Alfa1antitripsina

Identificação do medicamento

AnexoA Folha de rosto para a hula

PROLASTIN-C Grifols Brasil Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 1G Pag 1 de 7

Bula para o paciente

PROLASTIN®-C alfa1antitripsina Pó liofilizado para solução injetável Intravenosa

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES Apresentado em frascos descartáveis com 1000 mg de pó liofilizado e frascos de 20 mL de água para injetáveis, fornecidos separadamente.

Composição

• Princípio ativo:

Alfa1antitripsina 1 g -Excipientes:

Cloreto de Sódio 2 mmol Fosfato de Sódio Monobásico 0,4 mmol -Diluente:

Água para injetáveis 20 mL Produzido a partir de plasma humano.

Administração:

• Intravenosa

USO ADULTO Pó liofilizado para solução para injeção intravenosa

Para que este medicamento é indicado?

PROLASTIN-C é um Inibidor da Alfa1-Proteinase [Humana] indicado para terapia de reposição crônica e de manutenção em adultos com enfisema clinicamente evidente causado por deficiência grave de inibidor da alfa1-proteinase (Alfa1-P1: condição de deficiência é também conhecida como deficiência de alfa1antitripsina e deficiência de

AAT).

PROLASTIN-C não é indicado como terapia para doença pulmonar em pacientes em quem não foi estabelecida deficiência grave de Alpha1-PI.

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Como este medicamento funciona?

Alfa1-PI é entendida como sendo a antiprotease primária no trato respiratório inferior onde inibe a elastase dos neutrófilos (EN). Indivíduos normais saudáveis produzem Alfa1-PI para controlar a EN produzida por neutrófilos ativados e são deste modo capazes de evitar a proteólise inapropriada do tecido pulmonar pela EN. As condições que aumentam a acumulação e ativação de neutrófilos no pulmão tais como infecção respiratória e o fumo aumentarão, por sua vez, os níveis de EN. Contudo, indivíduos que são severamente deficientes de Alfa1-PI endógena não conseguem manter uma defesa antiprotease apropriada e, além disso, têm apresentado concentrações aumentadas de neutrófilos de fluido epitelial pulmonar e de EN. Devido a esses fatores, muitos (porém não todos) indivíduos que são gravemente deficientes de Alfa1-PI endógena estão sujeitos a proteólise mais rápida das paredes alveolares levando à doença pulmonar crônica. O PROLASTIN-C (Inibidor da Alfa1-Proteinase [Humana]) serve como terapia de reforço de Alfa1-PI e enfisema, agindo para manter os níveis de fluido de revestimento epitelial pulmonar e sérico de Alfa1-PI.

Quando não devo usar este medicamento?

PROLASTIN-C é contraindicado para pacientes com deficiência de IgA com anticorpos contra IgA devido ao risco de hipersensibilidade severa. Descrever ao seu médico se você teve alguma reação séria a outros medicamentos de Alfa1-PI. Diga também ao seu médico se você tem deficiência de imunoglobulina A (IgA).

O que devo saber antes de utilizar este medicamento?

Fique atento aos sinais de reações de hipersensibilidade, incluindo urticária, urticária generalizada, aperto torácico, dispneia, sibilância, desmaios, hipotensão e anafilaxia.

Nestes casos, interrompa o uso do produto e entre em contato com seu médico e / ou procure atendimento de emergência imediato, dependendo da gravidade da reação, se esses sintomas ocorrerem.

PROLASTIN-C é produzido a partir de plasma humano e pode acarretar risco de transmissão de agentes infecciosos que podem causar doenças (por exemplo, vírus e, teoricamente, o agente da DCJ). PROLASTIN-C possui o risco de transmitir um agente infeccioso, mas este risco foi reduzido pela triagem de doadores de plasma para exposição prévia a certos agentes infecciosos, testando o plasma doado para certas infecções atuais por vírus e inativando e / ou remover patógenos durante a fabricação.

A administração de PROLASTIN-C demonstrou aumentar o nível plasmático de Alfa1-PI, mas o efeito deste aumento nas exacerbações pulmonares e na taxa de progressão do enfisema não foi demonstrado em pacientes adequadamente alimentados, aleatorizados, com ensaios clínicos controlados para qualquer produto Alfa1-PI.

A vacinação apropriada (para hepatite A e B) deve ser considerada para pacientes em recebimento regular / repetido de concentrados de alfa-1-antitripsina.

Pag 3 de 7 Interações Medicamentosas Por favor, informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

A terapia com PROLASTIN-C não pode ser negada aos fumantes. No entanto, uma vez que a eficácia do PROLASTIN-C será comprometida pela fumaça do tabaco nos pulmões, a cessação do tabagismo é altamente recomendada.

Gravidez e Lactação Se você estiver grávida ou amamentando deve informar ao seu médico. Seu médico irá decidir se o PROLASTIN-C pode ser usado durante a gravidez e lactação.

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Efeitos sob a condução e uso de máquinas O uso de PROLASTIN-C pode causar tonturas e/ou quedas, portanto ressalta-se que essas condições possam afetar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Não use medicamento sem consultar o seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo o uso de algum outro medicamento.

Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez durante o tratamento ou após o seu término.

Informe ao médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao médico se você estiver amamentando.

PROLASTIN-C é de uso restrito a hospitais.

PROLASTIN-C não contém látex.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Armazenar o PROLASTIN-C a temperaturas de até 25 o C pelo período indicado até a data de validade de seu rótulo. Evitar o congelamento já que pode ocorrer a quebra do frasco diluente.

Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta.

Armazenar em geladeira (2 a 8°C) ou Armazenar abaixo de 25ºC. Não congelar.

Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Pag 4 de 7 Pó sólido friável branco a bege. Após reconstituição, a solução deve ser clara e incolor a ligeiramente amarelada a verde. Não utilizar se a solução estiver enevoada, descolorida, ou que apresentem partículas.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Para uso intravenoso apenas.

A dose recomendada de PROLASTIN-C é de 60 mg por quilo de peso corpóreo administrada por via intravenosa uma vez por semana.

Instruções Antes de Usar PROLASTIN-C 1. Permitir que os frascos de PROLASTIN-C e do diluente sejam aquecidos até a temperatura ambiente antes da reconstituição.

2. Remover as tampas de plástico de cada frasco.

3. Passar algodão com álcool nas superfícies expostas da rolha e deixar secar.

4. Remover a cobertura plástica da extremidade curta da agulha de transferência. Insirir a extremidade exposta da agulha no centro da rolha no frasco do diluente.

5. Remover a cobertura na outra extremidade da agulha de transferência girando com cuidado.

6. Inverter o frasco do diluente e insirir a agulha no frasco do PROLASTIN-C a um ângulo de 45 o (Figura A abaixo). Isso direcionará o fluxo de diluente contra a parede do frasco do produto e diminuirá a formação de espuma. O vácuo puxará o diluente para dentro do frasco do PROLASTIN-C.

7. Remover o frasco do diluente e a agulha de transferência.

8. Imediatamente após adicionar o diluente, agitar vigorosamente por 10 a 15 segundos para dissolver completamente as partes sólidas e, a seguir, agitar continuamente até que o pó se dissolva completamente (Figura B abaixo). Haverá formação de um pouco de espuma mas isso não afeta a qualidade do produto.

9. Fazer inspeção visual do PROLASTIN-C reconstituido buscando partículas e descoloração antes do agrupamento. Podem permanecer algumas partículas pequenas após a reconstituição. Se houver partículas visíveis, remova-as por meio de passagem através de filtro estéril (como filtro de 15 micra) utilizado para administrar produtos de sangue (não incluído).

10. Agrupar PROLASTIN-C reconstituído de diversos frascos em um recipiente vazio estéril de solução intravenosa utilizando técnicas assépticas. Utilizar uma agulha estéril com filtro para esta finalidade.

11. Manter a solução reconstituída em temperatura ambiente para administração dentro de três horas.

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FIGURA A FIGURA B Passos para Administração Inspecionar visualmente produtos farmacêuticos parenterais para partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam.

Administrar PROLASTIN-C por via intravenosa com 0,08 ml/kg/min tal como determinado pela resposta terapêutica e conforto. A dosagem recomendada de 60 mg/kg leva aproximadamente 15 minutos para infusão.

Administrar PROLASTIN-C separadamente, sem se misturar com outros agentes ou diluir soluções.

Informe ao seu médico sobre quaisquer problemas que tiver ao fazer as infusões. Seu médico pode pedir para ver seu registro e por isso certifique-se de levá-lo com você cada vez que for ao consultório.

Telefone para seu médico para orientações médicas sobre efeitos colaterais. Você também pode relatar efeitos colaterais à Grifols Brasil pelo número 0800 709 2444 Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Consulte imediatamente seu médico ou farmacêutico e siga suas intruções.

Você não deve administrar uma dose dupla para compensar a dose que se esqueceu.

Quais os males que este medicamento pode causar?

As reações que foram escolhidas para inclusão devido à sua gravidade, frequência ou relatório, conexão da causa possível com o PROLASTIN-C, ou uma combinação destes fatores, são:

Geral: Desconforto/Dor no peito, calafrios,mal-estar, doença similar a gripe, fadiga Sistema Nervoso: Tontura, dor de cabeça Pag 6 de 7 Pele e Sistema Subcutâneo: Prurido e erupção incluindo urticária Sistema Respiratório: Dispneia Sistema Imunológico: Hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas Poderão ocorrer reações severas de hipersensibilidade com produtos de Alfa1-PI incluindo PROLASTIN-C. Em caso de hipersensibilidade, interrompa imediatamente a infusão de PROLASTIN-C e dê início ao tratamento apropriado. Deverão estar disponíveis medicações adequadas para tratamento imediato de reação aguda de hipersensibilidade. A administração deste medicamento deve ser realizada em ambiente hospitalar por equipe técnica devidamente treinada para situações de reação adversa.

Sistema Cardiovascular: Taquicardia Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indejesáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Atendimento ao Consumidor (SAC) através do 0800 709 2444.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico, leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

PROLASTIN®-C (alfa1antitripsina) Registro: 1.3641.0015.001-3 - 1g Responsável Técnico: Luiz C. de Almeida Neto – CRF/PR: 12968 Produzido por: Importado e Registrado por:

Grifols Therapeutics LLC Grifols Brasil, Ltda.

