Tecentriq (Atezolizumabe): bula completa e preço

BULA COMPLETA

Bula de Tecentriq

Fonte: bula do fabricante (Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.) publicada no bulário digital Sara · bula de 09/12/2024 · conferida em 24/10/2026

Versão para o paciente

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Identificação do medicamento

Tecentriq ® (atezolizumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução para diluição para infusão 840 mg em 14 mL (60mg/mL) 1200 mg em 20 mL (60mg/mL) Tecentriq ® Roche atezolizumabe

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Apresentações

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 840 mg em 14 mL (60 mg/mL) ou de 1200 mg em 20 mL (60 mg/mL).

Via intravenosa

Uso adulto

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Composição

Cada frasco-ampola de dose única com 14 mL contém Princípio ativo: atezolizumabe ............................................. 840 mg (60 mg/mL).

Excipientes: histidina, ácido acético, sacarose, polissorbato 20 e água para injetáveis. ou Cada frasco-ampola de dose única com 20 mL contém Princípio ativo: atezolizumabe ............................................. 1200 mg (60 mg/mL).

Excipientes: histidina, ácido acético, sacarose, polissorbato 20 e água para injetáveis.

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Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

Para que este medicamento é indicado?

Carcinoma urotelial Tecentriq ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma urotelial (um tipo de câncer de bexiga e das vias urinárias) localmente avançado (quando a cirurgia não é possível) ou metastático (que se espalhou para outro local do corpo):

Após terem recebido um tratamento anterior de quimioterapia à base de platina; ou
Que não puderem utilizar tratamento com o quimioterápico cisplatina e que tenham tumores com expressão de PD -L1 ≥ 5%.

Câncer de pulmão de não pequenas células de estádio inicial Tecentriq ®, como monoterapia, é indicado como tratamento adjuvante após ressecção e quimioterapia baseada em platina em pacientes adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) em estádio II a IIIA cujos tumores tenham expressão de PD-L1 ≥1% das células tumorais (TC).

Câncer de pulmão de não pequenas células metastático Tecentriq ®, em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com CPNPC não escamoso metastático (que se espalhou para outro local do corpo). Em pacientes com CPNPC EGFR mutado ou ALK positivos, Tecentriq ® em combinação com bevacizumabe, paclitaxel ou carboplatina, é indicado apenas após falha das terapias alvo apropriadas.

Tecentriq ®, em combinação com nab-paclitaxel e carboplatina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com CPNPC não escamoso metastático (que se espalhou para outro local do corpo), que não apresentam mutações ativadoras do EGFR ou mutações do tumor positivas para ALK.

Tecentriq ® é indicado para o tratamento de pacientes adultos com CPNPC localmente avançado (quando a cirurgia não é possível) ou metastático após terem recebido um tratamento anterior de quimioterapia. Pacientes com CPNPC EGFR mutado ou ALK positivos devem ter recebido terapias alvo para essas alterações antes de serem tratados com Tecentriq ®.

Tecentriq ® em monoterapia é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com CPNPC metastático (que se espalhou para outro local do corpo) escamoso e não escamoso, cujos tumores apresentam expressão de PD-L1 ≥ 50% das células tumorais (TC) ou ≥ 10% das células imunes infiltrantes de tumor (IC) e que não têm CPNPC EGFR mutado ou ALK positivo.

Câncer de pulmão de pequenas células Tecentriq ®, em combinação com carboplatina e etoposídeo, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC – um tipo de câncer de pulmão) em estádio extensivo (presente nos dois pulmões ou em outras partes do corpo).

Câncer de mama triplo-negativo Tecentriq em combinação com nab-paclitaxel é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama triplo negativo localmente avançado irressecável ou metastático, cujos tumores apresentam expressão de PD-L1 ≥ 1% e que não tenham recebido quimioterapia prévia para doença metastática.

Carcinoma hepatocelular Tecentriq ®, em combinação com o bevacizumabe, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma hepatocelular (CHC – um tipo de câncer de fígado) irressecável (quando a cirurgia não é possível), que não tenham recebido terapia sistêmica prévia.

Como este medicamento funciona?

O PD-L1 é uma substância produzida pelo tumor e pelas células imunes infiltradas no tumor, e é responsável por impedir que o sistema imunológico (de defesa) do corpo reconheça o tumor como uma ameaça.

Tecentriq ® contém a substância ativa atezolizumabe que bloqueia o PD-L1, reativando o sistema imunológico, que passa então a atacar e destruir as células do câncer.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não poderá utilizar Tecentriq ® se tiver alergia ao princípio ativo (atezolizumabe) ou a qualquer componente do medicamento.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Gerais Antes de utilizar Tecentriq ®, informe seu médico se você:

 Tem doença autoimune (condição em que o corpo ataca suas próprias células);

 Foi dito que seu câncer se espalhou para seu cérebro;

 Tem qualquer histórico de inflamação em seus pulmões (chamada pneumonite);

 Tem ou teve infecção viral crônica do fígado, incluindo hepatite B ou hepatite C.

 Tem infecção pelo vírus HIV (vírus da imunodeficiência humana) ou AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida);

 Tem uma doença no coração (cardiovascular) significativa ou distúrbios do sangue ou danos nos órgãos devido ao fluxo sanguíneo inadequado;

 Teve sérios efeitos colaterais devido a outras terapias de anticorpos que ajudam seu sistema imunológico a lutar contra o câncer;

 Utilizou medicamentos para estimular seu sistema imunológico;

 Utilizou medicamentos para suprimir o sistema imunológico;

 Utilizou alguma vacina viva e atenuada.

Tecentriq atua no seu Sistema imunológico. Este medicamento pode causar inflamação em partes do seu corpo.

Esta inflamação pode causar efeitos colaterais que podem ser mais fortes se você já tiver uma doença autoimune. Você também pode experimentar um aumento na frequência das crises de sua doença autoimune.

As crises na maioria dos casos são leves. Informe seu médico se houver mudança nos sinais, sintomas e exames da sua doença autoimune.

Durante e após o tratamento com Tecentriq ®, informe imediatamente seu médico, se você apresentar alguma das condições abaixo:

 Pneumonite (inflamação nos pulmões) relacionada ao sistema imune: sinais ou sintomas incluem falta de ar, dificuldade para respirar, respiração curta, aperto no peito, cansaço, tosse, febre, calafrios ou outros sintomas inesperados.

 Hepatite (inflamação do fígado) relacionada ao sistema imune: sinais ou sintomas incluem dor abdominal, náuseas, vômitos, amarelamento da pele ou dos olhos, sangramento ou hematomas ou outros sintomas inesperados.

 Colite (inflamação do intestino grosso) relacionada ao sistema imune: sinais ou sintomas incluem diarreia, aumento da frequência das evacuações, dor abdominal, sangue ou muco nas fezes ou outros sintomas inesperados.

 Endocrinopatias (doenças do sistema que regula os hormônios) relacionada ao sistema imune: hipotireoidismo e hipertireoidismo (alterações na glândula tireoide), insuficiência adrenal (alteração na glândula adrenal), hipofisite (inflamação em uma pequena glândula, localizada no centro do cérebro) e diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética. Os sinais ou sintomas clínicos incluem ganho ou perda de peso inesperada, tremores, sudorese em excesso, irregularidade no ciclo menstrual, frequência cardíaca irregular, batimentos cardíacos acelerados ou diminuídos, cansaço, sonolência excessiva, pressão baixa, mudança no humor, perda de cabelo, constipação, tontura, dor de cabeça, mudanças na visão, aumento do apetite, sede excessiva ou aumento na produção de urina ou outros sintomas inesperados.

 Meningoencefalite (inflamação das meninges, membranas que revestem o cérebro, e do encéfalo) relacionada ao sistema imune: sinais ou sintomas incluem febre, calafrio, dor de cabeça intensa, rigidez na nuca, náuseas, vômitos, sensibilidade ocular à luz aumentada, confusão, fraqueza, sonolência, convulsões ou outros sintomas inesperados.

 Neuropatias (doenças do sistema nervoso) relacionada ao sistema imune: síndrome miastênica/miastenia gravis (enfraquecimento dos músculos voluntários) ou síndrome de Guillain-Barré (paralisia neurológica progressiva, reversível em geral). Os sintomas incluem fraqueza nos músculos do braço e da perna ou músculos da face, visão dupla, dificuldades de fala e mastigação, dormência e formigamento nas mãos e nos pés.

 Inflamação da medula espinhal (mielite): os sintomas podem incluir dor, sensações anormais como dormência, formigamento, frio ou queimação, fraqueza nos braços ou pernas e problemas de bexiga e intestino.

 Pancreatite (inflamação do pâncreas) relacionada ao sistema imune: os sintomas incluem dor na parte superior do abdômen, que pode irradiar para as costas e piorar após alimentação, náuseas, vômitos, distensão do abdômen ou outros sintomas inesperados.

 Miocardite (inflamação do músculo do coração) relacionada ao sistema imune: sintomas incluem falta de ar, diminuição na tolerância ao exercício, cansaço, dor no peito, inchaço nos tornozelos e pernas, batimentos cardíacos irregulares e desmaios.

 Nefrite (inflamação dos rins) relacionada ao sistema imune: sintomas podem incluir alterações no volume e na cor da urina, dor pélvica, inchaço corporal e pode levar à insuficiência dos rins.

 Miosite (inflamação dos músculos) relacionada ao sistema imune: sintomas podem incluir problemas para se levantar quando está sentado, quedas e sensação de cansaço.

 Reações relacionadas à infusão do medicamento: sintomas incluem erupção, prurido, taquicardia, falta de ar, náuseas, vômitos, inchaço, febre, calafrio e rubor.

 Reações cutâneas graves (SCARs): sintomas incluem erupção cutânea, coceira, formação de bolhas na pele, descamação ou feridas e/ou úlceras na boca ou na mucosa do nariz, garganta ou área genital.

 inflamação do pericárdio (membrana que envolve o coração) com acúmulo de líquido (em alguns casos) (distúrbios pericárdicos): os sintomas são semelhantes aos da miocardite e podem incluir dor no peito (geralmente na frente do peito, aguda e agravada por respiração profunda e melhorada quando se senta e se inclina para a frente em caso de inflamação do pericárdio), tosse, batimentos cardíacos irregulares, inchaço dos tornozelos, pernas ou abdómen, falta de ar, fadiga e desmaios.

 uma condição em que o sistema imunológico produz um número excessivo de células de combate à infecções chamadas de histiócitos e linfócitos que podem causar vários sintomas (linfohistiocitose hemofagocítica): os sintomas podem incluir aumento do fígado e/ou baço, erupção cutânea, aumento dos gânglios linfáticos, problemas respiratórios, fácil contusão, anomalias nos rins e problemas cardíacos.

 Outras reações adversas imunomediadas: miocardite (inflamação do músculo do coração), pericardite (inflamação da membrana que envolve o coração), vasculite (inflamação da parede dos vasos sanguíneos), meningite, encefalite (inflamação do cérebro), mielite (inflamação da capa de proteção dos neurônios) e desmielinização (danos à capa de proteção dos neurônios), síndrome miastênica / miastenia gravis (incluindo exacerbação) (enfraquecimento dos músculos voluntários), síndrome de Guillain-Barré (paralisia neurológica progressiva, em geral reversível), paresia do nervo (interrupção dos movimentos), neuropatia autoimune, doença inflamatória nos olhos (uveíte e irite), síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (doença autoimune que afeta tecidos com melanina), pancreatite (inflamação do pâncreas), gastrite (inflamação do revestimento do estômago), duodenite (inflamação do duodeno, que é a porção intestino delgado), miosite/ polimiosite (inflamação nos músculos), rabdomiólise (síndrome de destruição do músculo esquelético) e sequelas associadas, incluindo insuficiência renal, artrite (inflamação das articulações), polimialgia reumática (rigidez e dor no pescoço, ombros e quadris), hipoparatireoidismo (deficiência de paratormônio, hormônio produzido pelas glândulas paratireoides que participa na manutenção de níveis de cálcio no sangue), anemia hemolítica (anemia que destrói os glóbulos vermelhos do sangue), anemia aplástica (redução na produção de células do sangue), linfo-histiocitose hemofagocítica (resposta inflamatória excessiva), síndrome de resposta inflamatória sistêmica, linfadenite necrosante histiocitária (gânglios linfáticos com tamanho, número ou consistência anormal e febre), sarcoidose (acúmulo de células inflamatórias em vários órgãos do corpo), púrpura trombocitopênica imunológica (níveis baixos de células sanguíneas que previnem o sangramento), rejeição de transplante de órgão sólido, rejeição de outro transplante (incluindo transplante de córnea) e cistite(inflamação na bexiga) não infecciosa.

 Infecções: sintomas podem incluir febre, dores musculares, diarreia.

 Uso de Tecentriq ® em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina: hemorragia pulmonar fatal é um fator de risco conhecido do tratamento com bevacizumabe. Seu médico analisará a localização do tumor e o estado das lesões pulmonares para avaliar seu tratamento, assim como os riscos devido ao tratamento combinado dos quatro medicamentos (atezolizumabe, bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina).

 Uso de Tecentriq ® em combinação com nab-paclitaxel em câncer de mama triplo negativo: a neutropenia (baixa quantidade de glóbulos brancos no sangue) e neuropatias periféricas (doenças do sistema nervoso) que ocorrem durante o tratamento com atezolizumabe e nab-paclitaxel podem ser reversíveis com interrupções do nab-paclitaxel, seu médico avaliará as precauções e advertências desse medicamento.

 Uso de Tecentriq ® em combinação com bevacizumabe em pacientes com carcinoma hepatocelular: pacientes tratados com bevacizumabe apresentam risco aumentado de hemorragia. Seu médico avaliará as precauções e advertências desse medicamento. Seu médico deverá realizar a avaliação e o tratamento de varizes no esôfago antes de iniciar o tratamento. Diabetes mellitus pode ocorrer durante o tratamento com Tecentriq ® em combinação com bevacizumabe, portanto, seu médico irá monitorar os níveis de glicose no sangue antes e durante o tratamento.

 Uso de Tecentriq ® como monoterapia para tratamento de primeira linha em câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) metastático escamoso e não escamoso: os médicos devem considerar o início tardio do efeito de atezolizumabe antes de iniciar o tratamento de primeira linha em monoterapia em pacientes com CPNPC.

Procure seu médico em qualquer uma das condições acima, pois pode haver necessidade de alterações em seu tratamento. Não utilize outros medicamentos sem o consentimento do seu médico.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados sobre o uso de Tecentriq ® em gestantes. Tecentriq ® não é recomendado durante a gravidez a menos que o potencial benefício para a mãe supere o potencial risco ao feto.

Se você estiver grávida, informe ao seu médico antes de iniciar o tratamento com Tecentriq ®. Mulheres com possibilidade de engravidar devem utilizar contracepção altamente eficaz durante o tratamento com Tecentriq ® e por, pelo menos, 5 meses depois da última dose.

Se você engravidar durante o tratamento com Tecentriq ®, avise seu médico imediatamente.

Amamentação O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Não se sabe se Tecentriq ® é excretado no leite humano. Como o potencial de dano para a criança amamentada não é conhecido, pergunte ao seu médico se você deve parar o aleitamento materno ou descontinuar a terapia com Tecentriq ®.

Uso em crianças, idosos e pacientes com insuficiência dos rins e fígado: vide item “Como devo usar este medicamento”.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Tecentriq ® tem pouca influência na sua capacidade de dirigir e usar máquinas, mas se você se sentir cansado, não dirija veículos e não use máquinas até se sentir melhor.

Interações medicamentosas Não foram conduzidos estudos formais de interação entre drogas com atezolizumabe.

Até o momento, não há informações de que atezolizumabe possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Frasco-ampola Antes de aberto, Tecentriq ® deve ser armazenado sob refrigeração em temperatura de 2 a 8 °C. O produto deve ser mantido na embalagem original, de forma a protegê-lo da luz.

Não congelar. não agitar.

O profissional da saúde saberá como armazenar a solução diluída para infusão contendo Tecentriq ®.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Tecentriq ® em seu frasco-ampola original é uma solução estéril, incolor ou de coloração levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Como devo usar este medicamento?

Tecentriq ® deve ser administrado por um profissional de saúde qualificado.

Posologia A dose recomendada de Tecentriq ® é:

 840 mg administrada por infusão intravenosa a cada duas semanas, ou  1.200 mg administrada por infusão intravenosa a cada três semanas, ou  1.680 mg administrada por infusão intravenosa a cada quatro semanas.

A dose inicial de Tecentriq ® deve ser administrada durante 60 minutos.

 O profissional da saúde qualificado o monitorará durante a primeira infusão.

 Se a primeira infusão for tolerada, todas as infusões subsequentes podem ser administradas durante 30 minutos.

Duração do tratamento Os pacientes são tratados com Tecentriq ® até a perda do benefício clínico . No entanto, pode ser interrompido se os efeitos colaterias não forem manejáveis.

Se você perder uma dose de Tecentriq ® Se você perder um agendamento, marque outro imediatamente. Para que o tratamento seja totalmente eficaz, é muito importante manter as infusões em dia.

Se você parar de receber Tecentriq ® Não interrompa o tratamento com Tecentriq ®, a menos que tenha sido orientado pelo seu médico. Isto porque a interrupção do tratamento pode cessar o efeito do medicamento.

Informe o seu médico caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se uma dose planejada de Tecentriq ® for perdida, ela deve ser administrada o mais rapidamente possível. O esquema de administração deve ser ajustado para manter o intervalo apropriado entre as doses.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Tecentriq ®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião -dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamentos, Tecentriq ® pode causar efeitos colateriais, embora nem todos os apresentem.

Informe ao seu médico imediatamente se notar algum dos efeitos colaterais abaixo ou se estes se agravarem. Eles podem acontecer semanas ou meses após a sua última dose. Não tente tratar-se com outros medicamentos.

Tecentriq ® em monoterapia A segurança de atezolizumabe em monoterapia é baseada em dados agrupados de 4.739 pacientes com diversos tipos de tumores. As reações adversas mais comuns (> 10%) foram fadiga ( 29,9%), diminuição do apetite ( 20,0%), erupção cutânea (20,0%), náusea (19,4%), diarreia (18,4%) , pirexia (18,3%), tosse (18,1%), artralgia (16, 6%), dispneia (16,4%), prurido (13,7%), astenia (12,9%), dor nas costas (12, 5%), vômitos (11,9%), infecção do trato urinário ( 11,1%) e dor de cabeça (10,5%).

A seguir estão as reações adversas que foram reportadas em associação com o uso de Tecentriq ® em monoterapia.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Infecções e infestações: infecções do trato urinário.

Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea, vômito.

Distúrbios gerais e do local de administração: fadiga, astenia (fraqueza, falta de ânimo), febre.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: apetite reduzido.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: artralgia (dor em articulações) e dor nas costas.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispneia (falta de ar) e tosse.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: erupção na pele, prurido (coceira).

Distúrbios do sistema nervoso: dor de cabeça.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia (baixo número de plaquetas).

Distúrbios endócrinos: hipotireoidismo (diminuição da produção dos hormônios da tireoide), hipertireoidismo (aumento da produção dos hormônios da tireoide).

Distúrbios gastrintestinais: colite (inflamação do intestino), disfagia (dificuldade de engolir), dor abdominal e dor orofaríngea e boca seca.

Distúrbios gerais e do local de administração: calafrio, doença com sintomas gripais.

Distúrbios hepatobiliares: aumento de ALT (enzima do fígado), aumento de AST (enzima do fígado), hepatite (inflamação do fígado).

Distúrbios do sistema imunológico: reação relacionada à infusão (hipersensibilidade).

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hipocalemia (deficiência de potássio), hiponatremia (deficiência de sódio) e hiperglicemia (aumento de glicose no sangue).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: hipóxia (falta de oxigênio no organismo), pneumonite (inflamação nos pulmões), nasofaringite (inflamação da nasofaringe).

Distúrbios vasculares: hipotensão (pressão baixa).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: pele seca.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: dor musculoesquelética (dor em ossos e musculatura).

Distúrbios renais e urinários: aumento de creatinina no sangue (enzima que retrata a função dos rins).

Distúrbios do pericárdio (membrana que envolve o coração): inflamação do pericárdio com acúmulo de líquido (em alguns casos).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios endócrinos: insuficiência adrenal, diabetes mellitus, hipofisite (inflamação em uma pequena glândula, localizada no centro do cérebro) Distúrbios gastrintestinais: pancreatite (inflamação do pâncreas).

Distúrbios do sistema nervoso: síndrome de Guillain-Barré (paralisia neurológica progressiva, reversível em geral), meningoencefalite (inflamação do cérebro e das meninges).

Distúrbios na pele e tecido subcutâneo: reações cutâneas graves (coceira, formação de bolhas na pele, descamação ou feridas e/ou úlceras na boca ou na mucosa do nariz, garganta ou área genital que podem ser graves) e psoríase (manchas vermelhas, secas e escamosas de pele espessada).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: miosite.

Distúrbios renais e urinários: nefrite (inflamação dos rins).

Investigações: aumento da creatinofosfoquinase no sangue Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios do sistema nervoso: síndrome miastênica (perda de força muscular progressiva); inflamação da medula espinhal (mielite) e fraqueza dos nervos e músculos faciais (paresia facial).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: penfigoide (grupo de doenças autoimunes raras caracterizadas por bolhas).

Distúrbios oculares: uveíte (inflamação do olho) Distúrbios cardíacos: miocardite Linfohistiocitose hemofagocítica, uma doença em que o sistema imunológico produz um número excessivo de células de combate às infecções chamadas de histiócitos e de linfócitos que podem causar vários sintomas.

Ausência ou redução de enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas (insuficiência exócrina pancreática) Tecentriq ® em combinação A segurança do atezolizumabe administrado em combinação com outros medicamentos foi avaliada em 4.535 pacientes em vários tipos de tumores. As reações adversas mais frequentes (≥ 20%) foram anemia (36,8%), neutropenia (36,6%), náuseas (35,5%), fadiga (33,1%), alopecia (28,1%), erupção cutânea (27,8%), diarreia (27,6%), trombocitopenia (27,7%), constipação (25,8%), diminuição do apetite (24,7%) e neuropatia periférica (24,4%).

A segurança de Tecentriq ® em combinação com nab-paclitaxel está baseada nos dados de 452 pacientes com câncer de mama triplo negativo localmente avançado irresecável ou metastático. As reações adversas mais frequentes (≥ 20%) em pacientes tratados com Tecentriq ® em associação com nab-paclitaxel foram alopecia (56%), neuropatias periféricas (47%), fadiga (47%), náuseas (46%), diarreia (33 %), anemia (28%), constipação (25%), tosse (25%), cefaleia (23%), neutropenia (21%), vômitos (20%) e diminuição do apetite (20%). As reações adversas mais comuns de Grau 3 - 4 que ocorreram em ≥ 2% foram neutropenia (8%), neuropatias periféricas (9%), contagem de neutrófilos diminuída (4,6%), fadiga (4%), anemia (2,9%), hipocalemia (2,2%), pneumonia (2,2%) e aumento da taxa de aspartato aminotransferase (2,0%). As reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento com o Tecentriq ® ocorreram em 6% (29/452) dos pacientes no braço do estudo tratado Tecentriq ® e nab-paclitaxel. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação do Tecentriq ® foi a neuropatia periférica (< 1%). As reações adversas fatais ocorreram em 1,3% (6/452) dos pacientes no braço tratado com Tecentriq ® e nab-paclitaxel; est es incluíram choque séptico, inflamação da mucosa, hepatite autoimune , aspiração, pneumonia, embolia pulmonar. Reações adversas que levaram à interrupção do Tecentriq ® ocorreram em 31% dos pacientes; os mais comuns (≥ 2%) foram neutropenia, contagem de neu trófilos diminuída, hipertireoidismo e pirexia. Reações adversas graves ocorreram em 23% (103/452) dos pacientes. As reações adversas mais frequentes foram pneumonia (2%), infecção do trato urinário (1%), dispneia (1%) e pirexia (1%). Reações adversas de origem imunogênica, que requereram terapêutica sistêmica com corticosteroides ocorreram em 13% (59/452) dos pacientes no braço tratado com Tecentriq ® e ao nab-paclitaxel.

A seguir estão descritas as reações adversas ao medicamento (RAMs) adicionais associadas ao uso de Tecentriq ® em combinação e as RAMs com diferença clinicamente relevante quando comparadas à monoterapia.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacie ntes que utilizam este medicamento) Infecções e infestações: infecção pulmonar Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia, trombocitopenia (baixo número de plaquetas no sangue), neutropenia (baixa quantidade de neutrófilo no sangue) e leucopenia (baixo número de glóbulos brancos no sangue).

Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica (lesão de nervo periférico) e dor de cabeça .

Distúrbios endócrinos: hipotireoidismo (diminuição da produção dos hormônios da tireoide).

Distúrbios gastrintestinais: vômito, náusea (enjoo), diarreia e constipação (dificuldade para evacuar).

Distúrbios vasculares: hipertensão (pressão alta) .

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispneia (falta de ar), tosse e nasofaringite (inflamação da nasofaringe).

Distúrbios nutricionais e do metabolismo: apetite reduzido.

Distúrbios na pele e tecido subcutâneo: erupção cutânea, prurido (coceira) e alopecia (perda de cabelo) .

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: artralgia (dor em articulações) , dor musculoesquelética (dor em ossos e musculatura) e dor nas costas .

Distúrbios gerais e do local da administração: pirexia (febre), fadiga, astenia (fraqueza, falta de ânimo) e edema periférico (inchaço nas pernas).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios do sistema nervoso: desmaio e tontura Distúrbios endócrinos: hipertireoidismo (aumento da produção dos hormônios da tireoide).

Distúrbios nutricionais e do metabolismo: hipocalemia (deficiência de potássio), hiponatremia (deficiência de sódio) e hipomagnesemia (deficiência de magnésio).

Distúrbios gastrintestinais: disgeusia (diminuição do paladar) e estomatite (inflamação na mucosa oral) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: disfonia (alteração da voz) .

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: linfopenia (diminuição na contagem de linfócitos ).

Distúrbios hepatobiliares: aumento de ALT (enzima do fígado) e aumento de AST (enzima do fígado).

Distúrbios renais e urinários: proteinúria (presença de proteínas na urina) e aumento de creatinina no sangue (enzima que retrata a função dos rins).

Distúrbios do sistema imunológico: reação relacionada à infusão (hipersensibilidade).

Infecções e infestações: sepse (doença potencialmente grave desencadeada por uma inflamação que se espalha pelo organismo diante de uma infecção).

Investigações: aumento de fosfatase alcalina no sangue (enzima que retrata a função do fígado e das vias biliares).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios na pele e tecido subcutâneo: reações cutâneas graves (coceira, formação de bolhas na pele, descamação ou feridas e/ou úlceras na boca ou na mucosa do nariz, garganta ou área genital que podem ser graves) e psoríase (manchas vermelhas, secas e escamosas de pele espessada).

Distúrbios do pericárdio (membrana que envolve o coração): inflamação do pericárdio com acúmulo de líquido (em alguns casos).

Distúrbios endócrinos: hipofisite (inflamação em uma pequena glândula, localizada no centro do cérebro) Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: penfigoide (grupo de doenças autoimunes raras caracterizadas por bolhas).

Distúrbios do ssitema nervoso: fraqueza dos nervos e músculos faciais.

Linfohistiocitose hemofagocítica, uma doença em que o sistema imunológico produz um número excessivo de células de combate à infecções chamadas de histiócitos e de linfócitos que podem causar vários sintomas.

