Ambisome

Identificação do medicamento

AmBisome ® anfotericina B lipossomal

United medical ltda.

Pó para solução para infusão 50 mg/ frasco AmBisome ® anfotericina B lipossomal Pó para Solução para Infusão

Apresentações

AmBisome® Pó para Solução para Infusão é um produto liofilizado estéril para infusão intravenosa. É um pó estéril amarelo-vivo apresentado em frascos-ampola de vidro de 20 ml.

Cada frasco-ampola contém, como ingrediente ativo, 50 mg de anfotericina B encapsulado em lipossomas. Após a reconstituição, o concentrado contém 4 mg/ml de anfotericina B.

Cada caixa contém dez frascos-ampola com 10 filtros de 5 micra estéreis descartáveis.

Esse medicamento é de uso exclusivo hospitalar e deve ser utilizado de acordo com as instruções de uso contidas nesta bula.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico acima de 1 mês

Composição

Ingredientes ativos:

50 mg de anfotericina B (50.000 unidades) Ingredientes inativos: fosfatidilcolina hidrogenada de soja, colesterol, distearoil fosfatidilglicerol sódico, racealfatocoferol, sacarose, succinato dissódico hexaidratado, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.

Informações ao paciente

Leia este texto atentamente antes de começar a tomar o medicamento.

• Guarde essa bula. Você pode querer ler novamente.
• Se você tiver outras perguntas, fale com seu médico.
• Se qualquer um dos efeitos colaterais se tornar grave, ou se você observar algum efeito colateral não listado nessa bula, fale com seu médico.

Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo e não administre caso haja sinais de violação e/ou danos na embalagem.

Para que este medicamento é indicado?

O ingrediente ativo do AmBisome® é a anfotericina B, um antibiótico antifúngico usado para tratar infecções graves causadas por fungos. AmBisome® é usado para tratar infecções fúngicas severas oportunistas e/ou infecções fúngicas endêmicas e infecções fúngicas oportunistas sistêmicas.

Seu médico poderá prescrever AmBisome® se achar que você contraiu uma infecção fúngica porque sua contagem de leucócitos no sangue está baixa. Neste caso, seu médico só prescreverá AmBisome® se você continuar com febre após ter recebido antibióticos por quatro dias.

AmBisome® também é indicado no tratamento de leishmaniose visceral, uma doença causada por um parasita.

AmBisome® não é indicado no tratamento de infecções fúngicas comuns leves, como, por exemplo, infecções na unha.

Como este medicamento funciona?

Os lipossomas são esferas fechadas formadas por diversas substâncias, como fosfolipídios, um tipo de partícula de gordura. Os fosfolipídios se organizam em uma camada dupla (bicamada) quando colocados em soluções aquosas. Devido à sua estrutura, a anfotericina é atraída pelo componente de gordura que permite que o fármaco se integre à bicamada lipídica dos lipossomas.

A anfotericina B é fungistática (reduz a taxa de crescimento de fungos) ou fungicida (mata fungos) dependendo de sua concentração nos fluidos corporais e da suscetibilidade do fungo ao medicamento. Acredita-se que a ação do medicamento ocorra através da sua ligação com esteróis na membrana celular fúngica, alterando a parede celular e permitindo a passagem de vários tipos de moléculas pequenas. As membranas celulares de mamíferos também contêm esteróis, e foi sugerido que a anfotericina B pode danificar membranas de células humanas através do mesmo mecanismo pelo qual causa dano a células fúngicas.

Quando não devo usar este medicamento?

Seu médico não lhe prescreverá AmBisome® se:

• Você for alérgico (hipersensibilidade) à anfotericina B ou a qualquer outro ingrediente de AmBisome®.
• Você já tiver tido uma reação anafilática ou anafilactóide grave ao AmBisome® (uma reação alérgica imediata, com risco de morte e sintomas como vermelhidão, coceira, mal-estar, inchaço da face, boca, língua e vias respiratórias, que muitas vezes é grave o bastante para dificultar a respiração).

Este medicamento é contraindicado em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sacarose-isomaltase.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Seu médico terá cuidado especial ao usar AmBisome®:

• Se você tiver uma reação anafilática grave. Neste caso, seu médico interromperá a infusão.
• Se você tiver outras reações que possam estar relacionadas com a infusão. Se isso acontecer, seu médico poderá reduzir a velocidade da infusão para que você receba AmBisome® durante um período mais longo (aproximadamente 2 horas). Seu médico pode também receitar medicamentos como difenidramina (um anti-histamínico), paracetamol, petidina (para aliviar a dor) ou hidrocortisona (um anti-inflamatório que reduz a resposta imunológica) para prevenir ou tratar reações infusionais.
• Se você estiver tomando outros medicamentos que possam causar lesões nos rins.

AmBisome® pode causar lesões nos rins. Seu médico ou enfermeiro colherá seu sangue regularmente para fazer dosagens de creatinina (uma substância química do sangue que reflete a função renal) e eletrólitos (principalmente potássio e magnésio). Esses exames podem apresentar resultados anormais quando a função renal diminui. Isso é importante principalmente se você estiver tomando outros medicamentos que possam lesionar os rins.

As coletas de sangue também servirão para exames de alterações da função do fígado e da capacidade do corpo produzir novas células sanguíneas e plaquetas.

• Se os resultados dos exames de sangue mostrarem níveis baixos de potássio. Se isso ocorrer, seu médico poderá prescrever um suplemento de potássio para você tomar enquanto se trata com AmBisome®.
• Se os resultados dos exames de sangue mostrarem níveis altos de potássio você pode sofrer batimentos cardíacos irregulares, às vezes graves.
• Se os resultados dos exames de sangue mostrarem uma alteração da função dos rins ou outras alterações importantes. Se isso acontecer, seu médico poderá administrar uma dose mais baixa de AmBisome® ou interromper o tratamento.
• Se você estiver recebendo ou tiver acabado de receber uma transfusão de leucócitos (células sanguíneas brancas). AmBisome® pode causar problemas pulmonares repentinos e graves se infundido durante ou logo após uma transfusão de leucócitos; portanto, seu médico recomendará que essas infusões sejam feitas com intervalos, os mais longos possíveis, e cuidará para que a sua função pulmonar seja monitorada.
• Se você estiver fazendo hemodiálise ou hemofiltração para insuficiência renal. Seu médico poderá iniciar o tratamento com AmBisome® depois que o procedimento tenha sido encerrado.
• Se você for diabético. Cada frasco-ampola de AmBisome® contém aproximadamente 900 miligramas de sacarose (açúcar).

CONTÉM AÇÚCAR Algumas reações adversas ao AmBisome® podem prejudicar a sua capacidade de dirigir ou de operar máquinas com segurança (ver Seção 7).

Gravidez e lactação: Antes de AmBisome® ser administrado, informe ao seu médico se estiver planejando engravidar ou já estiver grávida ou amamentando.

Não se sabe se AmBisome® é seguro em mulheres grávidas. Se você estiver grávida, seu médico só prescreverá AmBisome® se achar que os benefícios do tratamento superam os possíveis riscos a você e ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso de outros medicamentos Informe ao seu médico ou dentista se você está fazendo ou recentemente fez uso de algum outro medicamento, inclusive medicamentos obtidos sem receita médica.

Os seguintes medicamentos são conhecidos por interagirem com a anfotericina B, e podem interagir com AmBisome®.

• Medicamentos que podem causar lesões renais, como os seguintes:
• Imunossupressores (medicamentos que reduzem as defesas naturais do organismo), tais como a ciclosporina.
• Antibióticos do grupo dos aminoglicosídeos, como gentamicina, neomicina e estreptomicina.
• Pentamidina, uma droga usada para tratar a pneumonia em pacientes imunocomprometidos e com leishmaniose.

Esses medicamentos podem causar lesões nos rins, que podem piorar com o uso de AmBisome®.

Se você estiver tomando medicamentos que possam causar lesões nos rins, seu médico ou enfermeiro colherá o seu sangue regularmente para fazer exames de alterações da função dos rins.

• Medicamentos que podem baixar os níveis de potássio, incluindo:
• Corticosteroides, (drogas anti-inflamatórias que reduzem a resposta do sistema imune), e corticotropina (ACTH), um medicamento usado para controlar a taxa de produção natural de corticosteroides do corpo em resposta a condições de estresse.
• Diuréticos (medicamentos que aumentam o volume de urina), como a furosemida.
• Glicosídeos digitálicos, medicamentos produzidos a partir da planta dedaleira, usados para tratar a insuficiência cardíaca. AmBisome® pode baixar os níveis de potássio no sangue, o que pode agravar as reações adversas causadas por medicamentos digitálicos (alterações no ritmo cardíaco).
• Relaxantes musculares esqueléticos (p.ex., tubocurarina). AmBisome® pode aumentar o efeito relaxante muscular.
• Outros medicamentos
• Antifúngicos, tais como flucitosina. AmBisome® pode agravar as reações adversas à flucitosina (alteração da capacidade do corpo de produzir novas células sanguíneas, que pode ser demonstrada em exames de sangue).
• Antineoplásicos (drogas anticâncer), como metotrexato, doxorrubicina, carmustina e ciclofosfamida. Tomar medicamentos desse tipo durante a infusão de AmBisome® pode causar lesões nos rins, respiração ofegante ou dificuldade para respirar e pressão arterial baixa.
• Transfusões de leucócitos (células sanguíneas brancas). Alguns pacientes tratados com anfotericina B durante ou logo após transfusões de leucócitos apresentaram problemas pulmonares súbitos e graves. Recomenda-se que as infusões sejam separadas por um período, o mais longo possível, e que a função pulmonar seja monitorada.
• Estudos de combinação de fármacos in vitro e in vivo sugerem que imidazóis podem induzir resistência à anfotericina B. Terapia de combinação deve ser administrada com cautela, especialmente em pacientes imunocomprometidos.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

AmBisome® é um medicamento de uso hospitalar por via intravenosa e, portanto, deve ser armazenado pelo hospital no qual a administração será feita.