Research Triangle Park, NC Rua Visconde de Nacar, n° 1160, 27709 USA Centro, CEP: 80.410-201, Curitiba, PR. Brasil, 11º andar, unidade 1102

Cnpj: 02513899/0001-71

SAC: 0800-709-2444 Pag 7 de 7 Uso restrito a estabelecimientos de saúde Uso profissional Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/10/2024

Identificação do medicamento

AnexoA Folha de rosto para a hula

PROLASTIN-C Grifols Brasil Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 1G Pag 1 de 13

Bula para o profissional de saúde

Parte i – identificação do medicamento

Grifols brasil ltda.

PROLASTIN ®-C alfa1antitripsina Pó liofilizado para solução injetável Intravenosa Formas farmacêuticas e apresentações:

PROLASTIN-C está disponível como pó liofilizado em um frasco de uso único de aproximadamente 1000 mg. Reconstituir com água para injetáveis, fornecida em um frasco separado de 20 mL. A quantidade real de Alfa1-PI funcionalmente ativo em miligramas é impressa no rótulo e na embalagem do frasco.

Composição

• Princípio ativo:

Alfa1antitripsina 1g -Excipientes:

Cloreto de Sódio 2 mmol Fosfato de Sódio Monobásico 0,4 mmol -Diluente:

Água para injetáveis 20 mL Produzido a partir de plasma humano.

Administração:

• Intravenosa

USO ADULTO Pó liofilizado para solução para injeção intravenosa

Parte ii – informações técnicas aos profissionais de saúde

Indicações

PROLASTIN-C é um Inibidor de Alfa1-Proteinase (Humana) (Alfa1-PI) indicado para terapia de aumento e manutenção crônica em adultos com evidências clínicas de enfisema devido à deficiência hereditária grave de Alfa1-PI (deficiência de alfa1antitripsina).

Pag 2 de 13 Limitações de Uso:

• O efeito da terapia de aumento com qualquer Alfa1-PI, incluindo PROLASTIN-C, sobre exacerbações pulmonares e a progressão de enfisema na deficiência de Alfa1-PI não foi demonstrado de maneira conclusiva em ensaios clínicos randomizados e controlados.
• Dados clínicos demonstrando os efeitos de longo prazo da terapia de aumento crônico ou de manutenção com PROLASTIN-C não estão disponíveis.
• PROLASTIN-C não é indicado como terapia para doenças pulmonares em pacientes cuja deficiência grave de Alfa1-PI não tenha sido estabelecida.

Resultados de eficácia

A eficácia clínica de PROLASTIN-C em influenciar o curso do enfisema pulmonar ou exacerbações pulmonares não foi demonstrada em ensaios clínicos com a força adequada, randomizados e controlados.

PROLASTIN-C aumenta os níveis séricos antigênicos e funcionais (capacidade anti-elastase neutrófila, ANEC) e os níveis de fluido epitelial antigênico de Alfa1-PI.

No total, 23 indivíduos com a variante PiZZ e enfisema documentados foram estudados em um ensaio clínico de braço único e rótulo aberto com PROLASTIN, o produto antecessor. Dezenove indivíduos receberam PROLASTIN, 60 mg/kg, uma vez por semana por até 26 semanas (média de 24 semanas). Níveis de Alfa1-PI no sangue foram mantidos acima de 11 µM. Estudos de lavagem bronco alveolar demonstraram níveis elevados estatisticamente significativos de Alfa1-PI e ANEC funcional no fluido epitelial do trato respiratório inferior do pulmão, em comparação com os níveis anteriores à dosagem.

No total, 62 indivíduos foram estudados em 2 ensaios clínicos. Além do estudo farmacocinético cruzado [Ver Características Farmacológicas (3)], um estudo multicêntrico de braço único e rótulo aberto de segurança foi conduzido para avaliar a segurança e a tolerabilidade de PROLASTIN-C. Neste estudo, 38 indivíduos foram tratados com infusões intravenosas semanais de 60 mg/kg de peso corporal de PROLASTIN-C por 20 semanas. Metade dos indivíduos eram novatos a aumento de Alfa1-PI antes de entrar no estudo e a outra metade recebia aumento com PROLASTIN antes de entrar no estudo. Um diagnóstico de deficiência de Alfa1-PI grave foi confirmado pela demonstração do genótipo PiZZ em 32 dos 38 (84,2%) dos indivíduos e 6 dos 38 (15,8%) indivíduos apresentaram outros alelos que reconhecidamente resultam em deficiência grave de Alfa1-PI. Estes grupos foram distribuídos de modo equilibrado entre as coortes novatas e não novatas.

Características farmacológicas

3.1 Mecanismo de ação A deficiência de Alfa1-PI é um distúrbio autossômico, codominante e hereditário caracterizado por baixos níveis séricos e pulmonares de Alfa1-PI. O tabagismo é um Pag 3 de 13 fator de risco importante para o desenvolvimento de enfisema em pacientes com deficiência de Alfa1-PI. Uma vez que o enfisema afeta muitos, mas não todos os indivíduos com as variantes genéticas mais graves da deficiência de Alfa1-PI, a terapia de aumento com Alfa1-PI é indicada somente em pacientes com deficiência de Alfa1-PI grave com enfisema clinicamente evidente.

