo.

Parâmetros farmacocinéticos calculados a partir de 19 pacientes com < 12 anos de idade estão disponíveis para 8 pacientes na faixa etária de 0 a < 6 anos e 11 pacientes na faixa etária de 6 a < 12 anos como mostrado na Tabela 11.

Tabela 11: Parâmetros Farmacocinéticos (Média geométrica [%CV]) para Kovaltry® em crianças < 12 anos baseado em ensaio cromogênico Parâmetro [unidade] PTPs 0 - < 6 anos N=8 Média geométrica (%CV) PTPs 6 < 12 anos N=11 Média geométrica (%CV) PTPs Total N=19 Média geométrica (%CV) AUC [UI*h/dL]a 1499,3 (27,64) 1010,5 (59,3) 1178,1 (52,4) Cmáx [UI/dL] 85,3 (36,6) 82,2 (24,5) 83,5 (29,2) t1/2 [h] a 11,8 (20,6) 11,0 (31,2) 11,3 (27,1) CL [dL/h/kg] a 0,032 (28,6) 0,049 (59,5) 0,042 (53,6) MRT IV [h] a 17,4 (19,3) 15,9 (37,6) 16,5 (31,1) Vss [dL/kg] a 0,56 (23,3) 0,79 (29,6) 0,69 (32,0) a n=7 para pacientes previamente tratados (PTPs) 0 a < 6 anos Crianças menores de 12 anos de idade têm concentrações plasmáticas mais baixas em comparação com pacientes previamente tratados (PTPs) > 12 anos de idade. A meia vida (t1/2) entre os grupos etários é semelhante.

O modelo farmacocinético populacional foi desenvolvido usando dados de farmacocinética e de recuperação de 183 pacientes que participaram dos estudos Leopold 1, Leopold 2 e Leopold Kids (≥ 18 anos N=109; de 12 a <18 anos N=23; de 6 a < 12 anos N=26; < 6 anos N=25). A farmacocinética de Kovaltry ® é melhor descrita utilizando um modelo de dois compartimentos. Idade, altura, peso, índice de massa corpórea (IMC), massa corpórea magra (LBW) e raça foram investigados como covariáveis, uma vez que foram considerados de interesse clínico. A massa corpórea magra explicou grande parte da variabilidade tanto do clearance quanto do volume de distribuição como esperado para um composto distribuído principalmente no plasma. Os parâmetros de farmacocinética previstos usando o modelo populacional de farmacocinética para os pacientes que participaram do estudo farmacocinético foram semelhantes aos observados utilizando métodos não compartimentais.

As análises de todas as recuperações registradas in vivo (RIV, do inglês Recorded In Vivo) em pacientes previamente tratados (PTPs), adultos/adolescentes, demonstrou um aumento mediano de FVIII:C > 2 UI/ dL por UI/kg de peso corpóreo de Kovaltry ® administrado com ambos os ensaios. Este resultado é semelhante aos valores reportados para o fator VIII plasmático. Os valores de recuperação in vivo medianos foram 1,62 kg/dL para o grupo etário mais jovem (0 a < 6 anos) e 1,80 kg/dL para o grupo etário mais velho (6 a 12 anos).

Não houve alteração relevante ao longo do período de tratamento de 6 a 12 meses.

Tabela 12: Resultados de recuperação in vivo de estudo fase III em adultos previamente tratados (PTPs)

LEOPOLD (Estudo 1 )

LEOPOLD (Estudo 2 ) Análises agrupadas Participantes do estudo N=59 N=56 N=115 Resultados com ensaio cromogênico Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL por UI/kg) 2,5 (2,1 ;2,8) 2,1 (1,7; 2,4) 2,3 (1,8; 2,6) Resultados com método de um estágio Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL por UI/kg) 2,2 (1,9; 2,5) 2,1 (1,7; 2,3) 2,2 (1,8; 2,4) Razão final/início do período (valores médios, resultados com ensaio cromogênico) 100% 105% 100%

