Bio-manguinhos Alfataliglicerase

Identificação do medicamento

Bul_btg_pac_008

BIO-MANGUINHOS ALFATALIGLICERASE (alfataliglicerase)

Instituto de tecnologia em imunobiológicos

Bio-manguinhos / fiocruz

Pó liofilizado injetável

200 unidades

Bul_btg_pac_008

BULA PARA O PACIENTE Bio-Manguinhos Alfataliglicerase Nome genérico: alfataliglicerase

Apresentações

Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 200 unidades de pó para solução para infusão.

Peso líquido: 244 mg

Via de administração: infusão intravenosa

Uso adulto e pediátrico acima de 4 anos de idade

Composição

Cada frasco-ampola contém 200 unidades a de alfataliglicerase b.

Após a reconstituição, a solução contém 40 unidades de alfataliglicerase por mL (200 unidades/ 5 mL).

Excipientes: manitol, polissorbato 80, citrato de sódio (como tribásico diidratado) e ácido cítrico anidro. a = Uma unidade (U) enzimática é definida como sendo a quantidade da enzima que catalisa a hidrólise de um micromol do substrato sintético para-nitrofenol- β-D-glucopiranosida (pNP-GIc) por minuto a 37°C. b = A alfataliglicerase é uma forma recombinante da glucocerebrosidase humana expressa em suspensão de células de planta de cenoura transformada, que naturalmente produz estruturas de manose terminais para macrófagos alvo.

Excipientes com efeito conhecido: um frasco-ampola contém 0,3 mmol de sódio.

Para que este medicamento é indicado?

Alfataliglicerase é indicado para a terapia de reposição enzimática a longo prazo em pacientes adultos e pediátricos com idade acima de 4 anos com diagnóstico confirmado de doença de Gaucher Tipo I. As manifestações da doença de Gaucher podem incluir uma ou mais das seguintes: esplenomegalia (aumento do volume do baço), hepatomegalia (aumento do fígado), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue), doença óssea.

Como este medicamento funciona?

Alfataliglicerase é uma forma recombinante (produzida com uma nova combinação genética) ativa da enzima lisossomal (do lisossomo, estrutura que está dentro das células) humana (β-glucocerebrosidase) que é produzida a partir de células da raiz da cenoura geneticamente modificadas. Esta substância atua como uma forma de reposição enzimática.

Bul_btg_pac_008

Quando não devo usar este medicamento?

Leia também as questões 4 e 8 Bio-Manguinhos Alfataliglicerase é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (reações alérgicas) conhecida a alfataliglicerase ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Leia também as questões 3 e 8 Resposta dos anticorpos Pacientes desenvolveram anticorpos imunoglobulinas G (IgG) para alfataliglicerase. A relação entre os anticorpos anti-alfataliglicerase a eventos adversos não é clara atualmente, dado o pequeno número de pacientes, até agora, avaliado no programa clínico. Entretanto, uma análise da presença de anticorpos anti-alfataliglicerase com os eventos adversos que poderiam estar relacionados à hipersensibilidade (reação alérgica) (vide item Reações relacionadas a infusão e hipersensibilidade) demonstrou que a maioria dos eventos foram observados em pacientes com resultados positivos para anticorpos anti-alfataliglicerase do que em pacientes com resultados negativos para anticorpos IgG anti-alfataliglicerase.

Os pacientes que desenvolverem reações alérgicas ao tratamento com alfataliglicerase devem ser monitorados para detecção de anticorpos anti-drogas (AAD) para alfataliglicerase. Adicionalmente, pacientes com reações alérgicas a outras terapias de reposição enzimática que estão mudando para alfataliglicerase devem ser monitorados para AAD para alfataliglicerase.

Impacto de anticorpos anti-drogas na eficácia A relevância de AAD na resposta terapêutica atualmente não é clara (vide item 8. Quais os males que este medicamento pode me causar?).

Reações relacionadas a infusão e hipersensibilidade Alfataliglicerase pode causar reações relacionadas à infusão (definidas como reações que ocorrem dentro de 24 horas após a infusão) e reações de hipersensibilidade alérgica, incluindo anafilaxia (reação alérgica grave). Se uma reação alérgica grave ocorrer, a descontinuação imediata da infusão de alfataliglicerase é recomendada.

Pacientes que apresentaram reações de hipersensibilidade ou relacionadas à infusão podem, em geral, ser controlados com êxito e mantidos em tratamento. O tratamento pode ser continuado por meio de diminuição da taxa de infusão ou por meio de medicamentos tais como anti-histamínicos, antitérmicos e/ou corticosteroides, e/ou interrompendo e retomando o tratamento com a velocidade de infusão diminuida. O pré-tratamento com anti-histamínicos e/ou corticosteroides pode prevenir reações subsequentes.

Alergia a cenoura A ocorrência de reações alérgicas em pacientes com conhecida alergia a cenouras é atualmente desconhecida e não foi avaliada em estudos clínicos; portanto, recomenda-se precaução no tratamento destes pacientes. Se reações relacionadas à infusão ou hipersensibilidade (alergia) ocorrerem, os pacientes devem ser conduzidos como descrito acima.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas Como foram relatados casos de tontura nos estudos clínicos com alfataliglicerase, recomenda-se ter cautela antes de dirigir veículos ou operar máquinas de acordo com a reação apresentada ao tratamento com alfataliglicerase.

Gravidez Estudos de reprodução da alfataliglicerase foram realizados em ratos e coelhos com doses de até 5 vezes a dose máxima humana em mg/m 2 e não revelaram evidências de diminuição da fertilidade ou dano ao feto, devido à

BUL_BTG_PAC_008 administração da alfataliglicerase. Entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Uma vez que estudos de reprodução animal nem sempre predizem a resposta humana, recomenda-se cautela quando o medicamento for prescrito para mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Não se sabe se alfataliglicerase é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter precaução quando alfataliglicerase for administrado em mulheres que estão amamentando.

Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Fertilidade Em estudos com animais, alfataliglicerase não afetou a fertilidade ou a capacidade de ter filhos ou as características do esperma.

Estudos de interações medicamentosas não foram realizados com alfataliglicerase.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar e transportar o produto sob refrigeração (2ºC a 8°C), protegido da luz. Não congelar. Após reconstituição em água para injeção, alfataliglicerase deve ser diluído e usado imediatamente. A solução reconstituída e diluída em infusão salina é estável por até 18 horas entre 2ºC a 8ºC, protegida da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: pó branco a quase branco que pode formar uma massa.

Após a reconstituição, a solução é límpida, incolor e essencialmente livre de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Alfataliglicerase deve ser administrado apenas por infusão intravenosa.

