Harterya

Identificação do medicamento

Harterya Zydus Nikkho Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos 2,5mg e 5,0mg Harterya apixabana Harterya apixabana

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Harterya (apixabana) é apresentado na forma farmacêutica comprimidos revestidos de 2,5mg em embalagens contendo 10, 20 e 60 comprimidos e 5,0mg em embalagens contendo 20 e 60 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de 2,5mg contém: apixabana ................................................................................................................................................... 2,5 mg excipientes (1) q.s.p. ....................................................................................................... 1 comprimido revestido (1) Hipromelose, ácido esteárico, lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e Opadry II white 32K580000 (hipromelose, lactose, dióxido de titânio e triacetina).

Cada comprimido revestido de 5,0mg contém: apixabana ................................................................................................................................................... 5,0 mg excipientes (2) q.s.p. ....................................................................................................... 1 comprimido revestido (2) Hipromelose, ácido esteárico, lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e Opadry II beige 32K570013 (hipromelose, lactose, dióxido de titânio, triacetina, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Para que este medicamento é indicado?

Harterya (apixabana) comprimidos revestidos é indicado para:

Prevenção de tromboembolismo venoso (formação de coágulos anormais dentro dos vasos sanguíneos): artroplastia (cirurgia para colocação de prótese) eletiva de quadril ou de joelho Prevenção da formação de coágulos sanguíneos anormais dentro dos vasos sanguíneos das pernas (trombose venosa) e que podem se mover e atingir os pulmões (embolia pulmonar) ou outros órgãos em pacientes adultos que foram submetidos à artroplastia de quadril ou de joelho.

Prevenção de derrame cerebral e embolia sistêmica (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos do corpo): pacientes portadores de arritmia cardíaca (fibrilação atrial não valvar) Redução do risco de derrame cerebral (AVC), formação de coágulos em outros vasos sanguíneos do corpo (embolia sistêmica) e morte em pacientes adultos com arritmia do coração (fibrilação atrial não valvar).

Tratamento de tromboembolismo venoso (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos) Tratamento da trombose venosa profunda (TVP – formação de um coágulo sanguíneo em um vaso profundo) e embolia pulmonar (EP – entupimento de um vaso do pulmão por um coágulo).

Prevenção da TVP e EP recorrentes.

Como este medicamento funciona?

A substância ativa de Harterya é a apixabana, um inibidor potente do fator Xa (um dos fatores que participam no processo de coagulação do sangue), que previne o desenvolvimento de trombos (coágulos), ou seja, impede a coagulação do sangue dentro dos vasos. Harterya é rapidamente absorvida com tempo médio de início de ação entre 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? (Leia também as respostas das Questões 4 e 8) Harterya é contraindicada caso você apresente hipersensibilidade (reação alérgica) à apixabana ou a qualquer componente da fórmula. Harterya é contraindicada caso você apresente risco de sangramento clinicamente relevante e doença hepática (do fígado) associada a outros problemas na coagulação do sangue.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? (Leia também as respostas das Questões 3 e 8) Assim como com outros anticoagulantes, se você tomar Harterya deve ser cuidadosamente monitorado em relação aos sinais de sangramento. Harterya deve ser usada com precaução em condições de risco aumentado de hemorragia, tais como: distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos (indivíduos que nascem com esses distúrbios); úlceras no estômago ou intestinos; endocardite bacteriana (infecção causada por bactérias que atinge partes do coração); doenças relacionadas às plaquetas (diminuição no número ou na sua função); história de acidente vascular cerebral hemorrágico (derrame); aumento grave da pressão arterial não controlada e cirurgia cerebral recente, da coluna vertebral ou oftalmológica (nos olhos). A administração de Harterya deve ser interrompida se ocorrer hemorragia grave (vide item 9. O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?).

Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser interrompido e a origem do sangramento investigado.

Harterya é contraindicada caso você apresente doença do fígado associada a problemas na coagulação do sangue e risco de sangramento clinicamente relevante (vide item 3. Quando não devo usar este medicamento?).

Harterya não é recomendada caso você apresente diminuição grave na função do fígado (insuficiência hepática) e deve ser usado com cautela caso essa insuficiência seja leve ou moderada (vide item 6. Como devo usar este medicamento?).

Caso você vá ser submetido à anestesia, punção ou colocação de cateteres na coluna (espinhal ou epidural), avise seu médico.

O uso de Harterya não é recomendado em pacientes com diminuição da função dos rins (insuficiência renal com depuração de creatinina menor que 15 mL/min) e pacientes em diálise renal, e deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave.

A segurança e eficácia de Harterya não foram estudadas em pacientes com válvulas cardíacas protéticas (válvulas artificiais do coração), com ou sem fibrilação atrial, portanto o uso de Harterya não é recomendado nesses pacientes.

Harterya não é recomendada para pacientes com histórico de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide (SAF). A eficácia e segurança de Harterya em pacientes com SAF ainda não foram estabelecidas.

A eficácia e segurança de Harterya em crianças menores de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Não existem dados disponíveis e, portanto, não está recomendado o seu uso.

Harterya não é recomendada durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A decisão deve ser tomada pelo seu médico entre interromper a amamentação ou descontinuar o tratamento com Harterya.

Harterya não tem influência, ou é desprezível, sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Este medicamento contém LACTOSE. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má-absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Idade avançada pode aumentar o risco de sangramento.

Harterya não é recomendada caso você esteja recebendo tratamento com as seguintes drogas: antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Nenhum ajuste da dose para Harterya é necessário quando coadministrado com diltiazem, naproxeno, claritromicina, amiodarona, verapamil e quinidina.

O uso concomitante de Harterya com medicamentos como, por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João, deve ser comunicado ao seu médico pois deve ser utilizado com cautela. No caso de tratamento de trombose venosa profunda (TVP - formação de um coágulo sanguíneo num vaso profundo) e embolia pulmonar (EP - entupimento de um vaso do pulmão por um coágulo), a utilização concomitante de Harterya com tais medicamentos não é recomendada.

Comunique também ao seu médico se estiver em uso de anti-inflamatórios não esteroidais e/ou inibidores da agregação plaquetária (por exemplo, AAS - ácido acetilsalicílico), porque estes medicamentos normalmente aumentam o risco de hemorragia.

O uso de Harterya juntamente com outros anticoagulantes (por exemplo, heparina não fracionada e derivados de heparina), fondaparinux, inibidores diretos da trombina (por exemplo, desirudina), agentes trombolíticos (estreptoquinase, uroquinase, alteplase), antagonistas do receptor GPIIb/IIIa (abciximabe, eptifibatida, tirofibana), dipiridamol, dextrana, sulfimpirazona, antagonistas da vitamina K e outros) não é recomendado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Comprimidos de 2,5 mg: comprimidos revestidos de cor branca ou quase branca, redondos, com “1181” gravado de um lado e liso do outro lado.

Comprimidos de 5 mg: comprimidos revestidos de cor bege, ovalados, com “1182” gravado de um lado e liso do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Uso em Adultos Cada comprimido revestido de Harterya contém o equivalente a 2,5 mg ou 5 mg de apixabana.

Harterya deve ser utilizada por via oral, engolido com água, com ou sem alimentos.

Prevenção de tromboembolismo venoso (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos das pernas e nos pulmões): artroplastia (cirurgia) eletiva de quadril ou de joelho A dose recomendada de Harterya é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Prevenção de derrame cerebral e embolia sistêmica (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos do corpo): pacientes portadores de arritmia cardíaca (fibrilação atrial não valvar) A dose recomendada de Harterya é de 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Idade, peso corporal, creatinina sérica: o ajuste da dose deverá ser feito em pacientes com pelo menos 2 das características a seguir: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) e a dose recomendada de Harterya é de 2,5 mg duas vezes ao dia.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP - formação de um coágulo sanguíneo em um vaso profunda) e embolia pulmonar (EP - entupimento de um vaso do pulmão por um coágulo) A dose recomendada de Harterya é de 10 mg duas vezes ao dia, por via oral, durante 7 dias, seguida de dose de 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Prevenção de TVP e EP recorrentes A dose recomendada de Harterya é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral, após pelo menos 6 meses de tratamento para a TVP ou EP.

Uso em Crianças e Adolescentes: não existem dados disponíveis.

Uso em Idosos: nenhum ajuste de dose é necessário. Idade avançada pode aumentar o risco de sangramento.

Gênero (sexo): nenhum ajuste de dose é necessário.

Insuficiência Renal:

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Em pacientes com insuficiência renal grave, o uso deve ser criteriosamente avaliado pelo médico.

Em pacientes com depuração de creatinina menor que 15 mL/min ou em diálise, o uso não é recomendado.

Insuficiência Hepática: nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada e não é recomendado para casos de insuficiência hepática grave.

Cirurgia e Procedimentos Invasivos: Harterya deve ser descontinuada pelo menos 48 horas antes do horário marcado para a cirurgia ou procedimentos invasivos com risco moderado ou alto de sangramento não controlável ou clinicamente significante. Harterya deve ser descontinuada pelo menos 24 horas antes do horário marcado para a cirurgia ou procedimentos invasivos com um risco baixo de sangramento ou caso o sangramento não seja em área crítica e seja de fácil controle. Se a cirurgia ou procedimento invasivo não pode ser adiado, os devidos cuidados devem ser tomados em relação ao risco aumentado de sangramento. Esse risco de sangramento deve ser considerado em relação à urgência da intervenção.

Pacientes submetidos à cardioversão: Se o seu batimento cardíaco anormal precisar ser restaurado ao normal através de um procedimento chamado cardioversão, tome Harterya sempre que o seu médico lhe disser, para evitar coágulos sanguíneos nos vasos sanguíneos do cérebro e em outros vasos sanguíneos do seu corpo.

Evite interrupções na terapia, mas caso o tratamento com Harterya precise ser temporariamente descontinuado por qualquer razão, retome-o o mais breve possível, de acordo com orientações do seu médico.

Caso seja necessário trocar sua medicação de varfarina ou outro antagonista de vitamina K para Harterya ou vice-versa, converse com seu médico.

Descontinuar anticoagulantes, incluindo Harterya, devido a sangramentos ativos, cirurgias com horário marcado ou procedimentos invasivos, coloca os pacientes em risco aumentado de trombose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso você se esqueça de tomar Harterya no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar e depois continue com o esquema de doses duas vezes ao dia. Caso no momento em que for tomar a medicação se lembrar que não tomou a dose anterior, não dobre a dose atual como compensação da dose esquecida. Evite falhas na terapia e, se a anticoagulação com Harterya precisar ser descontinuada por qualquer motivo, reinicie a terapia o mais breve possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR? (Leia também as respostas das Questões 3 e 4) Prevenção de tromboembolismo venoso (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos das pernas e nos pulmões): artroplastia (cirurgia) eletiva de quadril ou de joelho As reações adversas em pacientes no período pós-operatório de cirurgia ortopédica em estudos clínicos estão listadas a seguir:

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue), hemorragia (sangramento), náusea (enjoo) e manchas arroxeadas no corpo.

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição na quantidade de plaquetas (células do sangue que ajudam na coagulação), queda da pressão arterial, sangramento nasal, hemorragias gastrintestinais (incluindo vômitos com sangue e presença de sangue nas fezes), testes de sangue anormais da função do fígado com alterações nas enzimas hepáticas (entre elas: aumentos das transaminases, da fosfatase alcalina, das bilirrubinas, da gama-glutamiltransferase), presença de sangue na urina, hemorragia pós-cirurgia incluindo no local da incisão.

Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): reações alérgicas, hemorragia ocular (sangue nos olhos ou na membrana que cobre os olhos), eliminação de sangue através da tosse, hemorragia retal, sangramento gengival, hemorragia muscular.

Prevenção de derrame cerebral e embolia sistêmica (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos do corpo): pacientes portadores de arritmia cardíaca (fibrilação atrial não valvar) As reações adversas em pacientes com fibrilação atrial não valvar em estudos clínicos estão listadas a seguir:

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemorragia ocular (sangue nos olhos ou na membrana que cobre os olhos), sangramento nasal, hemorragias gastrintestinais (incluindo vômitos com sangue e fezes escuras devido a presença de sangue), hemorragia retal, sangramento gengival, sangue na urina, hematoma (acúmulo de sangue) e manchas arroxeadas no corpo.

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (incluindo hipersensibilidade medicamentosa, como erupção cutânea e reação alérgica grave), hemorragia cerebral, outras hemorragias intracranianas ou intraespinhais (na coluna), hemorragia intra-abdominal, eliminação de sangue através da tosse, evacuação intestinal com sangue vivo e hemorragia retal, hemorragia bucal, hemorragia urogenital (sangramento vaginal anormal).

Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemorragia do trato respiratório (incluindo sangramento dentro do pulmão e sangramento na laringe e faringe), hemorragia retroperitonial (sangramento dentro da cavidade abdominal).

Tratamento de tromboembolismo venoso (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos das pernas e nos pulmões) As reações adversas em pacientes em tratamento de tromboembolismo venoso estão listadas a seguir:

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hematoma, epistaxe (sangramento nasal), sangramento gengival, hematúria (sangue na urina), menorragia (sangramento vaginal fora do período menstrual), contusão.

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemorragia conjuntiva (membrana que cobre o olho), hemoptise (tosse com sangue), hemorragia no trato gastrintestinal (incluindo retal e hemorroidal), hematoquezia/ hematêmese (vômitos com sangue), equimose (manchas arroxeadas), hemorragia cutânea (sangramento na pele), prurido (coceira), hemorragia vaginal, metrorragia (sangramento menstrual excessivo ou sangramento vaginal fora do período menstrual), hematoma no local da injeção ou da venopunção, sangue presente na urina, positivo para sangue oculto nas fezes, hemorragia da lesão, hemorragia pós-procedimento, hematoma traumático.

Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia hemorrágica, diátese hemorrágica (tendência a sangramento), hematoma espontâneo, hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral (AVC) hemorrágico, hemorragia ocular (incluindo retinal, escleral e vítrea), hemorragia auditiva, hemorragia pericárdica (membrana que envolve o coração), hemorragia, hematoma intra-abdominal, choque hemorrágico (queda acentuada da pressão arterial decorrente de colapso do sistema circulatório), hemorragia no alvéolo pulmonar, melena (fezes escuras devido a presença de sangue), hemorragia no trato gastrintestinal (incluindo anal, da úlcera gástrica, bucal, da parede abdominal, no esôfago [síndrome de Mallory-Weiss], gástrica, da úlcera péptica e do intestino delgado), petéquia (hematomas puntiformes na pele), púrpura (manchas causadas por extravasamento de sangue na pele), tendência aumentada ao sangramento, vesícula hemorrágica (bolha de sangue na pele ou na camada abaixo da pele), hemorragia da úlcera cutânea, hemorragia muscular, hemorragia do trato urinário, menometrorragia (sangramento menstrual excessivo ou sangramento vaginal fora do período menstrual), hemorragia uterina/ genital, hematoma na mama, hematospermia (sangue no esperma), hemorragia pós-menopausa, hemorragia no local da injeção, hematoma no local da infusão, sangue oculto, positivo para eritrócitos na urina, hematoma periorbital, pseudoaneurisma vascular, hematoma subcutâneo, hematoma durante procedimento, hematoma pós-procedimento, hematúria (sangue na urina) pós-procedimento, hematoma e hemorragia intracraniana, hematoma renal.

Atenção: Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não há antídoto para Harterya. Uma superdose com Harterya pode resultar em um maior risco de sangramento. O carvão ativado pode ser considerado em episódios de superdose com Harterya.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro M.S.: 1.5651.0096 Farmacêutica Responsável: Roberta Lopes Nazareth

CRF-RJ 12.133 Fabricado por:

Zydus Lifesciences Limited Sarkhej-Bavla N.H.N°. 8A, Moraiya Tal: Sanand, Ahmedabad 382 210 – Índia Mfg. Lic Nº G/25/1486 Registrado por:

Zydus Nikkho Farmacêutica Ltda Av. das Américas nº 3434 – BL 07 – salas 502 e 503 Barra da Tijuca – Rio de Janeiro/RJ

CEP: 22.640-102

CNPJ: 05.254.971/0001-81 Importado por:

Zydus Nikkho Farmacêutica Ltda Portal de Jacaraípe - SERRA/ES

CNPJ: 05.254.971/0011-53 Serviço de Atendimento ao Consumidor 0800 282 11 27 www.zydusbrasil.com

Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 07/11/2022.

Identificação do medicamento

Harterya Zydus Nikkho Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos 2,5mg e 5,0mg Harterya apixabana Harterya apixabana

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Harterya (apixabana) é apresentado na forma farmacêutica comprimidos revestidos de 2,5mg em embalagens contendo 10, 20 e 60 comprimidos e 5,0mg em embalagens contendo 20 e 60 comprimidos.

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido de 2,5mg contém: apixabana ............................................................................................................................................ 2,5 mg excipientes (1) q.s.p. .................................................................................................. 1 comprimido revestido (1) Hipromelose, ácido esteárico, lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e Opadry II white 32K580000 (hipromelose, lactose, dióxido de titânio e triacetina).

Cada comprimido revestido de 5,0mg contém: apixabana ............................................................................................................................................ 5,0 mg excipientes (2) q.s.p. .................................................................................................. 1 comprimido revestido (2) Hipromelose, ácido esteárico, lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e Opadry II beige 32K570013 (hipromelose, lactose, dióxido de titânio, triacetina, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Para que este medicamento é indicado?

Harterya (apixabana) comprimidos revestidos é indicada para:

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho Prevenção de eventos de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos que foram submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho.

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular Redução do risco de acidente vascular cerebral (AVC), embolia sistêmica e óbito em pacientes com fibrilação atrial não valvular.

Tratamento de tromboembolismo venoso Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP).

Prevenção da TVP e EP recorrentes.

Resultados de eficácia

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho O programa clínico de apixabana foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança de apixabana na prevenção de eventos de tromboembolismo venoso (TEV) em uma ampla gama de pacientes adultos submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. Um total de 8.464 pacientes foram randomizados em dois estudos multinacionais, duplo-cegos, pivotais, comparando a apixabana 2,5 mg administrado por via oral duas vezes ao dia com a enoxaparina 40 mg uma vez ao dia. Incluídos neste total, 1.262 pacientes tinham 75 anos ou mais, 1.004 pacientes tinham baixo peso corporal (≤ 60 kg), 1.495 pacientes com IMC (índice de massa corporal) ≥ 33 kg/m 2 e 437 pacientes com insuficiência renal grave ou moderada. O estudo ADVANCE-3 incluiu 5.407 pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril, e o estudo ADVANCE-2 incluiu 3.057 pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho. Os indivíduos receberam 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia por via oral ou 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia por via subcutânea. A primeira dose da apixabana foi administrada 12 a 24 horas após a cirurgia, enquanto que a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto a apixabana quanto a enoxaparina foram administradas por 32-38 dias no estudo ADVANCE-3 e por 10-14 dias no estudo ADVANCE-2.

A apixabana demonstrou uma redução estatisticamente superior no desfecho primário (uma combinação de todos os eventos de TEV e óbito por qualquer causa), e no desfecho de evento importante de TEV (uma combinação de trombose venosa profunda [TVP] proximal, embolia pulmonar [EP] não fatal e óbito relacionado com os eventos de TEV), em comparação com a enoxaparina em ambos os casos de artroplastia eletiva de quadril ou de joelho (vide Tabela 1).

Tabela 1: Resultados de eficácia em estudos pivotais fase III.

Estudo ADVANCE-3 (quadril) ADVANCE-2 (joelho) Tratamento do estudo apixabana enoxaparina valor-p apixabana enoxaparina valor-p Dose 2,5mg via oral, 2x/dia 40mg via subcutânea, 1x/dia oral, 2x/dia 40mg via subcutânea, 1x/dia Duração do Tratamento 35 ± 3 dias 35 ± 3 dias 12 ± 2 dias 12 ± 2 dias Todos os eventos de TEV/óbito por qualquer causa Número de eventos/indivíduos 27/1949 74/1917 < 0,0001 147/976 243/997 < 0,0001 Taxa de eventos 1,39% 3,86% 15,06% % Risco relativo 0,0001 0,36 0,62 IC 95% (0,22; 0,54) (0,51; 0,74) Evento importante de TEV Número de eventos/indivíduos 10/2199 25/2195 0,0107 13/1195 26/1199 0,0373 Taxa de eventos 0,45% 1,14% 1,09% 2,17% Risco relativo 0,0001 0,40 0,50 IC 95% (0,15; 0,80) (0,26; 0,97) não maior clinicamente relevante (CRNMB), e de todos os sangramentos, apresentaram taxas semelhantes entre os pacientes tratados com 2,5 mg de apixabana quando comparados com a administração de 40 mg de enoxaparina (vide Tabela 2). Todos os critérios de sangramento incluíram sangramento no local da cirurgia.

Em ambos os estudos de Fase III, o sangramento foi avaliado no início com a primeira dose do estudo duplo-cego, que administrou enoxaparina ou placebo injetável, 9 a 15 horas antes da cirurgia. Sangramento durante o período de tratamento incluiu eventos que ocorreram antes da primeira dose de apixabana, que foi dada 12-24 horas após a cirurgia. Sangramento durante o período de tratamento pós-cirúrgico incluiu apenas os eventos que ocorreram após a primeira dose do medicamento do estudo após a cirurgia. Mais de metade dos relatos de sangramento maior no grupo da apixabana ocorreu antes da primeira dose de apixabana. A Tabela 2 mostra os resultados de sangramento do período de tratamento e do período de tratamento pós-cirúrgico.

Tabela 2: Resultados de sangramento dos estudos pivotais fase III*.

Estudo ADVANCE-3 ADVANCE-2 Tratamento do estudo apixabana enoxaparina apixabana enoxaparina Dose 2,5mg via oral, 2x/dia 40mg via subcutânea, 1x/dia 2x/dia 40mg via subcutânea, 1x/dia Duração do Tratamento 35 +/- 3 dias 35 +/- 3 dias 12 +/- 2 dias 12 +/- 2 dias Total tratado n = 2673 n = 2659 Durante o período de tratamento Grave 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Fatal 0 0 0 0 Grave +

CRNMB 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) Total 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Durante o período de tratamento no pós-cirúrgico Grave 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Fatal 0 0 0 0 Grave +

CRNMB 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) Total 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%) CRNMB = sangramento não maior clinicamente relevante Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular O programa clínico foi desenhado para demonstrar a eficácia e a segurança de apixabana na prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) e embolia sistêmica em pacientes indicados para uso de AVK (antagonistas da vitamina K) (ARISTOTLE) e em pacientes não indicados para AVK (AVERROES). Ambos os estudos foram estudos controlados com ativo (versus varfarina no estudo ARISTOTLE e versus AAS [ácido acetilsalicílico] no estudo AVERROES), randomizados, duplo-cegos, de braços paralelos, multinacionais, em pacientes com fibrilação atrial (AF) não valvular, persistente, paroxística ou permanente ou flutter atrial (AFI) e um ou mais dos seguintes fatores de risco adicionais:

• AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) prévio (também embolia sistêmica prévia no estudo

Aristotle)

• Idade ≥ 75 anos
• Hipertensão arterial que necessita de tratamento
• Diabetes mellitus
• Insuficiência cardíaca ≥ Classe 2 da New York Heart Association
• Fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (LVEF)
• Doença arterial periférica documentada (somente estudo AVERROES) Tabela 3: Características demográficas dos pacientes nos estudos clínicos.

ARISTOTLE AVERROES Indivíduos randomizados 18201 5598 Média da idade 69,1 69,9 ≥ 65 anos 69,9% 69,3% ≥ 75 anos 31,2% 33,8% Sexo Masculino 64,7% 58,5% 35,3% 41,5% Branca/caucasiana 82,6% 78,6% Asiática 14,5% 19,4% Negra/afro 1,2% 0,6% 18,6% 13,6% 87,4% 86,4% 25,0% 19,6% (ou LVEF ≤ 40%) 35,4% (ou LVEF ≤ 35%) 33,7% Escore CHADS

Chads≤ 1 34,0% 38,3%

Chads 35,8% 35,2%

CHADS≥ 3 30,2% 26,5% CHADS – Estimativa de escore de risco de AVC utilizado para avaliar indicação de uso de anticoagulação em pacientes portadores de FA.

Estudo ARISTOTLE: Os pacientes foram randomizados para o tratamento com 5 mg de apixabana duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados, 4,7%) ou varfarina (faixa alvo de RNI [razão normalizada internacional] de 2,0-3,0) e foram acompanhados por uma mediana de 89,86 semanas para apixabana e 87,79 semanas para varfarina. A dose de 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia foi designada para pacientes com pelo menos 2 das seguintes características: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L). 43% foram virgens de tratamento AVK, definido como não tendo recebido previamente ou tendo recebido durante ≤ 30 dias consecutivos tratamento com varfarina ou outro AVK.

Doença arterial coronariana estava presente em 33,2% dos pacientes.

Para pacientes randomizados para varfarina, o percentual de tempo mediano na faixa terapêutica (RNI de 2-3) foi de 66%.

O objetivo principal do estudo foi determinar se 5 mg de apixabana duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados) foi não inferior a varfarina na prevenção de AVC (isquêmico, hemorrágico ou não especificado) e embolia sistêmica. Avaliações de superioridade de apixabana versus varfarina também foram pré-especificadas para o desfecho primário e para óbito por qualquer causa.

Os desfechos chave do estudo foram pré-especificados e testados de modo sequencial, hierárquico para manter o erro tipo 1 geral. A apixabana foi testada em comparação com varfarina para: (1) não inferioridade no desfecho composto de AVC e embolia sistêmica, (2) superioridade no desfecho composto de AVC e embolia sistêmica, (3) superioridade em sangramento maior e (4) superioridade em óbito por qualquer causa.

No estudo, apixabana alcançou superioridade estatisticamente significativa no desfecho primário de prevenção de AVC (hemorrágico ou isquêmico) e embolia sistêmica (veja Tabela 4 e Figura 1). Também foi alcançada superioridade estatisticamente significativa em óbito por qualquer causa (veja Tabela 4), reduções numéricas foram observadas para óbitos por causa cardiovascular e não cardiovascular.

A apixabana reduziu a incidência de AVCs comparado com varfarina dentro de cada categoria de gravidade, incluindo os menos graves (escore Rankin 0 a 2 , HR = 0 ,89 [ IC = 0 ,64; 1 ,26] e os AVCs clinicamente importantes, fatais ou incapacitantes (escore Rankin 3 a 6, HR = 0,71 [IC = 0,54; 0,94]. A redução na incidência de AVCs e embolias sistêmicas foi observada independentemente do risco de AVC na entrada classificado pelo escore CHADS2.

Tabela 4: Desfechos chave de eficácia em pacientes com fibrilação atrial no estudo ARISTOTLE. apixabana N=9.120 n (%/ano) varfarina N=9.081 n (%/ano) Índice de risco (IC 95%) Valor-p AVC ou embolia sistêmica * 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114

AVC Isquêmico ou não determinado 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemorrágico 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Embolia sistêmica 15 (0,09) Óbitos por qualquer causa*† 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465

• Avaliado por estratégia sequencial de testes para superioridade desenhada para controlar o erro tipo I geral no ensaio.

† Desfecho secundário.

Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

A taxa de infarto do miocárdio foi semelhante entre os grupos de tratamento de apixabana e de varfarina (0,53%/ano e 0,61%/ano, respectivamente).

Figura 1: Estimativa da curva de Kaplan-Meier de tempo para a ocorrência do primeiro AVC ou embolia sistêmica no estudo ARISTOTLE Número de indivíduos em risco apixabana 9120 9081 5972 post -hoc pelo percentual de tempo durante o qual pacientes tratados com varfarina estavam dentro da faixa terapêutica (RNI 2-3). Os achados de AVC/embolia sistêmica, sangramentos maiores e óbito por qualquer causa são mostrados na Tabela 5 para centros abaixo e acima do nível mediano de controle de RNI. Os benefícios de apixabana em relação a varfarina foram consistentes em pacientes alocados em centros com RNI abaixo ou acima da mediana.

Tabela 5: Controle de RNI por centro no estudo ARISTOTLE.

Centros com controle de RNI abaixo da mediana de 66% Índice de risco (IC 95%) Centros com controle de RNI acima da mediana de 66% Índice de risco (IC 95%) AVC/embolia sistêmica 0,78 (0,62; 0,98) 0,81 (0,61; 1,08) Sangramento maior 0,56 (0,45; 0,70) 0,82 (0,68; 1,00) Óbito por qualquer causa 0,86 (0,74; 1,00) 0,93 (0,79; 1,10) IC: Intervalo de Confiança Estudo AVERROES: Os pacientes foram randomizados para tratamento com 5 mg de apixabana por via oral duas vezes ao dia (ou 2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados, 6,4%) ou 81 a 324 mg de AAS uma vez ao dia. A seleção da dose de AAS de 81, 162, 243 ou 324 mg foi a critério do investigador, com 90,5% dos indivíduos recebendo uma dose de 81 mg (64,3%) ou de 162 mg (26,2%) na randomização.

No estudo, o tratamento com AVK tinha sido tentado, mas descontinuado em 40% dos pacientes antes da inclusão. As razões comuns para inadequação para o tratamento com AVK no estudo AVERROES incluíram incapaz/improvável de obter RNIs nos intervalos exigidos (42,6%), recusa do tratamento com AVK (37,4%), escore CHADS2 = 1 e não recomendação do tratamento com AVK pelo médico (21,3%), não se podia contar com o paciente para aderir à instrução da medicação de AVK (15,0%) e dificuldade/dificuldade esperada para contatar o paciente em caso de mudança de dose urgente (11,7%).

O objetivo principal do estudo foi determinar se 5 mg de apixabana duas vezes ao dia (2,5 mg duas vezes ao dia em pacientes selecionados) foi superior a AAS (81-324 mg uma vez ao dia) na prevenção do desfecho composto de AVC ou embolia sistêmica. Avaliações de superioridade de apixabana versus AAS também foram pré-especificadas para eventos vasculares maiores (desfecho composto de AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio ou óbito vascular) e para óbito por qualquer causa.

AVERROES foi interrompido precocemente de acordo com a recomendação da Comissão Independente de Monitoramento de Dados, que observou em uma análise intermediária predefinida evidências claras que apixabana proporcionou uma redução importante de AVCs e embolias sistêmicas e um perfil de segurança aceitável.

No estudo, apixabana demonstrou superioridade estatisticamente significativa no desfecho primário de prevenção de AVC (hemorrágico ou isquêmico) e embolia sistêmica (veja Tabela 6 e Figura 2). Uma redução clinicamente importante foi observada no desfecho composto secundário de AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio ou óbito vascular (veja Tabela 6).

A apixabana reduziu a incidência de AVCs comparado com AAS dentro de cada categoria de gravidade do AVC (escore modificado de Rankin 0 a 2, HR = 0,51 [IC = 0,29; 0,91]; escore modificado de Rankin 3 a 6, HR = 0,43 [IC = 0,28; 0,65]. A redução na incidência de AVCs foi independente do risco de AVC na inclusão, como classificado pelo escore CHADS2.

A apixabana também reduziu a incidência de hospitalizações cardiovasculares em relação a AAS (HR = 0,79, IC = 0,69; 0,91).

Tabela 6: Desfechos chave de eficácia em pacientes com fibrilação atrial no estudo AVERROES. apixabana N=2807 n (%/ano)

AAS N=2791 n (%/ano) Índice de risco (IC 95%) Valor-p AVC ou embolia sistêmica * 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001

AVC Isquêmico ou não determinado 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Hemorrágico 6 (0,19 9 Embolia sistêmica 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio ou óbito vascular *† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Infarto do miocárdio 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Óbito vascular 84 (2,65) 96 (3,03) Óbitos por qualquer causa*† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

• Avaliado por estratégia sequencial de testes desenhada para controlar o erro tipo I geral no ensaio.

† Desfecho secundário.

Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

Figura 2: Estimativa da curva de Kaplan-Meier de tempo para a ocorrência do primeiro AVC ou embolia sistêmica no estudo AVERROES Número de indivíduos em risco apixabana 2807 2773 2589 1099 349

AAS 2791 2129 Sangramento em pacientes com fibrilação atrial Nos estudos ARISTOTLE e AVERROES, o desfecho primário de segurança foi sangramento maior, que foi definido como sangramento manifesto clinicamente agudo acompanhado de um ou mais dos seguintes critérios: uma redução de hemoglobina de 2 g/dL ou mais; uma transfusão de 2 ou mais unidades de concentrado de hemácias; sangramento que ocorreu em pelo menos um dos seguintes locais críticos: intracraniano, intraespinhal, intraocular, pericárdico, intra-articular, intramuscular com síndrome do compartimento, retroperitoneal; sangramento fatal. Hemorragia intracraniana incluiu sangramentos intracerebrais (incluindo AVC hemorrágico), subaracnoides e subdurais.

Sangramento não maior clinicamente relevante (CRNMB) foi definido como sangramento manifesto clinicamente agudo que não satisfaz nenhum critério adicional para que o evento de sangramento seja definido como sangramento maior e atende a pelo menos um dos seguintes critérios: internação hospitalar pelo sangramento; tratamento médico ou cirúrgico do sangramento orientado por médico; mudança do tratamento antitrombótico (anticoagulante ou antiplaquetário).

Estudo ARISTOTLE: Houve uma redução estatisticamente superior na incidência de sangramento maior conforme critérios ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) entre os grupos de tratamento de apixabana e de varfarina (veja Tabela 7). Também houve uma redução substancial na incidência de sangramento ISTH maior + CRNMB e todos os sangramentos.

Tabela 7: Eventos de sangramento em pacientes com fibrilação atrial no estudo ARISTOTLE. apixabana N=9.088 n (%/ano) varfarina N=9.052 n (%/ano) Índice de risco (IC 95%) Valor-p Maior* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) Fatal 10 (0,06) 37 (0,24) Intracraniano 52 (0,33) 122 (0,80) Maior +

CRNMB 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001 Todos 2.356 (18,1) 3.060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001

• Avaliado por estratégia sequencial de testes desenhada para controlar o erro tipo I geral no ensaio.

Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

Hemorragia intracraniana foi reduzida em > 50% com apixabana. Sangramentos graves e/ou maiores de acordo com os critérios GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) e TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) foram reduzidos > 40% com apixabana. Sangramento fatal foi reduzido em > 70% com apixabana.

Descontinuação do tratamento por causa de reações adversas relacionadas a sangramento ocorreu em 1,7% e 2,5% dos pacientes tratados com apixabana e varfarina, respectivamente.

A incidência de sangramentos gastrintestinais maiores – critérios ISTH – (incluindo sangramento gastrintestinal superior, gastrintestinal inferior e retal) foi menor com apixabana (0,76%/ano) comparado com varfarina (0,86%/ano).

A incidência de sangramento intraocular maior – critérios ISTH – foi maior com apixabana (0,18%/ano) comparado com varfarina (0,13%/ano).

Estudo AVERROES: Houve um aumento na incidência de sangramento maior entre o grupo de tratamento com apixabana e o grupo de tratamento com AAS que não foi estatisticamente significativo (veja Tabela 8). A frequência de sangramento fatal e intracraniano foi semelhante nos 2 grupos de tratamento.

Tabela 8: Eventos de sangramento em pacientes com fibrilação atrial no estudo AVERROES. apixabana N=2798 n (%/ano)

AAS N=2780 n (%/ano) Índice de risco (IC 95%) Valor-p Maior* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) Fatal 5 (0,16) 5 (0,16) Intracraniano 11 (0,34) 11 (0,35) Maior +

CRNMB 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 Todos 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

Descontinuação do tratamento por causa de reações adversas relacionadas ao sangra mento ocorreram em 1,5% e 1,3% dos pacientes tratados com apixabana e com AAS, respectivamente.

Análise de sub-populações No estudo ARISTOTLE, os resultados para o desfecho primário de eficácia e os resultados de sangramento maior foram geralmente consistentes em todos os subgrupos, incluindo idade, peso, escore CHADS2, em pacientes que não haviam utilizado varfarina antes, grau de insuficiência renal, designação para dose reduzida de apixabana e pacientes que usavam AAS na randomização (veja Figura 3).

De modo semelhante, no estudo AVERROES, os resultados para o desfecho primário de eficácia e os resultados de sangramento maior foram consistentes em todos os subgrupos maiores, incluindo idade, escores CHADS2, grau de insuficiência renal e uso ou recusa prévio de AVK (veja Figura 4).

Notadamente, nos dois estudos, os resultados de eficácia e segurança nos pacientes idosos (incluindo aqueles com ≥ 75 anos) foram consistentes com a população em geral.

Figura 3: Taxas de risco de ocorrência de AVC e embolia sistêmica (A) e sangramento (B) em relação às características basais dos grupos – ARISTOTLE.

A. Desfecho primário de eficácia: AVC e embolia sistêmica Subgrupo N° de pacientes Apixabana Varfarina Índice de risco com IC 95% Valor-p para interação Nº de eventos (% por ano) Todos os pacientes varfarina/AVK prévio 18201 212 (1,27) 265 (1,60) 0,39 Experiente 10401 102 (1,1) 138 (1,5) Virgem 7800 110 (1,5) 127 (1,8) Idade 0,12 < 65 anos 5471 51 (1,0) 44 (0,9) ≥ 65 anos ≥ 75 anos 79 (1,6) 109 (2,2) Sexo Masculino ≤ 60 Kg 1985 Permanente/persistente 191 (1,4) Sim 98 (3,2) 139 (1,0) Sim 75 (1,9) 190 (1,5) Sim 79 (1,6) Escore CHADS ≤ 1 51 (0,9) ≥ 3 94 (1,9) 69 (2,7) Leve 79 (1,1) América Latina Ásia/Pacífico 2916 AAS na randomização Sim 94 (1,9) 12569 142 (1,2) 171 (1,5) B. Sangramento maior Subgrupo N° de pacientes Apixabana Varfarina Índice de risco com IC 95% Valor-p para interação Nº de eventos (% por ano) Todos os pacientes varfarina/AVK prévio 18140 327 (2,3) 462 (3,09) 0,50 Experiente 10376 185 (2,1) 274 (3,2) Virgem 7764 142 (2,2) 188 (3,0) Idade 0,34 < 65 anos 5455 56 (1,2) 72 (1,5) ≥ 65 anos ≥ 75 anos Sexo Masculino 294 (3,0) 6393 102 (1,9) ≤ 60 Kg 1978 290 (2,1) 398 (3,0) Permanente/persistente 44 (1,9) Sim 106 (3,9) 356 (2,9) Sim 215 (1,9) Sim 87 (1,9) Escore CHADS ≤ 1 6169 6492 ≥ 3 5479 126 (2,9) Leve 199 (3,2) 7496 96 (1,5) 119 (1,8) América Latina 94 (3,5) Ásia/Pacífico 2904 96 (4,1) AAS na randomização Sim 129 198 (1,9) 298 (2,8) Figura 4: Taxas de risco de ocorrência de AVC e embolia sistêmica (A) e sangramento (B) em relação às características basais dos grupos – AVERROES.

A. Desfecho primário de eficácia: AVC e embolia sistêmica Subgrupo N° de pacientes Apixabana Varfarina Índice de risco com IC 95% Valor-p para interação Nº de eventos (% por ano) Todos os pacientes varfarina/AVK não adeq.

5598 51 (1,62) 113 (3,63) 0,14 Demonstrado 2215 17 (1,4) 52 (4,2) Esperado 3383 34 (1,8) 61 (3,3) Idade 0,11 < 65 anos 1720 7 (0,7) 19 (1,9) ≥ 65 anos 1987 29 (2,8) ≥ 75 anos 1891 Sexo Masculino 49 (2,7) (1,9) 64 (4,9) ≤ 60 Kg 18 (3,9) 93 (3,5) Sim Sim 1095 91 (3,7) Sim 19 (1,8) Escore CHADS ≤ 1 19 (1,6) 1973 ≥ 3 Leve 2149 0,09 5 (0,9) América Latina Ásia/Pacífico 15 (2,9) B. Sangramento maior Subgrupo N° de pacientes Apixabana Varfarina Índice de risco com IC 95% Valor-p para interação Nº de eventos (% por ano) Todos os pacientes varfarina/AVK não adeq.