Não conserve em temperaturas acima de 25 °C. Não congele. Não armazene frascos-ampola parcialmente usados para uso futuro em pacientes.

AmBisome® é um pó amarelo, liofilizado, estéril, de dose única, e sem conservantes, para ser dissolvido em água para injeção e diluído em uma solução de dextrose antes da infusão intravenosa. Devido a suas propriedades microbiológicas, o produto deve ser usado imediatamente após ser dissolvido e diluído. Se não for usado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento do material já utilizado serão de responsabilidade do médico ou farmacêutico. Para evitar contaminação bacteriana, o período de armazenamento não deve ser maior do que 24 horas a temperaturas entre 2 e 8 °C, exceto se a reconstituição (dissolução do pó em água para injeção) e a diluição tiverem sido feitas em condições controladas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamentos com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Esse medicamento perde o prazo de validade 36 meses após a data de fabricação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o seu médico ou farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças

Como devo usar este medicamento?

AmBisome® é um pó (liofilizado) para solução para infusão. Cada frasco-ampola contém 50 mg do ingrediente ativo, anfotericina B.

AmBisome® é de uso restrito a hospitais e deve ser administrado por um médico ou enfermeiro.

Antes de usar, AmBisome® deve ser dissolvido em água para injeção estéril e então diluído em uma solução contendo dextrose. Ele deve ser administrado exclusivamente como infusão intravenosa. AmBisome® não deve ser administrado por nenhum outro método. AmBisome® não deve ser misturado a soluções salinas, outras drogas ou eletrólitos.

Instruções para Reconstituição e Diluição

Leia essa toda seção cuidadosamente antes de começar a

Reconstituição.

AmBisome® NÃO é equivalente a outros produtos que contêm anfotericina B.

AmBisome® deve ser reconstituído utilizando água estéril para injeção (sem agente bacteriostático) e diluído em solução de dextrose (5%) destinada somente para infusão.

O uso de soluções não recomendadas ou contendo agentes bacteriostáticos (p.ex., álcool benzílico) pode causar a precipitação do AmBisome®.

AmBisome® é INCOMPATÍVEL COM SOLUÇÃO SALINA e, portanto, não deve ser reconstituído ou diluído nesse tipo de solução ou administrado através de acessos venosos já utilizados para soro fisiológico, a menos que previamente irrigado com solução de dextrose (5%) para infusão. Se isso não for possível, AmBisome® deve ser administrado através de um acesso venoso separado.

NÃO misture AmBisome® a outros medicamentos ou eletrólitos.

O manuseio deve ser feito com técnica asséptica, pois AmBisome® e o material especificado para a sua reconstituição e diluição não contêm conservantes ou agentes bacteriostáticos.

Frascos-ampola de AmBisome® contendo 50 mg de anfotericina são preparados conforme se segue:

1. Adicione 12 ml de Água para Injeção a cada frasco-ampola de AmBisome® a fim de obter uma preparação contendo 4 mg/ml de anfotericina B.

2. IMEDIATAMENTE após adicionar água, AGITE VIGOROSAMENTE O FRASCO-AMPOLA por 30 segundos para dispersar AmBisome® completamente. Após a reconstituição, o concentrado terá aspecto amarelo translúcido. Em seguida, observe se o frasco-ampola contém material particulado e continue agitando até dispersar todo o conteúdo. Não utilize se houver qualquer sinal de precipitação de material estranho.

3. Calcule a quantidade de AmBisome® reconstituído (4 mg/ml) a ser rediluída (ver a tabela abaixo).

4. A solução para infusão é obtida diluindo-se o AmBisome® reconstituído em uma (1) a dezenove (19) partes de solução de dextrose (5%) para infusão, por volume, produzindo uma concentração final de anfotericina B no intervalo recomendado de 2,00 a 0,2 mg/ml na forma de AmBisome® (consulte a tabela abaixo).

5. Retire o volume calculado de AmBisome® reconstituído com uma seringa. Usando o filtro de 5 micra fornecido, instile a preparação de AmBisome® em um recipiente estéril com a quantidade correta de solução de dextrose (5%) para infusão.

Pode-se usar um equipo com filtro de membrana para a infusão intravenosa do AmBisome®. No entanto, o diâmetro médio dos poros do filtro não deve ser menor que 1,0 mícron.

Exemplo de preparação de solução de AmBisome® para infusão na dose de 3 mg/kg/dia em solução de dextrose 5% para infusão.

Peso (kg) Número de frascos-ampola Quantidade de AmBisome® (mg) a ser retirada para diluição complementar Volume de AmBisome ® reconstituído (ml)* Para gerar uma concentração de 0,2 mg/ml (diluição 1 para 20) Para gerar uma concentração de 2,0 mg/ml (diluição 1 para 2) Volume de dextrose 5% necessário (ml) Volume total (ml;

AmBisom e® mais dextrose 5%) Volume de dextrose 5% necessário (ml) Volume total (ml;

AmBisom e® mais dextrose 5%) 10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15 25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5 40 3 120 30 570 600 30 60 55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5 70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 103 85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5

• Cada frasco-ampola de AmBisome® (50 mg) é reconstituído com 12 ml de Água para Injeção a fim de produzir uma concentração de 4 mg/ml de anfotericina B.

Somente para uso único. Descarte todo conteúdo não utilizado.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Posologia e modo de usar Seu médico poderá prescrever uma dose teste de 1 miligrama, administrada por infusão lenta de até 10 minutos de duração, após a qual você será monitorado por 30 minutos para verificar se a infusão de AmBisome® causou reações adversas.

Adultos A dose de AmBisome® varia de acordo com o peso corporal e é ajustada para atender às necessidades de cada indivíduo.

Para tratar infecções fúngicas confirmadas, a terapia é iniciada com uma infusão de AmBisome® de 3,0 miligramas por quilograma de peso corporal por dia durante 3 a 4 semanas.

Para tratar infecções fúngicas suspeitas em pacientes com febre alta e globulos brancos baixos, a dose é de 3 miligramas por quilograma de peso corporal por dia.

Para tratar leishmaniose visceral, AmBisome® normalmente é administrado por infusão na concentração de 1,0 a 1,5 miligramas por quilograma de peso corporal por dia durante 21 dias ou 3,0 miligramas por quilograma de peso corporal por dia durante 10 dias.

As infusões normalmente levam de 30 a 60 minutos para serem administradas, mas as doses acima de 5 miligramas por quilograma de peso corporal por dia podem levar até 2 horas.

A concentração usual de AmBisome® em infusões intravenosas é de 0,2 a 2,0 mg/ml.

Crianças AmBisome® foi usado para tratar crianças de 1 mês a 18 anos de idade. O cálculo da dose por quilograma de peso corporal é idêntico em crianças e em adultos. AmBisome® não foi estudado em bebês com menos de 1 mês.

Idosos Não é necessário modificar a dose ou a frequência de infusão em pacientes idosos.

Pacientes com função renal reduzida AmBisome® foi administrado a pacientes com função renal reduzida em doses entre 1 a 5 miligramas por quilograma de peso corporal por dia. Não é necessário alterar a dose ou a freqüência de infusão. Durante o tratamento com AmBisome®, seu médico ou enfermeiro colherá seu sangue regularmente para fazer exames para detectar alterações da função renal.

Pacientes com função hepática reduzida Não existem disponíveis resultados em que se possa basear uma recomendação de dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como todos os medicamento, AmBisome® pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todos os pacientes.

A substância ativa do AmBisome® é a anfotericina B, que pode causar vários efeitos indesejáveis. No entanto, devido a sua composição especial, AmBisome® causa reações adversas menos graves e com menor frequência.

Durante a infusão, as reações relacionadas à infusão mais comuns são febre, calafrios e tremores.

Reações menos frequentes relacionadas à infusão podem incluir aperto no peito, dor no peito, falta de ar, dificuldade de respirar (possivelmente com sibilos), rubor, frequência cardíaca acima da normal, e pressão arterial baixa e dor musculoesquelética (descrita como dor nas articulações, dor nas costas ou dos nos ossos). Esses sintomas desaparecem rapidamente quando a infusão é interrompida. Essas reações podem não tornar a ocorrer em infusões futuras de AmBisome® ou se a velocidade de infusão for reduzida (acima de 2 horas). Seu médico poderá prescrever outros medicamentos para evitar essas reações infusionais ou tratar os sintomas que vierem a ocorrer.

Se você apresentar uma reação infusional grave, seu médico interromperá a infusão de AmBisome® e você não receberá AmBisome® novamente.