Somente alguns alelos de Alfa1-PI são associados à deficiência de Alfa1-PI clinicamente aparente. Aproximadamente 95% de todos os pacientes com o distúrbio em sua manifestação grave são homozigóticos para o alelo PiZ. Quatro indivíduos com a variante PiZZ tipicamente têm níveis séricos de Alfa1-PI menores do que 35% do nível normal médio. Indivíduos com a variante Pi(nulo)(nulo) têm a proteína Alfa1-PI indetectável em seu soro. Indivíduos com estes níveis séricos baixos de Alfa1-PI, por exemplo, menos do que 11 µM, têm um risco marcadamente elevado de desenvolver enfisema ao longo de suas vidas. Além disso, indivíduos PiSZ, cujos níveis de Alfa1-PI séricos variam entre 9 e 23 µM, são considerados como tendo risco moderadamente elevado de desenvolver enfisema, independentemente dos seus níveis séricos de Alfa1-PI estarem acima ou abaixo de 11 µM.

Aumentar os níveis do inibidor de protease funcional por infusão intravenosa é uma abordagem para a terapia de pacientes com deficiência de Alfa1-PI. A meta teórica é proteger o trato respiratório inferior corrigindo o desequilíbrio entre a elastase neutrófila e inibidores de protease. O fato da terapia de aumento com qualquer produto Alfa1-PI proteger de fato o trato respiratório inferior de alterações enfisematosas progressivas não foi demonstrado em ensaios clínicos com a força adequada, randomizados e controlados. Embora a manutenção de níveis séricos de Alfa1-PI (medidos pelo antígeno) acima de 11 µM foi postulada historicamente como fornecendo proteção de elastase anti-neutrófila terapeuticamente relevante, isto não foi comprovado. Indivíduos com deficiência de Alfa1-PI grave apresentaram concentrações de neutrófilos e elastase neutrófila elevadas no fluido epitelial do pulmão em comparação com indivíduos PiMM, e alguns indivíduos PiSZ com Alfa1-PI acima de 11µM têm enfisema atribuído à deficiência de Alfa1-PI. Estas observações sublinham a incerteza quanto ao nível sérico alvo terapêutico do Alfa1-PI durante a terapia de aumento.

A patogênese do enfisema é entendida conforme descrita no modelo de "desequilíbrio protease-antiprotease". Alfa1-PI é entendido como sendo a principal antiprotease no trato respiratório inferior, onde inibe a elastase neutrófila (NE). Indivíduos sadios normais produzem Alfa1-PI suficiente para controlar o NE produzido por neutrófilos ativados e, assim, são capazes de prevenir a proteólise inadequada do tecido pulmonar por NE. Condições que elevam o acúmulo de neutrófilos e a ativação no pulmão, como infecção respiratória e tabagismo, elevarão níveis de NE. No entanto, indivíduos com deficiência grave de Alfa1-PI endógeno são incapazes de manter uma defesa antiprotease adequada e, além disso, apresentaram concentrações de neutrófilo e NE no fluido epitelial do pulmão elevadas. Devido a estes fatores, muitos (mas não todos os) indivíduos com deficiência grave de Alfa1-PI endógeno são sujeitos à proteólise mais rápida das paredes alveolares, o que leva a enfermidades pulmonares crônicas.

PROLASTIN-C (Inibidor de Alfa1-Proteinase [Humana]) serve como terapia de aumento de Alfa1-PI na população de pacientes com deficiência de Alfa1-PI grave e enfisema, agindo para elevar e manter os níveis séricos e do fluido epitelial pulmonar de Alfa1-PI.

Pag 4 de 13 3.2 Propriedades farmacodinâmicas A terapia de reforço crônico com o produto predecessor, PROLASTIN (Inibidor de Alfa1-Proteinase [Humana]), administrada semanalmente a uma dose de 60 mg/kg de peso corporal, resulta em níveis elevados estatisticamente significativos de Alfa1-PI e capacidade funcional anti-elastase neutrófila no fluido epitelial do trato respiratório inferior do pulmão, em comparação com os níveis antes do início da terapia com PROLASTIN. No entanto, o benefício clínico dos níveis elevados na dose recomendada não foi demonstrado em ensaios clínicos com a força adequada, randomizados e controlados para qualquer produto Alfa1-PI 3.3 Propriedades farmacocinéticas O estudo farmacocinético cruzado (PK) foi um ensaio randomizado e duplo cego comparando PROLASTIN-C com PROLASTIN e conduzido em 24 indivíduos adultos com entre 40 e 72 anos de idade e deficiência grave de Alfa1-PI. Dez indivíduos eram homens e 14 eram mulheres. Doze indivíduos foram randomizados para cada sequência de tratamento. Todos os indivíduos menos um tinham o genótipo PiZZ e o indivíduo remanescente tinha o genótipo PiSZ. Todos os indivíduos haviam recebido terapia anterior com Alfa1-PI com PROLASTIN por ao menos 1 mês.