Doença celíaca (caracterizada por sintomas tais como dor de estômago, diarreia e inchaço após o consumo de alimentos que contêm glúten) Outros efeitos colaterais que foram relatados com frequência desconhecida (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis) Ausência ou redução de enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas (insuficiência exócrina pancreática) Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina Conforme dados do estudo denominado IMpower150 uma frequência maior de eventos adversos foi observada no tratamento contendo os quatro medicamentos atezolizumabe, bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina comparado com atezolizumabe, paclitaxel e carboplatina, incluindo eventos de Graus 3 e 4, eventos Grau 5 e eventos adversos de interesse especial para atezolizumabe. Náusea (enjoo), diarreia, estomatite (inflamação na mucosa oral), fadiga (cansaço), pirexia (febre), inflamação das mucosas, diminuição do apetite, redução de peso, hipertensão (aumento da pressão) e proteinúria foram reportados como superiores em pacientes que receberam atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina. Outros eventos adversos clinicamente significantes que foram observados mais frequentemente na terapia com atezolizumabe, bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina foram epistaxe (sangramento do nariz), hemoptise (expectoração com presença de sangue), acidente cerebrovascular, incluindo eventos fatais.

Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe Conforme dados do estudo denominado IMbrave 150, a duração mediana da exposição ao Tecentriq ® foi de 7,4 meses (intervalo: 0-16 meses), ao bevacizumabe foi de 6,9 meses (intervalo: 0-16 meses) e ao sorafenibe foi de 2,8 meses (intervalo: 0 -16 meses).

A incidência geral de eventos adversos foi semelhante no braço com atezolizumabe + bevacizumabe em comparação com o braço com sorafenibe, incluindo qualquer grau de eventos (98,2% em comparação com 98,7%), eventos de Grau 3 e 4 (56,5% em comparação com 55,1%) e eventos de Grau 5 (4,6% em comparação com 5,8%). A incidência de eventos adversos de interesse especial para o atezolizumabe foi menor no braço atezolizumabe + bevacizumabe em comparação ao braço sorafenibe (68,7% em comparação com 82,1%). A incidência de eventos adversos que levaram à interrupção de qualquer tratamento do estudo foi numericamente maior no braço atezolizumabe + bevacizumabe em comparação ao braço sorafenibe (15,5% em comparação com 10,3%).

Foram relatados proteinúria (presença de proteína na urina), reação relacionada à infusão (hipersensibilidade), prurido (coceira), pirexia (febre), hipotireoidismo (diminuição da produção dos hormônios da tireoide), epistaxe (sangramento do nariz), edema periférico (inchaço nas pernas), hipertensão (pressão alta), dor musculoesquelética (dor em ossos e musculatura) e aumento de aminotransferase com maior incidência (diferença ≥ 5%) nos pacientes que receberam atezolizumabe em combinação com bevacizumabe.

Pacientes idosos: Nenhuma diferença geral na segurança ou na eficácia foi observada entre pacientes com 65 anos de idade ou mais e pacientes mais jovens. Em pacientes com idade de 65 anos ou mais, há um maior risco de desenvolvimento de reações adversas se receberem atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel. Dados de segurança e eficácia para pacientes ≥ 75 anos de idade são muito limitados para tirar conclusões nessa população.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior que a indicada deste medicamento?

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registro: 1.0100.0665 Produzido por: Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha ou F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça.

Importado e registrado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 CEP 04730-903 – São Paulo – SP

CNPJ: 33.009.945/0001-23 Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.br

Uso restrito a estabelecimentos de saúde

VENDA SOB PRESCRIÇÃO V063_Pac_840mg e 1200mg Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas 30/11/2017 2250248/17-3 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 10/10/2017 2103134/17-7 10473 –

Produto

BIOLÓGICO – Aditamento à Solicitação de Registro 10/10/2017 Bula do Profissional da Saúde:

Indicações
Resultado de Eficácia
Características Farmacológicas
Advertências e Precauções
Cuidados de Armazenamento
Posologia e Modo de Usar
Reações Adversas
Adequação dos Dizeres Legais.

Bula do Paciente

Informações ao Paciente
Para Que Este Medicamento é Indicado Como Este Medicamento Funciona
O Que Devo Saber Antes de Usar Este Medicamento
Como Devo Usar Este Medicamento
Quais os Males Que Este Medicamento Pode Causar
Adequação dos Dizeres Legais.

Vp / vps

200mg sol dil infs iv ct fa vd trans x

20ML 02/03/2018 0164638/18-9 10463 -

Produto

BIOLÓGICO -Inclusão Inicial de Texto de Bula

RDC 60/12 10/10/2017 2103134/17-7 10473 –

Produto

BIOLÓGICO – Aditamento à Solicitação de Registro 10/10/2017 Bula do Profissional da Saúde:

Indicações
Resultado de Eficácia
Características Farmacológicas
Advertências e Precauções
Cuidados de Armazenamento
Posologia e Modo de Usar
Reações Adversas

Vp/vps

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas

Adequação dos Dizeres Legais.

Bula do Paciente

Informações ao Paciente
Para Que Este Medicamento é Indicado Como Este Medicamento Funciona
O Que Devo Saber Antes de Usar Este Medicamento
Como Devo Usar Este Medicamento
Quais os Males Que Este Medicamento Pode Causar
Adequação dos Dizeres Legais.

04/05/2018 0354344/18-7 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/05/2018 0354344/18-7 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 04/05/2018 Bula do Profissional da Saúde:

Advertências e Precauções
Reações Adversas Bula do Paciente
O Que Devo Saber Antes de Usar Este Medicamento
Quais os Males Que Este Medicamento Pode Causar

Vp/vps

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 22/08/2018 0827141/18-1 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/08/2018 0827141/18-1 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 22/08/2018 Bula do Profissional da Saúde:

Reações Adversas Bula do Paciente
Quais os Males Que Este Medicamento Pode Causar

Vp/vps

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas 07/12/2018 1156378/18-8 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/07/2018 0573117/18-8 10279 -

Produto

Biológico

Alteração de Texto de Bula 12/11/2018 Bula do Profissional da Saúde:
Indicações
Resultados de eficácia
Posologia e modo de usar Bula do Paciente
Para que este medicamento é indicado
Como devo usar este medicamento

Vp/vps

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 21/01/2019 0057047/19-8 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/01/2019 0057047/19-8 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 21/01/2019 Bula do Profissional da Saúde:

Versionamento de bula Bula do Paciente
Versionamento de bula

Vp/vps

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 23/01/2019 0069098/19-8 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/05/2018 0385168/18-1 1532 –

Produto

Biológico

Alteração de posologia 21/01/2019 Bula do Profissional da Saúde:
Posologia e modo de usar
Advertências e precauções

VPS

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 28/03/2019 0280380/19-1 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 28/03/2019 0280380/19-1 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 28/03/2019 Bula do Profissional da Saúde:

Reações Adversas -Advertências e precauções Bula do Paciente
Quais os Males Que Este Medicamento Pode Causar
O que devo saber antes de usar este medicamento

Vps/vp

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas 17/04/2019 0346291/19-9 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/04/2019 0346291/19-9 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

17/04/2019 na vps/vp

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 29/05/2019 0479906/19-2 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 31/10/2018 1061831/18-7 1615 –

Produto

Biológico

Inclusão de Nova Indicação no país 13/05/2019 Bula 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:
Advertências e precauções
Reações Adversas Bula do Paciente
O que devo saber antes de usar este medicamento
Quais os males que este medicamento pode causar

Vps/vp

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 27/06/2019 0568812/19-4 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 31/10/2019 1052930/18-6 1615 –

Produto

Biológico

Inclusão de Nova Indicação no país 03/06/2019 Bula 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:
Indicações
Resultados de eficácia
Posologia e modo de usar
Advertências e precauções
Reações Adversas Bula do Paciente
Para que este medicamento é indicado
Como devo usar este medicamento
O que devo saber antes de usar este medicamento
Quais os males que este medicamento pode causar

Vps/vp

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas 18/07/2019 0630606/19-3 10456 –

Prouto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/03/2018 0242213/18-1 1615 –

Produto

Biológico

Inclusão de Nova Indicação no país 08/07/2019 Bula 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:
Indicações
Resultados de eficácia
Posologia e modo de usar
Advertências e precauções
Reações Adversas Bula do Paciente
Para que este medicamento é indicado
Como devo usar este medicamento
O que devo saber antes de usar este medicamento
Quais os males que este medicamento pode causar

Vps/vp

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 12/08/2019 1968415/19-1 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 30/10/2018 1047153/18-7 1061858/18-9 1921 -

Produto

Biológico

Inclusão do Local de Fabricação do Produto a Granel 1923 -

Produto

Biológico

Inclusão do local de fabricação do produto em sua embalage m primária 05/08/2019 Bula 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:
Dizeres Legais Bula do Paciente:
Dizeres Legais

Vps/vp

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas 30/08/2019 2083182-19-0 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 31/10/2018 30/08/2019 1061853/18-8 Não disponível 1519 –

Produto

Biológico

Inclusão de Nova Apresentaç ão Comercial 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/05/2019 30/08/2019 Bulas 840mg/14mL e 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:

Advertências e Precauções Bula do Paciente:
O que devo saber antes de usar este medicamento?

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 17/09/2019 2194760/19-1 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/09/2019 2194760/19-1 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/09/2019 Bulas 840mg/14mL e 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:

Advertências e Precauções
Reações Adversas Bula do Paciente:
O que devo saber antes de usar este medicamento?

-Quais os Males Que Este Medicamento Pode Causar?

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 20/12/2019 3531360/19-9l 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 24/12/2018 12100647/18-0 1615 –

Produto

Biológico

Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 25/11/2019 Bula 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:
Indicações
Resultados de Eficácia
Posologia e Modo de Usar
Reações Adversas

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas Bula do Paciente:

Para que este medicamento é indicado?
Como devo usar este medicamento?
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Bula 840mg/14mL Bula do Profissional da Saúde:

Reações Adversas Bula do Paciente:
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Fa vd trans x 20 ml 24/03/2020 0887589/20-8 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 24/03/2020 0887589/20-8 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 24/03/2020 Bulas 840mg/14mL e 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:

Advertências e Precauções
Reações Adversas Bula do Paciente:
O que devo saber antes de usar este medicamento?

-Quais os Males Que Este Medicamento Pode Causar?

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas 30/04/2020 1337376/20-5 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 30/03/2020 0954551/20-4 10279 –

Produto

Biológico

Alteração de Texto de Bula 02/04/2020 Bulas 840mg/14mL e 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:
Advertências e Precauções
Posologia e Modo de Usar

VPS

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 29/05/2020 1697313/20-5 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/03/2019 0279998/19-7 1532 –

Produto

Biológico

Alteração de Posologia 11/05/2020 Bulas 840mg/14mL e 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:
Advertências e Precauções;
Posologia e Modo de Usar

VPS

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 25/06/2020 2025867/20-4 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 25/06/2020 2025867/20-4 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 25/06/2020 Bulas 840mg/14mL e 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:

Advertências e Precauções;
Reações Adversas.

Bula do Paciente:

Quais os males que este medicamento pode me causar

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 14/08/2020 2716292/20-3 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/03/2020 0845173/20-7 1615 –

Produto

Biológico

Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 10/08/2020 Bulas 840mg/14mL Bula do Profissional da Saúde:
Características farmacológicas
Advertências e Precauções
Posologia e Modo de Usar
Reações Adversas Bula do Paciente:
Como devo usar este medicamento

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas

Quais os males que este medicamento pode me causar Bulas 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:
Indicações
Resultados de eficácia
Características farmacológicas
Advertências e Precauções
Posologia e Modo de Usar
Reações Adversas Bula do Paciente:
Para que este medicamento é indicado
O que devo saber antes de usar este medicamento
Como devo usar este medicamento
Quais os males que este medicamento pode me causar 08/09/2020 3044220/20-6 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/09/2020 3044220/20-6 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 08/09/2020 Bulas 840mg/14mL e 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:

Reações Adversas Bula do Paciente:
Quais os males que este medicamento pode me causar

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 29/10/2020 3780815/20-0 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de 29/10/2020 3780815/20-0 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração 29/10/2020 Bulas 840mg/14mL Bula do Profissional da Saúde:

Resultados de eficácia
Advertências e Precauções
Posologia e Modo de Usar
Reações Adversas

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas Bula – RDC 60/12 de Texto de Bula – RDC 60/12 Bula do Paciente:

O que devo saber antes de usar este medicamento Bulas 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:
Resultados de eficácia
Advertências e Precauções
Posologia e Modo de Usar
Reações Adversas Bula do Paciente:
O que devo saber antes de usar este medicamento
Como devo usar este medicamento

Fa vd trans x 20 ml 11/11/2020 3966786/20-3 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/11/2020 3966786/20-3 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 11/11/2020 Bulas 840mg/14mL Bula do Profissional da Saúde:

Indicações
Resultados de eficácia
Posologia e Modo de Usar
Reações Adversas Bula do Paciente:
Para que este medicamento é indicado?
Como devo usar este medicamento?
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Bulas 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:

Reações Adversas

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 17/02/2020 0501670/20-3 1532

Produto

Biológico

Alteração de Posologia 19/10/2020 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas Bula do Paciente:

Quais os males que este medicamento pode me causar?

27/11/2020 4192872/20-5 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/11/2020 4192872/20-5 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/11/2020 Bulas 840mg/14mL Bula do Profissional da Saúde:

Advertências e Precauções
Reações Adversas Bula do Paciente:
O que devo saber antes de usar este medicamento?
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Bulas 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:

Advertências e Precauções
Reações Adversas Bula do Paciente:
O que devo saber antes de usar este medicamento?
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 23/12/2020 4552170/20-1 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/12/2020 4552170/20-1 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 23/12/2020 Bulas 840mg/14mL Bula do Profissional da Saúde:

Advertências e Precauções
Reações Adversas Bula do Paciente:
O que devo saber antes de usar este medicamento?
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas Bulas 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:

Advertências e Precauções
Reações Adversas Bula do Paciente:
O que devo saber antes de usar este medicamento?
Quais os males que este medicamento pode me causar?

27/01/2021 0353628219 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 19/02/2020 10/08/2020 0526669/20-6 2652139203 1615 –

Produto

Biológico

Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 1513 -

Produto

Biológico

Alteração dos cuidados de conservaçã o 11/01/2021 Bulas 840mg/14mL Bula do Profissional da Saúde:
Indicações
Resultados de eficácia
Posologia e modo de usar
Reações adversas Bula do Paciente:
Para que este medicamento é indicado?
Como devo usar este medicamento?
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Bulas 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:

Indicações
Resultados de eficácia
Posologia e modo de usar
Reações adversas Bula do Paciente:
Para que este medicamento é indicado?
Como devo usar este medicamento?

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas

Quais os males que este medicamento pode me causar?

27/01/2021 0356951219 10456 –

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/01/2021 0356951219 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/01/2021 Bulas 840mg/14mL Bula do Profissional da Saúde:

Indicações

VPS

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml 17/03/2021 1041254219 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/03/2021 1041254219 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/03/2021 Bulas 840mg/14mL e 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:

Posologia e modo de usar

VPS

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 29/04/2021 1639239/21-6 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 29/04/2021 1639239/21-6 10456 –

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Reações adversas Bula do Paciente:
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Vps / vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas 02/06/2021 2136845/21-7 10456 –

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Reações adversas Bula do Paciente:
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 27/09/2021 3818218/21-8 10456 –

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 27/09/2021 3818218/21-8 10456 –

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Bula do Profissional da Saúde:

Resultados de eficácia
Advertências e precauções
Posologia e modo de usar Bula do Paciente:
Como devo usar este medicamento?

Bula 1200mg/20mL:

Bula do Profissional da Saúde:

Resultados de eficácia
Posologia e modo de usar
Reações Adversas Bula do Paciente:
Como devo usar este medicamento?

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 20/10/2021 4143385/21-0 10456 –

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Bula do Profissional da Saúde:

Advertências e precauções
Reações adversas Bula do Paciente:
O que devo saber antes de usar este medicamento?
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Vps/vp

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas Bula 1200mg/20mL:

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09/12/2021 5095684217 10456 –

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Inclusão ou modificaçã o de indicação terapêutica 29/11/2021 Bula 840mg/14mL:

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Resultados de eficácia
Advertências e precauções
Posologia e modo de usar
Reações adversas Bula do Paciente:
Para que este medicamento é indicado?
Como devo usar este medicamento?
Quais os males qu e este medicamento pode me causar?

Bula 1200mg/20mL:

Bula do Profissional da Saúde:

Indicações
Resultados de eficácia
Advertências e precauções
Posologia e modo de usar
Reações adversas Bula do Paciente:

Vp/vps

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(VP/VPS*) Apresentaçõe s relacionadas

Para que este medicamento é indicado?
Como devo usar este medicamento?
Quais os males que este medicamento pode me causar?

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Dados legais Bula do paciente:
Dados legais

Vp / vps

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 17/02/2022 0587622/22-9 10456 –

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/02/2022 0587622/22-9 10456 –

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 17/02/2022 Bula 840mg/14mL:

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Indicações
Dados legais
Reações adversas Bula do Paciente:
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Bula 1200mg/20mL:

Bula do Profissional da Saúde:

Reações adversas Bula do Paciente:
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Vp / vps

840mg sol

Dil infus iv ct

Fa vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

—

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Quais os males que este medicamento pode me causar?

Bula do Profissional da Saúde:

Advertências e precauções;
Posologia e modo de usar.

Vp/ vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 26/05/2022 4212014/22-0

10456 PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 09/12/2020 4360485/20-4 10279 -

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Advertências e Precauções
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Reações Adversas Bula 1200mg/20mL:

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O que devo saber antes de

Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

—

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Reações Adversas

VPS

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 26/05/2022 4212014/22-0

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O que devo saber antes de usar este medicamento?

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Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

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O que devo saber antes de usar este medicamento?

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O que devo saber antes de usar este medicamento?

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

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O que devo saber antes de usar este medicamento?
Quais os males que este medicamento pode me causar?

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Reações adversas Bula 1200mg/20mL:

Bula do Paciente

O que devo saber antes de usar este medicamento?
Quais os males que este medicamento pode me causar?

Bula do Profissional da Saúde

Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

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Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

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-Para que este medicamento é indicado?

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-Quais males que este medicamento pode me causar?

Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

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840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

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Vp/vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

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200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

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840mg sol dil

Infus iv ct fa

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Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

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RDC 60/12 21/08/2024 Bula do paciente:

-Quais males que este medicamento pode me causar?

Bula do profissional da saúde:

Reações Adversas

Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

—

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RDC 60/12 14/11/2024 Bula do paciente:

8. QUAIS OS

Males que

Este

Medicamento

Pode me

Causar?

Bula do profissional da saúde:

Posologia e modo de usar
Reações adversas

Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 09/12/2024 Não disponível

10456 PRODUTO BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário RDC 60/12 09/12/2024 Não disponível 10456

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BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário

RDC 60/12 09/12/2024 Bula do paciente:

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Bula do profissional:

Advertências e precauções

Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML

Versão para o profissional de saúde

—

Identificação do medicamento

Tecentriq ® (atezolizumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução para diluição para infusão 840 mg em 14 mL (60mg/mL) 1.200 mg em 20 mL (60mg/mL) Tecentriq ® Roche atezolizumabe

—

Apresentações

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 840 mg em 14 mL (60 mg/mL) ou de 1.200 mg em 20 mL (60 mg/mL).

Via intravenosa

Uso adulto

—

Composição

Cada frasco-ampola de dose única com 14 mL contém Princípio ativo: atezolizumabe ............................................. 840 mg (60 mg/mL).

Excipientes: histidina, ácido acético, sacarose, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Indicações

Carcinoma urotelial Tecentriq ®, como monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma urotelial (UC) localmente avançado ou metastático:

Após quimioterapia prévia à base de platina; ou
Que sejam considerados inelegíveis à cisplatina e que tenham tumores com expressão de PD-L1 ≥ 5%.

Câncer de pulmão de não pequenas células de estádio inicial Tecentriq ®, como monoterapia, é indicado como tratamento adjuvante após ressecção e quimioterapia baseada em platina em pacientes adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) em estádio II a IIIA (vide item Resultados de eficácia) cujos tumores tenham expressão de PD-L1 ≥1% das células tumorais (TC).

Câncer de pulmão de não pequenas células metastático Tecentriq ®, em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com CPNPC não escamoso metastático. Em pacientes com CPNPC EGFR mutado ou ALK positivos, Tecentriq ® em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina, é indicado apenas após falha das terapias alvo apropriadas.

Tecentriq ®, como monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático após quimioterapia prévia. Pacientes com CPNPC EGFR mutado ou ALK positivo devem ter recebido terapias alvo para essas alterações antes de serem tratados com Tecentriq ®.

Tecentriq ®, em combinação com nab-paclitaxel e carboplatina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com CPNPC não escamoso metastático, que não apresentam mutações ativadoras do EGFR ou mutações do tumor positivas para ALK.

Tecentriq ®, em monoterapia, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com CPNPC metastático escamoso e não escamoso cujos tumores apresentam expressão de PD -L1 ≥ 50% nas TC ou ≥ 10% nas células imunes infiltrantes de tumor (IC) e que não têm CPNPC EGFR mutado ou ALK positivo.

Câncer de mama triplo -negativo Tecentriq em combinação com nab -paclitaxel é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama triplo negativo localmente avançado irressecável ou metastático, cujos tumores apres entam expressão de PD -L1 ≥ 1% e que não tenham recebido quimioterapia prévia para doença metastática.

Carcinoma hepatocelular Tecentriq ®, em combinação com o bevacizumabe, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma hepatocelular (CHC) irressecável, que não tenham recebido terapia sistêmica prévia.

Resultados de eficácia

Carcinoma urotelial IMvigor211 (GO29294): estudo randomizado em pacientes com carcinoma urotelial (UC) localmente avançado ou metastático previamente tratados com q uimioterapia Um estudo de fase III, aberto, multicêntrico, internacional e randomizado (IMvigor211) foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de atezolizumabe em comparação com a quimioterapia (escolha do investigador entre vinflunina, docetaxel ou paclitaxel) em pacientes com UC localmente avançado ou metastático que progrediram durante ou após um regime contendo platina. Esse estudo excluiu pacientes com histórico de doença autoimune, com metástases cerebrais ativas ou dependentes de corticoster oides que administraram vacina viva atenuada no período de 28 dias anteriores à inclusão no estudo e que administraram agentes imunoestimulantes sistêmicos no período de 4 semanas ou medicações imunossupressoras sistêmicas no período de 2 semanas anteriore s à inclusão no estudo. As avaliações do tumor foram realizadas a cada 9 semanas durante as primeiras 54 semanas, e, posteriormente, a cada 12 semanas. Amostras de tumor foram avaliadas prospectivamente para a expressão de PD -L1 (ligante de morte programad a 1) nas células imunes que infiltraram o tumor (IC) e os resultados foram utilizados para definir os subgrupos de expressão de PD -L1 para as análises descritas abaixo.

Um total de 931 pacientes foi incluído no estudo. Os pacientes foram randomizados (1:1 ) para receber atezolizumabe ou quimioterapia. A randomização foi estratificada por quimioterapia (vinflunina versus taxano), expressão de PD -L1 em IC (< 5% versus ≥ 5%), número de fatores de risco prognósticos (0 versus 1 – 3) e metástases hepáticas (sim versus não). Os fatores de risco prognósticos incluíram o tempo de quimioterapia prévia de < 3 meses, status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 0 e hemoglobina < 10 g/dL.

Atezolizumabe foi administrado em dose fixa de 1.200 mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas. Não foi permitida redução da dose de atezolizumabe. Os pacientes foram tratados até a perda do benefício clínico avaliado pelo investigador ou toxicidade inaceitável. Vinflunina foi administrada na dose de 320 mg/m 2 por infusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Paclitaxel foi administrado na dose de 175 mg/m 2 por infusão intravenosa durante 3 horas no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Docetaxel foi administrado na dose de 75 mg/m 2 por infusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Para todos os pacientes tratados, a duração mediana do tratamento foi de 2,8 meses para o braço de atezolizumabe, 2,1 meses para os braços de vinflunina e paclitaxel e 1,6 mês para o braço de docetaxel.

As características demográficas e de base da doença da população na análise primária foram bem equilibradas entre os braços do tratamento. A idade mediana foi de 67 anos (faixa de 31 a 88) e 77,1% dos pacientes eram do sexo masculino.

A maioria dos pacientes era branca (72,1%), 53,9% dos pacientes no braço de quimioterapia receberam vinflunina, 71,4% dos pacientes apresentaram, pelo menos, um fator de risco prognóstico ruim e 28,8% apresentaram metástases hepáticas na linha de base. O status de desempenho ECOG na linha de base foi 0 (45,6%) ou 1 (54,4%). A bexiga foi o sítio do tumor primário para 71,1% dos pacientes e 25,4% dos pacientes apresentaram carcinoma urotelial do trato superior.

Houve 24,2% dos pacientes que receberam apenas terapia prévia adjuvante ou neoadjuvante contendo platina e progrediram dentro de 12 meses.

O desfecho de eficácia primário para IMvigor211 é a sobrevivência global (SG). Os desfechos de eficácia secundários avaliados pelo investigador de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (em inglês, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1) são ta xa de resposta objetiva (TRO), sobrevida livre de progressão (SLP) e duração da resposta (DRO). As comparações em relação à SG entre o braço de tratamento e o braço de controle nas populações IC2/3, IC1/2/3 e ITT (intenção para tratar, isto é, todos os pac ientes, independentemente da expressão de PD -L1) foram testadas utilizando -se um procedimento hierárquico de sequência fixa, com base no teste log-rank estratificado bicaudado com nível de significância em 5% ( stratified log -rank test at two -sided level of 5%) como segue: Etapa 1) População IC2/3; Etapa 2) População IC1/2/3; Etapa 3) População de todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1. Os resultados de SG para cada uma das etapas 2 e 3 apenas poderiam ser testados formalmente para significância estatística se o resultado na etapa anterior fosse estatisticamente significativo.

A mediana de acompanhamento para sobrevida é de 17 meses. A análise primária do estudo IMvigor211 não atingiu o desfecho primário de SG. Atezolizumabe não demonstrou um benefício de sobrevida estatisticamente significante comparado com a quimioterapia em pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático previamente tratados. De acordo com a ordem pré-especificada do teste hierárquico, a população IC2/3 foi testada primeiro, com uma razão de risco (RR) em SG de 0,87 (Intervalo de Confiança (*IC) 95%: 0,63; 1,21; SG mediana de 11,1 versus 10,6 meses para atezolizumabe e quimioterapia, respectivamente). O valor de p em log-rank estratificado foi de 0,41 e, portanto, os resultados são considerados não estatisticamente significativos nessa população. Como consequência, nenhum teste formal de significância estatística poderia ser realizado para SG nas populações IC1/2/3 ou em todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1, e os resultados dessas análises seriam considerados exploratórios. Os principais resultados na população de todos os pacientes, independentemente da expressão de PD -L1, estão resumidos na Tabela 1. A curva de Kaplan-Meier para SG na população de todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1, é apresentada na Figura 1.

Tabela 1 – Resumo de eficácia na população de todos os pacientes, independentemente da expressão PD -L1 (IMvigor211) Desfecho de eficácia Atezolizumabe (n = 467) Quimioterapia (n = 464) Desfecho de eficácia primário SG**** Número de óbitos (%) 324 (69,4%) 350 (75,4%) Tempo mediano até eventos (meses) 8,6 8,0 *IC 95% 7,8; 9,6 7,2; 8,6 Desfecho de eficácia Atezolizumabe (n = 467) Quimioterapia (n = 464) Razão de risco estratificada

ǂ (*IC 95%) 0,85 (0,73; 0,99) SG em 12 meses (%)** 39,2% 32,4% Desfechos secundários e exploratórios SLP avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) Número de eventos (%) 407 (87,2%) 410 (88,4%) Duração mediana de SLP (meses) 2,1 4,0 *IC 95% 2,1; 2,2 3,4; 4,2 Razão de risco estratificada (*IC 95%) 1,10 (0,95; 1,26) TRO avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) n = 462 n = 461 Número de respondedores confirmados (%) 62 (13,4%) 62 (13,4%) *IC 95% 10,45; 16,87 10,47; 16,91 Número de resposta completa (%) 16 (3,5%) 16 (3,5%) Número de resposta parcial (%) 46 (10,0%) 46 (10,0%) Número de doença estável (%) 92 (19,9%) 162 (35,1%) DRO avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) n = 62 n = 62 Mediana em meses*** 21,7 7,4 *IC 95% 13,0; 21,7 6,1; 10,3 *IC = intervalo de confiança; DRO = duração de resposta; TRO = taxa de resposta objetiva; SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progressão; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos v1.1.

