Aipri

Identificação do medicamento

AIPRI (aripiprazol) Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.

Comprimido 10mg e 15mg Aipri - comprimido - Bula para o paciente 2 Aipri aripiprazol

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Comprimido.

Embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos de 10mg.

Embalagem contendo 30 comprimidos de 15mg.

Via de administração: oral

Uso adulto

COMPOSIÇÕES Cada comprimido de 10mg contém: aripiprazol...............................................................................................................................................10mg excipientes q.s.p. ......................................................................................................................1 comprimido (manitol, crospovidona, aspartamo, essência de hortelã e estearato de cálcio).

Cada comprimido de 15mg contém: aripiprazol...............................................................................................................................................15mg excipientes q.s.p. ......................................................................................................................1 comprimido (manitol, crospovidona, aspartamo, essência de hortelã e estearato de cálcio).

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Para que este medicamento é indicado?

Esquizofrenia Aipri é indicado para o tratamento de esquizofrenia.

Transtorno bipolar

• Monoterapia Aipri é indicado para o tratamento agudo e de manutenção de episódios de mania e mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I.
• Terapia adjuntiva (terapia complementar à terapia principal) Aipri é indicado como terapia complementar a terapia com lítio ou valproato para o tratamento agudo de episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I.

Como este medicamento funciona?

O mecanismo de ação do aripiprazol, como ocorre com outras drogas eficazes no tratamento de esquizofrenia e transtorno bipolar, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a eficácia do aripiprazol é mediada por efeitos em receptores no Sistema Nervoso Central.

A atividade de Aipri é principalmente devida à droga inalterada, aripiprazol e em menor medida ao seu metabólito principal, dehidro-aripiprazol.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve usar Aipri se for hipersensível ao aripiprazol (substância ativa deste medicamento) ou qualquer um dos seus excipientes. As reações podem variar de prurido/urticária à anafilaxia.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Uso em pacientes idosos com psicose associada à demência

• Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose associada à demência: os pacientes idosos com psicose associada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos correm maior risco de morte.

Apesar das causas das mortes serem variadas, a maioria dos óbitos pareceu ser de natureza cardiovascular (como insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (como pneumonia). Aipri não deve ser usado para tratamento de pacientes com psicose associada à demência.

• Eventos adversos cardiovasculares, incluindo AVC (Acidente Vascular Cerebral): nos estudos clínicos realizados, houve uma incidência elevada de eventos adversos cardiovasculares (como AVC e ataque isquêmico transitório), incluindo fatalidades (idade média: 84 anos; faixa: 78-88 anos). Aipri não deve ser usado para o tratamento da psicose associada à demência em pacientes idosos.
• Experiência de segurança em pacientes idosos com psicose associada à doença de Alzheimer: nos estudos realizados em pacientes com idade média de 82,4 anos (faixa: 56-99 anos), os eventos adversos emergentes (decorrentes) do tratamento que foram letargia, sonolência (incluindo sedação) e incontinência (principalmente incontinência urinária), salivação excessiva e tontura.

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM): um complexo de sintomas potencialmente fatal ocasionalmente chamado de Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) pode ocorrer com a administração de medicamentos antipsicóticos, incluindo aripiprazol. Casos raros de SNM ocorreram durante o tratamento com aripiprazol.

As manifestações clínicas da SNM são hipertermia (elevação da temperatura corporal), rigidez muscular (imobilidade dos músculos), estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese (transpiração ou eliminação de suor abundante) e arritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatinofosfoquinase elevada (enzima que desempenha papel na regulação do metabolismo dos tecidos contráteis, como os músculos esqueléticos e cardíaco), mioglobinúria ou eliminação da mioglobina na urina (rabdomiólise ou degradação/lesão do tecido muscular) e insuficiência renal aguda.

Se você precisar de tratamento com medicamentos antipsicóticos após se recuperar da SNM, seu médico deverá considerar com cautela a reintrodução de terapia. Você deverá ser monitorado cuidadosamente, já que recidivas de SNM têm sido relatadas.

Aipri - comprimido - Bula para o paciente 4 Discinesia tardia (movimentos repetitivos involuntários): a síndrome de movimentos potencialmente involuntários e irreversíveis pode ser desenvolvida por pacientes tratados com medicamentos antipsicóticos. Apesar de aparentemente haver maior prevalência dessa síndrome entre idosos, especialmente mulheres idosas, é impossível confiar em estimativas de prevalência para prever, na introdução do tratamento antipsicótico, quais pacientes tem maior chance de desenvolver a síndrome.

Seu médico deve prescrever Aipri de forma que seja mais provável minimizar a ocorrência de discinesia tardia (movimentos repetitivos involuntários).

Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia (movimentos repetitivos involuntários), avise ao seu médico, para avaliar o quadro e a necessidade de permanência ou descontinuação do tratamento.

Hiperglicemia (aumento de glicose no sangue) e Diabetes Mellitus: foi relatada hiperglicemia, em alguns casos extremos e associada à cetoacidose (complicação do Diabetes Mellitus, que ocorre quando o corpo produz ácidos em excesso no sangue), coma hiperosmolar (complicação do Diabetes Mellitus em que o elevado nível glicose no sangue leva ao coma) ou morte, em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos.

Houve poucos relatos de hiperglicemia em pacientes tratados com aripiprazol. A relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e eventos adversos relacionados à hiperglicemia não é totalmente compreendida.

Estimativas precisas de risco para eventos adversos relacionados à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.

Pacientes com diagnóstico de Diabetes Mellitus que começaram a receber antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente quanto à piora do controle glicêmico.

Pacientes com fatores de risco para Diabetes mellitus (como obesidade ou histórico familiar de diabetes) que estejam dando início ao tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose sérica (teste com objetivo de verificar a quantidade de glicose no soro sanguíneo) em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento.

Todos os pacientes tratados com antipsicóticos atípicos devem ser monitorados quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia (sede excessiva), poliúria (produção de urina em volume acima do esperado), polifagia (fome excessiva) e fraqueza (perda de força muscular). Pacientes que desenvolverem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose sérica em jejum.

Comportamentos compulsivos: alguns pacientes que tomam aripiprazol podem apresentar desejos incomuns e incontroláveis, como compulsões por jogos, comida, compras e sexo. Informe seus familiares ou cuidadores sobre esses efeitos, pois você pode ter dificuldade em reconhecer esses comportamentos se eles acontecerem. Se você, algum familiar ou cuidador notar a ocorrência de impulsos ou comportamentos incomuns e incontroláveis, procure seu médico. Seu médico deverá avaliar o seu tratamento neste caso, podendo reduzir a dose do medicamento ou mesmo descontinuá-lo. Não descontinue o medicamento sem a ciência do seu médico.

Hipotensão ortostática: a incidência de eventos relacionados à hipotensão (pressão arterial baixa) ortostática (postural) nos estudos incluiu hipotensão ortostática, tontura postural e síncope (desmaio).

Aipri deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (histórico de infarto do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades da condução), doença cerebrovascular ou condições que poderiam predispor os pacientes à hipotensão (desidratação, hipovolemia (diminuição anormal do volume sanguíneo) e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).

Distúrbios vasculares: casos de tromboembolismo venoso foram notificados durante o uso de medicamentos antipsicóticos, como Aipri. Caso o paciente tratado com antipsicóticos apresentem fatores de risco para tromboembolismo venoso, seu médico deverá avaliar os riscos de desenvolvimento de tromboembolismo venoso antes e durante o seu tratamento com Aipri.

Quedas: os antipsicóticos, incluindo o Aipri, podem causar sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial, que podem levar a quedas e, consequentemente, fraturas ou outras lesões. O médico deverá avaliar o risco de quedas ao iniciar e durante o seu tratamento com Aipri.

Leucopenia, neutropenia e agranulocitose: foram relatados eventos de leucopenia (contagem de leucócitos abaixo da normalidade), e neutropenia (contagem de neutrófilos ou glóbulos brancos abaixo da normalidade) relacionados temporariamente a agentes antipsicóticos, incluindo aripiprazol. Também foi relatada agranulocitose (diminuição ou ausência de granulócitos ou leucócitos granulosos).

Aipri - comprimido - Bula para o paciente 5 Fatores de risco possíveis incluem contagem de leucócitos preexistente baixa e histórico de leucopenia/neutropenia induzidas pelo fármaco. Seu médico deve monitorar seu hemograma completo (CBC - teste completo de contagem dos diferentes tipos de células sanguíneas) frequentemente durante os primeiros meses de terapia e se houver queda clinicamente significativa de células brancas, poderá interromper a terapia. Pacientes com neutropenia devem ser monitorados quanto à febre ou outros sinais ou sintomas de infecção e tratados imediatamente, se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Pacientes com neutropenia grave devem descontinuar este medicamento.

Convulsões: como ocorre com outros medicamentos antipsicóticos, Aipri deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de convulsões.

Potencial para comprometimento cognitivo ou motor: Aipri, como outros antipsicóticos, pode comprometer potencialmente as habilidades de julgamento, pensamento ou motoras. Sonolência foi relatada nos estudos.

Não utilize máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que você tenha certeza razoável de que a terapia com este medicamento não o prejudica.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Regulação da temperatura corporal: recomenda-se atenção adequada na prescrição de aripiprazol para pacientes que passam ou podem passar por situações que possam elevar muito a temperatura corporal, como em caso de exercício extenuante, exposição a calor extremo, administração concomitante de medicamento com atividade anticolinérgica, ou sujeição à desidratação.

Suicídio: os pacientes de alto risco para pensamentos suicidas ou suicídio devem ser cuidadosamente supervisionados durante a terapia. Aipri deve ser prescrita na menor quantidade eficaz de modo a reduzir o risco de superdosagem.

Disfagia (dificuldade de deglutir): a falta de motilidade do esôfago e aspiração têm sido associadas ao uso de medicamento antipsicóticos, como aripiprazol. Aipri deve ser utilizado com cuidado em pacientes com risco de pneumonia por aspiração.

Uso em pacientes com enfermidade concomitantes: a experiência clínica com aripiprazol em pacientes com certas enfermidades sistêmicas concomitantes é limitada. O aripiprazol não foi avaliado ou utilizado em uma extensão considerável em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável.

Abuso e dependência: o aripiprazol não foi estudado sistematicamente em humanos com relação ao seu potencial de abuso, tolerância ou dependência física. Em estudos de dependência física em macacos, sintomas de abstinência foram observados mediante a interrupção abrupta da administração.

Uso em populações específicas

• Gravidez: não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. É desconhecido se aripiprazol pode causar danos ao feto quando administrado a uma mulher grávida ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. Se a mãe de um recém-nascido utilizou medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez, ele apresenta o risco para sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência após o parto. Os sintomas extrapiramidais surgem quando o sistema extrapiramidal, área do cérebro responsável pela coordenação dos movimentos, é afetada gerando movimentos involuntários. A abstinência se caracteriza por sintomas mentais e físicos que ocorrem após a interrupção ou diminuição do uso de uma substância. Pacientes devem informar ao médico se engravidarem ou se pretendem engravidar durante o tratamento com aripiprazol. Aipri pode ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais esperados compensarem o possível risco ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Trabalho de parto: o efeito de aripiprazol no trabalho de parto em humanos é desconhecido.

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• Uso por lactantes: o aripiprazol é excretado no leite materno humano. As pacientes devem ser avisadas para não amamentarem caso estejam em tratamento com aripiprazol.
• Uso pediátrico: não há indicação aprovada para o uso deste medicamento em pacientes pediátricos.
• Uso geriátrico: não há recomendação de ajuste de dose para pacientes idosos.

Interações medicamentosas: em virtude dos efeitos principais de aripiprazol sobre o Sistema Nervoso Central, deve-se ter cautela quando Aipri for administrado em combinação com álcool ou outras drogas com ação central. O aripiprazol possui o potencial de intensificar os efeitos de certos agentes anti-hipertensivos.

• Potencial de outras drogas afetarem Aipri As enzimas CYP3A4 e CYP2D6 estão presentes no fígado, sendo responsáveis pelo metabolismo de aripiprazol. Os agentes indutores (que aumentam a atividade) de CYP3A4 (como carbamazepina) podem causar uma elevação no clearance (retirada do sangue) de aripiprazol e redução no sangue. Inibidores (diminuem a atividade) de CYP3A4 (como cetoconazol) ou CYP2D6 (como quinidina, fluoxetina ou paroxetina) podem inibir a eliminação de aripiprazol e causar elevação no sangue. Seu médico poderá alterar a dose de Aipri quando houver coadministração com estes medicamentos.
• Potencial de Aipri afetar outras drogas: não foram observados efeitos de aripiprazol sobre a farmacocinética de lítio ou valproato.
• Álcool: como ocorrem com a maior parte dos medicamentos psicoativos, os pacientes devem ser alertados para evitar ingerir álcool durante o tratamento com Aipri.
• Drogas sem interações clinicamente importantes com o Aipri: valproato, lítio, varfarina, omeprazol, famotidina lamotrigina e dextrometorfano: não é necessário ajuste na dosagem quando administrados concomitantemente ao aripiprazol.
• Anormalidades em testes laboratoriais: não foram observadas diferenças importantes entre os grupos de aripiprazol e placebo nos parâmetros de rotina de bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina.

De maneira semelhante, não foram observadas diferenças na incidência de descontinuações em razão de alterações na bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina em pacientes adultos.