Indivíduos do estudo foram atribuídos aleatoriamente para receber 60 mg/kg de peso corporal de PROLASTIN-C ou PROLASTIN funcional semanalmente por infusão intravenosa durante o primeiro período de tratamento de 8 semanas. Após a última dose no primeiro período de tratamento de 8 semanas, os indivíduos forneceram amostras de sangue para análise de PK e cruzaram para o tratamento alternado para o segundo período de tratamento de 8 semanas. Após o último tratamento no segundo período de tratamento de 8 semanas, os indivíduos forneceram amostras de sangue para análise de PK. Além disso, amostras de sangue foram obtidas para níveis mínimos antes da infusão nas semanas 6, 7 e 8, bem como antes da infusão nas semanas 14, 15 e 16.

Na fase de tratamento de rótulo aberto de 8 semanas após o período de cruzamento, todos os indivíduos receberam 60 mg/kg de peso corporal de PROLASTIN-C funcional.

Os parâmetros farmacocinéticos de Alfa1-PI no plasma, com base em ensaios de atividade funcional, demonstraram comparabilidade entre o tratamento com PROLASTIN-C e o tratamento com PROLASTIN, como visto na Tabela 3-1.

Tabela 3-1: Parâmetros Farmacocinéticos de Alfa1-PI no Plasma Tratamento AUC0-7 dias (h*mg/mL) Média (%CV) Cmax (mg/mL) Média (%CV) t1/2 (h) Média (%CV)

PROLASTIN-C (n=22 ou 23) 155,9 (17%) 1,797 (10%) 146,3 (16%)

PROLASTIN (n=22 ou 23) 152,4 (16%) 1,848 (15%) 139,3 (18%) O parâmetro farmacocinético chave foi a área sob a curva de concentração de plasma-tempo (AUC0-7 dias) após 8 semanas de tratamento com PROLASTIN-C ou Pag 5 de 13 PROLASTIN. O intervalo de confiança de 90% (0,97-1,09) para a proporção de AUC0-7 dias para PROLASTIN-C e PROLASTIN indicou que os 2 produtos eram farmacocineticamente equivalentes. A Figura 3-1 mostra as curvas de concentração (atividade funcional) vs. tempo de Alfa1-PI após a administração intravenosa de PROLASTIN-C e PROLASTIN.

Figura 3-1: Concentração Média de Alfa1-PI no Plasma (Atividade Funcional) vs. Curvas de Tempo após o Tratamento com PROLASTIN-C ou PROLASTIN Níveis mínimos medidos durante o estudo de PK cruzado via ensaio de teor antigênico mostraram que o tratamento com PROLASTIN-C resultou em um nível mínimo médio de 16,9 ± 2,3 µM e PROLASTIN resultou em um nível mínimo médio de 16,7 ± 2,7 µM. Usando o ensaio de atividade funcional, PROLASTIN-C resultou em um nível mínimo médio de 11,8 ± 2,2 µM e PROLASTIN resultou em um nível mínimo médio de 11,0 ± 2,2 µM.

Contraindicações

PROLASTIN-C é contraindicado em:

• Pacientes com deficiência de IgA com anticorpos contra IgA devido ao risco de hipersensibilidade.
• Pacientes com histórico de anafilaxia ou reação sistêmica grave a Alfa1-PI.

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Advertências e precauções

5.1 Reações de Hipersensibilidade Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, podem ocorrer. Monitore sinais vitais e observe o paciente com cuidado ao longo da infusão. Sinais e sintomas precoces de reações de hipersensibilidade podem incluir prurido; urticária generalizada; rubores; lábios, língua ou úvula inchados; chiados, adores no peito; dispneia; hipotensão; e síncope. Caso sintomas de hipersensibilidade ocorram, imediatamente interrompa a infusão de PROLASTIN-C e inicie a terapia apropriada. Tenha epinefrina e outras terapias adequadas disponíveis para o tratamento de qualquer reação anafilática ou anafilactóide aguda.

PROLASTIN-C pode conter traços de IgA. Pacientes com anticorpos de IgA conhecidos, que podem estar presentes em pacientes com deficiência seletiva ou grave de IgA, têm risco maior de desenvolver reações de hipersensibilidade e anafiláticas.

PROLASTIN-C é contraindicado em pacientes com o anticorpo da IgA.

Reações de hipersensibilidade graves podem ocorrer em pacientes com histórico de anafilaxia ou reação sistêmica grave a PROLASTIN-C ou outro produto Alfa1-PI.

PROLASTIN-C é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos Alfa1-PI.

5.2 Agentes Infecciosos Transmissíveis Uma vez que o PROLASTIN-C é feito do plasma humano, ele pode portar o risco de transmitir agentes infecciosos, por exemplo, vírus, o agente da doença Creutzfeldt-Jacob variante (vCJD) e, teoricamente, o agente da doença Creutzfeldt-Jakob (CJD). Isto também se aplica a vírus desconhecidos ou emergentes e outros patógenos. O risco de transmissão de agentes infecciosos foi reduzido pela triagem de doadores de plasma quanto a exposição prévia a certos agentes infecciosos, testando o plasma doado para a presença certas infecções virais atuais, e incluindo etapas no processo de fabricação com capacidade demonstrada de indicar e/ou remover certos agentes infecciosos.

