Yuflyma

Identificação do medicamento

Yuflyma ® (adalimumabe) Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Solução injetável 40 mg / 0,4 mL

I) IDENTIFICAÇ Ã O DO MEDICAMENTO Yuflyma ® adalimumabe

Apresentaç õ es de uso adulto e pediá trico acima de 06 anos:

Yuflyma ® (adalimumabe) solução injetável de 40 mg/0,4 mL:

• 40 mg em caneta com 0,4 mL*: embalagem com 2 canetas (PEN) + 2 envelopes com lenço umedecido em álcool.

*Caneta - consiste em uma seringa preenchida de dose única descartável (sistema autoinjetor).

Via subcutâ nea

Uso adulto e pediá trico acima de 6 anos

COMPOSIÇ Ã O Cada caneta de 40 mg/0,4 mL contém: adalimumabe............................................................................................40 mg Excipientes* qsp.....................................................................................0,4 mL *ácido acético, acetato de sódio tri-hidratado, glicina, polissorbato 80, água para injetáveis.

Não contém látex.

Ii) informaç õ es ao paciente

Para que este medicamento é indicado?

Este medicamento é destinado ao tratamento de:

Adultos Artrite Reumatoide Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatoide ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD).

Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para o tratamento da artrite reumatoide grave, ativa e progressiva em pacientes não tratados com metotrexato previamente.

Yuflyma ® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato ou outra DMARD.

Artrite Psoriásica Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite psoriásica. Yuflyma ® (adalimumabe) pode ser utilizado isoladamente ou em combinação a drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARD).

Espondiloartrite Axial

• Espondilite Anquilosante (EA) Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para o tratamento da espondilite anquilosante ativa em pacientes que responderam inadequadamente à terapia convencional.
• Espondiloartrite axial não radiográfica (espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA) Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com espondiloartrite axial grave sem evidência radiográfica de EA que possuam sinais objetivos de inflamação (PCR elevada e/ou ressonância magnética) e que responderam inadequadamente ou que sejam intolerantes aos medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais.

Doença de Crohn Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para reduzir sinais e sintomas, induzir e manter a remissão clínica em pacientes adultos com Doença de Crohn ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional. Yuflyma ® (adalimumabe) também é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir remissão clínica em pacientes que passaram a não responder ou que são intolerantes ao infliximabe.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para o tratamento da colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos que apresentaram uma resposta inadequada à terapia convencional incluindo corticosteroides e/ou 6-mercaptopurina (6-MP) ou azatioprina (AZA), ou em pacientes que são intolerantes ou apresentem contraindicação para estas terapias. Yuflyma ® (adalimumabe) induz e mantém a cicatrização da mucosa nestes pacientes, reduz a hospitalização relacionada com a doença e suas causas e melhora a qualidade de vida. O uso de corticosteroide pode ser reduzido ou descontinuado.

Psoríase Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para o tratamento de psoríase em placas crônica moderada a grave em pacientes adultos que têm indicação de terapia sistêmica.

Hidradenite Supurativa Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para reduzir os sinais e sintomas de hidradenite supurativa ativa moderada a grave em pacientes adultos, nos quais a terapia antibiótica foi inadequada, incluindo o tratamento de lesões inflamatórias e prevenção do agravamento de abscessos e fístulas.

Uveíte Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa intermediária, posterior ou pan-uveíte, em pacientes adultos que tenham resposta inadequada ao uso de corticosteroides, que necessitem de redução/retirada de corticosteroides (corticosteroid-sparing) ou nos pacientes nos quais o uso de corticosteroides é inapropriado.

Pediátricos Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Yuflyma ®(adalimumabe) em combinação com metotrexato, é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite idiopática juvenil poliarticular ativa moderada a grave em pacientes pediátricos acima de 06 anos que apresentaram resposta inadequada a pelo menos uma DMARD. Adalimumabe pode ser utilizado em monoterapia naqueles indivíduos intolerantes ao metotrexato ou quando o uso concomitante com metotrexato é inapropriado.

Artrite relacionada à Entesite Yuflyma ® é destinado ao tratamento de artrite relacionada à entesite em pacientes acima de 06 anos que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional.

Doença de Crohn Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para reduzir sinais e sintomas, induzir e manter a remissão clínica em pacientes pediátricos a partir de 06 anos com doença de Crohn ativa de intensidade moderada a grave e que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para o tratamento de colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes pediátricos (a partir dos 6 anos de idade) que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional, incluindo corticosteroides e/ou 6-mercaptopurina (6-MP) ou azatioprina (AZA), ou que são intolerantes ou têm contraindicações médicas para essas terapias.