O tratamento com alfataliglicerase deve ser supervisionado por um médico experiente no gerenciamento de pacientes com doença de Gaucher.

Em pacientes pediátricos (de 4 a 18 anos de idade), a administração do medicamento deve ser feita em ambiente hospitalar.

BUL_BTG_PAC_008 Para pacientes adultos (>18 anos de idade), a administração em domicílio, sob supervisão de um profissional da saúde, pode ser considerada a critério médico para aqueles pacientes que toleraram as infusões.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com informações técnicas aos profissionais de saúde.

Disfunção Renal e Hepática Não foram realizados estudos com a alfataliglicerase em pacientes com doença de Gaucher com disfunção renal ou hepática.

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) Oito (8) pacientes que receberam alfataliglicerase durante estudos clínicos tinham 65 anos de idade ou mais.

Os dados limitados disponíveis não indicam a necessidade de ajuste de dose para esse grupo de pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Como o tratamento com alfataliglicerase deve ser supervisionado por um médico experiente no gerenciamento de pacientes com doença de Gaucher, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode causar?

Leia também a questão 4 Adultos e crianças:

Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, vômito, dor abdominal, artralgia (dor nas articulações), dor nas extremidades.

Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação alérgica), tontura, rubor (vermelhidão), irritação na garganta, náusea (enjoo), eritema (vermelhidão), rash (erupção cutânea), prurido (coceira), dor óssea, dor lombar, edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo), fadiga (cansaço), dor no local da infusão, ganho de peso e reação relacionada à infusão.

Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): reação anafilática (reação alérgica grave), urticária (alergia da pele).

Adultos:

Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, tontura, vômito, dor abdominal, prurido (coceira), artralgia (dor nas articulações), dor nas extremidades, dor lombar, fadiga (cansaço) e reação relacionada à infusão.

Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação alérgica), rubor (vermelhidão), irritação na garganta, náusea (enjoo), eritema (vermelhidão), rash (erupção cutânea), dor óssea, edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo), dor no local da infusão e ganho de peso.

BUL_BTG_PAC_008 Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): reação anafilática (reação alérgica grave), urticária (alergia na pele).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?

Não há experiência de superdose com a alfataliglicerase. A dose máxima de alfataliglicerase em estudos clínicos foi de 69 unidades/kg de peso corporal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro MS Nº 1.1063.0137.001-0 Resp. Téc.: Maria da Luz F. Leal

CRF/RJ Nº 3726 Importado por:

Fundação Oswaldo Cruz Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos - Bio-Manguinhos Av. Brasil, 4365 - Manguinhos - Rio de Janeiro - Brasil Cep: 21045-900

Cnpj: 33.781.055/0001-35

SAC.: 08000210310 Fabricado por:

Pharmacia & Upjohn Co.

Kalamazoo, Michigan – EUA

Uso sob prescrição médica - venda proibida ao comercio

Esta bula foi aprovada pela anvisa em: 21/01/2021

Bul_btg_pac_008

Identificação do medicamento

Bul_btg_prf_008

BIO-MANGUINHOS ALFATALIGLICERASE (alfataliglicerase)

Instituto de tecnologia em imunobiológicos

Bio-manguinhos / fiocruz

Pó liofilizado injetável

200 unidades

Bul_btg_prf_008

BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE Bio-Manguinhos Alfataliglicerase

Apresentações

Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 200 unidades de pó para solução para infusão.

Peso líquido: 244 mg

Via de administração: infusão intravenosa

Uso adulto e pediátrico acima de 4 anos de idade

Composição

Cada frasco-ampola contém 200 unidades a de alfataliglicerase b.

Após a reconstituição, a solução contém 40 unidades de alfataliglicerase por mL (200 unidades/ 5 mL).

Excipientes: manitol, polissorbato 80, citrato de sódio (como tribásico diidratado) e ácido cítrico anidro. a = Uma unidade (U) enzimática é definida como sendo a quantidade da enzima que catalisa a hidrólise de um micromol do substrato sintético para-nitrofenol- β-D-glucopiranosida (pNP-GIc) por minuto a 37°C. b = A alfataliglicerase é uma forma recombinante da glucocerebrosidase humana expressa em suspensão de células de planta de cenoura transformada, que naturalmente produz estruturas de manose terminais para macrófagos alvo.

Excipientes com efeito conhecido: um frasco-ampola contém 0,3 mmol de sódio.

Indicações

Alfataliglicerase é uma enzima hidrolítica lisossomal glucocerebrosidase específica indicada para a terapia de reposição enzimática a longo prazo em pacientes adultos e pediátricos acima de 4 anos de idade com diagnóstico confirmado de doença de Gaucher Tipo I. As manifestações da doença de Gaucher podem incluir uma ou mais das seguintes: esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, trombocitopenia, doença óssea.

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos População adulta Estudo em pacientes sem tratamento prévio com terapia de reposição enzimática A eficácia de alfataliglicerase foi avaliada em um estudo conduzido com 31 pacientes, com 18 anos ou mais com doença de Gaucher. Um estudo pivotal, multicêntrico, duplo-cego, randomizado de fase III de 30 ou 60 unidades/kg foi conduzido em pacientes com doença de Gaucher que nunca receberam terapia de reposição enzimática.

BUL_BTG_PRF_008 As infusões intravenosas foram administradas a cada duas semanas por 9 meses (38 semanas). Trinta e um (31) pacientes tratados com 30 unidades/kg (n = 15) ou 60 unidades/kg (n=16) foram avaliados quanto à eficácia.

Quinze pacientes eram do sexo masculino. A média de idade foi 36,1 anos, variando de 19 a 74 anos.

