Amivantamabe

Identificação do medicamento

RYBREVANT ® (amivantamabe) Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

Solução para diluição para infusão 350 mg/7 mL

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO Rybrevant ® amivantamabe solução para diluição para infusão

Apresentação

Solução para diluição para infusão de 50 mg/mL de amivantamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 7 mL.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco contém 350 mg de amivantamabe em 7 mL de solução.

Excipientes: histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80, levometionina, edetato dissódico di-hidratado e água para injetáveis.

Para que este medicamento é indicado?

Rybrevant ® é indicado:

• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com um tipo de câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de inserção no éxon
• 20) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).
• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de pacientes adultos com um tipo de câncer denominado câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). É usado quando o câncer está avançado (já se espalhou pelo corpo) e possui certas alterações (mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21) em um gene chamado EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), quando a doença progrediu durante ou após o tratamento com um inibidor de tirosina quinase (EGFR TKI) de terceira geração.
• como monoterapia para o tratamento de pacientes já tratados com câncer de pulmão de não pequenas células.

É usado quando o câncer já está avançado e possui certas alterações (mutações de inserção no éxon 20) no gene EGFR.

Como este medicamento funciona?

O amivantamabe é um anticorpo, que é um tipo de proteína, que foi desenhado para reconhecer e atacar alvos específicos do corpo. O alvo do amivantamabe são duas proteínas encontradas nas células do câncer:

• receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e
• fator de transição mesenquimal-epitelial (MET).

Rybrevant ® funciona atacando essas proteínas. Isto pode ajudar a retardar ou impedir o crescimento do seu câncer de pulmão. Também pode ajudar a reduzir o tamanho do tumor.

Quando não devo usar este medicamento?

Rybrevant ® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a amivantamabe ou a qualquer um dos componentes da formulação.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Reações Relacionadas à Infusão Rybrevant ® pode causar reações relacionadas à infusão (RRI); os sinais e sintomas da RRI incluem falta de ar (dispneia), rubor, febre, calafrios, náuseas, desconforto no peito, queda de pressão arterial (hipotensão) e vômitos. O tempo médio para o início de uma RRI é de aproximadamente 1 hora.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes previamente tratados Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede pode causar reações relacionadas à infusão. Com base na população de segurança (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), reações relacionadas à infusão ocorreram em 59% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (5,4%). A incidência de modificações na infusão devido a RRI foi de 52% e 5,4% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant ®.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes não tratados anteriormente Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede pode causar reações relacionadas à infusão. Com base na população de segurança (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), reações relacionadas à infusão ocorreram em 50% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (3,2%). A incidência de modificações na infusão devido a RRI foi de 46% e 2,8% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant ® devido à RRI .

Rybrevant ® como agente único Com base na população de segurança (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”) a RRI ocorreu em 66% dos pacientes tratados com Rybrevant ® como agente único. Entre os pacientes que receberam tratamento na Semana 1, Dia 1, 65% apresentaram RRI, enquanto a incidência de RRI foi de 3,4% com a infusão do Dia 2, 0,4% com a infusão da Semana 2 e cumulativamente 1,1% com infusões subsequentes. Das RRI reportadas, 97% foram de Grau 1-2, 2,2% foram de Grau 3 e 0,4% foram de Grau 4. O tempo mediano até ao início foi de 1 hora (intervalo de 0,1 a 18 horas) após o início da perfusão. A incidência de modificações na infusão devido a RRI foi de 62% e 1,3% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant ® devido a RRI.

Pré-medique com anti-histamínicos, antipiréticos e glicocorticoides e faça a infusão de Rybrevant ® conforme recomendado (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). Administre Rybrevant ® por via periférica na Semana 1 e na Semana 2 (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Monitore os pacientes para quaisquer sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão durante a infusão de Rybrevant ® em um ambiente onde medicamentos e equipamentos de ressuscitação cardiopulmonar estejam disponíveis. Interrompa a infusão se houver suspeita de RRI. Reduza a taxa de infusão ou descontinue definitivamente Rybrevant ® com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite Rybrevant ® pode causar doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes previamente tratados Com base na população de segurança (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), DPI/pneumonite de Grau 3 ocorreu em 0,8% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, todos os pacientes necessitaram de descontinuação permanente.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes não tratados anteriormente Com base na população de segurança (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), DPI/pneumonite de Grau 3 ocorreu em 2,6% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, todos os pacientes necessitaram de descontinuação permanente.

Rybrevant ® como agente único Com base na população de segurança (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), DPI/pneumonite ocorreu em 3,3% dos pacientes tratados com Rybrevant ® como agente único, com 0,7% dos pacientes apresentando DPI/pneumonite de Grau 3. Três pacientes (1%) descontinuaram permanentemente Rybrevant ® devido a DPI/pneumonite.

Monitore os pacientes para novos ou agravamento dos sintomas indicativos de DPI/pneumonite (por exemplo, falta de ar (dispneia), tosse, febre). Suspenda imediatamente o Rybrevant ® em pacientes com suspeita de DPI/pneumonite e descontinue permanentemente se DPI/pneumonite for confirmada (vide “COMO DEVO USAR ESTE

Medicamento?”).

Reações Dermatológicas Rybrevant ® pode causar erupção na pele (incluindo dermatite acneiforme), prurido e pele seca.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes previamente tratados Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede pode causar reações adversas dermatológicas. Com base na população de segurança (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), ocorreu erupção cutânea em 72% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (11%). Em 8% dos pacientes ocorreu erupção cutânea que levou a reduções de dose, 3% descontinuaram permanentemente Rybrevant ® e 3,1% descontinuaram pemetrexede.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes não tratados anteriormente Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede pode causar reações adversas dermatológicas. Com base na população de segurança (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”), ocorreu erupção cutânea em 89% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (19%). Em 19% dos pacientes ocorreu erupção cutânea que levou a reduções de dose, 2,5% descontinuaram permanentemente Rybrevant ® e 3,1% descontinuaram pemetrexede.

Rybrevant ® como agente único Com base na população de segurança (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”) ocorreu erupção cutânea em 74% dos pacientes tratados com Rybrevant ® como agente único, incluindo erupção cutânea de Grau 3 em 3,3% dos pacientes. O tempo médio até ao início da erupção cutânea foi de 14 dias (intervalo: 1 a 276 dias). Em 5% dos pacientes ocorreu erupção cutânea que levou à redução da dose, e Rybrevant ® foi descontinuado permanentemente devido a erupção cutânea em 0,7% dos pacientes (vide “QUAIS MALES ESTE MEDICAMENTO PODE ME

Causar?”).

A necrólise epidérmica tóxica (NET) ocorreu em um paciente (0,3%) tratado com Rybrevant ®.

Instrua os pacientes a limitar a exposição ao sol durante e por 2 meses após o tratamento com Rybrevant ®. Aconselhe os pacientes a usar roupas de proteção e usar protetor solar de amplo espectro UVA/UVB. O creme emoliente sem álcool é recomendado para pele seca.

Deve-se considerar uma abordagem profilática para a prevenção de erupção cutânea. Se ocorrerem reações cutâneas, inicie corticosteroides tópicos e antibióticos tópicos e/ou orais. Para reações de Grau 3, adicione esteroides orais e considere uma consulta dermatológica. Encaminhar prontamente os pacientes que apresentam erupção cutânea grave, aparência ou distribuição atípica ou ausência de melhora em 2 semanas a um dermatologista. Pausar, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente Rybrevant ® com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE

Medicamento?”).

Toxicidade Ocular Rybrevant ® pode causar toxicidade ocular, incluindo ceratite, sintomas de olho seco, vermelhidão conjuntival, visão turva, alteração na acuidade visual, prurido ocular e inflamação da úvea. Encaminhar prontamente os pacientes com sintomas oculares novos ou piores a um oftalmologista. Interrompa, reduza a dose ou descontinue permanentemente Rybrevant ® com base na gravidade (vide “COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes previamente tratados Com base na população de segurança (“vide Reações Adversas”), Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede pode causar toxicidade ocular, incluindo inflamação nas palpebras, olho seco, vermelhidão ocular, visão turva e prurido ocular. Todos os eventos foram de Grau 1-2.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes não tratados anteriormente Com base na população de segurança (vide “Reações Adversas”), toxicidade ocular ocorreu em 16% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede. Todos os eventos foram de Grau 1-2.

Rybrevant ® como agente único Com base na população de segurança (vide “Reações Adversas”), ceratite ocorreu em 0,7% e uveíte ocorreu em 0,3% dos pacientes tratados com Rybrevant ®. Todos os eventos foram de Grau 1-2.

Toxicidade embriofetal Com base em seu mecanismo de ação e achados em modelos animais, Rybrevant ® pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. A administração de outras moléculas inibidoras de EGFR a animais grávidas resultou em um aumento da incidência de comprometimento do desenvolvimento embriofetal, embrioletalidade e aborto. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo do risco potencial para o feto. Aconselhe as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar anticoncepcionais eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant ® (vide “Gravidez e Lactação”).

Crianças e adolescentes Rybrevant ® não deve ser administrado em crianças ou jovens com menos de 18 anos de idade, pois não se sabe qual será o seu efeito nestas pessoas.

Outros medicamentos e Rybrevant ® Informe o seu médico ou enfermeiro se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos de venda sem prescrição e fitoterápicos.

Capacidade de dirigir e operar máquinas Se você se sentir cansado ou tiver tonturas após tomar Rybrevant ®, não dirija nem opere máquinas.

Gravidez e lactação Resumo do Risco Com base no mecanismo de ação e achados em modelos animais, Rybrevant ® pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Não há dados disponíveis sobre o uso de Rybrevant ® em mulheres grávidas ou dados de animais para avaliar o risco de Rybrevant ® na gravidez. O bloqueio ou degradação de EGFR em modelos animais resultou no comprometimento do desenvolvimento embriofetal, incluindo efeitos no desenvolvimento placentário, pulmonar, cardíaco, cutâneo e neural. A ausência de sinalização de EGFR ou MET resultou em embrioletalidade, malformações e morte pós-natal em animais (vide “Dados”). Avise as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto.

Dados Dados Animais Não foram realizados estudos em animais para avaliar os efeitos do amivantamabe na reprodução e no desenvolvimento fetal; no entanto, com base em seu mecanismo de ação, Rybrevant ® pode causar danos fetais ou anomalias de desenvolvimento. Em camundongos, o EGFR é criticamente importante nos processos reprodutivos e de desenvolvimento, incluindo implantação de blastocisto, desenvolvimento placentário e sobrevivência e desenvolvimento embriofetal/pós-natal. A redução ou eliminação da sinalização de EGFR embriofetal ou materna pode prevenir a implantação, pode causar perda embriofetal durante vários estágios da gestação (por meio de efeitos no desenvolvimento da placenta) e pode causar anomalias de desenvolvimento e morte precoce em fetos sobreviventes. Resultados de desenvolvimento adversos foram observados em vários órgãos em embriões/neonatos de camundongos com interrupção da sinalização de EGFR.

Da mesma forma, a supressão de MET ou seu ligante HGF foi embrionariamente letal devido a graves defeitos no desenvolvimento da placenta e os fetos exibiram defeitos no desenvolvimento muscular em vários órgãos. Sabe-se que a IgG1 humana atravessa a placenta; portanto, o amivantamabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirugião-dentista.

Lactação Resumo do Risco Não existem dados sobre a presença de amivantamabe no leite humano, efeitos na criança amamentada ou na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves de Rybrevant ® em crianças amamentadas, aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento com Rybrevant ® e por 3 meses após a última dose.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Contracepção Devido ao risco de que Rybrevant ® pode provocar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas, oriente as pacientes com potencial reprodutivo de utilizar uma contracepção eficaz durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant ®. Pacientes do sexo masculino devem usar contracepção eficaz (p. ex. preservativo) e não devem doar ou armazenar sêmen durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant ®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

CONTÉM: açúcar.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar em geladeira de 2°C a 8°C. Não congelar. Manter na embalagem original até o final do uso para proteger da luz.

A validade do Rybrevant ® é de 36 meses.

Após diluição:

Como as soluções de amivantamabe não contêm conservantes, salvo se o método de abertura/diluição prevenir o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser usado imediatamente. As soluções diluídas deverão ser administradas dentro do período de 10 horas (incluindo o tempo de infusão) em temperatura de 15°C a 25°C e em iluminação ambiente.

Aspecto físico A solução para diluição para infusão é incolor a amarela pálida e livre de conservantes.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma alteração no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se você pode usá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Rybrevant ® pode ser administrado a você:

• como o primeiro medicamento que você recebe para o seu câncer em combinção com quimioterapia;
• em combinação com quimioterapia depois de falha da terapia incluindo osimertinibe ( um inibidor de tirosina quinase (EGFR TKI) de terceira geração) ou
• depois que a quimioterapia parar de fazer efeito contra o seu câncer.

O seu médico irá determinar a sua dose de Rybrevant ®. A dose de Rybrevant ® dependerá do seu peso corporal no início da terapia.

A dose recomendada de Rybrevant ® em monoterapia (sozinho) é:

• 1050 mg se você pesar menos de 80 Kg.
• 1400 mg se pesar mais ou igual a 80 Kg.

Rybrevant ® em monoterapia (sozinho) é fornecido a cada 2 semanas da seguinte forma:

• uma vez por semana durante as primeiras 4 semanas;
• depois, uma vez a cada 2 semanas, começando na Semana 5, desde que você esteja obtendo benefícios com o tratamento.

A dose recomendada de Rybrevant ® com a quimioterapia é:

-1400 mg nas primeiras 4 doses e 1750 mg nas doses subsequentes se você pesar menos de 80 kg.

-1750 mg nas primeiras 4 doses e 2100 mg nas doses subsequentes se você pesar mais ou igual a 80 kg.

