Qarziba

Identificação do medicamento

VP = Qarziba_Bula_Paciente 1

QARZIBA ® (betadinituximabe) Recordati Rare Diseases Comércio de Medicamentos Ltda.

Solução para diluição para infusão VP = Qarziba_Bula_Paciente 2

QARZIBA ® betadinutuximabe

Apresentação

Qarziba 4,5 mg/mL solução para diluição para infusão: cada embalagem contém 1 frasco-ampola com 20 mg/4,5 mL (4,5 mg/mL) de betadinutuximabe.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico acima de 12 meses de idade

Composição

Cada frasco-ampola contém 20 mg/4,5 mL (4,5 mg/mL) de betadinutuximabe.

Excipientes: sacarose, histidina, polissorbato 20, água para injetáveis e ácido clorídrico (para ajuste de pH).

Qarziba é um anticorpo monoclonal quimérico humano/murino de tipo IgG1, produzido numa linha celular de mamífero (CHO) através de tecnologia de ADN recombinante.

Para que este medicamento é indicado?

Qarziba é utilizado para tratar neuroblastoma com alto risco de reaparecimento após uma série de tratamentos, incluindo um transplante de células tronco para restaurar o sistema imunológico.

É também utilizado no tratamento de neuroblastoma que reapareceu (recidivante) ou que não foi completamente tratado com as terapias anteriores.

Antes do tratamento de um neuroblastoma recidivante, o seu médico irá controlar qualquer doença em progressão ativa com outras medidas adequadas.

O seu médico irá decidir se a administração simultânea de um segundo medicamento, a interleucina-2, é necessária para o tratamento do seu câncer.

O neuroblastoma é um tipo de câncer que cresce a partir de células anormais dos nervos no organismo, em particular nas glândulas que se encontram acima dos rins. É um dos cânceres mais comuns na infância.

É utilizado em pacientes com idade igual ou superior a 12 meses.

Como este medicamento funciona?

Qarziba contém betadinutuximabe, substância que pertence a um grupo de medicamentos chamados anticorpos monoclonais. São proteínas que reconhecem e se ligam especificamente a outras proteínas únicas no organismo. O betadinutuximabe liga-se a uma molécula chamada VP = Qarziba_Bula_Paciente 3 disialogangliosídeo 2 (GD2), que está presente nas células tumorais, ativando o sistema imunológico do organismo e fazendo com que ele ataque estas células.

Quando não devo usar este medicamento?

Não utilize Qarziba se:

• tem alergia ao betadinutuximabe ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados em COMPOSIÇÃO).
• tem doença do enxerto contra hospedeiro aguda de grau 3 ou 4, ou extensa e de longa duração.

Esta doença é uma reação na qual as células do tecido transplantado atacam as células do receptor do enxerto.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e precauções Antes de ser tratado com Qarziba, você deverá fazer exames de sangue para verificar o funcionamento do seu fígado, pulmões, rins e medula óssea.

Poderão ser notados os seguintes efeitos quando Qarziba for administrado pela primeira vez e durante o ciclo de tratamento:

• Dor:

A dor é um dos efeitos secundários mais frequentes de Qarziba. Normalmente, ocorre no início da infusão. Por conseguinte, o seu médico irá dar-lhe um tratamento adequado para a dor, que irá começar 3 dias antes e durante a utilização de Qarziba.

• Reações alérgicas ou outras reações relacionadas com a infusão:

Informe o seu médico ou enfermeiro se apresentar qualquer tipo de reação durante ou após a infusão, tais como:

• febre, arrepios e/ou pressão arterial baixa;
• dificuldade em respirar;
• erupção na pele, urticária.

Você deverá receber tratamento adequado para evitar estas reações e será cuidadosamente monitorado em relação a estes sintomas durante a infusão de Qarziba.

• Extravasamento dos vasos sanguíneos menores (síndrome de extravasamento capilar):

O extravasamento de componentes do sangue dos vasos sanguíneos menores pode provocar inchaço rápido nos braços, pernas e outras partes do corpo. Queda rápida na pressão arterial, tonturas e dificuldade em respirar são sinais adicionais.

• Problemas nos olhos:

Pode notar alterações na sua visão.

• Problemas com os seus nervos:

Pode sentir dormência, formigamento ou ardor nas mãos, pés, pernas ou braços, sensibilidade reduzida ou fraqueza motora.

• Problemas na medula espinal e no cérebro (sistema nervoso central, SNC) VP = Qarziba_Bula_Paciente 4 Informe o seu médico ou enfermeiro se tiver qualquer tipo de sintomas do SNC, tais como: déficit neurológico substancial prolongado sem razão aparente, tal como fraqueza muscular ou perda de força muscular nas pernas (ou braços) ou problemas de mobilidade ou sensações invulgares e dormência. Uma dor de cabeça persistente ou de aparecimento súbito ou perda progressivas de memória e de capacidade cognitiva progressivas, alterações de personalidade sutis, incapacidade de se concentrar, letargia e perda de consciência progressiva.

Contate imediatamente o seu médico se tiver qualquer um destes sintomas.

O seu médico poderá decidir parar o seu tratamento se tiver qualquer um dos problemas mencionados aqui. Em alguns casos, o seu tratamento poderá ser reiniciado após um intervalo ou com uma velocidade mais lenta, mas por vezes, poderá ter de ser totalmente cessado.

O seu médico deverá pedir a realização de exames de sangue e examinar seus olhos enquanto estiver tomando este medicamento.

Crianças Este medicamento não deve ser administrado a crianças com menos de 12 meses de idade, dado que não existe experiência suficiente neste grupo etário.

Gravidez, amamentação e fertilidade:

Se está grávida ou amamentando, se planeja engravidar, consulte o seu médico antes de receber o tratamento.

Fale com o seu médico antes de receber Qarziba se estiver em idade fértil. Recomenda-se a utilização de métodos contraceptivos durante 6 meses após a interrupção do tratamento com Qarziba. Só poderá utilizar Qarziba se o seu médico avaliar que os benefícios são superiores aos riscos para o feto.

Informe o seu médico se estiver amamentando. Não deverá amamentar durante o tratamento com Qarziba e durante 6 meses após a última dose. Desconhece-se se o medicamento pode passar para o leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas:

Qarziba apresenta diversos efeitos secundários que podem afetar a sua capacidade para dirigir veículos e operar máquinas. Não realize estas atividades se a sua capacidade de concentração e reação for afetada.

Outros medicamentos e Qarziba:

Informe o seu médico se estiver utilizando, tiver utilizado recentemente, ou se vier a utilizar outros medicamentos.

VP = Qarziba_Bula_Paciente 5 Não utilize medicamentos que deprimam o sistema imunológico a partir das 2 semanas anteriores à primeira dose de Qarziba e até 1 semana após o último ciclo de tratamento, a menos que sejam receitados pelo seu médico. Exemplos de medicamentos que deprimem o sistema imunológico são os corticosteroides utilizados para reduzir a inflamação ou evitar a rejeição de órgãos transplantados.