5578 45 (1,41) 29 (0,92) 0,97 Demonstrado 2207 23 (1,8) 15 (1,2) Esperado 3371 22 (1,1) 14 (0,7) Idade 1,00 < 65 anos 1717 8 (0,8) 5 (0,5) ≥ 65 anos 1979 11 (0,9) ≥ 75 anos Sexo 0,59 Masculino 3269 19 (1,0) 2309 ≤ 60 Kg 9 (1,9) 4 (0,9) 25 (0,9) Sim 24 (0,9) 0,93 Sim 1092 22 (0,9) Sim Escore CHADS 0,39 ≤ 1 1967 ≥ 3 9 (1,6) Leve 26 (0,9) 9 (1,8) Latina 9 (1,4) 2498 Ásia/Pacífico 1096 9 (1,6) Pacientes com FANV com SCA e/ou submetidos a ICP AUGUSTUS, um estudo aberto, fatorial 2 x 2, randomizado e controlado, envolveu 4614 pacientes com FANV (fibrilação atrial não valvular) que tiveram SCA (síndrome coronariana aguda) e/ou foram submetidos a ICP (intervenção coronária percutânea). Cinquenta e seis por cento foram submetidos a ICP e 43% desenvolveram SCA na inclusão. Todos os pacientes receberam terapia de base com um inibidor de P2Y12 prescrito por padrão local de atendimento (90,3% dos pacientes receberam clopidogrel).

Os pacientes foram randomizados até 14 dias após a SCA e/ou ICP para apixabana 5 mg duas vezes ao dia (2,5mg duas vezes ao dia se dois ou mais critérios de redução da dose foram atendidos; 4,2% receberam dose ajustada) ou AVK (alvo INR 2,0 a 3,0) e para o AAS (81 mg uma vez por dia) ou placebo. A idade média foi de 69,9 anos, a mediana do escore CHA2DS2 VASc foi de 4,0 e a mediana do escore HAS-BLED foi de 2,0.

O desfecho primário de segurança foi sangramento maior ou de sangramento CRNM conforme critérios da ISTH. Os desfechos secundários de eficácia foram: (a) morte por todas as causas ou hospitalização por todas as causas e (b) morte por todas as causas ou eventos isquêmicos (acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, trombose de stent, revascularização coronariana urgente). Esses resultados foram analisados por uma estratégia de teste hierárquica.

Na comparação entre apixabana versus AVK, a apixabana demonstrou superioridade estatisticamente significativa no desfecho primário de sangramento maior ou sangramento CRNM conforme critérios ISTH adjudicado no sexto mês [HR = 0,69, IC 95%: 0,58, 0,82; 2 lados p <0,0001]. Consulte a Tabela 9 para os resultados de segurança primários e dos desfechos de eficácia secundários para a comparação entre apixabana e AVK.

Tabela 9 - Resultados no estudo AUGUSTUS - Apixabana vs AVK apixabana AVK Razão de Risco (95% IC) Valores de p dos dois lados Sangramento maior ou CRNM conforme critérios ISTH 2290 2259 0,69 (0,58-0,82) <0,0001 Nº de pacientes com evento (%) 241 (10,5) 332 (14,7) Taxa de eventos por 100 pacientes

• ano 24,7 35,8 Morte ou re-hospitalização N 2306 2308 0,84 (0,75-0,94) 0,003 Nº de pacientes com evento (%) 541 (23,5) 632 (27,4) Taxa de eventos por 100 pacientes
• ano 57,2 69,2 Morte ou evento isquêmico 2306 2308 0,92 (0,75-1,13) 0,437* Nº de pacientes com evento (%) 170 (7,4) 182 (7,9) Taxa de eventos por 100 pacientes
• ano 15,9 17,2 Todos os indivíduos receberam um inibidor de P2Y12 com ou sem AAS.

*valores de p não significativos Na comparação AAS versus placebo, AAS aumentou significativamente o risco de sangrament o maior ou sangramento CRNM conforme critérios ISTH quando adicionado à anticoagulação (apixabana ou AVK) em cima do inibidor P2Y12. (HR = 1,88, dois lados p <0,0001). Especificamente, o uso concomitante de AAS aumentou o risco de sangramento maior ou CRNM em indivíduos tratados com apixabana de 16,4% por a no para 33,1% por ano (HR = 2,00) e aumentou o risco de hemorragia em indivíduos tratados com AVK de 26,1% por ano para 48,4% ao ano (HR = 1,80). Consulte as Tabelas 10 e 11 para os resultados de segurança primários e dos desfechos de eficácia secundários.

Tabela 10 - Resultados de segurança no estudo AUGUSTUS - AAS vs. Placebo Sangramento maior ou CRNM conforme critérios ISTH apixabana ou

AVK

AAS N=2277 Placebo N=2277 Razão de risco (95% IC) Valores de p dos dois lados Nº de pacientes com evento (%) 367 (16,2) 204 (9,0) 1,88 (1,58 – 2,23) <0,0001 Taxa de eventos por 100 pacientes

• ano 40,5 21,0 apixabana* Nº de pacientes com evento (%) -Taxa de eventos por 100 pacientes 33,1 16,4
• ano

AVK* Nº de pacientes com evento (%) 209 (18,6) 48,4 26,1 Todos os indivíduos receberam um inibidor de P2Y12 e um anticoagulante (apixabana ou AVK) *análise de subgrupo Tabela 11 - Resultados de eficácia no estudo AUGUSTUS - AAS vs. Placebo

AAS N=2307 Placebo N=2307 Razão de risco Valores de p dos dois lados Morte ou re-hospitalização Nº de pacientes com evento (%) 604 (26,2) 569 (24,7) 1,07 (0,96-1,20) 0,222* Taxa de eventos por 100 pacientes

• ano 65,7 60,6 Morte ou evento isquêmico Nº de pacientes com evento (%) 189 (8,2) 15,3 17,7 Todos os indivíduos receberam um inibidor de P2Y12 e um anticoagulante (apixabana ou AVK) *valores de p não foram significativos Pacientes submetidos à cardioversão O EMANATE, um estudo aberto multicêntrico, incluiu 1.500 pacientes pré-tratados ou que não receberam tratamento com anticoagulante oral com menos de 48 horas e que foram sujeitos a cardioversão para fibrilação atrial não valvular (FANV). Os pacientes foram randomizados 1:1 para apixabana ou para heparina e/ou AVK para a prevenção de eventos cardiovasculares. A cardioversão elétrica e/ou farmacológica foi realizada após pelo menos 5 doses de 5 mg duas vezes por dia de apixabana [ou 2,5 mg duas vezes por dia em pacientes selecionados (ver item 8. Posologia e Modo de Usar)] ou pelo menos 2 horas após uma dose de ataque de 10 mg [ou uma dose de ataque de 5 mg em pacientes selecionados (ver item 8. Posologia e Modo de Usar)] se for necessária cardioversão. No grupo apixabana, 342 pacientes receberam uma dose de ataque (331 pacientes receberam a dose de 10 mg e 11 pacientes receberam a dose de 5 mg).

Não houve AVC (0%) no grupo apixabana (n = 753) e houve 6 (0,80%) AVCs no grupo heparina e/ou AVK (n = 747; RR 0,95% CI 0,00, 0,64) (p-valor nominal = 0.0151). Morte por qualquer causa ocorreu em 2 pacientes (0,27%) no grupo apixabana e 1 paciente (0,13%) no grupo heparina e/ou AVK (RR 1,98, 95% CI 0,19, 54,00). Não foram relatados eventos de embolismo sistêmico.

Ocorreram hemorragia grave e eventos hemorrágicos CRNM em 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pacientes, respectivamente, no grupo apixabana, em comparação com 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pacientes no grupo heparina e/ou AVK. Este estudo exploratório mostrou eficácia e segurança comparáveis entre os grupos de tratamento com apixabana e heparina e/ou AVK no cenário da cardioversão.

Tratamento de tromboembolismo venoso O programa clínico foi desenhado para demonstrar a eficácia e a segurança da apixabana para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) (AMPLIFY), e estendeu a terapia para a prevenção de TVP e EP recorrentes após 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante para TVP e/ou EP

(amplify-ext).

Ambos os estudos foram estudos multinacionais, duplo-cegos, randomizados e de grupos paralelos, em pacientes com TVP proximal sintomática e/ou EP sintomática. Todos os desfechos de segurança e eficácia foram adjudicados por um comitê independente e cego.

Tabela 12: Características demográficas dos pacientes nos estudos clínicos.

AMPLIFY AMPLIFY-EXT Pacientes randomizados 5395 Idade média 56,9 > 75 anos 14,3% 13,3% Sexo (masculino) 58,7% 57,4% Raça Branca/Caucasiana 82,7% 85,3% Negra/ Afro-americana 3,8% 3,2% Asiática 8,4% 4,8% Tabela 13: Fatores de risco dos pacientes para TVP/EP nos estudos clínicos.

AMPLIFY AMPLIFY-EXT Eventos não provocados 89,8% 91,7% Episódio anterior de EP ou TVP proximal 16,2% n/a* Imobilização 6,4% 2,8% Câncer (ativo) 2,7% 1,7% Câncer (histórico) 9,7% 9,2% Função renal CrCl normal 64,5% 70,1% CrCl 50 - ≤ 80 mL/min 20,3% 21,6% CrCl 30 - ≤ 50 mL/min 5,7% 5,3% CrCl ≤ 30 mL/min 0,5% 0,2% Histórico de genótipo pró-trombótico 2,5% 3,8% *Todos os pacientes no AMPLIFY-EXT precisavam apresentar um episódio anterior de EP ou TVP proximal para entrar no estudo.

CrCl: clearance de creatinina Estudo AMPLIFY: Os pacientes foram randomizados para tratamento com 10 mg de apixabana duas vezes ao dia, por via oral, durante 7 dias seguido por 5 mg de apixabana duas vezes ao dia, por via oral, durante 6 meses ou enoxaparina 1 mg/kg duas vezes ao dia, por via subcutânea, durante pelo menos 5 dias (até RNI [razão normalizada internacional] ≥ 2) e varfarina (intervalo de RNI alvo de 2,0-3,0), por via oral, durante 6 meses. Os pacientes que necessitaram de trombectomia, inserção de um filtro cava ou uso de um agente fibrinolítico, e pacientes com clearance de creatinina < 25 mL/min, doença hepática significativa ou sangramento ativo, foram retirados dos estudos. Foi permitido que os pacientes entrassem no estudo com ou sem anticoagulação parenteral anterior (até 48 horas).

Para os pacientes randomizados para a varfarina, o percentual médio de tempo no intervalo terapêutico (INR 2,0 - 3,0) foi de 60,9.

O objetivo primário do estudo foi determinar se a apixabana era não inferior à terapia com enoxaparina/varfarina no desfecho combinado de eventos de tromboembolismo venoso (TEV) sintomático recorrente e adjudicado (TVP não fatal ou EP não fatal) ou óbito relacionado aos eventos de TEV durante 6 meses de terapia.

No estudo, a apixabana demonstrou ser não inferior à enoxaparina/varfarina no desfecho combinado de eventos de TEV sintomático recorrente e adjudicado (TVP não fatal ou EP não fatal) ou óbito relacionado aos eventos de TEV (veja Tabela 14).

Tabela 14: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY. apixabana N=2.609 n(%) enoxaparina/varfarina N=2.635 n(%) Risco Relativo (IC 95%) TEV ou óbito relacionado a TEV* 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)

TVP 20 (0,7) 33 (1,2) EP 27 (1,0) 23 (0,9) Óbito relacionado a

TEV 12 (0,4) 15 (0,6) TEV ou óbito por qualquer causa 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) TEV ou óbito relacionado a CV 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) TEV, óbito relacionado a TEV ou sangramento maior 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) *Não inferior quando comparado com a enoxaparina/varfarina (valor-p < 0,0001).

CV: causa cardiovascular.

A Figura 5 é um gráfico do tempo da randomização até a ocorrência do primeiro evento do desfecho primário de eficácia nos dois grupos de tratamento no estudo AMPLIFY.

Figura 5: Estimativa de tempo de Kaplan-Meier até a primeira TVP ou EP, ou óbito relacionado aos eventos de TEV no estudo AMPLIFY (população com intenção de tratar) Número de indivíduos em risco apixabana 2691 enoxaparina/varfarina 2609 [Risco Relativo de 0,9, intervalo de confiança de 95% (0,5; 1,6)] ou TVP [Risco Relativo de 0,8, intervalo de confiança de 95% (0,5; 1,3)]. A eficácia entre os subgrupos, incluindo idade, sexo, função renal, índice de massa corporal (IMC), extensão do índice de EP, local do trombo da TVP e uso de heparina parenteral anterior, foi geralmente consistente (veja a Figura 6).

Figura 6: Eventos de TEV sintomático recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) ou risco relativo de óbito relacionado aos eventos de TEV pelas características basais.

Subgrupo apixabana enoxaparina / varfarina Risco Relativo (CI 95%) Valor-p para interação nº de eventos nº de pacientes nº de eventos nº de pacientes Geral 59 2609 Evento Índice 0,8198 EP (com ou sem

TVP) 21 900 23 886 TVP isolada 38 1698 Sexo 0,4514 Masculino 35 1524 38 1557 Feminino 24 1085 33 1078 Idade 0,3427 < 65 anos 39 65 a < 75 anos 13 542 11 561 ≥ 75 anos 7 389 Nível de insuficiência renal 0,8757 Grave ou moderada 7 169 Leve 14 531 12 530 Função renal normal 38 1676 42 1719 Peso 0,4344 ≤ 60 Kg 6 225 10 232 > 60 Kg a < 100 Kg 42 1870 43 1892 > 100 Kg 11 509

IMC 0,0639 ≤ 25 Kg/m 2 16 693 694 > 25 a 30 Kg/m 2 27 985 > 30 a 35 Kg/m 2 9 > 35 Kg/m 2 7 349 Extensão anatômica do índice EP 0,0569 Limitada 3 72 2 88 Intermediária 13 382 7 385 Extensa 5 351 12 318 Extensão anatômica do índice TVP 0,2808 Veia poplítea 9 Veia femoral 11 556 7 571 Femoral comum ou ilíaca 18 730 26 725 Uso de HBPM/HNF 0,4576 Sem uso de

HBPM/HNF 6 350 12 374 > 0 a 12 horas 7 361 10 329 > 12 horas 46 1893 49 1927 HBPM: heparina de baixo peso molecular HNF: heparina não fracionada O desfecho primário de segurança foi sangramento maior. No estudo, a apixabana foi estatisticamente superior à enoxaparina/varfarina no desfecho primário de segurança [Risco Relativo de 0,31, intervalo de confiança de 95% (0,17; 0,55), valor-p < 0,0001] (veja Tabela 15).