Rybrevant ® é fornecido a cada 3 semanas da seguinte forma:

• uma vez por semana durante as primeiras 4 semanas
• depois, uma vez a cada 3 semanas, começando na Semana 7, desde que você esteja se beneficiando do tratamento.

Na primeira semana, o seu médico irá administrar a dose de Rybrevant ® dividida em dois dias.

Rybrevant ® será administrado por um médico ou enfermeiro. O medicamento é administrado gota a gota numa veia (infusão intravenosa) ao longo de várias horas.

Medicamentos administrados durante o tratamento com Rybrevant ® Antes de cada infusão de Rybrevant ®, serão administrados medicamentos que ajudarão a diminuir a possibilidade de reações relacionadas à infusão. Isso pode incluir:

• medicamentos para uma reação alérgica (anti-histamínicos);
• medicamentos para inflamação (corticosteróides);
• medicamentos para febre (como paracetamol).

Você também poderá receber medicamentos adicionais com base em quaisquer sintomas que possa sentir.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

É muito importante que você compareça a todas as consultas para receber a aplicação do medicamento. Caso você perca alguma, marque outra consulta o quanto antes.

Se você tiver qualquer questão adicional sobre como este medicamento deve ser usado, fale com seu médico ou enfermeiro.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As seguintes reações adversas são discutidas nas outras seções desta bula:

• Reações Relacionadas à Infusão (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”)
• Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE

Medicamento?”)

• Reações Adversas Dermatológicas (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”)
• Toxicidade Ocular (vide “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”) Experiência dos Estudos Clínicos Como os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede A população de segurança agrupada descrita em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” refletem a exposição ao Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede em 281 pacientes em dois estudos:

• MARIPOSA-2 em 130 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, previamente tratado, com mutações de deleção no éxon 19 do EGFR ou de substituição L858R no éxon 21, cuja doença progrediu durante ou após o tratamento com osimertinibe.
• PAPILLON em 151 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, não tratado previamente, com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR.

Os pacientes receberam Rybrevant ® por via intravenosa na dose de 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) começando na Semana 7 até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva AUC 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede na dose de 500 mg/m 2 uma vez a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os 281 pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, 65% foram expostos por 6 meses ou mais e 24% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, estomatite, constipação, edema, diminuição do apetite, dor muscular, vômito e COVID-19, diarreia. As anormalidades laboratoriais Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de neutrófilos, diminuição de leucócitos, diminuição de plaquetas, diminuição de hemoglobina, diminuição de potássio, diminuição de sódio, aumento da alanina aminotransferase, aumento gama-glutamil transferase diminuição do magnésio e diminuição da albumina.

Rybrevant ® como agente único Os dados em “O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?” também refletem a exposição ao Rybrevant ® como agente único no estudo CHRYSALIS em 302 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático. Os pacientes receberam Rybrevant ® na dose de 1050 mg (para peso corporal basal do paciente < 80 kg) ou 1400 mg (para peso corporal basal do paciente ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas , depois a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre 302 pacientes que receberam Rybrevant ® como agente único, 36% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, reação relacionada à infusão, inflamação nas unhas, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, inchaço (edema), tosse, fadiga, estomatite, constipação, vômito e prurido. As anormalidades laboratoriais Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram aumento da gama glutamil transferase, diminuição do sódio, diminuição do potássio e aumento da fosfatase alcalina.

Tratamento de Primeira Linha de Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) com Mutações de Inserção no Éxon 20 do EGFR Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede na dose recomendada no estudo PAPILLON em 151 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR. Entre pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, a exposição média foi de 9,7 meses (faixa: 0,0 a 26,9 meses). Em pacientes que receberam apenas carboplatina e pemetrexede, a exposição média foi de 6,7 meses (faixa 0,0 a 25,3 meses).

A idade média foi de 61 anos (faixa: 27 a 86 anos); 56% eram do sexo feminino; 64% eram asiáticos, 32% eram caucasianos, 1,3% eram negros ou afro americanos e a raça não foi reportada em 1,3% dos pacientes; 89% não eram hispânicos ou latinos; 86% apresentavam peso corporal basal < 80 kg.

Reações adversas graves ocorreram em 37,1% dos pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea, pneumonia, doença pulmonar intersticial (DPI), embolismo pulmonar, vômito e COVID-19. Reações adversas fatais ocorreram em 7 pacientes (4,6%) devido a pneumonia, acidente vascular cerebral, parada cardiorrespiratória, COVID-19, sepse e morte não especificada.

Descontinuação permanente de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de Rybrevant ® em ≥ 1% dos pacientes foram erupção cutânea e doença intersticial pulmonar (DPI).

Interrupções de dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 64% dos pacientes. As reações relacionadas à infusão (RRI) que demandaram interrupções da infusão ocorreram em 38% dos pacientes. As reações adversas que demandaram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram, erupção cutânea e toxicidade nas unhas.

Reduções de dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 36% dos pacientes. As reações adversas que demandaram reduções de dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram erupção cutânea e toxicidade nas unhas.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, estomatite, reações relacionadas à infusão, fadiga, edema, constipação, diminuição do apetite, náusea, COVID-19, diarreia e vômito. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de albumina, aumento de alanina aminotransferase, aumento de gama glutamil transferase, diminuição de sódio, diminuição de potássio, diminuição do magnésio e diminuição de células brancas, hemoglobina, neutrófilos, plaquetas e linfócitos.

Na Tabela 1 estão resumidas as reações adversas no estudo PAPILLON.

Tabela 1: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo PAPILLON Reação adversa 1 Rybrevant ®em combinação com carboplatina epemetrexede (N=151) carboplatinaepemetrexede (N=155) Todos os Graus (%) Grau 3-4 (%) (%) Grau 3-4 (%) Erupção cutânea 2 90,1 19,2 19 0 Toxicidade nas unhas 2 62 7 3,2 0 Pele seca 2 17 0 6 0 Distúrbios gerais e condições no local da administração Reação relacionada à infusão 42 1,3 1,3 0 Edema 2 40,4 1,3 19 0 Fadiga 2 42 6 45 3,9 Febre (pirexia) 2 17 0 6 0 Distúrbios gastrointestinais Estomatite 2 43 4 11 0 Constipação 40 0 30,3 0,7 Náusea 36,4 0,7 42 0 Vômito 21,2 3,3 19 0,7 Diarreia 21 3,3 13 1,3 Hemorroidas 12 1,3 1,3 0 Dor abdominal 2 11 0,7 8,4 0 Distúrbios de metabolismo e nutrição Diminuição do apetite 36 2,6 28 1,3 Infecções e infestações

COVID-19 24 2 14 0,6 Pneumonia 2 13 5 6 1.9 Distúrbios vasculares Hemorragia 2 18 0,7 11 1,9 Distúrbios respiratórios, torácicos e medi astinais Tosse 2 17 0 16 0 Falta de ar (dispneia) 2 11 1,3 16 3,2 Investigações Perda de peso 14 0,7 8 0 Distúrbios do sistema nervoso Tontura 2 11 0 12 0 Distúrbios psiquiátricos Insônia 11 0 13 0 1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0 2 Termo agrupado As reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede incluíram embolismo pulmonar, trombose venosa profunda, úlcera de pele, conjuntivite e doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite.

Na Tabela 2 estão resumidas as anormalidades laboratoriais no estudo PAPILLON.

Tabela 2: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram desde o início em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo PAPILLON Anormalidade laboratorial 1 Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede 2 carboplatina em combinação com pemetrexede 3 Todos os Graus (%) (%) (%) (%) Química Diminuição de albumina 87 7 34 1 Aumento de aspartato aminotransferase 60 1 61 1 Aumento de alanina aminotransferase 57 4 54 1 Diminuição de sódio 55 7 39 4 Aumento de fosfatase alcalina 51 1 28 0 Diminuição de potássio 44 11 17 1 Diminuição de magnésio 39 2 30 1 Aumento de gama glutamil transferase 38 4 43 4 Diminuição de cálcio (corrigida) 27 1 18 1 Hematologia Diminuição de células brancas 89 17 76 10 Diminuição de hemoglobina 79 11 85 13 Diminuição de neutrófilos 76 36 61 23 Diminuição de plaquetas 70 10 54 12 Diminuição de linfócitos 61 11 49 13 1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0 2 O denominador utilizado para calcular a taxa variou de 113 a 150 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

3 O denominador utilizado para calcular a taxa variou de 119 a 154 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Tratado Previamente Os dados de segurança descritos abaixo refletem que a exposição ao Rybrevant ® em combinação com a carboplatina e pemetrexede foi avaliada no estudo MARIPOSA- 2. Os pacientes elegíveis tinham CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de deleção no éxon 19 do EGFR ou de substituição L858R no éxon 21 com doença progressiva durante ou após o tratamento com osimertinibe.

Pacientes com metástases intracranianas assintomáticas ou previamente tratadas e estáveis foram elegíveis. Os pacientes receberam Rybrevant ®, por via intravenosa 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, e então a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) a partir da Semana 7 até progressão ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva AUC 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede a 500 mg/m 2 uma vez a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os pacientes que receberam Rybrevant ®, 52% foram expostos por 6 meses ou mais e 7% foram expostos por mais de um ano. A duração mediana do tratamento foi de 6,3 meses (faixa: 0 a 14,7 meses).

A idade mediana foi de 62 anos (faixa: 36 a 84 anos de idade); 62% eram do sexo feminino; 48% eram asiáticos e 46% eram caucasianos; 2,3% negros ou afro-americanos; 1,5% raça não declarada; 1,5% raça desconhecida; 0,8% nativo do Alasca; 7% eram hispânicos ou latinos; e 87% apresentavam peso corporal basal < 80 kg.

Ocorreram reações adversas graves em 32% dos pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede. As reações adversas graves em > 2% dos pacientes incluíram dispneia (3,1%), trombocitopenia (3,1%), sepse (2,3%) e embolia pulmonar (2,3%). Ocorreram reações adversas fatais em 2,3% dos pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede; estes incluíram insuficiência respiratória, sepse e fibrilação ventricular (0,8% cada).

Interrupções da dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 60% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão (IRR) com necessidade de interrupção da infusão ocorreram em 52% dos pacientes. Reações adversas que exigiram a interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram reações relacionadas à infusão, erupção cutânea e fadiga. Reduções da dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 17% dos pacientes.

Reações adversas que exigiram reduções da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea.

As reações adversas mais comuns ≥ 20% foram erupção cutânea, reações relacionadas à infusão, fadiga, toxicidade ungueal, náusea, constipação, edema, estomatite, apetite reduzido, dor musculoesquelética, COVID-19 e vômito.

A descontinuação permanente de Rybrevant ® devido a reações adversas ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento em ≥ 5% dos pacientes foram reações relacionadas à infusão.

A Tabela 3 resume as reações adversas em MARIPOSA-2.

Tabela 3: Reações Adversas (≥ 10%) em Pacientes Tratados Previamente com CPNPC com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Tratados com Rybrevant ® em Combinação com carboplatina e pemetrexede no Estudo MARIPOSA-2 Classe de Sistema de Órgãos Reações Adversas Rybrevant ® + carboplatina + pemetrexede (N=130) carboplatina + pemetrexede (N=243) Todos os Graus (%) 4 (%) Todos os Graus (%) 4 (%) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea* 72 11 12 0 Toxicidade ungueal* 45 2,3 0,4 0 Prurido 15 0 7,0 0 Pele seca* 15 0 2,5 0 Distúrbios gerais e condições no local da administração Reação relacionada à infusão 59 5,4 0,4 0 Fadiga* 51 3,8 35 3,7 Edema* 36 1,5 11 0,4 Febre (pirexia) 12 0 10 0 Distúrbios gastrointestinais Náusea 45 0,8 37 0,8 Constipação 39 0,8 30 0 Estomatite* 35 2,3 11 0 Vômito 25 0,8 17 0,4 Diarreia 15 1,5 7 0,8 Distúrbios do metabolismo e nutrição Apetite reduzido 31 0 21 1,2 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor musculoesquelética* 30 3,1 19 0,8 Infecções e Infestações

COVID-19 21 1,5 10 0 Distúrbios oculares Toxicidade ocular* 17 0 3,7 0 Distúrbios vasculares Hemorragia* 14 0,8 4,9 0 Tromboembolismo venoso* (TEV) 10 2,3 4,5 2,8 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse* 14 0 16 0,4 Dispneia* 13 1,5 8 1,2

• Termo agrupado Reações adversas clinicamente relevantes em <10% dos pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede incluem: dor abdominal, hemorroidas, tontura, , comprometimento visual, crescimento de cílios, ceratite, dor muscular e doença pulmonar intersticial.

A Tabela 4 resume as anormalidades laboratoriais do MARIPOSA-2.

Tabela 4: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas (≥ 20%) que se Agravaram desde o Período Basal em Pacientes com CPNPC com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Tratados com Rybrevant ® em Combinação com carboplatina e pemetrexede no MARIPOSA-2 Anormalidade Laboratorial Rybrevnt ® + carboplatina + pemetrexede (N=130) carboplatina + pemetrexede (N=243) Todos os Graus (%) (%) (%) Grau 3 ou 4 (%) Albumina reduzida 73 4 26 <1 Sódio reduzido 49 11 30 6 Aspartato aminotransferase aumentado 47 1 52 1 Fosfatase alcalina aumentada 42 0 29 <1 Alanina aminotransferase aumentada 39 4 56 6 Magnésio reduzido 38 1 17 <1 Potássio reduzido 37 11 12 3,4 Gama glutamil transferase aumentada 30 3,1 41 1,3 Cálcio reduzido (Corrigido) 25 0 11 1 Hematologia Leucócitos reduzidos 91 42 85 19 Contagem de neutrófilos reduzida 74 49 64 25 Contagem de plaquetas reduzida 74 17 58 9 Hemoglobina reduzida 71 12 77 9 Contagem de linfócitos reduzida 69 28 58 18 CPNPC com Mutações de Inserção no Éxon 20 do EGFR Previamente Tratado Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant ® na dosagem recomendada em 129 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção do Éxon 20 do EGFR cuja doença progrediu durante ou após a quimioterapia à base de platina (CHRYSALIS, NCT02609776). Entre os pacientes que receberam Rybrevant ®, 44% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano.