Evite a vacinação durante o tratamento com Qarziba e nas 10 semanas seguintes Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Qarziba deve ser mantido sob refrigeração, em temperatura entre 2ºC e 8ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, o medicamento diluído deve ser usado imediatamente. Caso não seja usado imediatamente, deve ser mantido por até 24 horas sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC).

O medicamento é uma solução para diluição para infusão, incolor a levemente amarelada, livre ou praticamente livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Um médico com experiência na utilização de medicamentos para tratamento do câncer irá supervisionar o seu tratamento. O medicamento será administrado por um médico ou enfermeiro enquanto estiver no hospital. É administrado numa das suas veias (infusão intravenosa) utilizando tubos especiais (cateteres) e uma bomba. Durante e após a infusão, você será avaliado regularmente em relação a efeitos secundários relacionados com a infusão.

Qarziba será administrado em cinco ciclos de tratamento de 35 dias, e a infusão durará 5 ou 10 dias no início de cada ciclo. A dose recomendada é de 100 mg de betadinutuximabe por metro VP = Qarziba_Bula_Paciente 6 quadrado de superfície corporal por ciclo de tratamento. O médico calculará a sua área de superfície corporal através da sua altura e peso.

Se o seu médico considerar a administração de interleucina-2 ao mesmo tempo, esta será administrada duas vezes, por injeção sob a pele, cada vez por 5 dias consecutivos (antes e durante o tratamento com Qarziba).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Fale imediatamente com o seu médico ou enfermeiro se notar algum dos seguintes efeitos:

Muito comum (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

• inchaço rápido de braços, pernas e outras partes do corpo, queda rápida da pressão arterial, tonturas e dificuldade em respirar (síndrome de extravasamento capilar);
• dor no estômago, garganta, peito, rosto, mãos, pés, pernas, braços, costas, pescoço, articulações ou músculos;
• reações alérgicas e síndrome de liberação de citocinas com sintomas tais como inchaço da face ou da garganta, dificuldade em respirar, tonturas, urticária, batimento cardíaco rápido ou perceptível, pressão arterial baixa, erupção cutânea, febre ou náuseas.

Outros efeitos secundários e suas frequências incluem:

Muito comum (podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas):

• febre, arrepios;
• vômitos, diarreia, constipação (prisão de ventre);
• inflamação da boca e lábios (estomatite);
• tosse;
• comichão, erupção cutânea;
• pressão arterial baixa, ritmo cardíaco aumentado;
• deficiência de oxigênio;
• inchaço dos tecidos (na face, lábios, em volta dos olhos, nos membros inferiores);
• aumento de peso;

VP = Qarziba_Bula_Paciente 7

• infecção, nomeada como infecção associada ao cateter de administração do medicamento;
• dor de cabeça;
• pupilas dilatadas ou reações anormais da pupila;
• valores anormais nos exames de sangue ou urina (células ou outros componentes sanguíneos, função hepática, função renal).

Comum (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas):

• infecção potencialmente fatal (sepse);
• convulsões;
• agitação, ansiedade;
• doença dos nervos nos braços e/ou pernas (com sensibilidade anômala ou fraqueza), tonturas, tremores, espasmos musculares;
• paralisia dos músculos dos olhos, visão turva, sensibilidade à luz, inchaço da retina;
• pressão arterial alta;
• insuficiência cardíaca, líquido em redor do coração;
• insuficiência respiratória, líquido nos pulmões;
• aperto súbito das vias aéreas (broncoespasmo, laringoespasmo), respiração rápida;
• diminuição de apetite, náuseas, distensão abdominal, acúmulo de líquido na cavidade abdominal;
• reações no local da injeção, problemas de pele como vermelhidão, pele seca, eczema, transpiração excessiva, reação à luz;
• incapacidade de urinar ou urinar um volume muito reduzido;
• diminuição de peso, perda de líquidos (desidratação).

Incomum (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas):

• choque por diminuição do volume de líquidos corporais;
• formação de coágulos sanguíneos nos pequenos vasos sanguíneos (coagulação intravascular disseminada);
• um tipo de alergia (doença do soro) com febre, erupção cutânea, inflamação das articulações;
• um distúrbio cerebral caracterizado por dor de cabeça, confusão, convulsões e perda de visão (síndrome de encefalopatia posterior reversível);
• inflamação do intestino, lesão no fígado;
• insuficiência renal;
• uma doença na qual algumas das pequenas veias do fígado ficam obstruídas (doença venoclusiva).

Comunicação de efeitos secundários VP = Qarziba_Bula_Paciente 8 Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados nesta bula, fale com o seu médico ou enfermeiro.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não foram notificados casos de superdose com betadinutuximabe.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.7126.0008.001-7 Produzido por:

Patheon Italia S.P.A Ferentino – Itália Importado e Registrado por:

Recordati Rare Diseases Comércio de Medicamentos Ltda Av. Piraíba, 296, sala 9 – parte B, Centro Comercial Jubran - Barueri – SP - Brasil

Cnpj 53.056.057/0001-79

SAC: 0800 040 8009 Uso restrito a estabelecimentos de saúde Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em xx/05/2024

Identificação do medicamento

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 1

QARZIBA ® (betadinituximabe) Recordati Rare Diseases Comércio de Medicamentos Ltda.

Solução para diluição para infusão 4,5 mg/mL VPS = Qarziba_Bula_Profissional 2

QARZIBA ® betadinutuximabe

Apresentação

Qarziba 4,5 mg/mL solução para diluição para infusão: cada embalagem contém 1 frasco-ampola com 20 mg/4,5 mL (4,5 mg/mL) de betadinutuximabe.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico acima de 12 meses de idade

Composição

Cada frasco-ampola contém 20 mg de betadinutuximabe em 4,5 mL de solução (4,5 mg/mL).

Excipientes: sacarose, histidina, polissorbato 20, água para injetáveis e ácido clorídrico (para ajuste de pH).

Qarziba é um anticorpo monoclonal quimérico humano/murino de tipo IgG1, produzido numa linha celular de mamífero (CHO) através de tecnologia de ADN recombinante.

Indicações

Qarziba é indicado no tratamento de neuroblastoma de alto risco em pacientes a partir dos 12 meses, previamente tratados com quimioterapia de indução e que tenham alcançado pelo menos uma resposta parcial, seguida de terapêutica mieloablativa e transplante de células tronco, bem como em pacientes com história de recidiva ou neuroblastoma refratário, com ou sem doença residual. Antes do tratamento de neuroblastoma recidivante, qualquer doença em progressão ativa deve ser estabilizada por outras medidas adequadas.

Em pacientes com história de recidiva ou doença refratária e em pacientes que não alcançaram uma resposta completa após terapêutica de primeira linha, Qarziba deve ser associado a interleucina-2 (IL-2)

Resultados de eficácia

A eficácia de betadinutuximabe foi avaliada num estudo controlado, com distribuição aleatória, que comparou a administração de betadinutuximabe com ou sem IL-2 no tratamento de primeira linha de pacientes com neuroblastoma de alto risco e em dois estudos de braço único em contexto recidivante/refratário.

