Avelumabe

Identificação do medicamento

BAVENCIO  Bavencio ® avelumabe Recomenda-se que este medicamento esteja sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de novas informações de segurança. Você pode ajudar, comunicando quaisquer efeitos secundários que venha a apresentar. Para saber como comunicar efeitos secundários, veja o final da seção “Quais os males que este medicamento pode me causar?”.

Apresentações

Solução para diluição para infusão 20 mg/mL – Frasco-ampola com 10 mL.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola com 10 mL contém: avelumabe .......................... 200 mg Excipientes: manitol, ácido acético, polissorbato 20, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Para que este medicamento é indicado?

Bavencio ® é utilizado em adultos para tratar:

• O carcinoma de células Merkel (MCC), um tipo raro de câncer de pele, quando é metastático (que se espalhou para outras partes do corpo).
• Carcinoma urotelial (UC), um tipo de câncer de bexiga, quando está avançado ou metastático e não progrediu com a quimioterapia de indução à base de platina na primeira linha.
• O carcinoma de células renais (RCC), um tipo de câncer renal, quando é avançado, em combinação com axitinibe.

Para o carcinoma de células renais, Bavencio ® deve ser utilizado em combinação com o axitinibe.

É importante que você também leia a bula do medicamento que contém axitinibe. Se você tiver dúvidas sobre o axitinibe, pergunte ao seu médico.

Como este medicamento funciona?

Bavencio ® contém a substância ativa avelumabe, um anticorpo monoclonal (um tipo de proteína) que se liga a um alvo específico no corpo chamado PD-L1.

O PD-L1 é encontrado na superfície das células do MCC e ajuda a proteger células tumorais do sistema imunológico (as defesas naturais do corpo). Bavencio ® se liga ao PD-L1 e bloqueia esse efeito protetor, permitindo que o sistema imunológico ataque as células tumorais.

Quando não devo usar este medicamento?

Não utilize Bavencio ® se você é alérgico ao avelumabe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Exames de sangue e verificações do peso corporal O seu médico verificará a sua condição geral de saúde antes e durante o tratamento com Bavencio ®. Você irá realizar exames de sangue durante o tratamento e seu médico irá acompanhar seu peso antes e durante o tratamento.

Fale com o seu médico antes de receber Bavencio®.

Poderão ocorrer efeitos adversos (ver “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). É importante ter em mente que estes sintomas são por vezes retardados e podem se desenvolver após a última dose do produto. Caso apresente algum deles você deve consultar urgentemente um médico.

• Reações relacionadas à infusão
• Problemas decorrentes de inflamação dos seus pulmões (pneumonite)
• Inflamação do seu fígado (hepatite) ou outros problemas do fígado
• Inflamação dos seus intestinos (colite), diarreia (fezes aquosas, soltas ou moles) ou mais evacuações do que o habitual
• Inflamação do seu pâncreas (pancreatite)
• Inflamação do seu coração (miocardite)
• Problemas com suas glândulas produtoras de hormônios (tireoide, suprarrenal e hipófise) que podem afetar o seu funcionamento
• Diabetes tipo 1, incluindo acidez no sangue produzida a partir da diabetes (cetoacidose diabética)
• Problemas com os seus rins
• Inflamação dos seus músculos (miosite e polimialgia reumática)
• Problemas devidos à inflamação dos pulmões, pele, olhos e/ou gânglios linfáticos (sarcoidose)
• Inflamação e formação de cicatrizes nos canais biliares (colangite esclerosante)
• Inflamação das articulações (artrite)
• Inflamação das glândulas que produzem umidade para o corpo (síndrome de Sjogren)
• Distúrbios dos sistemas sanguíneos e linfático: redução anormal do número de neutrófilos, um tipo de glóbulo branco (neutropenia) Se você apresentar algum destes sintomas ao utilizar Bavencio ®, não tente tratá-los sozinho com outros medicamentos. O seu médico poderá:
• utilizar outros medicamentos para prevenir as complicações e reduzir os sintomas;
• suspender a próxima dose de Bavencio ®;
• ou interromper completamente o tratamento com Bavencio ®.

Consulte o seu médico ou enfermeiro antes de receber Bavencio ® se você:

• sofre de alguma doença autoimune (condição na qual o corpo ataca suas próprias células);
• tem infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS);
• já teve infecção viral crônica do fígado, incluindo hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV);
• faz uso de medicamentos que suprimem o seu sistema imunológico;
• realizou transplante de órgão.

Bavencio ® atua no seu sistema imunológico. Pode causar inflamação em partes do seu corpo.

O risco destes efeitos indesejáveis pode ser maior se já tiver uma doença autoimune (uma doença na qual o organismo ataca as suas próprias células). Pode também ter reativações frequentes da sua doença autoimune, que na maioria dos casos são leves.

Crianças e adolescentes Bavencio ® não foi estudado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Gravidez Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Bavencio ® pode causar danos ao feto. Em caso de gravidez, suspeita de gravidez ou se estiver planejando ficar grávida, consulte o seu médico antes de utilizar este medicamento.

Não se deve utilizar Bavencio ® se estiver grávida, a menos que o seu médico o recomende especificamente.

Caso tenha possibilidade de engravidar, você deve usar contraceptivos eficazes enquanto estiver sendo tratada com Bavencio ® e durante pelo menos 1 mês após a última dose.

Amamentação Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois pode ser excretado no leite humano e causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Se estiver amamentando, informe o seu médico.

Não amamente enquanto estiver fazendo uso de Bavencio ® e durante pelo menos 1 mês após a sua última dose.

Não se sabe se Bavencio ® passa para o seu leite materno. Não se pode excluir o risco para a criança amamentada.

Condução de veículos e utilização de máquinas Não dirija nem utilize máquinas depois de ter recebido Bavencio ® se não estiver sentindo-se bem o suficiente. Cansaço é um efeito secundário muito comum de Bavencio ® e que pode afetar sua capacidade de dirigir ou utilizar máquinas.

Interações com outros medicamentos Informe seu médico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.

Este medicamento pode causar doping.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em geladeira (de 2 °C a 8 °C). Não congelar. Proteger da luz.

Armazenamento da solução diluída: o produto não contém conservantes. Caso o avelumabe não seja aplicado na forma de infusão imediatamente, a solução diluída pode ser armazenada por até 24 horas entre 2ºC e 8ºC na geladeira. Caso seja refrigerada, permitir que a solução diluída chegue à temperatura ambiente antes da administração. Este tempo de estocagem inclui o armazenamento da solução de infusão na bolsa de infusão e a duração da infusão.

Após preparo, manter em geladeira por até 24 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Características do produto: Bavencio ® é uma solução estéril, límpida, incolor a levemente amarelada. Após a diluição, a solução permanece límpida, incolor e sem partículas visíveis.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Você receberá tratamento com Bavencio ® em um hospital ou clínica, sob a supervisão de um médico experiente.

Que quantidade de Bavencio® lhe será administrada Dose recomendada para MCC e UC: a dose recomendada de Bavencio ® é de 800 mg, administrada por infusão intravenosa durante 60 minutos a cada 2 semanas.

Dose recomendada para RCC: a dose recomendada de Bavencio ® é de 800 mg, administrada por infusão intravenosa durante 60 minutos a cada 2 semanas, em combinação com axitinibe 5 mg por via oral, administrado duas vezes ao dia (intervalo de 12 horas) com ou sem alimentos.

Como será feita a administração de Bavencio® Você receberá Bavencio ® na forma de infusão intravenosa (gotejamento em uma veia) durante um período de 1 hora, a cada 2 semanas. O seu médico decidirá quantos tratamentos necessita.

Antes de receber Bavencio® Durante pelo menos os primeiros 4 tratamentos você receberá paracetamol e um anti-histamínico antes de receber Bavencio ®, para ajudar a prevenir possíveis efeitos colaterais relacionados à infusão. Dependendo de como seu corpo responda ao tratamento, o seu médico pode decidir continuar a administrar-lhe estes medicamentos antes das demais administrações de Bavencio ®.

Se você parar de receber Bavencio® Não interrompa o tratamento com Bavencio ® a menos que tenha discutido isso com o seu médico. Parar seu tratamento pode interromper o efeito do mdicamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

É muito importante para você manter todos os seus compromissos de tratamento com Bavencio ®. Se falhar uma consulta, pergunte ao seu médico quando programar a próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, Bavencio ® pode causar efeitos secundários; no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas. Alguns efeitos secundários podem ocorrer semanas ou meses após a última dose.

Bavencio ® atua no seu sistema imunológico e pode causar inflamação em partes do seu corpo (ver “O que devo saber antes de usar este medicamento?). A inflamação pode causar problemas sérios ao seu corpo, sendo que algumas condições inflamatórias podem levar à morte e precisam de tratamento ou da retirada de Bavencio ®.

Procure atendimento médico urgente se você tiver inflamação em qualquer parte do seu corpo ou se tiver algum dos seguintes sinais ou sintomas, ou se eles piorarem:

• Sinais de reações relacionadas à infusão, como falta de ar ou chiado, calafrios ou tremores, erupções cutâneas protuberantes, rubor, pressão arterial baixa (tontura, fadiga, náuseas), febre, dor nas costas e dor abdominal. Isto é muito comum.
• Sinais de inflamação dos pulmões (pneumonite), podem ser dificuldade em respirar ou tosse. Isto é comum.
• Sinais de problemas no fígado, incluindo inflamação do fígado (hepatite) podem incluir amarelecimento da pele (icterícia) ou da parte branca dos olhos, náuseas ou vômitos intensos, dor no lado direito da área do estômago (abdome), sonolência, urina escura (cor de chá), ocorrência de sangramento ou hematomas mais facilmente do que o normal, ou sentir menos fome do que o habitual, cansaço ou testes anormais da função hepática. Isto é comum.
• Sinais de inflamação dos intestinos (colite) podem incluir diarreia (fezes moles) ou mais evacuações do que o habitual, sangue nas fezes ou fezes escuras/pastosas, dor intensa ou sensibilidade no estômago (abdome). Isto é comum.
• Sinais de inflamação das glândulas produtoras de hormônios (que podem afetar o funcionamento das mesmas) podem incluir cansaço extremo, batimentos cardíacos rápidos, aumento da transpiração, mudanças de humor ou comportamento (como irritabilidade ou esquecimento), sensação de frio, pressão arterial muito baixa (desmaio, tontura, fadiga, náuseas), alteração de peso ou dor de cabeça. Isto é muito comum para a glândula tireoide, comum para as glândulas adrenais e incomum para glândula pituitária.
• Sinais de diabetes tipo 1 podem incluir sensação de fome ou sede maior do que o habitual, necessidade de urinar com mais frequência, perda de peso e sensação de cansaço. Isto é incomum.
• Sinais de inflamação do pâncreas (pancreatite) podem incluir dores abdominais, náuseas e vômitos. Isso é incomum.
• Sinais de inflamação do coração (miocardite) podem incluir dificuldade em respirar, tonturas ou desmaio, febre, dor no peito e aperto no peito ou sintomas semelhantes à gripe.
• Sinais e sintomas de inflamação dos rins podem incluir testes anormais de função renal, urinar menos do que o habitual, sangue na urina ou inchaço nos tornozelos. Isto é incomum.
• Sinais de inflamação dos músculos, como miosite, que podem incluir dor muscular ou fraqueza, e polimialgia reumática, incluindo dor ou rigidez. Isto é incomum.
• Sinais de inflamação associados ao acúmulo de células inflamatórias em vários órgãos e tecidos, mais comumente nos pulmões (sarcoidose). Isso é incomum.
• Sinais de inflamação das articulações (artrite) podem incluir dor nas articulações, rigidez e inchaço. Isso é raro.
• Sinais de inflamação e formação de cicatrizes nos canais biliares, que podem incluir dor na parte superior direita do estômago, inchaço do fígado ou baço, fadiga, coceira ou descoloração amarelada da pele ou da parte branca dos olhos (colangite esclerosante).
• Inflamação dos músculos causando dor ou rigidez (polimialgia reumática).
• Doença em que o sistema imunitário ataca as glândulas que produzem umidade para o corpo, tais como lágrimas e saliva (síndrome de Sjogren).
• Redução da contagem de neutrófilos, um tipo de glóbulo branco, no sangue (neutropenia).

Quando Bavencio ® é usado em combinação com axitinibe, podem ocorrer graves problemas cardíacos, que podem levar à morte. Os sinais e sintomas dos problemas cardíacos podem incluir inchaço da área do estômago, pernas, mãos, pés ou tornozelos, falta de ar, náusea ou vômito, desconforto no peito (incluindo dor ou pressão), ganho de peso, dor ou desconforto nos braços, costas, pescoço ou mandíbula, começar a suar frio, sentir tonturas ou vertigens.

O tratamento médico imediato pode ajudar a impedir que esses problemas se tornem mais graves.

O seu médico irá monitorar esses problemas durante o tratamento com Bavencio ®. Ele poderá tratá-lo com corticosteroides ou de reposição hormonal. O seu médico pode suspender ou interromper definitivamente o tratamento com Bavencio ® se ocorrerem efeitos secundários graves.