A mediana de idade foi de 62 anos (variação: 36 a 84 anos); 61% eram mulheres; 55% eram asiáticos, 35% eram brancos e 2,3% eram negros; e 82% tinham peso corporal basal < 80 kg.

Reações adversas graves ocorreram em 30% dos pacientes que receberam Rybrevant ®. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram embolia pulmonar, pneumonite/DPI, dispneia, dor musculoesquelética, pneumonia e fraqueza muscular. Reações adversas fatais ocorreram em 2 pacientes (1,5%) devido a pneumonia e 1 paciente (0,8%) devido a morte súbita.

A descontinuação permanente de Rybrevant ® devido à uma reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de Rybrevant ® em ≥ 1% dos pacientes foram pneumonia, RRI, pneumonite/DPI, dispneia, derrame pleural e erupção cutânea.

As interrupções da dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 78% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão (RRI) que necessitaram interrupções da infusão ocorreram em 59% dos pacientes. As reações adversas que exigiram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram dispneia, náusea, erupção cutânea, vômito, fadiga e diarreia.

Reduções de dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 15% dos pacientes. As reações adversas que necessitaram redução da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea e paroníquia.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, RRI, paroníquia, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, fadiga, edema, estomatite, tosse, obstipação e vômitos. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição dos linfócitos, diminuição da albumina, diminuição do fosfato, diminuição do potássio, aumento da glicose, aumento da fosfatase alcalina, aumento da gama-glutamil transferase e diminuição do sódio.

A Tabela 5 resume as reações adversas no CHRYSALIS.

Tabela 5: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com CPNPC com mutações de inserção no éxon 20 cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant ® no

CHRYSALIS Reações Adversas Rybrevant ®1 (N=129) Todos os Graus (%) Graus 3 ou 4 (%) Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos Erupção cutânea* 84 3,9 Prurido 18 0 Pele seca 14 0 Distúrbios gerais e condições no local da administração Reação relacionada à infusão 64 3,1 Fadiga* 33 2,3 Edema* 27 0,8 Febre (pirexia) 13 0 Infecções e Infestações Lesões na unha (paroníquia) 50 3,1 Pneumonia* 10 0,8 Distúrbios muscoloesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor musculoesquelética* 47 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Falta de ar (dispneia)* 37 2,3 Tosse* 25 0 Distúrbios gastrointestinais Náusea 36 0 Lesões na boca (estomatite)* 26 0,8 Constipação 23 0 Vômito 22 0 Diarreia 16 3,1 Dor abdominal* 11 0,8 Distúrbios vasculares Hemorragia* 19 0 Distúrbios do metabolismo e nutrição Diminuição do apetite 15 0 Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica* 13 0 Tontura 12 0,8 Dor de cabeça* 10 0,8

• Termos agrupados 1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0 As reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant ® incluíram toxicidade ocular, DPI/pneumonite e necrólise epidérmica tóxica (NET).

A Tabela 6 resume as anormalidades laboratoriais no CHRYSALIS.

Tabela 6: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram em relação ao período basal em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant ® no estudo CHRYSALIS Anormalidades Laboratoriais Rybrevant ®+ (N=129) Todos os Graus (%) Graus 3 ou 4 (%) Química Diminuição de albumina 79 8 Aumento de glicose 56 4 Aumento de fosfatase alcalina 53 4,8 Aumento de creatinina 46 0 Aumento de alanina aminotransferase 38 1,6 Diminuição de fosfato 33 8 Aumento de aspartato aminotransferase 33 0 Diminuição de magnésio 27 0 Aumento de gama-glutamil transferase 27 4 Diminuição de sódio 27 4 Diminuição de potássio 26 6 Hematologia Diminuição de linfócitos 36 8 + O denominador usado para calcular a taxa foi de 126 com base no número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe) 23/12/2021 8454231/21-8 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 23/12/2021 8454231/21-8 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 23/12/2021 VP: 6

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe) 28/06/2024 0884164/24-1 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 28/06/2024 0884164/24-1 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 28/06/2024 VP: 4, 5, Dizeres Legais VPS: 5, 7, Dizeres Legais

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe)

19/11/2024 XXXXXXX/XX-X 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 30/01/2024 0114806/24-1 11958 – PRODUTOS BIOLÓGICOS – 70. Alteração do prazo de validade do produto terminado 21/10/2024 VP: 5

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Histórico de bulas

Identificação do medicamento

RYBREVANT ® (amivantamabe) Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

Solução para diluição para infusão 350 mg/7 mL

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO Rybrevant ® amivantamabe solução para diluição para infusão

Apresentação

Solução para diluição para infusão de 50 mg/mL de amivantamabe em embalagem com 1 frasco-ampola de 7 mL.

Uso intravenoso

Uso adulto

Composição

Cada frasco contém 350 mg de amivantamabe em 7 mL de solução.

Excipientes: histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado, sacarose, polissorbato 80, levometionina, edetato dissódico di-hidratado e água para injetáveis.

Informações técnicas para profissionais de saúde

Indicações

Rybrevant ® é indicado:

• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático com mutações de inserção no éxon 20 ativadoras do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
• em combinação com carboplatina e pemetrexede, para o tratamento de pacientes adultos com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), cuja doença tenha progredido durante ou após o tratamento com um inibidor de tirosina quinase (EGFR TKI) de terceira geração.
• como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção no éxon 20 ativadoras do EGFR, cuja doença apresentou progressão durante ou após quimioterapia à base de platina.

Resultados de eficácia

CPNPC não tratado anteriormente Paciente com CPNPC não tratado anteriormente com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR O NSC3001 (PAPILLON) é um estudo de fase 3 randomizado, aberto e multicêntrico que compara o tratamento com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede ao tratamento com somente quimioterapia (carboplatina e pemetrexede) em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR sem tratamento prévio, conforme identificado por testes locais. Amostras de plasma de 209/308 (67,9%) pacientes foram testadas retrospectivamente usando Guardant360 ® CDx, identificando 155/209 (74,2%) amostras com mutação de inserção no éxon 20 do EGFR. 50/209 (23,9%) amostras não apresentaram mutação de inserção no éxon 20 do EGFR identificada. As 4/209 (1,9%) amostras restantes geraram um resultado de teste inválido.

Amostras de tecido tumoral (92,2%) e/ou plasma (7,8%) de todos os 308 pacientes foram testadas localmente para determinar o status da mutação de inserção no éxon 20 do EGFR usando sequenciamento de próxima geração (NGS) em 55,5% dos pacientes e/ou reação em cadeia da polimerase (PCR) em 44,5% dos pacientes.

Pacientes com metástases cerebrais na triagem foram elegíveis para participação, uma vez que tivessem sido definitivamente tratados, estivessem clinicamente estáveis, assintomáticos e estivessem sem tratamento com corticosteroides por pelo menos 2 semanas antes da randomização. Pacientes com histórico médico de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa foram excluídos do estudo clínico.

Rybrevant ® foi administrado por via intravenosa a 1400 mg (em pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (em pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, e depois a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (em pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (em pacientes ≥ 80 kg), começando na Semana 7 até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A carboplatina foi administrada por via intravenosa na área sob a curva de concentração-tempo de 5 mg/mL por minuto (AUC 5) uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas. O pemetrexede foi administrado por via intravenosa a 500 mg/m 2 uma vez a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada por status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste (ECOG), metástases cerebrais anteriores e uso prévio de inibidor de tirosina quinase (ITQ) do EGFR. Foi permitido que os pacientes randomizados para o braço com carboplatina e pemetrexede que apresentaram progressão da doença confirmada passassem para a monoterapia com Rybrevant ®.

Um total de 308 pacientes foram randomizados (1:1) para receberem Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede (N = 153) ou carboplatina e pemetrexede (N = 155). A idade mediana foi de 62 anos (faixa: 27 a 92 anos), com 39% dos pacientes ≥ 65 anos de idade; 58% eram do sexo feminino; e 61% eram asiáticos e 36% eram caucasianos. O status de desempenho basal do Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste (ECOG) foi 0 (35%) ou 1 (65%); 58% nunca fumaram; 23% apresentavam histórico de metástase cerebral e 84% apresentavam câncer em Estágio IV no diagnóstico inicial.

Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede demonstrou uma melhora clínica e estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão (SLP), em comparação a carboplatina e pemetrexede, com Risco Relativo (RR) de 0,40 (IC de 95%: 0,30, 0,53; p < 0,0001), demonstrando uma redução de 61% no risco de progressão da doença ou morte nos pacientes. No momento da análise primária, a sobrevida global apresentou uma forte tendência sugestiva de um benefício na sobrevida a favor do braço tratado com Rybrevant ®, no qual 65 pacientes (42%) randomizados para receberem carboplatina e pemetrexede passaram para a monoterapia com Rybrevant ®. Uma proporção maior de pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede estava viva com 18 meses e 24 meses (74% e 72%, respectivamente), em comparação a pacientes tratados com carboplatina e pemetrexede (68% e 54%, respectivamente). Vide Tabela 1 para os dados completos de sobrevida global estratificados. As análises dos desfechos pós-progressão demonstraram que o benefício de SLP foi preservado durante as linhas de terapia subsequentes, com um acompanhamento médio de 14,9 (faixa: 0,3 a 27,0) meses.

Os resultados de eficácia do Estudo 3001 estão resumidos na Tabela 1, Figura 1 e Figura 2.

Tabela 1: Resultados de eficácia do Estudo 3001 Rybrevant ® + carboplatina + pemetrexede (N=151) carboplatina + pemetrexede (N=155) Sobrevida Livre de Progressão (SLP) a Número de eventos (X% de maturidade) 84 (55%) 132 (85%) Mediana, meses (IC de 95%) 11,4 (9,8; 13,7) 6,7 (5,6; 7,3) RR (IC de 95%); valor de p 0,40 (0,30; 0,53); p < 0,0001 Taxa de Resposta Objetiva (TRO) a TRO, % (IC de 95%) 73% (65%; 80%) 47% (39%; 56%) Relação de probabilidade (IC de 95%); valor de p 3,0 (1,8; 4,8); p < 0,0001 Resposta completa 3,9% 0,7% Resposta parcial 69% 47% Duração da Resposta (DOR) a‡ Mediana b (IC de 95%), meses 10,1 (8,5; 13,9) 5,6 (4,4; 6,9) Pacientes com DOR ≥ 6 meses 77% 44% Pacientes com DOR ≥ 12 meses 45% 11% Sobrevida Global (SG) b Número de eventos 28 42 Mediana SG, meses (IC de 95%) NE (NE; NE) 24,3 (22,0; NE) RR (IC de 95%); valor de p 0,68 (0,42; 1,10); p=0,11 Taxa de 6 meses livre de evento (IC de 95%) 0,94 (0,89; 0,97) 0,97 (0,92; 0,99) 0,86 (0,79; 0,91) 0,82 (0,74; 0,87) 0,74 (0,64; 0,82) 0,68 (0,58; 0,76) 0,72 (0,61; 0,81) 0,54 (0,37; 0,68) Tempo até a Terapia Subsequente (TTS) c Número de pacientes que tiveram terapia subsequente (%) 58 (38%) 109 (70%) Mediana, meses (IC de 95%) 17,7 (13,7; NE) 9,9 (8,6; 11,1) RR (IC de 95%); valor de p 0,35 (0,25; 0,49); p < 0,0001 SLP Após a Primeira Terapia Subsequente (SLP2) d Número de pacientes com a segunda progressão 33 61 Mediana, meses (IC de 95%) NE (22,8; NE) 17,3 (14,0; 21,5) RR (IC de 95%); valor de p 0,49 (0,32; 0,76); p=0,001 Tempo até a Progressão Sintomática (TPS) e Número de eventos 45 (29%) 64 (41%) Mediana, meses (IC de 95%) NE (18,6; NE) 20,1 (13,1; NE) RR (IC de 95%); 0,67 (0,46; 0,98); p=0,039 Rybrevant ®). c Definido como tempo desde a data de randomização até a data de início da terapia anticâncer subsequente após a descontinuação do tratamento do estudo. d Definido como tempo desde a randomização até a data da segunda progressão objetiva da doença, após o início da terapia anticâncer subsequente, com base na avaliação do investigador (depois da usada para SLP) ou óbito, o que ocorresse primeiro. e Definido como tempo desde a randomização até manifestação de novos sintomas ou de agravamento dos sintomas que fossem considerados pelo investigador como relacionados ao câncer de pulmão e que demandassem alteração no tratamento anticâncer e/ou intervenção clínica para controlar os sintomas, ou óbito, o que ocorrer primeiro.

‡ Em respondedores confirmados.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de SLP em pacientes com CPNPC não tratado anteriormente por avaliação BICR A análise de sensibilidade pré-planejada que avaliou a SLP conforme avaliada pelo investigador demonstrou uma redução de 62% no risco de progressão da doença ou óbito (média de 12,9 meses) em pacientes randomizados para o braço com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede (RR de 0,38 [IC de 95%: 0,29, 0,52, p < 0,001 nominal]), consistente com o que foi observado na avaliação BICR de SLP.

Além disso, consistente com a avaliação por BICR, os resultados da análise de DOR e TRO baseados na avaliação do investigador também demonstraram um benefício significativo do tratamento com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede. A DOR média foi de 15,28 meses (IC de 95%: 10,87, NE) e a análise de TRO demonstrou atividade antitumoral significativamente melhor com um TRO de 66,0% (IC de 95%: 57,9, 73,5).