Pacientes recidivantes e refratários VPS = Qarziba_Bula_Profissional 3 Num programa de uso compassivo (estudo 1), 54 pacientes receberam 10 mg/m2/dia de betadinutuximabe administrado por infusão intravenosa contínua durante 10 dias, num ciclo de tratamento de 5 semanas, concomitantemente com IL-2 subcutânea (6x106 UI/m²/dia) administrada nos dias 1-5 e 8-12 de cada ciclo, e seguido de tratamento com isotretinoína por via oral (160 mg/m2/dia durante 14 dias por ciclo). Foi utilizado o mesmo regime terapêutico num estudo de Fase II (estudo 2), que incluiu 44 pacientes.

Globalmente, estes 98 pacientes apresentavam neuroblastoma primário refratário (40) ou neuroblastoma recidivante (49), com mais 9 pacientes incluídos após terapêutica de primeira linha. Os pacientes foram 61 do sexo masculino e 37 do sexo feminino, com idades entre 1 e 26 anos (mediana de 5 anos). A maioria tinha um diagnóstico inicial de doença com INSS de estádio 4 sem amplificação de MYCN (16% dos indivíduos apresentavam tumores com amplificação de MYCN e para 14% essa informação estava ausente). A maioria dos pacientes com doença recidivante foi incluída após a primeira recidiva, e o tempo mediano do diagnóstico até à primeira recidiva foi de cerca de 14 meses. O tratamento da doença antes da imunoterapia incluiu um regime de quimioterapia intensiva seguido de transplante autólogo de células tronco (ASCT), radioterapia e cirurgia. No início do estudo, 72 pacientes apresentavam doença mensurável e 26 não apresentavam doença detectável.

As taxas de sobrevida (sobrevida livre de eventos, sobrevida global) são apresentadas por tipo de doença na Tabela 1. A taxa de resposta global (resposta completa e resposta parcial) em pacientes com evidência de doença no início do estudo foi de 36% (intervalo de confiança de 95% [25;48]), e foi mais favorável em pacientes com doença refratária (41% [23; 57]) do que em pacientes com doença recidivante (29% [15; 46]).

Tabela 1: Taxa de sobrevida livre de eventos (SLE) e sobrevida global (SG) em pacientes refratários e recidivantes Estudo 1 N=29 Estudo 2 N=19 Estudo 1 N=15 Estudo 2 N=25 Pacientes recidivantes Pacientes refratários

SLE 1 ano 45% 42% 58% 60% 2 anos 31% 37% 29% 56% SG 1 ano 90% 74% 93% 100% 2 anos 69% 42% 70% 78% Pacientes de primeira linha que receberam transplante autólogo de células tronco No estudo 3, foram incluídos pacientes com neuroblastoma de alto risco após receberem quimioterapia de indução e terem alcançado pelo menos uma resposta parcial, seguida de terapêutica mieloablativa e transplante de células tronco. Foram excluídos pacientes com doença progressiva. O betadinutuximabe foi administrado numa dose de 20 mg/m2/dia em 5 dias consecutivos, em infusão intravenosa de 8 horas, num ciclo de tratamento de 5 semanas, e foi VPS = Qarziba_Bula_Profissional 4 associado a isotretinoína e com ou sem IL-2 adicional sob a forma de injeção subcutânea nas mesmas posologias dos estudos anteriores.

Um total de 370 pacientes foram distribuídos aleatoriamente e receberam tratamento. Estes incluíram 64% pacientes do sexo masculino e 36% do sexo feminino, com uma idade mediana de 3 anos (0,6 a 20); 89% apresentavam um tumor com INSS de estádio 4, tendo sido notificada amplificação de MYCN em 44% dos casos. O parâmetro final primário de eficácia foi a SLE aos 2 anos, e o parâmetro secundário foi a SG. As taxas de SLE e SG são apresentadas nas Tabelas 2 e 3 de acordo com a evidência de doença no início do estudo.

Em pacientes sem evidência de doença no início do estudo, a associação de IL-2 não melhorou a SLE nem a SG.

Tabela 2: Taxas de sobrevida livre de eventos (SLE) e sobrevida global (SG) [intervalo de confiança de 95%] em pacientes sem evidência de doença no início do estudo (resposta completa ao tratamento inicial) Eficácia sem IL-2 N=104 com IL-2 N=107 1 ano 2 anos 3 anos 1 ano 2 anos 3 anos

SLE 77 % [67; 84] 67 % [57; 75] 62 % [51; 71] 73 % [63; 80] 70 % [60; 77] 66 % [56; 75] SG 89 % [81; 94] 78 % [68; 85] 71 % [60; 80] 89 % [81; 93] 78 % [68; 85] 72 % [61; 80] Tabela 3: Taxas de sobrevida livre de eventos (SLE) e sobrevida global (SG) [intervalo de confiança de 95%] em pacientes com evidência de doença no início do estudo (sem resposta completa ao tratamento inicial) Eficácia sem IL-2 N=73 com IL-2 N=76 1 ano 2 anos 3 anos 1 ano 2 anos 3 anos

SLE 67 % [55; 76] 58 % [45; 69] 46 % [33; 58] 72 % [60; 81] 62 % [49; 72] 54 % [41; 65] SG 83 % [72; 90] 73 % [61; 82] 54 % [40; 66] 86 % [75; 92] 71 % [58; 80] 63 % [50; 74] Imunogenicidade VPS = Qarziba_Bula_Profissional 5 Levando-se em consideração os três estudos, 202, 303 e 304, 57,1% (112/196) dos pacientes apresentaram pelo menos uma resposta anticorpos antifármaco (AAF) mensurável ao longo do tratamento. Isso não é inesperado quando um método altamente sensível é usado para medir a presença de anticorpos circulantes para um anticorpo monoclonal quimérico administrado repetidamente. No entanto, de maior relevância foi o impacto dos AAFs na farmacocinética do medicamento e a extensão em que isso afetou a eficácia. Embora tenha havido uma tendência geral de menor concentração de betadinutuximabe com o aumento do título de AAF, três categorias de resposta de AAF puderam ser definidas para ajudar a analisar o impacto. Em títulos de AAF baixos, não houve impacto claro na concentração de betadinutuximabe, enquanto os títulos de AAF altos foram associados com concentrações de betadinutuximabe próximas ou abaixo do limite de quantificação. Na categoria de título médio de AAF, as concentrações de betadinutuximabe diminuíram com o aumento do título de AAF. Além disso, muitas respostas de AAF e o impacto correspondente na concentração de betadinutuximabe foram observados como transitórios, com impacto reduzido antes do final do período de tratamento. No entanto, o impacto dos AAFs na eficácia foi observado apenas em uma pequena proporção de pacientes. Não há evidência de uma relação direta entre AAFs e as variáveis de segurança selecionadas. A natureza imprevisível dos respondedores ao tratamento positivos para AAF e a trajetória da resposta do AAFs nesses pacientes não forneceram nenhuma justificativa para o ajuste do tratamento com base na resposta do AAFs.