• Alterações no ECG: não houve alterações potencialmente importantes nos parâmetros do Eletrocardiograma (ECG).

O aripiprazol foi associado a um aumento na frequência cardíaca quando comparado aos pacientes recebendo placebo.

• Interação com nicotina: a avaliação farmacocinética (metabolismo) na população que recebeu aripiprazol não revelou diferenças significativas entre fumantes e não fumantes.
• Interação com alimentos: este medicamento pode ser administrado com ou sem alimentos.

Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aipri de 10mg apresenta-se como comprimido branco a esbranquiçado, de formato oblongo.

Aipri de 15mg apresenta-se como comprimido branco a esbranquiçado, de formato arredondado, biconvexo.

Aipri - comprimido - Bula para o paciente 7 Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Aipri deve ser utilizado exclusivamente por via oral.

Esquizofrenia: a dose de início e a dose alvo recomendadas para Aipri é de 10mg/dia ou 15mg/dia uma vez ao dia, independente das refeições. Em geral, os aumentos na dosagem não devem ser feitos antes de duas semanas, o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio.

Tratamento de manutenção: seu médico deverá reavaliá-lo periodicamente, para determinar a necessidade de continuar com o tratamento de manutenção.

Troca de outros antipsicóticos: a descontinuação imediata do tratamento antipsicótico anterior pode ser aceitável para alguns pacientes com esquizofrenia, a descontinuação mais gradual pode ser mais adequada para os demais pacientes. Em todos os casos, a forma de retirada deve ser avaliada individualmente pelo médico.

Transtorno bipolar: a dose de início e a dose alvo recomendada é de 15mg uma vez ao dia como monoterapia ou como terapia adjuntiva com lítio ou valproato. A dose pode ser elevada para 30mg/dia com base na resposta clínica. A segurança das doses superiores a 30mg/dia não foi avaliada em estudos clínicos.

Tratamento de manutenção: seu médico deverá reavaliá-lo periodicamente para determinar a necessidade de continuar com o tratamento de manutenção.

Ajuste da dosagem: ajustes da dosagem em adultos não são habitualmente indicados de acordo com a idade, sexo, raça ou estado da insuficiência renal ou hepática.

Seu médico poderá ajustar a dose de Aipri se você estiver utilizando concomitantemente outros medicamentos que alterem a concentração de Aipri no seu organismo ou caso ele identifique a necessidade de ajuste de dose devido a outros fatores relacionados ao seu metabolismo.

Atenção: não há estudos sobre os efeitos do comprimido de Aipri administrados por vias não recomendadas. Dessa forma, para a segurança e eficácia da apresentação, a administração deve ser feita apenas por via oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você esqueceu de tomar Aipri, você deve tomá-lo assim que lembrar, mas não tome duas doses no mesmo dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As reações adversas, listadas a seguir, foram consideradas possivelmente associadas ao uso de aripiprazol durante os estudos realizados com o medicamento.

As frequências da ocorrência das reações adversas, fornecem uma estimativa à incidência com que elas possam ocorrer e, representam a proporção de pacientes do estudo que apresentaram o evento adverso no mínimo uma vez.

As reações adversas mais comuns em pacientes adultos (≥ 10%) foram náusea, vômito, constipação, cefaleia, acatisia (transtorno do movimento caracterizado pela sensação de inquietude interna, irritabilidade, desassossego ou incapacidade de ficar parado), ansiedade, insônia, inquietação, redução dos níveis de HDL, redução de peso, aumento >7% do peso corpóreo, agitação, irritações de pele, eventos extrapiramidais, sonolência, sedação, tremor e fadiga.

Os eventos adversos presentes na literatura e suas frequências estão descritos a seguir:

Aipri - comprimido - Bula para o paciente 8 Muito comuns: ocorreram em ≥ 10% dos pacientes;

Comuns (frequentes): ocorreram em ≥ 1% e < 10% dos pacientes;

Incomuns (infrequentes): ocorreram em ≥ 0,1% e < 1% dos pacientes;

Raros: ocorreram em ≥ 0,01% e < 0,1% dos pacientes.

Cardiovasculares: angina pectoris: 0,1% – 1%; bloqueio atrioventricular: 0,1% – 1%; bradiarritmia:

<0,1%; parada cardiorrespiratória: 0,1% – 1%; insuficiência cardiorrespiratória: 0,1% – 1%; infarto do miocárdio:

0,1% – 1%; hipotensão ortostática: 0,2% - 4%; prolongamento do intervalo QT: 0,1% – 1%; taquicardia:

<2%.

Dermatológicos: rash cutâneo: <2%; irritação de pele: 12,4%.

Endócrinos: redução dos níveis de HDL: 3,7% - 13,5%; redução dos níveis de prolactina: <0,1%; diabetes:

0,1% – 1% (incluindo aumento da insulina no sangue, diminuição da tolerância a carboidratos, diabetes mellitus não dependente de insulina, tolerância à glicose diminuída e glicosúria); cetoacidose diabética:

<0,1%; hiperglicemia: 0,8% – 8%; hiponatremia: 0,1% – 1%; aumento dos níveis de prolactina: 0,1% – 1%; aumento dos níveis de LDL: 2,2% - 9,6%; aumento dos níveis de colesterol sérico: 1,1% - 3,6%; aumento dos níveis de triglicerídeos séricos: 1% - 9,7%; redução de peso: 4% - 15,4%; aumento de >7% do peso corpóreo: 2,5% - 21,5%.

Gastrintestinais: desconforto abdominal: 2% - 3%; constipação: 5% - 11%; diarreia: 3%; salivação excessiva: 3,1% - 8,1%; aumento de apetite: 3% - 7%; indigestão: 9%; náusea: 8% - 15%; dor de dente:

4%; vômitos: 3% - 11%; xerostomia: 2% - 5%.

Hematológicos: leucopenia: <1%; neutropenia: <1%; trombocitopenia: >1%.

Hepáticos: doença hepática induzida por drogas: <1% Imunológicos: reação de hipersensibilidade: > 0,1% Musculoesqueléticos: artralgia: 2% - 4%; dores nas costas: 4%; rigidez muscular: 4%; dores musculoesqueléticas: 3%; mialgia: 2% - 3%; dores nos membros: 4%; rabdomiólise: > 0,1%; espasmos:

2%; trismo: 0,1% - 1%.

Neurológicos: acatisia: 2% - 25%; confusão: 4% - 10%; distonia: 2% - 4,8%; eventos extrapiramidais: 2%

• 27,3%; cefaleia: 10% - 27%; insônia: 8% - 18%; sedação: 3% - 21%; convulsões: > 0,3%; sonolência: 6%¨- 26,3%; tremor: 2% - 11,8%.

Oftálmicos: visão embaçada: 3% - 8%; crise oculógira: 0,1% - 1%.

Psiquiátricos: agitação: 19%; ansiedade: 4% - 17%; inquietação: 2% - 12%; sensação de nervosismo: 3%.

Reprodutivos: ejaculação tardia: 0,1% - 1% Respiratórios: tosse: 3%; congestão nasal: 2%; nasofaringite: 9%; dor de garganta: 3%; infecções respiratórias superiores: 4% - 6%.

Outros: angioedema: 0,1% - 1%; fadiga: 2% - 17%; dor: 3%.

Outros eventos com incidência desconhecida: taquicardia supraventricular paroxística; torsades de pointes; erupção medicamentosa acneiforme; galactorreia; hiperprolactinemia; síndrome metabólica; síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético; desmotilidade e aspiração esofágica; pancreatite; agranulocitose; acidente vascular cerebral (AVC); discinesia tardia; acidente isquêmico transitório; aumento do risco de suicídio; comportamentos compulsivos; impulsividade; comportamentos suicidas; soluço; pneumonite de hipersensibilidade crônica; morte; aumento da temperatura corporal; síndrome neuroléptica maligna (SNM); prolongamento do intervalo QT; dispepsia; desconforto estomacal; vertigem; distonia, contrações anormais prolongadas de conjuntos de músculos.

Reações adversas observadas durante a avaliação pré-comercialização de aripiprazol Os eventos são, ainda, categorizados pela classe de sistemas de órgãos e listados em frequência decrescente de acordo com as definições abaixo:

Comuns (frequentes): ocorreram em ≥ 1/100 e < 1/10 dos pacientes (apenas aqueles ainda não listados nos resultados tabelados de estudos controlados por placebo aparecem nessa relação);

Incomuns (infrequentes): ocorreram em ≥ 1/1000 e < 1/100 dos pacientes;

Raros: ocorreram em ≥ 1/10000 e < 1/1000 dos pacientes.

Distúrbios cardíacos: incomuns – palpitações, extrassístoles, taquicardia sinusal, fibrilação atrial e isquemia miocárdica. Raros – flutter atrial, taquicardia supraventricular e taquicardia ventricular.

Distúrbios oculares: incomuns – fotofobia, diplopia, edema na pálpebra e fotopsia.

Aipri - comprimido - Bula para o paciente 9 Distúrbios gastrintestinais: incomuns – doença do refluxo gastroesofágico, edema de língua e esofagite.

Raro – pancreatite.

Distúrbios gerais e condições no local de administração: comuns – astenia, edema periférico, dor no peito, pirexia e irritabilidade. Incomuns – edema facial, angioedema e sede. Raro – hipotermia.

Distúrbios hepatobiliares: raros – hepatite e icterícia.

Lesões, intoxicação e complicações do procedimento: comum – queda. Incomum – automutilação. Raro

• insolação Investigações: comuns – creatinofosfoquinase elevada. Incomuns – enzima hepática elevada, ureia sérica elevada, creatinina sérica elevada e bilirrubina sérica elevada. Raros – lactato desidrogenase sérico elevada e gamaglutamil transferase elevada.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: comuns – anorexia, hipocalemia, hiponatremia e polidipsia. Raro

• cetoacidose diabética.

Distúrbio musculoesquelético e do tecido conjuntivo: incomuns - fraqueza muscular, compressão muscular e mobilidade reduzida.

Distúrbios do sistema nervoso: comuns – coordenação anormal e discinesia. Incomuns – distúrbio na fala, parkinsonismo, comprometimento da memória, rigidez de roda dentada, acidente vascular cerebral, hipocinesia, discinesia tardia, hipotonia, mioclonia, hipertonia, acinesia e bradicinesia. Raros – convulsão de grande mal e coreoatetose.

Transtornos psiquiátricos: comum – ideação suicida. Incomuns – agressividade, perda da libido, tentativa de suicídio, hostilidade, libido elevada, raiva, anorgasmia, delírios, automutilação intencional, suicídio concluído, tique e ideação homicida. Raros – catatonia e sonambulismo.

Distúrbios renais e urinários: incomuns – retenção urinária, poliúria e noctúria.

Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas: incomuns – menstruação irregular, disfunção erétil, amenorreia e dor nas mamas. Raros – ginecomastia e priapismo.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: comuns – congestão nasal, dispneia e pneumonia por aspiração.

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: comum – hiperidrose. Incomuns – prurido, reação fotossensível, alopecia e urticária.

Distúrbios vasculares: comum – hipertensão;

Experiência pós-comercialização As reações adversas abaixo foram identificadas durante o uso após a aprovação de aripiprazol. Em razão de essas reações serem relatadas voluntariamente por uma população de tamanho indeterminado, nem sempre é possível estabelecer uma relação causal com a exposição à droga: ocorrências raras de reação alérgica (reação anafilática, angioedema, laringoespasmo, prurido/urticária ou espasmo orofaríngeo), gripe, crise oculogírica (movimentos involuntários dos olhos), dor testicular, depressão, dor esofágica, aumento do apetite, tendinite, arrepios, perturbação afetiva, mal estar, doença de Parkinson, leucocitose (aumento da contagem de leucócitos no sangue), disgeusia (alteração do paladar), eructação (arrotos), irritação na garganta, comportamento anormal, tromboembolismo venoso, oscilação da glicose sérica e comportamentos compulsivos (relacionados a jogos, alimentação, compras e sexo). Estes comportamentos são raros e cessaram com a redução da dose ou interrupção do tratamento com o medicamento.

Pacientes e cuidadores devem comunicar o médico prescritor ao identificar comportamento compulsivo em pacientes em tratamento com aripiprazol. O medicamento não deve ser descontinuado sem a ciência do médico.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

As reações adversas comuns (relatadas em, no mínimo, 5% de todos os casos de superdosagem) relatadas na superdosagem de aripiprazol (isolado ou combinado a outras substâncias) incluem vômito, sonolência e tremores. Outros sinais e sintomas incluem acidose, agressividade, aspartato aminotransferase elevado, fibrilação atrial, bradicardia, coma, estado de confusão, convulsão, creatinofosfoquinase sérica elevada, nível de consciência deprimido, hipertensão (aumento da pressão arterial), hipocalemia (baixa concentração de potássio no sangue), hipotensão (pressão arterial baixa), letargia (perda de sensibilidade ou do Aipri - comprimido - Bula para o paciente 10 movimento ou da consciência), perda de consciência, prolongamento do complexo QRS, prolongamento do QT, pneumonia por aspiração, parada respiratória, condição epiléptica e taquicardia (frequência cardíaca anormal).

Não há informações específicas sobre o tratamento da superdosagem com aripiprazol. Deve ser realizado um eletrocardiograma em caso de superdosagem. Se houver prolongamento do intervalo QT, deve-se fazer o monitoramento cardíaco. De outra forma, a conduta em caso de superdosagem deve se concentrar em terapia de apoio, mantendo as vias aéreas adequadas, oxigenadas e ventiladas, além de tratar os sintomas.