O benefício de SLP do Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede em comparação a carboplatina e pemetrexede foi consistente entre os subgrupos pré-definidos de metástases cerebrais no início do estudo (sim ou não), idade (< 65 ou ≥ 65), sexo (masculino ou feminino), raça (asiática ou não asiática), peso (< 80 kg ou ≥ 80 kg), status de desempenho ECOG (0 ou 1) e histórico de tabagismo (sim ou não). Vide Figura 2.

Figura 2: Forest Plot: Análise de subgrupo de SLP – NSC3001 (PAPILLON) Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de SG em pacientes com CPNPC não tratados anteriormente por avaliação BICR Resultados relatados pelos pacientes (PRO) Os sintomas relatados pelos pacientes e a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) foram eletronicamente coletados usando EORTC QLQ-C30 e PROMIS-PF. Esses instrumentos foram aplicados aproximadamente uma vez a cada 6 semanas até o final o tratamento. Eles foram então aplicados 30 dias após a última dose do tratamento, e depois a cada 12 semanas por um ano. A adesão foi alta no período basal (> 97%) e durante o tratamento (> 80% até o Ciclo 31) em ambos os braços. No período basal, os pacientes de ambos os braços de tratamento relataram baixa carga de sintomas e altos níveis de funcionalidade.

As análises dos PRO demonstraram que os benefícios clínicos de receber Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede foram obtidos sem comprometer a QVRS. Em todas as escalas de PRO, a QVRS dos pacientes no período basal foi mantida durante o tratamento em ambos os braços.

As análises de tempo até a deterioração demonstraram que o tempo médio até o agravamento dos sintomas foi retardado de 2 a 5 meses para o Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede, em comparação a carboplatina e pemetrexede sozinhos para dispneia (RR=0,75; IC de 95%: 0,55; 1,01), dor (RR=0,74; IC de 95%: 0,55; 1,00), insônia (RR=0,75; IC de 95%: 0,54; 1,04), diarreia (RR=0,67; IC de 95%: 0,47; 0,95), e náusea/vômito (RR=0,74; IC de 95%:

0,55; 0,98).

CPNPC previamente tratado Pacientes com CPNPC previamente tratados com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR A eficácia de Rybrevant ® foi avaliada em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de deleção no éxon 19 ou de substituição L858R no éxon 21 do EGFR (caracterizado por um teste validado no momento ou após o diagnóstico de doença localmente avançada ou metastática, conforme identificado por testes locais ou centrais) em um estudo randomizado (2:2:1), aberto, multicêntrico, de fase 3 (MARIPOSA-2, NCT04988295). No estudo MARIPOSA-2, pacientes que receberam previamente osimertinibe receberam carboplatina e pemetrexede (CP, N = 263) ou Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede (Rybrevant ®-CP, N = 131). Rybrevant ® foi administrado por via intravenosa sob a dose de 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana por 4 semanas, depois a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) iniciando na Semana 7 até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A carboplatina foi administrada por via intravenosa sob a área sobre curva de concentração-tempo 5 mg/mL por minuto (AUC 5) uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas. O pemetrexede foi administrado por via intravenosa sob a dose de 500 mg/m 2 uma vez a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Adicionalmente, 236 pacientes receberam Rybrevant ® em combinação com lazertinibe, carboplatina e pemetrexede em um braço separado do estudo (um regime não aprovado para CPNPC EGFR mutado).

Os pacientes foram estratificados por linha de tratamento com osimertinibe (primeira linha ou segunda linha), metástase cerebral anterior (sim ou não), e raça asiática (sim ou não).

Dos 394 pacientes randomizados para o braço de Rybrevant ®-CP ou braço CP, a idade mediana era de 62 anos (faixa:

31-85) anos, com 37,8% dos pacientes ≥ 65 anos de idade; 60,4% eram mulheres; 48,2% eram asiáticas e 46,4% eram brancos. O status de desempenho basal do Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste (ECOG) era 0 (39,6%) ou 1 (60,4%); 65,5% nunca haviam fumado; 45,2% tinham histórico de metástase cerebral e 91,6% tinham câncer em estágio IV no diagnóstico inicial.

O Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede demonstrou uma melhora clinicamente significativa e estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão (SLP) comparado com carboplatina e pemetrexede, com uma RR de 0,48 (IC de 95%: 0,36, 0,64; p < 0,0001) demonstrando uma redução de 52% no risco de progressão da doença ou morte e um tempo de sobrevida mediano mais longo clinicamente significativo em pacientes randomizados para Rybrevant ®-CP vs CP. Análises de desfechos pós-progressão demonstraram que o benefício na SLP foi preservado através das linhas de terapia subsequentes. No momento da análise primária, a sobrevida global (SG) mostrou uma forte tendência sugestiva de benefício a favor do braço Rybrevant ®-CP . Ocorreram 27 mortes no braço Rybrevant ®-CP e 65 mortes no braço CP e a análise da sobrevida global interina foi RR de 0,77 (IC de 95%:

0,49; 1,21; p = 0,2531). Veja a Figura 4.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: Resultados de Eficácia do estudo MARIPOSA-2 Rybrevant ® + carboplatina + pemetrexede (N=131) carboplatina + pemetrexede (N=263) Sobrevida Livre de Progressão (SLP) a Número de eventos (X%) 74 (56,5%) 171 (65,0%) Mediana, meses (IC de 95%) 6,28 (5,55; 8,41) 4,17 (4,04; 4,44) RR (IC de 95%); valor de p 0,48 (0,36; 0,64); p < 0,0001 Taxa de Resposta Objetiva a, b TRO, % (IC de 95%) 63,8% (55,0; 72,1) 36,2% (30,3; 42,3) Relação de Probabilidade (IC de 95%); valor de p 3,10 (2,00; 4,80); p < 0,0001 Resposta completa 1,5% 0,4% Resposta parcial 62,3% 35,8% Duração de Resposta a

‡ (DOR) Mediana b (IC de 95%), meses 6,90 (5,52; NE) 5,55 (4,17; 9,56) com DOR ≥ Tempo até a Terapia Subsequente (TTS) c Número de eventos (%) 46 (35,1) 138 (52,5) Mediana, meses (IC de 95%) 12,06 (11,04; 14,88) 6,60 (6,24; 8,11) RR (IC de 95%); valor de p 0,42 (0,30; 0,59); p < 0,0001 SLP após a primeira terapia subsequente (SLP2) d Número de eventos (%) 33 (25,2%) 80 (30,4%) Mediana, meses (IC de 95%) 13,90 (11,40; NE) 11,27 (9,07; 13,83) RR (IC de 95%); p 0,60 (0,40; 0,92); p=0,0167

SLP e Intracraniana Número de eventos (%) 41 (31,3%) 102 (38,8%) Mediana, meses (IC de 95%) 12,45 (10,84; NE) 8,31 (7,29; 11,27) RR (IC de 95% ); valor de p 0,55 (0,38; 0,79); p=0,0011 Figura 4: Curva de Kaplan-Meier da SLP em Pacientes com CPNPC Tratados Previamente por avaliação de

BICR - MARIPOSA-2 A análise de sensibilidade pré-planejada que avalia a SLP conforme avaliado pelo investigador responsável mostrou uma redução de 59% no risco de progressão da doença ou morte (mediana 8,2 meses) em pacientes randomizados para Rybrevant ® no braço da combinação com carboplatina e pemetrexede (RR de 0,41 [IC de 95%: 0,30, 0,54; nominal p < 0,0001]), conforme comparado com uma mediana de 4,2 meses no braço de carboplatina e pemetrexede, o que é consistente com aquela observada na SLP avaliada pelo BICR.

Adicionalmente, consistente com a avaliação do BICR, os resultados das análises de DOR e TRO com base na avaliação do investigador responsável pelo tratamento também mostrou um benefício significativo no tratamento com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede. A DOR mediana era de 7,13 meses (IC de 95%: 5,55;

NE) conforme comparado a 5,45 meses (IC de 95%: 4,27; 6,93) no braço de carboplatina e pemetrexede. A análise de TRO mostrou melhora significativa na atividade anti-tumoral com uma TRO de 51,9% (IC de 95%: 43,0; 60,7) conforme comparado a 27,8% (IC de 95% : 22,4%; 33,6%) no braço de carboplatina e pemetrexede.

O benefício na SLP de Rybrevant ®-CP comparado a CP foi consistente ao longo dos subgrupos pré-definidos analisados, incluindo etnicidade, idade, sexo, histórico de tabagismo e status de metástase no SNC na entrada do estudo.

A análise de subgrupo de SLP está resumida na Figura 5.

Figura 5: Forest Plot: Análise de subgrupo da SLP por Avaliação de BICR – Estudo MARIPOSA-2 Razão de risco para progressão da doença ou óbito (IC de 95%) Nº. de eventos/Nº. de pacientes R-CP Subgrupo Favorece R-CP Favorece CP Todos os pacientes randomizados Faixa etária < 65 anos ≥65 anos < 75 anos ≥75 anos Sexo Feminino Masculino Raça Asiática Não asiática Faixa de peso < 80 kg ≥80 kg PS pelo ECOG 0 1 Histórico de tabagismo Sim Não Histórico de metástases cerebrais Sim Não Linha de terapia de osimertinibe Primeira linha Segunda linha Mutação EGFR Ex19del L 858R 0,48 (0,36-0,64) 0,44 (0,31-0,64) 0,61 (0,40-0,94) 0,48 (0,36-0,65) 0,70 (0,28-1,75) 0,48 (0,33-0,68) 0,54 (0,35-0,84) 0,58 (0,39-0,85) 0,47 (0,32-0,71) 0,51 (0,38-0,68) 0,51 (0,23-1,11) 0,44 (0,28-0,69) 0,56 (0,39-0,79) 0,45 (0,27-0,76) 0,53 (0,38-0,74) 0,52 (0,35-0,78) 0,48 (0,33-0,70) 0,47 (0,34-0,66) 0,55 (0,32-0,93) 0,60 (0,44-0,83) 0,30 (0,17-0,54) 74/131 40/79 34/52 65/118 9/13 45/81 29/50 39/63 34/64 64/113 10/18 30/55 44/76 19/41 55/90 34/58 40/73 54/97 20/34 58/89 16/42 171/263 106/166 65/97 160/244 11/19 103/157 68/106 82/127 84/129 148/226 23/37 65/101 106/162 61/95 110/168 79/120 92/143 117/181 54/82 118/183 53/79 CP 0.1 1 10 Figura 6: Curva de Kaplan-Meier da SG em Pacientes com CPNPC Tratados Previamente - MARIPOSA-2 Dados de eficácia de metástases intracranianas Pacientes com metástases intracranianas assintomáticos ou tratados previamente e estáveis eram elegíveis para serem randomizados no MARIPOSA-2. A avaliação basal da doença, incluindo Imagem por Ressonância Magnética (MRI), foi realizada no início do tratamento. Todos os pacientes foram submetidos à MRI seriada do cérebro durante o estudo.

O tratamento com Rybrevant ®-CP foi associado a uma melhora acentuada na SLP intracraniana (com SLP intracraniana mediana de 12,45 meses vs 8,31 meses no braço de Rybrevant ®-CP vs CP, respectivamente; RR=0,55; nominal p=0,0011), incluindo em pacientes que apresentavam histórico de metástases cerebrais (RR=0,52, nominal p=0,0093), e em pacientes com histórico de metástases cerebrais que não haviam recebido radioterapia anterior no cérebro (RR=0,36, p=0,0129). Além disso, o tratamento com Rybrevant ®-CP exibiu um aumento numérico na TRO intracraniana (26,7% para Rybrevant ®-CP versus 14,8% para CP, relação de probabilidade de 2,10; nominal p=0,1758]) e DOR intracraniana (não estimável no braço de Rybrevant ®-CP em comparação com 3,48 meses no braço de CP).

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier de SLP Intracraniana por Avaliação de BICR em Pacientes com Metástases no SNC no Período Basal - MARIPOSA-2 Resultados Relatados pelos Pacientes (PRO) Os sintomas relatados pelos pacientes e a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) foram coletados eletronicamente usando o NSCLC-SAQ, EORTC-QLQ-C30 e PROMIS-PF. Esses instrumentos foram administrados no primeiro dia de cada ciclo de tratamento, ao final da visita de tratamento e uma vez a cada 12 semanas por um ano.

A adesão foi alta no período basal (> 94%) e durante o tratamento (> 80%) em ambos os braços. No período basal, pacientes da pesquisa em ambos os braços de tratamento relataram baixa carga de sintomas e altos níveis de capacidade.

As análises PRO demonstraram que os benefícios clínicos de se receber Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede foram alcançados sem comprometer a QVRS. A QVRS basal dos pacientes foi mantida e foi semelhante entre os braços de tratamento durante o tratamento.

CPNPC Localmente Avançado ou Metastático com Mutações de Inserção no Éxon 20 do EGFR EDI1001 (CHRYSALIS) é um estudo multicêntrico, aberto, de múltiplas coortes conduzido para avaliar a segurança e a eficácia de Rybrevant ® em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático. A eficácia foi avaliada em 81 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático que apresentaram mutações de inserção no éxon 20 no EGFR, conforme determinado por teste prévio ao tratamento padrão local, cuja doença apresentou progressão durante ou após quimioterapia à base de platina, e que apresentaram acompanhamento mediano de 9,7 meses.