As seguintes reações adversas ocorreram durante o tratamento com AmBisome®:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento (>1/10)):

• Cansaço, confusão mental, fraqueza muscular ou cãibras causadas por baixos níveis de potássio no sangue
• Náuseas e vômitos
• Febre, calafrios ou tremores Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento (>1/100 e < 1/10)):
• Cansaço, confusão mental, fraqueza muscular ou cãibras causadas por baixos níveis de magnésio, cálcio ou sódio no sangue
• Níveis elevados de açúcar no sangue
• Dor de cabeça
• Frequência cardíaca acima da normal
• Dilatação dos vasos sanguíneos, pressão arterial baixa e rubor
• Falta de ar
• Diarreia, dor abdominal
• Resultados anormais da função hepática ou renal em exames de sangue ou urina
• Erupção cutânea
• Dor torácica ou nas costas
• Níveis elevados de potássio no sangue Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento (≥1/1000 a < 1/100)):
• Sangramento debaixo da pele, hematoma sem causa evidente e sangramento prolongado após lesões
• Reação anafilática (consulte a seção 4 desta bula para obter informações sobre reações anafiláticas)
• Convulsões (espasmos ou ataques)
• Dificuldade de respirar, com possível respiração ofegante As seguintes reações adversas também ocorreram durante o tratamento com AmBisome®, embora não se saiba com que frequência.
• Anemia (redução da quantidade de glóbulos vermelhos no sangue com sintomas de cansaço excessivo, falta de ar após atividades leves e palidez)
• Reações anafiláticas e de hipersensibilidade (a seção 4 desta bula contém informações sobre reações anafiláticas)
• Ataque cardíaco e alterações do ritmo cardíaco
• Insuficiência renal e redução da função renal
• Inchaço grave da pele ao redor dos lábios, olhos ou língua
• Esgotamento muscular
• Dor nos ossos e articulações Interferência em dosagens de fósforo no sangue. A dosagem de fosfato sérico em amostras de pacientes tratados com AmBisome® pelo ensaio PHOSm (p.ex., usado em analisadores Beckman Coulter, incluindo o Synchron LX20) pode apresentar elevações falsas.

Caso os seus exames mostrem níveis elevados de fosfato, poderão ser necessárias análises complementares, feitas em sistemas diferentes, para confirmar os resultados.

Eventos adversos menos comuns Os seguintes eventos adversos têm sido reportados em 2% a 10% dos pacientes tratados com AmBisome® que receberam quimioterapia ou transplante de medula óssea, ou em pacientes portadores do vírus HIV, em seis ensaios clínicos comparativos:

• Corpo como um todo: abdômen aumentado, reação alérgica, celulite, reação imunológica mediada por células, edema de face, doença de enxerto versus hospedeiro, mal-estar, dor no pescoço e complicação de procedimento.
• Sistema cardiovascular: arritmia, fibrilação atrial, bradicardia, parada cardíaca, cardiomegalia, hemorragia, hipotensão postural, doença cardíaca valvular, distúrbio vascular, vasodilatação (rubor).
• Sistema digestório: anorexia, constipação, boca/nariz secos, dispepsia, disfagia, eructação, incontinência fecal, flatulência, hemorróidas, hemorragia oral / gengiva, hematêmese, dano hepatocelular, hepatomegalia, exames da função hepática com resultados anormais, íleo paralítico, mucosite, distúrbio retal, estomatite, estomatite ulcerativa e doença hepática veno-oclusiva.
• Distúrbios do sangue e sistema linfático: anemia, distúrbio da coagulação, equimose, sobrecarga hídrica, petéquias, aumento ou diminuição da protrombina e trombocitopenia.
• Transtornos Metabólicos e Nutricionais: acidose, aumento da amilase, hipercloremia, hipercalemia, hipermagnesemia, hiperfosfatemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento da lactato desidrogenase, aumento do nitrogênio não proteico (NNP) e alcalose respiratória.
• Sistema musculoesquelético: artralgia, dor óssea, distonia, mialgia e rigidez muscular.
• Sistema nervoso: agitação, coma, convulsão, tosse, depressão, disestesia, tontura, alucinações, nervosismo, parestesia, sonolência, pensamentos anormais e tremor.
• Sistema respiratório: asma, atelectasia, hemoptise, soluços, hiperventilação, sintomas semelhantes aos da gripe (“influenza-like”), edema pulmonar, faringite, pneumonia, insuficiência respiratória, parada respiratória e sinusite.
• Pele e Anexos: alopecia, pele seca, herpes simples, inflamação no local de injeção, erupção maculopapular, púrpura, descoloração da pele, desordens cutâneas, úlceras cutâneas, urticária e erupção vesiculo bolhosa.
• Distúrbios Oftalmológicos: conjuntivite, hemorragia ocular e olhos secos.
• Sistema Urogenital: função renal anormal, insuficiência aguda dos rins, insuficiência renal aguda, disúria, insuficiência renal, nefropatia tóxica, incontinência urinária e hemorragia vaginal.

Experiência pós-comercialização Além das reações adversas mencionadas acima, as seguintes reações foram relatadas (infrequentemente) na vigilância pós-comercialização: angioedema, eritema, urticária, broncoespasmo, cianose/hipoventilação, edema pulmonar, agranulocitose, cistite hemorrágica e rabdomiólise.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de superdosagem, interromper imediatamente a administração, e a função renal e hepática devem ser monitoradas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Uso restrito a estabelecimento de saúde

VENDA SOB PRESCRIÇAO AmBisome® é uma marca registrada da Gilead Sciences, Inc.

Lote, data de fabricação e data de validade: vide rótulo Registro: 1.2576.0007.001-1 Produzido por: Gilead Sciences, Inc., San Dimas, EUA ou Gilead Sciences, Inc., La Verne,

EUA Importado e Registrado por:

United Medical Ltda.

Av. dos Imarés, 401 CEP 04085-000 São Paulo, SP CNPJ nº 68.949.239/0001-46 www.knighttx.com.br sac.brasil@knighttx.com

SAC 0800-770-5180 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 21/05/2024.

Identificação do medicamento

AmBisome ® anfotericina B lipossomal

United medical ltda.

Pó para solução para infusão 50 mg/ frasco AmBisome ® anfotericina B lipossomal Pó para Solução para Infusão

Apresentação

AmBisome® Pó para Solução para Infusão é um produto liofilizado estéril para infusão intravenosa. É um pó estéril amarelo-vivo apresentado em frascos-ampola de vidro de 20 ml.

Cada frasco-ampola contém, como ingrediente ativo, 50 mg de anfotericina B encapsulado em lipossomas. Após a reconstituição, o concentrado contém 4 mg/ml de anfotericina B. Cada caixa contém dez frascos-ampola com 10 filtros de 5 micra descartáveis estéreis.

Esse medicamento é de uso exclusivo hospitalar e deve ser utilizado de acordo com as instruções de uso contidas nesta bula.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico acima de 1 mês

Composição

Ingredientes ativos:

50 mg de anfotericina B (50.000 unidades) Ingredientes inativos: fosfatidilcolina hidrogenada de soja, colesterol, distearoil fosfatidilglicerol sódico, racealfatocoferol, sacarose, succinato dissódico hexaidratado, hidróxido de sódio e ácido clorídrico.

Indicações

• AmBisome® é indicado no tratamento de infecções micóticas profundas graves e/ou micose sistêmica endêmica e/ou oportunista causadas por organismos suscetíveis a este agente anti-infeccioso, tais como criptococose, blastomicose norte-americana, candidíase disseminada, coccidioidomicose, aspergilose, histoplasmose, mucormicose, e no tratamento de alguns casos de leishmaniose mucocutânea americana.
• AmBisome® é indicado no tratamento de febre de origem indeterminada (FOI) em pacientes neutropênicos. Neste contexto, a FOI é definida como febre persistente, que não responde a antibioticoterapia após 96 horas e é altamente indicativa de uma infecção fúngica sistêmica nesta população de pacientes. Antes de iniciar tratamento com AmBisome®, deve-se excluir, na medida do possível, a possibilidade de que a causa da febre de origem indeterminada seja uma infecção viral, parasitária ou micobacteriana.
• AmBisome® é indicado como terapia primária de leishmaniose visceral em adultos e crianças imunocompetentes.

Este medicamento não deve ser usado para tratar formas comuns e sem manifestações clínicas de doenças fúngicas, comprovadas apenas com testes positivos cutâneos ou sorológicos.

Resultados de eficácia

A eficácia do AmBisome® no tratamento de infecções micóticas sistêmicas, incluindo tratamento empírico de febre de origem indeterminada em pacientes neutropênicos e da leishmaniose visceral, foi estabelecida em vários estudos clínicos. Esses estudos incluem ensaios comparativos randomizados de AmBisome® contra a anfotericina B convencional em infecções confirmadas por Aspergillus e Candida, em que ambos os produtos apresentaram eficácia equivalente. Em pacientes neutropênicos febris, adultos ou pediátricos, com diagnóstico presuntivo de infecção fúngica, os resultados de um estudo clínico randomizado, duplo cego demonstraram que AmBisome® a 3 mg/kg/dia foi tão eficaz quanto a anfotericina B convencional. A eficácia de AmBisome® no tratamento de leishmaniose visceral foi claramente demonstrada em uma grande população de pacientes imunocompetentes.

Infecções invasivas por fungos filamentosos (IFFI), incluindo Aspergillus spp.:

A eficácia da terapia de primeira linha com AmBisome® foi demonstrada em um estudo em larga escala, prospectivo, randomizado, multicêntrico em pacientes imunocomprometidos, principalmente adultos e crianças (> 30 dias de idade) neutropênicos, com IFFIs comprovadas ou prováveis (estudo AmBiLoad). (Clinical Study Report GS-131-101: A Phase 3b, Multi-Center, Randomized, Double Blind Study of the Safety and Efficacy of an AmBisome Loading Dose Regimen Versus a Standard AmBisome Regimen for the Initial Treatment of Invasive Aspergillosis and Other Filamentous Fungal Infections in Immunocompromised Patients. 23 June 2006). Os pacientes foram monitorados durante 12 semanas. Um regime de dose padrão de 3 mg/kg/dia (N=107) foi comparado a um regime de dose de ataque de 10 mg/kg/dia (N=94) durante os primeiros 14 dias de tratamento. No conjunto de análise por intenção-de-tratar modificado, as taxas de resposta global favorável foram de 50% no grupo que recebeu a dose padrão e 46% no grupo que recebeu a dose de ataque. As diferenças não foram estatisticamente significativas. O tempo médio até a resolução da febre foi similar nos grupos que receberam a dose padrão e a dose de ataque (6 e 5 dias, respectivamente). Doze semanas após a primeira dose de AmBisome®, a sobrevivência foi de 72% no grupo que recebeu a dose padrão e 59% no grupo que recebeu a dose de ataque. A diferença não foi estatisticamente significativa.