Outros efeitos secundários:

Alguns efeitos secundários podem não apresentar sintomas, podendo só ser descobertos por meio de exames de sangue.

Os seguintes efeitos secundários foram relatados em ensaios clínicos com avelumabe em monoterapia:

Muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− Infecção da bexiga − Diminuição do número de glóbulos vermelhos − Náuseas, fezes amolecidas, constipação, vômitos − Dor abdominal, dor nas costas, dor nas articulações − Tosse, falta de ar − Sensação de cansado ou fraqueza − Febre − Inchaço nos braços, pés ou pernas − Perda de peso, diminuição do apetite Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− Diminuição do número de um tipo de glóbulos brancos (linfócitos) − Aumentos ou diminuições da pressão sanguínea − Dor de cabeça, tontura − Sensação de frio − Secura da boca − Aumento das enzimas do pâncreas no sangue − Erupção cutânea, coceira − Dor muscular − Doença semelhante à gripe (inclui sensação de febre, dores musculares) − Dormência, formigamento, fraqueza, sensação de queimação nos braços ou pernas Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− Diminuição do número de plaquetas no sangue − Vermelhidão da pele − Oclusão intestinal − Manchas vermelhas, com coceira e descamação da pele − Reação inflamatória em todo o corpo (síndrome de resposta inflamatória sistêmica) − Inflamação dos olhos − Aumento das enzimas do fígado no sangue − Aumento no número de um tipo de glóbulos brancos (eosinófilos) − Aumento das enzimas musculares no sangue − Síndrome de Guillain-Barré (um distúrbio do sistema imunológico que causa inflamação dos nervos e resulta em dor, dormência, fraqueza muscular e dificuldade para andar) − Miastenia gravis/síndrome miastênica (um tipo de fraqueza muscular) − Mudança da cor da pele em manchas (vitiligo) − Inflamação das juntas (artrite) − Inflamação do ânus e da parede retal (caracterizada por fezes com sangue e necessidade frequente de defecar [proctite]) − Redução da contagem de neutrófilos, um tipo de glóbulo branco, no sangue (neutropenia).

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em ensaios clínicos com avelumabe em combinação com axitinibe:

Muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− Fezes amolecidas, náusea, constipação, vômito − Aumento da pressão sanguínea − Sensação de cansaço ou fraqueza − Rouquidão, tosse, falta de ar − Sensação de falta de apetite, perda de peso − Dor de cabeça, tontura − Dor nas articulações, dor nas costas, dor na barriga, dor muscular − Aumento das enzimas do fígado no sangue − Sensação de frio − Erupção cutânea, coceira − Febre Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− Manchas vermelhas, escamosas e com coceira na pele, rash cutâneo semelhante a acne − Inchaço nos braços, pés ou pernas − Secura na boca − Aumento das enzimas do pâncreas no sangue − Função renal diminuída − Diminuição do número de glóbulos vermelhos − Diminuição da pressão sanguínea − Aumento da glicose no sangue − Doença semelhante à gripe (inclui sensação de febre, dores musculares) − Aumento das enzimas musculares no sangue − Diminuição do número de plaquetas no sangue − Dormência, formigamento, fraqueza, sensação de queimação nos braços ou pernas − Vermelhidão na pele Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

− Diminuição no número de um tipo de glóbulos brancos (linfócitos) − Aumento no número de um tipo de glóbulos brancos (eosinófilos) − Oclusão intestinal − Miastenia gravis/síndrome miastênica (um tipo de fraqueza muscular) − Redução da contagem de neutrófilos, um tipo de glóbulo branco, no sangue (neutropenia).

Comunicação de efeitos secundários: Se você apresentar quaisquer efeitos secundários, incluindo efeitos não indicados nesta bula, fale com o seu médico. Você também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed (http://portal.anvisa.gov.br/vigimed). Ao comunicar efeitos secundários, você estará ajudando a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de dose excessiva, os pacientes devem ser atentamente monitorados para sinais ou sintomas de reações adversas. O tratamento é direcionado ao controle dos sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0089.0403 Importado e registrado por: MERCK S.A.

CNPJ 33.069.212/0001-84 Produzido por:

Merck Serono S.A. - Aubonne - Suíça

Venda sob prescrição.

Uso restrito a estabelecimentos de saúde.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 16/01/2025.

16/01/2025 10456 -

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 16/01/2025 10456 -

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 Não se aplica VPS: Advertências e precauções VPS Solução para diluição para infusão 20 mg/ml

• Frasco-ampola com 10 ml 16/12/2024 1713063/24-7 10456 -

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 16/12/2024 1713063/24-7 10456 -

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12 Não se aplica VP: O que devo saber antes de usar este medicamento? / Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento? / O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento? / Quais os males que este medicamento pode me causar? / Dizeres legais VPS: Advertências e precauções / Cuidados de armazenamento do medicamento / Reações adversas /

Identificação do medicamento

BAVENCIO  Bavencio ® avelumabe Recomenda-se que este medicamento esteja sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de novas informações de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, veja o final da seção “Reações adversas”.

Apresentações

Solução para diluição para infusão 20 mg/mL – Frasco-ampola com 10 mL.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco-ampola com 10 mL contém: avelumabe..........................200 mg Excipientes: manitol, ácido acético, polissorbato 20, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Indicações

Bavencio ® é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma de células de Merkel (MCC) metastático.

Bavencio ® é indicado como monoterapia para o tratamento de manutenção de primeira linha de pacientes adultos com carcinoma urotelial (UC) localmente avançado ou metastático, cuja doença não progrediu com quimioterapia de indução à base de platina na primeira linha.

Bavencio ® em associação com axitinibe é indicado para o tratamento de primeira linha em pacientes adultos com carcinoma de células renais avançado (RCC).

Resultados de eficácia

Carcinoma de células de Merkel (MCC) (estudo EMR100070-003) A eficácia e a segurança do avelumabe foram investigadas no estudo de braço único, multicêntrico EMR100070-003 com duas partes. A Parte A foi realizada em pacientes com MCC metastático confirmado histologicamente, cuja doença havia progredido durante ou após quimioterapia administrada para doença metastática distante, com uma expectativa de vida superior a 3 meses. A Parte B incluiu pacientes com MCC metastático confirmado histologicamente que não foram previamente tratados com terapia sistêmica para o quadro metastático.

Foram excluídos pacientes com histórico ou metástase ativa do sistema nervoso central (SNC), histórico ou presença ativa de qualquer doença autoimune, histórico de outras malignidades nos últimos 5 anos, que sofreram transplante de órgãos, em condições exigindo terapia de supressão imunológica ou com infecção ativa por HIV, hepatite B ou C.

Os pacientes receberam avelumabe na dose de 10 mg/kg a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade intolerável. Puderam prosseguir com o tratamento pacientes com progressão radiológica da doença não associada com deterioração clínica significativa, definida como ausência de sintomas novos ou agravados, nenhuma mudança no estado de performance por mais de duas semanas e nenhuma necessidade de terapia de resgate.

Avaliações de resposta tumoral foram realizadas a cada 6 semanas, conduzidas por um Comitê Independente de Avaliação dos Desfechos (IERC), usando os Critérios de Avaliação de Resposta de Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.

Estudo 003 Parte A – pacientes previamente tratados A medida de resultado de eficácia mais importante foi a melhor resposta global confirmada (BOR); medidas secundárias de resultado de eficácia incluíram duração de resposta (DOR), sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS).

Uma análise de eficácia foi conduzida em todos os 88 pacientes após um acompanhamento mínimo de 36 meses. Os pacientes receberam uma mediana de 7 doses de avelumabe (intervalo: 1 a 95 doses) e a duração mediana do tratamento foi de 17 semanas (intervalo: 2 a 208 semanas).

Dos 88 pacientes, 65 (74%) eram do sexo masculino, a idade mediana era de 73 anos (intervalo: 33 anos a 88 anos), 81 pacientes (92%) eram caucasianos; 49 pacientes (56%) e 39 pacientes (44%) apresentavam, respectivamente, um estado de performance de 0 e 1 segundo o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

No geral, 52 (59%) dos pacientes tinham recebido 1 terapia anticâncer anterior para MCC, 26 (30%) 2 terapias anteriores e 10 (11%) 3 ou mais terapias anteriores. Quarenta e sete (53%) dos pacientes tiveram metástases viscerais.

A Tabela 1 resume os desfechos de eficácia em pacientes que receberam avelumabe na dose recomendada para o estudo EMR100070-003, Parte A com acompanhamento mínimo de 36 meses. A sobrevida global foi avaliada em uma análise com acompanhamento mínimo de 44 meses. A OS mediana foi de 12,6 meses (95% IC 7,5; 17,1).

Tabela 1: Resposta ao avelumabe (10mg/kg a cada 2 semanas) em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A)* Desfechos de eficácia (Parte A) (segundo RECIST v1.1, IERC) Resultados (N=88) Taxa de resposta objetiva (ORR) Taxa de resposta, CR+PR** n (%) (IC 95%) 29 (33,0%) (23,3; 43,8) Melhor resposta global confirmada (BOR) Resposta completa (CR)** n (%) Resposta parcial (PR)** n (%) 10 (11,4%) 19 (21,6%) Duração da resposta (DOR)a Mediana, meses (95% IC) Mínimo; máximo (meses) ≥ 6 meses por K-M, (95% IC) ≥ 12 meses por K-M, (95% IC) ≥ 24 meses por K-M, (95% IC) ≥ 36 meses por K-M, (95% IC) 40,5 (18, não estimável) 2,8; 41,5+ 93% (75; 98) 71% (51; 85) 67% (47; 82) 52% (26; 73) Sobrevida livre de progressão (PFS) PFS mediana, meses (95% IC) Taxa da PFS aos 6 meses por K-M, (95% IC) Taxa da PFS aos 12 meses por K-M, (95% IC) Taxa da PFS aos 24 meses por K-M, (95% IC) Taxa da PFS aos 36 meses por K-M, (95% IC) 2,7 (1,4; 6,9) 40% (29; 50) 29% (19; 39) 26% (17; 36) 21% (12; 32) IC: Intervalo de confiança; RECIST: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos; IERC: Comitê Independente de Avaliação de Desfechos; K -M: Kaplan-Meier; +denota um valor censurado

• Dados de eficácia com acompanhamento mínimo de 36 meses (corte dos dados em 14 de setembro de 2018) **CR ou PR foi confirmada em uma avaliação tumoral subsequente a Com base no número de pacientes com resposta confirmada (CR ou PR) O tempo mediano até a resposta foi de 6 semanas (intervalo: 6 semanas a 36 semanas) após a primeira dose de avelumabe. Vinte e dois de um total de 29 pacientes (76%) com resposta responderam no período de 7 semanas após a primeira dose de avelumabe.

A curva de Kaplan-Meier para PFS dos 88 pacientes (Parte A) com MCC metastático é apresentada na Figura 1.

Figura 1: Curva Kaplan-Meier: estimativa de sobrevida livre de progressão (PFS) de acordo com RECIST v1.1, IERC) (Parte A, acompanhamento mínimo de 36 meses) As amostras de tumor foram avaliadas para expressão de PD-L1 em células tumorais e para o poliomavírus de células de Merkel (MCV), utilizando um ensaio investigacional de imuno-histoquímica (IHC). A Tabela 2 resume as taxas de resposta objetiva de acordo com a expressão de PD-L1 e o status de MCV de pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A).

Estimativa Produto-Limite da Sobrevida Livre de Progressão (PFS) (N=88) Tabela 2: Taxas de Resposta Objetiva de acordo com expressão de PD-L1 e status tumoral de MCV em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A) Avelumabe

ORR (95% IC)* Expressão PD-L1 no corte de dados ≥ 1% Positiva (n=58) Negativa (n=16) N=74ª 36,2% (24,0; 49,9) 18,8% (4,0; 45,6) Status do tumor para IHC-MCV Positivo (n=46) Negativo (n=31) N=77 b 28,3% (16,0; 43,5) 35,5% (19,2; 54,6) IHC: imuno-histoquímica; MCV: poliomavírus de células de Merkel; ORR: taxa de resposta objetiva

• ORR (corte de dados em 14 de setembro de 2018) a Baseado em dados de pacientes avaliáveis para PD-L1 b Baseado em dados de pacientes avaliáveis para MCV por imuno-histoquímica (IHC) Estudo 003 Parte B – pacientes que não tinham recebido terapia sistêmica no contexto metastático. O principal parâmetro de avaliação da eficácia foi a resposta de longa duração, definida como resposta objetiva (resposta completa (complete response - CR) ou resposta parcial (partial response - PR)) com uma duração de, pelo menos, 6 meses; os parâmetros secundários incluíram BOR, DOR, PFS e OS.

A análise primária para a Parte B incluiu 116 pacientes que receberam pelo menos uma dose de avelumabe com um acompanhamento mínimo de 15 meses quando se deu a análise dos dados (data do corte: 02 de maio de 2019).