Tabela 15: Resultados de sangramento no estudo AMPLIFY. apixabana N = 2.676 N (%) enoxaparina / varfarina N = 2.689 N (%) Risco Relativo (IC 95%*) Valor-p Maior 15 (0,6) 49 (1,8)

CRNMB† 103 (3,9) Maior + CRNMB 115 (4,3) 261 (9,7) Menor 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Todos 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) † CRNMB = sangramento não maior clinicamente relevante.

Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

O sangramento maior adjudicado e o sangramento CRNMB em qualquer local anatômico foi geralmente inferior no grupo da apixabana comparado com o grupo enoxaparina/varfarina. O sangramento gastrointestinal significativo ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) adjudicado ocorreu em 6 (0,2%) dos pacientes tratados com apixabana e 17 (0,6%) dos pacientes tratados com enoxaparina/varfarina.

Durante os 6 meses do estudo, menos pacientes foram hospitalizados no grupo apixabana [153 (5,7%)] em comparação com os pacientes tratados com varfarina [190 (7,1%)].

Estudo AMPLIFY-EXT: Os pacientes foram randomizados para o tratamento com 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia por via oral, 5 mg de apixabana duas vezes ao dia por via oral, ou placebo durante 12 meses após concluir 6 a 12 meses de tratamento inicial com anticoagulante. Aproximadamente um terço dos pacientes participou do estudo AMPLIFY antes da inclusão no estudo AMPLIFY-EXT.

O objetivo primário do estudo foi determinar se a apixabana era superior ao placebo no desfecho combinado de eventos de TEV sintomático recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) ou óbito por qualquer causa.

No estudo, ambas as doses de apixabana foram estatisticamente superiores ao placebo no desfecho primário de eventos de TEV sintomático recorrente ou óbito por qualquer causa (veja Tabela 16).

Tabela 16: Resultados de eficácia no estudo AMPLIFY-EXT §. apixabana 2,5mg (N=840) apixabana 5,0mg (N=813) n(%) Placebo (N=829) Risco Relativo (IC 95%) Valor-p apixabana 2,5mg vs Placebo apixabana 5,0mg vs Placebo TEV recorrente ou óbito por qualquer causa 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15;

0,40) 0,19 (0,11;

0,33) < 0,0001

TVP* 6 (0,7) 7 (0,9) EP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) óbito por qualquer causa 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) TEV recorrente ou óbito relacionado a

TEV 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11;

0,33) 0,20 (0,11;

0,34) TEV recorrente ou óbito relacionado a CV 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10;

0,32) 0,19 (0,11;

0,33) TVP não fatal † 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05;

0,26) 0,15 (0,07;

0,32) EP não fatal † 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22;

1,21) 0,27 (0,09;

Óbito relacionado a

TEV 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06;

1,37) 0,45 (0,12;

1,71) Óbito relacionado a CV 2 (0,2) 3 (0,4) 10 (1,2) 0,20 (0,04;

0,90) 0,31 (0,09;

1,11) § Os dados apresentados referem-se a resultados do estudo sem a atribuição de resultados dos pacientes com dados faltantes.

*Para os pacientes com mais de um evento contribuindo para o desfecho composto, apenas o primeiro evento foi relatado (por exemplo, se um indivíduo do experimento apresentou ambas TVP e depois uma EP, apenas a TVP foi relatada).

† Indivíduos podem apresentar mais de um evento e ser representados em ambas as classificações.

CV: causa cardiovascular A Figura 7 é um gráfico do tempo da randomização até a ocorrência do primeiro evento de desfecho primário de eficácia nos três grupos de tratamento no estudo AMPLIFY-EXT.

Figura 7: Estimativa de tempo de Kaplan-Meier até a primeira TVP ou EP, ou óbito por qualquer causa no estudo AMPLIFY-EXT (população com intenção de tratar).

Número de indivíduos em risco apixabana 2,5 mg 840 835 830 823 818 811 533 0 apixabana 5 mg 813 810 804 798 795 786 513 0 Placebo 829 idade, sexo, IMC e função renal.

O desfecho primário de segurança foi sangramento maior durante o período de tratamento. No estudo, a incidência de sangramento maior foi semelhante entre os grupos apixabana e placebo. Não houve uma diferença estatisticamente significativa na incidência de sangramento maior + CRNMB, menor e todos os sangramentos entre os grupos de tratamento com 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia e placebo. A frequência do sangramento maior + CRNMB no grupo de 5 mg de apixabana duas vezes ao dia não foi estatisticamente diferente do grupo placebo. A frequência do CRNMB, sangramento menor e todos os sangramentos no grupo de 5 mg de apixabana duas vezes ao dia foi estatisticamente diferente do grupo placebo (veja Tabela 17).

Tabela 17: Resultados de sangramento no estudo AMPLIFY-EXT apixabana 2,5mg (N=840) apixabana 5,0mg (N=811) n(%) Placebo (N=826) Risco Relativo (IC* 95%) apixabana 2,5mg vs Placebo apixabana 5,0mg vs Placebo Maior 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09;

Crnmb† 25 (3,0) 34 (4,2) 19 (2,3) 1,29 (0,72;

Maior + CRNMB 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69;

(0,96;

Menor 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91;

Todos 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93;

† CRNMB = sangramento não maior clinicamente relevante.

Eventos associados com cada desfecho foram contados uma vez por indivíduo, mas os indivíduos podem ter contribuído para múltiplos desfechos.

A Figura 8 é um gráfico do tempo da randomização até a ocorrência do primeiro evento de sangramento maior clinicamente relevante ou não nos três grupos de tratamento no estudo AMPLIFY-EXT.

Figura 8: Estimativa de Kaplan-Meier de sangramento maior clinicamente relevante ou não durante o período de tratamento no estudo AMPLIFY-EXT.

Número de indivíduos em risco apixabana 2,5 mg 840 806 774 759 743 728 515 0 apixabana 5 mg 811 771 738 718 698 677 495 0 Placebo 826 766 723 688 667 641 455 0 O sangramento gastrointestinal maior ISTH ocorreu em 1 (0,1%) paciente tratado com apixabana na dose de 5 mg duas vezes ao dia, em nenhum paciente na dose de 2,5 mg duas vezes ao dia e em 1 (0,1%) paciente tratado com placebo.

Durante os 12 meses do estudo, menos pacientes foram hospitalizados nos grupos apixabana [42 (5%) no grupo de 2,5 mg duas vezes ao dia; 34 (4,2%) no grupo de 5 mg duas vezes ao dia] em comparação com os pacientes tratados com placebo [62 (7,5%)].

Referências:

1. Estudo Advance-2:

Lassen MR, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet. 2010 Mar 6;375(9717):807-15.

2. Estudo Advance-3:

Lassen MR, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. 2010 Dec 23;363(26):2487-98.

3. Estudo Aristotle:

Granger CB, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep15;365(11):981-92.

4. Estudo Averroes:

Connolly SJ, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17.

5. Estudo Augustus:

Lopes RD, et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation.N Engl J Med. 2019;380:1509-24.

6. Estudo Emanate:

Ezekowitz MD et al. Apixaban compared to heparin/vitamin K antagonist in patients with atrial fibrillation scheduled for cardioversion: the EMANATE trial. European Heart Journal 39, 2959– 2971,2018.

7. Estudo Amplify:

Agnelli G, et al. Oral apixaban for the treatment of acute thromboembolism. N Engl J Med 2013;369 (9):799-808.

8. Estudo Amplify-ext:

Agnelli G, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368 (8):699-708.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Os efeitos farmacodinâmicos da apixabana refletem o mecanismo de ação: inibição do fator X ativado (FXa).Como resultado da inibição do FXa, a apixabana prolonga testes de coagulação, como tempo de protrombina (TP), RNI (razão normalizada internacional) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA). As mudanças observadas nos testes de coagulação na dose terapêutica especificada são pequenas e sujeitas a um elevado grau de variabilidade. Eles não são recomendados para avaliar os efeitos farmacodinâmicos de apixabana. No teste de geração de trombina, a apixabana reduziu o Potencial de Trombina Endógena que é uma medida de formação de trombina no plasma humano.

A apixabana também demonstrou atividade anti-FXa, como evidenciado pela redução na atividade da enzima do Fator Xa em testes de Heparina Rotachrom ® cromogênico de estudos clínicos. A atividade anti-FXa exibe uma relação direta linear com a concentração plasmática da apixabana, atingindo valores máximos no momento do pico da concentração plasmática de apixabana. A relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade anti-FXa é linear ao longo de uma vasta gama de doses de apixabana.

As alterações observadas relacionadas à dose e à concentração após a administração de apixabana são mais pronunciadas, e menos variáveis, com atividade anti-FXa quando comparadas com os testes de coagulação.

A Tabela 18 abaixo mostra a exposição prevista no estado de equilíbrio e a atividade anti-fator Xa para cada indicação. Em pacientes recebendo apixabana para a prevenção de eventos de tromboembolismo venoso (TEV) após artroplastia eletiva de quadril ou joelho, os resultados demonstram uma flutuação inferior a 1,6 vezes nos níveis do pico ao vale. Em pacientes com fibrilação atrial não valvular recebendo apixabana para a prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) e embolia sistêmica, os resultados demonstram uma flutuação inferior a 1,7 vezes nos níveis do pico ao vale. Em pacientes recebendo apixabana para o tratamento ou prevenção da recidiva de eventos de TEV, os resultados demonstram uma flutuação inferior a 2,2 vezes nos níveis do pico ao vale.

Tabela 18: Exposição prevista no estado de equilíbrio de apixabana (ng/mL) e atividade anti-Xa (UI/mL). apixabana Cmáx apixabana Cmín apixabana Atividade anti-Xa máx. apixabana Atividade anti -Xa mín.

Mediana [5º, 95º percentil] Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou joelho 2,5 mg BID 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67, 2,4] 0,84 [0,37, 1,8] Prevenção de AVC e embolia sistêmica: fibrilação atrial não valvular 2,5 mg BID* 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4] 5 mg BID 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4] Tratamento de tromboembolismo venoso 2,5 mg BID 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,1 [0,47, 2,4] 0,51 [0,17, 1,4] 5 mg BID 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,93, 4,8] 1,0 [0,35, 2,8] 10 mg BID 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,0 [1,8, 9,1] 1,9 [0,65, 5,3] *Dose ajustada pela população com base em 2 dos 3 critérios de redução da dose no estudo ARISTOTLE.

BID: duas vezes ao dia Embora o tratamento com apixabana não exija o monitoramento rotineiro da exposição, o teste anti-FXa quantitativamente calibrado pode ser útil em situações onde o conhecimento da exposição de apixabana pode auxiliar em decisões clínicas.

Mecanismo de ação A apixabana é um inibidor potente, reversível, oral, direto e altamente seletivo e ativo no sítio de inibição do fator Xa. Não necessita da antitrombina III para a atividade antitrombótica. A apixabana inibe o fator Xa livre e ligado ao coágulo, e a atividade da protrombinase. A apixabana não tem efeitos diretos na agregação plaquetária, mas indiretamente inibe a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o fator Xa, a apixabana previne a geração de trombina e o desenvolvimento do trombo. Estudos pré-clínicos com apixabana em modelos animais demonstraram eficácia antitrombótica na prevenção de trombose arterial e venosa em doses que preservam a hemostasia.

Propriedades farmacocinéticas Absorção A biodisponibilidade absoluta da apixabana é de cerca de 50% para doses de até 10 mg. A apixabana é rapidamente absorvida com concentração máxima (Cmáx) de 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido.

A apixabana pode ser administrada com ou sem alimentos. Embora a ingestão com refeição rica em gorduras resultou em uma redução de 20% e 15% na AUC e Cmáx de apixabana na dose de 5 mg, respectivamente, isto não é considerado clinicamente relevante, uma vez que a apixabana foi administrada sem considerar as refeições nos estudos fase III. A apixabana demonstrou farmacocinética linear com aumentos proporcionais na exposição para doses orais de até 10 mg. A apixabana apresenta absorção limitada com biodisponibilidade diminuída com doses ≥ 25 mg. Os parâmetros de exposição da apixabana apresentam variabilidade baixa a moderada refletida por uma variabilidade intra-indivíduo e inter-indivíduo de ~ 20% CV e ~ 30% CV, respectivamente.

Distribuição A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é de aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é de aproximadamente 21 litros.

Metabolismo e Eliminação A apixabana apresenta várias vias de eliminação. Da dose administrada de apixabana em humanos, aproximadamente 25% foi recuperada como metabólitos, a maioria nas fezes. A excreção renal da apixabana soma aproximadamente 27% do clearance total. As contribuições adicionais da excreção biliar e intestinal direta foram observadas em estudos clínicos e não clínicos, respectivamente.

A apixabana tem um clearance total de cerca de 3,3 L/h e uma meia-vida de aproximadamente 12 horas.

A o-demetilação e a hidroxilação do grupo 3-oxo-piperidinil são os principais locais da biotransformação.