Avaliação da resposta categórica ao tratamento com AmBisome® no estudo GS-131-101 Avaliação clínica Dose padrão (N=107) Dose de ataque (N=94) Valor p a n % n % Resposta completa 1 <1 2 2 0,6626 Resposta parcial 52 49 41 44 Resposta estável 8 7 5 5 Falha 36 34 36 38 Não avaliável 10 9 10 11 aAnálise ordinal com pontuações igualmente distantes (ajustados por grupo) com “Não avaliável” excluído da análise.

Candidíase invasiva AmBisome® (3 mg/kg/dia) foi tão eficaz quanto a micafungina (100 mg/dia [peso corporal > 40 kg] ou 2 mg/kg/dia [peso corporal ≤ 40 kg]) como terapia de primeira linha no tratamento de candidemia e candidíase invasiva em um estudo randomizado, duplo cego, multinacional e de não-inferioridade, realizado em adultos e crianças (Kuse et al., Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007 May 5; 369(9572): 1519-27). AmBisome® e micafungina foram administrados durante 15 dias em média. As taxas de resposta global favorável foram de 89,5% (170/190) no grupo do AmBisome® e de 89,6% (181/202) no grupo da micafungina (conjunto de análise por protocolo). O subestudo pediátrico que recrutou pacientes com idades a partir do nascimento, inclusive bebês prematuros, mostrou uma resposta numérica maior em pacientes de todas as idades tratados com AmBisome®, exceto em bebês prematuros. As taxas de resposta global favorável foram: 88,1% (37/42) com AmBisome® e 85,4% (35/41) com micafungina (conjunto de análise por protocolo).

Sucesso no tratamento em um estudo clínico de micafungina versus anfotericina B lipossomal micafungina anfotericina B lipossomal Diferença nas proporções (IC de 95%) Número de pacientes Número de pacientes tratados com sucesso (%) Número de pacientes Número de pacientes tratados com sucesso (%) Geral 202 181 (89,6%) 190 170 (89,5%) 0,1% (-5,9 a 6,2) Resposta completa 159 (78,7%) 148 (77,9%) Resposta parcial 22 (10,9%) 22 (11,6%) Terapia Empírica em Pacientes com Neutropenia Febril Estudo 94-0-002 (Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999; 340: 764–71.), um estudo randomizado, duplo-cego, comparativo e multicêntrico, avaliou a eficácia de AmBisome® (1,5 - 6 mg/Kg/dia) comparada ao desoxicolato de anfotericina B (0,3 - 1,2 mg/Kg/dia) no tratamento empírico de 687 pacientes neutropênicos, adultos e pediátricos, que estavam febris apesar de terem recebido pelo menos 96 horas de terapia antibacteriana de amplo espectro. O sucesso terapêutico exigia: (a) resolução da febre durante o período neutropênico, (b) ausência de uma infecção fúngica emergente, (c) sobrevida do paciente por pelo menos 7 dias após a terapia, (d) nenhuma descontinuação da terapia devido à toxicidade ou ausência de eficácia e (e) resolução de qualquer infecção fúngica na entrada do estudo.

As taxas de sucesso terapêutico geral para AmBisome® e desoxicolato de anfotericina B foram equivalentes. Os resultados são resumidos na tabela a seguir.

Observação: As categorias apresentadas abaixo não são mutuamente exclusivas.

Terapia Empírica em Pacientes com Neutropenia Febril:

Estudo randomizado, duplo-cego em 687 pacientes AmBisome® anfotericina B Número de pacientes que receberam, pelo menos, uma dose do medicamento do estudo 343 344 Sucesso geral 171 (49,9%) 169 (49,1%) Resolução da febre durante o período neutropênico 199 (58%) 200 (58,1%) Infecção fúngica não emergente 294 (85,7%) 297 (86,3%) Sobrevida até 7 dias após o medicamento do estudo 318 (92,7%) 308 (89,5%) Medicamento do estudo não descontinuado prematuramente devido a toxicidade ou ausência de eficácia* 294 (85,7%) 280 (81,4%) *População de Pacientes: todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento de estudo.

Esta equivalência terapêutica não teve nenhuma relação aparente com o uso de profilaxia antifúngica antes do estudo ou fatores de estimulação de colônia granulocítica concomitantes.

As incidências de infecções fúngicas emergentes, confirmadas micologicamente e clinicamente diagnosticadas, são apresentadas na tabela a seguir. AmBisome® e anfotericina B demonstraram ser equivalentes em relação ao número total de infecções fúngicas emergentes.

Terapia Empírica em Pacientes com Neutropenia Febril:

Infecções fúngicas emergentes AmBisome® anfotericina B Número de pacientes recebendo, pelo menos, uma dose do medicamento do estudo 343 344 Infecção fúngica micologicamente confirmada 11 (3,2%) 27 (7,8%) Infecção fúngica clinicamente diagnosticada 32 (9,3%) 16 (4,7%) Total de infecções fúngicas emergentes 43 (12,5%) 43 (12,5%) As infecções fúngicas micologicamente confirmadas na inclusão no estudo foram resolvidas em 8 de 11 pacientes do grupo AmBisome® e em 7 de 10 no grupo anfotericina B.

O Estudo 97-0-034 (Wingard JR, White MH, Anaissie E, et al. A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2000; 31: 1155–63.), um estudo randomizado, duplo-cego, comparativo e multicêntrico avaliou a segurança de AmBisome® (3 e 5 mg/kg/dia) comparada ao complexo lipídico de anfotericina B (5 mg/kg/dia) no tratamento empírico de 202 pacientes neutropênicos adultos e 42 pediátricos. Cento e sessenta e seis pacientes receberam AmBisome® (85 pacientes receberam 3 mg/kg/dia e 81 receberam 5 mg/kg/dia) e 78 pacientes receberam complexo lipídico de anfotericina B. Os pacientes do estudo estavam febris apesar de terem recebido pelo menos 72 horas de terapia antibacteriana de amplo espectro. O objetivo primário deste estudo foi a segurança. O estudo não foi desenhado para obter conclusões estatisticamente significativas relacionadas à eficácia comparativa e, na verdade, complexo lipídico de anfotericina B não está rotulado para esta indicação.

Dois estudos de apoio, prospectivos, randomizados, abertos, comparativos e multicêntricos examinaram a eficácia de duas dosagens de AmBisome® (1 e 3 mg/kg/dia) em comparação ao desoxicolato de anfotericina B (1 mg/kg/dia) no tratamento de pacientes neutropênicos com infecções fúngicas presumidas. Estes pacientes foram submetidos à quimioterapia como parte de um transplante de medula óssea ou apresentavam doença hematológica. O estudo 104-10 (Prentice HG, Hann IM, Herbrecht R, Aoun M, Kvaloy S, Catovsky D, et al. A randomized comparison of liposomal versus conventional amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients. Br J Haematol 1997;98 (3):711-8.) incluiu pacientes adultos (n = 134). O estudo 104-14 (Prentice HG, Hann IM, Herbrecht R, Aoun M, Kvaloy S, Catovsky D, et al. A randomized comparison of liposomal versus conventional amphotericin B for the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenic patients. Br J Haematol 1997;98 (3):711-8.) incluiu pacientes pediátricos (n = 214). Ambos os estudos apoiaram a equivalência de eficácia de AmBisome® e anfotericina B como terapia empírica em pacientes com neutropenia febril.

Mucormicose invasiva (zigomicose) Não há estudos clínicos randomizados em grande escala em mucormicose. Um estudo piloto de 20 pacientes comparou a monoterapia com AmBisome® (doses ≥ 5 mg/kg) versus AmBisome® com deferasirox. O sucesso geral (vivo, clinicamente estável, radiologicamente melhor) nos dias 30 e 90 foi de 6/9 (67%) e 5/9 (56%) no grupo que recebeu apenas AmBisome® em comparação a AmBisome® mais deferasirox (2/11 (18%) nos dias 30 e 90). Um estudo retrospectivo de 15 anos de duração incluiu 59 pacientes hematológicos com mucormicose (zigomicose) comprovada ou provável. A terapia foi bem sucedida em 18 pacientes (37%): 9 dos 39 pacientes que receberam anfotericina B convencional (23%) e 7 dos 12 pacientes que receberam AmBisome® (58%) responderam à terapia.

Leishmaniose visceral AmBisome® foi estudado em pacientes com leishmaniose visceral infectados na bacia do Mediterrâneo por Leishmania infantum, documentada ou suspeita. Os estudos clínicos não forneceram dados conclusivos em relação à eficácia contra L. donovani ou L. chagasi.