Apesar destas medidas, este produto ainda pode potencialmente transmitir a doença.

Relatar todas as infecções consideradas por um médico como potencialmente transmitidas por este produto para Grifols Brasil, Ltda. em 0800 709 2444.

A vacinação apropriada (para hepatite A e B) deve ser considerada para pacientes em recebimento regular / repetido de concentrados de alfa1antitripsina.

5.3 Uso em populações específicas Gravidez Resumo de Riscos Não há dados do uso de PROLASTIN-C em mulheres grávidas para informar um risco associado ao medicamento. Estudos de reproducão animal não foram conduzidos com PROLASTIN-C. Não se sabe se PROLASTIN-C pode causar danos fetais ao ser Pag 7 de 13 administrado a mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade reprodutiva.

PROLASTIN-C só deve ser dado a mulheres grávidas se isso for claramente necessário.

Na população geral dos EUA, o risco de defeitos graves no nascimento e abortos espontâneos em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Lactantes Resumo de Riscos Não há informações sobre a presença de PROLASTIN-C no leite humano, o efeito sobre crianças lactantes ou os efeitos sobre a produção do leite. Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados junto com a necessidade clínica da mãe por PROLASTIN-C e quaisquer efeitos adversos potenciais que a criança lactante pode sofrer com PROLASTIN-C.

Uso Pediátrico A segurança e a eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico Estudos clínicos de PROLASTIN-C não incluíram um número suficiente de indivíduos com idades de 65 ou mais para determinar se reagem diferentemente em relação a indivíduos mais jovens. Como em todos os pacientes, a dosagem para pacientes geriátricos deve ser adequada para sua situação geral.

5.4. Alterações de condições fisiológicas O uso de PROLASTIN-C pode causar tonturas e/ou quedas, portanto ressalta-se que essas condições possam afetar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Interações medicamentosas

O PROLASTIN-C deve ser administrado sozinho sem misturar com nenhum outro agente ou solução diluente.

A terapia com PROLASTIN-C não pode ser negada aos fumantes. No entanto, uma vez que a eficácia do PROLASTIN-C será comprometida pela fumaça do tabaco nos pulmões, a cessação do tabagismo é altamente recomendada.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Armazenar o PROLASTIN-C a temperaturas de até 25 o C pelo período indicado até a data de expiração de seu rótulo. Evitar o congelamento já que pode ocorrer a quebra do frasco diluente.

Não utilizar após a data de validade impressa na embalagem e na etiqueta.

Armazenar em geladeira (2 a 8°C) ou Armazenar abaixo de 25ºC. Não congelar.

Descartar o conteúdo não utilizado devido ao risco de contaminação bacteriana.

Pag 8 de 13 Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Pó sólido, friável, branco a bege. Após reconstituição, a solução deve ser clara e incolor a ligeiramente amarelada verde. Não utilizar se a solução estiver enevoada, descolorida, ou apresentar partículas.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não contém látex. Componentes da embalagem não contêm látex de borracha natural adicionada.

Posologia e modo de usar

Somente para uso intravenoso após a reconstituição.

8.1 Dose  A dose recomendada de PROLASTIN-C é de 60 mg/kg de peso corporal administrada intravenosamente uma vez por semana.

 Estudos de determinação de faixa de dose usando limites de eficácia não foram desempenhados com qualquer produto Alfa1-PI.

 A embalagem e o rótulo de cada frasco de PROLASTIN-C mostra a quantidade real de Alfa1-PI funcionalmente ativo em miligramas (conforme determinado pela capacidade de neutralizar a elastase pancreática porcina).

8.2 Preparo e Reconstituição 1. Permita que frascos fechados de PROLASTIN-C e de diluente esquentem à temperatura ambiente antes da reconstituição.

2. Remova as tampas de plástico de cada frasco.

3. Esfregue as superfícies expostas das tampas com um swab com álcool e permita que sequem.

4. Remova a cobertura de plástico da ponta delgada da agulha de transferência. Insira a ponta exposta da agulha no centro da tampa no frasco de diluente.

5. Remova a cobertura na outra ponta da agulha de transferência girando-a com cuidado.

6. Inverta o frasco de diluente e insira a agulha no frasco de PROLASTIN-C a um ângulo de 45 o (Figura A abaixo). Isto irá direcionar o fluxo de diluente contra a Pag 9 de 13 parede do frasco do produto e minimizará a formação de espuma. O vácuo levará o diluente para dentro do frasco de PROLASTIN-C.

7. Remova o frasco de diluente e a agulha de transferência.

8. Imediatamente após adicionar o diluente, agite vigorosamente por 10-15 segundos para romper o bolo liofilizado, então agite continuamente até que o pó se dissolva totalmente (Figura B abaixo). Alguma espuma ocorrerá, mas não afetará a qualidade do produto.