Em 3 estudos clínicos, o aparecimento de AAF foi de 57,1% (112/196) em indivíduos classificados como AAF positivos com base em terem pelo menos uma resposta mensurável de AAF ao longo do tratamento. A atividade de anticorpos neutralizantes foi observada em 63,5% (54/85) dos indivíduos positivos para AAF em 2 estudos. Houve uma tendência geral de menor concentração de betadinutuximabe com o aumento do título de AAF (baixo, médio e alto). Em 16,8% dos indivíduos (33/196) com um título elevado de AAF, a redução na concentração de betadinutuximabe teve impacto nas respostas farmacodinâmicas. Com base nos dados disponíveis, não é possível determinar uma associação quantitativa entre o título de AAF e o impacto na eficácia.

Não foram observadas associações claras entre a resposta da AAF e os eventos de segurança selecionados relevantes.

Do ponto de vista da eficácia e segurança, não há justificativa para ajustar ou interromper o tratamento com base nas respostas medidas de AAF.

Referências bibliográficas:

1. Ladenstein, R., S. Weixler, et al. (2013). "Ch14.18 antibody produced in CHO cells in relapsed or refractory Stage 4 neuroblastoma patients: a SIOPEN Phase 1 study." mAbs 5(5): 801-809.

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 6 2. Garaventa, A., S. Parodi, et al. (2009). "Outcome of children with neuroblastoma after progression or relapse. A retrospective study of the Italian neuroblastoma registry." European journal of cancer 45(16): 2835-2842.

3. London, W. B., V. Castel, et al. (2011). "Clinical and biologic features predictive of survival after relapse of neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group project." Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 29(24): 3286-3292.

4. Yu, A. L., A. L. Gilman, et al. (2010). "Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma." The New England Journal Of Medicine 363(14): 1324-1334.

5. Matthay, K. K., C. P. Reynolds, et al. (2009). "Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cisretinoic acid: a children's oncology group study." Journal Of Clinical Oncology: Official Journal Of The American Society Of Clinical Oncology 27(7): 1007-1013.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas:

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código

Atc:l01fx06.

Mecanismo de ação O betadinutuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico de tipo IgG1, que reage especificamente com a fração carboidrato do disialogangliosídeo 2 (GD2), que é expresso em grande quantidade nas células do neuroblastoma.

Efeitos farmacodinâmicos Foi demonstrado in vitro que betadinutuximabe se liga às linhagens celulares de neuroblastoma conhecidas por expressarem GD2 e induzirem citotoxicidade dependente do complemento (CDC) e citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC). Na presença de células efetoras humanas, incluindo células nucleadas do sangue periférico e granulócitos de doadores humanos normais, observou-se que betadinutuximabe intermedia a lise de diversas linhas celulares humanas de neuroblastoma e de melanoma de uma forma dependente da dose.

Além disso, estudos in vivo demonstraram que betadinutuximabe pode inibir metástases hepáticas num modelo murino singênico de metástases hepáticas.

A neurotoxicidade associada ao betadinutuximabe deve-se, provavelmente, à indução de alodinia mecânica, que pode ser mediada pela reatividade de betadinutuximabe com o antígeno GD2 localizado na superfície das fibras nervosas periféricas e da mielina.

Propriedades farmacocinéticas O betadinutuximabe foi investigado utilizando infusões de curta duração (ISD - cinco dias de infusões de oito horas a 20 mg/m2/dia) e infusões de longa duração (ILD - dez dias de infusão contínua a 100 mg/m2).

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 7 Absorção O betadinutuximabe é administrado por infusão intravenosa. A concentração máxima (média (± DP)) no final da infusão de longa duração foi de 11,2 (± 3,3) mg/L. Outras vias de administração não foram investigadas.

Distribuição A estimativa da média populacional (±DP) para o volume de distribuição central foi de 2,04 (± 1,05) L e para o volume de distribuição periférico de 2,65 (± 1,01) L.

Biotransformação O metabolismo de betadinutuximabe não foi investigado. Como proteína, espera-se que betadinutuximabe seja metabolizado em pequenos peptídeos e aminoácidos individuais por enzimas proteolíticas onipresentes.

Eliminação A depuração após a ILD foi de 0,72 (± 0,24) L/d/m2. A taxa de acumulação para Cmax foi de 1,13 (± 0,54) após 5 ciclos de ILD (média (±DP)). A eliminação terminal aparente t1/2 foi de 8,7 (± 2,6) dias (média (± DP)). A depuração de betadinutuximabe aumentou na presença de títulos elevados de anticorpos antifármaco, independentemente da atividade neutralizante. (Vide 2.

RESULTADOS DE EFIÁCIA, subitem Imunogenicidade).

Linearidade/não linearidade As variações na dose da primeira infusão no Estudo 2 revelaram um aumento proporcional à dose na exposição (AUC∞) até à dose recomendada de 100 mg/m2 por ciclo durante 10 dias.

Populações específicas A idade dos pacientes variou de 1 a 27 anos (mediana 6 anos). O peso corporal variou de 9 a 75 kg (mediana 18,5 kg) e a área de superfície corporal variou de 0,44 a 1,94 m2 (mediana 0,75 m2).

Um modelo farmacocinético populacional de dois compartimentos com eliminação de primeira ordem do compartimento central foi desenvolvido utilizando os dados de 224 pacientes em quatro estudos (ICD 30 pacientes, ILD 194 pacientes). Os parâmetros de volume e depuração aumentaram em todas as faixas com o aumento do tamanho corporal. O peso corporal e o título de AAF foram covariáveis para a depuração, enquanto o peso corporal, a idade e a coadministração de IL-2 foram covariáveis para o volume de distribuição.

Idade VPS = Qarziba_Bula_Profissional 8 As análises farmacocinéticas populacionais mostraram uma exposição comparável ao betadinutuximabe em pacientes de todas as idades estudados quando administrados com doses de 100 mg/m2.

Gênero As análises farmacocinéticas populacionais com 89 pacientes do sexo feminino (40%) e 135 do sexo masculino (60%) não demonstraram qualquer efeito clinicamente significativo do gênero na farmacocinética de betadinutuximabe.

Raça Dado que a população da análise farmacocinética era predominantemente caucasiana (92,9%), a raça não foi formalmente examinada como uma potencial covariável farmacocinética.

Peso A dose com base na área de superfície corporal proporciona uma exposição consistente em todas as populações.

Insuficiência renal Não foram realizados estudos formais em pacientes com insuficiência renal. A função renal não foi uma covariável significativa nas análises farmacocinéticas populacionais que incluíram pacientes com função renal normal e insuficiência renal leve.

Insuficiência hepática Não foram realizados estudos formais em pacientes com insuficiência hepática. Indivíduos com ALT > 3x ULN tiveram farmacocinética comparável à dos indivíduos com ALT≤ 3x ULN.