Ambos os grupos de dose demonstraram uma redução estatisticamente significativa no volume do baço na visita do mês 6 (30 unidades/kg, 22,21%; 60 unidades/kg, 29,94%; ambos p<0,0001) e na visita do mês 9 comparado com a linha basal (30 unidades/kg, 26,91%; 60 unidades/kg, 38,01%; ambos p<0,0001). Efeitos similares foram observados no aumento da hemoglobina, redução no volume do fígado e aumento na contagem de plaquetas, conforme apresentado na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Alteração média nos parâmetros clínicos dos valores basais até 9 meses em pacientes adultos com doença de Gaucher tipo 1 nunca tratados anteriormente, iniciando terapia com alfataliglicerase (média com desvio padrão) Parâmetro clínico Ponto de tempo 30 unidades/Kg (N=15) 60 unidades/Kg (N=16) Média (DP) ^ Média (DP) Volume do baço (%PC) * Valor basal 3,1 (1,5) 3,3 (2,7) Mês 9 2,2 (1,33) 2,1 (1,9) Alteração -0,9 (0,4) -1,3 (1,1) Volume do baço (MN) ** Valor basal 15,4 (7,7) 16,7 (13,4) Mês 9 11,1 (6,3) 10,4 (9,4) Alteração -4,5 (2,1) -6,6 (5,4) Hemoglobina (g/dL) # Valor basal 12,2 (1,7) 11,4 (2,6) Mês 9 14,0 (1,4) 13,6 (2,0) Alteração 1,6 (1,4) 2,2 (1,4) Volume do fígado (%PC) Valor basal 4,2 (0,9) 3,8 (1,0) Mês 9 3,6 (0,7) 3,1 (0,7) Alteração -0,6 (0,5) -0,6 (0,4) Volume do fígado (MN) Valor basal 1,7 (0,4) 1,5 (0,4) Mês 9 1,4 (0,3) 1,2 (0,3) Alteração -0,2 (0,2) -0,3 (0,2) Contagem de plaquetas (por mm 3) Valor basal 75.320 (40.861) 65.038 (28.668) Mês 9 86.747 (50.989) 106.531 (53.212) Alteração 11.427 (20.214) 41.494 (47.063)

• %PC = porcentagem do peso corporal;

** MN = múltiplo do normal;

# g/dL = gramas por decilitro;

^ DP = desvio padrão.

O comprometimento da medula óssea foi avaliado antes do tratamento e aos 9 meses em um subconjunto de 8 pacientes sem tratamento prévio, usando a técnica da imagem do deslocamento químico quantitativo, que mede a fração de gordura da medula óssea. A melhora foi observada em todos os pacientes. Adicionalmente, 3 dentre 5 pacientes com baixas medições na fase basal, abaixo de 0,23 (limiar associado com um aumento de risco de complicações ósseas), melhoraram até níveis que se correlacionam com risco reduzido.

BUL_BTG_PRF_008 Vinte e seis dos 31 pacientes deste estudo clínico continuaram o tratamento com alfataliglicerase em uma extensão deste estudo durante um período total de tratamento de 36 meses (n=12 para o grupo de dose de 30 unidades/kg e n=14 para o grupo de dose de 60 unidades/kg), dos quais os primeiros 24 meses foram conduzidos de forma duplo-cega. No mês 36, as alterações nos parâmetros clínicos dos valores basais dos grupos de dose de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg foram, respectivamente: média (DP) do volume do baço em %PC -1,6 (0,8) e -2,4 (2,5), em MN -8,2 (4,1) e -12,2 (12,6); hemoglobina 1,8 (1,2) g/dL e 3,1 (2,7) g/dL; volume do fígado em %PC -1,1 (0,5) e -1,0 (0,9), em MN -0,4 (0,2) e -0,4 (0,4); e contagem de plaquetas 29.783 (27.169)/mm 3 e 74.673 (47.249)/mm 3.

Estudo em pacientes que mudaram a partir do tratamento com imiglucerase para o tratamento com alfataliglicerase Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único foi conduzido em pacientes adultos da doença de Gaucher clinicamente estáveis com imiglucerase e passaram a utilizar a alfataliglicerase com a dose igual à dose anterior de imiglucerase. Vinte e seis pacientes adultos foram incluídos e 25 completaram 9 meses de tratamento com as infusões de alfataliglicerase, a cada duas semanas. As doses variaram entre 9 unidades/kg a 60 unidades/kg com uma média de 28,8unidades/kg. A faixa etária era de 18 a 66 anos: 14 pacientes eram homens e 12 eram mulheres. Os volumes dos órgãos mantiveram-se estáveis. O volume médio do baço foi 822 mL no início do estudo e 749 mL no mês 9, correspondendo a volumes do baço de 5,5 MN (múltiplo do normal) no início do estudo e 5,1 MN no mês 9. A mediana do volume do baço foi 814 mL no início do estudo e 697 mL depois de 9 meses, correspondendo a medianas do volume do baço 4,3 MN no início do estudo e 3,5 MN no mês 9. Os volumes médios do fígado foram 1857 mL no início do estudo e 1786 mL depois de 9 meses, correspondendo a volumes do fígado de 1,0 MN no início do estudo e 0,9 MN no mês 9. As medianas do volume do fígado foram 1816 mL e 1801 mL no início do estudo e aos 9 meses, correspondendo a volumes do fígado de 0,9 MN no início do estudo e 0,9 MN no mês 9.

Parâmetros hematológicos foram também estáveis. A hemoglobina média foi 13,5 g/dL no início do estudo e 13,3 g/dL depois de 9 meses, e as contagens de plaquetas médias foram 160.447/mm 3 no início do estudo e 157.920/mm 3 depois de 9 meses. As medianas do nível de hemoglobina foram 13,6 g/dL tanto no início do estudo quanto após 9 meses, e as medianas da contagem de plaquetas foram 163.167/mm 3 e 159.000/mm 3 no início do estudo e depois de 9 meses, respectivamente. Dezoito dos 26 pacientes adultos que concluíram o estudo clínico de 9 meses continuaram sendo tratados com alfataliglicerase em uma extensão do estudo. Os cinco pacientes pediátricos continuaram em uma extensão separada do estudo. Dez pacientes adultos concluíram os 36 meses de tratamento. No mês 36, as alterações nos parâmetros clínicos dos valores basais dos pacientes adultos foram: média (DP) do volume do baço em %PC -0,3 (0,5), em MN -1,3 (2,3); volume do fígado em %PC 0,0 (0,4), em MN 0,0 (0,2); contagem de plaquetas -3.800 (33.920)/mm 3; e hemoglobina -0,2 (0,9) g/dL.

População Pediátrica Durante os estudos clínicos, foram tratados com alfataliglicerase um total de 16 pacientes (de 2 a 16 anos de idade). Destes, 11 eram pacientes sem o tratamento prévio com terapia de reposição enzimática e 5 eram pacientes que mudaram do tratamento com imiglucerase para alfataliglicerase. Os dados obtidos para definição de dose para pacientes com menos de 4 anos de idade ainda são insuficientes.

Estudo em pacientes pediátricos com uso prévio de terapia de reposição enzimática Cinco pacientes pediátricos foram incluídos e concluíram um estudo com pacientes que mudaram de imiglucerase para alfataliglicerase. Doses medianas variaram de 26 unidades/kg a 60 unidades/kg. A faixa etária foi de 6 a 16 anos; 3 pacientes eram do sexo masculino e 2, do sexo feminino. Os volumes dos órgãos permaneceram estáveis. Os volumes médios do baço foram de 313 mL e 4,1 MN no início e, 276 mL e 3,3 MN em 9 meses (os valores medianos do baço foram de 324 mL e 3,1 MN no início e, 256 mL e 2,5 MN em 9 meses). Os volumes médios do fígado foram de 1346 mL e 1,3 MN no início e, 1393 mL e 1,2 MN em 9 meses; os valores medianos do fígado foram de 1243 mL e 1,1 MN no início e, 1305 mL e 1,1 MN em 9 meses. Os parâmetros hematológicos também foram estáveis. A hemoglobina média foi de 13,5 g/dL no início e 13,9 g/dL após 9 meses; os valores medianos foram de 13,4 e 14,3 g/dL no início e depois de 9 meses, respectivamente.