9. Inspecione o PROLASTIN-C reconstituído visualmente quanto a matéria particulada e descoloração antes de agrupar. Algumas partículas pequenas podem permanecer após a reconstituição. Se partículas forem visíveis, remova-as passando por um filtro estéril, como um filtro de 15 microns usado para administrar produtos do sangue (não fornecido).

10. Agrupe o PROLASTIN-C a partir de vários frascos para um container de solução intravenosa vazio e estéril usando uma técnica asséptica. Use a agulha de filtro estéril fornecida para este fim.

11. Mantenha a solução reconstituída a temperatura ambiente para administração em três horas.

FIGURA A FIGURA B 8.3 Administração  Inspecione visualmente produtos medicamentosos parenterais para matéria particulada e descoloração antes da administração quando permitido pela solução e pelo container.

 Faça a infusão de PROLASTIN-C separadamente, sem misturar com outros agentes ou soluções de diluição.

 Faça a infusão de PROLASTIN-C intravenosamente a 0,08 mL/kg/min, conforme determinado pela resposta de paciente e pelo conforto. A dose recomendada de 60 mg/kg leva aproximadamente 15 minutos para infundir.

Reações adversas

A reação adversa mais grave observada durante ensaios clínicos com PROLASTIN-C foi uma erupção cutânea abdominal e de extremidade em um indivíduo.

[Ver Advertências e Precauções (5)] A reação adversa mais comum observada a uma taxa de > 5% dos indivíduos recebendo PROLASTIN-C foi a infecção do trato respiratório superior.

Pag 10 de 13 Experiência com Ensaios Clínicos Uma vez que estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas não podem ser comparadas diretamente a taxas em outros ensaios clínicos e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Dois ensaios clínicos distintos foram conduzidos com PROLASTIN-C: 1.) um estudo de segurança de 20 semanas, rótulo aberto e braço único em 38 indivíduos (ensaio de braço único e rótulo aberto), e 2.) um estudo de comparabilidade cruzada com PROLASTIN de 16 semanas, randomizado e duplo cego em 24 indivíduos, seguido de um tratamento de rótulo aberto de 8 semanas com PROLASTIN-C (ensaio comparador duplo cego randomizado). Assim, 62 indivíduos foram expostos a PROLASTIN-C em ensaios clínicos.

A reação adversa mais grave observada durante ensaios clínicos com PROLASTIN-C foi uma erupção cutânea abdominal e de extremidade em um indivíduo. A erupção cutânea se resolveu após o tratamento ambulatorial com anti-histamínicos e esteroides.

Duas instâncias de uma erupção cutânea abdominal prurídica, menos grave, foram observadas mediante a reintrodução, apesar do tratamento contínuo com anti-histamínicos e esteroides, o que levou à retirada do indivíduo do ensaio.

A Grifols avaliou o ensaio comparador duplo cego randomizado quanto a reações adversas (conforme definido na nota de rodapé da Tabela 9-1) ocorrendo durante cada período de tratamento cruzado duplo cego de 8 semanas, conforme visto na Tabela 9-1.

Tabela 9-1: Reações Adversas Ocorrendo durante as Primeiras 8 Semanas de Cada Tratamento Duplo Cego Reação Adversa *,†

PROLASTIN-C Nº de indivíduos: 24

PROLASTIN Nº de indivíduos: 24 Nº de indivíduos com Reação Adversa (porcentagem de todos os indivíduos) Nº de indivíduos com Reação Adversa (porcentagem de todos os indivíduos) Infecção do trato respiratório superior 3 (12,5%) 1 (4,2%) Dor de cabeça 1 (4,2%) 2 (8,3%) Prurido 1 (4,2%) 0 Urticária 1 (4,2%) 0 Náusea 1 (4,2%) 0 Edema periférico 1 (4,2%) 0 Pirexia 1 (4,2%) 0 * Um a reação a dversa é definida como qua lquer evento adve rso no qual a) a incidência com P RO LAS TI N -C foi maior do que com PROL ASTIN , ou b) há ocorrência em 72 horas a partir d o tratamento, ou c) o evento foi considerad o relacionado ou possivelmente re lacionado a o medic a mento.

† Fonte: o ensaio comparador duplo cego randomizado.

Pag 11 de 13 A Tabela 9-2 exibe a taxa de reações adversas (definidas de acordo com a Tabela 9-1) como porcentagem das infusões recebidas nas 8 semanas de cada tratamento duplo cego.

Tabela 9-2: Frequência de Reações Adversas como Porcentagem de Todas as Infusões durante as Primeiras 8 Semanas de Cada Tratamento Duplo Cego com Infusão Reação Adversa *

PROLASTIN-C Nº de infusões: 188

PROLASTIN Nº de infusões: 192 Nº de Reações Adversas (porcentagem de todas as infusões) Nº de Reações Adversas (porcentagem de todas as infusões) Infecção do trato respiratório superior 3 (1,6%) 1 (0,5%) Dor de cabeça 1 (0,5%) 3 (1,6%) Prurido 1 (0,5%) 0 Urticária 1 (0,5%) 0 Náusea 1 (0,5%) 0 Edema periférico 1 (0,5%) 0 Pirexia 1 (0,5%) 0 * Fonte: o ensaio comparador duplo cego randomizado A T ab ela 9 -3 abaixo exibe as reações adversas o correndo em dois ou mais indivídu os durant e o ensaio d e rótulo aberto e de braço único.