Dados de segurança pré-clínica, Toxicologia geral O betadinutuximabe foi administrado a cobaias jovens do sexo masculino e feminino, bem como a macacos cinomolgo jovens do sexo masculino e feminino, sob a forma de regime de doses repetidas superior à dose clínica recomendada. Os achados dignos de nota incluíram alterações (diminuição) do peso do timo, bem como alterações na medula óssea (atrofia com efeitos nas linhas celulares precursoras mieloide e eritroide). As alterações na medula óssea foram leves a graves e foram revertidas após interrupção do tratamento. Não foram observados efeitos nas funções cardiovasculares (ECG, tensão arterial) em macacos.

Outros Não foram realizados estudos não clínicos para avaliar o potencial de betadinutuximabe para causar carcinogenicidade, genotoxicidade ou toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento. Em estudos de toxicidade de doses repetidas em cobaias e macacos cinomolgo não se observaram VPS = Qarziba_Bula_Profissional 9 efeitos adversos de betadinutuximabe sobre os órgãos reprodutivos, com níveis de exposição superiores aos níveis clínicos. A glândula mamária em animais cobaias fêmeas estava ausente em 6/11 animais em comparação com 1/11 nos controles. A glândula mamária em cobaia parecia estar presente de acordo com o exame patológico macroscópico, mas durante os exames histopatológicos ela estava ausente.

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados em

Composição.

Doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) aguda de grau 3 ou 4, ou extensa e crônica.

Advertências e precauções

Rastreabilidade De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número de lote do medicamento administrado devem ser registados de forma clara.

Dor A dor neuropática ocorre geralmente no início do tratamento, sendo necessária pré-medicação com analgésicos, incluindo opioides por via intravenosa, antes de cada infusão com betadinutuximabe. No tratamento da dor, recomenda-se uma terapêutica tripla, incluindo analgésicos não opioides (de acordo com as orientações da OMS), gabapentina e opioides. A dose individual pode variar bastante.

Analgésicos não opioides:

Os analgésicos não opioides, p. ex., paracetamol ou ibuprofeno, devem ser utilizados de forma permanente durante o tratamento.

Gabapentina:

O paciente deve começar o tratamento com gabapentina com 10 mg/kg/dia, 3 dias antes da infusão com betadinutuximabe. A dose diária de gabapentina é aumentada para 2x10 mg/kg/dia por via oral no dia seguinte, e para 3x10 mg/kg/dia por via oral no dia antes do início da infusão com betadinutuximabe e subsequentemente. A dose única máxima de gabapentina é 300 mg.

Este esquema posológico deve ser mantido enquanto o paciente necessitar dele.

A gabapentina oral deve ser gradualmente reduzida após o desmame da infusão intravenosa de morfina, o mais tardar após cessação da terapia com infusão com betadinutuximabe.

Opioides:

O tratamento com opioides é frequente com betadinutuximabe. Geralmente é necessária uma dose mais elevada no primeiro dia de infusão e no primeiro ciclo relativamente aos dias e ciclos subsequentes.

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 10

• Antes de iniciar uma infusão contínua intravenosa com morfina, deve ser administrada uma infusão em bolus de 0,02 a 0,05 mg/kg/hora de morfina nas 2 horas antes da infusão de betadinutuximabe.
• Posteriormente, recomenda-se uma velocidade de administração de 0,03 mg/kg/hora concomitantemente com a infusão de betadinutuximabe.
• Com infusões diárias de betadinutuximabe, a infusão de morfina deve ser continuada numa velocidade mais reduzida (p. ex., 0,01 mg/kg/h) durante 4 horas após o fim da infusão de betadinutuximabe.
• Com infusão contínua, em resposta à dor percebida pelo paciente, poderá ser possível fazer o desmame da morfina ao longo de 5 dias, diminuindo progressivamente a sua velocidade de administração (p. ex., para 0,02 mg/kg/hora, 0,01 mg/kg/hora, 0,005 mg/kg/hora).
• Se for necessária infusão contínua de morfina durante mais do que 5 dias, o tratamento deve ser gradualmente reduzido em 20% por dia após o último dia de infusão de betadinutuximabe.

Após o desmame da morfina intravenosa, em caso de dor neuropática grave, pode ser administrado, a pedido, sulfato de morfina por via oral (0,2 a 0,4 mg/kg em cada 4 a 6 horas).

Para a dor neuropática moderada, pode ser administrado tramadol por via oral.

Reações de hipersensibilidade Apesar do uso de pré-medicação, podem ocorrer reações graves relacionadas com a infusão, incluindo síndrome de liberação de citocinas (SLC), reações anafiláticas e de hipersensibilidade.

A ocorrência de uma reação grave relacionada com a infusão (incluindo SLC) requer a interrupção imediata da terapia com betadinutuximabe, podendo ser necessário tratamento de urgência.

A síndrome de liberação de citocinas manifesta-se frequentemente no espaço de minutos a horas após o início da primeira infusão, e é caracterizada por sintomas sistêmicos, tais como febre, hipotensão e urticária.

Podem ocorrer reações anafiláticas em poucos minutos após a primeira infusão com betadinutuximabe, e estão frequentemente associadas a broncospasmo e urticária.

Pré-medicação:

A pré-medicação com anti-histamínicos (p. ex. difenidramina) deverá ser administrada por injeção intravenosa aproximadamente 20 minutos antes de iniciar cada infusão de betadinutuximabe. Recomenda-se que o medicamento anti-histamínico seja repetido a cada 4 a 6 horas, conforme necessário, durante a infusão de betadinutuximabe.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de anafilaxia e reações alérgicas, particularmente durante o primeiro e o segundo ciclos de tratamento.

Tratamento de reações de hipersensibilidade:

Deverão estar imediatamente disponíveis, ao lado do leito, anti-histamínicos intravenosos, epinefrina (adrenalina) e prednisolona para administração intravenosa durante a administração VPS = Qarziba_Bula_Profissional 11 de betadinutuximabe, para o controle de reações alérgicas potencialmente fatais. Recomenda-se que o tratamento para tais reações inclua prednisolona administrada por bolus intravenoso, e epinefrina administrada por bolus intravenoso, cada 3 a 5 minutos, conforme necessário, de acordo com a resposta clínica. Em caso de reação de hipersensibilidade pulmonar e/ou brônquica, recomenda-se inalação com epinefrina (adrenalina), devendo ser repetida a cada 2 horas, de acordo com a resposta clínica.

Síndrome de extravasamento capilar (SEC) A STC é caracterizada por uma perda de tônus vascular e extravasamento de proteínas plasmáticas e de líquido para o espaço extravascular. A SEC manifesta-se normalmente no prazo de horas após o início do tratamento, enquanto os sintomas clínicos (ou seja, hipotensão, taquicardia) se observam após 2 a 12 horas. É necessária a monitoração cuidadosa das funções circulatória e respiratória.

Disfunções neurológicas oculares Poderão ocorrer disfunções oculares, dado que betadinutuximabe se liga às células do nervo ótico. Não é necessária qualquer modificação da dose em casos em que a acomodação visual comprometida seja corrigida com óculos, desde que seja considerada tolerável.