Dentre os 116 pacientes, 81 (70%) eram do sexo masculino, a idade mediana foi de 74 anos (intervalo: 41 a 93 anos), 75 (65%) eram de raça branca, 72 (62%) e 44 (38%) apresentavam um estado de performance, segundo o ECOG, de 0 e 1, respetivamente.

A Tabela 3 resume a análise primária dos parâmetros de avaliação de eficácia, incluindo uma estimativa das taxas de 24 meses de Kaplan-Meier para DOR e PFS, em pacientes que receberam avelumabe na dose recomendada no estudo EMR100070-003, Parte B.

Tabela 3: Análise primária da resposta ao avelumabe na dose de 10 mg/kg em intervalos de 2 semanas em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte B)* Objetivos finais da eficácia (Parte B) (segundo os RECIST v1.1, IERC) Resultados (N=116) Resposta de longa duração ≥ Taxa de resposta objetiva (ORR) Taxa de resposta, CR+PR** n (%) 46 (39,7%) (IC 95%) (30,7; 49,2) Melhor resposta global (BOR) confirmada Resposta completa (CR)** n (%) 19 (16,4%) Resposta parcial (PR)** n (%) 27 (23,3%) Duração da resposta (DOR) a Mediana, meses 18,2 (IC 95%) (11,3; não estimável) Mínimo; máximo (meses) 1,2; 28,3 ≥ 3 meses por K ≥ 6 meses por ≥ 12 meses por K ≥ 18 meses por K e at m i t s E er ei M -an l a p Progression Free Survival by IERC # At Risk ≥ 24 meses por K -M, (IC 95%) 45% (25; 63) Sobrevida livre de progressão (PFS) PFS mediana, meses 4,1 (IC 95%) (1,4; 6,1) Taxa da PFS aos 3 meses por K-M, (IC 95%) 51% (42; 60) Taxa da PFS aos 6 meses por K-M, (IC 95%) 41% (32; 50) Taxa da PFS aos 12 meses por K-M, (IC 95%) 31% (23; 40) Taxa da PFS aos 24 meses por K-M, (IC 95%) 20% (12; 30) IC: Intervalo de confiança; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos); IERC: Independent Endpoint Review Committee (Comitê de Revisão Independente dos Parâmetros de Avaliação); K-M: Kaplan-Meier

• Dados de eficácia com um acompanhamento mínimo de 15 meses (data do corte de dados 02 de maio de 2019) ** CR ou PR foi confirmada numa avaliação tumoral subsequente a Baseado no número de pacientes com resposta confirmada (CR ou PR) A figura 2 apresenta a curva de Kaplan-Meier para PFS da análise primária com 116 pacientes incluídos na Parte B com um acompanhamento mínimo de 15 meses.

Figura 2: Estimativas por Kaplan-Meier da sobrevida livre de progressão (PFS) segundo os RECIST v1.1, IERC (Parte B, N=116) Estimativa Produto-Limite da Sobrevida Livre de Progressão (PFS) (N=116) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0 Foram avaliadas amostras tumorais para determinação da expressão de PD-L1 nas células tumorais e detecção do MCV utilizando um ensaio de IHC experimental. A Tabela 4 resume as taxas de resposta objetiva segundo a expressão de PD-L1 e o status do MCV nos pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte B).

Sobrevida livre de progressão pelo IERC (meses) | | | | | | ||| | || | | | | ||| | | | | | | | # Em risco Estimativa por Kaplan -Meier Tabela 4: Taxas de resposta objetiva por expressão de PD-L1 e status tumoral do MCV em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte B) Avelumabe

ORR (IC 95%)* Expressão de PD-L1 no corte de dados ≥ 1% Positiva (n=21) Negativa (n=87) N=108 a 61,9% (38,4; 81,9) 33,3% (23,6; 44,3) Status tumoral de IHC-MCV Positivo (n=70) Negativo (n=37) N=107 b 34,3% (23,3; 46,6) 48;6% (31,9; 65,6) IHC: ensaio imuno-histoquímico; MCV: poliomavírus de células de Merkel; ORR: taxa de resposta objetiva

• ORR (data do corte de dados 02 de maio de 2019) a Baseado em dados de pacientes avaliáveis quanto a PD-L1 b Baseado em dados de pacientes avaliáveis quanto a MCV por IHC Carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático (estudo B9991001) A eficácia e segurança do avelumabe foram demonstradas no estudo B9991001, um estudo randomizado, multicêntrico e aberto, realizado em 700 pacientes com carcinoma urotelial metastático, localmente avançado ou irressecável, cuja doença não progrediu com quimioterapia de indução à base de platina de primeira linha. Pacientes com doença autoimune ou condição médica que exigia imunossupressão foram excluídos.

A randomização foi estratificada pela melhor resposta à quimioterapia (CR/PR vs. doença estável [ SD]) e local da metástase (visceral vs. não visceral) no momento do início da quimioterapia de indução de primeira linha. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber infusão intravenosa de 10 mg/kg de avelumabe a cada 2 semanas mais os melhores cuidados de suporte (BSC) ou apenas BSC.

O tratamento com avelumabe continuou até a progressão da doença definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 por Avaliação Central Independente Cega (BICR) ou toxicidade inaceitável. A administração de avelumabe foi permitida além da progressão da doença definida por RECIST caso o paciente estivesse clinicamente estável e considerado como tendo benefício clínico pelo investigador. A avaliação do status do tumor foi realizada no período basal, 8 semanas após a randomização, seguido de avaliações a cada 8 semanas até 12 meses após a randomização, e a cada 12 semanas a partir de então, até a progressão da doença confirmada e documentada com base na avaliação do BICR de acordo com RECIST v1.1.

As características demográficas e basais foram geralmente bem equilibradas entre o avelumabe mais BSC e o braço de BSC isolado. As características basais foram uma idade mediana de 69 anos (variação: 32 a 90), 66% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, 77% eram do gênero masculino, 67% eram brancos e o PS de ECOG era 0 (61%) ou 1 (39%) para ambos os braços.

Para a quimioterapia de indução de primeira linha, 56% dos pacientes receberam cisplatina mais gencitabina, 38% dos pacientes receberam carboplatina mais gencitabina e 6% dos pacientes receberam cisplatina mais gencitabina e carboplatina mais gencitabina (ou seja, esses pacientes receberam um ou mais ciclos de cada combinação). A melhor resposta à quimioterapia de indução de primeira linha foi CR ou PR (72%) ou SD (28%). Os sítios de metástase antes da quimioterapia eram viscerais (55%) ou não viscerais (45%). Cinquenta e um por cento dos pacientes tinham tumores PD-L1-positivos. Seis por cento dos pacientes no braço de avelumabe mais BSC e 44% dos pacientes no braço de BSC isolado receberam outro inibidor da via imunológica PD-1/PD-L1 após a descontinuação do tratamento.

A medida de resultado de eficácia primária foi a sobrevida global (OS) em todos os pacientes randomizados e em pacientes com tumores PD-L1 positivos.

A sobrevida livre de progressão (PFS) com base na avaliação BICR por RECIST v1.1 foi uma medida de resultado de eficácia adicional.

Os resultados de eficácia foram medidos a partir do momento da randomização após 4 a 6 ciclos de quimioterapia de indução à base de platina.

Os resultados de eficácia são apresentados a seguir.

Tabela 5: Resultados de eficácia do estudo B9991001 – Conjunto de análise completo Desfechos de eficácia Avelumabe mais

Bsc (n=350)

BSC (N=350) Sobrevida global (OS) Eventos (%) Mediana em meses (IC de 95%) Razão de risco (IC de 95%) Valor p bilateral* Taxa de OS de 12 meses por K-M (IC de 95%)** Taxa de OS de 18 meses por K-M (IC de 95%)** 145 (41,4) 21,4 (18,9; 26,1) 179 (51,1) 14,3 (12,9; 17,9) 0,69 (0,556; 0,863) 0,0010 71,3% (66,0; 76,0) 61,3% (55,4; 66,7) 58,4% (52,7; 63,7) 43,8% (37,8; 49,7) Sobrevida livre de progressão (PFS)*** Eventos (%) Mediana em meses (IC de 95%) Razão de risco (IC de 95%) Valor p bilateral* 225 (64,3) 3,7 (3,5; 5,5) 260 (74,3) 2,0 (1,9; 2,7) 0,62 (0,519, 0,751) < 0,0001 IC: intervalo de confiança; K-M: Kaplan-Meier

• valor p com base na classificação logarítmica estratificada ** ICs são derivados usando a transformação log-log com retrotransformação para escala não transformada *** com base na avaliação BICR por RECIST v1.1 Figura 3: Estimativas de Kaplan-Meier para sobrevida global (OS) - Conjunto de análise completo Figura 4: Estimativas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (PFS) com base na avaliação BICR (RECIST v1.1) - Conjunto de análise completo Foi observada uma melhora clinicamente significativa e estatisticamente significativa na OS para todos os pacientes designados para avelumabe mais BSC, com uma redução de 31% no risco de morte, em comparação com pacientes designados para apenas BSC (HR estratificado 0,69; RCI: 0,536, 0,923; valor de p unilateral 0,0005). A OS mediana foi de 21,4 meses (IC de 95%: 18,9, 26,1) no braço avelumabe mais BSC e 14,3 meses (IC 95%: 12,9, 17,9) no braço BSC isolado. Em relação aos pacientes com tumores PD-L1 positivos, foi observada uma melhora clínica e estatisticamente significativa na OS para todos os pacientes designados para avelumabe mais BSC, com uma redução de 44% no risco de morte, em comparação com pacientes designados para apenas BSC (HR estratificado 0,56; RCI: 0,388, 0,937; valor de p unilateral 0,0003). A OS mediana não foi alcançada (IC 95%: 20,3 meses, não alcançada) no braço avelumabe mais BSC e foi de 17,1 meses (IC 95%: 13,5, 23,7) no braço BSC isolado.

Deve-se notar que os resultados observados para OS em todos os pacientes randomizados não foram conduzidos exclusivamente pelos resultados observados em pacientes com tumores PD-L1 positivos, uma vez que na análise exploratória para pacientes com tumores negativos para PD-L1, a OS observada neste subgrupo foi mais longa no braço avelumabe mais BSC do que no braço BSC isolado (HR não estratificado 0,86; IC 95%: 0,619, 1,182) (Figura 5).

Resultados consistentes foram observados em subgrupos especificados previamente, incluindo melhor resposta à quimioterapia de indução de primeira linha e sítios de metástase conforme mostrado na Figura 5.

Figura 5: Forest plot de sobrevida geral (OS) por subgrupos - Conjunto de análise completo Carcinoma de células renais avançado (estudo B9991003) A eficácia e segurança do avelumabe em combinação com axitinibe foram demonstradas no estudo B9991003, um estudo aberto randomizado, multicêntrico, de avelumabe em associação com axitinibe em 886 pacientes com RCC avançado não tratado. Os pacientes foram incluídos independentemente da expressão PD-L1 do tumor.

Não foram elegíveis pacientes com terapia sistêmica prévia direcionada a RCC avançado ou metastático; tratamento imunoterápico sistêmico prévio com anticorpos IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4, ou metástase cerebral ativa.

A randomização foi estratificada de acordo com o Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 vs. 1) e região (Estados Unidos vs. Canadá/Europa Ocidental vs. o resto do mundo). Pacientes foram randomizados (1: 1) para cada um dos seguintes braços de tratamento:

• avelumabe 10 mg/kg de infusão intravenosa a cada 2 semanas em combinação com axitinibe 5 mg duas vezes ao dia (N = 442). O axitinibe poderia ser interrompido ou reduzido para 3 mg duas vezes ao dia e subsequentemente a 2 mg duas vezes ao dia para controlar a toxicidade. Pacientes que toleraram 5 mg de axitinibe duas vezes ao dia sem eventos adversos grau 2 ou superior relacionados ao axitinibe por 2 semanas consecutivas poderiam aumentar para 7 mg e, posteriormente, para 10 mg duas vezes ao dia.
• sunitinibe 50 mg uma vez ao dia por via oral por 4 semanas, seguido de 2 semanas de retirada (N = 444) até progressão radiográfica ou clínica ou toxicidade inaceitável.

O tratamento com Bavencio ® e axitinibe continuou até a progressão da doença definida pelo RECIST v1.1 pela avaliação da Blinded Independent Central Review (BICR) ou toxicidade inaceitável. A administração de Bavencio ® e axitinibe foi permitida além da progressão da doença definida pelo RECIST caso o paciente estivesse clinicamente estável e considerado ser um benefício clínico derivado pelo investigador.

A avaliação do status do tumor foi realizada no início do estudo, após a randomização em 6 semanas, depois a cada 6 semanas até 18 meses após a randomização e a cada 12 semanas após a confirmação da progressão da doença pelo BICR.

Os desfechos primários de eficácia foram sobrevida livre de progressão (PFS), avaliada pela Blinded Independent Central Review (BICR) usando Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 e sobrevida global (OS) no tratamento de primeira linha de pacientes com RCC avançado que apresentam tumores PD-L1 positivos (nível de expressão de PD-L1 ≥ 1%). Os principais desfechos secundários foram a PFS com base na avaliação BICR de acordo com o RECIST v.1.1 e OS, independentemente da expressão de PD-L1. O status de PD-L1 foi determinado por imuno-histoquímica. Desfechos secundários adicionais incluíram resposta objetiva (OR), tempo de resposta (TTR) e duração da resposta (DOR).