• Pacientes Pediátricos Tabela 13: Resultados de recuperação in vivo em pacientes previamente tratados (PTPs) pediátricos PTPs 0 a < 6 anos PTPs 6 a 12 anos Participantes do estudo N=24 N=25 Início do estudo Resultados com ensaio cromogênico Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL / UI/kg) 1,6 (1,3; 1,9) 1,7 (1,4; 2,0) Após 6 meses Resultados com ensaio cromogênico Mediana; (Q1; Q3) (UI/dL / UI/kg) (UI/dL por UI/kg) N=23 1,8 (1,4; 2,0) N=25 1,8 (1,2; 2,1)
• Diferenças Étnicas As diferenças étnicas na farmacocinética de Kovaltry ® são improváveis porque a eliminação de Kovaltry ®, uma preparação proteica, não é mediada pela depuração com enzimas que fazem o metabolismo de fármacos com polimorfismo genético. A análise farmacocinética da população contendo pacientes brancos (n = 132), asiáticos (n = 31), negros (n = 11) e hispânicos (n = 10) indicou que não houve diferenças étnicas significativas nas raças incluídas nos estudos.

 Dados pré-clínicos de segurança Estudos não-clínicos avaliando Kovaltry ® em modelos de eficácia em camundongos com hemofilia A demonstraram restauração da hemostasia. O programa não-clínico de segurança não identificou nenhuma preocupação para os seres humanos com base nos estudos de segurança farmacológica, toxicidade aguda, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

• Embriotoxicidade/Teratogenicidade O desenvolvimento embrio-fetal não foi avaliado em animais uma vez que o FVIII é uma proteína de reposição endógena; além disso a população de pacientes é principalmente masculina.
• Toxicidade reprodutiva Nenhum efeito nos órgãos reprodutivos masculinos foi observado em estudos de toxicidade por administração repetida. O FVIII é uma proteína endógena, e nenhum efeito na fertilidade com esta proteína foi observado em seres humanos.
• Genotoxicidade e carcinogenicidade Kovaltry ® demonstrou ser não-genotóxico no ensaio de linfoma de camundongos.

Estudos carcinogênicos não foram realizados uma vez que o FVIII é uma proteína de reposição endógena e o rFVIII (FVIII recombinante) não demonstrou nenhum potencial genotóxico ou carcinogênico.

• Toxicidade de dose repetida Doses várias vezes superiores à dose clínica recomendada (relacionada com o peso corpóreo) não demonstraram nenhuma toxicidade em estudos de dose única e multidose em ratos, coelhos e cães.
• Avaliação de risco ambiental Não aplicável.

Contraindicações

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Reações alérgicas conhecidas à proteína de hamster ou camundongo.

Advertências e precauções

• Hipersensibilidade Hipersensibilidade à proteína de hamster ou camundongo. Reações de hipersensibilidade tipo alérgicas podem ocorrer com Kovaltry ®. O produto pode conter traços de proteínas de hamster ou camundongos que em alguns pacientes podem causar reações alérgicas.

Os pacientes devem ser informados de que a potencial ocorrência de pressão no peito, tonturas, hipotensão leve e náuseas durante a infusão podem constituir uma advertência antecipada para hipersensibilidade e reações anafiláticas. Tratamento sintomático e terapia para hipersensibilidade deverão ser instituídos conforme apropriado. Se ocorrerem reações alérgicas ou anafiláticas, a injeção/infusão deve ser interrompida imediatamente. Em caso de anafilaxia, os padrões médicos vigentes para o tratamento devem ser observados.

• Inibidores A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no manejo de pacientes com hemofilia A. Esses inibidores são geralmente imunoglobulinas IgG dirigidas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, as quais são quantificadas em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma usando o ensaio modificado. O risco de desenvolver inibidores está correlacionado à exposição ao fator VIII, sendo este risco mais elevado nos primeiros 20 dias de exposição e a outros fatores genéticos e ambientais. Raramente, os inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição.