Deve-se manter uma supervisão e um monitoramento médico rigoroso até a recuperação do paciente.

Carvão vegetal: a administração precoce de carvão vegetal pode ser útil para evitar parcialmente a absorção de aripiprazol.

Hemodiálise: é improvável que a hemodiálise seja útil na resolução da superdosagem, já que aripiprazol tem grande afinidade com as proteínas séricas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Dizeres legais

Registro: 1.7817.0852

Venda sob prescrição médica. só pode ser vendido com retenção da

Receita.

Registrado por: Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.

Rua Bonnard (Green Valley I) nº 980, Bloco 12, Nível 3, Sala A - Alphaville Empresarial - Barueri - SP

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Avenida Talma Rodrigues Ribeiro, 147 - Galpão 02 Mod. A/B/C/D/E Sala 25 Portal de Jacaraípe, Serra/ES. CEP 29173-795 A ip ri - C o m p rim ido

• B u la p ara o p acien te 1 4 A n ex o B H istó rico d e A ltera çã o d a B u la D a d o s d a su b m issão eletrô n ica D a d o s d a p etição /n o tificação q u e a ltera b u la D a d o s d a s altera çõ es d e b u la s D a ta d o ex p ed ien te N o . ex p ed ien te A ssu n to D a ta d o ex p ed ien te N ° d o ex p ed ien te A ssu n to D a ta d e a p ro va ção Iten s d e b u la V ersões (V P /V P S ) A p resen taçõ es rela cio n a d a s 2 3/03/201 8 0 228 862 /1 8 -1 1 045 7 - S IM IL A R -In clu são In icial de T exto de B ula – R D C 6 0/12 2 3/03/201 8 0 228 862 /1 8 -1 1 045 7 - S IM IL A R -In clu são In icial de T exto de B ula – R D C 60 /1 2 2 3/03/201 8 V ersão In icial V P /V P S C o m p rim id o 2 3/05/201 8 0 413 448 /1 8 -6 1 075 6 - S IM IL A R -N o tificação d e alteração de tex to d e b ula para adequ ação a in tercam bialid ad e 2 3/05/201 8 0 413 448 /1 8 -6 1 075 6 - S IM IL A R -N o tificação d e alteração de tex to d e b ula para adequ ação a in tercam bialid ad e 2 3/05/201 8

I - ID E N T IF IC A Ç Ã O D O M E D IC A M E N T O A d ição da frase so b re intercam bialid ad e, segun do R D C n º 58 /2 014 .

V P /V P S C o m p rim id o 2 3/07/208 0 587 321 /1 8 -5 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to de B ula – R D C 60 /12 2 3/07/201 8 0 587 321 /1 8 -5 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0/12 2 3/07/201 8

III- D IZ E R E S L E G A IS V P /V P S C o m p rim id o 2 8/03/201 9 0 280 081 /1 9 -1 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to de B ula – R D C 60 /12 2 8/03/201 9 0 280 081 /1 9 -1 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0/12 2 8/03/201 9 1 . P A R A Q U E E S T E M E D IC A M E N T O É IN D IC A D O ?

3 . q u a n d o n ã o d e v o u s a r e s t e m e d ic a m e n t o ?

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V P C o m p rim id o 3 . C A R A C T E R IS T IC A S F A R M A C O L Ó G IC A S 5 . A D V E R T Ê N C IA S E P R E C A U Ç Õ E S 8 . P O S O L O G IA E M O D O D E U S A R 9 . R E A Ç Õ E S A D V E R S A S V P S 1 3/07/202 0 2 260 003 /2 0 -5 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to de B ula – R D C 60 /12 1 3/07/202 0 2 260 003 /2 0 -5 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0/12 1 3/07/202 0 4 . O Q U E D E V O S A B E R A N T E S D E U S A R E S T E M E D IC A M E N T O ?

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III- D IZ E R E S L E G A IS V P C o m p rim id o A ip ri - C o m p rim ido

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I - id e n t if ic a ç ã o d o m e d ic a m e n t o : -a p r e s e n t a ç õ e s

III- D IZ E R E S L E G A IS V P C o m p rim id o

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III- D IZ E R E S L E G A IS V P /V P S C o m p rim id o 3 1/10/202 3 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to de B ula – R D C 60 /12 3 1/10/202 3 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0/12 3 1/10/202 3 4 .O Q U E D E V O S A B E R A N T E S D E U S A R E S T E M E D IC A M E N T O ?

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Identificação do medicamento

AIPRI (aripiprazol) Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.

Comprimido 10mg e 15mg Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 1 Aipri aripiprazol

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Comprimido.

Embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos de 10mg.

Embalagem contendo 30 comprimidos de 15mg.

Via de administração: oral

Uso adulto

COMPOSIÇÕES Cada comprimido de 10mg contém: aripiprazol...............................................................................................................................................10mg excipientes q.s.p. ......................................................................................................................1 comprimido (manitol, crospovidona, aspartamo, essência de hortelã e estearato de cálcio).

Cada comprimido de 15mg contém: aripiprazol...............................................................................................................................................15mg excipientes q.s.p. ......................................................................................................................1 comprimido (manitol, crospovidona, aspartamo, essência de hortelã e estearato de cálcio).

Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 2

Ii - informações técncas aos profissionais de saúde

Indicações

Esquizofrenia Aipri é indicado para o tratamento de esquizofrenia.

Transtorno bipolar

• Monoterapia Aipri é indicado para o tratamento agudo e de manutenção de episódios de mania e mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I em adultos.
• Terapia adjuntiva Aipri é indicado como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato para o tratamento agudo de episódios de mania ou mistos associados ao transtorno bipolar do tipo I, com ou sem traços psicóticos.

Resultados de eficácia

Esquizofrenia A eficácia de aripiprazol no tratamento de esquizofrenia foi avaliada em cinco estudos de curta duração (4 e 6 semanas), controlados por placebo, em pacientes hospitalizados com recidiva aguda, os quais predominantemente atendiam os critérios do DSM-III/IV para esquizofrenia. Quatro dos cinco estudos foram capazes de distinguir aripiprazol do placebo, exceto por um estudo (o menor). Três desses estudos também incluíam um grupo de controle ativo consistindo em risperidona (um estudo) ou haloperidol (dois estudos). No entanto, eles não foram desenhados para permitir uma comparação entre aripiprazol e os comparadores ativos.

Nos quatro estudos positivos para aripiprazol, quatro medidas primárias foram utilizadas para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos. A Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) é um inventário com múltiplos itens de psicopatologia geral utilizados para avaliar os efeitos do tratamento sobre a esquizofrenia. A escala PANSS que classifica sete sintomas positivos de esquizofrenia (delírios, desorganização conceitual, comportamento alucinatório, excitação, grandiosidade, desconfiança/perseguição e hostilidade), sete sintomas negativos de esquizofrenia (embotamento afetivo, apatia, relacionamento insatisfatório, afastamento social passivo, dificuldade de pensamento abstrato, falta de espontaneidade/fluência no discurso, pensamento estereotipado) e dezesseis sintomas gerais, cada um com uma escala de 1 (ausente) a 7 (extremo). A avaliação da Impressão Clínica Global (CGI) reflete a impressão de um observador qualificado e totalmente familiar com manifestações de esquizofrenia acerca do estado clínico geral do paciente.

Em um estudo de quatro semanas (n=414) para comparação de duas doses fixas de aripiprazol (15mg/dia ou 30mg/dia) ao placebo, as doses de aripiprazol foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e classificação de gravidade da CGI. Além disso, a dose de 15mg foi superior ao placebo na subescala negativa da PANSS.

Em um estudo de quatro semanas (n=404) para comparação de duas doses fixas de aripiprazol (20mg/dia ou 30mg/dia) ao placebo, as doses de aripiprazol foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS, subescala negativa da PANSS e classificação de gravidade da

CGI.

Em um estudo de seis semanas (n= 420) para comparação de três doses fixas de aripiprazol (10mg/dia, 15 mg/dia ou 20mg/dia) ao placebo, as doses de aripiprazol foram superiores ao placebo na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e subescala negativa da PANSS.

Em um estudo de seis semanas (n=367) para comparação de três doses fixas de aripiprazol (2mg/dia, 5 mg/dia ou 10mg/dia) ao placebo, a dose de 10mg de aripiprazol foi superior ao placebo na classificação total da PANSS, a medição primária do resultado do estudo. As doses de 2mg e 5mg não demonstraram superioridade ao placebo na medição primária do resultado.

Em um quinto estudo, um estudo de quatro semanas (n=103) para comparação de aripiprazol na faixa entre 5mg/dia e 30mg/dia ao placebo, o aripiprazol foi diferente do placebo de forma significativa apenas Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 3 em uma análise de pacientes responsivos com base na classificação de gravidade da CGI, um resultado primário para aquele estudo.

Desta maneira, a eficácia das doses diárias de 10mg, 15mg, 20mg e 30mg foi estabelecida em dois estudos para cada dose. Entre essas doses, não houve evidência de que os grupos de doses mais altas ofereceram qualquer vantagem sobre o grupo de dose mais baixa desses estudos.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de resposta diferenciada com relação à idade, sexo ou etnia.

Um estudo de longo prazo incluiu 310 pacientes hospitalizados ou ambulatoriais que atendiam os critérios do DSM-IV para esquizofrenia e que eram estáveis com relação ao histórico e aos sintomas com o uso de outros medicamentos antipsicóticos pelo período de 3 meses ou mais. Esses pacientes tiveram seus medicamentos antipsicóticos descontinuados e foram randomizados para 15mg/dia de aripiprazol ou placebo por até 26 semanas de observação para recidiva. A recidiva durante a fase duplo-cega foi definida como uma pontuação de melhora da CGI ≥5 (piora mínima), pontuações ≥5 (moderadamente grave) nos itens de hostilidade ou atitude não cooperativa da PANSS, ou aumento ≥20% na pontuação total da PANSS. Os pacientes que receberam 15mg/dia de aripiprazol apresentaram um tempo significativamente maior até a recidiva nas 26 semanas subsequentes, em comparação àqueles que receberam placebo.

Transtorno bipolar Monoterapia A eficácia de aripiprazol no tratamento agudo de episódios maníacos foi estabelecida em quatro estudos de três semanas controlados por placebo em pacientes hospitalizados que atendiam os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I com episódios de mania ou mistos. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem traços psicóticos, e dois dos estudos incluíram também pacientes cicladores rápidos ou não.

O instrumento primário utilizado na avaliação de sintomas maníacos foi à escala de classificação de sintomas maníacos Y-MRS (Young Mania Rating Scale), uma escala com 11 itens para classificação clínica utilizada tradicionalmente na avaliação do grau de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento agressivo/disruptivo, sono, euforia, fala, atividade aumentada, interesse sexual, transtorno da fala/pensamento, conteúdo de pensamento, aparência e discernimento) em uma variação entre 0 (sem traços maníacos) e 60 (pontuação máxima). Um instrumento secundário fundamental foi à classificação da Impressão Clínica Global - Bipolar (CGI-BP).

Em quatro estudos positivos de três semanas, controlados por placebo (n= 268; n= 248; n= 480; n= 485), os quais avaliaram aripiprazol na faixa entre 15mg e 30mg uma vez ao dia (com uma dose inicial de 15 mg/dia em dois estudos e 30mg/dia nos outros dois estudos), aripiprazol foi superior ao placebo na redução da pontuação total da Y-MRS e da pontuação da escala de gravidade da doença pela CGI-BP (mania). Em dois estudos com uma dose inicial de 15mg/dia, 48% e 44% dos pacientes recebiam 15 mg/dia no endpoint. Em dois estudos com uma dose inicial de 30mg/dia, 86% e 85% dos pacientes recebiam 30mg/dia no endpoint.

Foi conduzido um estudo em pacientes que atendiam os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I com um episódio maníaco ou misto recente, que haviam sido estabilizados no aripiprazol aberto e que mantiveram uma resposta clínica por, no mínimo, seis semanas. A primeira fase desse estudo foi um período de estabilização aberta no qual pacientes hospitalizados e ambulatoriais foram estabilizados clinicamente e então mantidos em aripiprazol aberto (15mg/dia ou 30mg/dia, com uma dose inicial de 30 mg/dia) por, no mínimo, seis semanas consecutivas. 161 pacientes ambulatoriais foram randomizados a seguir de maneira duplo-cega para a mesma dose de aripiprazol recebida enquanto estavam no final do período de estabilização e manutenção, ou para placebo. Eles foram então monitorados quanto a recidivas maníacas ou depressivas. Durante a fase de randomização, o aripiprazol foi superior ao placebo no tempo até o número de recidivas afetivas combinadas (maníacas e depressivas), desfechos primários para esse estudo. A maioria dessas recidivas foi decorrente mais de sintomas maníacos do que de depressivos. Não há dados suficientes para saber se aripiprazol é eficaz em retardar o tempo até a ocorrência de depressão em pacientes com transtorno bipolar do tipo I.

Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 4 Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de resposta diferencial com relação à idade e sexo; no entanto, houve quantidade insuficiente de pacientes de cada um dos grupos étnicos para avaliar de forma adequada as diferenças intergrupais.