Rybrevant ® foi administrado por via intravenosa a 1050 mg em pacientes < 80 kg ou 1400 mg em pacientes ≥ 80 kg uma vez por semana durante 4 semanas, e então a cada 2 semanas, começando na Semana 5, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A idade mediana foi de 62 (faixa: 42-84) anos, sendo que 9% dos pacientes ≥ 75 anos de idade; 59% eram do sexo feminino; e 49% eram asiáticos e 37% eram caucasianos. O número mediano de terapias anteriores foi de 2 (faixa: 1 a 7 terapias). No período basal, 99% apresentaram status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste (ECOG) de 0 ou 1 (99%); 53% nunca fumaram; 75% apresentaram câncer em Estágio IV; e 22% tiveram tratamento anterior para metástases cerebrais. As inserções do éxon 20 foram observadas em 8 resíduos diferentes; os resíduos mais comuns foram A767 (24%), S768 (16%), D770 (11%) e N771 (11%).

Os resultados de eficácia são resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de Eficácia para EDI1001 (CHRYSALIS) Tratamento Anterior com Quimioterapia à Base de Platina (N=81) Taxa de Resposta Global a,b (IC de 95%) 40% (29%; 51%) Resposta completa 4% Resposta parcial 36% Índice de Benefício Clínico a,c (IC de 95%) 74% (63%; 83%) Duração de Resposta a (DOR) Mediana (IC de 95%), meses d 11,1 (6,9;

R ≥ 6 meses Sobrevida Livre de Progressão Mediana a (IC de 95%), meses 8,3 (6,5; 10,9) Tempo Mediano até a Falha do Tratamento (IC de 95%), meses 7,7 (5,6; 10,6) Sobrevida Global Mediana (IC de 95%), meses 22,8 (14,6; NE) a Análise Central Independente Cega pelo RECIST v1.1. b Resposta confirmada. c A taxa de benefício clínico é definida como sendo a resposta completa + resposta parcial + doença estável (duração de no mínimo 11 semanas). d Com base na estimativa de Kaplan-Meier.

NE = Não Estimável Referências bibliográficas:

1. Caicun Zhou, M.D., Ph.D., et. al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med 2023; 389:2039-2051 DOI: 10.1056/NEJMoa2306441. Nov. 2023.

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Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação O amivantamabe é um anticorpo biespecífico EGFR-MET completamente humano à base de IgG1 e de baixa fucose com atividade imunológica direcionada às células que tem como alvos tumores com mutações em EGFR resistentes e ativadoras e mutações e amplificações em MET. O amivantamabe liga-se aos domínios extracelulares de EGFR e

MET.

O amivantamabe interrompe as funções sinalizadas por EGFR e MET através do bloqueio da ligação destes ligantes e amplificação da degradação de EGFR e MET, dessa forma, prevenindo o crescimento e progressão tumoral. A presença de EGFR e MET na superfície de células tumorais também possibilita o direcionamento dessas células para destruição por células imunológicas efetoras, tais como células exterminadoras naturais e macrófagos, através de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) e mecanismos de trogocitose, respectivamente.

Efeitos farmacodinâmicos Albumina O amivantamabe reduziu a concentração sérica de albumina, um efeito farmacodinâmico da inibição do MET, tipicamente durante as 8 primeiras semanas. Subsequentemente, a concentração de albumina se estabilizou pelo restante do tratamento com amivantamabe.

Imunogenicidade Assim como com todas as proteínas terapêuticas, há o potencial de imunogenicidade. Em ensaios clínicos de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático em monoterapia ou como parte de uma terapia combinada, 4 dos 1078 (0,4%) pacientes que foram tratados com Rybrevant ® e avaliados quanto à presença de anticorpos antidrogas (ADA), testaram positivo para anticorpos anti-amivantamabe emergentes do tratamento. Nenhum efeito evidente da imunogenicidade na eficácia e eventos de segurança [incluindo reações relacionadas à infusão (RRIs)] foram observados.

Propriedades Farmacocinéticas Com base nos dados de monoterapia com Rybrevant ®, a área sob a curva de concentração-tempo (AUCsemana1) de amivantamabe aumenta proporcionalmente em relação a uma faixa de dose de 350 a 1750 mg.

Com base na farmacocinética populacional de Rybrevant ®, as concentrações de Rybrevant ® no estado estacionário foram atingidas na semana 13 para ambos os regimes posológicos recomendados de 3 e 2 semanas e a acumulação sistémica foi de 1,9 vezes.

Distribuição O volume de distribuição (± DP) médio de amivantamabe estimado a partir de parâmetros PK populacionais foi de 5,34 ± 1, 81L após a administração da dose recomendada de Rybrevant ®.

Eliminação A média geométrica (% CV) de clearance linear (CL) e meia-vida terminal associada à CL foram de 0,266 L/dia (30,4%) e 13,7 dias (31,9%), respectivamente.

Populações especiais Pacientes Pediátricos (17 anos de idade ou menos) A farmacocinética de Rybrevant ® em pacientes pediátricos não foi investigada.

Idosos (65 anos de idade ou mais) Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de amivantamabe com base na idade (27-87 anos).

Insuficiência renal Nenhum efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética de amivantamabe foi observado em pacientes com insuficiência renal leve (60 ≤ clearance de creatinina [CrCl] < 90 mL/min) e moderada (29 ≤ CrCl < 60 mL/min). O efeito da insuficiência renal severa (15 ≤ CrCl < 29mL/min) sobre a farmacocinética de amivantamabe é desconhecido.

Insuficiência hepática É improvável que alterações na função hepática apresentem um efeito sobre a eliminação de amivantamabe, uma vez que moléculas à base de IgG1 como amivantamabe não são metabolizadas através de vias hepáticas.

Não foi observado um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de amivantamabe com base na insuficiência hepática leve [(bilirrubina total ≤ LSN e AST > LSN) ou (LSN < bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN)]. O efeito da insuficiência hepática moderada (bilirrubina total de 1,5 a 3 vezes a LSN) e severa (bilirrubina total > 3 vezes a LSN) sobre a farmacocinética de amivantamabe é desconhecido.

Gênero O clearance de amivantamabe foi 24% mais alto em homens do que em mulheres; entretanto, não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de amivantamabe com base em gênero.

Peso O volume central de distribuição e clearance de amivantamabe aumentou com o peso corporal crescente. Exposições similares de amivantamabe foram alcançadas na dose recomendada de Rybrevant ® em pacientes com peso corporal < 80 kg que receberam 1050 mg e pacientes com peso corporal ≥ 80 kg que receberam 1400 mg.

Informação não clínica Em estudos de toxicidade de doses repetidas em macacos cynomolgus, amivantamabe foi bem tolerado em doses semanais de até 120 mg/kg por via intravenosa durante 6 semanas ou 3 meses (equivalente a 6 à 8 vezes a Cmáx e 5 à 7 vezes a AUC da exposição humana de 1050 e 1400 mg de doses intravenosas). Não houve efeitos sobre a função dos sistemas cardiovascular, respiratório e nervoso. A patologia clínica demonstrou elevações não adversas na alanina aminotransferase (ALT), no aspartato aminotransferase (AST) e nas globulinas séricas, e reduções não adversas na albumina em comparação ao grupo de controle. Todos esses valores retornaram às faixas normais em grupos de recuperação. Um estudo de tolerância subcutânea local evidenciou que amivantamabe foi bem tolerado nos locais de injeção em macacos cynomolgus recebendo duas doses semanais de 125 mg/kg.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade Nenhum estudo animal foi realizado para estabelecer o potencial carcinogênico de amivantamabe. Estudos de rotina de genotoxicidade e carcinogenicidade geralmente não são aplicáveis a medicamentos biológicos, pois grandes proteínas não podem se difundir em células e não podem interagir com DNA ou material cromossômico.

Toxicologia Reprodutiva Nenhum estudo toxicológico foi realizado para avaliar os possíveis efeitos de amivantamabe.

Contraindicações

Rybrevant ® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a amivantamabe ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Advertências e precauções

Reações Relacionadas à Infusão Rybrevant ® pode causar reações relacionadas à infusão (RRI); os sinais e sintomas da RRI incluem dispneia, rubor, febre, calafrios, náuseas, desconforto no peito, hipotensão e vômitos. O tempo médio para o início da RRI é de aproximadamente 1 hora.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes previamente tratados Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede pode causar reações relacionadas à infusão. Com base na população de segurança (vide “Reações Adversas”), reações relacionadas à infusão ocorreram em 59% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (5,4%). A incidência de modificações na infusão devido a RRI foi de 52% e 5,4% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant ®.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes não tratados anteriormente Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede pode causar reações relacionadas à infusão. Com base na população de segurança (vide “Reações Adversas”), reações relacionadas à infusão ocorreram em 50% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (3,2%). A incidência de modificações na infusão devido a RRI foi de 46% e 2,8% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant ® devido à RRI.

Rybrevant ® como agente único Com base na população de segurança (vide “Reações Adversas”) a RRI ocorreu em 66% dos pacientes tratados com Rybrevant ® como agente único. Entre os pacientes que receberam tratamento na Semana 1, Dia 1, 65% apresentaram RRI, enquanto a incidência de RRI foi de 3,4% com a infusão do Dia 2, 0,4% com a infusão da Semana 2 e cumulativamente 1,1% com infusões subsequentes. Das RRIs reportadas, 97% foram de Grau 1-2, 2,2% foram de Grau 3 e 0,4% foram de Grau 4. O tempo mediano até ao início foi de 1 hora (intervalo de 0,1 a 18 horas) após o início da perfusão. A incidência de modificações na infusão devido a RRI foi de 62% e 1,3% dos pacientes descontinuaram permanentemente Rybrevant ® devido a RRI.

Pré-medique com anti-histamínicos, antipiréticos e glicocorticoides e faça a infusão de Rybrevant ® conforme recomendado (vide “Posologia e Modo de Usar”). Administre Rybrevant ® por via periférica na Semana 1 e na Semana 2 (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Monitore os pacientes para quaisquer sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão durante a infusão de Rybrevant ® em um ambiente onde medicamentos e equipamentos de ressuscitação cardiopulmonar estejam disponíveis. Interrompa a infusão se houver suspeita de RRI. Reduza a taxa de infusão ou descontinue definitivamente Rybrevant ® com base na gravidade (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite Rybrevant ® pode causar doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes previamente tratados Com base na população de segurança (“vide Reações Adversas”) DPI/pneumonite de Grau 3 ocorreu em 0,8% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, todos os pacientes necessitaram de descontinuação permanente.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes não tratados anteriormente Com base na população de segurança (“vide Reações Adversas”), DPI/pneumonite de Grau 3 ocorreu em 2,6% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, todos os pacientes necessitaram de descontinuação permanente.

Rybrevant ® como agente único Com base na população de segurança (vide “Reações Adversas”), DPI/pneumonite ocorreu em 3,3% dos pacientes tratados com Rybrevant ® como agente único, com 0,7% dos pacientes apresentando DPI/pneumonite de Grau 3. Três pacientes (1%) descontinuaram permanentemente Rybrevant ® devido a DPI/pneumonite.

Monitore os pacientes para novos ou agravamento dos sintomas indicativos de DPI/pneumonite (por exemplo, dispneia, tosse, febre). Suspenda imediatamente o Rybrevant ® em pacientes com suspeita de DPI/pneumonite e descontinue permanentemente se DPI/pneumonite for confirmada (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Reações Dermatológicas Rybrevant ® pode causar erupção na pele (incluindo dermatite acneiforme), prurido e pele seca.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes previamente tratados Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede pode causar reações adversas dermatológicas. Com base na população de segurança (vide “Reações Adversas”), ocorreu erupção cutânea em 72% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (11%). Em 8% dos pacientes ocorreu erupção cutânea que levou a reduções de dose, 3% descontinuaram permanentemente Rybrevant ® e 3,1% descontinuaram pemetrexede.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes não tratados anteriormente Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede pode causar reações adversas dermatológicas. Com base na população de segurança (vide “Reações Adversas”), ocorreu erupção cutânea em 89% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, incluindo reações adversas de Grau 3 (19%). Em 19% dos pacientes ocorreu erupção cutânea que levou a reduções de dose, 2,5% descontinuaram permanentemente Rybrevant ® e 3,1% descontinuaram pemetrexede.

Rybrevant ® como agente único Com base na população de segurança (vide “Reações Adversas”), ocorreu erupção cutânea em 74% dos pacientes tratados com Rybrevant ® como agente único, incluindo erupção cutânea de Grau 3 em 3,3% dos pacientes. O tempo médio até ao início da erupção cutânea foi de 14 dias (intervalo: 1 a 276 dias). Em 5% dos pacientes ocorreu erupção cutânea que levou à redução da dose, e Rybrevant ® foi descontinuado permanentemente devido a erupção cutânea em 0,7% dos pacientes (vide “Reações Adversas”).

A necrólise epidérmica tóxica (NET) ocorreu em um paciente (0,3%) tratado com Rybrevant ® como agente único.

Instrua os pacientes a limitar a exposição ao sol durante e por 2 meses após o tratamento com Rybrevant ®. Aconselhe os pacientes a usar roupas de proteção e usar protetor solar de amplo espectro UVA/UVB. O creme emoliente sem álcool é recomendado para pele seca.

Deve-se considerar uma abordagem profilática para a prevenção de erupção cutânea.Se ocorrerem reações cutâneas, inicie corticosteroides tópicos e antibióticos tópicos e/ou orais. Para reações de Grau 3, adicione esteroides orais e considere uma consulta dermatológica. Encaminhar prontamente os pacientes que apresentam erupção cutânea grave, aparência ou distribuição atípica ou ausência de melhora em 2 semanas a um dermatologista. Pausar, reduzir a dose ou descontinuar permanentemente Rybrevant ® com base na gravidade (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Toxicidade Ocular Rybrevant ® pode causar toxicidade ocular, incluindo ceratite, sintomas de olho seco, hiperemia conjuntival, visão turva, alteração na acuidade visual, prurido ocular e uveíte.