Uveíte Pediátrica Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa, anterior, crônica em pacientes pediátricos acima de 06 anos, que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional, ou quando a terapia convencional é inapropriada.

Como este medicamento funciona?

Yuflyma ® (adalimumabe) é um medicamento biossimilar sendo muito semelhante ao medicamento Humira ®* (adalimumabe). Isto significa que o produto não demonstrou diferenças clinicamente significativas em termos de segurança e eficácia em relação ao produto comparador Humira ®*.

*Medicamento biológico comparador (produto comparador): Humira ® (adalimumabe), registrado por Abbvie Farmacêutica Ltda.

Yuflyma ® (adalimumabe) é um medicamento que diminui o processo inflamatório.

O princípio ativo de Yuflyma ® (adalimumabe) é um anticorpo monoclonal totalmente humano, produzido através de cultura celular. Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se ligam especificamente a outras proteínas. Yuflyma ® (adalimumabe) bloqueia uma proteína específica, o Fator de Necrose Tumoral Alfa ou TNF-α, que está presente em altos níveis em doenças inflamatórias como artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil poliarticular, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, espondiloartrite axial não-radiográfica, doença de Crohn, colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa, psoríase, hidradenite supurativa, uveíte e artrite relacionada à entesite.

O que é Artrite Reumatoide?

Artrite reumatoide é uma doença inflamatória das articulações.

O que é Artrite Psoriásica?

Artrite psoriásica é uma doença inflamatória das articulações associada com psoríase.

O que é Espondiloartrite Axial?

Espondiloartrite axial (EpA axial) é um grupo de doenças que engloba a espondiloartrite axial não-radiográfica (EpAax-nr) e a espondilite anquilosante (EA). Ocorre inflamação crônica de origem autoimune preferencialmente na coluna vertebral e nas articulações da bacia. Na EpAax-nr há inflamação nesses locais sem alteração de EA na radiografia.

O que é Espondilite Anquilosante?

Espondilite anquilosante é uma doença inflamatória da coluna vertebral com alteração na radiografia da bacia e coluna vertebral.

O que é Doença de Crohn?

Doença de Crohn é uma doença inflamatória e crônica do trato gastrointestinal.

O que é Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa?

Colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa é uma doença inflamatória e crônica do cólon e reto (intestino grosso).

O que é Psoríase em Placas?

Psoríase é uma doença inflamatória da pele.

O que é Psoríase Ungueal?

Psoríase ungueal é uma manifestação inflamatória e dolorosa da psoríase, que afeta as unhas dos dedos das mãos e/ou dos pés.

O que é Uveíte?

Uveíte é uma doença inflamatória dos olhos, localizada no trato uveal, que é formado pela íris, corpo ciliar e a coroide (parte vascular do olho, situada próximo à retina).

O que é Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular?

Artrite idiopática juvenil poliarticular é uma doença inflamatória das articulações que ocorre em crianças.

O que é Hidradenite Supurativa?

Hidradenite supurativa é uma doença inflamatória da pele que geralmente se manifesta com lesões dolorosas, profundas e inflamadas nas regiões axilar, inguinal e anogenital.

O que é Artrite relacionada à Entesite?

Artrite relacionada à entesite é uma doença inflamatória das articulações, especificamente do ponto em que o tendão muscular se liga ao osso.

Yuflyma ® (adalimumabe) é um medicamento de uso crônico e as concentrações farmacológicas são atingidas após a primeira dose.

Seu médico dará a orientação necessária com relação ao tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento.

Quando nã o devo usar este medicamento?

Não use Yuflyma ® (adalimumabe) se você for alérgico ao adalimumabe ou a qualquer outro componente da fórmula.

Yuflyma ® (adalimumabe) é contraindicado para uso em pacientes com tuberculose ativa ou outras infecções graves, nomeadamente, sepse e infecções oportunistas (ver “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR

Este medicamento?”).

Yuflyma ® (adalimumabe) é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave (classe III/IV da NYHA) – (ver “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”).

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e Precauções Com o objetivo de melhorar a rastreabilidade de produtos biológicos, o nome comercial e o lote do medicamento utilizado devem ser registrados.

Infecções: se você tiver alguma infecção, inclusive infecções crônicas ou localizadas, consulte seu médico antes de iniciar o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe), pois o tratamento com este produto não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas até que sejam controladas. Em caso de dúvida, consulte seu médico.

Durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe), você pode adquirir infecções com mais facilidade. Informe seu médico o quanto antes se você apresentar sintomas como febre, ferimentos, cansaço excessivo ou problemas dentários. Como outros bloqueadores de TNF, infecções graves devido a bactérias, micobactérias, infecções fúngicas invasivas (histoplasmose disseminada ou extrapulmonar, aspergilose, coccidioidomicose), infecções virais [como pneumonia, pielonefrite (infecção do trato urinário), artrite séptica (doença infecciosa das articulações) e septicemia (infecção disseminada através da corrente sanguínea)], casos de tuberculose e infecções oportunistas [como candidíase (infecção causada pelo fungo Candida albicans), listeriose (infecção provocada pela bactéria Listeria monocytogenes), legionelose (forma de pneumonia atípica causada pela bactéria Legionella pneumophila) e pneumocistose (infecção causada pelo fungo Pneumocystis jiroveci)] foram relatados em pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®).

Foram relatados casos de tuberculose, incluindo reativação e nova manifestação de tuberculose, em pacientes recebendo adalimumabe. Os relatos incluíram casos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (ou seja, disseminada). Seu médico verificará se você apresenta sinais ou sintomas de tuberculose antes do início do tratamento. Para isto, será necessário seu histórico médico, uma radiografia do tórax e teste de tuberculina (PPD).

É muito importante que você diga a seu médico se você já teve tuberculose ou se você já teve ou tem contato muito próximo com alguém que tem ou já teve tuberculose. Se sintomas de tuberculose (tosse persistente, perda de peso, cansaço excessivo, febre, apatia) ou qualquer outra infecção aparecerem durante e após o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe), avise seu médico imediatamente.

Se a tuberculose ativa for diagnosticada, o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe) não deve ser iniciado.

Se for diagnosticada tuberculose latente, antes que o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe) seja iniciado, deve-se iniciar a profilaxia antituberculose apropriada.

Avise seu médico se você apresentar histórico de infecções recorrentes ou outras condições que aumentem o risco de contrair uma infecção.

Outras Infecções Oportunistas: infecções oportunistas, incluindo infecções fúngicas invasivas, foram observadas em pacientes que receberam adalimumabe (Humira ®).

Pacientes que usam bloqueadores de TNF são mais suscetíveis a infecções fúngicas graves, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose, aspergilose, candidíase e outras infecções oportunistas. Caso você tenha febre, mal-estar, perda de peso, sudorese (suor excessivo), tosse, dispneia (falta de ar) e/ou infiltrados pulmonares, ou outras doenças sistêmicas graves, procure imediatamente o seu médico para uma avaliação diagnóstica.

Para pacientes que residam ou viajem para regiões onde micoses são endêmicas, deve-se suspeitar de infecções fúngicas invasivas ao desenvolverem sinais e sintomas de possível infecção fúngica sistêmica. Pacientes que desenvolvam uma infecção fúngica grave são também orientados a interromper o uso de bloqueadores de TNF até que a infecção seja controlada.

Reativação da Hepatite B: o uso de bloqueadores de TNF foi associado à reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos deste vírus, sendo em alguns casos, fatal. A maioria destes relatos ocorreu em pacientes que receberam concomitantemente outros medicamentos supressores do sistema imunológico, que também podem contribuir para a reativação do HBV. Pacientes com risco de contrair infecção por HBV devem ser avaliados pelo médico, quanto à evidência prévia de infecção por HBV, antes do início do tratamento com bloqueadores de TNF. Avise seu médico caso você seja portador do vírus da hepatite B.

Pacientes portadores deste vírus e que requeiram terapia com bloqueadores de TNF devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da infecção ativa por HBV durante a terapia e por vários meses após o término da mesma. Seu médico deverá suspender o uso de Yuflyma ® (adalimumabe) caso você desenvolva a reativação do vírus HBV. Neste caso, seu médico deverá iniciar terapia antiviral adequada.

Eventos Neurológicos: os bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe, foram associados, em raros casos, com nova manifestação ou exacerbação de sintomas clínicos e/ou evidência radiológica de doença desmielinizante do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla, neurite óptica (inflamação do nervo óptico) e doença desmielinizante periférica, incluindo Síndrome de Guillain-Barré. Se você tiver esclerose múltipla (doença neurológica crônica) ou qualquer outra doença do sistema nervoso em que a bainha de mielina dos neurônios é danificada, seu médico decidirá se você deve ou não receber Yuflyma ® (adalimumabe).