Em geral, todos os pacientes tratados com produtos de fator VIII de coagulação devem ser cuidadosamente monitorados para o desenvolvimento de inibidores através de observações clínicas e testes laboratoriais apropriados.

• Infecções relacionadas a cateter Infecções relacionadas a cateter podem ser observadas quando Kovaltry ® é administrado através de equipos de acesso venoso central (CVADs, do inglês Central Venous Access Devices). Estas infecções não foram associadas ao produto propriamente dito.
• Distúrbios cardiovasculares Pacientes com hemofilia com doenças ou fatores de risco cardiovasculares podem ter o mesmo risco de desenvolver eventos cardiovasculares que pacientes não hemofílicos quando a coagulação tiver sido normalizada pelo tratamento com fator VIII.

Consequentemente os pacientes devem ser avaliados quanto aos fatores de risco cardíaco.

 Fertilidade, gravidez e lactação Não foram conduzidos estudos em reprodução animal com fator VIII. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, a experiência em relação ao uso do fator VIII durante a gravidez e lactação não está disponível. Portanto, o fator VIII deve ser utilizado durante a gravidez e lactação somente se for claramente indicado.

 Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas Kovaltry ® não influencia sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

“Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.” (Categoria C) "Atenção diabéticos: contém açúcar."

Interações medicamentosas

Nenhuma interação de produtos do fator VIII de coagulação humana com outros medicamentos foi reportada.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Kovaltry ® deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8°C). Não congelar.

Manter o frasco-ampola e a seringa preenchida dentro da embalagem para proteger da luz.

Não utilizar o produto fora do prazo de validade indicado nos rótulos e no cartucho do produto.

Dentro do seu prazo de validade, o armazenamento do pó liofilizado para solução injetável pode ser feito à temperatura até 25°C por até 12 meses ou à temperatura até 30°C por até 6 meses, como em situações de armazenamento doméstico.

Se produto for armazenado fora do refrigerador, adicione a data de sua retirada da refrigeração e anote o novo prazo de validade no cartucho e no frasco-ampola. A nova data de validade deve ser 12 meses (25ºC) ou 6 meses (30ºC) a partir da data da retirada do produto do refrigerador, ou a data de validade previamente descrita na embalagem, a que ocorrer mais cedo. Uma vez que o produto é retirado da refrigeração, ele não pode ser devolvido ao refrigerador.

Após reconstituído, Kovaltry ® deve ser administrado o mais rapidamente possível e não mais do que 3 horas após a reconstituição. Este produto é para uso único. Qualquer solução não utilizada deve ser descartada.

O prazo de validade de Kovaltry ® é de 30 meses a partir da data de sua fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.” “Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.” “Após o preparo, administrar em até 3 horas.”  Características organolépticas Pó liofilizado para solução injetável:

• branco a levemente amarelado (antes da reconstituição).
• líquido límpido e incolor (após reconstituição com água para injetáveis).

Diluente (água para injetáveis): líquido límpido.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.” “Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Posologia e modo de usar

 Método de administração Uso intravenoso.

 Dosagem O número de unidades de fator VIII administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), de acordo com o padrão atualmente vigente da Organização Mundial de Saúde (OMS) para produtos de fator VIII. A atividade de fator VIII no plasma é expressa em porcentagem (relativa ao plasma humano normal) ou em Unidades Internacionais (relativa ao Padrão Internacional para fator VIII plasmático). Uma Unidade Internacional (UI) de atividade de fator VIII é equivalente a essa quantidade de fator VIII em 1 mL de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de fator VIII é baseado na constatação empírica de que 1 (uma) Unidade Internacional (UI) de fator VIII por kg de peso corpóreo aumenta a atividade do fator VIII plasmático em 1,5% a 2,5% da atividade normal.