As características da população estudada foram: idade mediana de 61 anos (intervalo: 27,0 a 88,0), 38% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, 75% eram do sexo masculino, 75% eram brancos e o escore de desempenho do ECOG foi 0 (63%) ou 1 (37%).

A distribuição de pacientes pelos grupos de risco do Banco de Dados Internacional de Carcinoma de Células Renais Metastático (IMDC) foi 21% favorável, 62% intermediário e 16% desfavorável. A distribuição de pacientes pelos grupos de risco Memorial Sloan – Kettering Cancer Center (MSKCC) foi 22% favorável, 65% intermediário e 11% desfavorável.

As primeiras avaliações tumorais foram realizadas 6 semanas após a randomização e continuaram a cada 6 semanas até 18 meses após a randomização e a cada 12 semanas após a confirmação da progressão da doença.

Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 6 e na Figura 6.

Tabela 6: Resultados de eficácia do estudo B9991003 - Conjunto completo de análise Parâmetros de eficácia (com base na avaliação BICR) Avelumabe + axitinibe (N=442) Sunitinibe (N=444) Sobrevida livre de progressão (PFS) Eventos (%) 180 (41) 216 (49) Mediana, meses (95% IC) 13.8 (11.1, NE) 8.4 (6.9, 11.1) Razão de risco (95% IC) 0.69 (0.56, 0.84) Valor p* 0.0001 Taxa de PFS de 12 meses por K-M, (95% IC)** 53.5% (47.8, 58.8) 41.2% (35.4, 46.8) Taxa de PFS de 18 meses por K-M, (95% IC)** 45.2% (0.38, 0.52) 30.4% (0.22, 0.39) Taxa de resposta objetiva confirmada (ORR) Taxa de resposta objetiva (ORR) n (%) 227 (51.4) 114 (25.7) (95% IC) 46.6, 56.1 21.7, 30.0 Resposta completa (CR) n (%) 15 (3.4) 8 (1.8) Resposta parcial (PR) n (%) 212 (48.0) 106 (23.9) Doença estável (SD) n (%) 131 (29.6) 202 (45.5) Taxa de controle da doença (DCR) n (%) 366 (82.8) 326 (73.4) Doença progressiva (PD) n (%) 51 (11.5) 83 (18.7) Tempo para resposta (TTR) 2.6 (1.2, 13.8) 3.2 (1.2, 11.6) Mediana, meses (intervalo) Duração da resposta(DOR)

Ne (ne, ne)

NE (11.2, NE) Mediana, meses (95% IC) BICR: Blinded Independent Central Review; IC: Intervalo de confiança; NE: Não estimável.

• Valor p baseado no log-rank estratificado.

** Os ICs são derivados usando a transformação log-log com transformação de retorno para escala não transformada.

No momento da primeira análise interina, os dados de sobrevida global (OS) ainda eram imaturos. A razão de risco observada (HR) foi de 0,78 (IC 95%: 0,554, 1,084) a favor do avelumabe em combinação com axitinibe. A mediana da OS ainda não foi alcançada em nenhum dos braços de tratamento. A probabilidade de sobrevida aos 12 meses foi de 86,3% (IC 95%: 82,2%, 89,5%) para o braço avelumabe mais axitinibe e 83,0% (IC 95%: 78,8%, 86,5%) para o braço de sunitinibe.

Figura 6: Estimativa K-M para PFS com base na avaliação BICR - Conjunto completo de análise Uma melhora estatisticamente significativa na PFS foi observada tanto em pacientes com tumores PD-L1-positivos como em todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1, que receberam a combinação de avelumabe com axitinibe; com uma redução de 39% e 31% do risco de progressão ou morte, em comparação com os pacientes tratados com sunitinibe, respetivamente. Melhora da PFS foi observada em todos os grupos de risco com base nos critérios IMDC e MSKCC.

Para pacientes independentemente da expressão de PD-L1, as taxas de risco para IMDC foram risco favorável: HR 0,539 (IC 95%: 0,321, 0,907), intermediário: HR 0,736 (IC 95%:

0,570, 0,950), risco desfavorável: HR 0,574 (95% IC: 0,375, 0,880) e para MSKCC foram risco favorável: HR 0,652 (IC 95%: 0,397, 1,072), risco intermediário: HR 0,715 (IC 95%:

0,559, 0,915), risco desfavorável: HR 0,495 (IC 95%: 0,296, 0,827).

Referências:

D’Angelo SP, Russel, J, Lebbe C, et al. Efficacy and safety of first-line avelumab treatment in patients with stage IV metastatic Merkel cell carcinoma. A preplanned interim analysis of a clinical trial. JAMA Oncol.2018; doi:10.1001/jamaoncol.2018.0077.

Kaufman HL, Russell JS, Hamid O, et al. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after ≥1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. Immunother Cancer. 2018; 6(1):7. doi: 10.1186/s40425-017-0310-x.

Bavencio: EPAR - Product Information. EMA Summary of product characteristics. chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.ema.europa.eu/en/documents/pro duct-information/bavencio-epar-product-information_en.pdf. Acesso em 20 de maio de 2024.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos antineoplásicos, anticorpos monoclonais, Código ATC: L01FF04.

Mecanismo de ação O avelumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 (imunoglobulina humana G1) completamente humano que age contra o ligante de morte celular programada 1 (PD-L1). O avelumabe se liga ao PD-L1 e bloqueia a sua interação com o receptor de morte programada 1 (PD-1) e o receptor B7.1. Isto remove os efeitos supressores de PD-L1 sobre as células T citotóxicas CD8+, o que resulta na restauração das respostas antitumorais de células T.

O avelumabe também mostrou induzir a lise das células tumorais mediada por células natural killer (NK) através da citotoxidade celular dependente de anticorpo (ADCC) in vitro.

Propriedades farmacocinéticas A farmacocinética (PK) do avelumabe foi avaliada utilizando uma abordagem de PK populacional para o avelumabe como monoterapia e avelumabe em combinação com axitinibe.

Com base numa análise farmacocinética populacional de avelumabe, em monoterapia e em associação com axitinibe, não existem diferenças clinicamente significativas esperadas na exposição de avelumabe entre a administração realizada a cada 2 semanas com 800 mg ou com 10 mg/kg.

Distribuição É previsto que o avelumabe seja distribuído na circulação sistêmica e, em menor medida, no espaço extracelular. O volume de distribuição no estado de equilíbrio estacionário foi de 4,72 L.

Consistente com uma distribuição extravascular limitada, o volume de distribuição de avelumabe no estado estacionário é pequeno. Como é de esperar com um anticorpo, o avelumabe não se liga às proteínas plasmáticas de maneira específica.

Eliminação Com base em análise farmacocinética de uma população de 1.629 pacientes, o valor do clearance sistêmico total (CL) é 0,59 L/dia. Na análise suplementar, constatou-se que o CL de avelumabe decresceu ao longo do tempo: a maior mediana de redução máxima (% de coeficiente de variação [CV%]) do valor basal com diferentes tipos de tumor foi de aproximadamente 32,1% (CV 36,2%).

Concentrações de estado estacionário de avelumabe foram alcançadas após aproximadamente 4 a 6 semanas (2 a 3 ciclos) de doses repetidas de 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e o acúmulo sistêmico foi de aproximadamente 1,25 vezes.

A meia-vida de eliminação (t1/2) na dose recomendada é de 6,1 dias, com base na análise farmacocinética da população.

Linearidade/não-linearidade A exposição ao avelumabe aumentou em proporção com a dose na faixa de 10 mg/kg a 20 mg/kg, a cada 2 semanas.

Quando avelumabe 10 mg/kg foi administrado em combinação com axitinibe 5 mg, as respectivas exposições de avelumabe e axitinibe permaneceram inalteradas em comparação aos agentes isolados. Não houve evidência que sugerisse uma alteração clinicamente relevante da depuração do avelumabe ao longo do tempo em pacientes com RCC avançado.

Populações especiais Uma análise de farmacocinética de população não sugeriu diferenças no clearance sistêmico total de avelumabe com base na idade, gênero, etnia, status PD-L1, carga tumoral, insuficiência renal e insuficiência hepática leve ou moderada.

O clearance sistêmico total aumenta com o peso corporal. A exposição no estado estacionário foi aproximadamente uniforme em uma ampla gama de pesos corporais (30 a 204 kg) para a dose normalizada por peso corporal.

Insuficiência renal Nenhuma diferença clinicamente significativa no clearance do avelumabe foi encontrada entre pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular (GFR) de 60 a 89 mL/min, clearance de creatinina por Cockcroft-Gault [CrCL]) n=623), moderada (GFR de 30 a 59 mL/min, n=320) e pacientes com função renal normal (GFR ≥ 90 mL/min, n=671).

O avelumabe ainda não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (GFR de 15 a 29 mL/min).

Insuficiência hepática Nenhuma diferença clinicamente significativa no clearance do avelumabe foi encontrada entre pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤ ao limite máximo do normal [ULN] e aspartato transaminase [AST] > o ULN ou bilirrubina entre 1 e 1,5 vezes o ULN, n = 217) e função hepática normal (bilirrubina e AST ≤ ao ULN, n=1388) em uma análise farmacocinética de população. A insuficiência hepática foi definida pelos critérios de disfunção hepática do National Cancer Institute (NCI).

O avelumabe ainda não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina entre 1,5 e 3 vezes o ULN) ou grave (bilirrubina > 3 vezes o ULN).

Dados de segurança pré-clínica Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida em macacos Cynomolgus, quando foram administradas por via intravenosa doses de 20, 60 ou 140 mg/kg, uma vez por semana durante 1 mês e 3 meses, seguindo-se um período de recuperação de 2 meses após o período de dosagem de 3 meses. Foi observado infiltrado perivascular de células mononucleares no cérebro e medula espinhal de macacos tratados com uma concentração de avelumabe ≥ 20 mg/kg por 3 meses. Embora não existisse uma relação dose-resposta clara, não se pode excluir que este achado esteja relacionado ao tratamento com avelumabe.

Estudos de reprodução animal não foram realizados com avelumabe. Acredita-se que a via PD-1/PD-L1 está envolvida na manutenção da tolerância ao feto durante a gravidez. O bloqueio da sinalização PD-L1 foi mostrado como capaz de romper a tolerância ao feto em modelos murinos de gravidez, resultando em aumento da perda fetal. Estes resultados indicam um risco potencial de que a administração de avelumabe durante a gravidez possa causar danos ao feto, incluindo taxas aumentadas de aborto ou morte fetal.

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial do avelumabe quanto à carcinogenicidade ou genotoxicidade.

Estudos de fertilidade não foram realizados com avelumabe. Nos estudos de toxicologia de dose repetida de 1 mês e 3 meses em macacos, não houve efeitos notáveis nos órgãos reprodutivos femininos. Muitos dos macacos machos usados nesses estudos eram sexualmente imaturos e, portanto, não podem ser feitas conclusões explícitas quanto aos efeitos nos órgãos reprodutores masculinos.

Contraindicações

Hipersensibilidade ao avelumabe ou a qualquer dos excipientes.

Advertências e precauções

Reações relacionadas à infusão Reações relacionadas à infusão, que podem ser graves, têm sido relatadas em pacientes que receberam avelumabe (ver “Reações adversas”).

Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais clínicos e sintomas de reações relacionadas à infusão, incluindo pirexia, calafrios, rubores, hipotensão, dispneia, chiados no peito, dor nas costas, dor abdominal e urticária.

Para reações relacionadas à infusão de graus 3 ou 4, a infusão deve ser interrompida e o avelumabe permanentemente descontinuado (ver “Posologia e modo de usar”).

Para reações relacionadas à infusão de grau 1, a taxa de infusão deve ser desacelerada em 50% na infusão em curso. Para pacientes com reações relacionadas à infusão de grau 2, a infusão deve ser descontinuada temporariamente até que a reação regrida ao grau 1 ou se resolva. A infusão pode então ser retomada em uma taxa 50% mais lenta. (ver “Posologia e modo de usar”).

Em caso de recorrência da reação relacionada à infusão de grau 1 ou grau 2, o paciente pode continuar a receber avelumabe com monitoramento cuidadoso, após a modificação adequada da taxa de infusão e pré-medicação com paracetamol e anti-histamínico (ver “Posologia e modo de usar”).

Ocorreram reações relacionadas à infusão em pacientes que receberam avelumabe nos estudos clínicos. Foram reportadas reações de grau 3 e 4 relacionadas à infusão em 0,7% (15/2.082) dos pacientes que receberam avelumabe, 0,5% (11/2.082) dos pacientes com reações adversas relacionadas à infusão de grau 3 ou 4 receberam corticosteroides por via intravenosa.