A apixabana é metabolizada principalmente via CYP3A4/5 com contribuições menores da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. A apixabana inalterada é o principal componente relacionado ao fármaco presente no plasma humano sem metabólitos ativos circulantes presentes. A apixabana é um substrato das proteínas de transporte, gpP e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

Insuficiência renal Não houve impacto da insuficiência renal sobre o pico de concentração da apixabana. Houve um aumento da exposição da apixabana correlacionada com a diminuição da função renal, como verificado pelo clearance da creatinina. Em indivíduos com insuficiência renal leve (clearance de creatinina 51-80 mL/min), moderada (clearance de creatinina 30-50 mL/min) e grave (clearance de creatinina 15-29 mL/min), as concentrações plasmáticas de apixabana (AUC) aumentaram 16, 29 e 44% respectivamente, quando comparadas com indivíduos com clearance de creatinina normal. A insuficiência renal não teve efeito evidente sobre a relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade anti-FXa.

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular. A apixabana deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal grave. Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e à ausência de dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a AUC de apixabana sofreu aumento de 36% quando uma única dose de 5 mg de apixabana foi administrada imediatamente após a hemodiálise, comparado com o observado em pacientes com função renal normal. Hemodiálise, iniciada 2 horas após a administração de uma única dose de 5 mg de apixabana, causou diminuição da AUC de apixabana em 14% nesses pacientes com doença renal em estágio terminal, correspondendo a um clearance de apixabana por diálise de 18 mL/min.

Insuficiência hepática A apixabana não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave ou doença hepatobiliar ativa.

A apixabana não é recomendada a pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 5. Advertências e Precauções).

Em um estudo comparativo com pacientes com insuficiência hepática leve e moderada (classificados como Child Pugh A e B, respectivamente) e indivíduos sadios como controle, a farmacocinética de dose única e a farmacodinâmica de apixabana 5 mg não foram alteradas nos indivíduos com insuficiência hepática.

Alterações na atividade anti-FXa e RNI foram comparáveis entre os indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada e indivíduos sadios. Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, no entanto, dado o número limitado de indivíduos estudados, recomenda-se cautela quando se utiliza apixabana nesta população (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8.

Posologia e Modo de Usar).

Idosos Os pacientes idosos (acima de 65 anos) apresentaram concentrações plasmáticas maiores em relação aos pacientes jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 32% maior. Nenhum ajuste da dose é necessário, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular.

Idade avançada pode aumentar o risco hemorrágico.

Sexo A exposição de apixabana foi aproximadamente 18% maior em mulheres do que em homens. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Origem étnica Os resultados dos estudos fase I não mostraram diferença discernível na farmacocinética da apixabana entre indivíduos branco/caucasiano, asiático e negro/afro-americano. Resultados de uma análise farmacocinética populacional em pacientes que receberam apixabana foram consistentes com os resultados da fase I.

Nenhum ajuste de dose é necessário.

Peso corporal Comparando a exposição de apixabana em pacientes com peso corporal entre 65 e 85 kg, para pacientes com peso corporal > 120 kg foi associado uma exposição aproximadamente 30% menor e, para pacientes com peso corporal < 50 kg foi associado uma exposição aproximadamente 30% maior. Nenhum ajuste da dose é necessário, exceto conforme descrito no item 8. Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e Embolia Sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica A relação farmacocinética/farmacodinâmica entre a concentração plasmática de apixabana e vários desfechos farmacodinâmicos (atividade anti-FXa, RNI, TP, TTPA) foi avaliada após a administração de uma grande escala de doses (0,5-50 mg). A relação entre a concentração plasmática de apixabana e a atividade do anti-fator Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A relação farmacocinética/farmacodinâmica observada em pacientes que receberam apixabana nos estudos clínicos fase II ou III foi coerente com o estabelecido em indivíduos sadios.

Dados de segurança pré-clínicos Os dados pré-clínicos não revelam risco especial para humanos baseados em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, fertilidade e desenvolvimento embriofetal (vide item 5. Advertências e Precauções). Em filhotes de ratas grávidas tratadas com apixabana houve diminuição nos acasalamentos e na fertilidade. Estes efeitos foram mínimos e observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Contraindicações

Harterya é contraindicada a pacientes que apresentam hipersensibilidade à apixabana ou a qualquer componente da fórmula.

Harterya é contraindicada em casos de sangramento ativo clinicamente significativo e em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante (vide item 3.

Características Farmacológicas).

Advertências e precauções

Risco hemorrágico Assim como com outros anticoagulantes, os pacientes que utilizam Harterya devem ser cuidadosamente monitorados em relação aos sinais de sangramento. Harterya é recomendada para ser usada com precaução em condições de risco aumentado de hemorragia, tais como: distúrbios hemorrágicos congênitos ou adquiridos; doença ulcerativa gastrintestinal em atividade, endocardite bacteriana; trombocitopenia; disfunções plaquetárias; história de acidente vascular cerebral hemorrágico; hipertensão grave não controlada e cirurgia recente cerebral, da coluna vertebral ou oftalmológica. Harterya não é recomendada para pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante. A administração de Harterya deve ser interrompida se ocorrer hemorragia grave (vide item 10.

Superdose).

Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento com Harterya deve ser descontinuado e a origem do sangramento investigada. O início de tratamento adequado, por exemplo, hemostasia cirúrgica ou transfusão de plasma fresco congelado, deve ser considerado. Se o sangramento representar risco de vida e não puder ser controlado pelas medidas acima, a administração de concentrado de complexo protombínico (CCP) ou de fator recombinante VIIa pode ser considerada. A reversão dos efeitos farmacodinâmicos de apixabana, evidenciado pelas mudanças no teste de geração de trombina, foi demonstrada após administração de CCP com 4 fatores de coagulação em pacientes saudáveis. No entanto, não há experiência clínica do uso de CCP com 4 fatores de coagulação para reverter o sangramento em indivíduos que receberam apixabana. Atualmente não há experiência com o uso do fator recombinante VIIa em indivíduos que receberam apixabana.

Descontinuação temporária de Harterya Descontinuar anticoagulantes, incluindo Harterya, devido a sangramento ativo, cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos, pode colocar o paciente sob maior risco de trombose. Evitar lapsos na terapia e, se a anticoagulação com Harterya precisar ser temporariamente descontinuada por qualquer razão, deve-se retomar o tratamento o mais breve possível.

Insuficiência renal Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e à ausência de dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular Como não há dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).

Em pacientes com fibrilação atrial não valvular com clearance de creatinina < 15 mL/min, uma dose recomendada não pode ser fornecida (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15-29 mL/min) indicam concentrações plasmáticas maiores de apixabana nesta população. Portanto, apixabana como monoterapia ou combinado com ácido acetilsalicílico (AAS) deve ser administrado com cautela nestes pacientes devido ao risco potencialmente maior de sangramento (vide item 3. Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (vide item 3.

Características Farmacológicas).

Tratamento de tromboembolismo venoso Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e à ausência de dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).

Insuficiência hepática Harterya é contraindicada a pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante (vide item 4. Contraindicações).

Harterya não é recomendada a pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 3. Características Farmacológicas).

Harterya pode ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh A ou B) (vide item 3. Características Farmacológicas e item 8. Posologia e Modo de Usar).

Interação com fortes inibidores tanto do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) quanto da glicoproteína P (gpP) Harterya não é recomendada a pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 e da gpP, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Esses medicamentos podem aumentar a exposição à apixabana em duas vezes (vide item 6. Interações Medicamentosas) ou mais, na presença de fatores adicionais que aumentam a exposição à apixabana (por exemplo, insuficiência renal grave).

No caso de medicamentos que não são considerados inibidores potentes de CYP3A4 e gpP, não é necessário ajuste de dose (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Interação com fortes indutores tanto do CYP3A4 quanto da gpP O uso concomitante de Harterya com indutores potentes do CYP3A4 e da gpP (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João) pode levar a uma redução de aproximadamente 50% na exposição da apixabana.

Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho; e Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular Deve-se ter cautela na coadministração de Harterya e indutores potentes tanto do CYP3A4 quanto da gpP (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Tratamento de tromboembolismo venoso Para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP), Harterya não é recomendado à pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com indutores potentes tanto do CYP3A4 quanto da gpP (vide item 6. Interações Medicamentosas). Para a prevenção da TVP e EP recorrentes, deve-se ter cautela na coadministração de Harterya e indutores potentes tanto do CYP3A4 quanto da gpP (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Interações com outros medicamentos que afetam a hemostasia O uso concomitante de Harterya com agentes antiplaquetários aumenta o risco de sangramento. Cuidados devem ser tomados quando os pacientes são tratados concomitantemente com anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo ácido acetilsalicílico (AAS). O uso concomitante de outros inibidores da agregação plaquetária ou outros agentes antitrombóticos não são recomendados com Harterya após cirurgia (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Em pacientes com fibrilação atrial e uma condição que justifica um ou dois tratamentos antiplaquetários, uma avaliação cuidadosa dos potenciais benefícios em relação aos potenciais riscos deve ser feita antes de combinar este tratamento com Harterya. Em um estudo clínico de pacientes com fibrilação atrial, o uso concomitante de AAS aumentou o principal risco de sangramento com apixabana de 1,8% por ano para 3,4% por ano e aumentou o risco de sangramento com varfarina de 2,7% por ano para 4,6% por ano. Neste ensaio clínico houve uso limitado (2,3%) de tratamento antiplaquetário duplo concomitante com apixabana.

Um ensaio clínico envolveu pacientes com fibrilação atrial que tiveram síndrome coronariana aguda (SCA) e /ou foram submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP) e um período de tratamento planejado com um inibidor P2Y12, com ou sem AAS e anticoagulante oral (apixabana ou AVK) por 6 meses. O risco de sangramento maior ou CRNM conforme critérios ISTH (Clinicamente Relevante Não Maior) foi significativamente inferior nos indivíduos tratados com apixabana (24,7% por ano) em comparação com os indivíduos tratados com AVK (35,8% por ano). O uso concomitante de AAS aumentou o risco de sangramento maior ou CRNM conforme critérios ISTH de 21,0% ao ano para 40,5% ao ano, quando adicionado à anticoagulação (apixabana ou AVK) sobre o inibidor de P2Y12. Especificamente, o uso concomitante de AAS aumentou o risco de sangramento maior ou CRNM em indivíduos tratados com apixabana de 16,4% ao ano para 33,1% ao ano e aumentou o risco de sangramento em indivíduos tratados com AVK de 26,1% ao ano para 48,4% ao ano.

Em um ensaio clínico com pacientes com alto risco pós síndrome coronariana aguda, sem fibrilação atrial caracterizada por múltiplas comorbidades cardíacas e não cardíacas, que receberam AAS ou combinação de AAS e clopidogrel, foi relatado um aumento significativo do risco de sangramento por apixabana comparado com placebo.

Punção ou anestesia espinhal/epidural Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho Quando a anestesia neuroaxial (anestesia espinhal/epidural) ou punção espinhal/epidural é realizada, pacientes tratados com agentes antitrombóticos para a prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolvimento de um hematoma epidural ou espinhal, que pode resultar em paralisia de longa duração ou permanente. O risco destes eventos pode ser aumentado com o uso pós-operatório de cateteres epidurais ou o uso concomitante de medicamentos que afetam a hemostasia. Cateteres por via epidural ou intratecal devem ser removidos pelo menos 5 horas antes da primeira dose do Harterya. O risco também pode ser aumentado por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida. Os pacientes devem ser monitorados com frequência para os sinais e sintomas de comprometimento neurológico (por exemplo, dormência ou fraqueza nas pernas, disfunção da bexiga ou intestino). Se houver a percepção de comprometimento neurológico, é necessário diagnóstico e tratamento de urgência. Antes da intervenção neuroaxial, o médico deverá considerar o potencial benefício versus o risco em pacientes anticoagulados ou em pacientes a serem anticoagulados para tromboprofilaxia.

Cirurgia de fratura de quadril Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho O uso de apixabana não foi estudado em ensaios clínicos em pacientes submetidos à cirurgia de fratura do quadril para avaliar a eficácia e a segurança nestes pacientes. Portanto, Harterya não é recomendada para esses pacientes.

Pacientes com válvulas cardíacas protéticas A segurança e eficácia de Harterya não foram estudadas em pacientes com válvulas cardíacas protéticas, com ou sem fibrilação atrial, portanto, o uso de Harterya não é recomendada nesses pacientes.

Embolia pulmonar aguda (EP) em pacientes hemodinamicamente instáveis ou pacientes que necessitem de trombólise ou embolectomia pulmonar

• Tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) Não é recomendado iniciar Harterya como alternativa à heparina não fracionada para o tratamento inicial de pacientes com EP que apresentem instabilidade hemodinâmica ou que possam ser submetidos a trombólise ou embolectomia pulmonar.

Pacientes com Síndrome Antifosfolípide Os anticoagulantes orais de ação direta (DOACs), incluindo Harterya, não são recomendados para pacientes com histórico de trombose diagnosticados com síndrome antifosfolípide (SAF). Em particular para doentes que são positivos triplo (para anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e anticorpos anti-beta 2-glicoproteína I), o tratamento com DOACs pode estar associado a taxas aumentadas de eventos trombóticos recorrentes em comparação com a terapêutica antagonista da vitamina K. A eficácia e segurança de Harterya em pacientes com SAF ainda não foram estabelecidas.

Informações sobre os excipientes Este medicamento contém LACTOSE.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má-absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Uso durante a Gravidez Há dados limitados sobre a utilização de apixabana em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva. A apixabana não é recomendada durante a gravidez.

Categoria de risco de gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação Não se sabe se a apixabana ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais revelaram excreção da apixabana no leite. O risco para recém-nascidos e lactentes não pode ser excluído.

A decisão deve ser tomada entre interromper a amamentação ou descontinuar/abster-se do tratamento com apixabana.

Fertilidade Estudos em animais tratados diretamente com apixabana não mostraram efeito na fertilidade.

Uso em crianças A eficácia e segurança de Harterya em crianças menores de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Não existem dados disponíveis.