BUL_BTG_PRF_008 A contagem média de plaquetas foi de 164.587/mm3 no início e 177.400/mm3 depois de 9 meses; os valores medianos foram de 146.500 e 200.000/mm3 no início e depois de 9 meses, respectivamente.

• quitotriosidase: Os níveis médios de atividade da quitotriosidase foram estáveis ao longo do estudo de 9 meses.
• PARC/CCL18: níveis médios de PARC/CCL18 foram estáveis ao longo do estudo de 9 meses.

Medidas exploratórias

• Crescimento (altura, peso e velocidade de crescimento): No mês 9, altura e peso médios tinham aumentado 1,9% e 6,6% da linha de base, respectivamente. A velocidade de crescimento médio de 5 pacientes pediátricos foi de 4,2 cm/ano.

Fase Puberal: O estado puberal da maioria dos pacientes não se alterou ao longo de nove meses de tratamento.

Um paciente progrediu do estágio 2-3 de Tanner e um paciente progrediu do estágio 4-5 de Tanner.

• Idade óssea: A idade óssea da mão e punho esquerdos por raio-X em 5 pacientes pediátricos aumentou •proporcionalmente com a idade a partir da linha de base até o mês 9.

Estudo em pacientes pediátricos sem uso prévio de terapia de reposição enzimática Um estudo pivotal de fase III, multicêntrico, duplo-cego e randomizado de 30 ou 60 unidades/kg foi conduzido em pacientes pediátricos com doença de Gaucher sem uso prévio de terapia de reposição enzimática. As infusões intravenosas foram administradas a cada duas semanas, durante 12 meses. Onze pacientes foram incluídos e todos os 11 completaram o estudo; foram tratados com 30 unidades/kg (n = 6) ou 60 unidades/kg (n = 5) e avaliados quanto à eficácia. Oito pacientes eram do sexo masculino e a idade variou de 2 a 14 anos.

Ambos os grupos de dose demonstraram um aumento estatisticamente significativo na hemoglobina no início (alfataliglicerase de 30 unidades/kg, 11,3 g/dL; alfataliglicerase de 60 unidades/kg, 10,6 g/dL) no mês 12 (alfataliglicerase de 30 unidades/kg, 12,7 g/dL, aumento de 13,8%; 60 unidades/kg (12,2 g/dL, aumento de 15,8%). A hemoglobina subiu 19,4% (alfataliglicerase de 30 unidades/kg) e 16,9% (alfataliglicerase de 60 unidades/kg) nos indivíduos com anemia no início do estudo.

Efeitos similares foram observados na diminuição do volume do baço, diminuição do volume do fígado e no aumento da contagem de plaquetas como observado na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2: Mudança média desde o início até 12 meses para os parâmetros clínicos em pacientes pediátricos sem tratamento prévio com doença de Gaucher iniciando o tratamento com alfataliglicerase (média com desvio padrão) Parâmetro clínico Tempo 30 unidades/kg (N=6) 60 unidades/kg (N=5) Média (DP)^ Média (DP)^ Hemoglobina (g/dL) # Avaliação inicial 11,3 (0,7) 10,6 (0,6) Mês 12 12,7 (0,5) 12,2 (0,5) Alteração 1,4 (0,5) 1,6 (0,3) Contagem de plaquetas (por mm3) Avaliação inicial 162.667 (29.328) 99.600 (19.185) Mês 12 208.167 (37.047) 172.200 (39.932) Alteração 45.500 (21.590) 72.600 (26.474) Volume do baço (%PC) Avaliação inicial 4,4 (1,0) 5,9 (2,2) Mês 12 2,8 (0,7) 2,6 (0,6) Alteração -1,6 (0,5) -3,3 (1,5) Volume do baço (MN)** Avaliação inicial 22,2 (5,0) 29,4 (10,8) Mês 12 14,0 (3,5) 12,9 (3,2)

BUL_BTG_PRF_008 Alteração -8,2 (2,6) -16,5 (7,7) Volume do fígado (%PC) Avaliação inicial 4,5 (0,6) 5,6 (0,5) Mês 12 3,8 (0,4) 4,2 (0,3) Alteração -0,7 (0,2) -1,4 (0,3) Volume do fígado (MN)** Avaliação inicial 1,8 (0,2) 2,2 (0,2) Mês 12 1,5 (0,2) 1,7 (0,1) Alteração -0,3 (0,1) -0,6 (0,1)

• %PC = Porcentagem do peso corporal;

** MN = Múltiplos do normal;

# g/dL = Gramas por decilitro;

^ DP = Desvio-padrão.

Parâmetros auxológicos para a coorte pediátrica, incluindo altura, velocidade de crescimento e peso, tudo melhorado na terapia com alfataliglicerase, conforme mostrado na Tabela 3.

Tabela 3: Dados auxológicos pediátricos (média com desvio padrão) Parâmetro clínico Ponto de tempo 30 unidades/kg (N=6) 60 unidades/kg (N=5) Altura (cm) Avaliação inicial (Média (DP)) 129,3 (8,9) 107,8 (6,4) Mês 12 (Média (DP)) 134,4 (8,5) 115,7 (6,2) % de mudança (DP) 4,2 (0,9) 7,6 (1,0) Velocidade de crescimento (cm/ano) Mês 12 (Média (DP)) 5,1 (0,9) 8,0 (0,6) Peso (Kg) Avaliação inicial (Média (DP)) 27,9 (4,3) 17,7 (2,1) Mês 12 (Média (DP)) 30,3 (4,3) 20,4 (2,7) % de mudança (DP) 9,6 (2,9) 14,7 (2,5) DP: Desvio Padrão

• quitotriosidase: Uma redução no nível de atividade média da quitotriosidase foi observada a cada 3 meses medido até o mês 12, tanto para o grupo de alfataliglicerase 30 unidades/kg (redução média da linha de base até o mês 12: 13.210 nmol/mL/h [58,5%]) e o grupo de 60 unidades/kg (redução média da linha de base até o mês 12: 20.528 nmol/mL/h [66,1%]), indicando uma resposta rápida e progressiva ao tratamento ao longo dos 12 meses do estudo.
• níveis de PARC/CCL18: Uma redução nos níveis de PARC/CCL18 foi observada até ao mês 12, tanto para o grupo de alfataliglicerase 30 unidades/kg (redução média da linha de base até o mês 12: 498,2 [50,6%]) e o grupo 60 unidades/kg (redução média da linha de base até o mês 12: 637,0 [52,6%]), indicando uma resposta rápida e progressiva ao tratamento ao longo dos 12 meses do estudo.