A dose e a duração da terapia de substituição para alcançar a hemostasia devem ser individualizadas de acordo com as necessidades do paciente (peso, gravidade da deficiência na função hemostática, local e extensão/gravidade do sangramento, nível de inibidores e nível de fator VIII desejado).

O efeito clínico do fator VIII é o elemento mais importante na avaliação da eficácia do tratamento. Pode ser necessário administrar mais Kovaltry ® do que se estimava a fim de atingir resultados clínicos satisfatórios. Se a dose calculada não atingir os níveis esperados de fator VIII ou se o sangramento não for controlado após a administração da dose calculada, deve-se suspeitar da presença de inibidor circulante no paciente. Sua presença deve ser constatada e o nível do inibidor quantificado por exames laboratoriais apropriados. Quando um inibidor está presente, a dose requerida de Kovaltry ® é extremamente variável e a dose pode somente ser determinada pela resposta clínica.

Tratamento sob demanda A dose necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

Unidades requeridas = peso corpóreo (kg) x aumento do fator VIII desejado (% ou UI/dL) x recíproco da recuperação observada A dose individual usual é de 10-30 UI/kg de peso corpóreo. Doses mais altas são recomendadas para hemorragias maiores ou com risco para a vida.

A dose necessária para alcançar a hemostasia depende do tipo e da gravidade do episódio de sangramento.

Para pacientes com uma recuperação abaixo de 2 (que pode ocorrer, por exemplo, em crianças pequenas), doses maiores podem ser necessárias.

Tabela 14 - Orientação para controle e prevenção de episódios de sangramento em crianças e adultos:

Evento hemorrágico/Tipo de cirurgia Nível do fator VIII necessário (UI/dL) Frequência das doses (horas) / Duração do tratamento (dias) Hemorragia leve (hemartrose precoce, sangramento muscular menor e sangramento oral) 20-40% Repetir a cada 12 a 24 horas.

Pelo menos 1 dia, até resolução do episódio de sangramento, conforme indicado pela dor resolvida ou cicatrização alcançada.

Hemorragia moderada a maior (hemartrose, sangramento muscular ou hematoma mais extensos) 30-60% Repetir a infusão a cada 12 a 24 horas, por 3 a 4 dias ou mais até que a dor e a incapacidade aguda sejam resolvidas.

Hemorragia com risco para a vida 60-100% Repetir a infusão a cada 8 a 24 horas até que o risco seja resolvido.

Cirurgia de pequeno porte (incluindo extrações dentárias) 30-60% A cada 24 horas, pelo menos 1 dia, até que a cicatrização seja alcançada.

Cirurgia de grande porte 80- 100% (pré e pós-operatório) Repetir a dose a cada 8 a 24 horas até cicatrização adequada da ferida, e então manter tratamento por pelo menos mais 7 dias para manter a atividade do FVIII em 30 a 60% (UI/dL).

Tratamento profilático para pacientes adolescentes e adultos Para profilaxia em longo prazo contra sangramentos em pacientes com hemofilia A grave, as doses recomendadas são 20 a 40 UI de fator VIII por kg de peso corpóreo duas ou três vezes por semana. Em alguns casos, especialmente em pacientes mais jovens, podem ser utilizados intervalos de dose mais curtos ou doses maiores.

 Taxa de Administração A taxa de administração deve ser adaptada à resposta individual de cada paciente.

 Informações adicionais para populações especiais

• Pacientes pediátricos Kovaltry ® é apropriado para o uso em pacientes pediátricos. Estudos de segurança e eficácia foram realizados com crianças entre 0 a 12 anos. As doses profiláticas recomendadas são de 20 a 50 UI/kg duas vezes por semana, três vezes por semana ou em dias alternados, de acordo com as necessidades individuais. Para pacientes pediátricos acima de 12 anos de idade a dose recomendada é a mesma que aquela para adultos.
• Pacientes geriátricos Os estudos clínicos não incluíram pacientes com 65 anos de idade ou mais para que fosse possível determinar se respondem de maneira diferente que os pacientes mais jovens.