Uso em idosos Idade avançada pode aumentar o risco hemorrágico.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas Harterya não tem influência, ou é desprezível, sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Interações medicamentosas

Efeito de outros fármacos sobre a apixabana Inibidores do CYP3A4 e gpP A coadministração de apixabana com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor forte tanto de CYP3A4 quanto de gpP, levou a um aumento de 2 vezes em média na AUC de apixabana e um aumento de 1,6 vezes em média na Cmáx de apixabana. Com base nestes dados, apixabana não é recomendada a pacientes que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos, como cetoconazol ou outros inibidores potentes do CYP3A4 e da gpP e inibidores de protease do HIV (por exemplo, ritonavir) (vide item 5. Advertências e Precauções).

Espera-se que substâncias ativas não consideradas inibidores potentes de ambos CYP3A4 e gpP (por exemplo: diltiazem, naproxeno, claritromicina, amiodarona, verapamil, quinidina) causem um aumento das concentrações plasmáticas de apixabana em menor grau. Não é necessário ajuste de dose para apixabana quando coadministrado com agentes que não são inibidores fortes tanto de CYP3A4 como de gpP. Por exemplo, diltiazem (360 mg uma vez por dia) é considerado um inibidor moderado de CYP3A4 e um inibidor fraco de gpP, levando a um aumento de 1,4 vezes em média na AUC da apixabana e um aumento de 1,3 vezes na Cmáx. O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor de gpP, mas não um inibidor de CYP3A4, provocou um aumento de 1,5 vezes e 1,6 vezes em média na AUC e na Cmáx da apixabana, respectivamente. A claritromicina (500 mg, duas vezes por dia), um inibidor da gpP e um forte inibidor da CYP3A4, levou a um aumento de 1,6 vezes e 1,3 vezes na AUC e Cmax de apixabana média, respectivamente.

Indutores do CYP3A4 e gpP A coadministração de apixabana com rifampicina, um indutor potente tanto de CYP3A4 quanto de gpP, levou a uma diminuição de aproximadamente 54% e 42% em média na AUC e na Cmáx de apixabana, respectivamente.

O uso concomitante de apixabana com outros indutores potentes de CYP3A4 e de gpP (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou erva de São João) também podem levar a uma redução na concentração plasmática de apixabana. Nenhum ajuste de dose de apixabana é necessário durante o tratamento concomitante com tais agentes para a prevenção de eventos de tromboembolismo venoso (TEV) após artroplastia eletiva de quadril ou de joelho ou para a prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular; no entanto, indutores potentes tanto de CYP3A4 quanto de gpP devem ser coadministrados com cautela (vide item 5. Advertências e Precauções).

Para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), não é recomendada terapia concomitante com indutores potentes tanto de CYP3A4 quanto de gpP (vide item 5. Advertências e Precauções).

Para a prevenção da TVP e EP recorrentes, indutores potentes tanto de CYP3A4 quanto de gpP devem ser coadministrados com cautela (vide item 5. Advertências e Precauções).

Anticoagulantes, inibidores da agregação plaquetária e AINEs Após a administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) e apixabana (5 mg em dose única), um efeito aditivo sobre a atividade do anti-fator Xa foi observada.

Interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas não foram evidentes em indivíduos saudáveis quando apixabana foi coadministrada com ácido acetilsalicílico 325 mg uma vez por dia.

A apixabana quando coadministrada com clopidogrel (75 mg uma vez por dia), com a combinação de 75 mg de clopidogrel e 162 mg ácido acetilsalicílico uma vez por dia, ou com prasugrel (60 mg seguido de 10 mg uma vez por dia) nos estudos fase I, não mostrou um aumento relevante no tempo de sangramento, inibição da agregação plaquetária, ou prolongamento nos testes de coagulação (TP, RNI e TTPA) quando comparado com a administração dos agentes antiplaquetários sem apixabana.

O naproxeno (500 mg), um inibidor da gpP, levou a uma média de aumento de 1,5 vezes e 1,6 vezes na AUC e Cmáx de apixabana em indivíduos saudáveis, respectivamente. Correspondentes prolongamentos nos testes de coagulação foram observados para apixabana. Não foram observadas alterações no efeito do naproxeno sobre a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico e não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após a administração concomitante de apixabana e naproxeno.

Os pacientes com FANV com SCA e/ou submetidos a ICP podem ser tratados com apixabana em associação com antiagregantes plaquetários (vide item 5. Advertências e Precauções - Interações com outros medicamentos que afetam a hemostasia).

Apesar desses achados, Harterya deve ser usado com cautela quando administrado concomitantemente com AINEs, AAS ou inibidores de P2Y12 porque estes medicamentos normalmente aumentam o risco de sangramento.

Outros agentes relacionados com sangramentos graves não são recomendados concomitantemente com Harterya, tais como: heparina não fracionada e derivados de heparina (incluindo heparinas de baixo peso molecular (HBPM)), oligossacarídeos inibidores do fator Xa (por exemplo, fondaparinux), inibidores diretos da trombina (por exemplo, desirudina), agentes trombolíticos, antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextrana, sulfimpirazona, antagonistas da vitamina K e outros anticoagulantes orais. Note que a heparina não fracionada pode ser administrada em doses necessárias para manter a permeabilidade de um cateter central venoso ou arterial (vide item 5. Advertências e Precauções).

Outras terapias concomitantes Não foram observadas interações clinicamente significativas na farmacocinética ou farmacodinâmica quando a apixabana foi coadministrada com atenolol ou famotidina. A coadministração de 10 mg de apixabana com atenolol 100 mg não teve efeito clinicamente relevante na farmacocinética de apixabana.

Após a administração dos dois fármacos em conjunto, as médias de AUC e Cmáx de apixabana foram 15% e 18% menores do que quando administrados sozinhos. A administração de 10 mg de apixabana com 40 mg de famotidina não teve efeito sobre AUC e Cmáx de apixabana.

Parâmetros laboratoriais Testes de coagulação (por exemplo, TP, RNI e TTPA) são afetados conforme o esperado pelo mecanismo de ação da apixabana (vide item 3. Características Farmacológicas). As mudanças observadas nesses testes de coagulação na dose terapêutica esperada são pequenas e sujeitas a um elevado grau de variabilidade (vide item 3. Características Farmacológicas).

Pacientes pediátricos Os estudos de interação foram realizados somente em adultos.

Efeito da apixabana sobre outros fármacos Estudos in vitro com apixabana não demonstraram efeitos inibitórios sobre a atividade do CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50 > 45 μM) e mostraram efeito inibitório fraco sobre a atividade da CYP2C19 (IC50 > 20 μM) nas concentrações que são significativamente maiores do que os picos das concentrações plasmáticas observados nos pacientes. A apixabana não induziu CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 em concentrações de até 20 μM. Portanto, a apixabana não deve alterar o clearance metabólico de fármacos coadministrados que são metabolizados por estas enzimas. A apixabana não é um inibidor significativo de gpP.

Em estudos realizados em indivíduos sadios, como descrito abaixo, a apixabana não alterou significativamente a farmacocinética da digoxina, naproxeno ou atenolol.

• digoxina: a coadministração de apixabana (20 mg uma vez por dia) com digoxina (0,25 mg uma vez por dia), um substrato de gpP, não afetou a AUC ou a Cmáx da digoxina. Portanto, a apixabana não inibe o transporte de substratos de gpP.
• naproxeno: a coadministração de dose única de apixabana (10 mg) com naproxeno (500 mg), um AINE comumente usado, não tem qualquer efeito sobre a AUC e Cmáx do naproxeno.
• atenolol: a coadministração de uma dose única de apixabana (10 mg) com atenolol (100 mg), um betabloqueador comum, não alterou a farmacocinética do atenolol.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Comprimidos de 2,5 mg: comprimidos revestidos de cor branca ou quase branca, redondos, com “1181” gravado de um lado e liso do outro lado.

Comprimidos de 5 mg: comprimidos revestidos de cor bege, ovalados, com “1182” gravado de um lado e liso do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Harterya deve ser utilizada por via oral, engolido com água, com ou sem alimentos.

Uso em Adultos Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho A dose recomendada de Harterya é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral. A dose inicial deve ser tomada 12 a 24 horas após a cirurgia.

Os médicos podem considerar os potenciais benefícios da anticoagulação mais precoce para a profilaxia do tromboembolismo venoso, bem como os riscos de sangramento pós-cirúrgico ao decidirem sobre o momento de administração.

Pacientes submetidos à artroplastia eletiva de quadril: a duração do tratamento recomendada é de 32 a 38 dias após a cirurgia.

Pacientes submetidos à artroplastia eletiva de joelho: a duração do tratamento recomendada é de 10 a 14 dias após a cirurgia.

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular A dose recomendada de Harterya é de 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Idade, peso corporal, creatinina sérica: em pacientes com pelo menos 2 das características a seguir, idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L), a dose recomendada de Harterya é de 2,5 mg duas vezes ao dia.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) A dose recomendada de Harterya é de 10 mg duas vezes ao dia, por via oral, durante 7 dias, seguida de dose de 5 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Prevenção da TVP e EP recorrentes A dose recomendada de Harterya é de 2,5 mg duas vezes ao dia, por via oral, após pelo menos 6 meses de tratamento para a TVP ou EP.

Uso em Crianças e Adolescentes A eficácia e segurança de Harterya em crianças abaixo de 18 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Não existem dados disponíveis.

Uso em Idosos Nenhum ajuste de dose é necessário, exceto conforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar - Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular (vide item 3.

Características Farmacológicas).

Idade avançada pode aumentar o risco hemorrágico.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina 15 - 29 mL/min) indicam concentrações plasmáticas maiores de apixabana nesta população, portanto, a apixabana deve ser administrado com cautela nestes pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).

Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e à ausência de dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para estes pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

Clearance de creatinina (ClCr) Dose de apixabana para prevenção de TEV após cirurgia ortopédica ClCr ≥ 30 mL/min oral 2x/dia 29 mL/min 2,5 mg via oral 2x/dia (uso com cautela) ClCr < 15mL/min ou em diálise Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com clearance de creatinina 15-29 mL/min, exceto conforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar – Uso em Adultos – Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular. Como não há experiência clínica em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min, não é possível estabelecer uma dose recomendada.

Como não há dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para esses pacientes (vide item 3. Características Farmacológicas).

Clearance de creatinina (ClCr) Dose de apixabana para prevenção de AVC e embolia sistêmica na fibrilação atrial não valvular ClCr ≥ 30 mL/min 5 mg vial oral 2x/dia; ou 2,5 mg via oral 2x/dia para pa 2 das características a seguir: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL ClCr 15-29 mL/min 5 mg via oral 2x/dia (uso com cautela); ou 2,5 mg via oral 2x/dia para ísticas a seguir: idade ≥ 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (uso com cautela) ClCr < 15mL/min Não é possível estabelecer uma dose recomendada devido à ausência de experiência clínica em diálise Não recomendado devido a ausência de experiência clínica e dados Tratamento de tromboembolismo venoso Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou severa (clearance de creatinina 15-29 mL/min) (vide item 3. Características Farmacológicas). Devido à experiência clínica limitada em pacientes com clearance de creatinina < 15 mL/min e à ausência de dados de pacientes submetidos à diálise, a apixabana não é recomendada para estes pacientes (vide item 3.

Características Farmacológicas).

Clearance de creatinina (ClCr) Dose de apixabana para tratamento de TVP e EP ClCr ≥ 30 mL/min 10 mg via oral 2x/dia durante 7 dias, seguida de 5 mg vial oral 2x/dia 29 mL/min 10 mg via oral 2x/dia durante 7 dias, seguida de 5 mg vial oral 2x/dia ClCr < 15mL/min ou em diálise Clearance de creatinina (ClCr) Dose de apixabana para prevenção de TVP e EP recorrentes ClCr ≥ 30 mL/min 2,5 mg vial oral 2x/dia 29 mL/min 2,5 mg vial oral 2x/dia após pelo menos 6 meses de tratamento para a TVP ou ClCr < 15mL/min ou em diálise Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática Harterya pode ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh A ou B). Nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (vide item 3. Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

Harterya não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática grave (vide item 3. Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

Harterya é contraindicada a pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e ao risco de sangramento clinicamente relevante (vide item 4. Contraindicações).

Pacientes com enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 x LSN) ou bilirrubinas totais ≥ 1,5 x L SN foram excluídos dos ensaios clínicos. Portanto, Harterya deve ser utilizada com cautela nesta população (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas). A função hepática deve ser avaliada antes do início da terapia com Harterya.

Peso Corporal Nenhum ajuste de dose é necessário, exceto conforme descrito em 8. Posologia e Modo de Usar – Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular (vide item 3.

Características Farmacológicas).

Gênero Nenhum ajuste de dose é necessário (vide item 3. Características Farmacológicas).

Convertendo de ou para anticoagulantes parenterais Em geral, a mudança do tratamento de anticoagulantes parenterais para Harterya (e vice-versa) pode ser feita na próxima dose agendada.

Convertendo de ou para varfarina ou outros antagonistas de vitamina K (AVK) Ao trocar a medicação dos pacientes de varfarina ou outro tratamento de AVK para Harterya, a varfarina ou o outro AVK deve ser descontinuado e a administração de Harterya deve ser iniciada quando a relação normalizada internacional (RNI) estiver abaixo de 2,0. Ao trocar a medicação de Harterya para varfarina ou outro tratamento de AVK, continuar a administração de Harterya por 48 horas após a primeira dose de varfarina ou do outro tratamento de AVK.