BUL_BTG_PRF_008 Medidas exploratórias

• Crescimento (altura e peso): Um aumento na altura e peso foi observado ao final do estudo em todas os indivíduos com muitas crianças demonstrando crescimento "catch-up".

Doença de Gaucher Neuronopática Pacientes com sintomas neurológicos graves foram excluídos dos estudos clínicos. Pacientes pediátricos com paralisia oculomotora duradoura e/ou mutações sugestivas de doença neuronopática foram incluídos no programa de estudo clínico.

População Geriátrica Estudos clínicos de alfataliglicerase não incluiram um número suficiente de indivíduos com 65 anos de idade ou mais para determinar se eles responderam diferentemente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e mais jovens.

Impacto de anticorpos antidrogas (AAD) sobre a eficácia A relevância de (AAD) na resposta terapêutica atualmente não é clara (vide item 9. Reações Adversas).

Referências:

Aviezer D, Brill-Almon E, Shaaltiel Y, et al. A plant-derived recombinant human lucocerebrosidase enzyme– a preclinical and phase I investigation. PLoS One. 2009;4(3):e4792.

Zimran, Ari et al. Pivotal trial with plant cell-expressed recombinant glucocerebrosidase taliglucerase alfa, a novel enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Blood. 2011;118(22)(Nov):5767–5773.

G.M. Pastores et al. A Phase 3, multicenter, open-label, switchover trial to assess the safety and efficacy of taliglucerase alfa, a plant cell-expressed recombinant human glucocerebrosidase, in adult and pediatric patients with Gaucher disease previously treated with imiglucerase. Blood Cells, Molecules and Diseases 53 (2014) 253–260 Zimran, Ari et al. Safety and efficacy of two dose levels of taliglucerase alfa in pediatric patients with Gaucher disease.

Características farmacológicas

População adulta Propriedades Farmacodinâmicas A alfataliglicerase é uma forma recombinante ativa da enzima lisossomal humana, β‑glucocerebrosidase, expressada em um sistema bioreator descartável de células da raiz da planta de cenoura geneticamente modificadas. A β‑glucocerebrosidase (β-D-glucosil-N-acilsfingosina glucohidrolase, E.C. 3.2.1.45) é uma enzima da glicoproteína lisossomal que catalisa a hidrólise do glicolipídio glucocerebrosídeo à glicose e ceramida.

Propriedades Farmacocinéticas Em indivíduos saudáveis, após uma dose única por infusão intravenosa durante 90 minutos, a alfataliglicerase é rapidamente eliminada com uma média de meia-vida de eliminação de 8 minutos e 17 minutos para a dose de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg, respectivamente. A AUClast (a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo, do instante 0 até a última concentração mensurável) média é de 3.608 ng.h/mL para 30 unidades/kg e 13.474 ng.h/mL para 60 unidades/kg, e o aumento na AUClast parece ser mais do que proporcional à dose. A depuração média é de 3,2 mL/min/kg para a dose de 30 unidades/kg e 1,9 mL/min/kg à dose de 60

BUL_BTG_PRF_008 unidades/kg com a constante média observada declarando um volume de distribuição (Vss) de 68 mL/kg - 71 mL/kg. Nenhuma diferença entre pacientes de ambos os sexos foi observada na exposição.

Em pacientes com doença de Gaucher, a alfataliglicerase é rapidamente eliminada seguindo infusão intravenosa. Após infusão intravenosa durante 60 a 120 minutos a doses de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg, a mediana da meia-vida de eliminação é de aproximadamente 18,9 a 28,7 minutos, respectivamente. Dados da dose única indicam que a exposição é subsequentemente mais baixa em pacientes com doença de Gaucher comparados a indivíduos saudáveis. Após uma administração bissemanal contínua, não houve nenhuma indicação clara de acumulação, apesar da dose de 60 unidades/kg mostrar uma tendência para valores mais elevados, mas isto não se refletiu na depuração ou na meia-vida de eliminação. No estado de equilíbrio, a mediana da AUC0-t (exposição) é 1.989 ng.h/mL e 6.751 ng.h/mL, respectivamente, depois de doses de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg na semana 38, que parece sugerir um aumento mais do que proporcional da dose na AUC0-t. Não há diferença de gênero na exposição. Após a dose única, os valores da mediana da depuração sistêmica (systemic clearance CL) foram aproximadamente 30 L/hr e 20 L/hr para doses de 30 unidades/kg e 60 unidades/kg, respectivamente. O volume médio de distribuição durante a fase de eliminação (Vz) varia de cerca de 11,7 - 17,5 L. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) variou de 7,30 a 11,7 L para os dois grupos de dose.

População pediátrica A farmacocinética de alfataliglicerase foi avaliada em participantes pediátricos com doença de Gaucher. Após doses repetidas por infusão IV de 30 e 60 unidades/kg de alfataliglicerase durante cerca de 100 minutos em participantes pediátricos, a mediana de meia-vida de eliminação de alfataliglicerase foi de 31,9 minutos (faixa:

12,9 a 56,8) e 32,5 minutos (faixa: 18,0 a 42,9), respectivamente. A eliminação sistêmica mediana (CL) foi de 27,4 L/h (faixa: 10,9 a 37,8) para 30 unidades/kg, e 15,8 L/h (faixa: 11,7 a 24,9) para 60 unidades/kg. O AUC0-t mediano de estado de equilíbrio foi de 1.491 ng.h/mL (faixa: 527 a 1.932) para 30 unidades/kg e 2.969 ng.h/mL (faixa: 1.593 a 4.256) para 60 unidades/kg.

Os valores observados da mediana de meia-vida de eliminação de alfataliglicerase após administrações repetidas em pacientes pediátricos parecem similares àqueles em adultos (ou seja, mediana: 18,9 minutos com uma faixa de 9,20 a 57,9 na semana 38 para 30 unidades/kg, e 28,7 minutos com uma faixa de 11,3 a 104 na semana 38 para 60 unidades/kg). A CL sistêmica mediana após administrações repetidas em pacientes pediátricos também pareceu similar àquelas em adultos (ou seja, mediana: 30,5 L/h com uma faixa de 6,79 a 68,0 na semana 38 para 30 unidades/kg, e 18,5 L/h com uma faixa de 6,25 a 37,9 na semana 38 para 60 unidades/kg). Os valores de AUC0-t em pacientes pediátricos foram inferiores aos observados em pacientes adultos (ou seja, AUC0-t mediano de 1.989 ng.h/mL com uma faixa de 1.002 a 9.546 na semana 38, para 30 unidades/kg e 6.751 ng.h/mL com uma faixa de 2.545 a 20.496 na semana 38 para 60 unidades/kg), devido à dose de alfataliglicerase baseada no peso e pesos corporais menores de pacientes pediátricos.