Entretanto, a experiência clínica com outros produtos de fator VIII não identificaram diferenças entre os pacientes idosos e mais jovens. Assim como para qualquer paciente que receba fator VIII de coagulação recombinante (rFVIII), a seleção de dose para um paciente idoso deve ser individualizada.

• Pacientes com insuficiência hepática O ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática não foi estudado nos estudos clínicos.
• Pacientes com insuficiência renal O ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal não foi estudado nos estudos clínicos.
• Gênero Não há dados disponíveis para mulheres, como a hemofilia raramente ocorre em mulheres, mulheres não foram incluídas nos estudos clínicos.

 Dose máxima diária Ver no item “Dosagem” a dose necessária para obtenção da hemostasia.

 Incompatibilidades Este medicamento não deve ser misturado a outros produtos medicinais ou solventes.

 Instruções de uso Para infusão, o produto deve ser preparado sob condições assépticas. Se algum componente da embalagem estiver aberto ou danificado, não utilize este componente.

Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e alteração da cor antes da administração. Não utilize Kovaltry ® se notar alguma partícula ou turbidez na solução.

Kovaltry ® deve ser reconstituído e administrado utilizando os componentes fornecidos em cada embalagem.

É recomendado que toda vez que Kovaltry ® for administrado a um paciente, que o nome do paciente e o número de lote do produto seja anotado para se manter um vínculo entre o paciente e o lote do produto.

Adaptador para frasco-ampola e diluente (seringa preenchida) O produto reconstituído deve ser filtrado antes da administração para remover possível material particulado da solução. A filtração é feita utilizando o adaptador para frasco-ampola.

1. Aqueça com suas mãos tanto o frasco-ampola como a seringa fechados até uma temperatura confortável (não exceder 37ºC).

2. Remova o lacre protetor do frasco-ampola (Fig. A). Limpe assepticamente a tampa de borracha com álcool, tendo o cuidado de não manusear a tampa de borracha.

3. Coloque o frasco-ampola com produto em uma superfície firme, não escorregadia.

Retire a cobertura de papel da embalagem plástica do adaptador para frasco-ampola. Não remova o adaptador da embalagem plástica. Segurando a embalagem do adaptador, coloque-o sobre o frasco-ampola e pressione firmemente para baixo (Fig. B). O adaptador irá se acoplar sobre a tampa do frasco-ampola. Não remova a embalagem do adaptador nesta etapa.

4. Segurando a seringa pelo corpo, retire a tampa da ponta da seringa (Fig. C). Não toque a ponta da seringa com as mãos ou qualquer superfície. Coloque a seringa de lado para seu uso posterior.

5. Agora remova e descarte a embalagem do adaptador (Fig. D).

6. Conecte a seringa preenchida na parte rosqueada do adaptador para frasco-ampola girando no sentido horário (Fig. E).

7. Segure o êmbolo pela parte superior e retire-o da embalagem. Evite tocar a lateral e a parte rosqueada do êmbolo. Imediatamente conecte o êmbolo girando-o firmemente no sentido horário na tampa de borracha da seringa com rosca. (Fig. F).

8. Injete o diluente empurrando lentamente o êmbolo para baixo (Fig. G).

9. Gire em círculos delicadamente o frasco-ampola até completa dissolução (Fig. H).

Não agite o frasco. Assegure-se de que o pó esteja completamente dissolvido. Não use soluções que contenham partículas visíveis ou que estejam turvas.

10. Transfira a solução para a seringa segurando o frasco-ampola na extremidade acima do adaptador para frasco-ampola e seringa (Fig. I) e em seguida puxe o êmbolo lenta e suavemente. Assegure-se de que o conteúdo total do frasco-ampola foi passado para seringa. Remova o máximo de ar possível antes de remover a seringa do frasco-ampola, empurrando o ar lenta e cuidadosamente de volta para dentro do frasco-ampola.