Terapia adjuntiva A eficácia de aripiprazol adjuntiva com lítio ou valproato concomitantes no tratamento de episódios maníacos ou mistos foi estabelecida em um estudo de seis semanas, controlado por placebo (n=384), com uma fase de duas semanas de monoterapia com introdução de estabilizador de humor em pacientes adultos que atendem os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I. Esse estudo incluiu pacientes com episódios maníacos ou mistos, e com ou sem traços psicóticos.

Os pacientes foram introduzidos no lítio (0,6mEq/L a 1,0mEq/L) ou valproato (50μg/mL a 125μg/mL) abertos a níveis séricos terapêuticos e permaneceram em doses estáveis por duas semanas. No final de duas semanas, os pacientes que demonstravam resposta inadequada (melhora na pontuação total da Y-MRS ≥16 e ≤25%) a lítio ou valproato foram randomizados para receber aripiprazol (15mg/dia ou elevação para 30mg/dia logo no dia 7) ou placebo como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato abertos.

Na fase controlada por placebo de seis semanas, o aripiprazol adjuntivo iniciado a 15mg/dia com lítio ou valproato concomitante (em uma faixa terapêutica de 0,6mEq/L a 1,0mEq/L ou 50μg/mL a 125μg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato com placebo adjuntivo na redução da pontuação total da Y-MRS e na pontuação da gravidade da enfermidade pela CGI-BP (mania). 71% dos pacientes que receberam valproato concomitantemente e 62% pacientes que receberam lítio da mesma forma estavam na dose de 15mg/dia no endpoint de seis semanas.

Características farmacológicas

Descrição O aripiprazol é o 7-[4-4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi]-3,4-dihidrocarbostiril. A fórmula empírica é C23H27Cl2N3O2 e seu peso molecular é 448,38. Sua estrutura química é:

Mecanismo de ação O mecanismo de ação do aripiprazol, como ocorre com outras drogas eficazes no tratamento de esquizofrenia e transtorno bipolar, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a eficácia do aripiprazol é mediada por uma combinação da atividade agonista parcial nos receptores D2 e 5-HT1A e da atividade antagonista nos receptores 5-HT2A. Interações com outros receptores fora D2, 5-HT1A e 5-HT2A podem explicar alguns dos outros efeitos clínicos de aripiprazol (ex.: hipotensão ortostática observada com o aripiprazol pode ser explicada por sua atividade antagonista nos receptores adrenérgicos alfa-1).

Farmacodinâmica O aripiprazol apresenta grande afinidade com os receptores D2 e D3 de dopamina, e 5-HT1A e 5-HT2A de serotonina (valores Ki de 0,34nM, 0,8nM, 1,7nM e 3,4nM, respectivamente), afinidade moderada com os receptores D4 de dopamina, 5-HT2C e 5-HT7 de serotonina, alfa-1 adrenérgico e H1 de histamina (valores Ki de 44nM, 15nM, 39nM, 57nM e 61nM, respectivamente) e afinidade moderada com os sítios de recaptação da serotonina (Ki=98nM). O aripiprazol não apresenta afinidade relevante com os receptores muscarínicos colinérgicos (CI50>1.000nM). O aripiprazol age como agonista parcial dos receptores D2 de dopamina e 5-HT1A de serotonina e como antagonista do receptor 5-HT2A de serotonina.

Farmacocinética A atividade de Aipri é principalmente devida à droga inalterada, aripiprazol, e em menor medida ao seu metabólito principal, dehidro-aripiprazol, que demonstrou afinidade com os receptores D2 similar à da droga inalterada, representando 40% da exposição da droga inalterada no plasma. As meias-vidas médias de eliminação são de aproximadamente 75 horas e 94 horas para o aripiprazol e dehidro-aripiprazol, Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 5 respectivamente. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas em até 14 dias da dosagem das duas porções ativas. O acúmulo de aripiprazol é previsível a partir da farmacocinética de dose única. No estado de equilíbrio, a farmacocinética do aripiprazol é proporcional à dose. A eliminação de aripiprazol é feita predominantemente por meio do metabolismo hepático envolvendo duas isoenzimas P450, CYP2D6 e CYP3A4.

• Absorção O aripiprazol é bem absorvido após a administração do comprimido, com concentrações de pico no plasma ocorrendo entre 3 e 5 horas; a biodisponibilidade oral absoluta da formulação do comprimido é de 87%. Aipri pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração do comprimido de Aipri 15mg com uma refeição padrão com alto teor de gordura não afetou de modo significativo a Cmáx ou AUC (Área Sob a Curva) de aripiprazol ou seu metabólito ativo dehidro-aripiprazol, mas retardou o Tmáx em 3 horas para o aripiprazol e 12 horas para o dehidro-aripiprazol.
• Distribuição O volume da distribuição no estado de equilíbrio de aripiprazol após a administração intravenosa é alto (404L ou 4,9L/kg), indicando distribuição extravascular extensiva. Em concentrações terapêuticas, a ligação do aripiprazol e seu metabólito principal a proteínas séricas, principalmente albumina, é superior a 99%. Em voluntários humanos adultos que receberam entre 0,5mg/dia e 30mg/dia de aripiprazol por 14 dias, houve uma ocupação do receptor D2 dependente da dose, indicando penetração cerebral do aripiprazol em humanos.
• Metabolismo e eliminação O aripiprazol é metabolizado principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-dealquilação. Com base em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação de aripiprazol, e a N-dealquilação é catalisada pela CYP3A4. O aripiprazol é a porção ativa predominante da droga na circulação sistêmica. No estado de equilíbrio, o dehidro-aripiprazol, o qual é o metabólito ativo, representa cerca de 40% da AUC de aripiprazol no plasma.

Aproximadamente 8% dos caucasianos não apresentam capacidade para metabolizar os substratos de CYP2D6 e são classificados como Metabolizadores “Pobres” (MP), enquanto que os demais são Metabolizadores Extensivos (ME) para metabolizadores pobres dos substratos de CYP2D6 é necessário ajuste da dose de aripiprazol [vide 8. Posologia e modo de usar]. Os MPs apresentam um aumento de aproximadamente 80% na exposição do aripiprazol e redução de cerca de 30% na exposição ao metabólito ativo em comparação aos MEs, resultando em uma exposição aproximadamente 60% superior às porções ativas totais de uma dose determinada de aripiprazol em comparação aos MEs. A coadministração de Aipri com inibidores conhecidos de CYP2D6 nos MEs, como quinidina ou fluoxetina, praticamente dobra a exposição plasmática do aripiprazol, e é necessário um ajuste da dose [vide 6. Interações medicamentosas]. As meias-vidas médias de eliminação são de aproximadamente 75 horas e 146 horas para aripiprazol nos MEs e MPs, respectivamente. O aripiprazol não inibe ou induz a via da CYP2D6.

Após uma dose oral única de aripiprazol marcado com [ 14C], aproximadamente 25% e 55% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. Menos de 1% de aripiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 18% da dose oral foi recuperada inalterada nas fezes.

Farmacocinética em populações especiais

• Insuficiência Renal Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina <30mL/min), a Cmáx de aripiprazol (administrado em uma dose única de 15mg) e de dehidro-aripiprazol aumentou em 36% e 53%, respectivamente, mas a AUC foi 15% menor para o aripiprazol e 7% maior para o dehidro-aripiprazol. A excreção renal de aripiprazol e dehidro-aripiprazol inalterados é inferior a 1% da dose. Não é necessário ajuste da dose em indivíduos com insuficiência renal.
• Insuficiência hepática Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 6 Em um estudo de dose única (15mg de aripiprazol) em indivíduos com graus variáveis de cirrose hepática (Classes Child-Pugh A, B e C), a AUC de aripiprazol, em comparação a indivíduos saudáveis, aumentou em 31% na insuficiência hepática leve, 8% na insuficiência hepática moderada e diminuiu 20% na insuficiência hepática grave. Não foi necessário ajuste da dose em nenhuma dessas diferenças.
• Sexo A Cmáx e a AUC de aripiprazol e seu metabólito ativo, dehidro-aripiprazol, são de 30% a 40% maiores em mulheres do que em homens e, equivalentemente, o clearance oral aparente de aripiprazol é menor nas mulheres. No entanto, essas diferenças são explicadas basicamente pelas diferenças no peso corporal (25%) entre homens e mulheres. Não há recomendação de ajuste de dose com base no sexo.
• Raça Apesar de não ter sido conduzido um estudo farmacocinético específico para investigar os efeitos da raça sobre a disposição de aripiprazol, a avaliação farmacocinética da população não revelou evidência de diferenças relacionadas à raça clinicamente significativas na farmacocinética de aripiprazol. Não há recomendação de ajuste de dose com base na raça.
• Tabagismo Com base em estudos com enzimas hepáticas humanas in vitro, o aripiprazol não é um substrato para CYP1A2 e também não sofre glicuronidação direta. Por isso, o tabagismo não deve apresentar efeito sobre a farmacocinética de aripiprazol. De forma consistente com esses resultados in vitro¸ a avaliação farmacocinética da população não revelou diferenças significativas na farmacocinética entre fumantes e não fumantes. Não há recomendações de ajuste de dose com base no tabagismo.

Contraindicações

Aipri é contraindicado para pacientes que são hipersensíveis ao aripiprazol ou qualquer um dos seus excipientes. As reações variaram de prurido/urticária a anafilaxia [vide 9. Reações adversas].

Advertências e precauções

Uso em pacientes idosos com psicose associada à demência

• Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose associada à demência Deve-se evitar a utilização de antipsicóticos em pacientes idosos com psicose associada à demência pois pode haver maior risco de eventos cerebrovasculares e morte. Análises de dezessete estudos controlados por placebo (duração modal de dez semanas) basicamente em pacientes que recebiam drogas antipsicóticas atípicas revelou risco de morte em pacientes tratados com drogas de 1,6 a 1,7 vezes maior que em pacientes tratados com placebo. Apesar das causas das mortes serem variadas, a maioria dos óbitos pareceu ter natureza cardiovascular (como insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (como pneumonia). Aipri (aripiprazol) não é aprovado para tratamento de pacientes com psicose associada à demência.
• Eventos adversos cardiovasculares, incluindo AVC (Acidente Vascular Cerebral) Em estudos clínicos controlados por placebo (estudo de duas doses variáveis e uma fixa) de psicose associada à demência, houve uma incidência elevada de eventos adversos cardiovasculares (como AVC, ataque isquêmico transitório), incluindo fatalidades, em pacientes tratados com aripiprazol (idade média:

84 anos; faixa: 78-88 anos). No estudo de dose fixa, houve uma relação de resposta à dose estatisticamente significativa para os eventos adversos cerebrovasculares em pacientes tratados com aripiprazol. O aripiprazol não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose associada à demência.

• Experiência de segurança em pacientes idosos com psicose associada à Doença de Alzheimer Em três estudos de dez semanas e controlados por placebo de aripiprazol em pacientes idosos com psicose associada à Doença de Alzheimer (n= 938; idade média: 82,4 anos; faixa: 56-99 anos), os eventos adversos emergentes do tratamento que foram relatados com uma incidência ≥3% e incidência com o aripiprazol no mínimo duas vezes maior que com placebo foram letargia [placebo 2%, aripiprazol 5%], sonolência (incluindo sedação) [placebo 3%, aripiprazol 8%] e incontinência (principalmente Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 7 incontinência urinária) [placebo 1%, aripiprazol 5%], salivação excessiva [placebo 0%, aripiprazol 4%] e tontura [placebo 1%, aripiprazol 4%].
• Coadministração com medicamentos de tratamento assistido (MAT) Embora a coadministração entre medicamentos de tratamento assistido por medicação (MAT ex: metadona e buprenorfina) e benzodiazepinicos ou outros depressores do SNC (incluindo álcool) possa aumentar a possibilidade de danos, incluindo overdose e morte, a terapia concomitante com MAT pode ser apropriada em alguns pacientes; se o uso concomitante for necessário, recomenda-se gerenciamento e monitoramento cuidadosos.

Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) Um complexo de sintomas potencialmente fatal ocasionalmente chamado de Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM) pode ocorrer com a administração de drogas antipsicóticas, incluindo aripiprazol. Casos raros de SNM ocorreram durante o tratamento com aripiprazol na base de dados clínica mundial. As manifestações clínicas da SNM são hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca).

Sinais adicionais podem incluir creatinofosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise) e Insuficiência Renal Aguda.

A avaliação diagnóstica dos pacientes com essa síndrome é complicada. Ao se chegar a um diagnóstico, é importante excluir casos em que a apresentação clínica inclua enfermidades médicas sérias (como pneumonia e infecção sistêmica) e sinais e sintomas extrapiramidais (SEP) não tratados ou tratados de forma inadequada. Outras considerações importantes no diagnóstico diferencial incluem toxicidade anticolinérgica central, internação, febre medicamentosa e patologia do Sistema Nervoso Central.

O tratamento da SNM deve incluir: 1) descontinuação imediata de drogas antipsicóticas e outras drogas não essenciais à terapia concomitante; 2) tratamento sintomático intensivo e monitoramento médico; e 3) tratamento de quaisquer problemas médicos sérios concomitantes para os quais haja tratamentos específicos. Não há consenso quanto a regimes de tratamento farmacológico específicos para SNM não complicada. Se um paciente precisar de tratamento com droga antipsicótica após se recuperar da SNM, deve-se considerar com cautela a reintrodução de terapia. O paciente deve ser monitorado cuidadosamente, já que recidivas de SNM têm sido relatadas.