O tratamento deve ser interrompido em pacientes com toxicidade visual de grau 3 (ou seja, perda de visão subtotal por escala de toxicidade). Em caso de problemas oculares, os pacientes devem ser imediatamente encaminhados para um oftalmologista.

Neuropatia periférica Foram notificadas ocorrências ocasionais de neuropatia periférica com Qarziba. Os casos de neuropatia motora ou sensorial com duração superior a 4 dias devem ser avaliados, e devem ser excluídas causas não inflamatórias, tais como progressão da doença, infecções, síndromes metabólicas e medicação concomitante.

O tratamento deve ser interrompido de forma permanente em pacientes que sofram de qualquer fraqueza prolongada objetiva atribuída à administração de betadinutuximabe. Em pacientes com neuropatia moderada (grau 2) (motora com ou sem componente sensorial), o tratamento deve ser interrompido e pode ser retomado após desaparecimento dos sintomas neurológicos.

Neurotoxicidade central Foi notificada neurotoxicidade central após o tratamento com Qarziba. Se ocorrer neurotoxicidade central, a infusão deve ser interrompida imediatamente e o paciente tratado sintomaticamente, devem excluir-se outros fatores de influência, tais como infeção ativa, disseminação metastática do neuroblastoma para o SNC, medicamentos neurotóxicos concomitantes.

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 12 O tratamento com betadinutuximabe deve ser permanentemente descontinuado após a ocorrência de neurotoxicidade grave que inclui neurotoxicidade central de grau 3 ou 4 com déficit neurológico substancial prolongado sem qualquer razão detectável, neurotoxicidade recorrente de grau 1-3 e/ou déficit neurológico permanente recorrente de grau 1-3 e todos os graus de síndrome de encefalopatia posterior reversível e mielite transversa.

Infecções sistêmicas Os pacientes poderão estar imunocomprometidos em resultado de terapias anteriores. Como geralmente possuem um cateter venoso central in situ, correm o risco de desenvolver uma infecção sistêmica. Os pacientes não devem ter qualquer evidência de infecção sistêmica, e qualquer infecção identificada deverá estar controlada antes de iniciar a terapia.

Toxicidades hematológicas Foi notificada a ocorrência de toxicidades hematológicas com Qarziba, tais como eritropenia, trombocitopenia ou neutropenia. As toxicidades hematológicas de grau 4 que melhorem pelo menos para grau 2 ou valores iniciais no início do ciclo de tratamento seguinte não requerem modificação da dose.

Anormalidades nos exames laboratoriais Recomenda-se a monitoração regular da função hepática e dos eletrólitos.

Gravidez, Lactação e Fertilidade:

Categoria de risco de gravidez: C Gravidez:

Não existem dados relativos à utilização de betadinutuximabe em mulheres grávidas. Não estão disponíveis dados sobre a teratogenicidade ou a embriotoxicidade em animais. O alvo de betadinutuximabe (GD2) é expresso nos tecidos neuronais, particularmente durante o desenvolvimento embriofetal, e pode atravessar a placenta, pelo que Qarziba pode provocar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas.

Qarziba não deve ser utilizado durante a gravidez.

Lactação:

Não existem dados relativos à utilização de betadinutuximabe em mulheres que amamentam.

Desconhece-se se betadinutuximabe é excretado no leite humano. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Qarziba e durante 6 meses após a última dose.

Fertilidade:

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 13 Os efeitos de betadinutuximabe sobre a fertilidade no ser humano são desconhecidos. Não foram efetuados estudos dedicados de fertilidade em animais; contudo, não foram observados efeitos adversos sobre os órgãos reprodutores em cobaias e em macacos cinomolgo.

Qarziba não deve ser utilizado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos. Recomenda-se que as mulheres com potencial para engravidar utilizem métodos contraceptivos durante 6 meses após a descontinuação do tratamento com betadinutuximabe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Os efeitos de betadinutuximabe sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas são consideráveis. Os pacientes não devem usar ou conduzir máquinas durante o tratamento com betadinutuximabe.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interação. Há um risco de redução indireta da atividade do CYP devido a níveis mais elevados de TNF-α e IL-6, pelo que não pode ser excluído um risco de interações com outros medicamentos utilizados de forma concomitante.

Corticosteroides:

Devido à sua atividade imunossupressora, o tratamento concomitante com corticosteroides não é recomendado nas 2 semanas antes do primeiro ciclo de tratamento e até 1 semana após o último ciclo de tratamento com betadinutuximabe, exceto em quadros clínicos potencialmente fatais.

Vacinação:

A vacinação deve ser evitada durante a administração de betadinutuximabe até 10 semanas após o último ciclo de tratamento, devido à estimulação imunológica pelo betadinutuximabe e possível risco de toxicidades neurológicas raras.

Imunoglobulina intravenosa:

A utilização concomitante de imunoglobulinas intravenosas não é recomendada, dado que podem interferir com a citotoxicidade celular dependente de betadinutuximabe.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Qarziba deve ser mantido sob refrigeração, em temperatura entre 2ºC e 8ºC.

O prazo de validade do medicamento é de 36 meses após a data de fabricação.

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 14 Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, o medicamento diluído deve ser usado imediatamente. Caso não seja usado imediatamente, deve ser mantido por até 24 horas sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC).

O medicamento é uma solução para diluição para infusão, incolor a levemente amarelada, livre ou praticamente livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Qarziba é restrito ao uso hospitalar e deve ser administrado sob supervisão de um médico experiente na utilização de terapias oncológicas. Deve ser administrado por um profissional de saúde preparado para controlar reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia, num ambiente onde estejam imediatamente disponíveis serviços de reanimação.

Posologia O tratamento com Qarziba consiste em 5 ciclos consecutivos, cada um com uma duração de 35 dias. A dose individual é determinada com base na área de superfície corporal e deve totalizar 100 mg/m2 por ciclo.

São possíveis dois modos de administração (vide Modo de administração e Precauções especiais de manuseio e descarte para maiores informações):

• uma infusão contínua ao longo dos primeiros 10 dias de cada ciclo (um total de 240 horas) com dose diária de 10 mg/m2 Em infusões contínuas, a solução para infusão pode ser preparada diariamente, ou em quantidade suficiente para até 5 dias de infusão contínua. A dose diária é de 10 mg/m2. A quantidade de solução a ser infundida por dia (num ciclo de tratamento de 10 dias consecutivos) deve ser de 48 mL; com 240 mL para uma dose de 5 dias.

Recomenda-se a preparação de 50 mL de solução numa seringa de 50 mL, ou de 250 mL numa bolsa de infusão adequada para a bomba de infusão utilizada, isto é, com um sobre-excedente de 2 mL (seringa)ou 10 mL (bolsa de infusão) para compensar os volumes mortos dos sistemas de infusão.

• ou cinco infusões diárias de 20 mg/m2 administradas ao longo de 8 horas, nos primeiros 5 dias de cada ciclo.