AmBisome® atingiu altas taxas de depuração aguda do parasita em pacientes imunocompetentes quando doses totais de 12 a 30 mg/kg foram administradas. A maioria destes pacientes imunocompetentes permaneceu livre de recidiva durante períodos de acompanhamento de 6 meses ou mais. Embora uma eliminação aguda de parasitas tenha sido atingida na maioria dos pacientes imunocomprometidos que receberam doses totais de 30 a 40 mg/kg, observou-se que a maioria destes pacientes apresentou recidiva nos 6 meses após a finalização da terapia. Dos 21 pacientes imunocomprometidos estudados, 17 tinham coinfecção por HIV; aproximadamente metade dos pacientes infectados por HIV tinha AIDS. A tabela a seguir apresenta uma comparação das taxas de eficácia entre pacientes imunocompetentes e imunocomprometidos infectados na baía do Mediterrâneo que não receberam tratamento prévio ou receberam tratamento prévio remoto para leishmaniose visceral. A eficácia é expressa tanto como eliminação aguda do parasita no final da terapia (FT) quanto sucesso geral (eliminação sem recidiva) durante o período de acompanhamento de mais de 6 meses para pacientes imunocompetentes e imunocomprometidos.

Eficácia de AmBisome® em Leishmaniose Visceral Pacientes imunocompetentes No. de pacientes Eliminação do parasita (%) no FT Sucesso geral (%) no acompanhamento 87 86/87 (98,9) 83/86 (96,5) Pacientes imunocomprometidos Regime Dose total Eliminação do parasita (%) no FT Sucesso geral (%) no acompanhamento 100 mg/dia X 21 dias 29-38,9 mg/kg 10/10 (100) 2/10 (20) 4 mg/kg/dia, dias 1-5, e 10, 17, 24, 31, 38 40 mg/kg 8/9 (88,9) 0/7 (0)

TOTAL 18/19 (94,7) 2/17 (11,8) FT = Final da Terapia Quando acompanhados por 6 meses ou mais após o tratamento, a taxa de sucesso geral dos pacientes imunocompetentes foi de 96,5% e a taxa de sucesso geral dos pacientes imunocomprometidos foi de 11,8% devido a recidiva da maioria dos pacientes. Embora relatos de casos tenham sugerido que possa haver uma função da terapia de longa duração na prevenção de recidivas em pacientes coinfectados pelo HIV (Lopez-Dupla, et al. J. Antimicrob Chemother 1993; 32:657-659), não existe nenhum dado disponível até o momento documentando a eficácia ou segurança de cursos repetidos de AmBisome® ou de terapia de manutenção com este medicamento em pacientes imunocomprometidos.

Tratamento de Pacientes com Infecções por Espécies Aspergillus, Espécies Candida e/ou Espécies Crytococcus Refratárias ao Desoxicolato de Anfotericina B ou em Pacientes onde o Comprometimento Renal ou Toxicidade Inaceitável Impeça o Uso de Desoxicolato de Anfotericina B AmBisome® foi avaliado em um estudo de uso compassivo em pacientes hospitalizados com infecções fúngicas sistêmicas. Estes pacientes apresentavam infecções fúngicas refratárias ao desoxicolato de anfotericina B, eram intolerantes ao uso do desoxicolato de anfotericina B ou apresentavam insuficiência renal pré-existente. O recrutamento de pacientes envolveu 140 episódios de infecção em 133 pacientes, 53 episódios avaliáveis para a resposta micológica e 91 episódios para o resultado clínico. A taxa de erradicação micológica global foi de 64% e a taxa de sucesso clínico global foi de 82%. A tabela a seguir mostra os resultados por isolado fúngico.

Espécie Aspergillus Espécie Candida Erradicação Micológica 10/23 (43%) 17/21 (81%) Sucesso Clínico 21/33 (64%) 38/42 (90%) Estudos que Compararam AmBisome® com Anfotericina B Convencional Em dois estudos duplo-cegos, comparativos, pacientes tratados com AmBisome® apresentaram uma incidência significativamente menor de reações relacionadas à infusão, quando comparados com aqueles tratados com anfotericina B convencional ou complexo lipídico de anfotericina B.

Em dados agrupados de estudos clínicos randomizados e controlados que compararam AmBisome® com anfotericina B convencional em mais de 1.000 pacientes, as reações adversas relatadas foram consideravelmente menos graves e menos frequentes em pacientes tratados com AmBisome® comparados àqueles tratados com anfotericina B convencional.

Nefrotoxicidade ocorre em algum grau com anfotericina B convencional na maioria dos pacientes administrados por via intravenosa. Em dois estudos duplo-cegos, a incidência de nefrotoxicidade com AmBisome® (medida por aumento da creatinina sérica maior que 2 vezes o valor basal) é aproximadamente metade daquela relatada para anfotericina B convencional ou complexo lipídico de anfotericina B.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistêmico, antibióticos, código ATC:

J02AA01 A anfotericina B é um antibiótico antifúngico, macrocíclico e poliênico produzido por Streptomyces nodosus.

Os lipossomas são vesículas esféricas fechadas formadas por diversas substâncias anfifílicas, como os fosfolipídios. Os fosfolipídios se organizam em uma membrana de dupla camada quando expostos a soluções aquosas. Os grupamentos lipofílicos da molécula de anfotericina B fazem com que ela se concentre na bicamada lipídica dos lipossomas.

A anfotericina B é fungistática ou fungicida dependendo de sua concentração nos fluídos corporais e da suscetibilidade do fungo. Acredita-se que a ação do medicamento ocorra através da sua ligação com esteróis na membrana celular fúngica, alterando a permeabilidade da membrana e permitindo a passagem de vários tipos de moléculas pequenas. As membranas celulares de mamíferos também contêm esteróis e foi sugerido que a anfotericina B pode danificar membranas de células humanas através do mesmo mecanismo pelo qual danifica células fúngicas.

Propriedades farmacocinéticas O perfil farmacocinético de AmBisome®, baseado nas concentrações plasmáticas totais de anfotericina B, foi determinado em pacientes com câncer e neutropenia febril ou recipientes de transplante de medula óssea que receberam AmBisome® 1,0 a 7,5 mg/kg/dia (infusão de 1 hora) durante 3 a 20 dias. O perfil farmacocinético de AmBisome® é bem diferente do descrito na literatura para a anfotericina B convencional, com concentrações plasmáticas (Cmáx) mais elevadas de anfotericina B e exposição (AUC0-24) maior após administração de AmBisome®, que após anfotericina B convencional.

Absorção Após a primeira e última dose, os parâmetros farmacocinéticos de AmBisome® (média ± desvio padrão) variaram conforme o que segue:

Cmáx: 7,3 μg/ml (±3,8) a 83,7 μg/ml (±43,0) 27 μg.h/ml (±14) a 555 μg.h/ml (±311) AmBisome®, o estado de equilíbrio foi alcançado rapidamente, em geral 4 dias após a dose.

A farmacocinética do AmBisome® após a primeira dose parece ser não-linear, de tal forma que as concentrações séricas são proporcionalmente maiores do que o aumento da dose.

Acredita-se que essa resposta não proporcional à dose seja causada pela saturação da depuração de AmBisome® pelo sistema reticuloendotelial. Não houve acúmulo significativo do medicamento no plasma após administração repetida de 1 a 7,5 mg/kg/dia.

Distribuição O volume de distribuição no 1 o dia e no estado de equilíbrio sugere ampla distribuição de AmBisome® nos tecidos.

Após administrações repetidas, a meia-vida de eliminação terminal (t½ß) de AmBisome® foi de aproximadamente 7 horas.

Metabolismo As vias metabólicas da anfotericina B e do AmBisome® são desconhecidas.

Excreção A excreção de AmBisome® não foi estudada.

Devido ao tamanho dos lipossomas, AmBisome® não é filtrado pelos glomérulos e eliminado pelos rins, o que evita a interação da anfotericina B com as células do túbulo distal e reduz o potencial de nefrotoxicidade observado nas preparações com anfotericina B convencional.

Insuficiência renal O efeito da insuficiência renal na farmacocinética de AmBisome® ainda não foi estudado formalmente. AmBisome® foi administrado a pacientes com comprometimento renal preexistente nas doses de 1 a 5 mg/kg/dia em estudos clínicos, não sendo necessário ajustar a dose ou frequência de administração. Dados publicados na literatura (Meunier F, Prentice HG, Ringden O. Liposomal amphotericin B (AmBisome): safety data from a phase II/III clinical trial.

J Antimicrob Chemother 1991;28 (Suppl B):83-91; Mills W, Chopra R, Linch DC, Goldstone AH. Liposomal amphotericin B in the treatment of fungal infections in neutropenic patients: a single-centre experience of 133 episodes in 116 patients. Br J Haematol 1994;86 (4):754-60;

Ringdén O, Meunier F, Tollemar J, Ricci P, Tura S, Kuse E, Viviani MA, Gorin NC, Klastersky J, Fenaux P, et al. Efficacy of amphotericin B encapsulated in liposomes (AmBisome) in the treatment of invasive fungal infections in immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother. 1991 Oct;28 Suppl B:73-82.) sugerem não ser necessário ajustar a dose em pacientes submetidos a hemodiálise e hemofiltração, entretanto, a administração de AmBisome® deve ser evitada durante o procedimento.

Como AmBisome® é potencialmente nefrotóxico, deve ser realizado monitoramento da função renal antes de iniciar o tratamento em pacientes com doença renal preexistente ou em pacientes com insuficiência renal prévia, assim como regularmente durante a terapia.

Atividades in vitro e in vivo Atividade in vitro Anfotericina B, o componente antifúngico do AmBisome®, mostra elevada atividade in vitro contra muitas espécies de fungos. A maioria das cepas de Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Mucor mucedo e Aspergillus fumigatus é inibida por concentrações de anfotericina B variando de 0,03 a 1,0 mcg/ml in vitro. A anfotericina B tem efeito mínimo ou não tem efeito nenhum contra bactérias e vírus.