Discinesia tardia A síndrome de movimentos discinéticos potencialmente involuntários e irreversíveis pode ser desenvolvida por pacientes tratados com drogas antipsicóticas. Apesar de aparentemente haver maior prevalência dessa síndrome entre idosos, especialmente mulheres idosas, é impossível confiar em estimativas de prevalência para prever, na introdução do tratamento antipsicótico, quais pacientes tem maior chance de desenvolver a síndrome. É desconhecido se produtos medicamentosos antipsicóticos diferem quanto ao potencial de causar discinesia tardia.

Acredita-se que o risco de desenvolver discinesia tardia e a possibilidade de que ela se torne irreversível aumenta conforme a duração do tratamento e a dose total acumulada de drogas antipsicóticas administradas ao paciente aumentem. No entanto, embora menos comumente, a síndrome pode se desenvolver após períodos de tratamento relativamente curtos a doses baixas.

Não há tratamentos conhecidos para casos estabelecidos de discinesia tardia, apesar de que a síndrome pode diminuir parcial ou completamente se o tratamento antipsicótico for interrompido. Por si só, o tratamento antipsicótico pode, no entanto, suprimir total ou parcialmente os sinais e sintomas da síndrome e, assim, mascarar o processo subjacente. O efeito que a supressão sintomática possui no processo de longo prazo da síndrome é desconhecido.

Dadas essas considerações, o Aipri deve ser prescrito de forma que seja mais provável minimizar a ocorrência de discinesia tardia. O tratamento antipsicótico crônico deve ser geralmente reservado a pacientes que sofrem de uma enfermidade crônica (1) que se sabe que seja responsiva a drogas antipsicóticas e (2) para os quais tratamentos alternativos, igualmente eficazes, mas possivelmente menos danosos, não estejam disponíveis ou não sejam adequados. Em pacientes que necessitem de tratamento Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 8 crônico, a menor dose e a menor duração do tratamento que produza uma resposta clínica satisfatória devem ser buscadas. A necessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada periodicamente.

Se aparecerem sinais e sintomas de discinesia tardia em um paciente que esteja recebendo Aipri, a descontinuação da droga deve ser considerada. No entanto, alguns pacientes talvez precisem do tratamento com Aipri, independentemente da presença da síndrome.

Hiperglicemia e Diabetes Mellitus Foi relatada hiperglicemia, em alguns casos extremos e associada à cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte, em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve poucos relatos de hiperglicemia em pacientes tratados com aripiprazol [vide 9. Reações adversas]. Apesar de menos pacientes terem sido tratados com aripiprazol, não é conhecido se essa experiência mais limitada é a única razão para a falta de relatos desse tipo. A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um risco elevado subjacente de Diabetes Mellitus em pacientes com esquizofrenia e uma incidência elevada de Diabetes Mellitus na população em geral. Dados esses aspectos conflitantes, a relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e eventos adversos relacionados à hiperglicemia não é totalmente compreendida. No entanto, estudos epidemiológicos que não incluíam aripiprazol sugerem um risco elevado de eventos adversos emergentes do tratamento e relacionados à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos incluídos nesses estudos.

Em virtude de aripiprazol não ser comercializado no momento em que esses estudos foram realizados, não se sabe se aripiprazol está associado a esse risco elevado. Estimativas precisas de risco para eventos adversos relacionados à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.

Pacientes com diagnóstico estabelecido de Diabetes Mellitus que começaram a receber antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente quanto à piora do controle glicêmico. Pacientes com fatores de risco para Diabetes Mellitus (como obesidade, histórico familiar de diabetes) que estejam dando início ao tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose sérica em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Todos os pacientes tratados com antipsicóticos atípicos devem ser monitorados quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza. Pacientes que desenvolverem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose sérica em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado. No entanto, alguns pacientes precisaram continuar o tratamento antidiabético, apesar da descontinuação da droga suspeita.

Comportamentos compulsivos Relatos de casos pós-comercialização sugerem que pacientes podem apresentar impulsos intensos e incapacidade de controlar esses impulsos durante o tratamento com aripiprazol. Outros impulsos compulsivos, relatados com menos frequência, incluem: impulsos sexuais, compras, compulsão alimentar e outros comportamentos impulsivos ou compulsivos. Como os pacientes podem não reconhecer esses comportamentos como anormais, é importante que o médico responsável pela prescrição questione aos pacientes ou aos cuidadores destes pacientes especificamente sobre o desenvolvimento de desejos anormais, como impulsos intensos por jogos, compulsões sexuais, por compras, alimentares ou outros impulsos enquanto os pacientes estiverem em tratamento com o aripiprazol. Deve-se notar que os sintomas impulsivos também podem estar associados à doença do paciente. Recomenda-se precaução inclusive do uso deste medicamento por pacientes com alto risco de comportamentos incontroláveis, o que inclui pacientes com histórico pessoal ou familiar de transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de controle de impulsos, transtorno bipolar, personalidade impulsiva, alcoolismo, abuso de drogas ou comportamento de vícios. Em alguns casos, embora não em todos, observou-se que os impulsos cessaram quando a dose de aripiprazol foi reduzida ou quando o medicamento foi descontinuado. Comportamentos compulsivos podem resultar em danos para o paciente e outros, se não forem reconhecidos. Considere a redução da dose ou a descontinuação do medicamento se um paciente desenvolver tais impulsos.

Hipotensão ortostática O aripiprazol pode causar hipotensão ortostática possivelmente em virtude de seu antagonismo ao receptor α1-adrenérgico. A incidência de eventos relacionados à hipotensão ortostática em estudos de Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 9 curta duração e controlados por placebo em pacientes adultos recebendo aripiprazol oral (n=2.467) incluiu (incidência com aripiprazol, incidência com placebo): hipotensão ortostática (1%, 0,3%), tontura postural (0,5%, 0,3%) e síncope (0,5%, 0,4%).

A incidência de uma alteração ortostática significativa na pressão arterial (definida como uma redução na pressão arterial sistólica ≥20mmHg acompanhada de uma elevação na frequência cardíaca ≥25 em comparação entre a posição em pé e a posição supina) para o aripiprazol não foi significativamente diferente do placebo (incidência com aripiprazol, incidência com placebo) em pacientes adultos tratados com aripiprazol oral (4%, 2%).

O aripiprazol deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (histórico de infarto do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades da condução), doença cerebrovascular ou condições que poderiam predispor os pacientes à hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).

Distúrbios vasculares Casos de Tromboembolismo Venoso (TEV) foram notificados com medicamentos antipsicóticos. Uma vez que pacientes tratados com antipsicóticos apresentam frequentemente fatores de risco adquiridos para o TEV, todos os possíveis fatores de riscos para TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com aripiprazol.

Quedas Os antipsicóticos, incluindo o aripiprazol, podem causar sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial, que podem levar a quedas e, consequentemente, fraturas ou outras lesões. Para pacientes com doenças, condições ou que estejam utilizando medicamentos que possam exacerbar esses efeitos, deve-se avaliar o risco de quedas ao iniciar o tratamento antipsicótico, assim como avaliar recorrentemente este risco em pacientes em tratamento com terapia antipsicótica de longo prazo.

Leucopenia, neutropenia e agranulocitose Efeito da classe: em estudos clínicos e/ou experiência pós-comercialização, têm sido relatados eventos de leucopenia/neutropenia relacionados temporariamente a agentes antipsicóticos, incluindo aripiprazol.

Também foi relatada agranulocitose.

Fatores de risco possíveis para leucopenia/neutropenia incluem contagem de leucócitos (WBC) preexistente baixa e histórico de leucopenia/neutropenia induzidas pela droga. Pacientes com histórico de WBC baixa clinicamente significativa ou leucopenia/neutropenia induzidas pela droga devem ter seu hemograma completo (CBC) monitorado frequentemente durante os primeiros meses de terapia e a descontinuação de Aipri deve ser considerada ao primeiro sinal de queda clinicamente significativa na WBC na ausência de outros fatores causais. Pacientes com neutropenia clinicamente significativa devem ser monitorados cuidadosamente quanto à febre ou outros sinais ou sintomas de infecção e tratados imediatamente, se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos <1.000/mm

• 3) devem descontinuar Aipri e ter sua WBC monitorada até a recuperação.

Convulsões Em estudos de curto prazo e controlados por placebo, convulsões ocorreram em 0,1% (3/2.467) dos pacientes adultos tratados com aripiprazol oral. Como ocorre com outras drogas antipsicóticas, o aripiprazol deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou com condições que reduzam o limiar convulsivo, como no caso de demência de Alzheimer. Condições que reduzam o limiar convulsivo podem ser mais predominantes em uma população com idade a partir de 65 anos.

Potencial para comprometimento cognitivo ou motor Aipri como outros antipsicóticos, pode comprometer potencialmente as habilidades de julgamento, pensamento ou motoras. Por exemplo, em estudos de curto prazo e controlados por placebo, a sonolência (incluindo sedação) foi relatada em pacientes adultos (n= 2.467) tratados com aripiprazol oral (incidência com aripiprazol: 11%, incidência com placebo: 6%). A sonolência (incluindo sedação) levou à descontinuação em 0,3% (8/2.467) dos pacientes adultos que recebiam aripiprazol em estudos de curto prazo e controlados por placebo.

Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 10 Apesar da incidência de aumento relativamente modesta desses eventos em comparação ao placebo, os pacientes devem ser alertados sobre o risco de operar máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que eles tenham certeza razoável de que a terapia com Aipri não os afeta de modo adverso.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Regulação da temperatura corporal A perda da habilidade do corpo em reduzir a temperatura corporal central tem sido atribuída a agentes antipsicóticos. Recomenda-se atenção adequada na prescrição de aripiprazol para pacientes que passarão por situações que possam contribuir para uma elevação na temperatura corporal central (como exercício extenuante, exposição a calor extremo, administração concomitante de medicamento com atividade anticolinérgica, ou sujeição à desidratação) [vide 9. Reações adversas].

Suicídio A possibilidade de tentativa de suicídio é inerente a enfermidades psicóticas e transtorno bipolar. Uma supervisão cuidadosa de pacientes de alto risco deve ser realizada durante a terapia. Deve-se prescrever Aipri na menor quantidade consistente com o controle eficaz do paciente de modo a reduzir o risco de superdosagem [vide 9. Reações adversas].

Disfagia A falta de motilidade do esôfago e aspiração tem sido associadas ao uso de drogas antipsicóticas, incluindo Aipri. A pneumonia por aspiração é uma causa comum de morbidade e mortalidade em pacientes idosos, especialmente entre aqueles com demência de Alzheimer avançada. O aripiprazol e outras drogas psicóticas devem ser utilizados com cuidado em pacientes com risco de pneumonia por aspiração [vide 5. Advertências e precauções: uso em pacientes idosos com psicose associada à demência e 9. Reações adversas].

Uso em pacientes com enfermidade concomitantes A experiência clínica com aripiprazol em pacientes com certas enfermidades sistêmicas concomitantes é limitada. O aripiprazol não foi avaliado ou utilizado em uma extensão considerável em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável. Pacientes com esses diagnósticos foram excluídos dos estudos clínicos pré-comercialização [vide 5. Advertências e precauções].

Abuso e dependência O aripiprazol não foi estudado sistematicamente em humanos com relação ao seu potencial de abuso, tolerância ou dependência física. Em estudos de dependência física em macacos, sintomas de abstinência foram observados mediante a interrupção abrupta da administração. Enquanto estudos clínicos não revelaram qualquer tendência para comportamento de busca pela droga, essas observações não foram sistemáticas e não é possível prever com base nessa experiência limitada até que ponto uma droga que age no Sistema Nervoso Central será mal utilizada, usada com fins recreativos e/ou excessivamente utilizada, uma vez que seja comercializada. Consequentemente, os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente quanto a um histórico de abuso de drogas. Tais pacientes devem ser rigorosamente observados com relação a sinais de mau uso ou abuso (como desenvolvimento de tolerância, aumento na dose, comportamento de busca pela droga).

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

• Carcinogênese Estudos de carcinogênese foram conduzidos em camundongos ICR e ratos Sprague-Dawley (SD) e F344.

O aripiprazol foi administrado por dois anos na dieta a doses de 1mg/kg/dia, 3mg/kg/dia, 10mg/kg/dia e 30mg/kg/dia a camundongos ICR, e 1mg/kg/dia, 3mg/kg/dia e 10mg/kg/dia a ratos F344 (0,2 vezes a 5 vezes e 0,3 vezes a 3 vezes a dose humana máxima recomendada [DHMR] em mg/m 2, respectivamente).

Ademais, os ratos SD receberam doses orais por dois anos a 10mg/kg/dia, 20mg/kg/dia, 40mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia (3 vezes a 19 vezes a DHMR em mg/m 2). O aripiprazol não induziu tumores em camundongos ou ratos machos. Em camundongos fêmeas, as incidências de adenomas na glândula pituitária e Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 11 adenocarcinomas e adenoacantomas das glândulas mamárias foram altas a doses de 3mg/kg/dia a 30 mg/kg/dia na dieta (0,1 vez a 0,9 vez a exposição humana à DHRM em mg/m 2). Em ratos fêmeas, a incidência de fibroadenomas nas glândulas mamárias foi elevada a uma dose de 10mg/kg/dia na dieta (0,1 vez a exposição humana à DHRM com base na AUC e 3 vezes a DHRM em mg/m 2); e as incidências de carcinomas adrenocorticais e adenomas/carcinomas adrenocorticais combinados foram elevadas a uma dose oral de 60mg/kg/dia (14 vezes a exposição humana à DHRM com base na AUC e 19 vezes a DHRM em mg/m 2).