Cirurgia e procedimentos invasivos Harterya deve ser descontinuado pelo menos 48 horas antes de cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos com risco moderado ou alto de sangramento clinicamente significante. Harterya deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes de uma cirurgia eletiva ou procedimentos invasivos com um risco baixo de sangramento ou, em caso de sangramento caracterizar área não crítica e de fácil controle. Se a cirurgia ou procedimento invasivo não pode ser adiado, os devidos cuidados devem ser tomados em relação ao risco aumentado de sangramento. Esse risco de sangramento deve ser considerado em relação à urgência da intervenção. Em pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular, a anticoagulação ponte durante as 24 a 48 horas após a interrupção de Harterya e antes da intervenção geralmente não é necessária. Harterya deve ser reiniciado após os procedimentos cirúrgicos ou outros procedimentos assim que a hemostasia adequada for estabelecida.

Harterya pode ser iniciado ou continuado em pacientes com fibrilação atrial não valvular que possam necessitar de cardioversão.

Para pacientes não tratados previamente com anticoagulantes, pelo menos 5 doses de Harterya 5 mg duas vezes por dia [2,5 mg duas vezes por dia em pacientes que se qualificam para uma redução da dose (vide item anterior Idade, peso corporal, creatina sérica)] devem ser administradas antes da cardioversão para assegurar anticoagulação (vide item 2. Resultados de eficácia – Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular).

Se a cardioversão for necessária antes de serem administradas as 5 doses de Harterya, pode ser administrada uma dose de ataque de 10 mg, seguida de 5 mg duas vezes por dia. O regime de dose deve ser reduzido para uma dose de ataque de 5 mg, seguida de 2,5 mg duas vezes por dia se o paciente cumprir os critérios de redução da dose (vide item anterior Idade, peso corporal, creatina sérica ). A administração da dose de ataque deve ser administrada pelo menos 2 horas antes da cardioversão (vide item 2. Resultados de eficácia

• Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular).

Deve-se procurar confirmação antes da cardioversão de que o paciente tomou Harterya conforme prescrito.

As decisões sobre o início e a duração do tratamento devem levar em consideração as diretrizes estabelecidas para o tratamento anticoagulante em pacientes submetidos a cardioversão.

Descontinuação temporária de Harterya Descontinuar anticoagulantes, incluindo Harterya, devido a sangramentos ativos, cirurgias eletivas ou procedimentos invasivos, coloca os pacientes em risco aumentado de trombose.

Evite lapsos na terapia, e se a anticoagulação com Harterya precisar ser descontinuada por qualquer motivo, reinicie a terapia o mais breve possível.

Dose Esquecida Caso o paciente se esqueça de administrar Harterya no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar e depois continuar com o esquema de doses duas vezes ao dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas

Experiência clínica Prevenção de tromboembolismo venoso: artroplastia eletiva de quadril ou de joelho A segurança de apixabana foi avaliada em um estudo fase II e três estudos fase III, incluindo 5.924 pacientes expostos a 2,5 mg de apixabana duas vezes por dia, submetidos a grandes cirurgias ortopédicas de membros inferiores (artroplastia eletiva de quadril ou de joelho), tratados por até 38 dias.

No total, 11% dos pacientes tratados com 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia apresentaram reações adversas.

Assim como com outros anticoagulantes, pode ocorrer sangramento durante o tratamento com apixabana na presença de fatores de risco associados, tais como lesões orgânicas susceptíveis a sangrar. Reações adversas comuns foram anemia, hemorragia, contusão e náusea. A incidência global de reações adversas como sangramento, anemia e anormalidades das transaminases (por exemplo, os níveis de alanina aminotransferase) foram numericamente menores em pacientes tratados com apixabana quando comparado com pacientes recebendo enoxaparina na fase II e III dos estudos envolvendo pacientes que foram submetidos à artroplastia eletiva de quadril ou de joelho. As reações adversas devem ser interpretadas dentro do contexto cirúrgico.

Como acontece com qualquer anticoagulante, o uso de apixabana pode estar associado com um risco aumentado de sangramento oculto ou aparente de qualquer tecido ou órgão, que pode resultar em anemia pós-hemorrágica.

Os sinais, sintomas e gravidade variam de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento (vide item 3. Características Farmacológicas e item 5. Advertências e Precauções).

As reações adversas em um estudo fase II e em três estudos fase III estão listadas na Tabela 19 baseados na classificação por sistema orgânico (MedDRA) e por frequência.

Tabela 19: Reações adversas em pacientes no pós-cirúrgico ortopédico Comum (≥ 1/100 a < 1/10) Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100) Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Distúrbios do sangue e sistema linfático Anemia (incluindo anemia pós operatória e hemorrágica e os respectivos parâmetros laboratoriais) Trombocitopenia (incluindo diminuição da contagem de plaquetas) Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Distúrbios oculares Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival) Distúrbios vasculares Hemorragia (incluindo hematoma e hemorragia vaginal e uretral) Hipotensão (incluindo hipotensão durante o procedimento cirúrgico) Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos Epistaxe Hemoptise Distúrbios gastrintestinais Náusea Hemorragia gastrintestinal (incluindo hematêmese e melena), hematoquezia Hemorragia retal, sangramento gengival Distúrbios hepatobiliares Aumentos das transaminases (incluindo a alanina aminotransferase aumentada e alanina aminotransferase anormal), aumento da aspartato aminotransferase, aumento da gama-glutamiltransferase, testes anormais da função hepática, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento da bilirrubina sanguínea Distúrbios músculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Hemorragia muscular Distúrbios renais e urinários Hematúria (incluindo parâmetros laboratoriais respectivos) Lesões, intoxicações e complicações relacionadas ao procedimento Equimose Hemorragia pós-procedimento (incluindo hematoma pós-procedimento, hemorragia da ferida, hematoma no local da punção no vaso e hemorragia no local do cateter), secreção na ferida, hemorragia no local da incisão (incluindo hematoma no local da incisão), hemorragia operatória.

Prevenção de AVC e embolia sistêmica: pacientes portadores de fibrilação atrial não valvular A segurança de apixabana foi avaliada nos estudos ARISTOTLE e AVERROES, incluindo 11284 pacientes expostos a 5 mg de apixabana duas vezes ao dia e 602 pacientes expostos a 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia. As exposições a apixabana foram ≥ 12 meses para 9375 pacientes e ≥ 24 meses para 3369 pacientes nos dois estudos. No estudo ARISTOTLE, a duração média da exposição foi de 89,2 semanas com apixabana e 87,5 semanas com varfarina; o total de pacientes-anos para a exposição foi de 15534 com apixabana e 15184 com varfarina. No AVERROES, a duração média da exposição foi de aproximadamente 59 semanas em ambos os grupos de tratamento; o total de pacientes-anos para a exposição foi de 3193 com apixabana e 3150 com ácido acetilsalicílico (AAS).

A taxa geral de descontinuação devida a reações adversas foi de 1,8% para apixabana e 2,6% para varfarina no estudo ARISTOTLE e foi de 1,5% para apixabana e 1,3% para AAS no estudo AVERROES. A incidência total de reações adversas relacionadas a sangramento foi numericamente menor em pacientes com apixabana comparado com varfarina no estudo ARISTOTLE (24,3% vs. 31,0%) e foi semelhante em pacientes com apixabana comparado com AAS no estudo AVERROES (9,6% vs. 8,5%).

As reações adversas nos estudos ARISTOTLE e AVERROES estão listados na Tabela 20 por classificação por sistema orgânico (MedDRA) e por frequência. As indicações de frequência na Tabela 20 são baseadas primariamente nas frequências observadas no estudo ARISTOTLE. As reações adversas observadas no estudo AVERROES foram consistentes com aquelas observadas no estudo ARISTOTLE.

Tabela 20: Reações adversas emergentes do tratamento em pacientes com fibrilação atrial não valvular Comum (≥ 1/100 a < 1/10) Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100) Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade (incluindo hipersensibilidade medicamentosa, como rash cutâneo e reação anafilática, como edema alérgico) Distúrbios do sistema nervoso Hemorragia cerebral, outras hemorragias intracranianas ou intraespinhais (incluindo hematoma subdural, hemorragia subaracnóide e hematoma espinhal) Distúrbios oculares Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival) Distúrbios vasculares Outras hemorragias, hematoma Hemorragia intra-abdominal Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos Epistaxe Hemoptise Hemorragia do trato respiratório (incluindo hemorragia alveolar pulmonar, hemorragia laríngea e hemorragia faríngea) Distúrbios gastrintestinais Hemorragia gastrintestinal (incluindo hematemese e melena), hemorragia retal, sangramento gengival Hemorragia hemorroidária, hematoquezia, hemorragia bucal Hemorragia retroperitoneal Distúrbios renais e urinários Hematúria Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas Hemorragia vaginal anormal, hemorragia urogenital Distúrbios gerais e condições no local de aplicação Sangramento no local de Investigações Sangue oculto positivo Lesões, intoxicações e complicações relacionadas ao procedimento Contusão Hemorragia traumática, hemorragia pós-procedimento, hemorragia do local de incisão Tratamento de tromboembolismo venoso A segurança da apixabana foi avaliada nos estudos AMPLIFY e AMPLIFY-EXT, incluindo 2.676 pacientes expostos à 10 mg de apixabana duas vezes ao dia, 3.359 pacientes expostos à 5 mg de apixabana duas vezes ao dia e 840 pacientes expostos à 2,5 mg de apixabana duas vezes ao dia. A duração média da exposição à apixabana foi de 154 dias e à enoxaparina/varfarina foi de 152 dias no estudo AMPLIFY. A duração média da exposição à apixabana foi de aproximadamente 330 dias e ao placebo foi de 312 dias no estudo

Amplify-ext.

No estudo AMPLIFY, as reações adversas relacionadas ao sangramento ocorreram em 417 (15,6%) dos pacientes tratados com apixabana comparado com 661 (24,6%) dos pacientes tratados com enoxaparina/varfarina. A taxa de descontinuação devido aos eventos de sangramento foi de 0,7% nos pacientes tratados com apixabana comparada com 1,7% nos pacientes tratados com enoxaparina/varfarina no estudo AMPLIFY.

No estudo AMPLIFY-EXT, as reações adversas relacionadas com sangramento ocorreram em 219 (13,3%) dos pacientes tratados com apixabana comparado com 72 (8,7%) dos pacientes tratados com placebo. A taxa de descontinuação devido aos eventos de sangramento foi de aproximadamente 1% nos pacientes tratados com apixabana comparado com 0,4% naqueles pacientes no grupo placebo no estudo AMPLIFY-

EXT.

As reações adversas comuns (≥ 1%) foram sangramento na gengiva, epistaxe, contusão, hematúria, hematoma e menorragia.

As reações adversas nos estudos AMPLIFY e AMPLIFY-EXT estão listadas na Tabela 21 por classificação de sistema orgânico (MedDRA) e por frequência.

Tabela 21: Reações adversas emergentes do tratamento em pacientes em tratamento de tromboembolismo venoso.

Comum (≥ 1/100 a < 1/10) Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100) Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Distúrbios do sangue e sistema linfático Anemia hemorrágica, diátese hemorrágica, hematoma espontâneo Distúrbios do sistema nervoso Hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral (AVC) hemorrágico Distúrbios oculares Hemorragia conjuntiva Hemorragia ocular, hemorragia retinal, hemorragia escleral, hemorragia vítrea Distúrbios auditivos e de labirinto Hemorragia auditiva Distúrbios cardíacos Hemorragia pericárdica Distúrbios vasculares Hematoma Hemorragia, hematoma intra-abdominal, choque hemorrágico Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos Epistaxe Hemoptise Hemorragia no alvéolo pulmonar Distúrbios gastrintestinais Sangramento gengival Hemorragia retal, hematoquezia, hemorragia hemorroidal, hemorragia gastrintestinal, hematêmese Melena, hemorragia anal, de Mallory-Weiss, hemorragia gástrica, hemorragia da úlcera péptica, hemorragia do intestino delgado Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Equimose, hemorragia cutânea, prurido Petéquia, púrpura, tendência aumentada ao sangramento, vesícula hemorrágica, hemorragia da úlcera cutânea Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Hemorragia muscular Distúrbios renais e urinários Hematúria Hemorragia do trato urinário Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas Menorragia Hemorragia vaginal, metrorragia Menometrorragia, hemorragia Distúrbios gerais e condições no local de aplicação Hematoma no local da injeção, hematoma no local da venopunção Hemorragia no local da injeção, hematoma no local da infusão Investigações Sangue presente na Sangue oculto, positivo para Lesões, intoxicações e complicações relacionadas ao procedimento Contusão Hemorragia da lesão, hemorragia pós-procedimento, hematoma traumático Hematoma periorbital, pseudoaneurisma vascular, hematoma subcutâneo, hematoma durante procedimento, hematoma pós-procedimento, hematúria pós-procedimento, hematoma extradural, hematoma renal, hemorragia subdural Atenção: Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Não há antídoto para Harterya. A superdose com Harterya pode resultar em um maior risco de sangramento.

Em estudos clínicos controlados, a administração de apixabana por via oral a indivíduos sadios, em doses até 50 mg por dia durante 3 a 7 dias (25 mg duas vezes ao dia durante 7 dias ou 50 mg uma vez por dia durante 3 dias) não teve reações adversas clinicamente relevantes.

Administração de carvão ativado 2 e 6 horas após a ingestão de uma dose de 20 mg de apixabana reduziu a AUC média de apixabana em 50% e 27%, respectivamente, e não teve impacto no Cmáx. A meia-vida média da apixabana diminuiu de 13,4 horas quando foi administrada apenas apixabana para 5,3 horas e 4,9 horas, respectivamente, quando carvão ativado foi administrado 2 e 6 horas após a apixabana. Portanto, a administração de carvão ativado pode ser útil no gerenciamento de superdose com a apixabana ou ingestão acidental.

É improvável que a hemodiálise seja um meio eficaz para gerenciar a superdosagem de apixabana (vide item 3. Características Farmacológicas) Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro M.S.: 1.5651.0096 Farmacêutica Responsável: Roberta Lopes Nazareth

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Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 07/11/2022.