Reações adversas imunomediadas A maioria das reações adversas imunomediadas que ocorreram durante o tratamento com avelumabe foram reversíveis e controladas com a descontinuação temporária ou permanente de avelumabe, administração de corticosteroides e/ou cuidados de suporte.

Para reações adversas imunomediadas suspeitas, deve ser realizada uma avaliação adequada para confirmar a etiologia ou excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, o avelumabe deve ser suspenso e corticosteroides administrados. Caso corticosteroides sejam usados para tratar uma reação adversa, um período de retirada gradual de pelo menos 1 mês de duração deve ser iniciado após a melhora.

Em pacientes, cujas reações adversas imunomediadas não puderam ser controladas com o uso de corticosteroides, pode ser considerada a administração de outros imunossupressores sistêmicos.

Em pacientes com doença autoimune (DAI) preexistente, os dados de estudos observacionais sugerem que o risco de reações adversas imunomediadas após a terapia com inibidores dos checkpoints imunológicos pode ser aumentado, em comparação com o risco em pacientes sem DAI preexistente. Além disso, as reativações da DAI subjacente foram frequentes, mas a maioria foi leve e manejável.

Pneumonite imunomediada Ocorreu pneumonite imunomediada em pacientes tratados com avelumabe. Foi notificado um caso fatal em pacientes tratados com avelumabe (ver “Reações adversas”).

Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de pneumonite imunomediada e outras causas além de pneumonite imunomediada devem ser descartadas. Suspeita de pneumonite deve ser confirmada com exame radiográfico de imagem.

Corticosteroides devem ser administrados para eventos grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual de dose).

O uso do avelumabe deve ser suspenso até a resolução de pneumonite imunomediada grau 2 e descontinuado permanentemente na pneumonite grau 3 , grau 4 ou de grau 2 recorrente (ver “Posologia e modo de usar”).

Hepatoxicidade e hepatite imunomediada Ocorreu hepatite imunomediada em pacientes tratados com avelumabe. Foram notificados dois casos fatais em pacientes tratados com avelumabe (ver “Reações adversas”).

Pacientes devem ser monitorados quanto a alterações na função hepática e sintomas de hepatite imunomediada. Devem ser descartadas outras causas além da hepatite imunomediada.

Corticosteroides devem ser administrados para eventos de grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual da dose).

O uso do avelumabe deve ser suspenso até a resolução de hepatite imunomediada grau 2 e descontinuado permanentemente na hepatite imunomediada grau ≥ 3 (ver “Posologia e modo de usar”).

Hepatotoxicidade (em combinação com axitinibe) Bavencio ® em combinação com axitinibe pode provocar hepatotoxicidade, com elevação de ALT e AST de grau 3 e 4 (ver “Reações adversas”) em frequências mais altas do que as esperadas. Deve ser considerado o monitoramento mais frequente das enzimas hepáticas em comparação a quando os medicamentos são usados como monoterapia. O uso de Bavencio ® e de axitinibe deve ser suspenso se ocorrer hepatotoxicidade moderada (Grau 2) e a combinação descontinuada permanentemente se ocorrer hepatotoxicidade grave ou que ponha em risco a vida do paciente (grau 3 ou 4). Corticosteroides podem ser administrados, caso necessário (ver “Posologia e modo de usar”).

Colite imunomediada Colite imunomediada tem sido reportada em pacientes que receberam avelumabe (ver “Reações adversas”).

Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de colite imunomediada e outras causas além de colite imunomediada devem ser descartadas. Corticosteroides devem ser administrados para eventos grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual da dose).

O uso do avelumabe deve ser suspenso até a resolução de colite imunomediada grau 2 ou 3 e descontinuado permanentemente na colite imunomediada grau 4 ou grau 3 recorrente (ver “Posologia e modo de usar”).

Pancreatite imunomediada Pancreatite imunomediada tem sido reportada em pacientes recebendo avelumabe. Dois casos fatais foram relatados em pacientes que receberam avelumabe em combinação com axitinibe (ver “Reações adversas”).

Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de pancreatite imunomediada.

Em pacientes sintomáticos, efetuar acompanhamento gastroenterológico e investigações laboratoriais (incluindo exames de imagem) para garantir o início de medidas apropriadas desde o estágio inicial. Corticosteroides devem ser administrados para pancreatite imunomediada (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual da dose).

O uso do avelumabe deve ser suspenso em caso de suspeita de pancreatite imunomediada.

Avelumabe deve ser descontinuado permanentemente se a pancreatite imunomediada for confirmada (ver “Posologia e modo de usar”).

Miocardite imunomediada Miocardite imunomediada tem sido reportada em pacientes recebendo avelumabe. Dois casos fatais foram relatados em pacientes que receberam avelumabe em combinação com axitinibe (ver “Reações adversas”).

Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de miocardite imunomediada.

Em pacientes sintomáticos, efetuar acompanhamento cardiológico e investigações laboratoriais para garantir o início de medidas apropriadas desde o estágio inicial.

Corticosteroides devem ser administrados para miocardite imunomediada (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual da dose). Nâo havendo melhora dentro de 24 horas com corticosteroides, deve-se considerar imunossupressão adicional (por exemplo, com micofenolato, infliximabe, globulina anti-timócito).

O uso de avelumabe deve ser suspenso em caso de suspeita de miocardite imunomediada.

Avelumabe deve ser descontinuado permanentemente se a miocardite imunomediada for confirmada (ver “Posologia e modo de usar”).

Endocrinopatias imunomediadas Distúrbios de tireoide imunomediados, insuficiência adrenal imunomediada e diabetes mellitus tipo 1 têm sido reportados em pacientes que receberam avelumabe (ver “Reações adversas”). Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais clínicos e sintomas de endocrinopatias. O uso do avelumabe deve ser suspenso até a resolução das endocrinopatias grau 3 ou 4 (ver “Posologia e modo de usar”).

Distúrbios de tireoide (hipotireoidismo/hipertireoidismo) Distúrbios da tireoide podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento (ver “Reações adversas”).

Pacientes devem ser monitorados quanto a alterações na função da tireoide (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica) e a sinais clínicos e sintomas de distúrbios da tireoide. O hipotireoidismo deve ser controlado com terapia de substituição e hipertireoidismo com medicamentos antitireoidianos, conforme for necessário.

O avelumabe deve ser suspenso na ocorrência de distúrbios de tireoide grau 3 ou 4 (ver “Posologia e modo de usar”).

Insuficiência adrenal Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais clínicos e sintomas de insuficiência adrenal durante e após o tratamento. Corticosteroides devem ser administrados (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona intravenosa ou dose oral equivalente) para insuficiência adrenal grau ≥ 3, seguida de uma redução gradual, até se chegar a uma dose igual ou inferior a 10 mg/dia.

O avelumabe deve ser suspenso quando da ocorrência de insuficiência adrenal sintomática de grau 3 ou 4 (ver “Posologia e modo de usar”).

Diabetes mellitus tipo 1 O avelumabe pode causar diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética (ver “Reações adversas”).

Os pacientes devem ser monitorados quanto à hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes. Iniciar tratamento com insulina para diabetes mellitus tipo 1. O avelumabe deve ser suspenso e anti-hiperglicêmicos administrados em pacientes com hiperglicemia de grau ≥ 3. O tratamento com avelumabe deve ser retomado quando o controle metabólico for alcançado com terapia de reposição com insulina ou anti-hiperglicêmicos.

Nefrite e disfunção renal imunomediadas O avelumabe pode causar nefrite imunomediada (ver “Reações adversas”).

Os pacientes devem ser monitorados quanto à presença de creatinina sérica elevada antes e periodicamente durante o tratamento. Deve-se administrar corticosteroides (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual do corticosteroide) para nefrite de grau ≥ 2. O avelumabe deve ser suspenso para nefrite de grau 2 ou 3 até resolução para ≤ grau 1, e permanentemente descontinuado para nefrite de grau 4 (ver “Posologia e modo de usar”).

Outras reações adversas imunomediadas Outras reações adversas imunomediadas clinicamente importantes foram relatadas em menos de 1% dos pacientes em estudos clínicos ou experiência pós-comercialização: miocardite incluindo desfecho fatal, pancreatite incluindo desfecho fatal, miosite, hipopituitarismo, uveíte, miastenia gravis, síndrome miastênica, síndrome de Guillain-Barré, colangite esclerosante, artrite, polimialgia reumática, síndrome de Sjogren e neutropenia.

No caso de reações adversas imunomediadas suspeitas, avaliar para confirmar ou descartar uma reação adversa imunomediada e excluir outras causas. Dependendo da gravidade da reação adversa, suspender ou interromper permanentemente o uso de Bavencio ®, administrar corticosteroides em altas doses e, se apropriado, iniciar terapia de reposição hormonal. Após melhora para grau 1 ou menos, iniciar a redução gradual do corticosteroide. Reiniciar o uso de Bavencio ® quando a reação adversa imunomediada permanecer em grau 1 ou menos após a redução do corticosteroide. Interromper permanentemente o uso de Bavencio ® na ocorrência de qualquer reação adversa imunomediada grave (grau 3) que recidive e caso ocorra qualquer reação adversa imunomediada com risco de vida (ver “Posologia e modo de usar”).

Eventos Adversos Cardiovasculares Maiores (MACE) Bavencio ® em combinação com axitinibe pode provocar eventos cardiovasculares graves e fatais (ver “Reações adversas”).

Considerar a necessidade de avaliações basais e periódicas da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Monitorar sinais e sintomas de eventos cardiovasculares. Otimizar o controle de fatores de risco cardiovasculares, como hipertensão, diabetes ou dislipidemia. Interromper o uso de Bavencio ® e axitinibe na ocorrência de eventos cardiovasculares de grau 3-4.

Pacientes excluídos dos estudos clínicos Foram excluídos pacientes com metástase ativa do sistema nervoso central (SNC), histórico ou presença ativa de doença autoimune, histórico de outras malignidades nos últimos 5 anos, que sofreram transplante de órgãos, em condições exigindo terapia de supressão imunológica ou com infecção ativa por HIV, hepatite B ou C.

Gravidez e lactação Mulheres com potencial para engravidar/contracepção Mulheres com potencial para engravidar recebendo avelumabe devem ser orientadas a evitar engravidar, devendo fazer uso de métodos eficazes de contracepção durante o tratamento com avelumabe e por pelo menos 1 mês após a última dose de avelumabe.

Gravidez Categoria de risco: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A quantidade de dados sobre a utilização de avelumabe em mulheres grávidas é limitada ou inexistente.

Não foram realizados estudos de reprodução animal com avelumabe. Contudo, em modelos murinos de gravidez, demonstrou-se que o bloqueio da sinalização PD-L1 interfere com a tolerância ao feto e resulta num aumento da perda fetal (ver “Dados de segurança pré-clínica”). Estes resultados indicam, com base no seu mecanismo de ação, que a administração de avelumabe durante a gravidez acarreta um risco potencial de lesão fetal, incluindo um aumento das taxas de aborto ou de nados-mortos.

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG1 humanas atravessam a barreira placentária.

Consequentemente, o avelumabe tem potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Não se recomenda a utilização de avelumabe durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com avelumabe.

Lactação Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano. Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento ou doação de leite, pois pode ser excretado no leite humano e causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Desconhece-se se o avelumabe é excretado no leite humano. Uma vez que se sabe que os anticorpos podem ser secretados no leite humano, um risco para os recém-nascidos/lactentes não pode ser excluído.

Mulheres lactantes devem ser alertadas para não amamentar durante o tratamento e por pelo menos 1 mês após a última dose, devido ao potencial de reações adversas graves nos bebês em amamentação.

Fertilidade O efeito do avelumabe sobre a fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Embora não tenham sido realizados estudos para avaliar o efeito do avelumabe sobre a fertilidade, não se verificaram efeitos notáveis nos órgãos reprodutores femininos em macacos, com base nos estudos de toxicidade de dose repetida de 1 mês e 3 meses (ver “Dados de segurança pré-clínica”).

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas O avelumabe apresenta influência insignificante sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. Foi reportado fadiga após a administração de avelumabe (ver “Reações adversas”). Os pacientes devem ser orientados a terem cuidado ao dirigir ou utilizar máquinas até terem certeza de que o avelumabe não os afetará de forma adversa.

Este medicamento pode causar doping.

Interações medicamentosas

Nenhum estudo de interação foi conduzido com avelumabe.

O avelumabe é metabolizado primariamente por vias catabólicas. Portanto, não se espera que o avelumabe apresente interações medicamentosas farmacocinéticas com outros fármacos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em geladeira (de 2 °C a 8 °C). Não congelar. Proteger da luz.

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Armazenamento da solução diluída: o produto não contém conservantes. Caso o avelumabe não seja aplicado na forma de infusão imediatamente, a solução diluída pode ser armazenada por até 24 horas entre 2ºC e 8ºC na geladeira. Caso seja refrigerada, permitir que a solução diluída chegue à temperatura ambiente antes da administração. Este tempo de estocagem inclui o armazenamento da solução de infusão na bolsa de infusão e a duração da infusão.

Após preparo, manter em geladeira por até 24 horas.