** Baseado em estimativa Kaplan-Meier.

ǂ Estratificada por quimioterapia (vinflunina versus taxano), status de IC (<5% versus ≥ 5%), número de fatores de risco prognósticos (0 versus 1 – 3), e metástase hepática (sim versus não).

*** Respostas em andamento em 63% dos respondedores no braço de atezolizumabe e em 21% dos respondedores no braço de quimioterapia.

**** Uma análise de SG da população de todos pacientes foi realizada com base no teste log-rank estratificado, por propósito descritivo apenas (p= 0,0378); de acordo com a análise pré-especificada hierárquica, o valor de p para análise de SG na população de todos pacientes não pode ser considerado estatisticamente significante.

Figura 1 – Gráfico Kaplan-Meier para sobrevida global (IMvigor211) IMvigor210 (GO29293): estudo de braço único em pacientes com carcinoma urotelial (UC) previamente não tratados que são inelegíveis à terapia com cisplatina e em pacientes com UC previamente tratados com quimioterapia Um estudo clínico fase II, multicêntrico, internacional, de duas coortes, braço único, IMvigor210 foi conduzido em pacientes com UC (também conhecido como câncer urotelial de bexiga) localmente avançado ou metastático.

O estudo incluiu um total de 438 pacientes e teve duas coortes de pacientes. A Coorte 1 incluiu pacientes sem tratamento prévio com UC localmente avançado ou metastático inelegíveis ou inaptos para quimioterapia à base de cisplatina ou que apresentaram progressão da doença após, pelo menos, 12 meses de tratamento com regime quimioterápico neoadjuvante ou adjuvante contendo platina. A Coorte 2 incluiu pacientes que receberam, pelo menos, um regime quimioterápico à base de platina para UC localmente avançado ou metastático ou apresentaram progressão da doença dentro de 12 meses a partir do tratamento com regime quimioterápico neoadjuvante ou adjuvante contendo platina.

Na Coorte 1, 119 pacientes foram tratados com atezolizumabe 1.200mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas até progressão da doença. A idade mediana foi de 73 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (81%) e a maioria era branca (91%).

A Coorte 1 incluiu 45 pacientes (38%) com status de desempenho ECOG de 0, 50 pacientes (42%) com status de desempenho ECOG de 1 e 24 pacientes (20%) com status de desempenho ECOG de 2, 35 pacientes (29%) sem fator de risco Bajorin (estado de desempenho ECOG ≥ 2 e metástases viscerais), 66 pacientes (56%) com um fator de risco Bajorin e 18 pacientes (15%) com dois fatores de risco Bajorin, 84 pacientes (71%) com função renal comprometida (taxa de filtração glomerular (eGFR) < 60 mL/min) e 25 pacientes (21%) com metástases hepáticas.

O desfecho de eficácia primário para a Coorte 1 foi a taxa de resposta objetiva confirmada (TRO) de acordo com a avaliação de um serviço de revisão independente (IRF, do inglês Independent Review Facility) utilizando RECIST v1.1.

A análise primária foi realizada quando todos os pacientes apresentaram, pelo menos, 24 semanas de acompanhamento.

A duração mediana do tratamento foi de 15,0 semanas e a duração mediana de acompanhamento de sobrevida foi de 8,5 meses em todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1. Foram observadas TROs clinicamente significativas avaliadas por IRF, RECIST v1.1; no entanto, quando comparadas com a taxa de resposta de 10% do controle histórico pré-especificado, a significância estatística não foi atingida para o desfecho primário. As TROs confirmadas por IRF-RECIST v1.1 foram de 21,9% (*IC 95%: 9,3; 40,0) em pacientes com expressão PD-L1 ≥ 5%, 18,8% (*IC 95%:

10,9; 29,0) em pacientes com expressão PD-L1 ≥ 1% e 19,3% (*IC 95%: 12,7; 27,6) em todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1. A duração de resposta (DRO) mediana não foi atingida em nenhum subgrupo de expressão PD-L1 nem em todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1. A SG não estava madura com taxa de evento de, aproximadamente, 40%. A SG mediana para todos subgrupos de pacientes (expressão PD-L1 ≥ 5% e ≥ 1%) e em todos os pacientes, independentemente da expressão PD-L1, foi de 10,6 meses.

Uma análise atualizada foi realizada com a duração mediana de acompanhamento para sobrevida de 17,2 meses para a Coorte 1 e está resumida na Tabela 2. A DRO mediana não foi atingida em nenhum subgrupo de expressão PD-L1 nem em todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1.

Tabela 2 – Resumo de eficácia atualizado (IMvigor210 Coorte 1) Desfechos de eficácia Expressão PD-L1 ≥ 5% em IC Expressão PD-L1 ≥ 1% em IC Todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1 TRO (avaliada por IRF; RECIST v1.1) n = 32 n = 80 n = 119 Número de respondedores (%) 9 (28,1%) 19 (23,8%) 27 (22,7%) *IC 95% 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,3 Número de respostas completas (%) *IC 95% 4 (12,5%) (3,5; 29,0) 8 (10,0%) (4,4; 18,8) 11 (9,2%) (4,7; 15,9) Número de respostas parciais (%) *IC 95% 5 (15,6%) (5,3; 32,8) 11 (13,8%) (7,1; 23,3) 16 (13,4%) (7,9; 20,9) DRO (avaliada por IRF; RECIST v1.1) n = 9 n = 19 n = 27 Pacientes com evento (%) 3 (33,3%) 5 (26,3%) 8 (29,6%) Mediana (meses) *IC 95% NE (11,1; NE) NE (NE) NE (14,1; NE) SLP (avaliada por IRF; RECIST v1.1) n = 32 n = 80 n = 119 Pacientes com evento (%) 24 (75,0%) 59 (73,8%) 88 (73,9%) Mediana (meses) *IC 95% 4,1 (2,3; 11,8) 2,9 (2,1; 5,4) 2,7 (2,1; 4,2) SG n = 32 n = 80 n = 119 Pacientes com evento (%) 18 (56,3%) 42 (52,5%) 59 (49,6%) Mediana (meses) *IC 95% 12,3 (6,0; NE) 14,1 (9,2; NE) 15,9 (10,4; NE) Taxa de SG em 1 ano (%) 52,4% 54,8% 57,2% *IC = intervalo de confiança; DRO = duração de resposta objetiva; IC = células imunes que infiltram o tumor; IRF = serviço de revisão independente; NE = não estimável; TRO = taxa de resposta objetiva; SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progres são; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (em inglês, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) v1.1.

Na Coorte 2, os desfechos de eficácia coprimários foram TRO confirmada de acordo com a avaliação por IRF, utilizando RECIST v1.1 e TRO avaliada pelo investigador de acordo com os critérios do RECIST Modificado (mRECIST). Houve 310 pacientes tratados com atezolizumabe 1.200mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas até perda de benefício clínico. A análise primária da Coorte 2 foi realizada quando todos os pacientes apresentaram, pelo menos, 24 semanas de acompanhamento. O estudo atingiu seus desfechos coprimários na Coorte 2, demonstrando TROs estatisticamente significantes avaliadas por IRF, RECIST v1.1 e pelo investigador de acordo com os critérios do RECIST Modificado (mRECIST), comparadas com a taxa de resposta de 10% do controle histórico pré-especificado.

Uma análise também foi realizada com a duração mediana de acompanhamento para sobrevida de 21,1 meses para a Coorte 2. As TROs confirmadas por IRF-RECIST v1.1 foram de 28,0% (*IC 95%: 19,5; 37,9) em pacientes com expressão PD-L1 ≥ 5%; 19,3% (*IC 95%: 14,2; 25,4) em pacientes com expressão PD-L1 ≥ 1% e 15,8% (*IC 95%: 11,9;

20,4) em todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1. As TROs confirmadas pela avaliação do investigador por mRECIST foram de 29,0% (*IC 95%: 20,4; 38,9) em pacientes com expressão PD-L1 ≥ 5%; 23,7% (*IC 95%: 18,1; 30,1) em pacientes com expressão PD-L1 ≥ 1% e 19,7% (*IC 95%: 15,4; 24,6) em todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1. A taxa de resposta completa por IRF-RECIST v1.1 em todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1, foi de 6,1% (*IC 95%: 3,7; 9,4). Para a Coorte 2, a DRO mediana não foi atingida em nenhum subgrupo de expressão PD-L1 nem em todos os pacientes, independentemente da expressão PD-L1, no entanto foi atingida em pacientes com expressão PD-L1 < 1% (13,3 meses; *IC 95%: 4,2; NE). A taxa de SG em 12 meses foi de 37% em todos os pacientes, independentemente da expressão de PD-L1.

IMvigor130 (WO30070): estudo de fase III, multicêntrico, randomizado e placebo-controlado de atezolizumabe em monoterapia e em combinação com quimioterapia a base de platina em pacientes com carcinoma urotelial (UC) localmente avançado ou metastático não tratados Com base na recomendação de um comitê independente de monitoramento de dados (iDMC), após uma revisão inicial dos dados de sobrevida, foi interrompida a inclusão de pacientes no braço de tratamento de atezolizumabe em monoterapia cujos tumores têm uma baixa expressão de PD-L1 (menos de 5% de células imunes marcando positivo para PD- L1 por imuno-histoquímica) após observar a diminuição da sobrevida global para este subgrupo. O iDMC não recomendou qualquer mudança de terapia para pacientes que já haviam sido randomizados e estavam recebendo tratamento no braço de monoterapia. Nenhuma outra alteração foi recomendada.

Câncer de pulmão de não pequenas células Tratamento adjuvante de câncer de pulmão de não pequenas células em estádio inicial IMpower010 (GO29527): Estudo de fase III, randomizado, em pacientes com CPNPC ressecável e após quimioterapia à base de cisplatina Um estudo de fase III, aberto, multicêntrico, randomizado, GO29527 (IMpower010), foi realizado para avaliar a eficácia e segurança de atezolizumabe no tratamento adjuvante de pacientes com CPNPC estádio IB (tumores ≥ 4 cm) - IIIA (de acordo com o Union for International Cancer Control / American Joint Committee on Cancer staging system, 7ª edição).

Um total de 1.280 pacientes incluídos teve ressecção tumoral completa e foram elegíveis para receber até 4 ciclos de quimioterapia à base de cisplatina. Os regimes de quimioterapia à base de cisplatina são descritos na Tabela 3.

Tabela 3 – Regimes de quimioterapia adjuvante (IMpower010) Quimioterapia adjuvante à base de cisplatina:

Cisplatina 75 mg/m 2 IV no dia 1 de cada ciclo de 21 dias com um dos seguintes regimes de tratamento Vinorelbina 30 mg/m 2 IV, dia 1 e dia 8 Docetaxel 75 mg/m 2 IV, dia 1 Gencitabina 1250 mg/m 2 IV, dia 1 e dia 8 Pemetrexede 500 mg/m 2 IV, dia 1 Após a conclusão da quimioterapia à base de cisplatina (até quatro ciclos), um total de 1.005 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1: 1 para receber atezolizumabe (braço A) ou melhor tratamento de suporte (BSC) (braço B). Atezolizumabe foi administrado em uma dose fixa de 1.200 mg por infusão IV a cada 3 semanas por 16 ciclos, a menos que houvesse recorrência da doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada por sexo, estádio da doença, histologia e expressão de PD-L1.

Os pacientes foram excluídos se tivessem história de doença autoimune; administração de uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da randomização; administração de agentes imunoestimuladores sistêmicos dentro de 4 semanas ou medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 2 semanas antes da randomização. As avaliações do tumor foram conduzidas no início da fase de randomização e a cada 4 meses durante o primeiro ano após o dia 1 do ciclo 1 e, a seguir, a cada 6 meses até o ano cinco, e depois anualmente.

Os dados demográficos e as características basais da doença foram bem equilibrados entre os braços de tratamento. A idade mediana foi de 62 anos (intervalo: 26 a 84 anos) e 67% dos pacientes eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes eram brancos (73%) e 24% eram asiáticos. A maioria dos pacientes eram fumantes atuais ou anteriores (78%) e o status de desempenho do ECOG basal nos pacientes era 0 (55%) ou 1 (44%). No geral, 12% dos pacientes tinham estádio IB, 47% tinham estádio II e 41% tinham doença em estádio IIIA. A porcentagem de pacientes que apresentaram tumores com expressão de PD-L1 ≥ 1% em TC conforme medido pelo ensaio VENTANA PD-L1 (SP263) foi de 55%.

O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de doença (SLD), conforme avaliado pelo investigador. A SLD foi definida como o tempo desde a data de randomização até a data de ocorrência de qualquer um dos seguintes: primeira recorrência documentada da doença, novo CPNPC primário ou morte devido a qualquer causa, o que ocorresse primeiro.

Uma medida principal de desfecho de eficácia secundária foi a sobrevida global (SG).

No momento da análise interina de SLD, o estudo atingiu seu desfecho primário e demonstrou uma melhora estatisticamente significante e clinicamente significativa de SLD no braço do atezolizumabe em comparação com o braço BSC na população de pacientes com estádio II - IIIA PD-L1 ≥ 1% TC. O tempo médio de acompanhamento foi de aproximadamente 32 meses. Os dados de SG foram imaturos no momento da análise interina de SLD com aproximadamente 18,9% das mortes relatadas em ambos os braços na população de pacientes com estádio II – IIIA PD-L1 ≥1% TC. Uma análise exploratória da SG sugeriu uma tendência a favor de atezolizumabe em relação ao BSC (RR estratificado de 0,77; IC 95%: 0,51; 1,17) nesta população de pacientes.

O estudo também demonstrou uma melhora estatisticamente significante na SLD para todos os pacientes randomizados com estádio II - IIIA (RR estratificado de 0,79, IC 95% (0,64; 0,96; valor de p = 0,0205).

Os principais resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 4. A curva de Kaplan-Meier para SLD é apresentada na Figura 2.

Tabela 4 – Resumo de eficácia na população de pacientes com estádio II - IIIA e expressão de PD-L1 ≥ 1% TC (IMpower010) Desfecho de eficácia Braço A (atezolizumabe) Braço B (melhor tratamento de suporte) SLD avaliada pelo investigador n = 248 n = 228 Nº de eventos (%) 88 (35,5%) 105 (46,1%) Duração média da SLD (meses) NE 35,3

IC 95% 36,1; NE 29,0; NE Razão de risco estratificada* (IC 95%) 0,66 (0,50; 0,88) Valor de p 0,004 Taxa de SLD de 3 anos (%) 60,0 48,2 SLD = Sobrevida livre de doença; IC = intervalo de confiança; NE = não estimável *Estratificado por estádio da doença, sexo e histologia Figura 2 – Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de doença na população de pacientes com estádio II – IIIA e expressão de PD-L1 ≥ 1% TC (IMpower010) A melhora observada de SLD no braço de atezolizumabe em comparação com o braço de melhor tratamento de suporte foi consistentemente mostrada na maioria dos subgrupos pré -especificados na população de pacientes estádio II – IIIA PD-L1 ≥ 1% TC, incluindo ambos os pacientes com CPNPC não escamoso ( RR não estratificado: 0,60 [IC 95%: 0,42;

0,84], SLD mediana 42,3 vs. 30,1 meses) e pacientes com CPNPC escamoso (RR não estratificado: 0,78 [IC 95%: 0,47;

1,29], SLD mediana NE vs. meses NE).

Tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) metastático IMpower150 (GO29436): Estudo de fase III, randomizado, em pacientes sem tratamento quimioterápico prévio com CPNPC não escamoso metastático, em combinação com paclitaxel e carboplatina, com ou sem bevacizumabe Um estudo de fase III, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, o IMpower150 foi realizado para avaliar a eficácia e a segurança de atezolizumabe em combinação com paclitaxel e carboplatina, com ou sem bevacizumabe, em pacientes com CPNPC não escamoso metastático sem tratamento quimioterápico prévio.

Os pacientes foram excluídos caso apresentassem um histórico de doença autoimune, administração de uma vacina viva, atenuada no período de 28 dias antes da randomização, administração de agentes imunoestimulantes sistêmicos no período de 4 semanas ou medicações imunossupressoras sistêmicas no período de 2 semanas antes da randomização, metástases no SNC ativas ou não tratadas, infiltração tumoral evidente nas grandes veias torácicas ou cavitação evidente de lesões pulmonares, conforme observação por exame de imagem. As avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas durante as 48 primeiras semanas após o Dia 1 do Ciclo 1, e então a cada 9 semanas depois disso. As amostras de tumor foram avaliadas quanto à expressão do PD-L1 em células tumorais (TC) e células imunes que infiltraram o tumor (IC), e os resultados foram utilizados para definir os subgrupos de expressão do PD -L1 para as análises descritas a seguir.

No total, 1.202 paciente s foram incluídos, e foram randomizados (1:1:1) para receber um dos regimes de tratamento descritos na Tabela 5. A randomização foi estratificada por sexo, presença de metástases hepáticas e expressão tumoral do PD-L1 em TC e IC.

Tabela 5 – Regimes de tra tamento intravenoso (IMpower150) Regime de tratamento Indução (Quatro ou Seis ciclos de 21 dias) Manutenção (ciclos de 21 dias) A Atezolizumabe a (1.200 mg) + paclitaxel (200 mg/m²) b,c + carboplatina c (AUC 6) Atezolizumabe a (1.200 mg) B Atezolizumabe a (1.200 mg) + bevacizumabe d (15 mg/kg) + paclitaxel (200 mg/m²) b,c + carboplatina c (AUC 6) Atezolizumabe a (1.200 mg) + bevacizumabe d (15 mg/kg) C Bevacizumabe d (15 mg/kg) + paclitaxel (200 mg/m²) b,c + carboplatina c (AUC 6) Bevacizumabe d (15 mg/kg) a Atezolizumabe é administrado até a perda de benefício clínico, conforme avaliado pelo investigador b A dose inicial de paclitaxel para pacientes de etnia/raça asiática foi de 175 mg/m² devido ao maior nível geral de toxicidades hematológicas em pacientes de países asiáticos em comparação com pacientes de países não asiáticos c Paclitaxel e carboplatina são administrados até a conclusão de 4 ou 6 ciclos, ou até doença progressiva ou toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro d Bevacizumabe é administrado até doença progressiva ou toxicidade inaceitável Os dados demográficos e as características da doença no período basal da população do estudo foram bem equilibrados entre os braços de tratamento. A idade mediana foi de 63 anos (variação: 31 a 90), e 60% dos pacientes eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes era caucasiana (82%). Aproximadamente 10% dos pacientes apresentavam mutação conhecida do EGFR, 4% apresentavam rearranjos conhecidos do ALK, 14% apresentavam metástases hepáticas no período basal, e a maioria dos pacientes era fumante ou ex -fumante (80%). A capacidade funcional pelo ECOG no período basal foi de 0 (43%) ou 1 (57%). 51% dos tumores dos pacientes possuiam expressão PD -L1 ≥ 1% TC ( células tumorais) ou ≥ 1% IC ( células imunes que infiltram o tumor) e 49% dos tumores dos pacientes pos suiam expressão PD -L1 < 1% TC e < 1% IC.

No momento da análise final para SLP, os pacientes apresentaram um tempo mediano de acompanhamento de 15,3 meses.

A população de intenção de tratamento (ITT), incluindo pacientes com mutações do EGFR ou rearranjos do ALK, que deveriam ter sido tratados anteriormente com inibidores da tirosina quinase, demonstraram melhora clinicamente significativa de SLP no Braço B quando comparado com o Braço C (razão de risco de 0,61 [*IC 95%: 0,52; 0,72], SLP mediana de 8,3 vs 6,8 meses).

No momento da análise interina de SG, pacientes tiveram uma mediana de acompanhamento de 19,7 meses. Os principais resultados desta análise bem como a análise de SLP atualizada na pop ulação ITT estão resumidas nas T abelas 6 e 7. A curva de Kap lan-Meier para SG na população de ITT é apresentada na Figura 3 e a Figura 4 resume os resultados de SG na população ITT e nos subgrupos PD -L1. Os resultados atualizados de SLP são apresentados nas Figuras 5 e 6.

Tabela 6 – Resumo de eficácia atualizada na população ITT (IMpower150) Desfecho de eficácia Braço A Braço B Braço C (atezolizumabe + paclitaxel + carboplatina) (atezolizumabe + bevacizumabe + paclitaxel + carboplatina) (bevacizumabe + paclitaxel + carboplatina) Desfechos secundários # SLP avaliada pelo investigador (RECIST v1.1)** n = 402 n = 400 n = 400 N° de eventos (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) 355 (88,8%) Duração mediana da SLP (meses) 6,7 8,4 6,8 *IC 95% (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) (6,0; 7,0) Razão de risco estratificada ‡^ (*IC 95%) 0,91 (0,78; 1,06) 0,59 (0,50; 0,69) -Valor p 1,2 0,2194 < 0,0001 -SLP em 12 meses (%) 24 38 20 Análise interina da SG** n = 402 n = 400 n = 400 N° de mortes (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%) 230 (57,5%) Tempo mediano até os eventos (meses) 19,5 19,8 14,9 *IC 95% (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) (13,4; 17,1) Razão de risco estratificada ‡^ (*IC 95%) 0,85 (0,71; 1,03) 0,76 (0,63; 0,93) -Valor p 1,2 0,0983 0,006 -SG em 6 meses (%) 84 85 81 SG em 12 meses (%) 66 68 61 Melhor Resposta Global avaliada pelo investigador *3

(RECIST 1.1) n = 401 n = 397 n = 393 N° de responsivos (%) 163 (40,6%) 224 (56,4%) 158 (40,2%) *IC 95% (35,8; 45,6) (51,4; 61,4) (35,3; 45,2) N° de respostas completas (%) 8 (2,0%) 11 (2,8%) 3 (0,8%) N° de respostas parciais (%) 155 (38,7%) 213 (53,7%) 155 (39,4%) DRO** avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) n = 163 n = 224 n = 158 Mediana em meses 8,3 11,5 6,0 *IC 95% (7,1; 11,8) (8,9; 15,7) (5,5; 6,9) #Os desfechos primários foram SLP e SG e eles foram avaliados na população ITT do tipo selvagem por exemplo excluindo pacientes com mutação de EGFR ou rearranjos ALK.

1 Com base no teste de log-rank estratificado 2 Para fins informativos; na população de ITT, as comparações entre o Braço B e o Braço C assim como entre o Braço A e Braço C ainda não foram testadas formalmente conforme a hierarquia de análise predefinida 3 Melhor resposta global para resposta completa e resposta parcial ‡ Estratificado por sexo, presença de metástases hepáticas e expressão tumoral do PD-L1 em TC e IC ^ O braço C é o grupo comparador para todas as razões de risco **Análise atualizada com dados de SLP e análise interina de SG na data de corte do estudo clínico de 22 de janeiro de 2018 SLP=sobrevida livre de progressão; RECIST=Critérios para Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos v1.1.

*IC=intervalo de confiança; DRO=duração da resposta; SG=sobrevida global.

Tabela 7 – Resumo dos dados atualizados de eficácia para Braço A versus Braço B na população ITT (IMpower150) Desfecho de eficácia Braço A (atezolizumabe + paclitaxel + carboplatina) Braço B (atezolizumabe + bevacizumabe + paclitaxel + carboplatina) SLP avaliada pelo investigador (RECIST v1.1)** n = 402 n = 400 No. de eventos (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) Duração mediana da SLP (meses) 6,7 8,4 *IC 95% (5,7 ; 6.9) (8,0 ; 9,9) Razão de risco estratificada ‡^ (*IC 95%) Valor p 1,2 0,67 (0,57; 0,79) < 0,0001 Análise interina da SG** n = 402 n = 400 No. de mortes (%) Tempo mediano até os eventos (meses) *IC 95% 206 (51,2%) 19,5 (16,3 ; 21,3) 192 (48,0%) 19,8 (17,4 ; 24,2) Razão de risco estratificada ‡^ (*IC 95%) Valor p 1,2 0,90 (0,74; 1,10) 0,3000 1 Com base no teste de log-rank estratificado 2 Para fins informativos; na população de ITT as comparações entre o braço A e o braço B não foram incluídas na análise hierárquica pré-especificada ‡ Estratificado por sexo, presença de metástases hepáticas e expressão de PD-L1 em TC e IC **Análise atualizada com dados de SLP e análise interina de SG na data de corte do estudo clínico de 22 de janeiro de 2018 ^ O braço A é o grupo comparador para todas as razões de risco Figura 3 – Gráfico de Kaplan-Meier para Sobrevida Global na população de ITT (IMpower150) Figura 4 – Forest Plot de sobrevida global por expressão de PD-L1 na população ITT, braços B versus C (IMpower150) Figura 5 – Gráfico de Kaplan -Meier para SLP na população ITT (IMpower150) Figura 6 – Forest plot da sobrevida livre de progressão por expressão de PD -L1 na população ITT, braço B versus C (IMpower150) No braço B em comparação com o braço C, a análise de subgrupo pré-especificada na análise interina de SG mostrou uma melhora na SG para os pacientes com EGFR mutado ou rearranjos ALK (Razão de Risco [RR] de 0,54, *IC 95%:

0,29; 1,03; mediana da SG não atingida versus 17,5 meses), e metástases hepáticas (RR de 0,52; *IC 95%: 0,33; 0,82; mediana da SG de 13,3 versus 9,4 meses). A melhora em SLP também foi demonstrada nos pacientes com EGFR mutado ou rearranjos ALK (RR de 0,55, *IC 95%: 0,35; 0,87; mediana de SLP 10,0 versus 6,1 meses), e metástases hepáticas (RR de 0,41; *IC 95%: 0,26; 0,62; mediana de SLP 8,2 versus 5,4 meses). Os resultados de SG foram similares nos subgrupos de pacientes com idade < 65 e  65, respectivamente. Os dados para pacientes ≥ 75 anos de idade são muito limitados para tirar conclusões nessa população. Para todas as análises de subgrupo, a análise estatística formal não foi planejada.

IMpower 130 (GO29537): Estudo clínico de fase III, randomizado, em pacientes com CPNPC não escamoso metastático sem tratamento quimioterápico prévio, em combinação com nab-paclitaxel e carboplatina Um estudo de fase III, aberto, randomizado, GO29537 (IMpower130), foi realizado para avaliar a eficácia e a segurança de atezolizumabe em combinação com nab-paclitaxel e carboplatina, em pacientes com CPNPC não escamoso metastático sem tratamento quimioterápico prévio. Pacientes com mutações EGFR ou rearranjos ALK deveriam ter sido previamente tratados com inibidores de tirosina quinase.

O estadiamento dos pacientes ocorreu de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7ª edição. Os pacientes foram excluídos caso apresentassem um histórico de doença autoimune, administração de uma vacina viva atenuada no período de 28 dias antes da randomização, administração de agentes imunoestimulantes no período de 4 semanas ou medicações imunossupressoras sistêmicas no período de 2 semanas antes da randomização e metástases no sistema nervoso central (SNC) ativas ou não tratadas. Pacientes que tiveram tratamen to prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio do ponto de controle imunológico (anticorpos terapêuticos anti -PD-1 e anti-PD-L1) não eram elegíveis. No entanto, os pacientes que tiveram tratamento prévio com anti -CTLA-4 poderiam ser incluídos, de sde que a última dose fosse recebida pelo menos 6 semanas antes da randomização, e não houvesse histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico anti -CTLA-4 (NCI CTCAE Graus 3 e 4). As avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 s emanas durante as 48 primeiras semanas após o Ciclo 1, e então a cada 9 semanas depois disso. As amostras de tumor foram avaliadas quanto à expressão do PD -L1 em células tumorais (TC) e células imunes infiltrantes de tumor (IC), e os resultados foram utili zados para definir os subgrupos de expressão do PD -L1 para as análises descritas a seguir.