Encaminhar prontamente os pacientes com sintomas oculares novos ou piores a um oftalmologista. Interrompa, reduza a dose ou descontinue permanentemente Rybrevant ® com base na gravidade (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes previamente tratados Com base na população de segurança (“vide Reações Adversas”), Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede pode causar toxicidade ocular, incluindo blefarite, olho seco, vermelhidão ocular, visão turva e prurido ocular. Todos os eventos foram de Grau 1-2.

Rybrevant ® com carboplatina e pemetrexede em pacientes não tratados anteriormente Com base na população de segurança (vide “Reações Adversas”), toxicidade ocular ocorreu em 16% dos pacientes tratados com Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede. Todos os eventos foram de Grau 1-2.

Rybrevant ® como agente único Com base na população de segurança (vide “Reações Adversas”), ceratite ocorreu em 0,7% e uveíte ocorreu em 0,3% dos pacientes tratados com Rybrevant ®. Todos os eventos foram de Grau 1-2.

Toxicidade embriofetal Com base em seu mecanismo de ação e achados em modelos animais, Rybrevant ® pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. A administração de outras moléculas inibidoras de EGFR a animais grávidas resultou em um aumento da incidência de comprometimento do desenvolvimento embriofetal, embrioletalidade e aborto. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo do risco potencial para o feto. Aconselhe as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar anticoncepcionais eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant ® (vide “Gravidez e Lactação”).

Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir e Usar Máquinas Nenhum estudo foi realizado sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas. Se pacientes apresentarem sintomas relacionados ao tratamento que afetam a sua capacidade de concentrar e reagir, recomenda-se que não dirijam ou usem máquinas até que o efeito cesse.

Gravidez, Lactação e Fertilidade Gravidez (Categoria C) Resumo do Risco Com base no mecanismo de ação e achados em modelos animais, Rybrevant ® pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Não há dados disponíveis sobre o uso de Rybrevant ® em mulheres grávidas ou dados de animais para avaliar o risco de Rybrevant ® na gravidez. O bloqueio ou degradação de EGFR em modelos animais resultou no comprometimento do desenvolvimento embriofetal, incluindo efeitos no desenvolvimento placentário, pulmonar, cardíaco, cutâneo e neural. A ausência de sinalização de EGFR ou MET resultou em embrioletalidade, malformações e morte pós-natal em animais (vide “Dados”). Avise as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto.

Dados Dados Animais Não foram realizados estudos em animais para avaliar os efeitos do amivantamabe na reprodução e no desenvolvimento fetal; no entanto, com base em seu mecanismo de ação, Rybrevant ® pode causar danos fetais ou anomalias de desenvolvimento. Em camundongos, o EGFR é criticamente importante nos processos reprodutivos e de desenvolvimento, incluindo implantação de blastocisto, desenvolvimento placentário e sobrevivência e desenvolvimento embriofetal/pós-natal. A redução ou eliminação da sinalização de EGFR embriofetal ou materna pode prevenir a implantação, pode causar perda embriofetal durante vários estágios da gestação (por meio de efeitos no desenvolvimento da placenta) e pode causar anomalias de desenvolvimento e morte precoce em fetos sobreviventes. Resultados de desenvolvimento adversos foram observados em vários órgãos em embriões/neonatos de camundongos com interrupção da sinalização de EGFR.

Da mesma forma, a supressão de MET ou seu ligante HGF foi embrionariamente letal devido a graves defeitos no desenvolvimento da placenta e os fetos exibiram defeitos no desenvolvimento muscular em vários órgãos. Sabe-se que a IgG1 humana atravessa a placenta; portanto, o amivantamabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Resumo do Risco Não existem dados sobre a presença de amivantamabe no leite humano, efeitos na criança amamentada ou na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves de Rybrevant ® em crianças amamentadas, aconselhe as mulheres a não amamentar durante o tratamento com Rybrevant ® e por 3 meses após a última dose.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

Contracepção Devido ao risco de que Rybrevant ® pode provocar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas, oriente as pacientes com potencial reprodutivo de utilizar uma contracepção eficaz durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant ®. Pacientes do sexo masculino devem usar contracepção eficaz (p. ex. preservativo) e não devem doar ou armazenar sêmen durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Rybrevant ®.

CONTÉM: açúcar.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar em geladeira de 2°C a 8°C. Não congelar. Manter na embalagem original até o final do uso para proteger da luz.

A validade de Rybrevant ® é de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

Após diluição:

Como as soluções de amivantamabe não contêm conservantes, salvo se o método de abertura/diluição prevenir o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser usado imediatamente. Administre as soluções diluídas dentro do período de 10 horas (incluindo o tempo de infusão) em temperatura de 15°C a 25°C e em iluminação ambiente.

Aspecto físico A solução para diluição para infusão é incolor a amarela pálida e livre de conservantes.

Número de lote, datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento antes do uso.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

Posologia e modo de usar

Rybrevant ® deve ser administrado por um profissional de saúde com auxílio médico apropriado para tratar reações relacionadas à infusão (RRIs) caso ocorram (vide "Advertências e Precauções").

Administre os medicamentos pré-infusão (vide "Posologia - Medicamentos pré-infusão").

• Administrar Rybrevant ® diluído por via intravenosa de acordo com as taxas de infusão que constam nas Tabelas 4 e 5, com a dose inicial como uma infusão dividida na Semana 1, no Dia 1 e no Dia 2.

Ao considerar o uso de Rybrevant ®, a presença de mutações de inserção no éxon 20 do EGFR deve ser estabelecida usando um teste validado (vide "Resultados de Eficácia").

Dosagem – Adultos (≥ 18 anos) A cada 3 semanas A dose recomendada de Rybrevant ®, quando usada em combinação com carboplatina e pemetrexede, consta na Tabela 4 (vide “Taxas de Infusão – Tabela 7”).

Tabela 4: Dose Recomendada e Esquema de Dose de 3 semanas para Rybrevant ® Peso corporal no período basal a Dose de Rybrevant ® Esquema de dose Número de frascos de 350 mg/7 mL de Rybrevant ® Menos de 80 kg 1400 mg Semanalmente (total de 4 doses) das Semanas 1 a 4

• Semana 1 – infusão dividida no Dia 1 e no Dia 2
• Semanas 2 a 4 – infusão no Dia 1 4 1750 mg A cada 3 semanas a partir da Semana 7 em diante 5 Maior ou igual a 80 kg 1750 mg Semanalmente (total de 4 doses) das Semanas 1 a 4
• Semana 1 – infusão dividida no Dia 1 e no Dia 2
• Semanas 2 a 4 – infusão no Dia 1 5 2100 mg A cada 3 semanas a partir da Semana 7 em diante 6 a Não é necessário ajuste de dose para alterações subsequentes no peso corporal.

Quando for utilizado em combinação com carboplatina e pemetrexede, o Rybrevant ® deve ser administrado após carboplatina e pemetrexede na seguinte ordem: pemetrexede, carboplatina e então Rybrevant ®. Consulte os Estudos Clínicos e as informações de prescrição do fabricante para obter as instruções de dosagem de carboplatina e pemetrexede.

A cada 2 semanas A dose recomendada de Rybrevant ® em monoterapia é fornecida na Tabela 5 (vide "Taxas de Infusão - Tabela 8").

Tabela 5: Dose Recomendada e Esquema de Dose de 2 semanas para Rybrevant ® Peso corporal no período basal a Dose de Rybrevant ® Esquema de dose Número de frascos de 350 mg/7 mL de Rybrevant ® Menos de 80 kg 1050 mg Semanalmente (total de 4 doses) das Semanas 1 a 4

• Semana 1 – infusão dividida no Dia 1 e no Dia 2
• Semanas 2 a 4 – infusão no Dia 1 3 A cada 2 semanas a partir da Semana 5 em diante Maior ou igual a 80 kg 1400 mg Semanalmente (total de 4 doses) para as Semanas 1 a 4
• Semana 1 – infusão dividida no Dia 1 e no Dia 2
• Semanas 2 a 4 – infusão no Dia 1 4 A cada 2 semanas a partir da Semana 5 em diante a Não é necessário ajuste de dose para alterações subsequentes no peso corporal.

Duração do tratamento É recomendado que os pacientes sejam tratados com Rybrevant ® até toxicidade inaceitável ou falta de benefício clínico.

Medicamentos pré-infusão Antes da infusão inicial de Rybrevant ® (Dias 1 e 2 da Semana 1), administre anti-histamínicos, antipiréticos e glicocorticoides para reduzir o risco de RRIs. Para doses subsequentes, administre anti-histamínicos e antipiréticos.

Administre antieméticos conforme necessário.

Tabela 6: Pré-Medicamentos Medicamento Dose Via de Administração Janela de Dosagem Antes da Administração de Rybrevant ® Anti-histamínico * difenidramina (25 a 50 mg) ou equivalente IV 15 a 30 minutos Oral 30 a 60 minutos Antipiréticos * paracetamol/acetaminofeno (650 a 1000 mg) ou equivalente IV 15 a 30 minutos Oral 30 a 60 minutos Tabela 6: Pré-Medicamentos Medicamento Dose Via de Administração Janela de Dosagem Antes da Administração de Rybrevant ® Glicocorticoide ‡ dexametasona (20 mg) ou equivalente IV 60 a 120 minutos Glicocorticoide + dexametasona (10 mg) ou equivalente IV 45 a 60 minutos

• Necessário em todas as doses.

‡ Necessário na dose inicial (Semana 1, Dia 1);

+ Necessário na segunda dose (Semana 1, Dia 2); opcional para doses subsequentes.

Taxas de Infusão Administre a infusão de Rybrevant ® a cada 3 semanas por via intravenosa de acordo com as taxas de infusão na Tabela 7 e administre a infusão de Rybrevant ® a cada 2 semanas por via intravenosa de acordo com as taxas de infusão na Tabela 8. Devido à frequência de RRIs na primeira dose, a infusão via veia periférica na Semana 1 e na Semana 2 deve ser considerada para minimizar a exposição ao medicamento em caso de RRI; uma infusão por cateter de linha central pode ser administrada durante as semanas subsequentes. Recomenda-se a diluição da primeira dose o mais próximo da administração quanto possível, permitindo flexibilidade máxima no tratamento da RRI.

Tabela 7: Taxas de Infusão para Rybrevant ® a cada 3 Semanas Peso corporal menor que 80 kg Semana Dose (por bolsa de 250 mL) Taxa de Infusão Inicial Taxa de Infusão Subsequente † Semana 1 (infusão de dose dividida) Dia 1 da Semana 1 350 mg 50 mL/hr 75 mL/hr Dia 2 da Semana 1 1050 mg 33 mL/hr 50 mL/hr Semana 2 1400 mg 65 mL/hr Semana 3 1400 mg 85 mL/hr Semana 4 1400 mg 125 mL/hr Semanas subsequentes** 1750 mg 125 mL/hr Peso corporal maior ou igual a 80 kg Semana Dose (por bolsa de 250 mL) Taxa de Infusão Inicial Taxa de Infusão Subsequente Semana 1 (infusão de dose dividida) Dia 1 da Semana 1 350 mg 50 mL/hr 75 mL/hr Dia 2 da Semana 1 1400 mg 25 mL/hr 50 mL/hr Semana 2 1750 mg 65 mL/hr Semana 3 1750 mg 85 mL/hr Semana 4 1750 mg 125 mL/hr Semanas subsequentes** 2100 mg 125 mL/hr

• Iniciando na Semana 7, os pacientes recebem as doses a cada 3 semanas.

† Aumente a taxa de infusão inicial para a taxa de infusão subsequente após 2 horas na ausência de reações relacionadas à infusão.

Tabela 8: Taxas de Infusão para Rybrevant ® a cada 2 semanas Peso corporal menor do que 80 kg Semana Dose (por bolsa de 250 mL) Taxa de Infusão Inicial Taxa de Infusão Subsequente † Semana 1 (infusão de dose dividida) Dia 1 da Semana 1 350 mg 50 mL/h 75 mL/h Dia 2 da Semana 1 700 mg 50 mL/h 75 mL/h Semana 2 1050 mg 85 mL/h Semanas subsequentes

• 1050 mg 125 mL/h Peso corporal maior ou igual a 80kg Semana Dose (por bolsa de 250 mL) Taxa de Infusão Inicial Taxa de Infusão Subsequente † Semana 1 (infusão de dose dividida) Dia 1 da Semana 1 350 mg 50 mL/h 75 mL/h Dia 2 da Semana 1 1050 mg 35 mL/h 50 mL/h Semana 2 1400 mg 65 mL/h Semana 3 1400 mg 85 mL/h Semanas subsequentes
• 1400 mg 125 mL/h
• Após a Semana 5, os pacientes recebem as doses a cada 2 semanas.

† Aumente a taxa de infusão inicial para a taxa de infusão subsequente após 2 horas na ausência de reações relacionadas à infusão.

Dose(s) Perdida(s) Se uma dose planejada de Rybrevant ® for perdida, a dose deve ser administrada o quanto antes e o esquema de dosagem deve ser devidamente ajustado, mantendo o intervalo de tratamento.

Modificações da Dose As reduções de doses recomendadas na presença de reações adversas (veja Tabela 10) estão listadas na Tabela 9.

Tabela 9: Reduções de Dose de Rybrevant ® quanto a Reações Adversas Dose* 1 a Redução da Dose 2 a Redução da Dose 3 a Modificação da Dose 1050 mg 700 mg 350 mg Descontinue Rybrevant ® 1400 mg 1050 mg 700 mg 1750 mg 1400 mg 1050 mg 2100 mg 1750 mg 1400 mg *Dose na qual a reação adversa ocorreu.

As modificações de dose recomendadas na presença de reações adversas estão dispostas na Tabela 10.