Alterações proliferativas na glândula mamária e pituitária de roedores têm sido observadas após a administração crônica de outros agentes antipsicóticos e são consideradas mediadas pela prolactina. A prolactina sérica não foi medida nos estudos de carcinogenicidade de aripiprazol. No entanto, elevações nos níveis séricos de prolactina foram observados em camundongos fêmeas em um estudo de treze semanas nas doses associadas aos tumores pituitário e da glândula mamária. A prolactina sérica não foi elevada em ratos fêmeas em estudos de dieta de quatro e treze semanas na dose associada a tumores na glândula mamária. A relevância para o risco em humanos dos achados de tumores endócrinos mediados pela prolactina em roedores é desconhecida.

• Mutagênese O potencial mutagênico de aripiprazol foi testado no ensaio in vitro de mutação reversa bacteriana, ensaio in vitro de reparo de DNA bacteriano, ensaio in vitro de mutação genética sequencial de células de linfoma de camundongos, ensaio in vitro de aberração cromossômica em células de pulmão de hamster chinês (CHL, em inglês), ensaios in vivo de micronúcleos de camundongos e em estudo de síntese não programado de DNA em ratos. O aripiprazol e um metabólito (2,3-DCPP) foram clastogênicos em ensaios in vitro de aberração cromossômica em células CHL com e sem ativação metabólica. O metabólito 2,3- DCPP produziu elevações no número de aberrações no ensaio in vitro nas células CHL na ausência de ativação metabólica. Uma resposta positiva foi obtida no ensaio in vivo de micronúcleos de camundongos; no entanto, a resposta foi devida a um mecanismo não considerado relevante em humanos.
• Comprometimento da fertilidade Ratos fêmeas foram tratados com doses orais de 2mg/kg/dia, 6mg/kg/dia e 20mg/kg/dia (0,6 vez, 2 vezes e 6 vezes a Dose Humana Recomendada Máxima [DHRM] em mg/m
• 2) de aripiprazol duas semanas antes do acasalamento até o dia 7 de gestação. Irregularidades no ciclo estrogênico e aumento do corpo lúteo foram observados em todas as doses, mas não foi observado comprometimento da fertilidade. Aumento nas perdas de pré-implantação foi observado nas doses de 6mg/kg e 20mg/kg, e diminuição do peso fetal foi observada na dose de 20mg/kg.

Ratos machos foram tratados com doses orais de 20mg/kg/dia, 40mg/kg/dia e 60mg/kg/dia (6 vezes, 13 vezes e 19 vezes a DHRM em mg/m

• 2) de aripiprazol nove semanas antes do acasalamento e durante o acasalamento. Distúrbios na espermatogênese foram observados na dose de 60mg/kg, e atrofia na próstata foi observada nas doses 40mg/kg e 60mg/kg, mas não foi observado comprometimento da fertilidade.

Uso em populações específicas

• Gravidez Categoria C: As evidências disponíveis são inconclusivas ou inadequadas para determinar o risco fetal quando usadas em mulheres grávidas ou em potencial para engravidar. Em estudos com animais, o aripiprazol demonstrou toxicidade do desenvolvimento, incluindo possíveis efeitos teratogênicos em ratos e coelhos.

Ratas prenhes foram tratadas com doses orais de 3mg/kg/dia, 10mg/kg/dia e 30mg/kg/dia (1 vez, 3 vezes e 10 vezes a Dose Humana Recomendada Máxima [DHRM] em mg/m

• 2) de aripiprazol durante o período de organogênese. A gestação foi levemente prolongada a 30mg/kg. O tratamento causou um leve atraso no desenvolvimento fetal, conforme evidenciado pelo peso fetal reduzido (30mg/kg), testículos retidos (30mg/kg) e atraso na ossificação esquelética (10mg/kg e 30mg/kg). Não houve efeitos adversos na sobrevivência embriofetal ou do filhote. A prole nascida apresentou peso corporal reduzido (10mg/kg e 30mg/kg) e incidências elevadas de nódulos hepatodiafragmáticos e hérnia diafragmática a 30mg/kg (os outros grupos de dose não foram examinados com relação a esses achados).

Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 12 Também foi observada baixa incidência de hérnia diafragmática em fetos expostos a 30mg/kg.

No período pós-natal, foi observada abertura vaginal tardia a 10mg/kg e 30mg/kg e desempenho reprodutivo comprometido (redução da taxa de fertilidade, de corpo lúteo, de implantes e de fetos vivos, e aumento na perda pós-implantação, provavelmente mediada por efeitos na prole feminina) foi observado a 30mg/kg. Foi observada certa toxicidade materna a 30mg/kg. No entanto, não houve evidências que sugiram que esses efeitos no desenvolvimento foram secundários à toxicidade materna.

Coelhas prenhes foram tratadas com doses orais de 10mg/kg/dia, 30mg/kg/dia e 100mg/kg/dia (2 vezes, 3 vezes e 11 vezes a exposição humana da DHRM com base na AUC e 6 vezes, 19 vezes e 65 vezes a DHRM em mg/m

• 2) de aripiprazol durante o período de organogênese. Foram observados redução no consumo alimentar materno e elevação nos abortos a 100mg/kg. O tratamento causou elevação na mortalidade fetal (100mg/kg), peso fetal reduzido (30mg/kg e 100mg/kg), incidência elevada de uma anormalidade esquelética (sternebrae fundida a 30mg/kg e 100mg/kg) e variações esqueléticas de menor relevância (100mg/kg).

Em um estudo no qual ratos foram tratados com doses orais de 3mg/kg/dia, 10mg/kg/dia e 30mg/kg/dia (1 vez, 3 vezes e 10 vezes a DHRM em mg/m

• 2) de aripiprazol no pré-natal e no pós-natal (do dia 17 de gestação até o dia 21 pós-parto), toxicidade materna leve e gestação levemente prolongada foram observadas a 30mg/kg. Uma elevação no número de natimortos e reduções no peso dos filhotes (persistindo durante a idade adulta) e na sobrevivência foram observadas nessa dose.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. É desconhecido se aripiprazol pode causar danos ao feto quando administrado a uma mulher grávida ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. Recém-nascidos que foram expostos à fármacos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez apresentam o risco para sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência após o parto. Há relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbio alimentar nestes recém-nascidos. Essas complicações variaram em gravidade; enquanto em alguns casos os sintomas foram autolimitados, em outros foi requerido suporte da Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e de hospitalização prolongada. Existem relatos muito raros desses eventos com a exposição ao aripiprazol. As pacientes devem avisar ao médico se engravidarem ou se pretendem engravidar durante o tratamento com aripiprazol. Aipri deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais compensarem o possível risco ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

• Trabalho de parto O efeito de aripiprazol no trabalho de parto em humanos é desconhecido.
• Uso por lactantes O aripiprazol é excretado no leite materno humano.
• Uso pediátrico Não há indicação aprovada para o uso de Aipri em pacientes pediátricos.
• Uso geriátrico Não há recomendação de ajuste de dose para pacientes idosos.

Em estudos formais de farmacocinética de dose única (com aripiprazol administrado em dose única de 15mg), o clearance do aripiprazol foi 20% menor em indivíduos idosos (≥65anos) em comparação a indivíduos adultos mais jovens (18 a 64 anos). No entanto, não houve efeito detectável atribuível à idade na análise de farmacocinética da população de pacientes esquizofrênicos. Além disso, a farmacocinética de aripiprazol após múltiplas doses em pacientes idosos aparentou ser semelhante à observada em indivíduos saudáveis e jovens.

Dos 13.543 pacientes tratados com aripiprazol oral em estudos clínicos, 1.073 (8%) tinham no mínimo 65 anos e 799 (6%) tinham no mínimo 75 anos. A maior parte (81%) dos 1.073 pacientes foi diagnosticada com demência do tipo de Alzheimer.

Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 13 Estudos de aripiprazol controlados por placebo em esquizofrenia e mania bipolar não incluíram uma quantidade suficiente de indivíduos com no mínimo 65 anos para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.

Estudos em pacientes idosos com psicose associada à doença de Alzheimer sugeriram que possa haver um perfil de tolerância diferente nessa população em comparação a pacientes mais jovens com esquizofrenia [vide 5. Advertências e precauções: uso em pacientes idosos com psicose associada à demência]. A segurança e a eficácia de aripiprazol no tratamento de pacientes com psicose associada à doença de Alzheimer não foram estabelecidas. Se for decidido tratar tais pacientes com aripiprazol, deve-se ter cautela.

• Pacientes com insuficiência hepática Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática com score de Child-Pugh entre 15 e 90 ml/min.
• Pacientes com insuficiência renal Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal com TFG entre 5 e 15.

Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina.

Interações medicamentosas

Em virtude dos efeitos principais de aripiprazol sobre o Sistema Nervoso Central, deve-se ter cautela quando Aipri for administrado em combinação com álcool ou outras drogas com ação central.

Devido ao seu antagonismo do receptor alfa adrenérgico, aripiprazol possui o potencial de intensificar os efeitos de certos agentes anti-hipertensivos.

Potencial de outras drogas afetarem Aipri O aripiprazol não é um substrato das enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2E1. O aripiprazol também não sofre glicuronidação direta. Isto sugere que uma interação de aripiprazol com inibidores ou indutores dessas enzimas, ou outros fatores, como tabagismo, seja improvável.

CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pelo metabolismo de aripiprazol. Os agentes indutores de CYP3A4 (como carbamazepina) podem causar uma elevação no clearance de aripiprazol e redução nos níveis séricos. Inibidores de CYP3A4 (como cetoconazol) ou CYP2D6 (como quinidina, fluoxetina ou paroxetina) podem inibir a eliminação de aripiprazol e causar elevação nos níveis séricos.

• cetoconazol e outros inibidores de CYP3A4 A coadministração de cetoconazol (200mg/dia por quatorze dias) com uma dose única de 15mg de aripiprazol elevou a AUC de aripiprazol e de seu metabólito ativo em 63% e 77%, respectivamente. O efeito de uma dose mais alta de cetoconazol (400mg/dia) não foi estudado. Quando cetoconazol é administrado concomitantemente com aripiprazol, a dose de aripiprazol deve ser reduzida para a metade de sua dose normal. Espera-se que outros inibidores fortes de CYP3A4 (itraconazol) tenham efeitos similares e necessitem de reduções semelhantes na dose; inibidores moderados (eritromicina, suco de toranja [grapefruit, em inglês]) não foram estudados. Quando um inibidor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de aripiprazol deve ser elevada.
• quinidina e outros inibidores de CYP2D6 A coadministração de uma dose única de 10mg de aripiprazol com quinidina (166mg/dia por treze dias), um potente inibidor de CYP2D6, elevou a AUC de aripiprazol em 112%, mas reduziu a AUC de seu metabólito ativo, dehidro-aripiprazol, em 35%. A dose de aripiprazol deve ser reduzida para a metade de sua dose normal quando quinidina for administrada concomitantemente com aripiprazol. Espera-se que outros inibidores significativos de CYP2D6, como fluoxetina ou paroxetina, tenham efeitos similares e levem a reduções semelhantes da dose. Quando um inibidor de CYP2D6 for retirado da terapia combinada, a dose de aripiprazol deve ser elevada.
• carbamazepina e outros indutores de CYP3A4 Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 14 A coadministração de carbamazepina (200mg, duas vezes ao dia), um indutor potente de CYP3A4, com aripiprazol (30mg/dia) resultou em uma redução aproximada de 70% nos valores da Cmáx e AUC de aripiprazol e seu metabólito ativo, dehidro-aripiprazol. Quando carbamazepina é adicionada à terapia com aripiprazol, a dose deste deve ser dobrada. Aumentos adicionais na dose devem ser baseados na avaliação clínica. Quando carbamazepina for retirada da terapia combinada, a dose de aripiprazol deve ser reduzida.

Potencial de aripiprazol afetar outras drogas Há baixa probabilidade de aripiprazol causar interações farmacocinéticas clinicamente importantes com drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450. Em estudos in vivo, doses entre 10mg/dia e 30 mg/dia de aripiprazol não apresentaram efeito significativo no metabolismo por substratos de CYP2D6 (dextrometorfano), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (omeprazol, varfarina) e CYP3A4 (dextrometorfano).

Além disso, aripiprazol e dehidro-aripiprazol não apresentaram potencial para alterar o metabolismo mediado por CYP1A2 in vitro.

Não foram observados efeitos de aripiprazol sobre a farmacocinética de lítio ou valproato.

-Medicações associadas a prolongamento do intervalo QT A coadministração com outro medicamento conhecido por prolongar o intervalo QT deve ser realizada com cautela, devido ao risco de efeitos aditivos no intervalo QT que podem levar a eventos adversos cardíacos graves, incluindo torsade de pointes.

• Álcool Não houve diferença significativa entre aripiprazol administrado concomitantemente com etanol e placebo coadministrado com etanol sobre o desempenho das habilidades motoras totais ou sobre as respostas a estímulos em indivíduos saudáveis. Como ocorre com a maior parte dos medicamentos psicoativos, os pacientes devem ser alertados para evitar ingerir álcool durante o tratamento com Aipri.

Drogas sem interações clinicamente importantes com Aipri Não é necessário ajuste na dosagem quando administrado concomitantemente ao aripiprazol: famotidina, valproato, lítio, lamotrigina, dextrometorfano, varfarina e omeprazol.