Os pacientes, incluindo aqueles com mutações ativadoras do EGFR ou rearranjos do gene ALK, foram recrutados e randomizados em uma proporção de 2:1 para administração de um dos regimes de tratamento descritos na Tabela 8. A randomização foi estratificada por sexo, presença de metástases hepáticas e expressão tumoral do PD-L1 em TC e IC.

Pacientes recebendo o regime de tratamento B puderam alterar o regime de tratamento e receber atezolizumabe em monoterapia após progressão da doença.

Tabela 8 – Regimes de tratamento intravenoso (IMpower 130) Regime de tratamento Indução (quatro ou seis ciclos de 21 dias) Manutenção (Ciclos de 21 dias) A Atezolizumabe (1.200mg) a + nab-paclitaxel (100 mg/m 2) b,c + carboplatina (AUC 6) c Atezolizumabe (1.200mg) a B nab-paclitaxel (100 mg/m 2) b,c + carboplatina

(AUC 6) c Melhor terapia de suporte ou pemetrexede a Atezolizumabe é administrado até a perda de benefício clínico, conforme avaliado pelo investigador b Nab-paclitaxel é administrado nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo c Nab-paclitaxel e carboplatina são administrados até a conclusão de 4-6 ciclos, ou até progressão da doença, ou toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro Os dados demográficos e as características da doença no período basal da população do estudo definida como ITT-WT (n = 679) foram bem equilibrados entre os braços de tratamento. A idade mediana foi de 64 anos (variação: 18 a 86). A maioria dos pacientes eram do sexo masculino (59%) e brancos (90%). Quatorze ponto sete por cento dos pacientes apresentavam metástases hepática no período basal, e a maioria dos pacientes era fumante ou ex-fumante (90%). A maioria dos pacientes apresentavam capacidade funcional determinada por ECOG no período basal de 1 (59%) e expressão de PD-L1 < 1% (aproximadamente 52%). Dentre 107 pacientes do braço B que tiveram um estado de resposta de doença estável, resposta parcial ou resposta completa após terapia de indução, 40 receberam terapia de manutenção com pemetrexede.

A análise primária foi conduzida em todos os pacientes, excluindo aqueles com mutações ativadoras do EGFR ou rearranjos do gene ALK, definida como população ITT-WT (n = 679). Os pacientes apresentaram um tempo mediano de acompanhamento de sobrevida de 18,6 meses e demonstraram melhora na sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) com atezolizumabe + nab-paclitaxel + carboplatina em comparação com o controle. Os resultados principais são resumidos na Tabela 9 e as curvas de Kaplan-Meier para SG e SLP são apresentadas na Figura 7 e 9, respectivamente. Os resultados exploratórios de SG e SLP por expressão de PD -L1 são resumidos nas figuras 8 e 10, respectivamente. Pacientes com metástase hepática não apresentaram melhora na SLP ou SG com atezolizumabe, nab -paclitaxel e carboplatina, comparado à nab -paclitaxel e carboplatina (HR de 0,93 , IC 95%: 0,59; 1,47 para SLP e HR de 1,04, IC 95%: 0,63; 1,72 para SG, respectivamente).

Cinquenta e nove por cento (59%) dos pacientes do braço nab -paclitaxel e carboplatina receberam qualquer imunoterapia anticâncer após progressão da doença, que inclui crossover com atezolizumabe (41% de todos os pacientes), comparado com 7,3% dos pacientes no braço atezolizumabe, na b-paclitaxel e carboplatina.

Em uma análise exploratória com acompanhamento mais longo (mediana: 24,1 meses), a mediana de SG para ambos os braços de tratamento se manteve inalterada com relação à análise primária, com HR = 0,82 ( IC 95%: 0,67; 1,01).

Tabela 9 – Resumo de eficácia do IMpower 130 na população de análise primária (população ITT-WT) Desfechos de eficácia Braço A atezolizumabe + nab-paclitaxel + carboplatina Braço B nab-paclitaxel + carboplatina Desfechos co-primários SG n = 451 n = 228 Nº de mortes (%) 226 (50,1%) 131 (57,5%) Tempo mediano até os eventos (meses) 18,6 13,9 IC 95% (16,0; 21,2) (12,0; 18,7) Razão de risco estratificada ‡ (IC 95%) 0,79 (0,64; 0,98) Valor p 0,033 SG em 12 meses (%) 63 56 SLP avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) n = 451 n = 228 Nº de eventos (%) 347 (76,9%) 198 (86,8%) Duração mediana de SLP (meses) 7,0 5,5 IC 95% (6,2; 7,3) (4,4; 5,9) Razão de risco estratificada ‡ (IC 95%) 0,64 (0,54; 0,77) Valor p < 0,0001 SLP em 12 meses (%) 29% 14% Outros desfechos Taxa de resposta objetiva (TRO) avaliada pelo investigador (RECIST v1.1)^ n = 447 n = 226 Nº de respondedores confirmados (%) 220 (49,2%) 72 (31,9%) IC 95% (44,5; 54,0) (25,8; 38,4) Nº de resposta completa (%) 11 (2,5%) 3 (1,3%) Nº de resposta parcial (%) 209 (46,8%) 69 (30,5%) Duração de resposta (DRO) confirmada pelo investigador (RECIST v1.1) n = 220 n = 72 Mediana em meses 8,4 6,1 IC 95% (6,9; 11,8) (5,5; 7,9) ‡ Estratificado por sexo e expressão tumoral do PD -L1 em TC e IC ^ TRO e Duração de resposta confirmada são desfechos exploratórios SLP=sobrevida livre de progressão; RECIST=Critérios para Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos v1.1.

IC=intervalo de confiança; TRO=taxa de resposta objetiva; DRO=duração da resposta; SG=sobrevida global.

Figura 7 – Gráfico de Kaplan-Meier para Sobrevida Global (IMpower 130) Figura 8 – Forest plot de Sobrevida Global por expressão do PD-L1 (IMpower 130) Figura 9 – Gráfico de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Progressão (IMpower130) Figura 10 – Forest plot de Sobrevida Livre de Progressão por expressão do PD-L1 (IMpower 130) IMpower110 (GO29431): Estudo de fase III, randomizado, em pacientes com CPNPC metastático sem tratamento quimioterápico prévio Um estudo de fase III, aberto, multicêntrico, randomizado, IMpower110, foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança do atezolizumabe em pacientes com CPNPC metastático sem tratamento quimioterápico prévio. Os pacientes apresentavam expressão de PD-L1 ≥ 1% TC (coloração para PD-L1 ≥ 1% das células tumorais) ou ≥ 1% IC (células imunes infiltrantes de tumor coradas para PD-L1 abrangendo ≥ 1% da área tumoral) com base no ensaio VENTANA PD-

L1 (SP142).

Um total de 572 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber atezolizumabe (Braço A) ou quimioterapia (Braço B). O atezolizumabe foi administrado na forma de uma dose fixa de 1.200 mg por infusão IV a cada 3 semanas até a perda do benefício clínico avaliada pelo investigador ou toxicidade inaceitável. Os regimes quimioterápicos estão descritos na Tabela 10. A randomização foi estratificada por sexo, capacidade funcional pelo ECOG, histologia e expressão tumoral de PD-L1 em CT e CI.

Tabela 10 – Regimes de tratamento quimioterápico intravenoso (IMpower110) Regime de tratamento Indução (quatro ou seis ciclos de 21 dias) Manutenção (ciclos de 21 dias) B (não escamoso) Cisplatina a (75 mg/m²) + pemetrexede a (500 mg/m²) OU carboplatina a (AUC 6) + pemetrexede a (500 mg/m²) Pemetrexede b,d (500 mg/m²) B (escamoso) Cisplatina a (75 mg/m²) + gencitabina a,c (1250 mg/m

2) OU carboplatina a (AUC 5) + gencitabina a,c (1000 mg/m 2) Melhor tratamento de suporte d a Cisplatina, carboplatina, pemetrexede e gencitabina são administrados até a conclusão de 4 ou 6 ciclos, ou doença progressiva , ou toxicidade inaceitável b O pemetrexede é administrado como regime de manutenção a cada 21 dias até a ocorrência de doença progressiva ou toxicidade inaceitável c A gencitabina é administrada nos dias 1 e 8 de cada ciclo d Não foi permitido cruzamento do braço de controle (quimioterapia à base de platina) para o braço de atezolizumabe (Braço A) Pacientes foram excluídos caso apresentassem um histórico de doença autoimune, administração de vacina viva atenuada no período de 28 dias antes da randomização, administração de agentes imunoestimuladores sistêmicos no período de 4 semanas ou de medicamentos imunossupressores sistêmicos no período de 2 semanas antes da randomização, metástases ativas ou não tratadas no SNC. As avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas durante as primeiras 48 semanas após o Dia 1 do Ciclo 1, e a cada 9 semanas a partir de então.

As características demográficos e basais da doença em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% TC ou ≥ 1% IC que não apresentam mutações EGFR ou rearranjos ALK (n = 554) estavam bem equilibrados entre os braços de tratamento. A idade mediana foi de 64,5 anos (faixa: 30 a 87) e 70% dos pacientes eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes era branca (84%) e asiática (14%). A maior parte dos pacientes era fumante ou ex-fumante (87%) e a capacidade funcional pelo ECOG dos pacientes no período basal era 0 (36%) ou 1 (64%). No geral, 69% dos pacientes apresentavam doença não escamosa e 31% dos pacientes apresentavam doença escamosa. As características demográficos e basais da doença em pacientes com alta expressão de PD -L1 (PD-L1 ≥ 50% TC ou ≥ 10% IC ) que não apresentam mutações EGFR ou rearranjos ALK (n = 205) foram geralmente representativos da população mais ampla do estudo e estavam equilibrados entre os braços de tratamen to.

O desfecho primário foi a sobrevida global (SG). No momento da análise interina de SG, os pacientes com alta expressão de PD-L1, exceto aqueles com mutações EGFR ou rearranjos ALK (n = 205), demonstraram melhora estatisticamente significante na SG de pacientes randomizados para atezolizumabe (Braço A) em comparação com quimioterapia (Braço B) (RR de 0,59, IC de 95%: 0,40, 0,89; SG mediana de 20,2 meses vs 13,1 meses ) com um valor de p bilateral de 0,0106 .

O tempo mediano de acompanhamento da sobrevida em pacientes com alta expressão de PD -L1 foi de 15,7 meses.

Em uma análise exploratória de SG com acompanhamento mais longo (mediana: 31,3 meses) para esses pacientes, a SG mediana para o braço de atezolizumabe permaneceu inalterada em relação à análise interina de SG primária (20,2 meses) e foi de 14,7 meses para o braço de quimioterapia (RR de 0,76, IC 95%: 0,54, 1,09). Os principais resultados da análise interina est ão resumidos na Tabela 11. As curvas de Kaplan -Meier para SG e SLP em pacientes com alta expressão de PD-L1 são apresentadas nas Figura 11 e 12. Uma proporção maior de pacientes morreu nos primeiros 2,5 meses no braço do atezolizumabe (16/107, 15,0%) em co mparação com o braço da quimioterapia (10/98, 10,2%). Nenhum fator(es) específico(s) associado(s) às mortes prematuras puderam ser identificado(s).

Tabela 11 – Resumo de eficácia em pacientes com alta expressão de PD-L1 ≥ 50% TC ou ≥ 10% IC (IMpower110) Desfechos de eficácia Braço A (atezolizumabe) Braço B (quimioterapia) Desfecho primário Análise da SG n = 107 n = 98 Nº. de mortes (%) 64 (59,8%) 64 (65,3%) Tempo mediano para eventos (meses) 20,2 14,7 *IC de 95% (17,2; 27,9) (7,4; 17,7) Razão de risco estratificado ‡ (*IC de 95%) 0,76 (0,54; 1,09) SG em 12 meses (%) 66,1 52,3 Desfechos secundários SLP avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) n = 107 n = 98 Nº. de eventos (%) 82 (76,6%) 87 (88,8%) Duração mediana da SLP (meses) 8,2 5,0 *IC de 95% (6,8; 11,4) (4,2; 5,7) Razão de risco estratificado ‡ (*IC de 95%) 0,59 (0,43; 0,81) SLP em 12 meses (%) 39,2 19,2 TRO avaliada pelo investigador (RECIST 1.1) n = 107 n = 98 Nº. de respondedores (%) 43 (40,2%) 28 (28,6%) *IC de 95% (30,8; 50,1) (19,9; 38,6) Nº. de resposta completa (%) 1 (0,9%) 2 (2,0%) Nº. de resposta parcial (%) 42 (39,3%) 26 (26,5%) DRO avaliada pelo investigador (RECIST 1.1) n = 43 n = 28 Mediana em meses 38,9 8,3 *IC de 95% (16,1; NE) (5,6; 11,0) ‡ Estratificado por sexo e capacidade funcional pelo ECOG (0 vs. 1) SLP = sobrevida livre de progressão; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos v1.1; *IC = intervalo de confiança; TRO = taxa de resposta objetiva; DRO = duração da resposta; SG = sobrevida global; NE = não estimável.

Figura 11: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global em pacientes com alta expressão de PD-L1 ≥ 50% TC ou ≥ 10% IC (IMpower110) Figura 12: Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão em pacientes com alta expressão de PD-L1 ≥ 50% TC ou ≥ 10% IC (IMpower110) A melhora da SG observada no braço de atezolizumabe em comparação com o braço de quimioterapia foi consistentemente demonstrada nos subgrupos em pacientes com alta expressão de PD-L1, incluindo pacientes com CPNPC não escamoso (razão de risco [HR] de 0,62, *IC de 95%: 0,40; 0,96; SG mediana de 20,2 vs. 10,5 meses) e pacientes com CPNPC escamoso (HR de 0,56, *IC de 95%: 0,23; 1,37; SG mediana não atingida vs. 15,3 meses). Os dados de pacientes com idade ≥ 75 anos e de pacientes que nunca fumaram são limitados demais para tirar conclusões nesses subgrupos.

Tratamento de segunda linha de CPNPC OAK (GO28915): estudo de fase III, randomizado, em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático previamente tratados com quimioterapia Um estudo randomizado fase III, aberto, multicêntrico, internacional, OAK, foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de atezolizumabe, comparado com docetaxel em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático que progrediram durante ou após um regime contendo platina.

Esse estudo excluiu pacientes com histórico de doença autoimune, com metástases cerebrais ativas ou dependentes de corticosteroides, que administraram vacina viva atenuada no período de 28 dias anteriores à inclusão no estudo, que administraram agentes imunoestimulantes sistêmicos no período de 4 semanas ou medicações imunossupressoras sistêmicas no período de 2 semanas anteriores à inclusão no estudo.

As avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas nas primeiras 36 semanas e, posteriormente, a cada 9 semanas.

Amostras de tumor foram avaliadas prospectivamente para expressão de PD-L1 nas células tumorais (TC) e nas células imunes que infiltraram o tumor (IC).

Um total de 1225 pacientes foi recrutado e, de acordo com o plano de análise, os primeiros 850 pacientes randomizados foram incluídos na análise de eficácia primária. A randomização foi estratificada pelo status de expressão PD-L1 em IC, pelo número de regimes quimioterápicos prévios e pela histologia. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber atezolizumabe ou docetaxel.

Atezolizumabe foi administrado em dose fixa de 1.200 mg por infusão IV a cada 3 semanas. Não foi permitida nenhuma redução de dose. Os pacientes foram tratados até a perda do benefício clínico, de acordo com avaliação do investigador.

Docetaxel foi administrado na dose de 75 mg/m 2 por infusão IV no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até a progressão da doença. Para todos os pacientes tratados, a duração mediana do tratamento foi de 2,1 meses para o braço docetaxel e de 3,4 meses para o braço de atezolizumabe.

As características demográficas e basais da doença na população da análise primária foram bem equilibradas entre os braços de tratamento. A idade mediana foi de 64 anos (intervalo: 33 a 85), e 61% dos pacientes eram do sexo masculino.

A maioria dos pacientes era branca (70%). Aproximadamente, três quartos dos pacientes apresentaram doença não escamosa (74%), 10% possuíam mutação EGFR detectada, 0,2% possuíam rearranjos ALK detectados, 10% apresentaram metástases no SNC (sistema nervoso central) na linha de base, e a maioria dos pacientes era fumante ativo ou prévio (82%). O estado de desempenho ECOG na linha de base foi de 0 (37%) ou 1 (63%). Setenta e cinco por cento dos pacientes recebeu apenas 1 regime terapêutico prévio baseado em platina.

O desfecho de eficácia primário foi a sobrevida global (SG). Os principais resultados desse estudo com mediana de acompanhamento para sobrevida de 21 meses estão resumidos na Tabela 12. As curvas de Kaplan-Meier para SG na população de intenção de tratamento (ITT) são apresentadas na Figura 13. A Figura 14 resume os resultados de SG nos subgrupos ITT e PD-L1, demonstrando o benefício de SG com Tecentriq ® em todos os subgrupos, incluindo aqueles com expressão PD-L1 < 1% em TC e IC.

Tabela 12 – Resumo de eficácia na população da análise primária (todos os pacientes, independentemente da expressão PD-L1)** (OAK) Desfecho de eficácia Atezolizumabe (n = 425) Docetaxel (n = 425) Desfecho de eficácia primário Sobrevida global (SG) Número de óbitos (%) 271 (64%) 298 (70%) Tempo mediano até eventos (meses) 13,8 9,6 *IC 95% (11,8; 15,7) (8,6; 11,2) Razão de risco estratificadaǂ (*IC 95%) 0,73 (0,62; 0,87) Valor de p*** 0,0003 SG em 12 meses (%)**** 218 (55%) 151 (41%) SG em 18 meses (%)**** 157 (40%) 98 (27%) Desfechos secundários SLP avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) Número de eventos (%) 380 (89%) 375 (88%) Duração mediana de SLP (meses) 2,8 4,0 *IC 95% (2,6; 3,0) (3,3; 4,2) Razão de risco estratificada (*IC 95%) 0,95 (0,82; 1,10) TRO avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) Número de respondedores (%) 58 (14%) 57 (13%) *IC 95% (10,5; 17,3) (10,3; 17,0) DRO avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) n = 58 n = 57 Mediana em meses 16,3 6,2

*IC 95% (10,0; NE) (4,9; 7,6) *IC = intervalo de confiança; DRO = duração de resposta objetiva; NE = não estimável; TRO = taxa de resposta objetiva;

SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progressão; RECIST = Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (em inglês, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.

** A população da análise primária consiste dos primeiros 850 pacientes randomizados.

ǂ Estratificado por expressão PD-L1 em células imunes que infiltraram o tumor, número de regimes quimioterápicos prévios e histologia.

*** Baseado no teste log-rank estratificado.

**** Baseado nas estimativas Kaplan -Meier.

Figura 13 – Gráfico de Kaplan -Meier para sobrevida global na popula ção da análise primária (todos os pacientes, independentemente da expressão de PD -L1) (OAK) A razão de risco é estimada com base no modelo Cox estratificado; o valor de p é estimado com base no teste log-rank estratificado.

Figura 14 – Gráfico de sobrevida global por expressão PD-L1 na população da análise primária (OAK) a Razão de risco estratificada para população ITT e TC ou IC ≥ 1%. Razão de risco não estratificada para outros subgrupos exploratórios.

Uma melhoria na SG foi observada com atezolizumabe, em comparação a docetaxel, em ambos pacientes com CPNPC não escamoso (Razão de Risco (RR) de 0,73, *IC 95%: 0,60; 0,89; SG mediana de 15,6 versus 11,2 meses para atezolizumabe e docetaxel, respectivamente) e pacientes com CPNPC escamoso (RR de 0,73, *IC 95%: 0,54; 0,98; SG mediana de 8,9 versus 7,7 meses para atezolizumabe e docetaxel, respectivamente). A melhoria observada na SG foi consistentemente demonstrada nos subgrupos de pacientes, incluindo aqueles com metástases cerebrais na linha de base (RR de 0,54; *IC 95%: 0,31; 0,94; SG mediana de 20,1 versus 11,9 meses para atezolizumabe e docetaxel, respectivamente) e pacientes que nunca fumaram (RR de 0,71; *IC 95%: 0,47; 1,08; SG mediana de 16,3 versus 12,6 meses para atezolizumabe e docetaxel, respectivamente). No entanto, pacientes com mutações EGFR não apresentaram melhoria na SG com atezolizumabe em comparação a docetaxel (RR de 1,24; *IC 95%: 0,71; 2,18; SG mediana de 10,5 versus 16,2 meses para atezo lizumabe e docetaxel, respectivamente).

Um tempo prolongado até a deterioração da dor no peito relatada pelo paciente como medido pelo EORTC QLQ -LC13 (Quality of life supplemental lung cancer module) foi observado com atezolizumabe em comparação com doce taxel (RR 0,71, *IC 95%: 0,49; 1,05; mediana não atingida para nenhum braço). O tempo até a deterioração de outros sintomas do câncer de pulmão (por exemplo, tosse, dispneia e dor no braço / ombro) como medido pelo EORTC QLQ -LC13 foi similar entre atezoliz umabe e docetaxel. Esses resultados devem ser interpretados com cautela devido ao desenho aberto do estudo.

POPLAR (GO28753): estudo de fase II, randomizado, em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastát ico, previamente tratados com quimioterapia Um estudo controlado fase II, multicêntrico, internacional, randomizado, aberto, POPLAR, foi conduzido em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático que progrediram durante ou após um regime contendo platina, independentemente da expressão PD -L1. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global. Um total de 287 pacientes foi randomizado 1:1 para receber atezolizumabe (1 .200 mg por infusão intravenosa a cada 3 semanas até perda do benefício clínic o) ou docetaxel (75mg/m 2 por infusão intravenosa no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até a progressão da doença). A randomização foi estratificada pelo status de expressão PD-L1 em IC, pelo número de regimes quimioterápicos prévios e por histologia. Uma análise atualizada com um total de 200 óbitos observados e uma mediana de acompanhamento para sobrevida de 22 meses apresentou SG mediana de 12,6 meses em pacientes tratados com atezolizumabe versus 9,7 meses em pacientes tratados com docetaxel (RR de 0,69, *IC 95%: 0,52; 0,92). A TRO foi de 15,3% versus 14,7% e a DRO mediana foi de 18,6 meses versus 7,2 meses para atezolizumabe versus docetaxel, respectivamente.

Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) IMpower133 (GO30081): estudo randomizado de fase I / III em pacientes sem tratamento quimioterápico prévio com câncer de pulmão de pequenas células em estádio extensivo em combinação com carboplatina e etoposídeo Um estudo de fase I / III, randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, IMpower133 foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de atezolizumabe em combinação com carboplatina e etoposídeo em pacientes sem tratamento quimioterápico prévio com câncer de pulmão de pequenas células em estádio extensivo (CPPC -EE).

Os pacientes foram excluídos se tivessem metástases do SNC ativas ou não tratadas; histórico de doença autoimune; administração de vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da randomização; administração de medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 1 semana antes da randomização. As avaliações do tumor foram realizadas a cada 6 semanas nas primeiras 48 semanas após o Ciclo 1, Dia 1 e depois a cada 9 semanas a partir de então. Os pacientes que atendiam os critérios estabelecidos e concordaram em ser tratados além da progressão da doença tiveram avaliação do tumor realizada a cada 6 semanas até a descontinuação do tratamento.

Um total de 403 pacientes foram incluídos e randomizados (1: 1) para receber um dos regimes de tratamento descritos na Tabela 13. A randomização foi estratificada por sexo, status de desempenho ECOG e presença de metástases cerebrais.

Tabela 13 – Regimes de tratamento intravenosos (IMpower133) Regime de tratamento Indução (quatro ciclos de 21 dias) Manutenção (ciclos de 21 dias) A atezolizumabe (1.200 mg) a + carboplatina (AUC 5) b + etoposídeo (100 mg/m 2) b,c atezolizumabe (1.200 mg) a B placebo + carboplatina (AUC 5) b + etoposídeo (100 mg/m 2) b,c placebo a Atezolizumabe foi administrado até perda de benefício clínico, conforme avaliado pelo investigador b Carboplatina e etoposídeo foram administrados até o término dos 4 ciclos, ou doença progressiva ou toxicidade inaceitável, o que ocorresse primeiro c Etoposídeo foi administrado no dia 1, 2 e 3 de cada ciclo As características demográficas e basal da doença da população do estudo foram bem equilibradas entre os braços de tratamento. A mediana de idade foi de 64 (faixa de 26 a 90 anos) sendo 10% dos pacientes ≥ 75 anos de idade. A maioria dos pacientes eram homens (65%), brancos (80%) e 9% tiveram metástases cerebrais e a maioria dos pacientes eram fumantes atuais ou prévios (97%) O status de desempenho do ECOG basal foi 0 (35%) ou 1 (65%).

No momento da análise primária, os pacientes tiveram um acompanhamento mediano de sobrevida de 13,9 meses. Uma melhora estatisticamente significativa na SG foi observada com atezolizumabe em combinação com carboplatina e etoposídeo comparado com o braço controle (HR de 0,70, IC 95%: 0,54; 0,91; SG mediana de 12,3 meses versus 10,3 meses). Na análise exploratória final de SG com acompanhamento mais longo (mediana: 22,9 meses), a SG mediana para ambos os braços permaneceu inalterada em relação a análise interina primária da SG. Os resultados de SLP, TRO e DRO da análise primária assim como da análise exploratória final da SG são apresentados na Tabela 14. Gráfico de Kaplan-Meier para sobrevida global e sobrevida livre de progressão são apresentados nas Figuras 15 e 16. Dados de pacientes com metástases cerebrais são muito limitados para chegar a conclusões nesta população.

Tabela 14 – Resumo de eficácia (IMpower133) Principais desfechos de eficácia Braço A (atezolizumabe + carboplatina + etoposídeo) Braço B (placebo + carboplatina + etoposídeo) Desfechos coprimários Análise da SG§ n=201 n=202 Número de óbitos (%) 142 (70,6%) 160 (79,2%) Tempo mediano até eventos (meses) 12,3 10,3 (*IC 95%) (10,8; 15,8) (9,3; 11,3) Razão de risco estratificada ‡ (*IC 95%) 0,76 (0,60; 0,95) Valor de p 0,0154*** SG em 12 meses (%) 51,9 39,0 SLP avaliada pelo investigador (RECIST v1.1)** n=201 n=202 Número de eventos (%) 171 (85,1%) 189 (93,6%) Duração mediana da SLP (meses) 5,2 4,3 (*IC 95%) (4,4; 5,6) (4,2; 4,5) Razão de risco estratificada ‡ (*IC 95%) 0,77 (0,62; 0,96) Valor de p 0,0170 SLP em 6 meses (%) 30,9 22,4 SLP em 12 meses (%) 12,6 5,4 Outros desfechos TRO avaliada pelo investigador (RECIST v1.1)**^ n=201 n=202 Número de respondentes (%) 121 (60,2%) 130 (64,4%) (*IC 95%) (53,1; 67,0) (57,3; 71,0) Número de resposta completa (%) 5 (2,5%) 2 (1,0%) Número de resposta parcial (%) 116 (57,7%) 128 (63,4%) DRO avaliada pelo investigador (RECIST v1.1)**^ n=121 n=130 Mediana em meses 4,2 3,9 (*IC 95%) (4,1; 4,5) (3,1; 4,2) SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progressão; TRO = taxa de resposta objetiva; DRO = duração da resposta; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1; *IC = intervalo de confiança ‡ Estratificado por sexo e status de desempenho do ECOG §Análise final exploratória da SG na data de corte do estudo clínico de 24 de janeiro de 2019 *** Análises de SLP, TRO e DRO na data de corte do estudo clínico de 24 de abril de 2018 *** Fornecido por propósito descritivo apenas ^TRO e DRO confirmadas são desfechos exploratórios Figura 15 – Gráfico de Kaplan-Meier para sobrevida global (IMpower133) Figura 16 – Gráfico de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (IMpower133) O estudo também avaliou os sintomas relatados por paciente e a qualidade de vida relacionada à saúde (medida usando o EORTC QLC-C30 e EORTC QLC-LC13). Os tempos de deterioração relatados pelo paciente da tosse, dor torácica e dor no braço / ombro, conforme medido pelo EORTC QLQ-LC13, foram semelhantes entre os braços. Foi observado um atraso na deterioração da dispneia em pacientes tratados com atezolizumabe em associação com carboplatina e etoposídeo em comparação com pacientes tratados com placebo, carboplatina e etoposídeo: RR 0,63 (IC 95%: 0,45; 0,88); mediana em meses (IC 95%) NE (10,4, NE) versus 5,8 (4,0; 9,2).