Dados de segurança pré-clínicos Os dados não-clínicos não revelaram risco especial em humanos com base na análise dos dados dos estudos de segurança farmacológica de toxicidade de dose única, de dose repetida e de toxicidade de reprodução e desenvolvimento. Os estudos de desenvolvimento pré e pós-natal não foram conduzidos com a alfataliglicerase.

Contra-indicações

Bio-Manguinhos Alfataliglicerase é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a alfataliglicerase ou a qualquer um de seus excipientes.

Advertências e precauções bul_btg_prf_008

Resposta dos anticorpos Pacientes desenvolveram anticorpos imunoglobulinas G (IgG) para alfataliglicerase. A relação dos anticorpos anti-alfataliglicerase a eventos adversos não é clara atualmente, dado ao pequeno número de pacientes, até agora, avaliado no programa clínico. Entretanto, uma análise da presença de anticorpos anti-alfataliglicerase com os eventos adversos que poderiam estar relacionados à hipersensibilidade (vide item 5. Advertências e Precauções: reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade)demonstrou que a maioria dos eventos foram observados em pacientes com resultados positivos para anticorpos anti-alfataliglicerase do que em pacientes com resultados negativos para anticorpos IgG anti-alfataliglicerase. Dois pacientes sem tratamento prévio e um paciente que havia utilizado a imiglucerase foram determinados como positivos para atividade neutralizante em um ensaio in vitro, três pacientes apresentaram resultados negativos em um ensaio baseado em células. Os pacientes que desenvolverem reações imunes ou de infusão ao tratamento com alfataliglicerase devem ser monitorados para detecção de anticorpos anti-drogas (AAD) para alfataliglicerase. Adicionalmente, pacientes com reações imunes a outras terapias de reposição enzimática que estão migrando para alfataliglicerase devem ser monitorados para AAD para alfataliglicerase.

Impacto de anticorpos anti-drogas na eficácia A relevância de AAD na resposta terapêutica atualmente não é clara (vide item 9. Reações Adversas).

Reações relacionadas a infusão e hipersensibilidade As reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, são possíveis, portanto suporte médico adequado deve estar prontamente disponível quando alfataliglicerase for administrada. Reações relacionadas à infusão (definidas como reações que ocorrem dentro de 24 horas após a infusão) e reações de hipersensibilidade alérgica foram reportadas com o uso de alfataliglicerase. Se uma reação alérgica grave ocorrer, a descontinuação imediata da infusão de alfataliglicerase é recomendada. Pacientes que apresentaram reações de hipersensibilidade ou relacionadas à infusão podem, em geral, ser controlados com êxito e mantidos em tratamento. O tratamento pode ser continuado por meio de diminuição da velocidade de infusão ou por meio de medicamentos tais como anti-histamínicos, antitérmicos e/ou corticosteroides, e/ou interrompendo e retomando o tratamento com a velocidade de infusão diminuida. O pré-tratamento com anti-histamínicos e/ou corticosteroides pode prevenir reações subsequentes.

Alergia a cenoura A ocorrência de reações alérgicas a alfataliglicerase em pacientes com conhecida alergia a cenouras é atualmente desconhecida e não foi avaliada em estudos clínicos; portanto, recomenda-se precaução no tratamento destes pacientes. Se reações relacionadas à infusão ou hipersensibilidade ocorrerem, os pacientes devem ser conduzidos como descrito acima.

Fertilidade, gravidez e lactação Gravidez Estudos de reprodução de alfataliglicerase foram realizados em ratos e coelhos com doses de até 5 vezes a dose máxima humana em mg/m 2 e não revelaram evidências de diminuição da fertilidade ou dano ao feto, devido à administração da alfataliglicerase (vide item 3.– Características Farmacológicas – Dados de segurança pré-clínicos). Entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Uma vez que estudos de reprodução animal nem sempre predizem a resposta humana, recomenda-se cautela quando o medicamento for prescrito para mulheres grávidas.

Bio-Manguinhos Alfataliglicerase é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez.

Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação Não se sabe se alfataliglicerase é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter precaução quando alfataliglicerase for administrado em lactantes.

BUL_BTG_PRF_008 Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Fertilidade Em estudos com animais, alfataliglicerase não afetou a fertilidade, o desempenho de reprodutividade ou as características do esperma (vide item 3.– Características Farmacológicas – Dados de Segurança Pré-Clínicos).

Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas Como foram reportadas tonturas nos estudos clínicos com alfataliglicerase, os pacientes devem estar cientes de como eles reagirão a este medicamento antes de dirigir ou operar máquinas.

Interações medicamentosas

Não foram realizados estudos de interação.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar e transportar o produto sob refrigeração (2ºC a 8°C), protegido da luz. Não congelar. Após reconstituição em água para injeção, Bio-Manguinhos Alfataliglicerase deve ser diluído e usado imediatamente.

A solução reconstituída e diluída em infusão salina é estável por até 18 horas entre 2ºC a 8ºC, protegida da luz.

Os frascos fechados possuem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação armazenados entre 2ºC a 8ºC, protegidos da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: pó branco a quase branco que pode formar uma massa. Após a reconstituição, a solução é límpida, incolor e essencialmente livre de partículas visíveis.

Posologia e modo de usar

O tratamento com alfataliglicerase deve ser supervisionado por um médico experiente no gerenciamento de pacientes com doença de Gaucher.

Em pacientes pediátricos (de 4 a 18 anos de idade), a administração do medicamento deve ser feita em ambiente hospitalar.

Para pacientes adultos (>18 anos de idade), a administração em domicílio sob supervisão de um profissional da saúde, pode ser considerada a critério médico para aqueles pacientes que toleraram as infusões. (vide item 9.– Reações Adversas).

Posologia Devido à heterogeneidade e à natureza multi-sistêmica da doença de Gaucher, os ajustes na dose devem ser realizados de indivíduo para indivíduo. A necessidade da dose pode aumentar ou diminuir, com base no atingimento dos objetivos do tratamento observados através de uma avaliação regular e detalhada das manifestações clínicas dos pacientes.