Características do produto: Bavencio ® é uma solução estéril, límpida, incolor a levemente amarelada. Após a diluição, a solução permanece límpida, incolor e sem partículas visíveis.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no tratamento do câncer.

Pré-medicação Os pacientes devem ser pré-medicados com um anti-histamínico e com paracetamol antes das primeiras 4 infusões de avelumabe. Se a quarta infusão for completada sem uma reação relacionada à infusão, a pré-medicação para doses subsequentes deve ser administrada a critério do médico.

Posologia Dose recomendada para MCC e UC A dose recomendada de Bavencio ® é de 800 mg, administrada por infusão intravenosa durante 60 minutos a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dose recomendada para RCC A dose recomendada de Bavencio ® é de 800 mg, administrada por infusão intravenosa durante 60 minutos a cada 2 semanas, em combinação com axitinibe 5 mg por via oral, administrado duas vezes ao dia (intervalo de 12 horas) com ou sem alimentos, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Quando o axitinibe é usado em combinação com Bavencio ®, o escalonamento da dose de axitinibe acima da dose inicial de 5 mg pode ser considerada em intervalos de duas semanas ou mais.

Para mais informações sobre a posologia do axitinibe, consulte a bula do produto.

Modificações do tratamento Não se recomenda escalonamento ou redução da dose. Pode ser necessário adiar ou descontinuar a administração das doses com base na segurança e tolerabilidade individuais (ver Tabela 7).

Orientações detalhadas para o controle de reações adversas imunomediadas estão descritas em “Advertências e precauções”.

Tabela 7: Diretrizes para a suspensão ou descontinuação de Bavencio ® Reação adversa relacionada ao tratamento Gravidade* Modificação do tratamento Reações relacionadas à infusão Reação relacionada à infusão de grau 1 ou 2.

Interromper ou diminuir a velocidade de infusão Reação relacionada à infusão de grau 3 ou 4 Descontinuar permanentemente Pneumonite Pneumonite de grau 2 Suspender Bavencio ®.

Retomar Bavencio ® em pacientes com regressão completa ou parcial (Grau 0 a 1) de pneumonite após redução do corticosteroide.

Pneumonite de grau 3 ou 4 ou pneumonite de grau 2 recorrente Descontinuar permanentemente Hepatite Para Bavencio ® em combinação com axitinibe, ver abaixo Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) maior do que 3 e até 5 vezes o limite superior normal (ULN) ou bilirrubina total maior do que 1,5 e até 3 vezes o ULN Suspender Bavencio ®.

Retomar Bavencio ® em pacientes com regressão completa ou parcial (Grau 0 a 1) de hepatite após redução do corticosteroide.

AST ou ALT maior do que 5 vezes o ULN ou bilirrubina total maior do que 3 vezes o ULN Descontinuar permanentemente Colite Colite de grau 2 ou 3 ou diarreia Suspender Bavencio ®.

Retomar Bavencio ® em pacientes com regressão completa ou parcial (Grau 0 a 1) de colite ou diarreia após redução do corticosteroide.

Colite de grau 4 ou diarreia ou colite de grau 3 recorrente ou diarreia Descontinuar permanentemente Endocrinopatias (incluindo, mas não se limitando a hipotireoidismo, hipertireoidismo, insuficiência adrenal, hiperglicemia) Grau 3 ou grau 4 Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1.

Suspender Bavencio ®.

Retomar Bavencio ® em pacientes com regressão completa ou parcial (grau 0 a

• 1) de endocrinopatias após redução do corticosteroide.

Nefrite e disfunção renal Creatinina sérica maior do que 1,5 e até 6 vezes o ULN Suspender Bavencio ®.

Retomar Bavencio ® em pacientes com regressão completa ou parcial (grau 0 a

• 1) de nefrite e insuficiência renal após redução do corticosteroide.

Creatinina sérica maior do que 6 vezes o ULN Descontinuar permanentemente Outras reações adversas imunomediadas (incluindo reações adversas imunomediadas descritas na seção “Advertências e Precauções”, subseção “Outras reações adversas imunomediadas”) Para qualquer uma das seguintes situações:

• Sinais ou sintomas clínicos moderados ou graves de reação adversa imunomediada não descrita acima
• Endocrinopatias de grau 3 ou 4 Suspender Bavencio ® até resolução de avaliação clínica pendente.

Retomar Bavencio ® em pacientes com regressão completa ou parcial (grau 0 a

• 1) de outras reações adversas imunomediadas após redução do corticosteroide.

Para qualquer uma das seguintes situações:

• Reação adversa de risco de vida (excluindo endocrinopatias)
• Reação adversa imunomediada de grave recorrente
• Necessidade de administração de prednisona 10 mg/dia ou mais ou equivalente por mais de 12 semanas
• Reações adversas imunomediadas de grau 2 ou 3 persistentes durando 12 semanas ou mais Descontinuar permanentemente *A toxicidade foi classificada de acordo com a versão 4.0 dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.4.03).

Em pacientes com RCC em tratamento com Bavencio ® em combinação com axitinibe:

• ALT ou AST ≥ 3 vezes ULN, porém < 5 vezes ULN; ou bilirrubina total ≥ 1,5 vezes ULN, porém < 3 vezes ULN: manter Bavencio ® e axitinibe até que essas reações adversas regridam aos graus 0-1. Caso se mostrem persistentes (mais que 5 dias), considerar a terapia com corticosteroides (dose inicial de 0,5 a 1 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual da dose). Considerar retratamento com um único fármaco ou retratamento sequencial com os dois fármacos após a recuperação. A dose deve ser reduzida de acordo com as informações completas de prescrição do axitinibe, caso seja necessário retratamento com axitinibe.
• ALT ou AST ≥ 5 vezes ULN ou > 3 vezes ULN com bilirrubina total simultânea ≥ 2 vezes ULN ou bilirrubina total ≥ 3 vezes ULN: descontinuar permanentemente Bavencio ® e axitinibe e considerar terapia com corticosteroides (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente seguido de uma redução gradual da dose).

Orientação para modificação de dose quando usado com axitinibe Quando Bavencio ® é administrado em associação com axitinibe, consulte a bula do axitinibe para obter as alterações de dose recomendadas para o mesmo.

Populações especiais Idosos Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos (≥ 65 anos) (ver “Resultados de eficácia” e “Propriedades farmacocinéticas”).

População pediátrica A segurança e a eficácia de Bavencio ® em crianças e adolescentes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Insuficiência renal Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada (ver “Propriedades farmacocinética”). Não há dados suficientes para recomendação de dose em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve (ver “Propriedades farmacocinética”). Não há dados suficientes para recomendação de dose em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave.

Modo de administração Bavencio ® deve ser administrado somente como infusão intravenosa. Não deve ser administrado como uma injeção intravenosa rápida ou bolus.

Bavencio ® deve ser diluído com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%).

Deve ser administrado ao longo de 60 minutos como infusão intravenosa usando um filtro estéril de 0,2 micrômetros, em linha ou adicionado ao equipo, não pirogênico e com baixa ligação proteica.

Precauções especiais de descarte e manuseio Bavencio ® é compatível com bolsas de infusão de polietileno, polipropileno e de acetato de vinil-etileno, frascos de vidro, conjuntos de infusão de cloreto de polivinila e filtros in-line com membranas de polietersulfona com poros de 0,2 micrômetros.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções para manuseio Use técnicas assépticas para preparar a solução para infusão.

− Inspecione visualmente o frasco para ver se há partículas ou descoloração. Bavencio ® é uma solução estéril, límpida, incolor a levemente amarelada. Descarte o frasco caso a solução esteja turva, descolorida ou contendo partículas.

− Deve ser utilizada uma bolsa de infusão de tamanho adequado (de preferência 250 mL) contendo solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%). Retire o volume necessário de Bavencio ® do(s) frasco(s) e transfira-o para a bolsa de infusão. Descarte frascos parcialmente usados ou vazios.

− Misture a solução diluída inclinando suavemente a bolsa de infusão de modo a evitar formação de espuma ou o cisalhamento excessivo da solução.

− Inspecione a solução para garantir que está límpida, incolor e livre de partículas visíveis.

Use a solução imediatamente após o preparo.

− Não administre conjuntamente outros medicamentos pela mesma via intravenosa.

− Administre a solução para infusão utilizando um filtro em linha ou um filtro adicional, estéril, apirogênico, com baixa ligação às proteínas, de 0,2 micrómetros, como descrito em “Posologia”.

Após a administração de Bavencio ®, a linha deve ser irrigada com uma solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%).

Reações adversas

O avelumabe é associado a reações adversas imunomediadas. A maioria destas, incluindo reações graves, resolveu-se após o início de terapêutica médica apropriada ou com a retirada de avelumabe (ver "Descrição das reações adversas selecionadas", abaixo).

Resumo do perfil de segurança A segurança do avelumabe foi avaliada em monoterapia, em estudos clínicos, em 2.082 pacientes com tumores sólidos, incluindo MCC metastático, recebendo 10 mg/kg de avelumabe a cada 2 semanas. Nesta população de pacientes, as reações adversas mais frequentes com avelumabe foram: fadiga (30,0%), náuseas (23,6%), diarreia (18,5%), constipação (18,1%), diminuição do apetite (17,6%), reações relacionadas à infusão (15,9%), vômito (15,6%) e diminuição do peso (14,5%).

As reações adversas grau ≥3 mais frequentes foram anemia (5,6%), hipertensão (3,9%), hiponatremia (3,6%), dispneia (3,5%) e dor abdominal (2,6%). As reações adversas graves foram as reações adversas imunomediadas e a reação relacionada à infusão (ver “Advertências e precauções”).

Tabela de reações adversas As reações adversas relatadas para avelumabe como monoterapia em pacientes com tumores sólidos, incluindo MCC metastático ou UC localmente avançado ou metastático, são apresentadas na Tabela 8. Em todos os estudos, o avelumabe foi administrado em 10 mg/kg a cada 2 semanas.

Estas reações são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100, < 1/10), incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 8: Reações adversas em pacientes tratados com avelumabe em monoterapia.

Frequência Reações adversas Infeccões e infestações Muito comuns Infecções do trato urinário Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comuns Anemia Comuns Linfopenia Incomuns Trombocitopenia, eosinofilia § , neutropenia Distúrbios do sistema imune Incomuns Hipersensibilidade medicamentosa, reação de hipersensibilidade anafilática, hipersensibilidade de Tipo I Distúrbios endócrinos Comuns Hipotiroidismo* Incomuns Insuficiência adrenal*, hipertiroidismo*, tiroidite*, tiroidite autoimune*, insuficiência adrenocortical aguda*, hipotiroidismo autoimune*, hipopituitarismo* Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comuns Diminuição do apetite Incomuns Diabetes mellitus*, diabetes mellitus Tipo 1* , hiperglicemia* Distúrbios do sistema nervoso Comuns Cefaleia, tonturas, neuropatia periférica Incomuns Miastenia gravis† , síndrome miastênica† , síndrome de Guillain-Barré*, síndrome de Miller Fischer* Distúrbios oculares Incomuns Uveíte* Distúrbios cardíacos Raros Miocardite* Distúrbios vasculares Comuns Hipertensão, hipotensão Incomuns Rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Muito comuns Tosse, dispneia Comuns Pneumonite* Incomuns Doença pulmonar intersticial* Distúrbios gastrointestinais Muito comuns Náusea, diarreia, constipação, vômito, dor abdominal Comuns Boca seca Incomuns Colite*, colite autoimune*, enterocolite*, íleo, pancreatite autoimune*, enterite*, proctite* Rara Pancreatite* Distúrbios hepatobiliares Incomuns Hepatite autoimune*, insuficiência hepática aguda*, insuficiência hepática*, hepatite*, hepatotoxicidade* Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Comuns Erupção cutânea*, prurido*, erupção cutânea maculopapular*, pele seca Incomuns Erupção cutânea pruriginosa*, eritema*, erupção cutânea generalizada*, psoríase*, erupção cutânea eritematosa*, erupção cutânea macular*, erupção cutânea papular*, dermatite esfoliativa*, eritema multiforme*, penfigoide*, prurido generalizado*, eczema, dermatite, vitiligo*, purpura*, dermatite psoriasiforme*, erupção medicamentosa*, líquen plano* Distúrbios musculosqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comuns Dor nas costas, artralgia Comuns Mialgia Incomuns Miosite*, artrite*, poliartrite*, oligoartrite*, artrite reumatoide* Distúrbios renais e urinários Incomuns Nefrite túbulo-intersticial*, insuficiência renal*, nefrite* Distúrbios gerais e condições do local de administração Muito comuns Fadiga, pirexia, edema periférico Comuns Astenia, calafrios, doença semelhante à gripe Incomuns Síndrome de resposta inflamatória sistêmica* Exames complementares de diagnóstico Muito comuns Diminuição do peso Comuns Aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da fosfatase alcalina, aumento da amilase, aumento da lipase, aumento da creatinina sanguínea Incomuns Aumento da alanina aminotransferase (ALT)*, aumento da aspartato aminotransferase (AST)*, aumento da creatina fosfoquinase sérica*, aumento das transaminases*, aumento do hormônio estimulante da tireoide*, redução da tiroxina livre* Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos Muito comuns Reação relacionada à infusão

• Reação adversa imunomediada com base em revisão médica† Reações adversas ocorridas em cerca de 4.000 pacientes expostos à monoterapia com avelumabe além da análise combinada.