Alterações nos sintomas relacionados ao tratamento (por exemplo, diarreia, náuseas e vômitos, dor na boca, neuropatia periférica) foram comparáveis entre os braços na maioria das visitas até a semana 54. No geral, os pacientes tratados com atezolizumabe em combinação com carboplatina e etoposídeo atingiram melhorias na qualidade de vida relacionada à saúde mais pronunciadas e duradouras (aumento de ≥ 10 pontos no escore na maioria das visitas até a semana 48) em comparação aos pacientes tratados com placebo, carboplatina e etoposídeo, que relataram melhoras nominais (aumento <10 pontos no escore) na maioria das visitas do estudo.

Câncer de mama triplo negativo IMpassion130 (WO29522): estudo clínico de fase III, randomizado, em pacientes com câncer de mama triplo negativo localmente avançado ou metastático não tratados previamente para doença metastática O estudo clínico de fase III, duplo-cego, com dois braços de tratamento, multicêntrico, internacional, randomizado, controlado por placebo, IMpassion130, foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de atezolizumabe em combinação com nab-paclitaxel em pacientes com câncer de mama triplo negativo localmente avançado irressecável ou metastático, que não receberam quimioterapia prévia para a doença metastática. Os pacientes tinham que ser elegíveis para monoterapia com taxano (isto é, ausência de progressão clínica rápida, metástases viscerais com risco de morte ou necessidade de controle rápido dos sintomas e/ou da doença) e foram excluídos se tivessem recebido quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante prévia nos últimos 12 meses, histórico de doença autoimune, administração de vacina viva atenuada em até 4 semanas antes da randomização, administração de agentes imunoestimulantes sistêmicos em até 4 semanas ou medicações imunossupressoras sistêmicas em até 2 semanas antes da randomização ou metástases cerebrais que não haviam sido tratadas, sintomáticas ou que fossem dependentes de corticosteroides. As avaliações tumorais foram realizadas a cada 8 semanas (± 1 semana) nos primeiros 12 meses após o Ciclo 1, dia 1 e a cada 12 semanas (± 1 semana) depois disso.

Um total de 902 pacientes foram recrutados e estratificados pela presença de metástases hepáticas, tratamento anterior com taxano e pela expressão de PD-L1 em células imunes infiltrantes de tumor (CI) (células imunes infiltrantes de tumor coradas para PD-L1 [CI] <1% da área tumoral versus ≥ 1% da área tumoral) determinado por teste específico.

Os pacientes foram, então, randomizados para receber atezolizumabe 840 mg ou placebo por infusão intravenosa nos Dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias mais nab-paclitaxel (100 mg/m

2) administrado por infusão intravenosa nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Os pacientes receberam tratamento até a progressão radiográfica da doença, de acordo com RECIST v1.1, ou até toxicidade inaceitável. O tratamento com atezolizumabe poderia ser continuado quando nab-paclitaxel fosse interrompido devido a toxicidade inaceitável. O número médio de ciclos de tratamento foi de 7 para atezolizumabe e 6 para nab-paclitaxel em cada braço de tratamento.

As características demográficas e basais da doença na população do estudo foram bem equilibradas entre os braços de tratamento. A maioria dos pacientes eram mulheres (99,6%); 67,5% eram brancos e 17,8% eram asiáticos. A idade mediana foi de 55 anos (variação: 20-86). A capacidade funcional segundo o ECOG basal foi 0 (58,4%) ou 1 (41,3%).

Em geral, 41% dos pacientes recrutados apresentaram expressão de PD-L1 ≥ 1%, 27% apresentaram metástases hepáticas e 7% metástases cerebrais assintomáticas no início do estudo. Aproximadamente metade dos pacientes havia recebido um taxano (51%) ou antraciclina (54%) durante a (neo) adjuvância. Os dados demográficos e a doença tumoral basal dos pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% foram, em geral, representativos da população mais ampla do estudo.

Os desfechos de eficácia co-primários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador na população de pacientes ITT (população com intenção de tratar) e nos pacientes com expressão de PD-L1 ≥1%, de acordo com RECIST v1.1, assim como sobrevida global (SG) na população ITT e nos pacientes com expressão de PD-L1 ≥1%.

Os desfechos secundários de eficácia incluíram a taxa de resposta objetiva (TRO) e a duração da resposta (DOR) de acordo com o RECIST v1.1.

Os resultados de SLP, TRO e DOR do IMpassion130, para os pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% por ocasião da análise final de SLP, com acompanhamento mediano de sobrevida de 13 meses, são apresentados na Tabela 15 com as curvas de Kaplan-Meier para SLP na Figura 17. Pacientes com expressão de PD-L1 < 1% não demonstraram melhora em SLP quando atezolizumabe foi adicionado ao nab-paclitaxel (RR de 0,94; IC 95%: 0,78; 1,13).

A análise final de SG foi realizada em pacientes com expressão de PD-L1 ≥1% com um acompanhamento de 19,12 meses, os resultados de SG são apresentados na Tabela 15 e a curva de Kaplan-Meier na Figura 18. Pacientes com expressão de PD-L1 <1% não demonstraram aumento de SG quando atezolizumabe foi adicionado ao nab -paclitaxel (RR de 1,02; IC 95%: 0,84; 1,24).

Análises exploratórias de subgrupo foram realizadas em paciente com expressão PD-L1 ≥ 1%, explorando tratamento (neo) adjuvante anterior, mutação BRCA1/2 e metástases cerebrais assintomáticas no início do estudo.

Em pacientes que receberam tratamento prévio (neo) adjuvante (n=242), a razão de risco para SLP primário (final) foi de 0,79 e 0,77 para SG final enquanto que, em pacientes que não receberam tratamento prévio (neo) adjuvante (n=127), a razão de risco para SLP primário (final) foi de 0,44 e 0,53 para SG final.

No estudo IMpassion130, dos 614 pacientes testados, 89 (15%) apresentavam mutações BRCA1/2 patogênicas. Do subgrupo PD-L1+/BRCA1/2 mutante, 19 pacientes receberam atezolizumabe mais nab-paclitaxel e 26, placebo mais nab-paclitaxel. Baseado em análises exploratórias e reconhecendo o pequeno tamanho da amostra, a presença de mutação BRCA1/2 não parece impactar o benefício clínico da SLP de atezolizumabe e nab-paclitaxel.

Não houve evidência de eficácia em pacientes com metástases cerebrais assintomáticas no início do estudo, embora o número de pacientes tratados tenha sido pequeno. A mediana da SLP foi de 2,2 meses no braço atezolizumabe mais nab-paclitaxel (n=15) em comparação com 5,6 meses no braço placebo mais nab-paclitaxel (n=11) (razão de risco de 1,40 [IC 95%: 0,57; 3,44).

Tabela 15 – Resumo de eficácia em pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130) Principais desfechos de eficácia atezolizumabe + nab-paclitaxel placebo + nab-paclitaxel Desfechos primários de eficácia n=185 n=184 SLP avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) – Análise primária 3 N° de eventos (%) 138 (74,6%) 157 (85,3%) Duração mediana de SLP (meses) 7,5 5,0 IC de 95% (6,7; 9,2) (3,8; 5,6) Razão de Risco Estratificado‡ (*IC de 95%) 0,62 (0,49; 0,78) valor de p 1 <0,0001 SLP em 12 meses (%) 29,1% 16,4% SLP avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) – Análise exploratória atualizada 4 N° de eventos (%) 149 (80,5%) 163 (88,6%) Duração mediana de SLP (meses) 7,5 5,3 IC de 95% (6,7; 9,2) (3,8; 5,6) Razão de Risco Estratificado‡ (*IC de 95%) 0,63 (0,50; 0,80) valor de p 1 <0,0001 SLP em 12 meses (%) 30,3% 17,3% Sobrevida global (SG) 1,2,5 N° de mortes (%) 120 (64,9%) 139 (75,5%) Tempo mediano para eventos (meses) 25,4 17,9 IC de 95% (19,6; 30,7) (13,6; 20,3) Razão de Risco Estratificado‡ (*IC de 95%) 0,67 (0,53; 0,86) Desfechos secundários e exploratórios de eficácia TRO avaliada pelo investigador (RECIST v1.1) n=185 n=183 N° de respondedores (%) 109 (58,9%) 78 (42,6%) IC de 95% (51,5; 66,1) (35,4; 50,1) N° de resposta completa (%) 19 (10,3%) 2 (1,1%) N° de resposta parcial (%) 90 (48,6%) 76 (41,5%) N° de doença estável (%) 38 (20,5%) 49 (26,8%) Duração da resposta (DOR) avaliada pelo investigador n=109 n=78 Mediana (meses) 8,5 5,5 IC de 95% (7,3; 9,7) (3,7; 7,1) 1 Com base no teste de log-rank estratificado 2 Comparações da SG entre os braços de tratamento em pacientes com expressão de PD -L1 ≥1% não foram formalmente testadas, conforme a análise hierárquica pré -especificada.

3 Por análise final para SLP, TRO, DOR e primeira análise interina para SG na data de corte do estudo clínico de 17 de abril de 2018 4 Por análise exploratória de SLP na data de corte d o estudo clínico de 2 de janeiro de 2019 5 Por análise de SG final na data de corte do estudo clínico de 14 de abril de 2020 ‡ Estratificado pela presença de metástases hepáticas e por tratamento prévio com taxano SLP=Sobrevida livre de progressão; RECIST=Critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos v1.1; IC=Intervalo de confiança; TRO=Taxa de resposta objetiva; DOR=Duração da resposta; SG=Sobrevida global, NE=Não estimável Figura 17 – Gráfico de Kaplan -Meier para a sobrevida livre de progressão no IMpassion 130 em pacientes com expressão de PD -L1 ≥ 1% Figura 18 – Gráfico de Kaplan -Meier para a sobrevida global no IMpassion 130 em pacientes com expressão de

PD-L1 ≥ 1% O tempo para deterioração (um declínio sustentado em ≥ 10 pontos da pontuação do escore da linha de base) do estado de saúde global e qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) reportado pelo paciente medidos pelo EORTC QLQ C30 foi similar em cada grupo de tratamento indicando que todos os pacientes mantiveram a linha de base de QVRS por período de tempo semelhante.

Carcinoma hepatocelular (CHC) IMbrave150 (YO40245): estudo randomizado de fase III em pacientes com CHC irressecável que não tenham recebido terapia sistêmica anterior, em combinação com bevacizumabe Um estudo de fase III, randomizado, multicêntrico, internacional, aberto, IMbrave150, foi conduzido para avaliar a eficácia e a segurança de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, em pacientes com CHC localmente avançado ou metastático e/ou irressecável, que não receberam tratamento sistêmico anterior. No total, 501 pacientes foram randomizados (2:1) para receber atezolizumabe (1.200 mg) e 15 mg/kg de bevacizumabe a cada 3 semanas, administrados por infusão intravenosa, ou sorafenibe 400 mg por via oral duas vezes ao dia. A randomização foi estratificada por região geográfica, invasão macrovascular e/ou propagação extra-hepática, α-fetoproteína (AFP) no período basal e índice de desempenho do ECOG. Os pacientes em ambos os braços receberam tratamento até a perda de benefício clínico ou toxicidade inaceitável. Os pacientes puderam descontinuar tanto o atezolizumabe ou bevacizumabe (p. ex., em decorrência de eventos adversos) e continuar com a terapia de agente único até a perda de benefício clínico ou toxicidade inaceitável associada ao agente único.

O estudo incluiu adultos cuja doença não era candidata para ou progrediu após cirurgia e/ou terapias loco-regionais que eram Child-Pugh A, ECOG 0/1 e que não haviam recebido tratamento sistêmico anterior. Sangramento (incluindo eventos fatais) é uma reação adversa conhecida com bevacizumabe, e sangramento do trato gastrointestinal superior é uma complicação comum e com risco de vida em pacientes com CHC. Por isso, os pacientes deveriam ser avaliados quanto à presença de varizes no período de 6 meses antes do tratamento, e foram excluídos caso apresentassem sangramento varicoso no período de 6 meses antes do tratamento, varizes não tratadas ou tratadas de maneira incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. Para pacientes com hepatite B ativa, foram requeridos HBV DNA < 500 UI / mL dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo, e tratamento padrão anti-HBV por no mínimo 14 dias antes do início e durante a duração do estudo.

Os pacientes também foram excluídos caso apresentassem ascite moderada ou grave; histórico de encefalopatia hepática;

CHC fibrolamelar conhecido; CHC sarcomatóide, CHC e colangiocarcinoma misto; coinfecção ativa de HBV e HCV; histórico de doença autoimune; administração de vacina viva atenuada no período de 4 semanas antes da randomização; administração de agentes imunoestimulantes sistêmicos no período de 4 semanas ou medicamentos imunossupressores sistêmicos no período de 2 semanas antes da randomização; metástases cerebrais não tratadas ou dependentes de corticosteroides. As avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas pelas primeiras 54 semanas após o Dia 1 do Ciclo 1, depois a cada 9 semanas posteriormente.

Os dados demográficos e as características da doença da população do estudo no período basal foram bem equilibrados entre os braços de tratamento. A idade mediana foi de 65 anos (variação: 26 a 88 anos) e 83% eram do sexo masculino.

A maioria dos pacientes era asiática (57%) e caucasiana (35%). Quarenta por cento eram da Ásia (exceto Japão), enquanto 60% eram do resto do mundo. Aproximadamente 75% dos pacientes apresentava invasão macrovascular e/ou propagação extra-hepática, e 37% apresentavam um nível de AFP ≥ 400 ng/mL no período basal. O índice de desempenho do ECOG no período basal foi de 0 (62%) ou 1 (38%). Os fatores de risco primários para o desenvolvimento de CHC foram infecção pelo vírus da Hepatite B em 48% dos pacientes, infecção pelo vírus da Hepatite C em 22% dos pacientes e doença não viral em 31% dos pacientes. O CHC foi classificado pela Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) como estágio C em 82% dos pacientes, estágio B em 16% dos pacientes e estágio A em 3% dos pacie ntes.

Os desfechos co-primários de eficácia foram a SG e a SLP avaliada pelo IRF de acordo com os RECIST v1.1. No momento da análise primária, os pacientes apresentaram um tempo mediano de acompanhamento da sobrevida de 8,6 meses. Os dados demonstraram um a melhora estatisticamente significativa na SG e na SLP conforme avaliadas pelo IRF conforme os RECIST v1.1 com atezolizumabe + bevacizumabe em comparação com sorafenibe. Uma melhora estatisticamente significativa também foi observada na taxa de resposta objetiva (TRO) confirmada pelo IRF conforme os RECIST v1.1 e os RECIST modificados (mRECIST) para CHC. Os principais resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 16. As curvas de Kaplan-Meier para SG e SLP são apresentadas nas Figuras 19 e 20.

Uma análise descritiva de eficácia atualizada foi realizada com um tempo médio de acompanhamento de sobrevida de 15,6 meses. A SG média foi de 19,2 meses (IC de 95%: 17,0, 23,7) no braço de atezolizumabe + bevacizumabe versus 13,4 meses (IC de 95%: 11,4, 1 6,9) no braço de sorafenibe com um RR de 0,66 (IC de 95%: 0,52, 0,85 ) . A mediana de SLP por avaliação de IRF por RECIST v1.1 foi de 6,9 meses (IC de 95%: 5,8, 8,6) no braço de atezolizumabe + bevacizumabe versus 4,3 meses (IC de 95%: 4,0, 5,6) no braço de sorafenibe com um RR de 0,65 (IC 95%: 0,53, 0,81).

A TRO avaliada por IRF por RECIST v1.1 foi de 29,8% (IC de 95%: 24,8, 35,0) no braço de atezolizumabe + bevacizumabe e 11,3% (IC de 95%: 6,9, 17,3) no braço de sorafenibe. A duração mediana da resposta (D MR) pela avaliação de IRF por RECIST v1.1 em respondentes confirmados foi de 18,1 meses (IC 95%: 14,6, NE) no braço de atezolizumabe + bevacizumabe em comparação com 14,9 meses (IC 95%: 4,9, 17,0 ) no braço do sorafenibe.

Tabela 16 – Resumo de eficácia (IMbrave150 ) Principais desfechos de eficácia Atezolizumabe + Bevacizumabe Sorafenibe Sobrevida Global (SG) n = 336 n = 165 Nº de mortes (%) 96 (28,6%) 65 (39,4%) Tempo mediano até o evento (meses) NE 13,2 IC de 95% (NE, NE) (10,4, NE) Razão de risco estratificada ‡ (IC de 95%) 0,58 (0,42; 0,79) Valor p 1 0,0006 SG de 6 meses (%) 84,8% 72,3% SLP avaliada por IRF, RECIST 1.1 n = 336 n = 165 Nº de eventos (%) 197 (58,6%) 109 (66,1%) Duração mediana da SLP (meses) 6,8 4,3 IC de 95% (5,8, 8,3) (4,0, 5,6) Razão de risco estratificada ‡ (IC de 95%) 0,59 (0,47, 0,76) Valor p 1 < 0,0001 SLP de 6 meses 54,5% 37,2% TRO avaliada por IRF, RECIST 1.1 n = 326 n = 159 Nº de responsivos confirmados (%) 89 (27,3%) 19 (11,9%) IC de 95% (22,5, 32,5) (7,4, 18,0) Valor p 2 < 0,0001 Nº de respostas completas (%) 18 (5,5%) 0 Nº de respostas parciais (%) 71 (21,8%) 19 (11,9%) Nº de casos de doença estável (%) 151 (46,3%) 69 (43,4%) DOR avaliada por IRF, RECIST 1.1 n = 89 n = 19 Mediana em meses NE 6,3 IC de 95% (NE, NE) (4,7, NE) Intervalo (meses) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+) TRO avaliada por IRF, mRECIST para CHC n = 325 n = 158 Nº de responsivos confirmados (%) 108 (33,2%) 21 (13,3%) IC de 95% (28,1, 38,6) (8,4, 19,6) Valor p 2 < 0,0001 Nº de respostas completas (%) 33 (10,2%) 3 (1,9%) Nº de respostas parciais (%) 75 (23,1%) 18 (11,4%) Nº de casos de doença estável (%) 127 (39,1%) 66 (41,8%) DOR avaliada pelo IRF, mRECIST para

CHC n=108 n=21 Mediana em meses NE 6.3 IC de 95% (NE, NE) (4.9, NE) Intervalo (meses) (1,3+; 13,4+) (1,4+, 9,1+) ‡ Estratificado por região geográfica (Ásia, exceto Japão vs. resto do mundo), invasão macrovascular e/ou propagação extra -hepática (presença vs. ausência) e AFP no período basal (< 400 vs. ≥ 400 ng/mL) 1. Com base no teste de log-rank estratificado bilateral; 2. Com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel bilateral; + Denota um valor censurado SLP = sobrevida livre de progressão; RECIST = Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos v1.1; mRECIST para CHC = Avaliação conforme os RECIST Modificados para Carcinoma Hepatocelular; IRF = Revisor Independente (Independent Review Facility); IC = intervalo de confiança; TRO = taxa de resposta objetiva; DOR = duração da respost a;

SG = sobrevida global; NE = não estimável; N/A = não aplicável Figura 19 – Curva de Kaplan-Meier para SG na população de ITT (IMbrave150) Figura 20 – Curva de Kaplan-Meier para SLP avaliada pelo IRF conforme os RECIST v1.1 na população de ITT (IMbrave150) Eficácia em idosos Não foram identificadas diferenças de eficácia em pacientes ≥ 65 anos de idade e mais jovens recebendo atezolizumabe em monoterapia. No estudo IMpower150, a idade ≥ 65 foi associada com a diminuição do efeito de atezolizumabe em pacientes que receberam atezolizumabe em combinação com carboplatina e paclitaxel.

Nos estudos IMpower150, IMpower133 e IMpower110 dados para pacientes ≥75 anos de idade são muito limitados para tirar conclusões nessa população.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Mecanismo de ação O ligante de morte programada (PD-L1) pode se expressar em células tumorais e/ou células imunes que infiltram tumores e pode contribuir para a inibição de resposta imune antitumoral no microambiente tumoral. A ligação de PD-L1 aos receptores PD-1 e B7.1, encontrados nas células T e nas células apresentadoras de antígeno, suprime a atividade citotóxica das células T, a proliferação de células T e a produção de citocinas.

Atezolizumabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobu lina G1 (IgG1) humanizado com domínio Fc produzido através de engenharia genética que se liga diretamente ao PD -L1 e promove um bloqueio duplo dos receptores PD -1 e B7.1, liberando a inibição mediada pela via PD -L1/PD-1 da resposta imune, incluindo reativa ção de resposta imune antitumoral sem induzir citotoxicidade celular dependente de anticorpo. Atezolizumabe deixa a interação PD -L2/PD-1 intacta, permitindo que os sinais inibitórios mediados por PD -L2/PD-L1 permaneçam.

Propriedades farmacocinéticas A exposição a atezolizumabe aumentou proporcionalmente à dose no intervalo de doses de 1 mg/kg a 20 mg/kg, incluindo a dose fixa de 1.200 mg, administrada a cada 3 semanas. Uma análise populacional que incluiu 472 pacientes descreveu a farmacocinética de atezol izumabe para o intervalo de dose: 1 a 20 mg/kg com um modelo de distribuição bicompartimental linear com eliminação de primeira ordem. As propriedades farmacocinéticas de atezolizumabe IV 840 mg administrados a cada 2 semanas, 1.200 mg administrados a cada 3 semanas e 1.680 mg administrados a cada 4 semanas são as mesmas. Espera -se que exposições totais comparáveis sejam alcançadas com estes três regimes de dosagem. Uma análise farmacocinética populacional sugere que o estado de equilíbrio dinâmico é obtido após 6 a 9 semanas após múltiplas doses. O acúmulo sistêmico em área sob a curva ( ASC), concentração máxima e por concentração foi de 1,91, 1,46 e 2,75 vezes, respectivamente.

Absorção Atezolizumabe é administrado em infusão IV. Não foram realizados est udos com outras vias de administração.

Distribuição Uma análise de farmacocinética populacional indica que o volume de distribuição no compartimento central (V1) é de 3,28 L e que o volume em estado de equilíbrio é de 6,91 L em um paciente típico.

Metabolismo O metabolismo de atezolizumabe não foi estudado diretamente. Os anticorpos são eliminados principalmente por catabolismo.

Eliminação Uma análise de farmacocinética populacional indica que o clearance de atezolizumabe é de 0,200 L/dia e que a meia -vida de eliminação terminal típica (t1/2) é de 27 dias.

Populações especiais Com base em análises de exposição -resposta e farmacocinética populacional, a idade (21 – 89 anos), região, etnia, insuficiência renal, insuficiência hepática leve, nível de expressão de PD -L1 ou status de desempenho ECOG não apresentaram nenhum efeito na farmacocinética de atezolizumabe. Peso corpóreo, sexo, status do anticorpo antimedicamento (ADA) positivo, níveis de albumina e carga tumoral apresentaram efeito na farmacocinética de atezolizumabe estatisticamente significante, mas não clinicamente relevante. Nenhum ajuste de dose é recomendado.

Idosos Não foram conduzidos estudos com atezolizumabe dedicados a pacientes idosos. O efeito da idade na farmacocinética de atezolizumabe foi avaliado na análise de farmacocinética populacional. A idade não foi identificada como uma covariável significativa que influencie a farmacocinética de atezolizumabe com base em pacientes com idades que variam de 21 a 89 anos (n = 472) e mediana de 62 anos. Nenhuma diferença clinicamente importante foi observada na farmacocinética de atezolizumabe entre pacientes < 65 anos (n = 274), pacientes entre 65 – 75 anos (n = 152) e pacientes > 75 anos (n =

46) (vide item “Posologia e Modo de Usar – Populações especiais”).

População pediátrica Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de atezolizumabe em crianças ou adolescentes.

Insuficiência renal Não foram conduzidos estudos de atezolizumabe dedicados a pacientes com insuficiência renal. Na análise de farmacocinética populacional, não foram encontradas diferenças clinicamente importantes na depuração (clearance) de atezolizumabe em pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 60 a 89 mL/min/1,73 m 2; n = 208) ou moderada (TFGe 30 a 59 mL/min/1,73 m 2; n = 116) comparados a pacientes com função renal normal (TFGe maior ou igual a 90 mL/min/1,73 m 2; n = 140). Apenas poucos pacientes apresentaram insuficiência renal severa (TFGe 15 a 29 mL/min/1,73 m 2; n = 8) (vide item “Posologia e Modo de Usar – Populações especiais”). O efeito da insuficiência renal grave na farmacocinética de atezolizumabe é desconhecido.

Insuficiência hepática Não foram conduzidos estudos de atezolizumabe dedicados a pacientes com insuficiência hepática. Na análise de farmacocinética populacional, não houve diferenças clinicamente importantes na depuração (clearance) de atezolizumabe observadas em pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤ LSN (limite superior da normalidade) e AST (aspartato aminotransferase) > LSN ou bilirrubina > 1,0 x a 1,5 x LSN e qualquer AST) ou insuficiência hepática moderada (bilirrubina > 1,5 a 3 x LSN e qualquer AST) em comparação a pacientes com função hepática normal (bilirrubina ≤ LSN e AST ≤ LSN). Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave. A insuficiência hepática foi definida pelos critérios do National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) para disfunção hepática (vide item “Posologia e Modo de Usar – Populações especiais”). No estudo para carcinoma hepatocelular somente foram incluídos pacientes que eram Child-Pugh A. O efeito da insuficiência hepática grave (bilirrubina > 3 x LSN e qualquer AST) na farmacocinética de atezolizumabe é desconhecido.

Dados de segurança pré-clínica Carcinogenicidade Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de atezolizumabe.

Mutagenicidade Não foram conduzidos estudos de mutagenicidade para estabelecer o potencial mutagênico de atezolizumabe. No entanto, não é esperado que anticorpos monoclonais alterem DNA ou cromossomos.

Fertilidade Não foram conduzidos estudos de fertilidade com atezolizumabe; no entanto, a avaliação dos órgãos reprodutores de macacos cynomolgus machos e fêmeas foi incluída no estudo de toxicidade crônica. A administração semanal de atezolizumabe a macacas com área sobre a curva (ASC) estimada de, aproximadamente, 6 vezes a AUC de pacientes, recebendo a dose recomendada ocasionou um padrão irregular de ciclos menstruais e ausência de corpos lúteos recém-formados nos ovários, o qual foi reversível. Não houve nenhum efeito sobre os órgãos reprodutores dos machos.

Teratogenicidade Não foram conduzidos estudos de teratogenicidade ou de reprodução em animais com atezolizumabe. Estudos em animais demonstraram que a inibição da via PD-L1/PD-1 pode levar à rejeição imunomediada do feto em desenvolvimento e resultar em morte fetal. A administração de atezolizumabe pode causar dano fetal, incluindo letalidade embriofetal.

Contraindicações

Tecentriq ® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a atezolizumabe ou quaisquer dos excipientes.

Advertências e precauções

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registrados no prontuário médico do paciente.

Reações adversas imunomediadas A maioria das reações adversas imunomediadas que ocorreram durante o tratamento com atezolizumabe foram reversíveis com a interrupção de atezolizumabe e a introdução de corticosteroides e/ou cuidados paliativos.

Foram observadas reações adversas imunomediadas que afetaram mais de um sistema do corpo.

Reações adversas imunomediadas a atezolizumabe podem ocorrer após a última dose de atezolizumabe.

Em caso de suspeita de reações adversas imunomediadas, deve-se realizar uma avaliação completa para confirmar a etiologia ou excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, atezolizumabe deve ser descontinuado e corticosteroides devem ser administrados. Após a melhoria para Grau ≤ 1, os corticosteroides devem ser reduzidos gradualmente durante ≥ 1 mês. Com base em dados limitados de estudos clínicos em pacientes, cujas reações adversas imunomediadas não puderam ser controladas com o uso de corticosteroides sistêmicos, a administração de outros imunossupressores sistêmicos pode ser considerada.