11. Com o êmbolo no lugar, remova a seringa do adaptador para frasco-ampola (o adaptador para frasco-ampola deve permanecer acoplado ao frasco-ampola).

Conecte a seringa ao equipo fornecido dentro da embalagem de Kovaltry ® e injete por via intravenosa (Fig. J).

12. Se o mesmo paciente for receber a administração de mais de um frasco-ampola, faça a reconstituição de cada frasco-ampola com a respectiva seringa preenchida com diluente e, então, junte as soluções em uma seringa maior (não fornecida na embalagem de Kovaltry ®) e administre da maneira usual.

Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado ou alteração na cor antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Reações adversas:

 Resumo do perfil de segurança Um total de 236 pacientes (193 PTPs, 43 PUPs/MTPs) constituíram a população de segurança agrupada nos três estudos de fase III em pacientes tratados previamente (PTP), pacientes não tratados previamente (PUPs) e pacientes minimamente tratados (MTPs) ;

LEOPOLD I (Estudo 1), LEOPOLD II (Estudo 2) e LEOPOLD kids (Estudo 3). O tempo médio no estudo clínico para a população de segurança agrupada foi de 558 dias (intervalo de 14 a 2.436 dias) com uma mediana de 183 dias de exposição (DEs) (intervalo de 1 a 1230 DEs). A maioria dos pacientes (n = 201 de 236; 85,2%) acumulou ≥ 100 DEs.

O número total de dias de exposição para todos os tratamentos sob demanda, manejo perioperatório, profilático, estudos farmacocinéticos (PK) e indução de tolerância imunológica (ITI)) foi 65029 DEs, dos quais 59585 DEs foram para tratamento profilático.

Pacientes que receberam Kovaltry® para manejo perioperatório (n = 5) com período de tratamento de 2 a 3 semanas e aqueles que receberam doses únicas de Kovaltry® para estudos de PK (n = 6) foram excluídos da análise de segurança agrupada.

As reações adversas reportadas com mais frequência na população agrupada foram pirexia (9,3%), dor de cabeça (8,5%) e erupção cutânea (rash) (5,5%). As reações adversas reportadas com mais frequência em PUPs/PMTPs foram a inibição do FVIII (ver item “Imunogenicidade).

 Lista tabulada das reações adversas A tabela apresentada abaixo está de acordo com Classificação por Sistema de Órgão MedDRA (SOC e Nível de Termo Preferido).

As reações adversas baseadas nas experiências dos estudos clínicos com Kovaltry ® estão apresentadas na tabela abaixo, ordenadas por Classificação por Sistema de Órgão (SOC).

As frequências foram avaliadas de acordo com a seguinte padronização: muito comum (≥ 1/10 pacientes), comum (≥ 1/100 a < 1/10 pacientes), incomum (> 1/1.000 a < 1/100 pacientes), rara (> 1/10.000 a < 1/1.000 pacientes), muito rara (< 1/10.000).

Classificação por Sistema de Órgão MedDRA Frequências (para todos os grupos etários) Muito comum Comum Incomum Distúrbios do sangue e do sistema linfático Linfadenopatia Distúrbios cardíacos Palpitação, Taquicardia sinusal Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal, Desconforto abdominal, Dispepsia Di stúrbios gerais e condições no local de administração Pirexia, , Reações no local da injeção * Desconforto no peito, Distúrbios do sistema imun e Inibidor do fator V III PUPs /MT Ps Aa Hipersensibilidade Inibidor do fator VII I PTPs Ab Distúrbios d o sistema ne rvoso Dor de cabeça, Tontura Disgeu sia Distúrbios psiquiátrico s Insônia Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos Prurido, Erupção cutânea ( Rash )** , Dermatite alérgica Urticária Distúrbios vasculares Rubor A Frequência está baseada nos estudos com todos os produtos de Fator VIII que incluem pacientes com hemofilia A grave. PTPs = pacientes tratados previamente, PUPs = pacientes não tratados previamente.