Antes do início do tratamento, devem ser obtidas amostras para cultura de fungos e outros exames laboratoriais relevantes (sorologia, histopatologia) para identificar os organismos causadores. A terapia poderá ser instituída antes de se conhecer os resultados das culturas e outros estudos laboratoriais, mas o tratamento anti-infeccioso deve ser ajustado após a obtenção desses resultados.

A suscetibilidade de cada espécie ao medicamento pode variar temporal e geograficamente e informações locais devem ser obtidas sobre a suscetibilidade, em especial ao tratar infecções graves. Como ocorre com todos os agentes antimicrobianos, foram identificados isolados clínicos pouco suscetíveis ao AmBisome®.

A suscetibilidade de leveduras e fungos formadores de esporos foi testada de acordo com a metodologia do Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST; Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41). As tabelas 1 e 2 mostram os resultados de suscetibilidade in vitro.

Tabela 1: Suscetibilidade in vitro de espécies de leveduras ao AmBisome® Espécies N o de isolados Faixa [µg/ml] Candida spp.

Candida albicans 59 0,015 - 0,12 Candida glabrata 18 0,5 - 1 Candida parapsilosis 18 0,5 - 1 Candida krusei 19 0,5 - 2 Candida lusitaniae 9 0,06 - 0,125 Candida tropicalis 10 0,25 - 1 Candida guilliermondii 4 0,06 - 0,12 Outras Saccharomyces cerevisiae 3 0,03 - 0,06 Cryptococcus neoformans var. neoformans 10 0,06-0,12 Cryptococcus neoformans var. gattii 3 0,03 - 0,06 Trichosporon inkin 3 0,03 - 0,06 Trichosporon asahii 4 0,01 - 0,03 Geotrichum candidum 4 0,06 - 0,25 Tabela 2: Suscetibilidade in vitro de espécies de Bolores ao AmBisome® Espécies N o de isolados Faixa [µg/ml] Aspergillus spp.

Aspergillus fumigatus 29 0,5 - 2 Aspergillus terreus 34 2 - 4 Aspergillus flavus 21 1 - 4 Aspergillus niger 13 1 - 2 Zigomicetos Rhizomucor spp. 17 0,3 - 0,125 Absidia corymbifera 4 0,125 - 1 Absidia spp. 17 0,5 - 2 Rhizopus microsporus var. oligosporus 3 0,03-0,25 Rhizopus oryzae 6 1 - 4 Rhizopus spp. 12 1 - 4 Mucor hiemalis 3 0,03 - 0,5 Mucor spp. 11 0,03 - 0,5 Cunninghamella spp. 4 0,5 - 4 Outras Scedosporium prolificans 2 >8 Scedosporium apiospermum 3 1 - 2 Penicillium marneffei 2 0,03 - 0,25 Penicillium spp. 2 0,5 - 1 Fusarium solani 2 4 - 8 Fusarium oxysporum 2 0,03 - 0,5 Sporothrix schenckii 2 1 - 2 Curvularia lunata 2 0,125 - 0,5 Bipolaris australiensis 2 0,01 - 0,06 Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5 - 1 Atividade in vivo AmBisome® é ativo em modelos animais contra A fumigatus, A flavus, A niger, C albicans, C krusei, C lusitaniae, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Trichosporon beigelii, Leishmania donovani, e Leishmania infantum. A administração de AmBisome® nesses modelos animais demonstrou um prolongamento da sobrevida dos animais infectados e/ou uma redução da carga de microrganismos em órgãos alvo.

Em camundongos infectados com Leishmania infantum e tratados com 3 a 7 doses de 3 mg/kg de AmBisome®, observou-se que todos os regimes posológicos de AmBisome® curaram os camundongos mais rapidamente do que o estibogluconato de sódio e não produziram toxicidade.

Em camundongos infectados com Leishmania donovani, o AmBisome® foi mais de 5 vezes mais eficaz e 25 vezes menos tóxico que a anfotericina B.

Contraindicações

AmBisome® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Advertências e precauções

Geral AmBisome® mostrou-se bem menos tóxico que a anfotericina B convencional, principalmente em relação à nefrotoxicidade, embora ainda possa causar reações adversas, inclusive renais.

Em estudos que comparam 3 mg/kg diários de AmBisome® com doses maiores (5, 6 ou 10 mg/kg) observou-se que as taxas de incidência de elevação da creatinina sérica, hipocalemia e hipomagnesemia foram marcadamente maiores nos grupos de doses altas.

Reações Graves Associadas à Infusão A infusão de AmBisome® foi associada a relatos de reações anafiláticas e anafilactóides. Para detectar reações anafiláticas idiossincráticas e minimizar a dose aplicada em caso de reação, deve-se administrar inicialmente uma dose teste. Se houver reação anafilática ou anafilactóide grave, deve-se interromper a infusão imediatamente e o paciente não deverá receber novas infusões de AmBisome®.

Outras reações graves associadas à infusão podem ocorrer durante a administração de produtos contendo anfotericina B, incluindo AmBisome® (ver seção 9). Embora as reações infusionais em geral não sejam graves, devem-se considerar medidas preventivas ou de tratamento dessas reações em pacientes tratados com AmBisome®. A infusão a taxas mais lentas (acima de 2 horas) ou a administração rotineira de difenidramina, paracetamol, petidina e/ou hidrocortisona são descritas como medidas eficazes em prevenir e tratar essas reações.

Testes Laboratoriais Deve ser realizada avaliação laboratorial regular dos eletrólitos séricos, especialmente potássio e magnésio, assim como, da função renal, hepática e hematopoiética. Isso é especialmente importante em pacientes que estejam recebendo medicações nefrotóxicas concomitantes (ver “Interações Medicamentosas”). Devido ao risco de hipocalemia, deve ser necessária suplementação de potássio apropriada durante o período de administração de AmBisome®. Se houver redução clinicamente significativa da função renal ou agravamento de outros parâmetros, deve-se considerar uma redução da dose, interrupção ou descontinuação do tratamento.

Toxicidade Pulmonar Aguda Foi relatada toxicidade pulmonar aguda em pacientes que receberam anfotericina B (como complexo com desoxicolato de sódio) durante ou logo após transfusões de leucócitos.

Recomenda-se manter o intervalo mais longo possível entre as infusões e monitorar a função pulmonar.

Gravidez Gravidez Categoria B Estudos de desenvolvimento embriofetal, em ratos e coelhos, concluíram que AmBisome® não tem potencial teratogênico nessas espécies.

A segurança de AmBisome® em mulheres grávidas não foi bem estabelecida. AmBisome® só deve ser usado durante a gravidez se os possíveis benefícios forem superiores aos potenciais riscos para a mãe e o feto.

Infecções fúngicas sistêmicas foram tratadas com sucesso em mulheres grávidas com anfotericina B convencional sem efeito óbvio sobre o feto, mas o número de casos relatados é insuficiente para tirar alguma conclusão sobre a segurança de AmBisome® na gravidez.

Esse medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mães em Aleitamento Não se sabe se AmBisome® é excretado no leite humano. Uma decisão deve ser tomada quanto a manter ou não o aleitamento durante o tratamento com AmBisome®, considerando o potencial risco para o bebê, os benefícios do aleitamento materno e o benefício do tratamento para a mãe.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade Estudos de desenvolvimento embriofetal realizados tanto em ratos quanto em coelhos, concluíram que AmBisome® não possui nenhum potencial teratogênico nestas espécies.

Nenhum estudo de longa duração em animais foi realizado para avaliar o potencial carcinogênico de AmBisome®. AmBisome® não foi avaliado com a finalidade de determinar o seu potencial mutagênico. Um Estudo Reprodutivo de Segmento I em ratos demonstrou um ciclo estrogênico anormal (diestro prolongado) e número reduzido de corpos lúteo nos grupos recebendo altas doses (10 e 15 mg/Kg, doses equivalentes a doses humanas de 1,6 e 2,4 mg/Kg com base na área de superfície corporal). AmBisome® não afetou a fertilidade ou dias de copulação. Não ocorreu nenhum efeito na função reprodutiva masculina.

Uso em Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco Infecções fúngicas sistêmicas e febre de origem desconhecida foram tratadas com sucesso com AmBisome® em pacientes pediátricos, sem relatos de eventos adversos incomuns. AmBisome® foi estudado em pacientes pediátricos de um mês a 18 anos de idade. As doses devem ser calculadas na mesma base de quilogramas de peso corporal usada para adultos. A segurança e eficácia em pacientes pediátricos menores que um mês não foram estabelecidas.

Não é necessária alteração da dose ou da frequência de administração em pacientes idosos.

Tratamento de Pacientes em Diálise Renal O efeito do comprometimento renal na farmacocinética de AmBisome® não foi formalmente estudado. AmBisome® tem sido administrado em pacientes com comprometimento renal preexistente nas doses de 1 a 5 mg/kg/dia em estudos clínicos e não foi necessário qualquer ajuste na dose ou frequência de administração. Dados publicados na literatura (Meunier F, Prentice HG, Ringden O. Liposomal amphotericin B (AmBisome): safety data from a phase II/III clinical trial.

J Antimicrob Chemother 1991;28 (Suppl B):83-91. e Mills W, Chopra R, Linch DC, Goldstone AH. Liposomal amphotericin B in the treatment of fungal infections in neutropenic patients: a single-centre experience of 133 episodes in 116 patients. Br J Haematol 1994;86 (4):754-60.) sugerem não ser necessário ajuste de dose em pacientes submetidos à hemodiálise ou hemofiltração, no entanto, a administração de AmBisome® deve ser evitada durante o procedimento.