Tabela 10: Modificações de Dose de Rybrevant ® quanto a Reações Adversas Reações Adversas Gravidade Modificação da Dose Reações Relacionadas à Infusão

(RRI) (vide “Advertências e Precauções”) Grau 1 a 3

• Interromper infusão no primeiro sinal de RRIs.
• Medicação suporte adicional (por exemplo glicocorticoides, anti-histamínicos, antipiréticos e antieméticos adicionais) devem ser administrados conforme indicado clinicamente.
• Mediante resolução dos sintomas, reiniciar a infusão em 50% da antiga taxa de infusão.
• Se não houver nenhum sintoma adicional, a taxa de infusão pode ser aumentada conforme a taxa de infusão recomendada (vide Tabela 7 e 8).
• Pré-medicamentos devem ser administrados antes da próxima dose.

Grau 3 recorrente ou Grau 4 Descontinue permanentemente Doença Pulmonar Intersticial / DPI/pneumonite suspeita Suspenda temporariamente Pneumonite (vide “Advertências e Precauções”) DPI/pneumonite confirmada Descontinue permanentemente Reações na Pele e nas Unhas (vide “Advertências e Precauções”) Grau 1

• Cuidados de suporte devem ser iniciados.
• Reavaliar após 2 semanas.

Grau 2

• Cuidados de suporte devem ser iniciados.
• Se não houver melhora após 2 semanas, considere redução da dose (vide Tabela 9).

Grau 3

• Cuidados de suporte devem ser iniciados.
• Suspenda temporariamente até a melhora da reação adversa para ≤ Grau 2.
• Reinicie em dose reduzida (vide Tabela 9).

Grau 4 (incluindo condições graves de pele bolhosa, com bolhas ou esfoliação da pele) Descontinue permanentemente Outras Reações Adversas (vide “Reações Adversas”) Grau 3

• Suspenda temporariamente até a melhora da reação adversa para ≤ Grau 1 ou linha de base.
• Reinicie na mesma dose se a recuperação ocorreu dentro de 1 semana.
• Reinicie em dose reduzida (vide Tabela 9) se a recuperação ocorreu após 1 semana.
• Considere descontinuar permanentemente se a recuperação não aconteceu dentro de 4 semanas.

Grau 4

• Suspenda temporariamente até a melhora da reação adversa para ≤ Grau 1 ou linha de base.
• Reinicie em dose reduzida (vide Tabela 9) se recuperação ocorreu dentro de 4 semanas.
• Considere descontinuar permanentemente se a recuperação não ocorreu dentro de 4 semanas.

Populações especiais Pacientes Pediátricos (17 anos de idade e mais novos) A segurança e a eficácia de Rybrevant ® não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Idosos (65 anos de idade ou mais) Dos 661 pacientes tratados com Rybrevant ® em EDI1001 (CHRYSALIS), em NSC3001 (PAPILLON) e em NSC3002 (MARIPOSA-2), 40% tinham 65 anos de idade ou mais, e 10% tinham 75 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças na segurança ou na eficácia entre estes pacientes e os mais jovens. Nenhum ajuste de dose é necessário (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Insuficiência renal Não foram conduzidos estudos formais de amivantamabe em pacientes com insuficiência renal. Com base nas análises farmacocinéticas (PK) populacionais, nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderado. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave (vide "Propriedades Farmacocinéticas").

Insuficiência hepática Não foram conduzidos estudos formais de amivantamabe em pacientes com insuficiência hepática. Com base em análises PK populacionais, nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática moderada ou severa (vide "Propriedades Farmacocinéticas").

Administração Preparação para Administração A solução de Rybrevant ® deve ser diluída e preparada para infusão intravenosa por um profissional de saúde usando técnica asséptica.

1. Determine a dose necessária e o número de frascos-ampola de Rybrevant ® necessários com base no peso do paciente no período basal (vide “Dosagem”). Cada frasco-ampola de Rybrevant ® contém 350 mg de amivantamabe.

2. Verifique se a solução de Rybrevant ® está incolor a amarela pálida. Não o use se houver descoloração ou houver presença de partículas visíveis.

3. Retire e então descarte um volume de solução de dextrose [glicose] a 5% ou de solução de cloreto de sódio a 0,9% da bolsa de infusão de 250 mL igual ao volume de Rybrevant ® a ser incluída (ou seja, descarte 7 mL de diluente da bolsa de infusão para cada frasco-ampola de Rybrevant ®). As bolsas de infusão devem ser feitas de policloreto de vinila (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) ou mistura de poliolefina (PP+PE).

4. Retire 7 mL de Rybrevant ® de cada frasco-ampola e adicione à bolsa de infusão. O volume final na bolsa de infusão deve ser de 250 mL. Cada frasco-ampola contém um excedente de 0,5 mL para garantir um volume extraível suficiente. Descarte qualquer porção não usada restante no frasco-ampola.

5. Inverta a bolsa levemente para misturar a solução. Não agite.

6. Inspecione a solução diluída visualmente antes da administração. Não use se descoloração ou partículas visíveis forem observadas.

7. Soluções diluídas devem ser administradas dentro do período de 10 horas (incluindo o tempo de infusão) em temperatura ambiente (15°C a 25°C) e em iluminação ambiente.

Administração 1. Antes da administração, prepare o conjunto de infusão com o diluente (solução de dextrose a 5% ou solução de cloreto de sódio a 0,9%).

2. Administre a solução diluída por infusão intravenosa usando um conjunto de infusão equipado com um regulador de fluxo e com um filtro de polietersulfona (PES) de baixa ligação proteica, não pirogênica, estéril e com acesso em linha (tamanho de poros de 0,2 micrômetros). Os conjuntos de administração devem ser feitos de poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP ou PE.

3. Não realize a infusão com Rybrevant ® concomitantemente no mesmo acesso em linha intravenoso com outros agentes.

4. Este medicamento destina-se apenas para uso único. Qualquer sobra de medicamento não usada deve ser descartada de acordo com as exigências locais.

Este medicamento não pode ser misturado com outros produtos, exceto aqueles mencionados na seção “Posologia e Modo de Usar”.

Reações adversas

As seguintes reações adversas são discutidas nas outras seções desta bula:

• Reações Relacionadas à Infusão (vide “Advertências e Precauções”)
• Doença Pulmonar Intersticial/Pneumonite (vide “Advertências e Precauções”)
• Reações Adversas Dermatológicas (vide “Advertências e Precauções”)
• Toxicidade Ocular (vide “Advertências e Precauções”) Experiência dos Estudos Clínicos Como os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas dos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede A população de segurança agrupada descrita em “Advertências e Precauções” refletem a exposição ao Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede em 281 pacientes em dois estudos:

• MARIPOSA-2 em 130 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, previamente tratados, com mutações de deleção no éxon 19 do EGFR ou de substituição L858R no éxon 21, cuja doença progrediu durante ou após o tratamento com osimertinibe.
• PAPILLON em 151 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, sem tratamento prévio, com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR.

Os pacientes receberam Rybrevant ® por via intravenosa na dose de 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) começando na Semana 7 até progressão da doença ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva AUC 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede na dose de 500 mg/m 2 uma vez a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os 281 pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, 65% foram expostos por 6 meses ou mais e 24% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, reação relacionada à infusão, fadiga, náusea, estomatite, constipação, edema, diminuição do apetite, dor musculoesquelética, vômito e COVID-19, diarreia . As anormalidades laboratoriais Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição de neutrófilos, diminuição de leucócitos, diminuição de plaquetas, diminuição de hemoglobina, diminuição de potássio, diminuição de sódio, aumento da alanina aminotransferase, aumento gama-glutamil transferase, diminuição do magnésio e diminuição da albumina.

Rybrevant ® como agente único Os dados em “Advertências e Precauções” também refletem a exposição ao Rybrevant ® como agente único no estudo CHRYSALIS em 302 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático. Os pacientes receberam Rybrevant ® na dose de 1050 mg (para peso corporal basal do paciente < 80 kg) ou 1400 mg (para peso corporal basal do paciente ≥80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, depois a cada 2 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre 302 pacientes que receberam Rybrevant ® como agente único, 36% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano. Na população de segurança, as reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, reação relacionada à infusão, paroníquia, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, edema, tosse, fadiga, estomatite, constipação, vômito e prurido. As anormalidades laboratoriais Grau 3 a 4 mais comuns (≥ 2%) foram aumento da gama glutamil transferase, diminuição do sódio, diminuição do potássio e aumento da fosfatase alcalina.

Tratamento de Primeira Linha de Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) com Mutações de Inserção no Éxon 20 do EGFR Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede na dose recomendada no estudo PAPILLON em 151 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR. Entre pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede, a exposição média foi de 9,7 meses (faixa: 0,0 a 26,9 meses). Em pacientes que receberam apenas carboplatina e pemetrexede, a exposição média foi de 6,7 meses (faixa 0,0 a 25,3 meses).

A idade média foi de 61 anos (faixa: 27 a 86 anos); 56% eram do sexo feminino; 64% eram asiáticos, 32% eram caucasianos, 1,3% eram negros ou afro americanos e a raça não foi reportada em 1,3% dos pacientes; 89% não eram hispânicos ou latinos; 86% apresentavam peso corporal basal < 80 kg.

Reações adversas graves ocorreram em 37,1% dos pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea, pneumonia, doença pulmonar intersticial (DPI), embolismo pulmonar, vômito e COVID-19. Reações adversas fatais ocorreram em 7 pacientes (4,6%) devido a pneumonia, acidente vascular cerebral, parada cardiorrespiratória, COVID-19, sepse e morte não especificada.

Descontinuação permanente de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de Rybrevant ® em ≥ 1% dos pacientes foram erupção cutânea e doença intersticial pulmonar (DPI).

Interrupções de dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 64% dos pacientes. As reações relacionadas à infusão (RRI) que demandaram interrupções da infusão ocorreram em 38% dos pacientes. As reações adversas que demandaram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram erupção cutânea e toxicidade ungueal.

Reduções de dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 36% dos pacientes. As reações adversas que demandaram reduções de dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram erupção cutânea e toxicidade ungueal.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, toxicidade ungueal, estomatite, reações relacionadas à infusão, fadiga, edema, constipação, diminuição do apetite, náusea, COVID-19, diarreia e vômito. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição da albumina, aumento da alanina aminotransferase, aumento da gama glutamil transferase, diminuição do sódio, diminuição do potássio, diminuição do magnésio e diminuição dos glóbulos brancos, hemoglobina, neutrófilos, plaquetas e linfócitos.

Na Tabela 11 estão resumidas as reações adversas no estudo PAPILLON.

Tabela 11: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo PAPILLON Reação adversa 1 Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede (N=151) carboplatina e pemetrexede (N=155) Todos os Graus (%) Grau 3-4 (%) Todos os Graus (%) Grau 3-4 (%) Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos Erupção cutânea 2 90,1 19,2 19 0 Toxicidade ungueal 2 62 7 3,2 0 Pele seca 2 17 0 6 0 Distúrbios gerais e condições no local da administração Reação relacionada à infusão 42 1,3 1,3 0 Edema 2 40,4 1,3 19 0 Fadiga 2 42 6 45 3,9 Pirexia 2 17 0 6 0 Distúrbios gastrointestinais Estomatite 2 43 4 11 0 Constipação 40 0 30,3 0,7 Náusea 36,4 0,7 42 0 Vômito 21,2 3,3 19 0,7 Diarreia 21 3,3 13 1,3 Hemorroidas 12 1,3 1,3 0 Dor abdominal 2 11 0,7 8,4 0 Distúrbios de metabolismo e nutrição Diminuição do apetite 36 2,6 28 1,3 Infecções e infestações

COVID-19 24 2 14 0,6 Pneumonia 2 13 5 6 1,9 Distúrbios vasculares Hemorragia 2 18 0,7 11 1,9 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse 2 17 0 16 0 Dispneia 2 11 1,3 16 3,2 Investigações Perda de peso 14 0,7 8 0 Distúrbios do sistema nervoso Tontura 2 11 0 12 0 Distúrbios psiquiátricos Insônia 11 0 13 0 1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0 2 Termo agrupado As reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede incluíram embolismo pulmonar, trombose venosa profunda, úlcera de pele, conjuntivite e doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite.

Na Tabela 12 estão resumidas as anormalidades laboratoriais no estudo PAPILLON.

Tabela 12: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram desde o início em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede no estudo PAPILLON Anormalidade laboratorial 1 Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede 2 carboplatina em combinação com pemetrexede 3 Todos os Graus (%) (%) (%) (%) Química Diminuição de albumina 87 7 34 1 Aumento de aspartato aminotransferase 60 1 61 1 Aumento de alanina aminotransferase 57 4 54 1 Diminuição de sódio 55 7 39 4 Aumento de fosfatase alcalina 51 1 28 0 Diminuição de potássio 44 11 17 1 Diminuição de magnésio 39 2 30 1 Aumento de gama glutamil transferase 38 4 43 4 Diminuição de cálcio (corrigida) 27 1 18 1 Hematologia Diminuição de células brancas 89 17 76 10 Diminuição de hemoglobina 79 11 85 13 Diminuição de neutrófilos 76 36 61 23 Diminuição de plaquetas 70 10 54 12 Diminuição de linfócitos 61 11 49 13 1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0 2 O denominador utilizado para calcular a taxa variou de 113 a 150 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

3 O denominador utilizado para calcular a taxa variou de 119 a 154 com base no número de pacientes com valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) Tratado Previamente com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Os dados de segurança descritos abaixo refletem que a exposição ao Rybrevant ® em combinação com a carboplatina e pemetrexede foi avaliada no estudo MARIPOSA- 2. Os pacientes elegíveis tinham CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de deleção no éxon 19 do EGFR ou de substituição L858R no éxon 21 com doença progressiva durante ou após o tratamento com osimertinibe.