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 15 Quando se combina IL-2 com Qarziba, a associação deve ser administrada sob a forma de injeções subcutâneas de 6x106 UI/m2/dia, durante 2 períodos de 5 dias consecutivos, totalizando uma dose global de 60x106 UI/m2 por ciclo. O primeiro ciclo de 5 dias deve começar 7 dias antes da primeira infusão com betadinutuximabe, e o segundo ciclo de 5 dias deve começar concomitantemente com a infusão de betadinutuximabe (dias 1 a 5 de cada ciclo de betadinutuximabe).

Antes de iniciar cada ciclo de tratamento, devem ser avaliados os seguintes parâmetros clínicos e o tratamento deve ser adiado até serem alcançados os seguintes valores:

• oximetria de pulso > 94 % em ar ambiente
• função adequada da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/µL, contagem de plaquetas ≥ 20.000/µL, hemoglobina > 8,0 g/dL
• função hepática adequada: alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) < 5 vezes o limite superior normal (LSN)
• função renal adequada: depuração da creatinina ou taxa de filtração glomerular (TFG) > 60 mL/min/1,73 m2 Modificação da dose de betadinutuximabe Com base na avaliação pelo médico da gravidade das reações adversas medicamentosas ao betadinutuximabe, pode ser aplicada aos pacientes uma redução de 50% da dose ou uma interrupção temporária da infusão. Consequentemente, o período de infusão pode ser prolongado ou, se tolerado pelo paciente, a taxa de infusão poderá aumentar até 3 mL/h (infusão contínua), a fim de administrar a dose total.

Tabela 4: Modificações da dose recomendada de betadinutuximabe Reação adversa Gravidade Modificação do tratamento Qualquer Grau 1 – 2 Reduzir a velocidade de infusão para 50%.

Após resolução, retomar a infusão na velocidade original.

Reação de hipersensibilidade p. ex. hipotensão Interromper a infusão e administrar medidas de suporte.

Após resolução, retomar a infusão na velocidade original.

Pupilas dilatadas com reflexo lento à luz +/-fotofobia Interromper a infusão.

Após resolução, retomar a infusão a 50% da velocidade.

Todos os casos Grau ≥ 3 Interromper a infusão e administrar medidas de suporte.

Retomar a infusão a 50% da velocidade se a RAM se resolver ou melhorar para Grau 1 – 2.

Após resolução, aumentar para a velocidade original.

Recidiva Descontinuar a infusão.

Retomar no dia seguinte se a RAM se resolver.

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 16 Reação de hipersensibilidade p. ex., broncospasmo, angioedema Interromper a infusão imediatamente e tratar adequadamente (ver 5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES) Retomar o tratamento para ciclos subsequentes.

Síndrome de extravasamento capilar Interromper a infusão e administrar medidas de suporte.

Retomar a infusão a 50% da velocidade se a RAM se resolver ou melhorar para Grau 1 – 2.

Neurotoxicidade central Interromper a infusão imediatamente, excluir outros fatores de influência e tratar apropriadamente.

Os dados disponíveis para retomar o tratamento são limitados e não podem ser feitas recomendações O tratamento com betadinutuximabe deve ser interrompido definitivamente caso se verifiquem as seguintes toxicidades:

 anafilaxia de grau 3 ou 4;

 neuropatia motora periférica prolongada de grau 2;

 neuropatia periférica de grau 3;

 toxicidade ocular de grau 3;

 hiponatremia de grau 4 (< 120 mEq/L) apesar do gerenciamento adequado de fluidos;

 síndrome de extravasamento capilar recorrente ou de grau 4 (exige suporte de ventilação).

 neurotoxicidade central grave que inclui grau 3 ou 4 com déficit neurológico substancial prolongado sem qualquer razão detectável, neurotoxicidade recorrente de grau 1-3 e déficit neurológico permanente.

 todos os graus de síndrome de encefalopatia posterior reversível e mielite transversa.

Comprometimento renal e hepático Não existem dados de pacientes com insuficiência renal e hepática (ver 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas).

População pediátrica A segurança e eficácia de Qarziba em crianças com idade inferior a 12 meses ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração Qarziba destina-se a infusão intravenosa. A solução deve ser administrada através de linha intravenosa periférica ou central. Outros fármacos coadministrados por via intravenosa devem ser administrados através de uma linha de infusão separada (ver Precauções especiais de manuseio e descarte).

Em infusões contínuas, a solução é administrada a uma velocidade de 2 mL por hora (48 mL por dia) utilizando uma bomba de infusão.

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 17 Em infusões diárias de 8 horas, a solução é administrada a uma velocidade de cerca de 13 mL por hora.

Deve ser considerada sempre uma pré-medicação antes de iniciar cada infusão (ver 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES) Para instruções sobre a diluição do medicamento antes da administração, ver Precauções especiais de manuseio e descarte.

Precauções especiais de manuseio e descarte A solução para infusão deve ser preparada em condições assépticas. A solução não pode ser exposta à luz solar direta ou ao calor.

A dose diária de Qarziba específica para cada paciente é calculada com base na área de superfície corporal (ver Posologia).

A diluição de Qarziba deve ser feita em condições de assepsia para a concentração/dose específica para cada paciente numa solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para infusão contendo 1% de albumina humana (p. ex., 5 mL de albumina humana 20% em 100 mL de solução de cloreto de sódio).

Em infusões contínuas, a solução para infusão pode ser preparada diariamente, ou em quantidade suficiente para até 5 dias de infusão contínua. A dose diária é de 10 mg/m2. A quantidade de solução a ser infundida por dia (num ciclo de tratamento de 10 dias consecutivos) deve ser de 48 mL; com 240 mL para uma dose de 5 dias. Recomenda-se a preparação de 50 mL de solução numa seringa de 50 mL, ou de 250 mL numa bolsa de infusão adequada para a bomba de infusão utilizada, isto é, com um sobre-excedente de 2 mL (seringa) ou 10 mL (bolsa de infusão) para compensar os volumes mortos dos sistemas de infusão.

Para infusões diárias repetidas de 8 horas, a dose diária é 20 mg/m2 e a dose calculada deve ser diluída em 100 mL de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) contendo 1% de albumina humana.

A solução para infusão deve ser administrada através de linha intravenosa periférica ou central.

Os outros fármacos coadministrados por via intravenosa devem ser administrados através de uma linha de infusão separada. A embalagem deve ser inspecionada visualmente para detecção de partículas antes da administração. Recomenda-se a utilização de um filtro integrado de 0,22 micrometros durante a infusão.