Tabela 9-3: Reações Adversas Ocorrendo em Dois ou Mais Indivíduos (>5%) durante o Ensaio de Rótulo Aberto e de Braço Único de 20 Semanas.

Reação Adversa *,†

PROLASTIN-C Nº de indivíduos: 38 Nº de indivíduos com Reação Adversa (porcentagem de todos os indivíduos) Infecção do trato respiratório superior 6 (15,8%) Infecção do trato urinário 5 (13,2%) Náusea 4 (10,5%) Dor Torácica 3 (7,9%) Dor nas Costas 2 (5,3%) Calafrios 2 (5,3%) Tosse 2 (5,3%) Tontura 2 (5,3%) Dispneia 2 (5,3%) Pag 12 de 13 Tabela 9-3: Reações Adversas Ocorrendo em Dois ou Mais Indivíduos (>5%) durante o Ensaio de Rótulo Aberto e de Braço Único de 20 Semanas.

Reação Adversa *,†

PROLASTIN-C Nº de indivíduos: 38 Nº de indivíduos com Reação Adversa (porcentagem de todos os indivíduos) Dor de cabeça 2 (5,3%) Rubores quentes 2 (5,3%) Candidíase oral 2 (5,3%) * Uma reação adversa é definida como qualq u er evento adverso oc or rido no qual a) há ocorrência em 72 horas a partir do tratamento, ou b) o eve nt o foi consi derado relacionado ou possivelment e relacionado ao medicamento.

† Fonte: o ensaio de braço único e rótulo aberto.

Dez exacerbações de doenças pulmonares obstrutivas crônicas foram relatadas por 8 indivíduos no estudo farmacocinético cruzado de 24 semanas. Durante a fase de cruzamento duplo cega de 16 semanas, 4 indivíduos (17%) tiveram um total de 4 exacerbações durante o tratamento com PROLASTIN-C e 4 indivíduos (17%) tiveram um total de 4 exacerbações durante o tratamento com PROLASTIN. Duas exacerbações adicionais em 2 indivíduos (8%) ocorreram durante o período de tratamento de rótulo aberto de 8 semanas com PROLASTIN-C. A taxa geral de exacerbações pulmonares durante o tratamento com cada produto foi de 0,9 exacerbações por indivíduo-ano.

Imunogenicidade A detecção da formação de anticorpos depende muito da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo o anticorpo neutralizador) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras, tempo de coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doenças subjacentes. Por estes motivos, a comparação da incidência de anticorpos de PROLASTIN-C com a incidência de anticorpos de outros produtos pode ser enganosa.

No ensaio clínico de braço único e rótulo aberto, três indivíduos novatos no tratamento, de 36 indivíduos avaliados, desenvolveram o anticorpo ao Alfa1-PI na semana 24 após receber PROLASTIN-C. Um quarto indivíduo (não novato) foi positivo antes de e após receber o PROLASTIN-C, mas os níveis ficaram inalterados durante o estudo. Nenhum dos quatro espécimes de anticorpo foi capaz de neutralizar a capacidade inibidora de protease do PROLASTIN-C. No ensaio clínico farmacocinético cruzado e randomizado, nenhum dos 24 indivíduos desenvolveu anticorpos ao PROLASTIN-C.

Experiência Pós-Comercialização Uma vez que relatórios de reações adversas pós-comercialização são voluntários e vêm de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de maneira confiável a frequência destas reações ou estabelecer uma reação causal com a exposição ao produto.

Pag 13 de 13 As reações escolhidas para inclusão, devido à sua gravidade, frequência de relatório, possível conexão causal com PROLASTIN-C ou uma combinação destes fatores, são:

Geral/Corpo como um todo: Fadiga, mal estar, doença semelhante a gripe, dor, astenia Sistema imunológico: Hipersensibilidade, incluindo reações anafilactóides/anafiláticas Cardiovascular: Taquicardia Musculoesquelético: Artralgia, mialgia Gastrointestinal: Vômitos, diarreia Investigação: Pressão sanguínea elevada

Superdose

As consequências da superdosagem não são conhecidas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 709 2444, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

PARTE III – DIZERES LEGAIS PROLASTIN®-C (alfa1antitripsina) Registro: 1.3641.0015.001-3 - 1g Responsável Técnico: Luiz C. de Almeida Neto – CRF/PR: 12968 Produzido por: Importado e Registrado por:

Grifols Therapeutics LLC Grifols Brasil, Ltda.

Research Triangle Park, NC Rua Visconde de Nacar, n° 1160, 27709 USA Centro, CEP: 80.410-201, Curitiba, PR. Brasil, 11º andar, unidade 1102

Cnpj: 02513899/0001-71

SAC: 0800 709 2444 Uso restrito a estabelecimientos de saúde Uso profissional Venda sob prescrição Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/10/2024 3066095 Anexo B Histórico de Alteração da Bula Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° do expediente Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Itens de Bula Versões

(vp/vps)

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