Pacientes com metástases intracranianas assintomáticas ou previamente tratadas e estáveis foram elegíveis. Os pacientes receberam Rybrevant ®, por via intravenosa 1400 mg (para pacientes < 80 kg) ou 1750 mg (para pacientes ≥ 80 kg) uma vez por semana durante 4 semanas, e então a cada 3 semanas com uma dose de 1750 mg (para pacientes < 80 kg) ou 2100 mg (para pacientes ≥ 80 kg) a partir da Semana 7 até progressão ou toxicidade inaceitável, em combinação com carboplatina na área sob a curva AUC 5 uma vez a cada 3 semanas, por até 12 semanas, e pemetrexede a 500 mg/m 2 uma vez a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Entre os pacientes que receberam Rybrevant ®, 52% foram expostos por 6 meses ou mais e 7% foram expostos por mais de um ano. A duração mediana do tratamento foi de 6,3 meses (faixa: 0 a 14,7 meses).

A idade mediana foi de 62 anos (faixa: 36 a 84 anos de idade); 62% eram do sexo feminino; 48% eram asiáticos e 46% eram caucasianos; 2,3% negros ou afro-americanos; 1,5% raça não declarada; 1,5% raça desconhecida; 0,8% nativo do Alasca; 7% eram hispânicos ou latinos; e 87% apresentavam peso corporal basal < 80 kg.

Ocorreram reações adversas graves em 32% dos pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede. As reações adversas graves em > 2% dos pacientes incluíram dispneia (3,1%), trombocitopenia (3,1%), sepse (2,3%) e embolia pulmonar (2,3%). Ocorreram reações adversas fatais em 2,3% dos pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede; estes incluíram insuficiência respiratória, sepse e fibrilação ventricular (0,8% cada).Interrupções da dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 60% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão (RRI) com necessidade de interrupção da infusão ocorreram em 52% dos pacientes. Reações adversas que exigiram a interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram reações relacionadas à infusão, erupção cutânea e fadiga. Reduções da dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 17% dos pacientes. Reações adversas que exigiram reduções da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea.

As reações adversas mais comuns ≥ 20% foram erupção cutânea, reações relacionadas à infusão, fadiga, toxicidade ungueal, náusea, constipação, edema, estomatite, apetite reduzido, dor musculoesquelética, COVID-19 e vômito.

A descontinuação permanente de Rybrevant ® devido a reações adversas ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas mais frequentes que levaram à descontinuação do tratamento em ≥ 5% dos pacientes foram reações relacionadas à infusão.

A Tabela 13 resume as reações adversas em MARIPOSA-2.

Tabela 13: Reações Adversas (≥ 10%) em Pacientes Tratados Previamente com CPNPC com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Tratados com Rybrevant ® em Combinação com carboplatina e pemetrexede no MARIPOSA-2 Classe de Sistema de Órgãos Reações Adversas Rybrevant ®+ carboplatina + pemetrexede (N=130) carboplatina + pemetrexede (N=243) Todos os Graus (%) 4 (%) Todos os Graus (%) Grau 3-4 (%) Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupção cutânea* 72 11 12 0 Toxicidade ungueal* 45 2,3 0,4 0 Prurido 15 0 7,0 0 Pele seca* 15 0 2,5 0 Distúrbios gerais e condições no local da administração Reação relacionada à infusão 59 5,4 0,4 0 Fadiga* 51 3,8 35 3,7 Edema* 36 1,5 11 0,4 Pirexia 12 0 10 0 Distúrbios gastrointestinais Náusea 45 0,8 37 0,8 Constipação 39 0,8 30 0 Estomatite* 35 2,3 11 0 Vômito 25 0,8 17 0,4 Diarreia 15 1,5 7 0,8 Distúrbios do metabolismo e nutrição Apetite reduzido 31 0 21 1,2 Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor musculoesquelética* 30 3,1 19 0,8 Infecções e Infestações

COVID-19 21 1,5 10 0 Distúrbios oculares Toxicidade ocular* 17 0 3,7 0 Distúrbios vasculares Hemorragia* 14 0,8 4,9 0 Tromboembolismo venoso* (TEV) 10 2,3 4,5 2,8 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Tosse* 14 0 16 0,4 Dispneia* 13 1,5 8 1,2

• Termo agrupado Reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant ® em combinação com carboplatina e pemetrexede incluem: dor abdominal, hemorroidas, tontura, comprometimento visual, Tricomegalia, ceratite, mialgia e doença pulmonar intersticial.

A Tabela 14 resume as anormalidades laboratoriais do MARIPOSA-2.

Tabela 14: Anormalidades Laboratoriais Selecionadas (≥ 20%) que se Agravaram desde o Período Basal em pacientes com CPNPC com Mutações de Deleção no Éxon 19 ou de Substituição L858R no Éxon 21 do EGFR Tratados com Rybrevant ® em Combinação com carboplatina e pemetrexede no MARIPOSA-2 Anormalidade Laboratorial Rybrevant ® + carboplatina + pemetrexede (N=130) carboplatina + pemetrexede (N=243) Todos os Graus (%) Grau 3 ou 4 (%) Todos os Graus (%) Grau 3 ou 4 (%) Bioquímica Albumina reduzida 73 4 26 <1 Sódio reduzido 49 11 30 6 Aspartato aminotransferase aumentado 47 1 52 1 Fosfatase alcalina aumentada 42 0 29 <1 Alanina aminotransferase aumentada 39 4 56 6 Magnésio reduzido 38 1 17 <1 Potássio reduzido 37 11 12 3,4 Gama glutamil transferase aumentada 30 3,1 41 1,3 Cálcio reduzido (Corrigido) 25 0 11 1 Hematologia Leucócitos reduzidos 91 42 85 19 Contagem de neutrófilos reduzida 74 49 64 25 Contagem de plaquetas reduzida 74 17 58 9 Hemoglobina reduzida 71 12 77 9 Contagem de linfócitos reduzida 69 28 58 18 CPNPC Com Mutação De Inserção no Éxon 20 do EGFR Previamente Tratados Os dados de segurança descritos abaixo refletem a exposição ao Rybrevant ® na dosagem recomendada em 129 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR cuja doença progrediu durante ou após a quimioterapia à base de platina (CHRYSALIS, NCT02609776). Entre os pacientes que receberam Rybrevant ®, 44% foram expostos por 6 meses ou mais e 12% foram expostos por mais de um ano.

A mediana de idade foi de 62 anos (faixa: 36 a 84 anos); 61% eram mulheres; 55% eram asiáticos, 35% eram caucasianos e 2,3% eram negros; e 82% tinham peso corporal basal < 80 kg.

Reações adversas graves ocorreram em 30% dos pacientes que receberam Rybrevant ®. As reações adversas graves em ≥ 2% dos pacientes incluíram embolia pulmonar, pneumonite/DPI, dispneia, dor musculoesquelética, pneumonia e fraqueza muscular. Reações adversas fatais ocorreram em 2 pacientes (1,5%) devido a pneumonia e 1 paciente (0,8%) devido a morte súbita.

A descontinuação permanente de Rybrevant ® devido à uma reação adversa ocorreu em 11% dos pacientes. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de Rybrevant ® em ≥ 1% dos pacientes foram pneumonia, RRI, pneumonite/DPI, dispneia, derrame pleural e erupção cutânea.

As interrupções da dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 78% dos pacientes. Reações relacionadas à infusão (RRI) que necessitaram interrupções da infusão ocorreram em 59% dos pacientes. As reações adversas que exigiram interrupção da dose em ≥ 5% dos pacientes incluíram dispneia, náusea, erupção cutânea, vômito, fadiga e diarreia.

Reduções de dose de Rybrevant ® devido a uma reação adversa ocorreram em 15% dos pacientes. As reações adversas que necessitaram redução da dose em ≥ 2% dos pacientes incluíram erupção cutânea e paroníquia.

As reações adversas mais comuns (≥ 20%) foram erupção cutânea, RRI, paroníquia, dor musculoesquelética, dispneia, náusea, fadiga, edema, estomatite, tosse, constipação e vômitos. As anormalidades laboratoriais de Grau 3 ou 4 mais comuns (≥ 2%) foram diminuição dos linfócitos, diminuição da albumina, diminuição do fosfato, diminuição do potássio, aumento da glicose, aumento da fosfatase alcalina, aumento da gama-glutamil transferase e diminuição do sódio.

A Tabela 15 resume as reações adversas no estudo CHRYSALIS.

Tabela 15: Reações adversas (≥ 10%) em pacientes com CPNPC com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant ® no estudo

CHRYSALIS Reações Adversas Rybrevant ®1 (N=129) Todos os Graus (%) Graus 3 ou 4 (%) Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos Erupção cutânea* 84 3,9 Prurido 18 0 Pele seca 14 0 Distúrbios gerais e condições no local da administração Reação relacionada à infusão 64 3,1 Fadiga* 33 2,3 Edema* 27 0,8 Pirexia 13 0 Infecções e Infestações Paroníquia 50 3,1 Pneumonia* 10 0,8 Distúrbios muscoloesqueléticos e do tecido conjuntivo Dor musculoesquelética* 47 0 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Dispnea* 37 2,3 Tosse* 25 0 Distúrbios gastrointestinais Náusea 36 0 Estomatite* 26 0,8 Constipação 23 0 Vômito 22 0 Diarreia 16 3,1 Dor abdominal* 11 0,8 Distúrbios vasculares Hemorragia* 19 0 Distúrbios do metabolismo e nutrição Diminuição do apetite 15 0 Distúrbios do sistema nervoso Neuropatia periférica* 13 0 Tontura 12 0,8 Dor de cabeça* 10 0,8 *Termos agrupados 1 Reações adversas foram classificadas usando CTCAE versão 5.0 As reações adversas clinicamente relevantes em < 10% dos pacientes que receberam Rybrevant ® incluíram toxicidade ocular, DPI/pneumonite e necrólise epidérmica tóxica (NET).

A Tabela 16 resume as anormalidades laboratoriais no estudo CHRYSALIS.

Tabela 16: Anormalidades laboratoriais selecionadas (≥ 20%) que pioraram em relação ao período basal em pacientes com CPNPC metastático com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia à base de platina e que receberam Rybrevant ® no estudo CHRYSALIS Anormalidades Laboratoriais Rybrevant ®+ (N=129) Todos os Graus (%) Graus 3 ou 4 (%) Química Diminuição de albumina 79 8 Aumento de glicose 56 4 Aumento de fosfatase alcalina 53 4,8 Aumento de creatinina 46 0 Aumento de alanina aminotransferase 38 1,6 Diminuição de fosfato 33 8 Aumento de aspartato aminotransferase 33 0 Diminuição de magnésio 27 0 Aumento de gama-glutamil transferase 27 4 Diminuição de sódio 27 4 Diminuição de potássio 26 6 Hematologia Diminuição de linfócitos 36 8 + O denominador usado para calcular a taxa foi de 126 com base no número de pacientes com um valor basal e pelo menos um valor pós-tratamento.

Atenção: este medicamento é novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos através do VigiMed, disponível no site da ANVISA.

Superdose

Sinais e sintomas Não há informações sobre a superdosagem de Rybrevant ®.

Tratamento Não há um antídoto específico conhecido para a superdosagem de Rybrevant ®. Na hipótese de superdosagem, interrompa a administração de Rybrevant ®, e adote medidas adjuvantes gerais até que a toxicidade clínica tenha sido diminuída ou resolvida.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

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VPS TV 10.0 Produto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data do expediente Nº do expediente Assunto Data de aprovação Itens de bula Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas Rybrevant (amivantamabe) 23/09/2021 3764107/219 10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão inicial de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 12/02/2021 061047421-6 1528 - PRODUTO BIOLÓGICO - Registro de Produto Novo 20/09/2021 Bula Inicial

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe) 23/12/2021 8454231/21-8 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 23/12/2021 8454231/21-8 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 23/12/2021 VP: 6

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe) 10/10/2023 1078359/23-7 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 24/01/2023 0072645/23-1 11958 – PRODUTOS BIOLÓGICOS – 70. Alteração do prazo de validade do produto terminado 02/10/2023 VP: 5 e Dizeres Legais VPS: 7 e Dizeres Legais

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe) 21/12/2023 1454251/23-9 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 28/11/2022 4989230/22-4 11973 - PRODUTOS BIOLÓGICOS – 80. Exclusão ou alteração de informações de segurança 11/12/2023 VP: -

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe) 14/03/2024 0321559/24-0 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 03/10/2023 1050607/23-1 11967 - PRODUTOS BIOLÓGICOS - 77a. Inclusão ou modificação de indicação terapêutica 11/03/2024 VP: 1, 4, 6, 8

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe) 10/04/2024 454767/24-2 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 19/12/2023 1451404/23-4 11967 - PRODUTOS BIOLÓGICOS - 77a. Inclusão ou modificação de indicação terapêutica 08/04/2024 VP: 1, 4, 8

VPS: 1, 2, 3, 5, 8, 9

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe) 02/05/2024 0582215/24-2 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 02/05/2024 0582215/24-2 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 02/05/2024 VP: 4, 8

VPS: 5, 9

Vp tv 7.0

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe) 28/06/2024 0884164/24-1 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 28/06/2024 0884164/24-1 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 28/06/2024 VP: 4, 5, Dizeres Legais VPS: 5, 7, Dizeres Legais

Vp tv 8.0

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe) 24/10/2024 146644/24-4 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 24/10/2024 146644/24-4 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula -publicação no Bulário RDC 60/12 24/10/2024 VP: 4 e 8 VPS: 2, 3, 5 e 9

Vp tv 9.0

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350 MG SOL DIL INFUS CT FA VD TRANS X 7 ML Rybrevant (amivantamabe)

19/11/2024 XXXXXXX/XX-X 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO - Notificação de Alteração de texto de bula - publicação no Bulário RDC 60/12 30/01/2024 0114806/24-1 11958 – PRODUTOS BIOLÓGICOS – 70. Alteração do prazo de validade do produto terminado 21/10/2024 VP: 5

VPS: 7

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350 mg sol dil infus ct fa vd trans x 7 ml

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