Em infusões contínuas, pode ser utilizado qualquer dispositivo médico adequado para infusão a uma velocidade de 2 mL por hora, p. ex., bombas/ infusores com seringa para infusão, bombas de infusão eletrônicas ambulatoriais. Nota: as bombas elastoméricas não são consideradas adequadas em combinação com filtros integrados.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com as exigências locais.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja imediatamente utilizado, os tempos de conservação em utilização e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ultrapassar 24 horas VPS = Qarziba_Bula_Profissional 18 entre 2ºC a 8°C, a não ser que a diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja imediatamente utilizado, o usuário deve assegurar que a diluição tenha sido realizada em condições assépticas controladas e o período de infusão não deve ultrapassar o tempo de uso recomendado na posologia.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança:

A segurança de betadinutuximabe foi avaliada em 791 pacientes com neuroblastoma de alto risco e recidivante/refratário, que foram tratados com o medicamento em infusão contínua (211) ou em infusões diárias repetidas (416). O betadinutuximabe foi associado a isotretinoína na maioria dos pacientes e a IL-2 em 307 pacientes.

As reações adversas mais frequentes foram pirexia (86%) e dor (57%), que ocorreram apesar do tratamento analgésico. Outras reações adversas frequentes foram hipersensibilidade (74,1%), vômitos (55%), diarreia (52%), síndrome de extravasamento capilar (36%), anemia (49%), neutropenia (46%), trombocitopenia (42%) e hipotensão (41 %).

Tabela de reações adversas:

As reações adversas reportadas nos estudos clínicos estão listadas por sistemas de órgãos e por frequência e encontram-se resumidas na tabela abaixo. Estas reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência segundo convenção MedDRA.

As reações são definidas como muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. O tipo de reações adversas vistas no cenário pós-comercialização é consistente com as reações vistas nos estudos clínicos.

Tabela 5: Reações adversas VPS = Qarziba_Bula_Profissional 19 Classes de sistemas de órgãos Muito frequentes Frequentes Pouco frequentes Infecções e infestações infecção (incluindo pneumonia, infecção cutânea, infecção pelo vírus do herpes, mielite, encefalomielite), infecção relacionada com dispositivo sepse Doenças do sangue e do sistema linfático anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia linfopenia coagulação intravascular disseminada, eosinofilia Doenças do sistema imunológico hipersensibilidade, síndrome de liberação de citocinas reação anafilática doença do soro Doenças do metabolismo e da nutrição retenção de líquidos apetite diminuído, hipoalbuminemia, hiponatremia, hipocalemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, desidratação Perturbações psiquiátricas agitação, ansiedade Doenças do sistema nervoso cefaleia neuropatia periférica, convulsões, parestesia, tonturas, tremor pressão intracraniana aumentada, síndrome de encefalopatia posterior reversível Disfunções oculares midríase, pupilotonia, edema do olho (pálpebra, periorbital) oftalmoplegia, edema papilar, alteração da acomodação, visão turva, fotofobia Cardiopatias taquicardia insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda, derrame pericárdico Vasculopatias hipotensão, síndrome de extravasamento capilar hipertensão choque hipovolêmico, doença veno-oclusiva Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino hipóxia, tosse broncoespasmo, dispneia, insuficiência respiratória, infiltração pulmonar, edema pulmonar, derrame pleural, taquipneia, laringospasmo VPS = Qarziba_Bula_Profissional 20 Classes de sistemas de órgãos Muito frequentes Frequentes Pouco frequentes Doenças gastrointestinais vômitos, diarreia, constipação, estomatite náuseas, edema labial, ascite, distensão abdominal, íleo, lábios secos enterocolite Disfunções hepatobiliares lesão hepatocelular Disfunções dos tecidos cutâneos e subcutâneos prurido, erupção cutânea, urticária dermatite (incluindo dermatite esfoliativa), eritema, pele seca, hiperidrose, petéquias, reação de fotossensibilidade Disfunções musculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos espasmos musculares Doenças renais e urinárias oligúria, retenção urinária, hiperfosfatúria, hematúria, proteinúria insuficiência renal Disfunções gerais e alterações no local de administração pirexia, arrepios, dor*, edema periférico, edema da face reação no local da injeção Exames complementares de diagnóstico aumento de peso, transaminases aumentadas, gama-glutamiltransferase aumentada, bilirrubina aumentada, creatinina plasmática aumentada redução de peso, taxa de filtração glomerular diminuída, hipertrigliceridemia, tempo parcial de tromboplastina ativada prolongado, tempo de protrombina prolongado, tempo de trombina prolongado

• inclui dor abdominal, dor nas extremidades, dor orofaríngea e dor nas costas relatadas em > 10% dos pacientes. Adicionalmente outros tipos de dores comuns foram artralgia, dor no local da injeção, dor musculoesquelética, dor nos ossos, dor no peito, e dor no pescoço.

Descrição de reações adversas selecionadas:

Hipersensibilidade:

As reações de hipersensibilidade mais frequentes incluíram hipotensão (42,2%), urticária (7%) e broncoespasmo (1%). Foi também notificada síndrome de liberação de citocinas em 32% dos pacientes. Ocorreram reações anafiláticas graves em 3,5% dos pacientes.

Dor:

A dor ocorre tipicamente durante a infusão de betadinutuximabe e diminui com os ciclos de tratamento. Os pacientes notificaram com mais frequência dor abdominal, dor nas extremidades, dor lombar, dor torácica ou artralgia.

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 21 Síndrome de extravasamento capilar (SEC):

Globalmente, 10% dos casos de STC foram graves (grau 3-4) e a sua frequência diminuiu com os ciclos de tratamento.

Problemas oculares:

Estes incluíram disfunções da acomodação visual corrigível com óculos, bem como midríase (2%), edema periorbital e edema de pálpebra (3%), visão turva (3%) ou fotofobia (3%), geralmente reversíveis após interrupção do tratamento. Foram também notificadas disfunções oculares graves, incluindo oftalmoplegia (2%) e atrofia ótica.

Neuropatia periférica:

Foram notificadas neuropatias motoras e sensoriais num total de 9% dos pacientes. A maioria dos acontecimentos foi de grau 1-2 e foi resolvida.

Neurotoxicidade central:

Foram recebidas notificações de neurotoxicidade central e neurotoxicidade grave, incluindo síndrome de encefalopatia posterior reversível (0,7%) e convulsões (1,7%).

Perfil de segurança com e sem IL-2:

A associação de Qarziba e IL-2 aumenta o risco de reações adversas medicamentosas em comparação com Qarziba sem IL-2, particularmente em relação à pirexia (94% vs. 80%), STC (45% vs. 20%), dor relacionada com betadinutuximabe (70% vs. 62%), hipotensão (44% vs. 27%) e neuropatia periférica (9% vs. 5%), respetivamente.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não foram notificados casos de superdose com betadinutuximabe. Em caso de superdose, os pacientes deverão ser monitorados atentamente para sinais ou sintomas de reações adversas, e instituído o tratamento sintomático adequado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

VPS = Qarziba_Bula_Profissional 22 Registro: 1.7126.0008.001-7 Produzido por:

Patheon Italia S.P.A Ferentino – Itália Importado e Registrado por:

Recordati Rare Diseases Comércio de Medicamentos Ltda Av. Piraíba, 296, sala 9 – parte B, Centro Comercial Jubran - Barueri – SP - Brasil

Cnpj 53.056.057/0001-79

SAC: 0800 040 8009 Uso restrito a estabelecimentos de saúde Venda sob prescrição