§ Reação observada apenas no estudo EMR100070-003 (parte B) após o corte dos dados da análise agrupada e, então, a frequência foi estimada Carcinoma de células renais Resumo do perfil de segurança A segurança do avelumabe em associação com axitinibe foi avaliada em 489 pacientes com RCC avançado, que receberam 10 mg/kg de avelumabe a cada 2 semanas e axitinibe 5 mg por via oral duas vezes por dia em dois estudos clínicos.

Ocorreram reações adversas fatais em 1,8% dos pacientes que receberam Bavencio ® em combinação com axitinibe. Estas reações incluíram morte súbita cardíaca (1,2%), acidente vascular cerebral (0,2%), miocardite (0,2%) e pancreatite necrosante (0,2%).

Ocorreram reações adversas graves em 35% dos pacientes que receberam Bavencio ® em combinação com axitinibe. As reações adversas graves em ≥ 1% dos pacientes incluíram diarreia (2,5%), dispneia (1,8%), hepatotoxicidade (1,8%), doença tromboembólica venosa (1,6%), lesão renal aguda (1,4%) e pneumonia (1,2%).

A descontinuação permanente devido a uma reação adversa ao Bavencio ® ou ao axitinibe se deu em 22% dos pacientes: 19% somente com Bavencio ®, 13% somente com axitinibe e 8% com os dois medicamentos. As reações adversas mais comuns (> 1%) resultando na descontinuação permanente do Bavencio ® ou da combinação foram hepatotoxicidade (6%) e reação relacionada à infusão (1,8%).

As interrupções ou reduções de dose devido a uma reação adversa, excluindo interrupções temporárias das infusões de Bavencio ® devido a reações relacionadas à infusão ocorreram em 76% dos pacientes que receberam Bavencio ® em combinação com axitinibe. Isso inclui a interrupção do Bavencio ® em 50% dos pacientes. O axitinibe foi interrompido em 66% e a dose foi reduzida em 19% dos pacientes.

A reação adversa mais comum (> 10%) que resultou na interrupção do Bavencio ® foi diarreia (10%) e as reações adversas mais comuns que resultaram na interrupção ou redução da dose do axitinibe foram diarreia (19%), hipertensão (18%), eritrodisestesia palmar-plantar (18%) e hepatotoxicidade (10%). As reações adversas mais comuns (≥ 20%) em pacientes que receberam Bavencio ® em combinação com axitinibe foram diarreia, fadiga, hipertensão, dor musculoesquelética, náusea, mucosite, eritrodisestesia palmo-plantar, disfonia, diminuição do apetite, hipotireoidismo, erupção cutânea, hepatotoxicidade, tosse, dispneia, dor abdominal e cefaleia.

Quarenta e oito (11%) dos pacientes tratados com Bavencio ® em combinação com axitinibe receberam uma dose oral de prednisona equivalente a ≥ 40 mg por dia para uma reação adversa imunomediada.

Pacientes receberam pré-medicação com anti-histamínico e paracetamol antes de cada infusão. As reações relacionadas à infusão ocorreram em 12% (grau 3: 1,6%; grau 4: ausente) dos pacientes tratados com Bavencio ® em combinação com axitinibe.

Eventos Adversos Cardiovasculares Maiores (MACE) ocorreram em 7% dos pacientes com RCC avançado tratados com Bavencio ® em combinação com axitinibe, em comparação com 3,4% de tratados com sunitinibe no estudo B9991003. Esses eventos incluíram morte por eventos cardíacos (1,4%), infarto do miocárdio grau 3-4 (2,8%) e insuficiência cardíaca congestiva grau 3-4 (1,8%). O tempo mediano para início do MACE foi de 4,2 meses (variação: 2 dias a 24,5 meses).

Tabela de reações adversas São apresentadas na tabela 9 as reações adversas relatadas em 489 pacientes com RCC avançado, tratados em dois estudos clínicos com avelumabe em combinação com axitinibe.

Estas reações são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100, < 1/10), incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada grupo de frequência.

Tabela 9: Reações adversas em pacientes tratados com avelumabe em associação com axitinibe nos estudos clínicos B9991002 e B9991003 Frequência Reações adversas Infecções e infestações Incomum Erupção pustular Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Comuns Anemia, trombocitopenia Incomuns Linfopenia, eosinofilia, neutropenia Distúrbios do sistema imune Comum Hipersensibilidade Distúrbios endócrinos Muito comum Hipotiroidismo Comuns Hipertiroidismo, insuficiência adrenal, tiroidite Incomuns Tiroidite autoimune, hipofisite Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comum Diminuição do apetite Comum Hiperglicemia Incomum Diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 1 Distúrbios do sistema nervoso Muito comuns Cefaleia, tonturas Comum Neuropatia periférica Incomum Miastenia gravis, síndrome miastênica Distúrbios cardíacos Incomum Miocardite Distúrbios vasculares Muito comum Hipertensão Comuns Hipotensão, rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Muito comuns Disfonia, tosse, dispneia Comum Pneumonite Distúrbios gastrointestinais Muito comuns Diarreia, náusea, constipação, vômitos, dor abdominal Comuns Boca seca, colite Incomuns Colite autoimune, pancreatite autoimune, enterocolite, íleo, pancreatite necrosante Distúrbios hepatobiliares Comum Função hepatica alterada Incomuns Hepatite, hepatotoxicidade, hepatite imunomediada, distúrbio hepático Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Muito comuns Erupção cutânea, prurido Comuns Erupção cutânea pruriginosa, erupção cutânea maculo-papular, prurido generalizado, dermatite acneiforme, eritema, erupção cutânea macular, erupção cutânea papular, erupção eritematosa, dermatite, eczema, erupção cutânea generalizada Incomuns Erupção medicamentosa, eritema multiforme, psoríase Distúrbios musculosqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comuns Artralgia, dor nas costas, mialgia Distúrbios renais e urinários Comum Lesão renal aguda Distúrbios gerais e condições do local de administração Muito comuns Fadiga, calafrios, astenia, pirexia Comuns Edema periférico, doença semelhante à gripe Investigações Muito comuns Diminuição do peso, aumento da alanina aminotransferase (ALT), aumento da aspartato aminotransferase (AST) Comuns Aumento da creatinina sanguínea, aumento da amilase, aumento da lipase, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da fosfatase alcalina sérica, aumento da creatina fosfoquinase sanguínea, diminuição do hormônio estimulante da tireoide, aumento das transaminases Incomum Teste da função hepática aumentada Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos Muito comum Reação relacionada à infusão Descrição de reações adversas selecionadas Os dados de reações adversas imunomediadas do avelumabe em monoterapia são baseados em 1.650 pacientes no estudo fase I EMR100070-001 em tumores sólidos e 204 pacientes no estudo EMR100070-003; e os do avelumabe em combinação com axitinibe são baseados em 489 pacientes dos estudos B9991002 e B9991003 (ver “Resultados de eficácia”).

As instruções para controle dessas reações adversas são descritas na seção “Advertências e precauções”.

Pneumonite imunomediada Em pacientes tratados com avelumabe em monoterapia, 1,3% (28/2.082) dos pacientes desenvolveram pneumonite imunomediada. Dentre esses pacientes, 1 (menos que 0,1%) foi a óbito, 1 paciente (menos que 0,1%) apresentou grau 4, e 6 pacientes (0,3%) apresentaram grau 3 de pneumonite imunomediada.

O tempo mediano para o surgimento de pneumonite imunomediada foi de 2,5 meses (intervalo: 3 dias a 13,8 meses). A duração mediana foi de 8,1 semanas (intervalo: 4 dias a mais de 4,9 meses).

O avelumabe foi descontinuado em 0,4% (9/2.082) dos pacientes devido à pneumonite imunomediada. Todos os 28 pacientes com pneumonite imunomediada foram tratados com corticosteroides, e 21 (75%) dos 28 pacientes foram tratados com altas doses de corticosteroides por um período mediano de 9 dias (intervalo: 1 dia a 2,3 meses). A pneumonite imunomediada foi resolvida em 18 (64,3%) dos 28 pacientes no momento do corte de dados.

Nos pacientes tratados com avelumabe em combinação com axitinibe, 0,6% (3/489) dos pacientes desenvolveram pneumonite imunomediada. Dentre esses pacientes, nenhum apresentou pneumonite imunomediada grau ≥ 3.

O tempo mediano para o surgimento da pneumonite imunomediada foi de 3,7 meses (intervalo: 2,7 meses a 8,6 meses). A duração mediana foi de 2,6 meses (intervalo: 3,3 semanas a mais de 7,9 meses).

A pneumonite imunomediada não levou à descontinuação do avelumabe em nenhum paciente.

Todos os três pacientes com pneumonite imunomediada foram tratados com altas doses de corticosteroides por um período mediano de 3,3 meses (intervalo: 3 semanas a 22,3 meses). A pneumonite imunomediada foi resolvida em 2 dos 3 pacientes (66,7%) no momento do corte dos dados.

Hepatite imunomediada Em pacientes tratados com avelumabe em monoterapia, 1,0% (21/2.082) dos pacientes desenvolveram hepatite imunomediada. Dentre esses pacientes, 2 (0,1%) foram a óbito e 16 pacientes (0,8%) apresentaram grau 3 de hepatite imunomediada.

O tempo mediano para o desenvolvimento de hepatite imunomediada foi de 3,3 meses (intervalo: 9 dias a 14,8 meses). A duração mediana foi de 2,5 meses (intervalo: 1 dia a mais de 7,4 meses).

O avelumabe foi descontinuado em 0,6% (13/2.082) dos pacientes devido à hepatite imunomediada. Todos os 21 pacientes com hepatite imunomediada foram tratados com corticosteroides, sendo que 20 (95,2%) dos pacientes receberam altas doses de corticosteroides por um período mediano de 17 dias (intervalo: 1 dia a 4,1 meses). A hepatite imunomediada foi resolvida em 12 (57,1%) dos 21 pacientes no momento do corte de dados.

Nos pacientes tratados com Bavencio ® em combinação com axitinibe nos estudos de RCC avançado foram relatadas elevações de graus 3 e 4 de ALT e de AST em 9% e 7% dos pacientes, respectivamente. Em pacientes com ALT ≥ 3 vezes ULN (graus 2-4, n = 82), a ALT regrediu para os graus 0-1 em 92%. Entre os 73 pacientes que receberam retratamento com Bavencio ® (n=3) ou axitinibe (n=25) em monoterapia ou com ambos (n=45), recorrência de ALT ≥ 3 vezes ULN não foi observada em nenhum dos pacientes que receberam Bavencio ®, 6 pacientes que receberam axitinibe e 15 pacientes que receberam ambos Bavencio ® e axitinibe. Vinte e dois (88%) pacientes com recorrência de ALT ≥3 ULN se recuperaram subsequentemente para grau 0-1. Hepatite imunomediada foi relatada em 7% dos pacientes, incluindo 4,9% com hepatite imunomediada grau 3 ou 4. Hepatotoxicidade levou à descontinuação permanente em 6,5% e a hepatite imunomediada levou à descontinuação permanente, do Bavencio ® ou do axitinibe, em 5,3% dos pacientes. Trinta e quatro pacientes foram tratados com corticosteroides e um paciente foi tratado com um imunossupressor não esteroide. A hepatite foi resolvida em 31 dos 35 pacientes no momento do corte dos dados.

Colite imunomediada Em pacientes tratados com avelumabe em monoterapia, 1,5% (31/2.082) dos pacientes desenvolveram colite imunomediada. Dentre esses pacientes, 10 (0,5%) apresentaram grau 3 de colite imunomediada.

O tempo mediano para o surgimento de colite imunomediada foi de 2,0 meses (intervalo: 2 dias a 11,5 meses). A duração mediana foi de 5,9 semanas (intervalo: 1 dia a mais de 14 meses).

O avelumabe foi descontinuado em 0,5% (11/2.082) dos pacientes devido à colite imunomediada e todos os 31 pacientes com colite imunomediada foram tratados com corticosteroides, sendo que 19 (61,3%) dos 31 pacientes dos pacientes receberam altas doses de corticosteroides por um período mediano de 19 dias (intervalo: 1 dia a 2,3 meses). A colite imunomediada foi resolvida em 22 (71%) dos 31 pacientes no momento do corte de dados.

Nos pacientes tratados com avelumabe em combinação com axitinibe, 2,7% (13/489) dos pacientes desenvolveram colite imunomediada. Dentre esses pacientes, 9 (1,8%) apresentaram colite imunomediada grau 3.

O tempo mediano para o surgimento da colite imunomediada foi de 5,1 meses (intervalo: 2,3 semanas a 14 meses). A duração mediana foi de 1,6 semanas (intervalo: 1 dia a mais de 9 meses).