Anormalidades em testes laboratoriais Uma comparação entre grupos em estudos de três a seis semanas e controlados por placebo em adultos não revelou diferenças medicamente importantes entre os grupos de aripiprazol e placebo nas proporções de pacientes apresentando alterações potencial e clinicamente significativas nos parâmetros de rotina de bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina. De maneira semelhante, não foram observadas diferenças entre aripiprazol e placebo na incidência de descontinuações em razão de alterações na bioquímica sérica, hematologia ou análise de urina em pacientes adultos.

Alterações no ECG Comparações entre grupos para a análise conjunta de estudos controlados por placebo em pacientes com esquizofrenia e mania bipolar não revelaram diferenças significativas entre aripiprazol oral e placebo na proporção de pacientes apresentando alterações potencialmente importantes nos parâmetros do ECG.

O aripiprazol foi associado a uma elevação mediana na frequência cardíaca de duas batidas por minuto, em comparação à ausência de elevação entre pacientes recebendo placebo.

Interação com nicotina A avaliação farmacocinética da população não revelou diferenças farmacocinéticas significativas entre fumantes e não fumantes.

Interação com alimentos Aipri pode ser administrado com ou sem alimentos.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Prazo de validade: 36 meses.

Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 15 Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aipri de 10mg apresenta-se como comprimido branco a esbranquiçado, de formato oblongo.

Aipri de 15mg apresenta-se como comprimido branco a esbranquiçado, de formato arredondado, biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Esquizofrenia A dose de início e a dose alvo recomendadas para Aipri é de 10mg/dia ou 15mg/dia uma vez ao dia, independente das refeições. Aipri tem sido avaliado sistematicamente e demonstrou ser eficaz em uma variação de dose entre 10mg/dia e 30mg/dia; no entanto, doses superiores a 10mg/dia ou 15mg/dia não foram mais eficazes. Em geral, aumentos na dosagem não devem ser feitos antes de duas semanas, o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio.

Tratamento de manutenção: a manutenção da eficácia na esquizofrenia foi demonstrada em um estudo envolvendo pacientes com esquizofrenia que permaneceram com sintomas estáveis ao receber outros medicamentos antipsicóticos por períodos de, no mínimo, três meses. Esses pacientes tiveram seus medicamentos descontinuados, foram randomizados para 15mg/dia de aripiprazol ou placebo e foram monitorados quanto à recidiva. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de continuar com o tratamento de manutenção.

• Troca de outros antipsicóticos Não há dados coletados de forma sistemática para avaliar especificamente pacientes com esquizofrenia que tenham trocado outros antipsicóticos por Aipri, ou dados relativos à administração concomitante com outros antipsicóticos. Ao passo que a descontinuação imediata do tratamento antipsicótico anterior possa ser aceitável para alguns pacientes com esquizofrenia, a descontinuação mais gradual pode ser mais adequada para os demais pacientes. Em todos os casos, o período de sobreposição da administração dos antipsicóticos deve ser minimizado.

Transtorno bipolar A dose de início e a dose alvo recomendada é de 15mg uma vez ao dia como monoterapia ou como terapia adjuntiva com lítio ou valproato. Aipri deve ser administrado independentemente das refeições. A dose pode ser elevada para 30mg/dia com base na resposta clínica. A segurança das doses superiores a 30mg/dia não foi avaliada em estudos clínicos.

Tratamento de manutenção: a manutenção da eficácia no transtorno bipolar do tipo I foi demonstrada em um estudo envolvendo pacientes que permaneceram com sintomas estáveis ao receberem aripiprazol (15mg/dia ou 30mg/dia, como monoterapia) por, no mínimo, seis semanas consecutivas. Esses pacientes tiveram seus medicamentos descontinuados, foram randomizados para aripiprazol ou placebo na mesma dose em que foram estabilizados e foram monitorados quanto à recidiva. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de continuar com o tratamento de manutenção.

Ajuste da dosagem Ajustes da dosagem em adultos não são habitualmente indicados de acordo com a idade, sexo, raça ou estado da insuficiência renal ou hepática.

• Ajuste da dosagem para pacientes recebendo aripiprazol concomitantemente a inibidores fortes de CYP3A4.

Quando for indicada a administração concomitante de aripiprazol com inibidores fortes de CYP3A4, como cetoconazol ou claritromicina, a dose de aripiprazol deve ser reduzida para a metade da dose habitual.

Quando um inibidor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de aripiprazol deve ser então elevada.

Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 16

• Ajuste da dosagem para pacientes recebendo aripiprazol concomitantemente a inibidores de CYP2D6 em potencial.

Quando ocorrer a administração concomitante de aripiprazol com inibidores de CYP2D6 em potencial, como quinidina, fluoxetina ou paroxetina, a dose de aripiprazol deve ser reduzida, no mínimo, até a metade de sua dose normal. Quando um inibidor de CYP2D6 for retirado da terapia combinada, a dose de aripiprazol deve ser então elevada.

• Ajuste da dosagem para pacientes recebendo indutores de CYP3A4 em potencial.

Quando um indutor de CYP3A4 em potencial, como carbamazepina, é incluído na terapia com aripiprazol, a dose de aripiprazol deve ser dobrada. Aumentos adicionais na dose devem ser baseados na avaliação clínica. Quando um indutor de CYP3A4 for retirado da terapia combinada, a dose de aripiprazol deve ser reduzida para 10mg ou 15mg.

• Ajuste de dosagem para pacientes metabolizadores pobres de substratos de CYP2D6. A dose habitual de aripiprazol deve ser reduzida pela metade em pacientes metabolizadores pobres de substratos de CYP2D6. Ajustes adicionais podem ser necessários com base na avaliação clínica.

Não há estudos sobre os efeitos dos comprimidos de aripiprazol administrados por vias não recomendadas. Dessa forma, para a segurança e eficácia da apresentação farmacêutica, a administração deve ser feita apenas por via oral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

As reações adversas mais comuns em pacientes adultos (≥ 10%) foram náusea, vômito, constipação, cefaleia, acatisia, ansiedade, insônia, inquietação, redução dos níveis de HDL, redução de peso, aumento >7% do peso corpóreo, agitação, irritações de pele, eventos extrapiramidais, sonolência, sedação, tremor e fadiga.

A seguir estão descritas as incidências dos eventos adversos relatados em pacientes que utilizaram aripiprazol.

Muito comuns: ocorreram em ≥ 10% dos pacientes;

Comuns (frequentes): ocorreram em ≥ 1% e < 10% dos pacientes;

Incomuns (infrequentes): ocorreram em ≥ 0,1% e < 1% dos pacientes;

Raros: ocorreram em ≥ 0,01% e < 0,1% dos pacientes.

Cardiovasculares Angina pectoris: 0,1% – 1% Bloqueio atrioventricular: 0,1% – 1% Bradiarritmia: <0,1% Parada cardiorrespiratória: 0,1% – 1% Insuficiência cardiorrespiratória: 0,1% – 1% Infarto do miocárdio: 0,1% – 1% Hipotensão ortostática: 0,2% - 4% Prolongamento do intervalo QT: 0,1% – 1% Taquicardia: <2% Dermatológicos Rash cutâneo: <2% Irritação de pele: 12,4% Endócrinos Redução dos níveis de HDL: 3,7% - 13,5% Redução dos níveis de prolactina: <0,1% Diabetes: 0,1% – 1% (incluindo aumento da insulina no sangue, diminuição da tolerância a carboidratos, diabetes mellitus não dependente de insulina, tolerância à glicose diminuída e glicosúria) Cetoacidose diabética: <0,1% Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 17 Hiperglicemia: 0,8% – 8% Hiponatremia: 0,1% – 1% Aumento dos níveis de prolactina: 0,1% – 1% Aumento dos níveis de LDL: 2,2% - 9,6% Aumento dos níveis de colesterol sérico: 1,1% - 3,6% Aumento dos níveis de triglicerídeos séricos: 1% - 9,7% Redução de peso: 4% - 15,4% Aumento de >7% do peso corpóreo: 2,5% - 21,5% Gastrintestinais Desconforto abdominal: 2% - 3% Constipação: 5% - 11% Diarreia: 3% Salivação excessiva: 3,1% - 8,1% Aumento de apetite: 3% - 7% Indigestão: 9% Náusea: 8% - 15% Dor de dente: 4% Vômitos: 3% - 11% Xerostomia: 2% - 5% Hematológicos Leucopenia: <1% Neutropenia: <1% Trombocitopenia: >1% Hepáticos Doença hepática induzida por drogas: <1% Imunológicos Reação de hipersensibilidade: > 0,1% Musculoesqueléticos Artralgia: 2% - 4% Dores nas costas: 4% Rigidez muscular: 4% Dores musculoesqueléticas: 3% Mialgia: 2% - 3% Dores nos membros: 4% Rabdomiólise: < 0,1% Espasmos: 2% Trismo: 0,1% - 1% Neurológicos Acatisia: 2% - 25% Confusão: 4% - 10% Distonia: 2% - 4,8% Eventos extrapiramidais: 2% - 27,3% Cefaleia: 10% - 27% Insônia: 8% - 18% Sedação: 3% - 21% Convulsões: > 0,3% Sonolência: 6%¨- 26,3% Tremor: 2% - 11,8% Oftálmicos Visão embaçada: 3% - 8% Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 18 Crise oculógira: 0,1% - 1% Psiquiátricos Agitação: 19% Ansiedade: 4% - 17% Inquietação: 2% - 12% Sensação de nervosismo: 3% Reprodutivos Ejaculação tardia: 0,1% - 1% Respiratórios Tosse: 3% Congestão nasal: 2% Nasofaringite: 9% Dor de garganta: 3% Infecções respiratórias superiores: 4% - 6% Outros Angioedema: 0,1% - 1% Fadiga: 2% - 17% Dor: 3% Outros eventos com incidência desconhecida:

Taquicardia supraventricular paroxística; torsades de pointes; erupção medicamentosa acneiforme; galactorreia; hiperprolactinemia; síndrome metabólica; síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético; dismotilidade e aspiração esofágica; pancreatite; agranulocitose; acidente vascular cerebral (AVC); discinesia tardia; acidente isquêmico transitório; aumento do risco de suicídio; comportamentos compulsivos; impulsividade; comportamentos suicidas; soluço; pneumonite de hipersensibilidade crônica; morte; aumento da temperatura corporal; síndrome neuroléptica maligna (SNM); prolongamento do intervalo QT; dispepsia; desconforto estomacal; vertigem; distonia e contrações anormais prolongadas de conjuntos de músculos.

Reações adversas dose dependentes, como sonolência (incluindo sedação), acatisia, distonia e ganho de peso foram relatadas.

• Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento em esquizofrenia No geral, houve pouca diferença na incidência de descontinuação devida a reações adversas em pacientes tratados com aripiprazol (7%) e aqueles tratados com placebo (9%). Os tipos de reações adversas que levaram à descontinuação foram semelhantes para os pacientes tratados com aripiprazol e os tratados com placebo.
• Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento na mania bipolar No geral, houve pouca diferença na incidência de descontinuação devida a reações adversas em pacientes com mania bipolar tratados com aripiprazol (11%) e tratados com placebo (10%). Os tipos de reações adversas que levaram à descontinuação foram semelhantes entre os pacientes tratados com aripiprazol e os tratados com placebo.
• Outras reações adversas observadas durante a avaliação pré-comercialização de aripiprazol Abaixo pode ser encontrada uma relação dos termos do MedDRA que refletem as reações adversas como definidas em REAÇÕES ADVERSAS, relatadas por pacientes tratados com aripiprazol oral em doses múltiplas ≥ 2 mg/dia durante qualquer fase de um estudo no banco de dados de 13.543 pacientes adultos.

Todos os eventos avaliados como possíveis reações adversas foram incluídos, exceto pelos eventos mais frequentes. Além disso, reações adversas médica ou clinicamente significativas, em especial aquelas provavelmente mais úteis para o médico responsável pela prescrição, ou que apresentam plausibilidade farmacológica, também foram incluídas. Eventos já listados em outras partes de REAÇÕES ADVERSAS, ou aqueles mencionados em ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ou SUPERDOSE foram excluídos.

Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 19 Apesar de as reações relatadas terem ocorrido durante o tratamento com aripiprazol, elas não foram necessariamente causadas pelo medicamento Os eventos são, ainda, categorizados pela classe de sistemas de órgãos e listados em frequência decrescente de acordo com as definições abaixo:

Comuns (frequentes): ocorreram em ≥ 1/100 e < 1/10 dos pacientes (apenas aqueles ainda não listados nos resultados tabelados de estudos controlados por placebo aparecem nessa relação);

Incomuns (infrequentes): ocorreram em ≥ 1/1000 e < 1/100 dos pacientes;

Raros: ocorreram em ≥ 1/10000 e < 1/1000 dos pacientes.

Distúrbios cardíacos: incomuns – palpitações, extrassístoles, taquicardia sinusal, fibrilação atrial e isquemia miocárdica. Raros – flutter atrial, taquicardia supraventricular e taquicardia ventricular.

Distúrbios oculares: incomuns – fotofobia, diplopia, edema na pálpebra e fotopsia.

Distúrbios gastrintestinais: incomuns – doença do refluxo gastroesofágico, edema de língua e esofagite.

Raro – pancreatite.

Distúrbios gerais e condições no local de administração: comuns – astenia, edema periférico, dor no peito, pirexia e irritabilidade; Incomuns – edema facial, angioedema e sede. Raro – hipotermia.