Como AmBisome® é potencialmente nefrotóxico, deve ser realizado monitoramento da função renal antes de iniciar o tratamento em pacientes com doença renal preexistente ou em pacientes com insuficiência renal prévia, assim como regularmente durante a terapia.

Hipercalemia Foi relatada hipercalemia com o uso da AmBisome®. Alguns casos de hipercalemia resultaram no desenvolvimento de arritmias cardíacas e parada cardíaca. A maior parte dos casos de hipercalemia ocorreu em pacientes com insuficiência renal e em pacientes com suplementação de potássio devido hipocalemia prévia. O acompanhamento da função renal e avaliação laboratorial do potássio devem ser medidas antes e durante o tratamento com AmBisome®. Isso é particularmente importante em pacientes com doença renal pré-existente, com histórico de insuficiência renal, ou em pacientes que façam uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos (ver “Interações Medicamentosas”).

CONTÉM AÇÚCAR Este medicamento não deve ser tomado por pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de sacarose-isomaltase.

Os efeitos de AmBisome® sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas não foram investigados. A ocorrência de alguns efeitos indesejáveis pode afetar a capacidade de dirigir e operar máquinas (ver seção 9: Reações Adversas).

Interações medicamentosas

Não foi feito nenhum estudo específico de interações de AmBisome®. No entanto, os seguintes medicamentos são conhecidos por interagirem com a anfotericina B e podem interagir com AmBisome®:

Medicamentos nefrotóxicos: A administração concomitante de AmBisome® e outros agentes nefrotóxicos (p.ex., ciclosporina, aminoglicosídeos e pentamidina) pode aumentar o potencial de toxicidade renal induzido pelo medicamento em alguns pacientes. No entanto, em pacientes tratados com ciclosporina e/ou aminoglicosídeos, AmBisome® foi associado a uma nefrotoxicidade significativamente menor em comparação à anfotericina B convencional.

Recomenda-se monitorar regularmente a função renal em pacientes tratados com AmBisome® ou qualquer outro medicamento nefrotóxico.

Corticosteróides, corticotropina (ACTH) e diuréticos: O uso concomitante de corticosteróides, ACTH e diuréticos (de alça e tiazídicos) pode potencializar a hipocalemia. Em caso de uso concomitante, os níveis de eletrólitos séricos e a função cardíaca devem ser cuidadosamente monitorizados.

Glicosídeos digitálicos: A hipocalemia induzida por AmBisome® pode potencializar a toxicidade por digitálicos. Em caso de uso concomitante, os níveis séricos de potássio devem ser cuidadosamente monitorizados.

Relaxantes musculares esqueléticos: A hipocalemia induzida por AmBisome® pode aumentar o efeito curariforme de relaxantes musculares esqueléticos (p.ex., tubocurarina). Em caso de uso concomitante, os níveis séricos de potássio devem ser cuidadosamente monitorizados.

Antifúngicos: O uso concomitante de flucitosina pode aumentar a toxicidade deste fármaco ao elevar sua absorção celular ou dificultar a sua excreção renal.

Agentes antineoplásicos: O uso concomitante de agentes antineoplásicos pode aumentar o potencial de nefrotoxicidade, broncospasmo e hipotensão. Deve-se ter cautela ao administrar agentes antineoplásicos ao mesmo tempo.

Azóis (por exemplo, cetoconazol, miconazol, clotrimazol, fluconazol, etc.): Estudos em animais in vivo e in vitro da combinação de anfotericina B e imidazóis sugerem que imidazóis podem induzir resistência fúngica à anfotericina B. Terapia de combinação deve ser administrada com cautela, especialmente em pacientes imunocomprometidos.

Transfusões de leucócitos: Há relatos de toxicidade pulmonar aguda em pacientes que receberam anfotericina B (como complexo de desoxicolato de sódio) durante ou logo após transfusões de leucócitos. Recomenda-se que essas infusões sejam separadas por um período o mais longo possível e que a função pulmonar seja monitorada.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANÇAS AmBisome® é um produto de dose única, estéril, liofilizado, que não contém conservantes. Devido a suas características microbiológicas, o produto deve ser usado imediatamente após ser reconstituído. Se não for usado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento do material antes da utilização serão de responsabilidade do usuário e não deverão exceder 24 horas a temperaturas entre 2 e 8°C, exceto se a reconstituição e a diluição tiverem sido feitas em condições assépticas controladas e validadas.

Quando a reconstituição e diluição forem feitas em condições assépticas controladas e validadas, o seguinte poderá ser usado para determinar os períodos de uso do medicamento.

AmBisome® reconstituído, 50 mg de anfotericina B lipossomal em pó para solução para infusão:

A estabilidade química e física foi demonstrada nas seguintes condições de armazenamento.

Frascos-ampola de vidro: 24 horas a 25 ± 2 °C expostos à luz ambiente.

Precauções especiais de conservação AmBisome®, 50 mg de anfotericina B lipossomal em pó para solução para infusão. Não armazenar acima de 25 °C.

Não armazenar frascos-ampola parcialmente usados para uso futuro em pacientes.

Natureza e conteúdo do recipiente AmBisome® é fornecido em frascos-ampolas de vidro tipo I, estéreis, de 20 ml. O sistema de fechamento consiste em uma rolha de borracha butílica, lacre de alumínio e tampa de plástico removível. Os frascos-ampola de dose única são embalados em caixas de 10 unidades e 10 filtros.

Posologia e modo de usar leia cuidadosamente toda esta seção antes de iniciar a reconstituição.

AmBisome® NÃO é equivalente a outros produtos que contêm anfotericina.

AmBisome® deve ser reconstituído em Água Estéril para Injeção (sem agente bacteriostático) e diluído em solução de dextrose (5%) própria para infusão.

O uso de soluções não recomendadas ou contendo agentes bacteriostáticos (p.ex., álcool benzílico) pode causar a precipitação de AmBisome®.

AmBisome® é INCOMPATÍVEL COM SOLUÇÃO SALINA e, portanto, não deve ser reconstituído ou diluído nesse tipo de solução ou administrado através de acessos venosos já utilizados para soro fisiológico, a menos que previamente irrigados com solução de dextrose (5%) para infusão. Se isso não for possível, AmBisome® deve ser administrado através de um acesso venoso separado.

NÃO misture AmBisome® a outros medicamentos ou eletrólitos.

O manuseio deve ser feito com técnica asséptica, pois AmBisome® e o material especificado para a sua reconstituição e diluição não contêm conservantes ou agentes bacteriostáticos.

Frascos-ampola de AmBisome® contendo 50 mg de anfotericina são preparados conforme se segue:

1. Adicione 12 ml de Água para Injeção a cada frasco-ampola de AmBisome® a fim de obter uma preparação contendo 4 mg/ml de anfotericina B.

2. IMEDIATAMENTE após adicionar água, AGITE VIGOROSAMENTE O FRASCO-AMPOLA por 30 segundos para dispersar completamente o AmBisome®. Após reconstituição, o concentrado terá aspecto de uma dispersão amarelo translúcida. Em seguida, observe se o frasco-ampola contém material particulado e continue agitando até dispersar todo o conteúdo.

Não utilize se houver qualquer sinal de precipitação de material estranho.

3. Calcule a quantidade de AmBisome® reconstituído (4 mg/ml) a ser rediluída (ver adiante).

4. A solução para infusão é obtida diluindo-se o AmBisome® reconstituído em uma (1) a dezenove (19) partes de solução de dextrose (5%) para infusão, por volume, produzindo uma concentração final de anfotericina B no intervalo recomendado (2,00 a 0,2 mg/ml) na forma de AmBisome® (consulte a tabela abaixo).

5. Retire o volume calculado de AmBisome® reconstituído com uma seringa estéril. Usando o filtro de 5 micra fornecido, instile a preparação de AmBisome® em um recipiente estéril com a quantidade correta de solução de dextrose (5%) para infusão.

Este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos, exceto aqueles mencionados neste parágrafo. AmBisome® é incompatível com soluções salinas e não deve ser misturado a outras drogas ou eletrólitos.

Pode-se usar um equipo com filtro de membrana para infusão intravenosa de AmBisome®. No entanto, o diâmetro médio dos poros do filtro não deve ser menor que 1,0 mícron.

Exemplo de preparação de solução de AmBisome® para infusão na dose de 3 mg/kg/dia em solução de dextrose 5% para infusão.

Peso (kg) Número de frascos-ampola Quantidade de AmBisome® (mg) a ser retirada para diluição complementar Volume de AmBisome® reconstituído (ml)* Para gerar uma concentração de 0,2 mg/ml (diluição 1 para 20) Para gerar uma concentração de 2,0 mg/ml (diluição 1 para 2) Volume de dextrose 5% necessário (ml) Volume total (ml;

AmBisome ® mais dextrose 5%) Volume de dextrose 5% necessário (ml) Volume total (ml;

AmBisome ® mais dextrose 5%) 10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15 25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5 40 3 120 30 570 600 30 60 55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5 70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105 85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5

• Cada frasco-ampola de AmBisome® (50 mg) é reconstituído com 12 ml de Água para Injeção a fim de produzir uma concentração de 4 mg/ml de anfotericina B.

Somente para uso único. Descarte todo conteúdo não utilizado.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Modo de administração Uma dose teste (1 mg) deve ser administrada por infusão lenta durante até 10 minutos. Em seguida, o paciente deve ser cuidadosamente observado por 30 minutos.

AmBisome® deve ser administrado por infusão intravenosa com 30 a 60 minutos de duração.

Para doses acima de 5 mg/kg/dia, recomenda-se infundir durante 2 horas (ver também a Seção 5). A concentração recomendada para infusão intravenosa é de 0,2 a 2,0 mg/ml de anfotericina B na forma de AmBisome®.