Dosagem para adultos

BUL_BTG_PRF_008 As doses iniciais de alfataliglicerase variam de 30 unidades/kg a 60 unidades/ kg de peso corpóreo, uma vez a cada duas semanas, dependendo da avaliação clínica do médico.

Pacientes em tratamento atual com imiglucerase para Doença de Gaucher Tipo I podem fazer a troca por alfataliglicerase. Recomenda-se que pacientes em tratamento prévio com uma dose estável de imiglucerase iniciem o tratamento com alfataliglicerase na mesma dose de quando trocaram de imiglucerase para alfataliglicerase.

Ajustes de dose podem ser feitos baseados na obtenção e manutenção dos objetivos terapêuticos de cada paciente. Estudos clínicos com alfataliglicerase avaliaram doses variando entre 9 unidades/kg a 67 unidades/kg a cada duas semanas.

Dosagem pediátrica Doses iniciais de alfataliglicerase em pacientes pediátricos com idade acima de 4 anos variam de 30 unidades/kg a 60 unidades/kg de peso corporal uma vez a cada 2 semanas, dependendo da avaliação clínica do médico que está conduzindo o tratamento. Os estudos clínicos avaliaram doses variando entre 26 unidades/kg a 69 unidades/kg a cada duas semanas.

Os pacientes pediátricos (acima de 4 anos) que estão em tratamento sendo atualmente tratados com imiglucerase para doença de Gaucher podem passar a receber alfataliglicerase. É recomendado que pacientes previamente tratados com uma dose estável de imiglucerase comecem o tratamento com alfataliglicerase na mesma dose de imiglucerase ao mudarem de imiglucerase para alfataliglicerase.

Disfunção Renal e Hepática Não foram conduzidos estudos sobre a alfataliglicerase em pacientes com doença de Gaucher com disfunção renal ou hepática.

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) Oito (8) pacientes que receberam alfataliglicerase durante estudos clínicos tinham 65 anos de idade ou mais.

Os dados limitados disponíveis não indicam a necessidade de ajuste de dose para esse grupo de pacientes.

Instruções para administração Após reconstituição e diluição, a preparação deve ser administrada por via intravenosa através de infusão durante um período de 60 a 120 minutos (vide item 5.– Advertências e Precauções). A duração da infusão deve ser ajustada conforme a tolerância do paciente.

A solução diluída deve ser filtrada através de um filtro de linha de baixa ligação proteica de 0,2 μm, durante a administração. O volume total de solução para infusão deve ser administrado em um período não inferior que 60 minutos.

O número de frascos de alfataliglicerase necessário para o paciente na dose recomendada deve ser reconstituído em água estéril para injeção conforme instruções para administração. Os medicamentos reconstituídos são agrupados e o volume para infusão deve ser ajustado com solução para injeção de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para um volume total de 100 a 200 mL. Cada frasco de alfataliglicerase é para uso único e individualizado. A fim de permitir a precisa administração do medicamento, cada frasco contém um excesso de 6% (12 unidades).

O pó concentrado para solução para infusão deve ser reconstituído com água para injeção, diluído imediatamente com solução para infusão de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) e então deve ser administrado por infusão intravenosa.

O número de frascos a serem reconstituídos deve ser determinado com base no peso corporal e no regime posológico do paciente. Os frascos devem ser removidos da geladeira dentro de 1 hora da intenção de reconstituição. Utilizar técnica asséptica.

BUL_BTG_PRF_008 Como não foram realizados estudos de compatibilidade, alfataliglicerase não deve ser misturado com nenhum outro medicamento, exceto com aqueles mencionados neste item.

Reconstituição Reconstituir cada frasco com 5,1 mL de água para injeção estéril. A água para injeção deve ser adicionada lentamente para minimizar a formação de bolhas de ar e para assegurar uma mistura adequada do produto. O volume reconstituído é de 5,3 mL.

Misture o conteúdo do frasco suavemente. NÃO AGITE. Após a reconstituição a solução é límpida e incolor, essencialmente livre de partículas visíveis. A solução reconstituída deve ser diluída. Antes da diluição, cada frasco da solução reconstituída deve ser inspecionado visualmente quanto à descoloração e presença de material estranho particulado. Não utilizar os frascos que apresentem descoloração ou que contenham partículas estranhas.

Após reconstituição, diluir a solução do produto imediatamente e descartar o frasco. Não armazene frascos-ampolas inutilizados para uso subsequente.

Diluição A solução reconstituída contém 40 unidades de alfataliglicerase por mL. O volume reconstituído permite a retirada exata de 5,0 mL (200 unidades) de cada frasco. Retirar 5,0 mL da solução reconstituída de cada frasco e combinar estes volumes em uma bolsa de infusão estéril.

Então, diluir o volume combinado com solução para infusão de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para um volume total de 100 mL a 200 mL. Misturar a solução para infusão delicadamente. Por tratar-se de uma solução de proteína, ocasionalmente pode ocorrer uma leve floculação (descrita como fibras ou partículas proteicas translúcidas) após a diluição. A solução diluída deve ser filtrada através de um filtro de linha de baixa ligação proteica de 0,2 μm durante a administração.

Recomenda-se que a solução diluída seja administrada o mais rápido possível após a diluição. Infundir conforme descrito neste item – Instruções para Administração. A solução reconstituída e diluída em infusão pode ser armazenada por até 18 horas em temperatura entre 2°C a 8°C, protegido da luz. Qualquer produto remanescente deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Dose Omitida Como o tratamento com alfataliglicerase deve ser supervisionado por um médico experiente no gerenciamento de pacientes com doença de Gaucher, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança A segurança de alfataliglicerase foi avaliada em mais de 130 pacientes com doença de Gaucher.

Alfataliglicerase foi administrada em doses que variavam entre medianas 9 unidades/kg a 69 unidades/kg de peso corporal a cada duas semanas, por períodos de tratamento de até 39 meses.

Os pacientes tinham entre 2 e 85 anos de idade no momento do seu primeiro tratamento com alfataliglicerase e incluíram pacientes sem tratamento e previamente tratados com imiglucerase.

BUL_BTG_PRF_008 A maioria das reações adversas graves em pacientes nos estudos clínicos foram eventos adversos imunomediados da hipersensibilidade Tipo 1.

As reações adversas mais comuns foram reações relacionadas à infusão, ocorrendo dentro de 24 horas após a infusão. Os sintomas mais comumente observados das reações relacionadas à infusão foram: artralgia, dor de cabeça, reação relacionada à infusão, vômito, hipersensibilidade, rubor, prurido, dor nas extremidades e hipertensão pulmonar. Outras reações de infusão incluíram diarreia, desconforto no peito, sensação de calor, espasmos musculares, tremor, irritação na garganta, eritema, rash e dor no local da infusão.