Atezolizumabe deve ser permanentemente descontinuado em qualquer reação adversa imunomediada de Grau 3, que se repita e em quaisquer reações adversas imunomediadas de Grau 4, com exceção das endocrinopatias controladas por reposição hormonal (vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Reações Adversas”).

Em paciente com doenças autoimunes (DAI) pré-existentes, os dados de estudos observacionais sugerem que o risco de reações adversas imunomediadas após terapia com inibidores de terapia alvo eram maiores que em pacientes sem DAI pré-existentes. Além disso, as crises deas DAI subjacentes eram mais frequentes. Estas crises de DAI, foram, em sua maioria leves e facilmente controláveis clinicamente.

Pneumonite imunomediadas Casos de pneumonite, incluindo casos fatais, foram observados em estudos clínicos com atezolizumabe (vide item “Reações Adversas”). Os pacientes devem ser monitorados em relação a sinais e sintomas de pneumonite e outras causas além de pneumonite imunomediada devem ser descartadas.

O tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso para pneumonite Grau 2 e deve ser introduzida prednisona 1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia ou equivalente. Se os sintomas melhorarem para ≤ Grau 1, reduza os corticosteroides gradualmente durante ≥ 1 mês. O tratamento com atezolizumabe pode ser reiniciado se o evento melhorar até ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteroides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. O tratamento com atezolizumabe deve ser permanentemente descontinuado para pneumonite nos Graus 3 ou 4.

Nos estudos clínicos envolvendo 2616 pacientes com diversos tipos de câncer que receberam Tecentriq ® como monoterapia (vide item “Reações Adversas”), pneumonite ocorreu em 2,5% dos pacientes, incluindo pneumonite imunomediada Grau 3 (0,6%), Grau 4 (0,1%) e Grau 5 (< 0,1%). O tempo mediano para o início da pneumonite foi 3,6 meses (3 dias a 20,5 meses) e a mediana da duração da pneumonite foi 1,4 meses (1 dia a 15,1 meses). A pneumonite foi solucionada em 67% dos pacientes. Pneumonite levou à descontinuação de Tecentriq ® em 0,4% dos 2616 pacientes. O uso de corticosteroides sistêmicos foi necessário em 1,5 % dos pacientes, incluindo 0,8% que receberam altas doses de corticosteroides (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) por um tempo mediano de duração de 4 dias (1 a 45 dias) seguido de redução gradual de dose de corticosteroides.

Nos estudos clínicos envolvendo 2421 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células e pequenas células que receberam Tecentriq ® em combinação com quimioterapia a base de platina (vide item “Reações Adversas”), pneumonite imunomediada ocorreu em 5,5% dos pacientes, incluindo Graus 3 – 4 em 1,4% dos pacientes. Corticosteroides sistêmicos foram necessários em 4,2% dos pacientes, incluindo 3,1% que receberam altas doses de corticosteroides (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) por um tempo mediano de duração de 5 dias (1 a 98 dias) seguido de redução de dose de corticosteroides.

Hepatite imunomediada Casos de hepatite, alguns levando a evoluções fatais, foram observados em estudos clínicos com atezolizumabe (vide item “Reações Adversas”). Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de hepatite.

Deve-se monitorar aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e bilirrubinas previamente, periodicamente durante o tratamento com atezolizumabe e conforme indicado na avaliação clínica.

Para os pacientes sem CHC, o tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso se eventos de Grau 2 (ALT ou AST > 3 a 5 x LSN ou bilirrubina no sangue > 1,5 a 3 x LSN) persistirem por mais do que 5 a 7 dias e devem ser introduzidos 1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente. Se os eventos melhorarem para ≤ Grau 1, reduza gradua lmente os corticosteroides durante ≥ 1 mês.

O tratamento com atezolizumabe pode ser reiniciado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteroides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. O trata mento com atezolizumabe deve ser permanentemente descontinuado para eventos Grau 3 ou Grau 4 (ALT ou AST > 5,0 x LSN ou bilirrubina no sangue > 3 x LSN).

Para pacientes com CHC, o tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso se ALT ou AST estiver dentro de níveis normais e aumentar para >3x a ≤ 10x LSN, ou; ALT ou AST estiver entre >1 até ≤ 3x dos limites normais e aumentar para >5 a ≤ 10x LSN; ALT ou AST estiver entre >3x a ≤ 5x dos limites normais e aumentar para >8 a ≤ 10x LSN, e persistirem por mais do que 5 a 7 dias, e devem ser introduzidos 1 a 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente. Se os eventos melhorarem para ≤ Grau 1, reduza g radualmente os corticosteroides durante ≥ 1 mês.

O tratamento com atezolizumabe pode ser reiniciado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteroides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. O t ratamento com atezolizumabe deve ser permanentemente descontinuado se ALT ou ALT aumentar para > 10 x LSN ou bilirrubina total aumentar > 3 x LSN.

Nos estudos clínicos envolvendo 2 .616 pacientes com diversos tipos de câncer que receberam Tecentriq ® como monoterapia (vide item “Reações Adversas”), hepatite ocorreu em 9% dos pacientes, incluindo Grau 3 (2,3%), Grau 4 (0,6%) e Grau 5 (< 0.1%). O tempo mediano para o início da hepatite foi 1,4 meses (1 dia a 25,8 meses) e a mediana da duração foi 24 dia s (1 dia a 13 meses). A hepatite foi solucionada em 71% dos pacientes. Hepatite levou à descontinuação de Tecentriq ® em 0,4% dos 2.616 pacientes. O uso de corticosteroides sistêmicos foi necessário em 2% dos pacientes, com 1,3% requerendo altas doses de corticosteroides (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) por um tempo mediano de duração de 3 dias (1 a 35 dias) seguido de redução gradual de dose de corticosteroides.

Nos estudos clínicos envolvendo 2421 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células e pequenas células que receberam Tecentriq ® em combinação com quimioterapia a base de platina (vide item “Reações Adversas”), hepatite imunomediada ocorreu em 14% dos pacientes, incluindo Graus 3 – 4 em 4,1% dos pacientes. Corticosteroides sistêmicos foram necessários em 4,8% dos pacientes, incluindo 3,4% que receberam altas doses de corticosteroides (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) por um tempo mediano de duração de 6 dias (1 a 144 dias) seguido de redução gradual de dose de corticosteroides.

Colite imunomediada Casos de diarreia ou colite foram observados em estudos clínicos com atezolizumabe (vide item “Reações Adversas”). Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de colite.

O tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso para diarreia de Graus 2 ou 3 (aumento de ≥ 4 evacuações/dia em relação ao basal) ou colite (sintomática). Para diarreia ou colite de Grau 2, se os sintomas persistirem > 5 dias ou recorrerem, inicie 1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente. Para diarreia ou colite Grau 3, inicie corticosteroides intravenosos (1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de metilprednisolona ou equivalente). Depois que os sintomas melhorarem, inicie 1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente. Se os sintomas melhorarem para ≤ Grau 1, reduza gradualmente os corticosteroides durante ≥ 1 mês. O tratamento com atezolizumabe pode ser reiniciado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteroides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. O tratamento com atezolizumabe deve ser permanentemente descontinuado para diarreia ou colite Grau 4 (potencialmente fatal; intervenção urgente é indicada). Deve ser considerada a potencial complicação da perfuração gastrointestinal associada à colite.

Nos estudos clínicos envolvendo 2616 pacientes com diversos tipos de câncer que receberam Tecentriq ® como monoterapia (vide item “Reações Adversas”), diarreia ou colite ocorreu em 20% dos pacientes, incluindo eventos de Grau 3 (1,4%). O tempo mediano para o início da diarreia ou colite foi 1,5 meses (1 dia a 41 meses).

A diarreia e a colite foram solucionadas em 85% dos pacientes. Diarreia ou colite levou à descontinuação de Tecentriq ® em 0,2% dos 2616 pacientes. O uso de corticosteroides sistêmicos foi necessário em 1,1% dos pacientes e alta dose de corticosteroides (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) foi necessária em 0,4% dos pacientes por um tempo mediano de duração de 3 dias (1 a 11 dias) seguido de redução gradual de dose de corticosteroides.

Corticosteroides sistêmicos foram necessários em 4,7% dos pacientes, incluindo 2,9% que receberam alta dose de corticosteroides (prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente) por um tempo mediano de duração de 4 dias (1 a 170 dias) seguido de redução gradual de dose de corticosteroides.

Endocrinopatias imunomediada Hipotireoidismo, hipertireoidismo, insuficiência adrenal, hipofisite e diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética, foram observados em estudos clínicos com atezolizumabe (vide item “Reações Adversas”).

Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas clínicos de endocrinopatias. Monitore a função tireoidiana previamente e periodicamente durante o tratamento com atezolizumabe. O gerenciamento apropriado de pacientes com provas de função tireoidiana anormal no período basal deve ser considerado.

Pacientes assintomáticos com provas de função tireoidiana anormais podem receber atezolizumabe. Para hipotireoidismo sintomático, atezolizumabe deve ser suspenso e a reposição do hormônio tireoidiano deve ser iniciada se necessário. Hipotireoidismo isolado pode ser tratado com terapia de reposição e sem corticosteroides. Para hipertireoidismo sintomático, atezolizumabe deve ser suspenso e uma droga antitireoide deve ser introduzida se necessário. O tratamento com atezolizumabe pode ser reiniciado quando os sintomas estiverem controlados e a função tireoidiana estiver melhorando.

Nos estudos clínicos envolvendo 2616 pacientes que receberam Tecentriq ® como monoterapia (vide item “Reações Adversas”), hipotireoidismo ocorreu em 4,6% dos pacientes e para 3,8% dos pacientes foi necessário o uso terapia de reposição hormonal. Hipertireoidismo ocorreu em 1,6% dos pacientes. Um paciente apresentou tireoidite aguda. Nos estu dos clínicos envolvendo 2421 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células e pequenas células que receberam Tecentriq ® em combinação com quimioterapia a base de platina (vide item “Reações Adversas”), hipotireoidismo ocorreu em 11% dos pacientes, incluindo Graus 3 – 4 em 0,3% dos pacientes; em 8,2% dos 2421 pacientes foi necessário o uso terapia de reposição hormonal. A frequência e a severidade do hipertireoidismo e tireoidite foram similares tanto em Tecentriq ® administrado em monoterapia em pacientes com vários tipos de câncer, quanto quando administrado em combinação com outros medicamentos antineoplásicos em CPNPC e CPPC.

Para insuficiência adrenal sintomática, atezolizumabe deve ser suspenso e o tratamento com corticosteroides intravenosos (1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de metilprednisolona ou equivalente) deve ser iniciado. Depois que os sintomas melhorarem, siga com 1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente. Se os sintomas melhorarem para ≤ Grau 1, reduza gradualmente os corticosteroides durante ≥ 1 mês. O tratamento pode ser reiniciado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteroides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia e o paciente estiver estável com t erapia de reposição (se necessário).

Nos estudos clínicos envolvendo 2616 pacientes que receberam Tecentriq ® como monoterapia, insuficiência adrenal ocorreu em 0,4% dos pacientes, incluindo insuficiência adrenal Grau 3 ( < 0.1%). O tempo mediano para o início foi 5,7 meses (3 dias a 19 meses). As informações foram insuficientes para caracterizar adequadamente o tempo mediano de duração da insuficiência adrenal. Insuficiência adrenal foi solucionada em 27% dos pacientes. O uso de corticosteroides sistêmic os foi necessário em 0,3% dos 2616 pacientes, incluindo 0,1% que necessitou alta dose de corticosteroides ( prednisona ≥ 40 mg por dia ou equivalente). A frequência e a severidade da insuficiência adrenal foram similares tanto em Tecentriq ® administrado em monoterapia em pacientes com vários tipos de câncer quanto quando administrado em combinação com outros medicamentos antineoplásicos em CPNPC e CPPC.

O tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso em caso de hipofisite Grau 2 e Grau 3 e tratamento com corticosteroides intravenosos (1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de metilprednisolona ou equivalente) e a reposição hormonal devem ser iniciados, se necessário. Depois que os sintomas melhorarem, seguir com 1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente. Se os sintomas melhorarem para < Grau 1, reduza gradualmente os corticosteroides durante > 1 mês. O tratamento pode ser reiniciado se o evento melhorar para < Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteroides tiverem sido reduzidos para < 10 mg de prednisona ou equivalente por dia e o paciente estiver estável com terapia de reposição (se necessário). O tratamento com atezolizumabe deve ser permanentemente descontinuado para hipofisite Grau 4. Nos estudos clínicos envolvendo 2616 pacientes que receberam Tecentriq ® como monoterapia, hipofisite Grau 2 ocorreu em < 0,1% dos pacientes. A frequência e a severidade da hipofisite foram similares tanto em Tecentriq ® administrado em monoterapia em pacientes com vários tipos de câncer quanto quando administrado em combinação com outros medicamentos antineoplásicos em CPNPC e CPPC.

Monitore os pacientes quanto à hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes. O tratamento com insulina deve ser iniciado para diabetes mellitus tipo 1. Para hiperglicemia ≥ Grau 3 (glicose em jejum > 250 mg/dL ou 13,9 mmol/L), atezolizumabe deve ser suspenso. O tratamento com atezolizumabe pode ser reiniciado se o controle metabólico for atingido com terapia de reposição de insulina. Nos estudos clínicos envolvendo 2616 pacientes que receberam Tecentriq ® como monoterapia, diabetes mellitus tipo 1 ocorreu em < 0,1% dos pacientes. Insulina foi necessária para um paciente. A frequência e a severidade da diabetes mellitus foram similares tanto em Tecentriq ® administrado em monoterapia em pacientes com vários tipos de câncer quanto quando administrado em combinação com outros medicamentos antineoplásicos em CPNPC e CPPC.

Meningoencefalite imunomediada Meningoencefalite foi observada em estudos clínicos com atezolizumabe (vide item “Reações Adversas”). Os pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas clínicos de meningite ou encefalite.

O tratamento com atezolizumabe deve ser permanentemente descontinuado para qualquer grau de meningite ou encefalite. Tratamento com corticosteroides intravenosos (1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de metilprednisolona ou equivalente) deve ser iniciado. Depois que os sintomas melhorarem, seguir o tratamento com 1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente.

Neuropatias imunomediadas Síndrome miastênica/miastenia gravis ou síndrome de Guillain-Barré, que podem ser potencialmente fatais, e paresia facial foram observadas em pacientes recebendo atezolizumabe (vide item “Reações Adversas”). Os pacientes devem ser monitorados para sintomas de neuropatia motora ou sensorial.

Foi observada mielite em ensaios clínicos com atezolizumabe (vide item “Reações Adversas”). Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de mielite.

O tratamento com atezolizumabe deve ser permanentemente descontinuado para qualquer grau de síndrome miastênica/miastenia gravis ou síndrome de Guillain-Barré. A introdução de corticosteroides sistêmicos (na dose de 1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente) deve ser considerada.

O tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso para paresia facial de grau 1 ou 2, e o tratamento com corticosteroides sistêmicos (1 a 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente) deve ser considerado. O tratamento pode ser retomado apenas se o evento for totalmente resolvido. O tratamento com atezolizumabe deve ser descontinuado permanentemente para paresia facial de Grau 3 ou Grau 4 ou qualquer outra neuropatia que não se resolva totalmente durante a suspensão do atezolizumabe.

O tratamento com atezolizumabe deve ser descontinuado permanentemente para mielite de grau 2, 3 ou 4.

Pancreatite imunomediada Pancreatite, incluindo aumentos na amilase sérica e níveis de lipase, foi observada em e studos clínicos com atezolizumabe (vide item “Reações Adversas”). Os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais e sintomas sugestivos de pancreatite aguda.

O tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso para amilase sérica ≥ Grau 3 ou níveis e levados de lipase (> 2 x LSN), ou pancreatite de Graus 2 ou 3, e deve-se iniciar tratamento com corticosteroides intravenosos (1

2 mg/kg de peso corporal/dia de metilprednisolona ou equivalente). Após melhora dos sintomas, siga com 1
2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente. O tratamento com atezolizumabe pode ser reiniciado quando os níveis de amilase sérica e lipase melhorarem para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas ou os sintomas de pancreatite forem resolvidos e os corticosteroides tiverem sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. O tratamento com atezolizumabe deve ser permanentemente descontinuado para Grau 4 ou qualquer grau de pancreatite recorrente.

Miocardite imunomediada Casos de miocardite, incluindo um casos fatais (vide item “Reações Adversas”), têm sido observados com atezolizumabe. Pacientes devem ser monitorados para sinais e sintomas de miocardite. A miocardite também pode ser uma manifestação clínica de miosite e deve ser tratada adequadamente.

Pacientes com sintomas cardíacos ou cardiopulmonares devem ser avaliados quanto a miocardite para garantir o início de medidas apropriadas em um estádio inicial. Se houver suspeita de miocardite, o tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso, corticosteroides sistêmicos na dose de 1 a 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente devem ser iniciados e consulta cardiológica com investigação diagnóstica de acordo com as diretrizes clínicas atuais deve ser iniciada. Uma vez estabelecido o diagnóstico de miocardite, o tratamento com atezolizumab deve ser descontinuado permanentemente em casos de miocardite de Grau ≥ 2.

Nefrite imunomediada Nefrite tem sido observada nos estudos clínicos com atezolizumabe. Os pacientes devem ser monitorados quanto às alterações na função renal.

O tratamento com atezolizumabe deve ser descontinuado em caso de nefrite Grau 2, e o tratamento com corticosteroides sistêmicos em uma dose de 1 a 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente deve ser iniciado. O tratamento com atezolizumabe deve ser reiniciado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas, e os corticosteroides tenham sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia. O tratamento com atezolizumabe deve ser permanentemente descontinuado para nefrite Graus 3 ou 4.

Miosite imunomediada Casos de miosite, incluindo casos fatais, têm sido observados com atezolizumabe (vide item “Reações Adversas”). Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais e sintomas de miosite. Pacientes com suspeita de miosite devem ser monitorados para sinais de miocardite.

Se o paciente desenvolver sinais e sintomas de mioside, um monitoramento rigoroso deve ser implementado e o paciente deve ser encaminhado a um especialista para avaliação e tratamento imediato. O tratamento com atezolizumabe deve ser descontinuado em caso de miosite Graus 2 ou 3 e o tratamento com corticosteroide (1 -2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente) deve ser iniciado. Se os sintomas melhorarem para Grau ≤ 1 reduza gradativamente os corticosteroides como clinicamente indicado. O trat amento com Tecentriq ® deve ser reiniciado se os eventos melhorarem para Grau ≤ 1 dentro de 12 semanas e os corticosteroides tenham sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona oral ou equivalente por dia. O tratamento com Tecentriq ® deve ser permanentemente descontinuado em caso de miosite Grau 4 ou Grau 3 recorrente, ou quando não for possível reduzir a dose de corticosteroide para o equivalente a ≤ 10 mg de prednisona por dia dentro de 12 semanas após o início.

Reações adversas cutâneas graves imunomediada As reações adversas cutâneas graves (SCARs) imunomediadas, incluindo casos de Síndrome de Stevens -Johnson (SSJ) e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET), foram reportadas em pacientes que receberam Tecentriq ®. Pacientes devem ser monitorados para suspeita de reações cutâneas graves e outras causas devem ser excluídas. Em caso de suspeita de SCARs, pacientes devem ser encaminhados a um(a) dermatologista para diagnóstico e tratamento adicionais.

Com base na gravidade da reação adversa, Tecentriq ® deve ser suspenso para reações cutâneas Grau 3 e deve ser iniciado tratamento com corticosteroides sistêmicos a 1 – 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente. O tratamento com Tecentriq ® pode ser retomado se o evento melhorar para ≤ Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteroides tenham sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona oral ou equivalente por dia. O tratamento com Tecentriq ® deve ser permanentemente descontinuado em caso de reação cutânea Grau 4 e corticosteroides devem ser administrados.

Tecentriq ® deve ser suspenso para pacientes com suspeita de SSJ e NET. Para SSJ e NET confirmados, o tratamento com Tecentriq ® deve ser permanentemente descontinuado.

Deve-se ter cuidado ao considerar o uso de Tecentriq ® em um paciente que, em tratamento anterior com outros agentes antineoplásicos imunoestimulantes, já teve uma reação adversa cutânea grave ou com risco à vida.

Distúrbios pericárdicos imunomediados Distúrbios pericárdicos, incluindo pericardite, derrame pericárdico e tamponamento cardíaco, alguns levando a desfechos fatais, foram observados com atezolizumabe (vide item “Reações Adversas”). Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas clínicos de distúrbios pericárdicos.

Para suspeita de pericardite de Grau 1, o tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso e deve ser iniciada consulta cardiológica imediata com avaliação diagnóstica de acordo com as diretrizes clínicas atuais. Para suspeita de distúrbios pericárdicos de Grau ≥ 2, o tratamento com atezolizumabe deve ser suspenso, o tratamento imediato com corticosteroides sistêmicos na dose de 1 a 2 mg/kg de peso corporal/dia de prednisona ou equivalente deve ser iniciado e consulta imediata de cardiologia com investigação diagnóstica de acordo com orientações clínicas devem ser iniciadas. Uma vez estabelecido o diagnóstico de um evento de distúrbio pericárdico, o tratamento com atezolizumabe deve ser descontinuado permanentemente para distúrbios pericárdicos de Grau ≥ 2 (vide item “Posologia e Modo de Usar”).

Linfohistiocitose hemofagocítica Foi notificada linfohistiocitose hemofagocítica (LHH), incluindo casos fatais, em pacientes tratados com atezolizumabe (veja item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). A LHH deve ser considerada quando a apresentação da síndrome de libertação de citocinas é atípica ou prolongada. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas clínicos de LHH. No caso de suspeita de LHH, o atezolizumabe deve ser permanentemente interrompida e os pacientes devem ser encaminhados para um especialista para diagnóstico e tratamento adicionais.

Reações relacionadas à infusão Reações relacionadas à infusão têm sido observadas com atezolizumabe (vide item “Reações Adversas”).

A taxa de infusão deve ser reduzida ou o tratamento deve ser interrompido em pacientes com reações relacionadas à infusão Grau 1 ou 2. Atezolizumabe deve ser permanentemente descontinuado em pacientes com reações relacionadas à infusão Grau 3 ou 4. Pacientes com reações relacionadas à infusão Grau 1 ou 2 podem continuar a receber atezolizumabe com monitoramento constante; premedicação com antipirético e anti-histamínicos deve ser considerada.

Nos estudos clínicos envolvendo 2616 pacientes com vários tipos de câncer que receberam Tecentriq ® como monoterapia (vide item “Reações Adversas”), reações relacionadas à infusão ocorreram em 1,3% dos pacientes, incluindo Grau 3 (0,2%). A frequência e a severidade da reação relacionada à infusão foram similares tanto em Tecentriq ® administrado em monoterapia em pacientes com vários tipos de câncer, quanto quando administrado em combinação com outros medicamentos antineoplásicos em CPNPC e CPPC.

Outras reações adversas imunomediadas As seguintes reações adversas imunomediadas clinicamente significativas ocorreram com uma incidência <1% (a menos que indicado de outra forma) em pacientes que receberam o Tecentriq ® ou foram reportados com o uso de outros anticorpos bloqueadores PD-1/PD-L1. Casos graves ou fatais foram relatados para algumas dessas reações adversas:

Cardíaca/Vascular: miocardite, pericardite, vasculite.

Sistema Nervoso: meningite, encefalite, mielite e desmielinização, síndrome miastenia / miastenia gravis (incluindo exacerbação), síndrome de Guillain -Barré, paresia do nervo , neuropatia autoimune .

Ocular: uveíte, irite e outras toxicidades inflamatórias oculares podem ocorrer. Alguns casos podem estar associados ao descolamento de retina. Vários graus de deficiência visual, incluindo cegueira, podem ocorrer.

Se a uveíte ocorrer em combinação com outras reações adversas imunomediadas, avalie a possibilidade de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada que pode requerer tratamento com esteroides sistêmicos para reduzir o risco de perda permanente da visão. Gastrointestinal: pancreatite incluindo aumentos nos níveis séricos de amilase e lipase, gastrite, duodenite.

Musculosqueléticas e de Tecido C onjuntivo: miosite/ polimiosite, rabdomiólise e sequelas associadas, incluindo insuficiência renal, artrite, polimialgia reumática.

Endócrina: hipoparatireoidismo.

Outras (Hematológica/Imune): anemia hemolítica, anemia aplástica, linfo-histiocitose hemofagocítica, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, linfadenite necrosante histiocitária (linfadenite de Kikuchi), púrpura trombocitopênica imunológica, rejeição de transplante de órgão sólido e rejeição de outro transplante (incluindo transplante de córnea).

Dado o mecanismo de ação do atezolizumabe, podem ocorrer outras reações adversas potenciais imunomediadas, incluindo cistite não infecciosa.

Avalie todas as suspeitas de reações adversas imunomediada para excluir outras causas. Os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas de reações adversas imunomediada e, com base na gravidade da reação, devem ser tratados com modificações do tratamento e corticosteroides conforme clinicamente indicado Infecções O Tecentriq ® pode causar infecções graves, incluindo casos fatais. Monitore os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecção. Para infecções de Grau 3 ou superior, suspender o Tecentriq ® e retomar uma vez clinicamente estável (vide itens “Posologia e Modo de Usar” e “Reações Adversas”).

Em estudos clínicos envolvendo 2616 pacientes com vários tipos de tumores tratados com Tecentriq ® em monoterapia, ocorreram infeções em 42% dos pacientes, incluindo infecções de Grau 3 (8,7%), Grau 4 (1,5%) e Grau 5 (1%). Em pacientes com carcinoma urotelial, as infecções mais comuns de Grau 3 ou superiores foram infecções de trato urinário, que ocorreram em 6,5% dos pacientes. Em pacientes com CPNPC a infecção mais comum Grau 3 ou superior foi pneumonia, ocorrendo em 3,8% dos pacientes. A frequência e a severidade das infecções foram similares tanto em Tecentriq ® administrado em monoterapia em pacientes com vários tipos de câncer quanto quando administrado em combinação com outros medicamentos antineoplásicos em CPNPC e CPPC.

Precauções específicas da doença Uso de atezolizumabe em combinação com nab -paclitaxel em câncer de mama triplo negativo metastático A neutropenia e neuropatias periféricas que ocorrem durante o tratamento com atezolizumabe e nab -paclitaxel podem ser reversíveis com interrupções do nab-paclitaxel. Os médicos prescritores devem consultar a bula do nab-paclitaxel para precauções e advertências específicas desse medicamento.

Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina em câncer de pulmão de não pequenas células não escamoso Os médicos devem cuidadosamente considerar os riscos combinados do regime terapêutico com quatro drogas atezolizumabe, bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina antes de iniciar o tratamento (vide item “9. Reações adversas”).

Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina Pacientes com CPNPC com tumor claramente infiltrado nos grandes vasos torácicos ou com cavitação clara das lesões pulmonares, conforme observação de imagem, foram excluídos do estudo clínico pivotal IMpower150 após a ocorrência de vários casos de hemorragia pulmonar fatal, que é um fator de risco conhecido do tratamento com bevacizumabe.

Na ausência de dados, atezolizumabe deve ser administrado com cautela nessas populações após uma avaliação cuidadosa do equilíbrio de benefícios e riscos para o paciente.

Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina em pacientes com CPNPC EGFR positivos quem tenham progredido no tratamento com erlotinibe mais bevacizumabe No estudo IMpower150, não há dados de eficácia do uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina em pacientes EGFR positivos que tenham previamente progredido no tratamento com erlotinibe mais bevacizumabe.