• inclui extravasamento e hematoma no local da Injeção, dor no local da Infusão, prurido e inchaço ** inclui erupção cutânea (Rash), erupção cutânea (Rash) eritrematosa, erupção cutânea (Rash) pruriginosa, erupção cutânea (Rash) vesicular a Inibidor do fator VIII em PUPs/MTPs consiste em Termos Preferidos anti-fator VIII anticorpo positivo (N = 22) e Fator VIII (N = 1); análise do inibidor baseada em 42/43 pacientes não tratados previamente/pacientes minimamente tratados (PUP/MTP) no LEOPOLD Kids Parte B, um paciente não foi avaliável para análise do inibidor e, portanto, excluído (ver item “Imunogenicidade”). b Inibidor do FVIII em PTPs com base em N = 193 pacientes dos três estudos de fase III agrupados em pacientes previamente tratados (PTPs); LEOPOLD I, LEOPOLD II e LEOPOLD Kids Parte A.

 Descrição de reações adversas selecionadas

• Imunogenicidade A imunogenicidade de Kovaltry ® foi avaliada em pacientes tratados previamente (PTPs) e pacientes não tratados previamente/pacientes minimamente tratados (PUPs/MTPs).

Durante os estudos clínicos com Kovaltry ® em aproximadamente 200 pacientes pediátricos e adultos diagnosticados com hemofilia A grave (FVIII < 1%) com exposição prévia à concentrados do fator VIII ≥ 50 dias de exposição (DE), houve um caso de ocorrência de inibidor transitório de baixo título (pico do título: 1,0 Unidades Bethesda [UB]/mL) ocorreu em um PTP de 13 anos de idade após 549 DEs concomitantes com uma infecção aguda e anticorpos anticardiolipina IgG positivos. A recuperação do Fator VIII foi normal (2,7 UI/dL por UI/kg).

No estudo clínico que incluiu pacientes não tratados previamente (PUPs) e pacientes minimamente tratados (MTPs) (definido como tendo até ≤ 3 dias de exposição [DEs] para um produto de fator VIII no momento do recrutamento), inibidores de fator VIII foram detectados em 23 de 42 pacientes com uma mediana (intervalo) de 9 (4 - 42) DEs no momento do primeiro teste positivo de inibidor. Destes, 6 pacientes tiveram inibidores de baixo título (≤ 5,0 Unidades Bethesda [UB]) e 17 pacientes tiveram inibidores de alto título (>5,0 Unidades Bethesda [UB]). Em pacientes que desenvolveram altos títulos de inibidores, mutações de alto risco para o desenvolvimento de inibidores foram identificadas em 12 dos 14 pacientes com dados de mutação de FVIII disponíveis.

 Informações adicionais para populações especiais

• Pacientes pediátricos Em estudos clínicos com 51 pacientes pediátricos previamente tratados (PTPs), a frequência, o tipo e a gravidade das reações adversas em crianças são semelhantes àquelas em adultos.

Nos estudos clínicos de 43 pacientes pediátricos PUPs/MTPs, a reação adversa mais frequentemente reportada foi inibidor de Fator VIII.

“Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema –VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.”

Superdose

Não foram reportados sintomas de superdose.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

Dizeres legais

MS- 1.7056.0121 Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura CRF-SP nº 16532 Fabricado por:

Bayer Healthcare LLC Berkeley - EUA Importado por:

Bayer S.A.

Rua Domingos Jorge, 1.100 04779-900 - Socorro - São Paulo - SP C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15

SAC 0800 7021241 sac@bayer.com Uso restrito a hospitais Uso sob prescrição médica Venda proibida ao comércio Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 18/07/2022.

VE0123u-CCDS5 Bula Profissional -