Pacientes adultos A dose de anfotericina B na forma de AmBisome® deve ser ajustada às necessidades específicas de cada paciente.

• Com base na experiência clínica atual, para tratar infecções micóticas sistêmicas deve ser iniciado com 3 mg/kg de peso corporal. A duração média do tratamento em estudos clínicos foi de 14 a 15 dias (ver Seção 2). Em seguida, a dose de AmBisome® é adaptada às necessidades do paciente.
• Para tratar febre de origem indeterminada em pacientes neutropênicos, a dose é de 3 mg/kg/dia.
• Leishmaniose visceral: Pode-se usar 1,0 a 1,5 mg/kg/dia durante 21 dias ou, 3,0 mg/kg/dia durante 10 dias no tratamento de leishmaniose visceral.

Pacientes pediátricos O tratamento de infecções fúngicas sistêmicas e febre de origem indeterminada com AmBisome® foi bem-sucedido em pacientes pediátricos, sem relatos de reações adversas incomuns. AmBisome® foi estudado em pacientes pediátricos de um mês a 18 anos de idade. A dose deve ser calculada da mesma forma que em adultos, por quilograma de peso corporal. A segurança e eficácia de AmBisome® não foram estabelecidas em crianças com menos de um mês.

Pacientes idosos Não é necessário alterar a dose ou frequência de administração.

Insuficiência renal Em estudos clínicos, AmBisome® foi administrado em pacientes com insuficiência renal preexistente em doses de 1 a 5 mg/kg/dia e não foi necessário ajustar a dose ou a frequência de administração (ver Seção 5).

Insuficiência hepática Não se tem disponíveis resultados em que se possa basear uma recomendação de dose para pacientes com insuficiência hepática.

Reações adversas

Febre e tremores ou calafrios são as reações mais frequentes associadas à infusão que são esperadas durante a administração de AmBisome®. Menos frequentes e raramente, as reações infusionais podem causar, um ou mais dos seguintes sintomas: aperto ou dor no peito, dispneia, broncoespasmo, rubor, taquicardia, hipotensão e dor musculoesquelética (descrita como dor nas articulações, dor nas costas e dor nos ossos). Essas reações se resolvem rapidamente ao interromper a infusão e podem não ocorrer em doses subsequentes ou quando são utilizadas taxas de infusão mais lentas (acima de 2 horas).

Além disso, as reações infusionais também podem ser evitadas por pré-medicação, porém, reações relacionadas à infusão de natureza grave podem exigir descontinuação permanente de AmBisome® (ver a Seção 5).

As seguintes reações adversas foram atribuídas a AmBisome® com base em dados de estudos clínicos e experiência após introdução no mercado. A frequência baseia-se na análise de dados agregados de estudos clínicos incluindo 688 pacientes tratados com AmBisome®: a frequência das reações adversas identificadas na experiência após introdução no mercado não é conhecida.

As reações adversas estão listadas a seguir por classe de sistemas de órgãos do MedDRA (dicionário médico para atividades regulatórias) e separadas por frequência.

As frequências são definidas como:

Reação muito comum ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento.

(≥ 1/10) Reação comum ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento.

(≥1/100 a < 1/10) Reação incomum ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento.

(≥ 1/1.000 a < 1/100) Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Os efeitos indesejáveis observados em cada grupo foram os seguintes (ordem decrescente de gravidade):

DOENÇAS DO SANGUE E SISTEMA LINFÁTICO Incomum: Trombocitopenia Desconhecida: Anemia

DOENÇAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO Incomum: Reação anafilactóide Desconhecida: Reações anafiláticas, hipersensibilidade

DOENÇAS DO METABOLISMO E NUTRIÇÃO Muito comum: Hipocalemia Comum: Hiponatremia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiperglicemia, hipercalemia

DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO Comum: Dor de cabeça Incomum: Convulsão

CARDIOPATIAS Comum: Taquicardia Desconhecida: Parada cardíaca, arritmia

VASCULOPATIAS Comum: Hipotensão, vasodilatação, rubor

DOENÇAS RESPIRATÓRIAS, TORÁCICAS E DO MEDIASTINO Comum: Dispneia Incomum: Broncoespasmo

DOENÇAS GASTROINTESTINAIS Muito comum: Náusea, vômito Comum: Diarreia, dor abdominal

AFECÇÕES HEPATOBILIARES Comum: Exames da função hepática com resultados anormais, Hiperbilirrubinemia, fosfatase alcalina aumentada

AFECÇÕES DOS TECIDOS CUTÂNEOS E SUBCUTÂNEOS Comum: Erupção cutânea Desconhecida: Edema angioneurótico

AFECÇÕES MUSCULOSQUELÉTICAS E DOS TECIDOS CONJUNTIVOS Comum: Dor na região dorsal Desconhecida: Rabdomiólise (associada à hipocalemia), dor musculoesquelética (descrita como artralgia ou dor óssea)

DOENÇAS RENAIS E URINÁRIAS Comum: Creatinina aumentada, ureia no sangue aumentada Desconhecida: Falência renal, insuficiência renal

PERTURBAÇÕES GERAIS E ALTERAÇÕES NO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO Muito comum: Calafrio, pirexia Comum: Dor torácica Interferência em ensaios químicos do fósforo:

A dosagem de fosfato sérico em amostras de pacientes tratados com AmBisome® pelo ensaio PHOSm (p.ex., usado em analisadores Beckman Coulter, incluindo o Synchron LX20) pode apresentar elevações falsas. Esse teste é usado para determinar a quantidade de fósforo inorgânico em amostras de soro, plasma ou urina de seres humanos.

Eventos adversos menos comuns Os seguintes eventos adversos tem sido reportados em 2% a 10% dos pacientes tratados com AmBisome® que receberam quimioterapia ou transplante de medula óssea, ou em pacientes portadores do vírus HIV, em seis ensaios clínicos comparativos:

• Corpo como um todo: abdômen aumentado, reação alérgica, celulite, reação imunológica mediada por células, edema de face, doença de enxerto versus hospedeiro, mal-estar, dor no pescoço e complicação de procedimento.
• Sistema cardiovascular: arritmia, fibrilação atrial, bradicardia, parada cardíaca, cardiomegalia, hemorragia, hipotensão postural, doença cardíaca valvular, distúrbio vascular, vasodilatação (rubor).
• Sistema digestório: anorexia, constipação, boca/nariz secos, dispepsia, disfagia, eructação, incontinência fecal, flatulência, hemorróidas, hemorragia oral/gengiva, hematêmese, dano hepatocelular, hepatomegalia, exames da função hepática com resultados anormais, íleo paralítico, mucosite, distúrbio retal, estomatite, estomatite ulcerativa e doença hepática veno-oclusiva.
• Distúrbios do sangue e sistema linfático: anemia, distúrbio da coagulação, equimose, sobrecarga hídrica, petéquias, aumento ou diminuição da protrombina e trombocitopenia.
• Transtornos Metabólicos e Nutricionais: acidose, aumento da amilase, hipercloremia, hipercalemia, hipermagnesemia, hiperfosfatemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento da lactato desidrogenase, aumento do nitrogênio não proteico (NNP) e alcalose respiratória.
• Sistema musculoesquelético: artralgia, dor óssea, distonia, mialgia e rigidez muscular.
• Sistema nervoso: agitação, coma, convulsão, tosse, depressão, disestesia, tontura, alucinações, nervosismo, parestesia, sonolência, pensamentos anormais e tremor.
• Sistema respiratório: asma, atelectasia, hemoptise, soluços, hiperventilação, sintomas semelhantes aos da gripe (“influenza-like”), edema pulmonar, faringite, pneumonia, insuficiência respiratória, parada respiratória e sinusite.
• Pele e Anexos: alopecia, pele seca, herpes simples, inflamação no local de injeção, erupção maculopapular, púrpura, descoloração da pele, desordens cutâneas, úlceras cutâneas, urticária e erupção vesiculobolhosa.
• Distúrbios Oftalmológicos: conjuntivite, hemorragia ocular e olhos secos.
• Sistema Urogenital: função renal anormal, insuficiência aguda dos rins, insuficiência renal aguda, disúria, insuficiência renal, nefropatia tóxica, incontinência urinária e hemorragia vaginal.

Experiência pós-comercialização Além das reações adversas mencionadas acima, as seguintes reações foram relatadas (infrequentemente) na vigilância pós-comercialização: angioedema, eritema, urticária, broncoespasmo, cianose/hipoventilação, edema pulmonar, agranulocitose, cistite hemorrágica e rabdomiólise.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A toxicidade de AmBisome® devido à superdose aguda não foi estudada.

Se ocorrer superdose, interrompa imediatamente a administração, observe atentamente o estado clínico do paciente, inclusive a função renal e hepática, os eletrólitos séricos e o status hematológico. A hemodiálise ou a diálise peritoneal não parecem afetar a eliminação de AmBisome®.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Uso restrito a estabelecimento de saúde

VENDA SOB PRESCRIÇAO AmBisome® é uma marca registrada da Gilead Sciences, Inc.

Lote, data de fabricação e data de validade: vide rótulo Registro: 1.2576.0007.001-1 Produzido por: Gilead Sciences, Inc., San Dimas, EUA ou Gilead Sciences, Inc., La Verne,

EUA Importado e Registrado por:

United Medical Ltda.

Av. dos Imarés, 401 CEP 04085-000 São Paulo, SP CNPJ nº 68.949.239/0001-46 www.knighttx.com.br sac.brasil@knighttx.com

SAC 0800-770-5180 Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 21/05/2024.