Uso de atezolizumabe em pacientes com carcinoma urotelial não tratados previamente que são considerados inelegíveis à cisplatina As características de base e prognóstico da população do estudo IMvigor210 Coorte 1 foram, de forma geral, comparáveis a pacientes na clínica que seriam considerados inelegíveis à cisplatina, mas elegíveis à quimioterapia combinada à base de carboplatina. Não há dados suficientes sobre o subgrupo de pacientes que não seriam elegíveis a nenhuma quimioterapia, portanto, atezolizumabe deve ser administrado com cautela nesses pacientes, após uma cuidadosa avaliação individual de riscos e benefícios.

Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe em pacientes com carcinoma hepatocelular Os dados em pacientes com CHC com Child-Pugh B tratados com atezolizumabe em combinação com bevacizumabe são muito limitados e atualmente não há dados disponíveis em pacientes com Child-Pugh C.

Pacientes tratados com bevacizumabe apresentam risco aumentado de hemorragia, e casos graves de sangramento gastrointestinal, incluindo eventos fatais, foram relatados em pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) tratados com Tecentriq ® em combinação com bevacizumabe.

Em pacientes com CHC, a avaliação e o tratamento subsequente de varizes esofágicas devem ser realizados de acordo com a prática clínica antes de iniciar o tratamento com a combinação de Tecentriq ® e bevacizumabe.

O bevacizumabe deve ser descontinuado definitivamente em pacientes que apresentam sangramento de Grau 3 ou 4 com a combinação. Consulte a bula de bevacizumabe para maiores informações.

Diabetes mellitus pode ocorrer durante o tratamento com Tecentriq ® em combinação com bevacizumabe.

Médicos devem monitorar os níveis de glicose no sangue antes e periodicamente durante o tratamento com Tecentriq ® em combinação com bevacizumabe, conforme indicado clinicamente.

Uso de atezolizumabe como monoterapia para tratamento de primeira linha em câncer de pulmão de não pequenas células metastático escamoso e não escamoso Os médicos devem considerar o início tardio do efeito de atezolizumabe antes de iniciar o tratamento de primeira linha em monoterapia em pacientes com CPNPC. Um maior número de mortes em 2,5 meses após a randomização seguido por um benefício de sobrevida em longo prazo foi observado com atezolizumabe em comparação com quimioterapia. Nenhum fator(es) específico(s) associado(s) às mortes prematuras pode ser identificado.

Pacientes excluídos dos estudos clínicos Os pacientes com as seguintes condições foram excluídos dos estudos clínicos: história de doença autoimune, história de pneumonite, metástase cerebral ativa, HIV, infecção por hepatite B ou hepatite C (para pacientes não CHC), doença cardiovascular significativa, pacientes com resultados hematológicos inadequados e com função de órgão-alvo inadequada. Pacientes que receberam vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da inclusão no estudo, agentes imunoestimulantes sistêmicos dentro de 4 semanas ou medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 2 semanas antes da inclusão no estudo, antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo foram excluídos dos estudos clínicos.

Gravidez e lactação Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados sobre o uso de atezolizumabe em gestantes. Não foram realizados estudos sobre desenvolvimento e reprodução com atezolizumabe. Estudos em animais demonstraram que a inibição da via PD-L1/PD-1 em modelos de gravidez em ratos pode levar à rejeição imunomediada do feto em desenvolvimento e resultar em morte fetal (vide item “Características Farmacológicas – Dados de segurança pré-clínica”). Esses resultados indicam um risco potencial, com base em seu mecanismo de ação, que a administração de atezolizumabe durante a gravidez pode causar danos ao feto, incluindo taxas aumentadas de aborto ou natimorto.

As imunoglobulinas humanas G1 (IgG1) são conhecidas por atravessar a barreira placentária e atezolizumabe é uma IgG1, portanto, atezolizumabe tem o potencial de ser transmitido da mãe ao feto em desenvolvimento.

Atezolizumabe não é recomendado durante a gravidez a menos que o potencial benefício para a mãe supere o potencial risco ao feto.

Mulheres com possibilidade de engravidar Mulheres com possibilidade de engravidar devem utilizar contracepção altamente eficaz durante o tratamento e por, pelo menos, 5 meses depois da última dose de atezolizumabe.

Lactação O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Não se sabe se atezolizumabe é excretado no leite humano. Atezolizumabe é um anticorpo monoclonal e espera-se que esteja presente no colostro e em níveis baixos depois. O risco para os recém-nascidos/bebês não pode ser excluído. Deve ser tomada uma decisão em interromper a amamentação ou descontinuar a terapia com Tecentriq ®, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Fertilidade Não há dados clínicos disponíveis sobre os possíveis efeitos de atezolizumabe na fertilidade. Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento com atezolizumabe, no entanto, com base no estudo de toxicidade de dose repetida de 26 semanas, atezolizumabe apresentou efeito nos ciclos menstruais em uma ASC estimada de, aproximadamente, 6 vezes a ASC em pacientes que receberam a dose recomendada e foi reversível (vide item “Características Farmacológicas – Dados de segurança pré-clínica”). Não houve efeitos nos órgãos reprodutores masculinos.

Uso em populações especiais Vide item “Posologia e Modo de Usar” para uso pediátrico, em idosos e em pacientes com insuficiência renal e hepática.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas Tecentriq ® apresenta baixa influência na habilidade de dirigir e operar máquinas. Pacientes que apresentem fadiga devem ser aconselhados a não dirigir e utilizar máquinas até que os sintomas cessem.

Até o momento, não há informações de que atezolizumabe possa causar doping.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos formais de interação farmacocinética entre drogas com atezolizumabe. Como atezolizumabe é removido da circulação através de catabolismo, não são esperadas interações medicamentosas metabólicas.

O uso de corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores antes do início de atezolizumabe deve ser evitado devido à sua potencial interferência na atividade farmacodinâmica e na eficácia de atezolizumabe. No entanto, corticosteroides sistêmicos ou outros imunossupressores podem ser utilizados para tratar reações adversas imunomediadas após o início do tratamento com atezolizumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

Cuidados de armazenamento do medicamento

Frasco-ampola Antes de aberto, Tecentriq ® deve ser armazenado sob refrigeração em temperatura de 2 a 8 °C. O produto deve ser mantido na embalagem original, de forma a protegê-lo da luz.

Não congelar. não agitar.

Prazo de validade Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data da fabricação.

Solução diluída A solução diluída para infusão deve ser utilizada imediatamente. Se a solução não for utilizada imediatamente, manter entre 2 a 8 ºC por até 24 horas ou manter a temperatura ambiente (≤ 25 ºC) por 8 horas.

O período de estabilidade em uso está baseado em dados de estabilidade física, química e microbiológica.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Tecentriq ® em seu frasco-ampola original é uma solução estéril, incolor ou de coloração levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Tecentriq ® não contém nenhum conservante antimicrobiano e deve ser preparado por um profissional da saúde, utilizando técnica asséptica. Utilize agulha e seringa estéreis para o preparo de Tecentriq ®. Não é recomendável o uso de dispositivos de transferência de sistema fechado (Closed System Transfer Devices - CSTD) para a preparação de Tecentriq ®, uma vez que não há evidências sobre a compatibilidade desses dispositivos com o produto.

Não agitar.

Instruções para diluição Para a dose recomendada de 840 mg: retire 14 mL de líquido concentrado de Tecentriq ® do frasco-ampola e dilua para uma bolsa de infusão (material da bolsa: cloreto de polivinila (PVC), polietileno (PE), polipropileno (PP) ou poliolefina (PO)), contendo solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%).

Para a dose recomendada de 1.200 mg: retire 20 mL do frasco-ampola de líquido concentrado de Tecentriq ® e dilua para uma bolsa de infusão (material da bolsa: cloreto de polivinila (PVC), polietileno (PE), polipropileno (PP) ou poliolefina (PO)), contendo solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%).

Para a dose recomendada de 1680 mg: retire 28 mL de líquido concentrado de Tecentriq ® de dois frascos-ampola de Tecentriq ® 840 mg e dilua para uma bolsa de infusão (material da bolsa: cloreto de polivinila (PVC), polietileno (PE), polipropileno (PP) ou poliolefina (PO)), contendo solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%).

Após a diluição, a concentração final da solução diluída deve ser entre 3,2 mg/mL e 16,8 mg/mL.

Inverta gentilmente a bolsa para misturar a solução a fim de evitar a formação de espuma. Uma vez preparada a infusão, ela deve ser administrada imediatamente (vide item “Cuidados de Armazenamento do Medicamento”).

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para detectar partículas e descoloração antes da administração. Se forem observadas partículas ou descoloração, a solução não deve ser utilizada.

Incompatibilidades Não foram observadas incompatibilidades entre Tecentriq ® e bolsas de infusão intravenosa, nas quais o produto entra em contato com superfícies de PVC, PE, PP ou PO. Adicionalmente, não foram observadas incompatibilidades com membranas de filtração em linha compostas de polieterssulfona ou polissulfona e conjuntos de infusão e outros acessórios de infusão compostos de PVC, PE, polibutadieno ou polieteruretano. O uso de membranas de filtração em linha é opcional.

Na ausência de estudos de compatibilidade, esse medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados no item “Instruções para diluição”.

Não co-administre outros medicamentos pela mesma linha de infusão.

Descarte: vide item “Cuidados de Armazenamento do Medicamento”.

Método de administração Tecentriq ® deve ser administrado em infusão intravenosa sob a supervisão de um profissional da saúde qualificado. Não administrar a infusão em injeção intravenosa direta ou em bolus.

A dose inicial de Tecentriq ® deve ser administrada durante 60 minutos. Se a primeira infusão for tolerada, todas as infusões subsequentes podem ser administradas durante 30 minutos.

Para instruções sobre a diluição e manejo do produto antes da administração, vide itens “Posologia e Modo de Usar – Instruções para diluição” e “Cuidados de Armazenamento do Medicamento”.

Teste de PDL-1 para pacientes com CU, CMTN e CPNPC Tecentriq ® em monoterapia A seleção de pacientes com carcinoma urotelial em primeira linha, câncer de pulmão de não pequenas células em estádio inicial e câncer de pulmão de não pequenas células metastático em primeira linha, para tratamento com Tecentriq ®, deve ser baseada na expressão de PD-L1, confirmada por um teste validado, vide item “Resultados de Eficácia”.

Tecentriq ® em terapia combinada A seleção de pacientes com câncer de mama triplo-negativo não tratados previamente, para tratamento com Tecentriq ®,deve ser baseada na expressão de PD-L1, confirmada por um teste validado, vide item “Resultados de Eficácia”.

Posologia A dose recomendada de Tecentriq ® é 840 mg administrada por via intravenosa a cada duas semanas, ou 1.200 mg administrada por via intravenosa a cada três semanas ou 1.680 mg administrada por via intravenosa a cada quadtro semanas, conforme apresentado na Tabela 17.

Quando Tecentriq ® for administrado em terapia combinada, c onsulte as informações completas de prescrição para os produtos utilizados em combinação (consulte também item “Resultados de Eficácia” ).

Tabela 17: Dose recomendada para Tecentriq ® por administração intravenosa Indicação Dose recomendada e cronograma Duração do tratamento Tecentriq em monoterapia 1L Carcinoma urotelial (CU)  840 mg a cada 2 semanas ou  1.200 mg a cada 3 semanas ou  1.680 mg a cada 4 semanas Até progressão da doença ou toxicidade não manejável. 1L Câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) 2L CU  840 mg a cada 2 semanas ou  1.200 mg a cada 3 semanas ou  1.680 mg a cada 4 semanas Até perda do benefício clínico ou toxicidade não manejável. 2L CPNPC Câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) de estágio inicial  840 mg a cada 2 semanas ou  1.200 mg a cada 3 semanas ou  1.680 mg a cada 4 semanas Recomenda-se que os pacientes sejam tratados por um ano, a menos que haja recorrência da doença ou toxicidade inaceitável.

Tecentriq em terapia combinada 1L CPNPC não escamoso com bevacizumabe, paclitaxel, e carboplatina Fases de indução e manutenção:

 840 mg a cada 2 semanas ou  1.200 mg a cada 3 semanas ou  1.680 mg a cada 4 semanas O Tecentriq ® deve ser administrado primeiro quando administrado no mesmo dia.

Fase de indução para combinação (quatro ou seis ciclos) :

Até a progressão da doença ou toxicidade não manejável. Respostas atípicas (ou seja, uma progressão inicial da doença seguida de redução do tumor) foram observadas com a continuação do tratamento com Tecentriq ® após a progressão da doença. O tratamento além da Bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina são administrados a cada três semanas.

Fase de manutenção (sem quimioterapia):

Bevacizumabe a cada 3 semanas. progressão da doença pode ser considerado, a critério do médico.

1L CPNPC não escamoso com nab-paclitaxel e carboplatina Fases de indução e manutenção:

 840 mg a cada 2 semanas ou  1.200 mg a cada 3 semanas ou  1.680 mg a cada 4 semanas O Tecentriq ® deve ser administrado primeiro quando administrado no mesmo dia.

Fase de indução para combinação (quatro ou seis ciclos):

O nab-paclitaxel e carboplatina são administrados no dia 1.

Adicionalmente, o nab-paclitaxel é administrado nos dias 8 e 15 de cada ciclo.

Até a progressão da doença ou toxicidade não manejável. Respostas atípicas (ou seja, uma progressão inicial da doença seguida de redução do tumor) foram observadas com a continuação do tratamento com Tecentriq ® após a progressão da doença. O tratamento além da progressão da doença pode ser considerado, a critério do médico.

1L câncer de pulmão de células pequenas em estádio extenso (CPPC-EE) com carboplatina e etoposídeo.

Fases de indução e de manutenção:

 840 mg a cada 2 semanas ou  1.200 mg a cada 3 semanas ou  1.680 mg a cada 4 semanas O Tecentriq ® deve ser administrado primeiro quando administrado no mesmo dia.

Fase de indução para combinação (quatro ou seis ciclos):

A Carboplatina e, depois, o Etoposídeo são administradas no dia 1. O etoposideo também é administrada nos dias 2 e 3 de cada ciclo.

Até a progressão da doença ou toxicidade não manejável. Respostas atípicas (ou seja, uma progressão inicial da doença seguida de redução do tumor) foram observadas com a continuação do tr atamento com Tecentriq ® após a progressão da doença. O tratamento além da progressão da doença pode ser considerado, a critério do médico.

1L câncer da mama triplo - negativo (CMTN) localmente avançado irressecável ou metastático com nab -paclitaxel  840 mg a cada 2 semanas ou  1.200 mg a cada 3 semanas ou  1.680 mg a cada 4 semanas O Tecentriq ® deve ser administrado antes do nab-paclitaxel quando administrado no mesmo dia. O nab -paclitaxel deve ser administrado a 100 mg/m 2 nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.

Até progressão da doença ou toxicidade não manejável.

Carcinoma hepatocelular (CHC) avançado ou não ressecável com bevacizumabe  840 mg a cada 2 semanas ou  1.200 mg a cada 3 semanas ou  1.680 mg a cada 4 semanas O Tecentriq ® deve ser administrado antes do bevacizumabe quando Até perda do benefício clínico ou toxicidade não manejável administrado no mesmo dia. O Bevacizumabe é administrado na dose de 15 mg/kg de peso corporal (PC) a cada 3 semanas Doses atrasadas ou perdidas Se uma dose planejada de Tecentriq ® for perdida, ela deve ser administrada o mais rapidamente possível. O esquema de administração deve ser ajustado para manter um intervalo apropriado entre as doses.

Modificações de dose durante o tratamento Não é recomendada redução de dose de Tecentriq ®.

Atraso na dose ou descontinuação (também veja os itens “Advertências e Precauções” e “Reações Adversas”).

Tabela 18 – Orientação sobre modificação de dose para Tecentriq ® Reação adversa imunomediada Gravidade Modificação do tratamento Pneumonite Grau 2 Suspenda Tecentriq ®.

O tratamento pode ser reiniciado quando o evento melhorar para Grau 0 ou Grau 1 dentro de 12 semanas, e quando os corticosteroides forem reduzidos para ≤ 10 mg prednisona ou equivalente por dia.

Grau 3 ou 4 Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Hepatite em pacientes sem CHC Grau 2:

ALT ou AST > 3 a 5 x limite superior da normalidade [LSN] ou bilirrubina sanguínea > 1,5 a 3 x LSN Suspenda Tecentriq ®.

O tratamento pode ser reiniciado quando o evento melhorar para Grau 0 ou Grau 1 dentro de 12 semanas, e quando os corticosteroides forem reduzidos para ≤ 10 mg prednisona ou equivalente por dia.

Grau 3 ou 4:

ALT ou AST > 5 x LSN ou bilirrubina sanguínea > 3 x LSN Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Hepatite em pacientes com CHC ALT /AST aumentar para > 3 a ≤ 10 x LSN ou ALT /AST aumentar de > 1 a ≤ 3 x LSN para > 5 a ≤ 10 x LSN ou ALT /AST aumentar de > 3 a ≤ 5 x LSN para > 8 a ≤ 10 x LSN Suspenda Tecentriq ®.

O tratamento pode ser reiniciado quando o evento melhorar para Grau 0 ou Grau 1 dentro de 12 semanas, e quando os corticosteroides forem reduzidos para ≤ 10 mg prednisona ou equivalente por dia.

ALT /AST aumentar para > 10 x

LSN ou bilirrubina total aumentar para > 3 x LSN Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Reação adversa imunomediada Gravidade Modificação do tratamento Colite Diarreia Grau 2 ou 3 (aumento de ≥ 4 evacuações/dia em relação ao valor basal) ou colite sintomática Suspenda Tecentriq ®.

O tratamento pode ser reiniciado quando o evento melhorar para Grau 0 ou Grau 1 dentro de 12 semanas, e quando os corticosteroides forem reduzidos para ≤ 10 mg prednisona ou equivalente por dia.

Diarreia Grau 4 ou colite (potencialmente fatal; indicada intervenção urgente) Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Hipotireoidismo ou hipertireoidismo Sintomático Suspenda Tecentriq ®.

Hipotireoidismo:

O tratamento pode ser reiniciado quando os sintomas estiverem controlados através de terapia de reposição hormonal da tireoide e os níveis de TSH estiverem diminuindo.

Hipertireoidismo:

O tratamento pode ser reiniciado quando os sintomas estiverem controlados através de medicamento antitireoidiano e a função tireoidiana estiver melhorando.

Insuficiência adrenal Sintomática Suspenda Tecentriq ®.

O tratamento pode ser reiniciado quando os sintomas melhorarem para Grau 0 ou Grau 1 dentro de 12 semanas, e os corticosteroides tenham sido reduzidos para ≤ 10 mg prednisona ou equivalente por dia e o paciente estiver estável na terapia de reposição.

Hipofisite Grau 2 ou 3 Suspenda Tecentriq ®.

Grau 4 Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Diabetes mellitus tipo 1 Hiperglicemia Grau 3 ou 4 (glicose em jejum > 250 mg/dL ou 13,9 mmol/L) Suspenda Tecentriq ®.

O tratamento pode ser reiniciado quando o controle metabólico for obtido com a terapia de reposição de insulina.

Reação adversa imunomediada Gravidade Modificação do tratamento Erupção cutânea / Reações adversas cutâneas graves Grau 3 ou Suspeita de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou necrólise epidérmica tóxica (NET) 1 Suspenda Tecentriq ®.

O tratamento pode ser reiniciado quando os sintomas melhorarem para Grau 0 ou Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteroides tenham sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

Grau 4 ou Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou necrólise epidérmica tóxica (NET) confirmadas 1 Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Síndrome miastênica / miastenia gravis, Síndrome de Guillain-Barré, Meningoencefalite e paresia facial Paresia facial Graus 1 e 2 Suspenda o Tecentriq ® O tratamento pode ser retomado se o evento for totalmente resolvido. Se o evento não for totalmente resolvido durante a suspensão do Tecentriq ®, interrompa permanentemente o Tecentriq ®, Todos os graus Síndrome miastênica/miastenia gravis, síndrome de Guillain Barré e meningoencefalite ou paresia facial grau 3 ou 4 Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Mielite Graus 2, 3 ou 4 Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Reação adversa imunomediada Gravidade Modificação do tratamento Pancreatite Aumento nos níveis de lipase ou amilase séricos Grau 3 ou 4 (> 2 x LSN) Ou pancreatite Grau 2 ou 3 Suspenda Tecentriq ®.

O tratamento pode ser reiniciado quando os níveis de lipase e amilase séricos melhorarem para Grau 0 ou Grau 1 dentro de 12 semanas ou os sintomas de pancreatite estiverem resolvidos e os corticosteroides tenham sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

Grau 4 ou qualquer grau de pancreatite recorrente Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Miocardite Grau ≥ 2 Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Nefrite Grau 2 (nível de creatinina > 1,5 a 3,0 x do valor basal ou > 1,5 a 3,0 x

LSN) Suspenda Tecentriq ®.

O tratamento pode ser reiniciado quando o evento melhorar para Grau 0 ou Grau 1 dentro de 12 semanas e os corticosteroides tenham sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

Graus 3 e 4 (nível de creatinina > 3,0 x do valor basal ou > 3,0 x LSN) Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Miosite Graus 2 ou 3 Suspenda Tecentriq ®.

Grau 4 ou miosite Grau 3 recorrente Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Distúrbios pericárdicos Pericardite Grau 1 Suspenda Tecentriq ®2 Grau ≥ 2 Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Linfohistiocitose hemofagocítica Suspeita de linfohistiocitose hemofagocítica 1 Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

Outras reações adversas imunomediadas Grau 2 ou Grau 3 Suspenda Tecentriq ® até que as reações adversas voltem a Grau 0-1 dentro de 12 semanas e os corticosteroides tenham sido reduzidos para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

Grau 4 ou Grau 3 recorrente Descontinue permanentemente Tecentriq ® (exceto endocrinopatias controladas com reposição hormonal).

Outras reações adversas Gravidade Modificação do Tratamento Reações relacionadas à infusão Grau 1 ou 2 Reduza a taxa de infusão ou interrompa.

O tratamento pode ser reiniciado quando o evento for resolvido.

Grau 3 ou 4 Descontinue permanentemente Tecentriq ®.

ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; LSN = limite superior ao normal.

Nota: Graus de toxicidade estão de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event, versão 4.0 (NCI-CTCAE v.4.).

1 Independente da gravidade 2 Realizar uma avaliação cardíaca detalhada para determinar a etiologia e tratar adequadamente Populações especiais População pediátrica A segurança e a eficácia de Tecentriq ® em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Não há dados disponíveis.

Idosos Com base em uma análise farmacocinética populacional, não é necessário ajuste de dose de Tecentriq ® em pacientes com ≥ 65 anos de idade, (vide itens “2. Resultados de eficácia” e “9. Reações adversas”).

Pacientes asiáticos Devido ao aumento da toxicidade hematológica observada em pacientes asiáticos no estudo clínico IMpower150, é recomendado que a dose inicial de paclitaxel seja de 175 mg/m 2 a cada três semanas.

Insuficiência renal Com base em uma análise farmacocinética populacional, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (vide item “Características Farmacológicas”). Dados em pacientes com insuficiência renal grave são muito limitados para estabelecer conclusões nessa população.

Insuficiência hepática Com base em uma análise farmacocinética populacional, não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Tecentriq ® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (vide item “Características Farmacológicas”).

Escala de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2 Pacientes com escala de performance ECOG ≥ 2 foram excluídos dos estudos clínicos de CPNPC, CPPC-EE, câncer urotelial 2L e CHC (vide item “Resultados de eficácia”)

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A segurança de atezolizumabe em monoterapia está baseada em dados agrupados de 4.739 pacientes com diversos tipos de tumor es. As reações adversas mais comuns (> 10%) foram fadiga ( 29,91%), diminuição do apetite ( 20,0%), erupção cutânea (20,0%), náusea (19,4%), diarreia (18,4%) , pirexia (18,3%), tosse (18,1%), artralgia (16, 6%), dispneia (16,4%), prurido (13,7%), astenia (12,9%), dor nas costas (12,5%), vômitos (11,9%), infecção do trato urinário (11,1%) e cefaleia (10,5%).

A segurança do atezolizumabe administrado em combinação com outros medicamentos foi avaliada em 4.535 pacientes em vários tipos de tumores. As reações adversas mais frequentes (≥ 20%) foram anemia (36,8%), neutropenia (36,6%), náuseas (35,5%), fadiga (33,1%), alopecia (28,1%), erupção cutânea (27,8%), diarreia (27,6%), trombocitopenia (27,1%), constipação (25,8%), diminuição do apetite (24,7%) e neuropatia periférica (24,4%).

A segurança de Tecentriq ® em combinação com nab -paclitaxel está baseada nos dados de 452 pacientes com câncer de mama triplo negativo localmente avançado irre ssecável ou metastático. As reações adversas mais frequentes (≥ 20%) em pacientes tratados com Tecentriq ® em associação com nab -paclitaxel foram alopecia (56%), n europatias periféricas (47%), fadiga (47%), náuseas (46%), diarreia (33 %), anemia (28%), constipação (25%), tosse (25%), cefaleia (23%), neutropenia (21%), vômitos (20%) e diminuição do apetite (20%). As reações adversas mais comuns de Grau 3 - 4 que ocorreram em ≥ 2% foram neutropenia (8%), neuropatias periféricas (9%), contagem de neutrófilos diminuída (4,6%), fadiga (4%), anemia (2,9%), hipocalemia (2,2%), pneumonia (2,2%) e aumento da taxa de aspartato aminotransferase (2,0%). As reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento com o Tecentriq ® ocorreram em 6% (29/452) dos pacientes no braço do estudo tratado Tecentriq ® e nab-paclitaxel. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação do Tecentriq ® foi a neuropatia periférica (< 1%). As reações adversas fatais ocorreram em 1,3% (6/452) dos pacientes no braço tratado com Tecentriq ® e nab-paclitaxel; estes incluíram choque séptico, inflamação da mucosa, hepatite autoimune, aspiração, pneumonia, embolia pulmonar. Reações adversas que levaram à interrupção do Tecentriq ® ocorreram em 31% dos pacientes; os mais comuns (≥ 2%) foram neutropenia, contagem de neutrófilos diminuída, hipertireoidismo e pirexia. Reações adversas graves ocorreram em 23% (103/452) dos pacientes. As reações adversas mais frequentes foram pneumonia (2%), infecção do trato urinário (1%), dispneia (1%) e pirexia (1%). Reações adversas de origem imunogênica, que requereram terapêutica sistêmica com corticosteroides ocorreram em 13% (59/452) dos pacientes no braço tratado com Tecentriq ® e ao nab-paclitaxel. Mais detalhes sobre reações adversas graves são apresentados no item “5. Advertências e Precauções”.

Lista tabulada de reações adversas As reações adversas ao fármaco (RAMs) estão listadas de acordo com a classificação do MedDRA e em categorias de frequências na Tabela 19 para Tecentriq ® administrado na forma de monoterapia ou em combinação. As reações adversas conhecidas por ocorrerem com atezolizumabe ou quimioterapias, quando administradas em monoterapia, podem ocorrer durante o tratamento com estes produtos em combinação, mesmo se essas reações não tiverem sido reportadas nos estudos clínicos com a terapia combinada. As seguintes categorias de frequência foram utilizadas: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raro (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada agrupamento de frequência, as reações adversas são apresentadas na ordem de redução de seriedade.