O avelumabe foi descontinuado em 0,4% (2/489) dos pacientes devido a colite imunomediada. Todos os 13 pacientes com colite imunomediada tratados com corticosteroides, sendo que 12 (92,3%) dos 13 pacientes receberam altas doses de corticosteroides por um período mediano de 2,3 semanas (intervalo: 5 dias a 4,6 meses). A colite imunomediada foi resolvida em 10 (76,9%) dos 13 pacientes no momento do corte dos dados.

Pancreatite imunomediada Em pacientes tratados com avelumabe em monoterapia, pancreatite imunomediada ocorreu em menos de 1% (1/400) dos pacientes em estudos clínicos com vários tipos de tumores e em 0,6% (3/489) dos pacientes que receberam avelumabe em combinação com axitinibe, incluindo 2 pacientes (0,4%) com resultado fatal.

Miocardite imunomediada Em pacientes tratados com avelumabe em monoterapia, miocardite imunomediada ocorreu em menos de 1% (5/4.000) dos pacientes em estudos clínicos com vários tipos de tumores e em 0,6% (3/489) dos pacientes que receberam avelumabe em combinação com axitinibe, incluindo 2 pacientes (0,4%) com resultado fatal.

Endocrinopatias imunomediadas Distúrbios de tireoide Em pacientes tratados com avelumabe em monoterapia, 6,7% dos pacientes (140/2.082) desenvolveram distúrbios da tireoide imunomediados, incluindo 127 pacientes (6,1%) com hipotireoidismo, 23 (1,1%) com hipertireoidismo e 7 (0,3%) com tireoidite. Dentre esses pacientes, 4 (0,2%) apresentaram grau 3 de distúrbios da tireoide imunomediados.

O tempo mediano para o desenvolvimento dos distúrbios da tireoide imunomediados foi de 2,8 meses (intervalo: 2 semanas a 12,8 meses). A duração mediana não foi estimável (intervalo: 3 dias até mais de 27,6 meses).

O avelumabe foi descontinuado em 0,2% (4/2.082) dos pacientes devido a distúrbios da tireoide imunomediados. Distúrbios da tireoide foram resolvidos em 14 (10%) dos 140 pacientes no momento do corte de dados.

Em pacientes tratados com avelumabe em combinação com axitinibe, 24,7% (121/489) dos pacientes desenvolveram distúrbios da tireoide imunomediados, incluindo 111 pacientes (22,7%) com hipotireoidismo, 17 (3,5%) com hipertireoidismo e 7 (1,4%) com tireoidite.

Dentre esses pacientes, 2 (0,4%) apresentaram grau 3 de distúrbios da tireoide imunomediados.

O tempo mediano para o surgimento dos distúrbios da tireoide foi de 2,8 meses (intervalo: 3,6 semanas a 19,3 meses). A duração mediana não foi estimável (intervalo: 8 dias a mais de 23,9 meses).

O avelumabe foi descontinuado em 0,2% (1/489) dos pacientes devido a distúrbios da tireoide imunomediados. Distúrbios da tireoide foram resolvidos em 15 dos 121 pacientes (12,4%) no momento do corte dos dados.

Insuficiência adrenal Em pacientes tratados com avelumabe em monoterapia, 0,5% (11/2.082) dos pacientes desenvolveram insuficiência adrenal imunomediada. Dentre esses pacientes, 1 (menos que 0,1%) apresentou grau 3.

O tempo mediano para o surgimento da insuficiência adrenal imunomediada foi de 3,3 meses (intervalo: 1 dia a 7,6 meses). A duração mediana não foi estimável (intervalo: 2 dias até mais de 10,4 meses).

O avelumabe foi descontinuado em 0,1% (2/2.082) dos pacientes devido à insuficiência adrenal imunomediada e todos os 11 pacientes com insuficiência adrenal imunomediada foram tratados com corticosteroides, sendo que (45,5%) dos 11 pacientes dos pacientes receberam altas doses sistêmicas de corticosteroides (≥ 40 mg de prednisona ou equivalente), por um período mediano de 2 dias (intervalo: 1 dia a 24 dias). A insuficiência adrenal imunomediada foi resolvida em 1 paciente sob tratamento corticosteroide no momento do corte de dados. A insuficiência adrenal foi resolvida em 3 (27,3%) dos pacientes no momento do corte dos dados.

Dos pacientes tratados com avelumabe em combinação com axitinibe, 1,8% (9/489) desenvolveram insuficiência adrenal imunomediada. Dentre esses pacientes, 2 (0,4%) apresentaram insuficiência adrenal imunomediada grau 3.

O tempo mediano para o surgimento da insuficiência adrenal imunomediada foi de 5,5 meses (intervalo: 3,6 semanas a 8,7 meses). A duração mediana foi de 2,8 meses (intervalo: 3 dias a mais de 15,5 meses).

A insuficiência adrenal imunomediada não levou à descontinuação do avelumabe em nenhum paciente. Oito pacientes (88,9%) com insuficiência adrenal imunomediada foram tratados com corticosteroides e 2 dos 8 pacientes (25%) receberam corticosteroides em altas doses (≥ 40 mg de prednisona ou equivalente) por um período mediano de 8 dias (intervalo de 5 dias a 11 dias). A insuficiência adrenal foi resolvida em 4 dos 9 pacientes (44,4%) no momento do corte dos dados.

Diabetes mellitus tipo 1 Dos pacientes tratados com avelumabe em monoterapia, diabetes mellitus tipo 1 sem etiologia alternativa ocorreu em 0,2% (5/2.082) dos pacientes. Todos os 5 pacientes apresentaram diabetes mellitus tipo 1 de grau 3.

O tempo mediano para o surgimento do diabetes mellitus tipo 1 foi de 3,3 meses (intervalo: 1 dia a 18,7 meses). A duração mediana não foi estimável (intervalo: 14 dias a mais de 4,8 meses).

Avelumabe foi descontinuado em 0,1% (2/2.082) dos pacientes devido ao diabetes mellitus tipo 1. O diabetes mellitus tipo 1 foi resolvido em 2 (40%) pacientes no momento do corte dos dados.

Em pacientes tratados com avelumabe em combinação com axitinibe, diabetes mellitus tipo 1 sem etiologia alternativa ocorreu em 1,0% (5/489) dos pacientes. Destes pacientes, havia 1 (0,2%) paciente com diabetes mellitus tipo 1 de grau 3.

O tempo mediano até ao início da diabetes mellitus tipo 1 foi de 1,9 meses (intervalo: 1,1 meses a 7,3 meses).

Avelumabe foi descontinuado em 0,2% (1/489) dos pacientes devido ao diabetes mellitus tipo 1. Todos os 5 pacientes com diabetes mellitus tipo 1 foram tratados com insulina. O diabetes mellitus tipo 1 não foi resolvido em nenhum dos pacientes no momento do corte dos dados.

Nefrite imunomediada e disfunção renal Dos pacientes tratados com avelumabe em monoterapia, nefrite imunomediada ocorreu em 0,3% (7/2.082). Houve 1 (menos de 0,1%) paciente com nefrite imunomediada de grau 3.

O tempo mediano para o surgimento da nefrite imunomediada foi de 2,4 meses (intervalo: 7,1 semanas a 21,9 meses). A duração mediana foi de 6,1 meses (intervalo: 9 dias a 6,1 meses).

Avelumabe foi descontinuado em 0,2% (4/2.082) dos pacientes devido a nefrite imunomediada. Todos os 7 pacientes com nefrite imunomediada foram tratados com corticosteroides. Destes, 6 (85,7%) pacientes foram tratados com altas doses de corticosteroides por uma média de 2,5 semanas (intervalo: 6 dias a 2,8 meses). A nefrite imunomediada foi resolvida em 4 (57,1%) pacientes no momento do corte dos dados.

Dos pacientes tratados com avelumabe em combinação com axitinibe, nefrite imunomediada ocorreu em 0,4% (2/489). Dentre esses pacientes, 2 (0,4%) apresentaram grau 3 de nefrite imunomediada.

O tempo mediano para o surgimento da nefrite imunomediada foi de 1,2 meses (intervalo: 2,9 semanas a 1,8 meses). A duração mediana foi de 1,3 semanas (intervalo: mais de 4 dias a 1,3 semanas).

Nefrite imunomediada não levou à descontinuação do avelumabe em nenhum paciente. Todos os 2 pacientes com nefrite imunomediada foram tratados com altas doses de corticosteroides por um período mediano de 1,1 semanas (intervalo: 3 dias a 1,9 semanas). Nefrite imunomediada foi resolvida em 1 dos 2 pacientes (50%) no momento do corte dos dados.

Hepatotoxicidade (em combinação com axitinibe) Dos pacientes tratados com avelumabe em combinação com axitinibe, foram reportadas elevações de grau 3 e 4 da ALT e AST em 9% e 7%, respectivamente.

Em pacientes com ALT ≥ 3 vezes ULN (graus 2-4, n = 82), ALT foi resolvida para os graus 0-1 em 92%.

Entre os 73 pacientes que foram retratados com avelumabe (59%) ou axitinibe (85%) em monoterapia ou com ambos (55%), 66% não apresentaram recorrência de ALT ≥ 3 vezes

ULN.

Imunogenicidade Para o estudo EMR107000-003 na população MCC, de 204 pacientes (88 da Parte A e 116 da Parte B) com pelo menos um resultado válido de anticorpos antidroga (ADA), em qualquer momento, tratados com 10 mg/kg de avelumabe por infusão intravenosa a cada 2 semanas, 189 (79 da Parte A e 110 da Parte B) foram avaliáveis para ADA emergentes do tratamento e 16 (8,5%) (7 da Parte A e 9 da Parte B) testaram positivo.

A taxa de incidência de anticorpos neutralizantes (nAb) emergentes do tratamento é de 5 em 81 (6,2%) pacientes avaliáveis no estudo EMR100070-003 Parte A e 8 em 111 (7,2%) pacientes avaliáveis na Parte B.

Devido ao número limitado de pacientes no grupo positivo para ADA e no grupo positivo para nAb emergente do tratamento, nenhuma associação significativa entre imunogenicidade (especificamente nAb) e farmacocinética, segurança ou eficácia pôde ser identificada.

Para o estudo B9991001 na população UC, de 344 pacientes tratados com 10 mg/kg de avelumabe por infusão intravenosa a cada 2 semanas mais BSC e que tiveram um resultado ADA válido em qualquer momento, 66 (19,2%) pacientes testaram ADA positivo com 4 pacientes positivos no início do estudo. Entre os 326 pacientes com pelo menos um resultado válido de ADA pós-basal sem ADA basal positivo, 62 (19,0%) tiveram ADA induzida pelo tratamento. Destes 62 pacientes positivos para ADA emergentes do tratamento, 60 tiveram nAb induzido pelo tratamento.

O desenvolvimento de ADA emergentes do tratamento contra avelumabe não pareceu alterar o risco de reações relacionadas com a perfusão. Embora a maioria dos participantes ADA positivos fossem nAb positivos, os ADA não pareceram ter impacto na segurança do tratamento com avelumabe.

Para o estudo B9991003 na população com CCR, dos 433 pacientes tratados com avelumabe e axitinibe, 411 foram avaliáveis para anticorpos antidrogas emergentes do tratamento (ADA) e 66 pacientes desenvolveram ADA induzido ou reforçado pelo tratamento, incluindo 65 ADA positivos induzidos pelo tratamento (15,8%, 65/411) e 1 ADA positivo com tratamento reforçado (0,2%, 1/406).

A maioria dos pacientes com ADA induzido pelo tratamento (65 pacientes também testaram positivo para nAb induzido pelo tratamento (51/421 pacientes, 12,1%). Nenhum nAb positivo na linha de base foi observado em nenhum paciente.

Não houve evidência de alteração do perfil farmacocinético, aumento da incidência de reações à infusão ou efeitos na eficácia com o desenvolvimento de anticorpos anti-avelumabe.

Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas por meio do Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VigiMed (http://portal.anvisa.gov.br/vigimed).

Superdose

Superdose foi reportada em três pacientes, com 5% a 10% acima da dose recomendada de avelumabe. Os pacientes não apresentaram sintomas, não necessitaram de qualquer tratamento para a superdose e prosseguiram na terapia com avelumabe.

Em caso de superdose, os pacientes devem ser cuidadosamente acompanhados quanto a sinais ou sintomas de reações adversas. O tratamento é direcionado ao controle dos sintomas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro: 1.0089.0403 Importado e registrado por: MERCK S.A.

CNPJ 33.069.212/0001-84 Produzido por:

Merck Serono S.A - Aubonne - Suíça

Venda sob prescrição.

Uso restrito a establecimentos de saúde.

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 16/01/2025.

16/01/2025 10456 -

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RDC 60/12 Não se aplica VPS: Advertências e precauções VPS Solução para diluição para infusão 20 mg/ml

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RDC 60/12 Não se aplica VP: O que devo saber antes de usar este medicamento? / Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento? / O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento? / Quais os males que este medicamento pode me causar? / Dizeres legais VPS: Advertências e precauções / Cuidados de armazenamento do medicamento / Reações adversas /