Distúrbios hepatobiliares: raros– hepatitee icterícia.

Lesões, intoxicação e complicações do procedimento: comum – queda. Incomum – automutilação.

Raro – insolação.

Investigações: comum – creatinofosfoquinase elevada. Incomuns – enzima hepática elevada, ureia sérica elevada, creatinina sérica elevada e bilirrubina sérica elevada. Raros – lactatodesidrogenase sérico elevada e gamaglutamiltransferase elevada.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: comuns – anorexia, hipocalemia, hiponatremia e polidipsia. Raro

• cetoacidose diabética.

Distúrbio musculoesquelético e do tecido conjuntivo: incomuns – fraqueza muscular, compressão muscular e mobilidade reduzida.

Distúrbios do sistema nervoso: comuns – coordenação anormal e discinesia. Incomuns – distúrbio na fala, parkinsonismo, comprometimento da memória, rigidez de roda dentada, acidente vascular cerebral, hipocinesia, discinesia tardia, hipotonia, mioclonia, hipertonia, acinesia e bradicinesia. Raros – convulsão de grande mal e coreoatetose.

Transtornos psiquiátricos: comum – ideação suicida. Incomuns – agressividade, perda da libido, tentativa de suicídio, hostilidade, libido elevada, raiva, anorgasmia, delírios, automutilação intencional, suicídio concluído, tique e ideação homicida. Raros – catatonia e sonambulismo.

Distúrbios renais e urinários: incomuns – retenção urinária, poliúria e noctúria.

Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas: incomuns – menstruação irregular, disfunção erétil, amenorreia e dor nas mamas. Raros – ginecomastia e priapismo.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: comuns – congestão nasal, dispneia e pneumonia por aspiração.

Distúrbios cutâneos e subcutâneos: comuns – hiperidrose. Incomuns – prurido, reação fotossensível, alopecia e urticária.

Distúrbios vasculares: comum – hipertensão.

Experiência pós-comercialização As reações adversas abaixo foram identificadas durante o uso após a aprovação de aripiprazol. Em razão de essas reações serem relatadas voluntariamente por uma população de tamanho indeterminado, nem sempre é possível estabelecer uma relação causal com a exposição à droga: ocorrências raras de reação alérgica (reação anafilática, angioedema, laringoespasmo, prurido/urticária ou espasmo orofaríngeo), gripe, crise oculogírica (movimentos involuntários dos olhos), dor testicular, depressão, dor esofágica, apetite aumentado, tendinite, arrepios, perturbação afetiva, mal estar, doença de Parkinson, leucocitose (aumento da contagem de leucócitos no sangue), disgeusia (alteração do paladar), eructação (arrotos), irritação na garganta, comportamento anormal, tromboembolismo venoso, oscilação da glicose sérica e comportamentos compulsivos relacionados à jogos, alimentação, compras e sexo. Estes comportamentos compulsivos são raros, ocorrem em especial no início ou aumento de dose do medicamento e cessaram com a redução da dose ou interrupção do tratamento.

Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 20 Os profissionais de saúde devem monitorar e alertar os pacientes e cuidadores sobre a possibilidade de ocorrência de comportamento compulsivo. Deve ser considerada a redução de dose ou a interrupção do tratamento com aripiprazol, caso o paciente apresente este comportamento.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A terminologia do MedDRA tem sido utilizada para classificar as reações adversas.

Experiência em humanos Um total de 76 casos de superdosagem deliberada ou acidental com aripiprazol oral foi reportado mundialmente. Eles incluem superdosagens com aripiprazol isolado e combinado a outras substâncias.

Não foi relatada fatalidade nesses casos. Dos 44 casos com resultados conhecidos, 33 casos tiveram recuperação sem sequelas e em um caso houve recuperação com sequelas (midríase e sensação de anormalidade). O maior caso conhecido de ingestão aguda com resultado conhecido envolveu 1.080mg de aripiprazol (36 vezes a dose diária recomendada máxima) por um paciente que teve recuperação completa. Nos 76 casos, estão incluídos 10 casos de superdosagem deliberada ou acidental de crianças (com, no máximo, 12 anos) envolvendo ingestões de aripiprazol de até 195mg, sem fatalidades.

As reações adversas comuns (relatadas em, no mínimo, 5% de todos os casos de superdosagem) relatadas na superdosagem de aripiprazol oral (isolado ou combinado a outras substâncias) incluem vômito, sonolência e tremores. Outros sinais e sintomas clinicamente importantes observados em um ou mais pacientes com superdosagem de aripiprazol (isolado ou combinado a outras substâncias) incluem acidose, agressividade, aspartato aminotransferase elevado, fibrilação atrial, bradicardia, coma, estado de confusão, convulsão, creatinofosfoquinase sérica elevada, nível de consciência deprimido, hipertensão, hipocalemia, hipotensão, letargia, perda de consciência, prolongamento do complexo QRS, prolongamento do QT, pneumonia por aspiração, parada respiratória, condição epiléptica e taquicardia.

Conduta em caso de superdose Não há informações específicas sobre o tratamento da superdosagem com aripiprazol. Deve ser realizado um eletrocardiograma em caso de superdosagem. Se houver prolongamento do intervalo QT, deve-se fazer o monitoramento cardíaco. De outra forma, a conduta em caso de superdosagem deve se concentrar em terapia de apoio, mantendo as vias aéreas adequadas, oxigenadas e ventiladas, além de tratar os sintomas. Deve-se manter uma supervisão e um monitoramento médico rigoroso até a recuperação do paciente.

Carvão vegetal: em caso de superdosagem de Aipri, a administração precoce de carvão vegetal pode ser útil para evitar parcialmente a absorção de aripiprazol. A administração de 50g de carvão vegetal ativado, uma hora após uma dose oral única de 15mg de aripiprazol, reduziu a AUC e a Cmáx médias de aripiprazol em 50%.

Hemodiálise: apesar de não haver informações sobre o efeito da hemodiálise no tratamento de uma superdosagem de aripiprazol, é improvável que a hemodiálise seja útil na resolução da superdosagem, já que aripiprazol tem grande afinidade com as proteínas séricas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Referências 1. Bramer S, et al. An open label study of aripiprazole (OPC-14597) in healthy adults with poor and extensive metabolizer genotypes for cytochrome P450 2D6, and the effect of coadministered quinidine on aripiprazole pharmacokinetics (Study No. 31-98-207). Otsuka Maryland Research Institute, 1º de junho de 2001. Número de controle de documentos BMS 920011708. Tabela 11.3.2A, p62.

Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 21 2. Bramer S, et al. A Double-Blind, Placebo-controlled Study of the Effects of Oral Administered Ketoconazole on OPC-14597 Pharmacokinetics in Healthy Adult Male and Female Subjects (Study No.

31-98-206). Otsuka Maryland Research Institute, 5 de junho de 2001. Número de controle de documentos BMS 920011707. Tabelas 11.3.1A-11.3.1B, p62-63.

3. Kornhauser D et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of aripiprazole and carbamazepine in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder: Interim report on pharmacokinetics and preliminary safety data. (Study No. CN138-022).Bristol-Myers Squibb Company. 9 de agosto de 2002.

Número de controle de documentos BMS 930002163. Tabela 11.2.1, p 62.

4. Kornhauser D et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of aripiprazole and carbamazepine in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder: Interim report on pharmacokinetics and preliminary safety data. (Study No. CN138-022). Bristol-Myers Squibb Company. 9 de agosto de 2002.

Número de controle de documentos BMS 930002163. Tabela 11.2.1, p 62 e Tabela 11.2.2 p 64.

5. Guidelines for Preparing Core Clinical-Safety Information on Drugs, Second Edition. Report of CIOMS Working Groups III and V, Geneva 1999. 104 Caraco, Y, Sheller J, and Wood, A., Pharmacogenetic Determinants of Codeine Induction by Rifampin: The Impact on Codeine’s Respiratory, Psychomotor and Miotic Effects. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Volume 281 p 330-336, 1997.

Aipri - comprimido - Bula para o profissional de saúde 22

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• B u la p ara o p ro fissio n al 2 9 A n ex o B H istó rico d e A ltera çã o d a B u la D a d o s d a su b m issão eletrô n ica D a d o s d a p etição /n o tificação q u e a ltera b u la D a d o s d a s altera çõ es d e b u la s D a ta d o ex p ed ien te N o . ex p ed ien te A ssu n to D a ta d o ex p ed ien te N ° d o ex p ed ien te A ssu n to D a ta d e a p ro va ção Iten s d e b u la V ersões (V P /V P S ) A p resen taçõ es rela cio n a d a s 2 3/03/201 8 0 228 862 /1 8 -1 1 045 7 - S IM IL A R -In clu são In icial de T exto de B ula – R D C 6 0/12 2 3/03/201 8 0 228 862 /1 8 -1 1 045 7 - S IM IL A R -In clu são In icial de T exto de B ula – R D C 60 /1 2 2 3/03/201 8 V ersão In icial V P /V P S C o m p rim id o 2 3/05/201 8 0 413 448 /1 8 -6 1 075 6 - S IM IL A R -N o tificação d e alteração de tex to d e b ula para adequ ação a in tercam bialid ad e 2 3/05/201 8 0 413 448 /1 8 -6 1 075 6 - S IM IL A R -N o tificação d e alteração de tex to d e b ula para adequ ação a in tercam bialid ad e 2 3/05/201 8

I - ID E N T IF IC A Ç Ã O D O M E D IC A M E N T O A d ição da frase so b re intercam bialid ad e, segun do R D C n º 58 /2 014 .

V P /V P S C o m p rim id o 2 3/07/208 0 587 321 /1 8 -5 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to de B ula – R D C 60 /12 2 3/07/201 8 0 587 321 /1 8 -5 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0/12 2 3/07/201 8

III- D IZ E R E S L E G A IS V P /V P S C o m p rim id o 2 8/03/201 9 0 280 081 /1 9 -1 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to de B ula – R D C 60 /12 2 8/03/201 9 0 280 081 /1 9 -1 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0/12 2 8/03/201 9 1 . P A R A Q U E E S T E M E D IC A M E N T O É IN D IC A D O ?

3 . q u a n d o n ã o d e v o u s a r e s t e m e d ic a m e n t o ?

4 . o q u e d e v o s a b e r a n t e s d e u s a r e s t e m e d ic a m e n t o ?

6 . c o m o d e v o u s a r e s t e m e d ic a m e n t o ?

8 . q u a is o s m a l e s q u e e s t e m e d ic a m e n t o p o d e m e c a u s a r ?

9 . O Q U E F A Z E R S E A L G U É M U S A R U M A Q U A N T ID A D E M A IO R D O Q U E A IN D IC A D A D E S T E M E D IC A M E N T O ?

V P C o m p rim id o 3 . C A R A C T E R IS T IC A S F A R M A C O L Ó G IC A S 5 . A D V E R T Ê N C IA S E P R E C A U Ç Õ E S 8 . P O S O L O G IA E M O D O D E U S A R 9 . R E A Ç Õ E S A D V E R S A S V P S 1 3/07/202 0 2 260 003 /2 0 -5 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to de B ula – R D C 60 /12 1 3/07/202 0 2 260 003 /2 0 -5 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0/12 1 3/07/202 0 4 . O Q U E D E V O S A B E R A N T E S D E U S A R E S T E M E D IC A M E N T O ?

8 . q u a is o s m a l e s q u e e s t e m e d ic a m e n t o p o d e m e c a u s a r ?

III- D IZ E R E S L E G A IS V P C o m p rim id o A ip ri - C o m p rim ido

• B u la p ara o p ro fissio n al 2 9

III- D IZ E R E S L E G A IS V P S 2 7/01/202 2 0 349 077 /2 2 -3 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to de B ula – R D C 60 /12 2 7/01/202 2 0 349 077 /2 2 -3 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0/12 2 7/01/202 2

I - id e n t if ic a ç ã o d o m e d ic a m e n t o : -a p r e s e n t a ç õ e s

III- D IZ E R E S L E G A IS V P C o m p rim id o

I - id e n t if ic a ç ã o d o m e d ic a m e n t o :

• A P R E S E N T A Ç Õ E S 9 . R E A Ç Õ E S A D V E R S A S

III- D IZ E R E S L E G A IS V P S 1 4/02/202 3 0 152 884 /2 3 -8 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to de B ula – R D C 60 /12 1 4/02/202 3 0 152 884 /2 3 -8 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0/12 1 4/02/202 3

III- D IZ E R E S L E G A IS V P /V P S C o m p rim id o 3 1/10/202 3 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to de B ula – R D C 60 /12 3 1/10/202 3 1 045 0 – S IM IL A R – N o tificação d e A lteração d e T ex to d e B u la – R D C 6 0/12 3 1/10/202 3 4 .O Q U E D E V O S A B E R A N T E S D E U S A R E S T E M E D IC A M E N T O ?

6 .c o m o d e v o u s a r e s t e m e d ic a m e n t o ?

8 .q u a is o s m a l e s q u e e s t e m e d ic a m e n t o p o d e m e c a u s a r ?

V P C o m p rim id o 1 .IN D IC A Ç Õ E S 2 R E S U L T A D O S D E E F IC Á C IA 5 .A D V E R T Ê N C IA S E P R E C A U Ç Õ E S 8 .P O S O L O G IA E M O D O D E U S A R 9 .R E A Ç Õ E S A D V E R S A S V P S