Tabela 19 – Resumo das reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com atezolizumabe Atezolizumabe em monoterapia Atezolizumabe em terapia de combinação Infecções e infestações Muito comum infecções do trato urinário a Infecção pulmonar b Comum sepse aj Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comum anemia, trombocitopenia d, neutropenia e, leucopenia f Comum trombocitopenia d linfopenia g Raro linfohistiocitose hemofagocítica linfohistiocitose hemofagocítica Distúrbios do sistema imune Comum reação relacionada à infusão h reação relacionada à infusão h Distúrbios endócrinos Muito comum hipotireoidismo i Comum hipotireoidismo i, hipertireoidismo j hipertireoidismo j Incomum diabetes mellitus k, insuficiência adrenal l, hipofisite m hipofisite m Distúrbios nutricionais e do metabolismo Muito comum apetite reduzido apetite reduzido Comum hipocalemia ae, hiponatremia af, hiperglicemia hipocalemia ae, hiponatremia af, hipomagnesemia n Distúrbios do sistema nervoso Muito comum cefaleia neuropatia periférica o, cefaleia Comum síncope e tontura Incomum síndrome de Guillain-Barré p, meningoencefalite q Raro síndrome miastênica r, paresia facial, mielite Paresia facial Distúrbios oculares Raro uveíte Distúrbios cardíacos Comum distúrbios pericárdicos ao Incomum distúrbios pericárdicos ao Raro miocardite s Distúrbios vasculares Muito comum hipertensão ai Comum hipotensão Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Muito comum dispneia, tosse dispneia, tosse, nasofaringite am Comum pneumonite t, hipóxia ag, nasofaringite am disfonia Distúrbios gastrintestinais Muito comum náusea, vômito, diarreia u náusea, vômito, diarreia u, constipação Comum colite v, dor abdominal, disfagia, dor orofaríngea w, boca seca estomatite, disgeusia Incomum pancreatite x Rara doença celíaca doença celíaca Distúrbios hepatobiliares Comum aumento de AST, aumento de ALT, hepatite y aumento de AST, aumento de ALT Distúrbios na pele e tecido subcutâneo Muito comum erupção cutânea z, prurido erupção cutânea z, prurido, alopecia ah Comum pele seca ap Incomum reações adversas cutâneas graves ak, psoríase an reações adversas cutâneas graves ak, psoríase an Rara penfigoide penfigoide Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo Muito comum artralgia, dor nas costas artralgia , dor musculoesquelética aa, dor nas costas Comum dor musculoesquelética aa Incomum miosite ab Distúrbios renais e urinários Comum aumento de creatinina no sangue c proteinúria ac, aumento de creatinina no sangue c Incomum nefrite ad Não conhecida cistite não infecciosa al Distúrbios gerais e do local da administração Muito comum pirexia, fadiga, astenia pirexia, fadiga, astenia, edema periférico Comum doença com sintomas gripais, calafrios Investigações Comum aumento de fosfatase alcalina no sangue Incomum aumento da creatinofosfoquinase no sangue a Inclui relatos de infecção do trato urinário, cistite, pielonefrite, infecção do trato urinário por escherichia, infecção bacteriana do trato urinário, infecção renal, pielonefrite aguda, pielonefrite crônica, pielite, abscesso renal, infecção estreptocócica do trato urinário, uretrite, infecção fúngica do trato urinário, infecção do trato urinário por pseudomonas. b Inclui relatos de pneumonia, bronquite, infecção do trato respiratório i nferior, exacerbação infecciosa da DPOC, derrame pleural infeccioso, traqueobronquite, pneumonia atípica, abscesso de pulmão, exacerbação infecciosa de doença obstrutiva crônica das vias aéreas, pneumonia de síndrome paraneoplásica, piopneumotórax, infecção pleural, pneumonia pós-procedimento. c Inclui relatos de aumento de creatinina no sangue, hipercreatinemia. d Inclui relatos de trombocitopenia e redução da contagem de plaquetas. e Inclui relatos de neutropenia, diminuição da contagem de neutrófilos, neutropenia febril, sepse neutropênica, granulocitopenia. f Inclui relatos de diminuição na contagem de glóbulos brancos, leucopenia. g Inclui relatos de linfopenia, redução na contagem de linfócito. h Inclui relatos de reação relacionada à infusão, síndrome de liberação de citocinas, hipersensibilidade, anafilaxia. i Inclui relatos de anticorpo anti-tireoide positivo, hipotireoidismo autoimune, tireoidite autoimune, hormônio tireoestimulante anormal, hormônio tireoestimulante diminuído no sangue, hormônio tireoestimulante aumentado no sangue, síndrome do doente eutireoidiano, bócio, hipotireoidismo, hipotireoidismo imunomediado, mixedema, coma mixedematoso, hipotireoidismo primário, distúrbio da tireoide, diminuição dos hormônios da tireoide, teste de função tireoidiana anormal, tireoidite, tireoidite aguda, tiroxina diminuída, diminuição da tiroxina livre, aumento de tiroxina livre, aumento de tiroxina, diminuição de tri -iodotironina, tri -iodotironina livre anormal, tri-iodotironina livre diminuída, aumento de tri -iodotironina livre , tireoidite silenciosa , e tireoidite crônica. j Inclui relatos de hipertireoidismo, Doença de Basedow, oftalmopatia endócrina e exoftalmia. k Inclui relatos de diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidose diabética e cetoacidose l Inclui relatos de insuficiência adrenal , diminuição da corticotropina no sangue, deficiência de glicocorticoide, insuficiência adrenal primária, insuficiência adrenocortical secundária . m Inclui relatos de hipofisite. hipopituitatismo, insufici ência adrenocortical secundária e desordem de regulação de temperatura n Inclui relatos de hipomagnesemia, redução d e magnésio no sangue. o Inclui relatos de neuropatia periférica, neuropatia autoimune, neuropatia sensorial perifér ica, polineuropatia, herpes zoster, neuropatia periférica motora, amiotrofia neurálgica, neuropatia sensório -motora periférica, neuropatia tóxica , neuropatia axonal, plexopatia lombossacral, artropatia neuropática , e infecção do nervo periférico , neurite, neuropatia imunomediada . p Inclui relatos de síndrome de Guillain -Barré e polineuropatia desmielinizante. q Inclui relatos de encefalite, encefalite autoimune, meningite e fotofobia. r Inclui relatos de miastenia grave. s Inclui relatos de miocardite, miocardite autoimune e miocardite imunomediada . t Inclui relatos de pneumonite, infiltração pulmonar, bronquiolite, pneumonite imunomediada, doença pulmonar intersticial, alveolite, opacidade pulmonar, toxicidade pulmonar, pneumonite por radiação. u Inclui relatos de diarreia, urgência para evacuar, evacuações frequentes, diarreia hemorrágica, hipermotilidade gastrointestinal. v Inclui relatos de colite, colite autoimune, colite isquêmica, colite microscópica, colite ulcerativa, colite de desvio, enterocolite imunomediada. w Inclui relatos de dor orofaríngea, desconforto orofaríngeo e irritação da garganta. x Inclui relatos de pancreatite, pancreatite autoimune, pancreatite aguda, lipase aumentada e amilase aumentada. y Inclui relatos de ascite, hepatite autoimune, lesão hepatocelular, hepatite, hepatite aguda, hepatite tóxica, hepatotoxicidade, distúrbio hepático, lesão hepática induzida por medicamento, insuficiência hepática, esteatose hepática, lesão hepática, hemorrag ia de varizes esofágicas , e varizes esofágicas. z Inclui relatos de acne, acne pustular, bolha, bolha de sangue, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite alérgica, dermatite esfoliativa, erupção medicamentosa, eczema, infecção de eczema, eritema, eritema de pálpebra , erupção na pálpebra, erupção permanente, foliculite, furúnculo, dermatite de mão, bolha labial, bolha de sangue oral, síndrome da eritrodisestesia palmo -plantar, penfigoide, erupção cutânea, erupção eritematosa, erupção folicular, erupção gen eralizada, erupção macular, erupção maculopapular, erupção papular, erupção papuloescamosa, erupção cutânea pruri ginosa, erupção pustular, erupção vesicular, dermatite escrotal, dermatite seborreica, esfoliação cutânea, toxicidade cutânea, úlcera cutânea. aa Inclui relatos de dor musculoesquelética, mialgia, e dor óssea . ab Inclui relatos de miosite, rabdomiólise, polimialgia reumática, dermatomiosite, abscesso muscular, e presença de mioglobina na urina. ac Inclui relatórios de proteinúria, presença de proteína na urina, hemoglobinúria, anormalidades na urina, síndrome nefrótica, e albuminúria. ad Inclui relatos de nefrite, nefrite autoimune, nefrite por púrpura de Henöch-Schönlein, glomerulonefrite paraneoplásica, nefrite tubulointersticial. ae Inclui relatos de hipocalemia, redução de potássio no sangue. af Inclui relatos de hiponatremia, redução de sódio no sangue. ag Inclui relatos de hipóxia, redução da saturação de oxigênio, pO2 reduzida. ah Inclui relatos de alopecia, madarose, alopecia areata, alopecia totalis, hipotricose. ai Inclui relatos de hipertensão, aumento da pressão sanguínea, crise hipertensiva, aumento da pressão sanguínea sistólica, hipertensão diastólica, pressão sanguínea inadequadamente controlada, retinopatia hipertensiva, nefropatia hipertensiva, hipertensão essencial e hipertensão ortostática . aj Inclui relatos de sepse, choque séptico, urossepsia, sepse neutropênica, sepse pulmonar, sepse bacteriana, sepse por klebsiel la, sepse abdominal, sepse por candida, sepse por escherichia, sepse pseudomonal e sepse estafilocócica. ak Inclui relatos de dermatite bolhosa, erupção cutânea esfoliativa, eritema multiforme, dermatite esfoliativa generalizada, eru pção cutânea tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, erupção cutânea associada ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos, Necrólise Epidérmica Tóxica, vasculite cutânea. al Inclui relatos de cistite não infecciosa e cistite imunomediada. am Inclui relatos de nasofaringite, congestão nasal e rinorreia. an Inclui relatos de psoríase, dermatite psoriasiforme, psoríase gutata. ao Inclui relatos de pericardite, derrame pericárdico, tamponamento cardíaco e pericardite constritiva. ap Inclui relatos de pele seca, xerose.

Descrição de reações adversas selecionadas Os dados abaixo refletem informações referentes a reações adversas significativas para atezolizumabe em monoterapia em estudos clínicos (vide item “Resultados de eficácia”). Os detalhes para as reações ad versas significativas de atezolizumabe, quando administrado em combinação, são apresentados caso diferenças clinicamente relevantes tenham sido observadas em comparação com atezolizumabe em monoterapia. As orientações para o manejo dessas reações adversas são descritas nos itens “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”.

Pneumonite imunomediada Pneumonite ocorreu em 2,9% (138/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe e monoterapia. Dos 138 pacientes, dois apresentaram eventos fatais . O tempo mediano até o início foi de 4,0 meses (intervalo: 3 dias a 29,8 meses). A duração mediana foi de 1, 8 meses (intervalo : 1 dia a 27,8+ meses; no qual “+” denota um valor censurado). A pneumonite levou à descontinuação de atezolizumabe em 32 (0,7%) pacientes. A pneumonite com necessidade de uso de corticosteroides ocorreu em 1, 7 (80/4.739) dos pacientes recebendo atezolizumabe em monoterapia.

Hepatite imunomediada Hepatite ocorreu em 1,7% (81/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. Dos 81 pacientes, dois apresentaram evento s fatais. O tempo mediano até o início foi de 1,9 mês (intervalo: 6 dias a 18,8 meses). A duração mediana foi 1,9 meses (intervalo: 1 dia a 32,4+ meses; no qual “+” denota um valor censurado). A hepatite levou à descontinuação de atezolizumabe em 16 (0,3%) pacientes. A hepatite com necessidade de uso de corticosteroides ocorreu em 0,6% (27/4.739) dos pacientes recebendo atezolizumabe em monoterapia.

Colite imunomediada Colite ocorreu em 1,2% (59/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo mediano até o início foi de 4,9 meses (intervalo: 15 dias a 17,2 meses). A duração mediana foi de 1,4 mês (intervalo: 3 dias a 50,2+ meses, no qual “+” denota um valor censurado). A colite levou à descontinuação de atezolizumabe em 22 (0,5%) pacientes. A colite com necessidade de uso de corticosteroides ocorreu em 0, 6% (27/4.739) dos pacientes recebendo atezolizumabe em monoterapia.

Endocrinopatias imunomediadas Distúrbios da tireoide Hipotireoidismo ocorreu em 8,4% (400/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo mediano até o início foi de 4, 2 meses (intervalo: 1 dia a 34,5 meses). Hipertireoidismo ocorreu em 2,4% (114/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo mediano até o início foi de 2, 76 meses (intervalo: 1 dia a 24,3 meses).

Insuficiência adrenal Insuficiência adrenal ocorreu em 0, 5% (23/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo mediano até o início foi de 6,3 meses (intervalo: 3 dias a 21,4 meses). Insuficiência adrenal que levou à descontinuação de atezolizumabe ocorreu 5 (< 0,1%) dos pacientes. Insuficiência adrenal com necessidade de uso de corticosteroides ocorreu em 0,4% (19/4.739) dos pacientes recebendo atezolizumabe em monoterapia.

Hipofisite Hipofisite ocorreu em 0,2% (9/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo mediano até o início para esses pacientes foi de 5,3 meses (intervalo: 21 dias a 13,7 meses). Seis pacientes (0,1%) necessitaram do uso de corticosteroides e o tratamento com atezolizumabe foi descontinuado em 1 paciente (< 0,1%).

A hipofisite ocorreu em 1,4% (15/1.093) dos pacientes que receberam atezolizumabe em combinação com paclitaxel seguido de atezolizumabe, doxorrubicina dose-densa ou epirrubicina e ciclofosfamida. O tempo mediano para início foi de 3,8 meses (intervalo: 2,4 a 10,7 meses). Onze pazientes (1,0%) necessitaram do uso de corticosteroides. O tratamento com atezolizumabe foi interrompido em 7 (0,6%) pacientes.

A hipofisite ocorreu em 0,8% (3/393) dos pacientes que receberam atezolizumabe com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina. O tempo mediano até a manifestação foi de 7,7 meses (intervalo: 5,0 a 8,8 meses). Dois pacientes necessitaram do uso de corticosteroides.

A hipofisite ocorreu em 0,4% (2/473) dos pacientes que receberam atezolizumabe em combinação com nab-paclitaxel e carboplatina. O tempo mediano até a manifestação foi de 5,2 meses (intervalo: 5,1 a 5,3 meses). Os dois pacientes necessitaram do uso de corticosteroides.

Diabetes mellitus Diabetes mellitus ocorreu em 0,5% (26/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo mediano até o início foi de 5,4 meses (intervalo: 3 dias a 29,0 meses). Diabetes mellitus levou à descontinuação de atezolizumabe em < 0,1% (3/4.739) dos pacientes.

Diabetes mellitus ocorreu em 2,0% (10/493) dos pacientes com CHC que receberam atezolizumabe em combinação com bevacizumabe. O tempo médio de início foi de 4,4 meses (intervalo: 1,2 meses - 8,3 meses). Nenhum evento de diabetes mellitus levou à descontinuação de atezolizumabe.

Meningoencefalite imunomediada Meningoencefalite ocorreu em 0,5% (22/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo mediano até o início foi de 16 dias (intervalo : 1 dia a 12,5 meses). A duração mediana foi de 24 dias (intervalo: 6 dias a 14,5+ meses; o “+” denota um valor censurado).

Meningoencefalite com necessidade de uso corticosteroides ocorreu em 0,3% (12/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe e os oito pacientes (0,2%) descontinuaram atezolizumabe.

Neuropatias imunomediadas Síndrome de Guillain -Barré e polineuropatia desmielinizante.

Síndrome de Guillain -Barré e polineuropatia desmielinizante ocorreram em 0, 1% (6/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo mediano até o início foi de 4,1 meses (intervalo: 18 dias a 8,1 meses). A duração mediana foi de 8 ,0 meses (intervalo: 18 dias a 24,5+ meses, no qual “+” denota um valor censurado). A síndrome de Guillain-Barré levou à descontinuação de atezolizumabe em 1 paciente (< 0,1%). A síndrome de Guillain-Barré com necessidade de uso corticosteroides ocorreu em < 0,1% (3/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia.

Paresia facial imunomediada Paresia facial ocorreu em < 0,1% (1/4.739) dos pacientes que receberam monoterapia com atezolizumabe. O tempo de início foi de 29 dias. A duração foi de 1,1 meses. O evento não exigiu o uso de corticosteroides e o evento não levou à descontinuação do atezolizumabe.

Mielite imunomediada Mielite ocorreu em < 0,1% (1/4.739) dos pacientes que receberam monoterapia com atezolizumabe. O tempo de início foi de 3 dias. O evento exigiu o uso de corticosteroides, mas não levou à suspensão do atezolizumabe.

Síndrome miastênica A miastenia gravis ocorreu em < 0,1% (1/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo até o início foi de 1,2 meses.

Pancreatite imunomediada Pancreatite, incluindo amilase e lipase elevadas, ocorreu em 0,8% (37/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo mediano até o início foi de 5,5 meses (intervalo: 1 dia a 24,8 meses). A duração mediana foi de 1 mês (intervalo: 3 dias a 40,4+ meses, no qual “+” denota um valor censurado). A pancreatite levou à descontinuação de atezolizumabe em 3 (< 0,1%) pacientes. A pancreatite com necessidade de uso de corticosteroides ocorreu em 0,1% (7/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe.

Miocardite imunomediada Miocardite ocorreu em < 0,1% (4/4.739) dos pacientes que receberam monoterapia com atezolizumabe. Dos 4 pacientes, um apresentou um evento fatal. O tempo mediano de início foi de 3,4 meses (intervalo: 1,5 a 4,9 meses). A duração mediana foi de 15 dias (intervalo: 12 dias a 2,8 meses). A miocardite levou à descontinuação do atezolizumabe em 3 (< 0,1%) paciente s. Dois (<0,1%) pacientes necessitaram do uso de corticoide.

Nefrite imunomediada Nefrite ocorreu em 0,2% (11/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe. O tempo mediano para o início foi 5,1 meses (intervalo: 3 dias a 17,5 meses). Nefrite levou a descontinuação de atezolizumabe em 4 pacientes (0,1%). Cinco (0,1%) dos pacientes necessitaram do uso de corticosteroides.

Miosite imunomediada Miosite ocorreu em 0,5% (25/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo mediano para o início foi 3,5 meses (intervalo: 12 dias a 11,5 meses). A duração mediana foi de 3,2 meses (intervalo: 9 dias a 51,1+ meses; no qual “+” denota um valor censurado). Miosite levou a descontinuação de atezolizumabe em 6 (0,1%) pacientes.

Sete pacientes (0, 1%) necessitaram do uso de corticosteroides.

Reações adversas cutâneas graves imunomediadas Reações adversas cutâneas graves (SCARs) ocorreram em 0, 6% (30/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. De 30 pacientes, um apresentou um evento fatal. O tempo mediano até o início do evento foi de 4,8 meses (intervalo: 3 dias a 15,5 meses). A duração mediana do primeiro evento foi de 2,4 meses (intervalo: 1 dia a 37,5+ meses, no qual “+” denota um valor censurado). As SCARs levaram à descontinuação de atezolizumabe em 3 (< 0,1%) pacientes. As SCARs com necessidade de uso de co rticosteroides sistêmicos ocorreram em 0,2% ( 9/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe.

Distúrbios pericárdicos imunomediados Distúrbios pericárdicos ocorreram em 1, 0% (48/4.739) dos pacientes que receberam atezolizumabe em monoterapia. O tempo médio de início foi de 1,4 meses (intervalo: 6 dias a 17,5 meses). A duração mediana foi de 1,4 meses (intervalo:

1 dia a 51,5+ meses; + denota um valor censurado). Distúrbios pericárdicos levaram à descontinuação de Tecentriq em 3 (< 0,1%) pacientes. Distú rbios pericárdicos que requereram o uso de corticosteroides ocorreram em 0, 1% (7/4.739) dos pacientes.

Efeitos da classe de inibido r de controle imun ológico Ocorreram casos das seguintes reações adversas, relatadas durante o tratamento com outros inibidores de control e imunológico, que também podem ocorrer durante o tratamento com atezolizumab e: insuficiência exócrina pancreática.

Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina No estudo de primeira linha de CPNPC (IMpower150), uma frequência maior de eventos adversos foram observados no regime contendo as quatro drogas atezolizumabe, bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina comparado com atezolizumabe, paclitaxel e carboplatina, inc luindo eventos de Graus 3 e 4 (63,6% comparado a 57,5%), eventos Grau 5 (6,1% comparado com 2,5%), eventos adversos de interesse especial para atezolizumabe (52,4% comparado a 48,0%), assim como eventos adversos que levaram à descontinuação de qualquer tra tamento em estudo (33,8% comparado a 13,3%). Náusea, diarreia, estomatite, fa diga, pirexia, inflamação das mucosas, diminuição do apetite, redução de peso, hipertensão e proteinúria foram reportados como superiores (≥ 5% de diferença) em pacientes que rece beram atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina. Outros eventos adversos clinicamente significantes, que foram observados mais frequentemente no braço de atezolizumabe, bevacizumabe, paclitaxel e carboplatina foram epistaxe, h emoptise, acidente cerebrovascular, incluindo eventos fatais.

Uso de atezolizumabe em combinação com bevacizumabe No estudo CHC (IMbrave150), a duração mediana da exposição ao Tecentriq ® foi de 7,4 meses (intervalo: 0 -16 meses), ao bevacizumabe foi de 6,9 meses (intervalo: 0 -16 meses) e ao sorafenibe foi de 2,8 meses (intervalo: 0 -16 meses).

A incidência geral de eventos adversos foi semelhante no braço atezolizumabe + bevacizumabe em co mparação com o braço sorafenibe, incluindo qualquer grau de eventos (98,2% em comparação com 98,7%), eventos de Grau 3 e 4 (56,5% em comparação com 55,1%) e eventos de Grau 5 (4,6% em comparação com 5,8%). A incidência de eventos adversos de interesse espe cial para o atezolizumabe foi menor no braço atezolizumabe + bevacizumabe em comparação ao braço sorafenibe (68,7% em comparação com 82,1%). A incidência de eventos adversos que levaram à interrupção de qualquer tratamento do estudo foi numericamente maior no braço atezolizumabe + bevacizumabe em comparação ao braço sorafenibe (15,5% em comparação com 10,3%).

Foram relatados proteinúria, reação relacionada à infusão, prurido, pirexia, hipotireoidismo, epistaxe, edema periférico, hipertensão, dor musculoesquelética e aumento de aminotransferase com maior incidência (diferença ≥ 5%) nos pacientes que receberam atezolizumabe em combinação com bevacizumabe.

Imunogenicidade Dentre múltiplos estudos fase II e III, 13,1% a 54,1% dos pacientes desenvolveram anticorpos anti-medicamento (ADAs) emergentes do tratamento. Os pacientes que desenvolveram ADAs emergentes do tratamento tendiam a apresentar um pior quadro geral de saúde e da doença antes de ingressarem no estudo. Esses desequilíbrios na saúde e nas características da doença podem confundir sobre a interpretação das análises de farmacocinética (PK), segurança e eficácia. Foram conduzidas análises exploratórias com ajustes para os desequilíbrios dos quadros de saúde e da doença de base para avaliar o efeito de ADAs na eficácia. Essas análises não excluíram possíveis atenuações aos benefícios de eficácia em pacientes que desenvolveram ADAs comparado a pacientes que não desenvolveram ADAs. O tempo médio para o surgimento de ADAs variou entre 3 e 5 semanas.

Em conjuntos de dados agrupados para pacientes tratados com atezolizumabe em monoterapia (N = 3.460) e com terapias em combinação (N = 2.285), as seguintes taxas de eventos adversos (EAs) foram observadas para a população positiva para ADA em comparação com a população negativa para ADA, respectivamente: EAs de grau 3 – 4 em 45,9% vs.

39,1%, eventos adversos sérios (EASs) em 39,4% vs. 33,0%, EAs que levaram à descontinuação do tratamento em 8,4% vs. 7,7% (para monoterapia); EAs de grau 3 – 4 em 63,9% vs. 60,9%, EASs em 43,9% vs. 35,6%, EAs que levaram à descontinuação do tratamento em 22,8% vs. 18,4% (para terapia em combinação). No entanto, os dados disponíveis não permitem tirar conclusões seguras sobre os possíveis padrões de reações adversas a medicamentos.

Idosos Nenhuma diferença geral na segurança foi observada entre pacientes com ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens recebendo atezolizumabe como monoterapia. No estudo IMpower150, a idade ≥ 65 anos estava associada a um maior risco de desenvolvimento de eventos adversos em pacientes que recebem atezolizumabe em combinação com bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel. Nos estudos IMpower150, IMpower133 e IMpower110, dados de pacientes ≥ 75 anos de idade são muito limitados para chegar a conclusões nessa população (vide item “2. Resultados de eficácia”).

Superdose

Não há nenhuma informação sobre superdose com atezolizumabe.

Em caso de superdosagem, os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais ou sintomas de reações adversas e um tratamento sintomático apropriado deve ser instituído.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800-722 6001, se você precisar de mais orientações.

Registro: 1.0100.0665 Produzido por: Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha ou F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça.

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Uso restrito a estabelecimentos de saúde

VENDA SOB PRESCRIÇÃO V063_Prof_840mg e 1.200mg Histórico de alteração para bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

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O Que Devo Saber Antes de Usar Este Medicamento
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20ML 02/03/2018 0164638/18-9 10463 -

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Vps/vp

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

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Vps/vp

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 20/12/2019 3531360/19-9l 10456 –

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Infus iv ct fa

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Vps/vp

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

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Infus iv ct fa

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20 ML 14/08/2020 2716292/20-3 10456 –

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BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 20/03/2020 0845173/20-7 1615 –

Produto

Biológico

Inclusão de Nova Indicação Terapêutica no País 10/08/2020 Bulas 840mg/14mL Bula do Profissional da Saúde:
Características farmacológicas
Advertências e Precauções
Posologia e Modo de Usar
Reações Adversas Bula do Paciente:
Como devo usar este medicamento

Vps/vp

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

—

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Quais os males que este medicamento pode me causar

Vps/vp

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 29/10/2020 3780815/20-0 10456 –

Produto

BIOLÓGICO – Notificação de Alteração de Texto de 29/10/2020 3780815/20-0 10456 –

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Advertências e Precauções
Posologia e Modo de Usar
Reações Adversas

Vps/vp

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct

(vp/vps*)

—

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Bulas 1200mg/20mL Bula do Profissional da Saúde:

Reações Adversas

Vps/vp

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 17/02/2020 0501670/20-3 1532

Produto

Biológico

Alteração de Posologia 19/10/2020 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps*)

—

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840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 23/12/2020 4552170/20-1 10456 –

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840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

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(vp/vps*)

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Infus iv ct fa

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VPS

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

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Vps / vp

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

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Infus iv ct fa

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Vps/vp

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

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840mg sol dil

Infus iv ct fa

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Posologia e modo de usar
Reações adversas Bula do Paciente:
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840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

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840mg sol dil

Infus iv ct fa

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Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

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Infus iv ct fa

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O que devo saber antes de usar este medicamento?

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840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

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840mg sol dil

Infus iv ct fa

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Infus iv ct fa

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(vp/vps*)

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Posologia e modo de usar
Reações adversas

Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

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Reações adversas

Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

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-Advertências e precauções

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840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

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Vp/vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

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840mg sol dil

Infus iv ct fa

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-Quais males que este medicamento pode me causar?

Bula do profissional da saúde:

Reações Adversas

Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML 14/11/2024 1567020/24-1 10456

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Produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – publicação no Bulário

RDC 60/12 14/11/2024 Bula do paciente:

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE

Medicamento pode me causar?

Bula do profissional da saúde:

Posologia e modo de usar
Reações adversas

Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

(vp/vps*)

—

Apresentações

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RDC 60/12 09/12/2024 Bula do paciente:

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Bula do profissional:

Advertências e precauções

Vp / vps

840mg sol dil

Infus iv ct fa

Vd trans x 14 ml

200mg sol dil infus iv ct fa vd trans x

20 ML

APRESENTAÇÕES

Apresentações e preço máximo

Preço máximo ao consumidor pela CMED, MG (ICMS 18%).

Apresentação	Tarja	EAN	Preço máx.
840 MG SOL DIL INFUS IV CT FA VD TRANS X 14 ML	Tarja vermelha	7613326017916	R$ 26.665,84
1200 MG SOL DIL INFUS IV CT FA VD TRANS X 20 ML	Tarja vermelha	7896226507118	R$ 38.094,06
1875 MG SOL INJ SC CT FA VD TRANS X 15 ML	Tarja vermelha	7613326074117	R$ 38.094,06