A segurança da alfataliglicerase foi avaliada em pacientes pediátricos de 2 a 16 anos de idade. Um evento adverso grave relacionado ao tratamento foi relatado em estudos clínicos pediátricos; um paciente pediátrico de 8 anos de idade sofreu uma reação adversa grave (gastroenterite). Não parece haver uma grande diferença na frequência de reações adversas em pacientes pediátricos em comparação com pacientes adultos, com a exceção de que vômitos e dores abdominais foram observados mais comumente em pacientes pediátricos. Apesar disso, a comparação geral dos eventos adversos entre adultos e crianças é difícil em função do baixo número de pacientes pediátricos.

Reações adversas por Classe de Sistema de Órgãos (SOC) e categoria de frequência CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) listadas por ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada categoria de frequência e SOC (indivíduos adultos e pediátricos).

Classe de Sistema de Órgãos Muito Comum ≥1/10 Comum ≥1/100 a <1/10 Incomum ≥1/1.000 a <1/100 Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muito raro < 1/10.000 Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Distúrbios do sistema imune Hipersensibili dade Reação anafilática * Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça Tontura Distúrbios vasculares Rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Irritação na garganta Distúrbios gastrintestinais Vômito, dor abdominal † Náusea Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Eritema, Rash, Prurido ** Urticária * Distúrbios dos sistemas musculoesquelético e conjuntivo Artralgia, dor nas extremidades Dor óssea, dor lombar Distúrbios gerais e condições no local de administração Edema periférico, fadiga, dor no local da infusão

BUL_BTG_PRF_008 Exames laboratoriais Aumento de peso Lesão, intoxicação e complicações de procedimentos Reações relacionadas à infusão *Reação adversa identificada pós-comercialização **Prurido inclui Prurido generalizado † Dor abdominal inclui termos preferenciais de MedDRA de dor abdominal, dor abdominal inferior e dor abdominal superior Reações adversas por Classe de Sistema de Órgãos (SOC) e categoria de frequência CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) listadas por ordem decrescente de gravidade médica dentro de cada categoria de frequência e SOC (indivíduos adultos).

Classe de Sistema de Órgãos Muito Comum ≥1/10 Comum ≥1/100 a <1/10 Incomum ≥1/1.000 a <1/100 Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muito raro < 1/10.000 Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Distúrbios do sistema imune Hipersensibili dade Reação anafilática * Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça, Tontura Distúrbios vasculares Rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Irritação na garganta Distúrbios gastrintestinais Vômito, dor abdominal † Náusea Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Prurido ** Eritema, rash Urticária * Distúrbios dos sistemas musculoesquelético e conjuntivo Artralgia, dor nas extremidades, dor lombar Dor óssea Distúrbios gerais e condições no local de administração Fadiga Edema periférico, dor no local da infusão Exames laboratoriais Aumento de peso Lesão, intoxicação e complicações de procedimentos Reações relacionadas à infusão

BUL_BTG_PRF_008 *Reação adversa identificada pós-comercialização **Prurido inclui Prurido generalizado † Dor abdominal inclui termos preferenciais de MedDRA de dor abdominal, dor abdominal inferior e dor abdominal superior No programa clínico, as reações de hipersensibilidade ocorreram a partir da primeira infusão (vide item 5.

Advertências e Precauções).

Imunogenicidade Como com todas as proteínas terapêuticas, os pacientes desenvolveram AAD IgG para alfataliglicerase. Em um estudo em pacientes adultos sem tratamento prévio de reposição enzimática, 17 dos 32 pacientes (17 de 32 -53%), em que foram administrados alfataliglicerase a cada duas semanas, desenvolveram AAD após o tratamento (definidos como AAD-positivos em um ou mais pontos de tempo pós-tratamento). Dois pacientes adicionais foram AAD-positivos no início do estudo, um paciente retirou-se do estudo após desenvolver uma reação alérgica com a primeira dose de alfataliglicerase, e o segundo paciente apresentou títulos baixos constantes de AAD com o tratamento continuado.

Em pacientes pediátricos sem tratamento prévio de reposição enzimática, 2 de 11 (18%) pacientes desenvolveram AAD. Um desses pacientes foi AAD-positivo no início do estudo mas tornou-se AAD-negativo seguindo o tratamento com alfataliglicerase. Em um estudo com pacientes adultos e pediátricos com tratamento prévio de reposição enzimática (N=31; 26 pacientes adultos e 5 pacientes pediátricos), 5 pacientes adultos (16% de todos os pacientes) que migraram do tratamento com imiglucerase para alfataliglicerase a cada duas semanas desenvolveram AAD após a mudança. Nenhum dos pacientes pediátricos com experiência prévia em tratamento de reposição enzimática desenvolveu AAD após mudança do tratamento de imiglucerase para alfataliglicerase.

Na população com experiência prévia em tratamento de reposição enzimática, um paciente adulto e dois pediátricos adicionais que mudaram da imiglucerase foram AAD-positivos no início do estudo, mas AAD-negativos seguindo o tratamento com alfataliglicerase. A relevância de AAD a eventos adversos atualmente não é clara (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).

Utilizando ensaios de anticorpos neutralizantes de sensibilidade limitada, dois pacientes adultos sem tratamento prévio (aos 24 meses de tratamento com alfataliglicerase) e um paciente adulto que mudou de imiglucerase (aos 9 meses de tratamento com alfataliglicerase) foram determinados como positivos para a atividade neutralizante em um ensaio in vitro de inibição de enzima e como negativos em um ensaio baseado em células. A importância destes achados é desconhecida neste momento.

Os resultados do ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do ensaio e podem ser influenciados por vários fatores, tais como: metodologia de ensaio, tratamento da amostra, tempo de recolhimento da amostra, medicação concomitante e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos para alfataliglicerase com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganadora.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa."

Bul_btg_prf_008

Superdose

Não há experiência de superdose com a alfataliglicerase. A dose máxima de alfataliglicerase em estudos clínicos foi de 69 unidades/kg de peso corporal.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro MS Nº 1.1063.0137.001-0 Resp. Téc.: Maria da Luz F. Leal –

CRF/RJ Nº 3726 Importado por:

Fundação Oswaldo Cruz Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos - Bio-Manguinhos Av. Brasil, 4365 - Manguinhos - Rio de Janeiro - Brasil Cep: 21045-900

Cnpj: 33.781.055/0001-35

SAC.: 08000210310 Fabricado por:

Pharmacia & Upjohn Co.

Kalamazoo, Michigan – EUA

Uso sob prescrição médica - venda proibida ao comercio

Esta bula foi aprovada pela anvisa em: 21/01/2021

Bul_btg_prf_008