No caso de alguma destas desordens, procure seu médico para mais informações sobre a continuidade do tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

Existe uma associação conhecida entre a uveíte intermediária e as doenças desmielinizantes do sistema nervoso central (doença do sistema nervoso central na qual a bainha de mielina dos neurônios é danificada). A avaliação neurológica deve ser efetuada em pacientes que apresentem uveíte intermediária não infecciosa antes do início do tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe) e regularmente durante o tratamento, para avaliação de doenças desmielinizantes do sistema nervoso central preexistentes ou em desenvolvimento.

Malignidades: seu médico deverá monitorá-lo quanto ao desenvolvimento de linfomas e outras malignidades.

Nas partes controladas dos estudos clínicos com bloqueadores de TNF, foi observado maior número de casos de malignidades, incluindo linfoma, entre os pacientes que receberam bloqueadores de TNF do que entre os pacientes-controle. O tamanho do grupo-controle e a duração limitada das partes controladas dos estudos não permitem chegar a conclusões concretas. Além disso, há maior risco de linfoma em pacientes com artrite reumatoide com doença inflamatória de longa duração, altamente ativa, o que complica a estimativa do risco.

Durante os estudos abertos de longa duração com adalimumabe, a taxa total de malignidades foi similar ao que seria esperado para idade, sexo e raça na população geral. Com base no conhecimento atual, um possível risco para o desenvolvimento de linfomas ou outras malignidades nos pacientes tratados com um bloqueador de TNF não pode ser excluído. Malignidades, algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que foram tratados com agentes bloqueadores de TNF. A maioria dos pacientes estava tomando concomitantemente imunossupressores. Casos muito raros de linfoma hepatoesplênico de células T, um raro e agressivo linfoma que é frequentemente fatal, foram identificados em pacientes recebendo adalimumabe. A maioria dos pacientes foi previamente tratada com infliximabe e também recebeu terapia concomitante com azatioprina ou 6-mercaptopurina para doença inflamatória intestinal. O risco potencial com a combinação de azatioprina ou 6-mercaptopurina e Yuflyma ® (adalimumabe) deve ser cuidadosamente considerado pelo médico. A associação causal entre este tipo de linfoma e adalimumabe não está clara.

Nenhum estudo foi conduzido incluindo pacientes com histórico de malignidade ou pacientes que continuaram o tratamento após o diagnóstico de malignidade durante o tratamento com adalimumabe. Assim, deve-se ter cautela adicional ao se considerar o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe) nestes pacientes. Todos os pacientes, em particular pacientes com histórico médico de extensa terapia imunossupressora ou pacientes com psoríase com histórico de tratamento com PUVA, devem ser examinados para a presença de câncer de pele não-melanoma antes e durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

Casos de leucemia aguda e crônica foram relatados em associação com o uso de agentes bloqueadores de TNF em artrite reumatoide e outras indicações. Pacientes com artrite reumatoide podem estar expostos a um risco maior (até 2 vezes) do que a população geral para o desenvolvimento de leucemia, mesmo na ausência de terapia com bloqueador de TNF. Com os dados disponíveis no momento não é sabido se o tratamento com adalimumabe influencia o risco de desenvolvimento de displasia ou câncer de cólon. Todos os pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa que têm risco aumentado para displasias ou carcinoma (câncer) de cólon (por exemplo, pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa de longa data ou colangite esclerosante primária), ou que tiveram uma história prévia de displasia ou carcinoma de cólon devem ser examinados para displasia em intervalos regulares antes da terapia e durante o curso da doença. Esta avaliação deve incluir colonoscopia e biópsias conforme recomendações de seu médico.

Em um ensaio clínico exploratório realizado para avaliar o uso de outro bloqueador de TNF, infliximabe, em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), moderada a grave, foram notificadas mais doenças malignas, principalmente nos pulmões ou cabeça e pescoço, no grupo de pacientes tratados com infliximabe do que no grupo de pacientes-controle. Todos os pacientes tinham antecedentes de tabagismo intenso. Assim, devem ser tomadas precauções quando for usado um bloqueador de TNF em pacientes com DPOC, bem como em pacientes com risco aumentado de doenças malignas devido a tabagismo intenso.

Reações Alérgicas: durante estudos clínicos, reações alérgicas graves associadas ao uso de adalimumabe foram raramente observadas. Relatos de reações alérgicas graves, incluindo reação anafilática, foram recebidos após o uso de adalimumabe. Se você apresentar reações alérgicas, tais como dificuldade para respirar, respiração ofegante, vertigens, inchaço ou erupções na pele, interrompa a aplicação de Yuflyma ® (adalimumabe) e procure seu médico imediatamente.

Alterações Hematológicas: alterações na constituição do sangue foram raramente observadas com o uso de agentes bloqueadores de TNF. No entanto, caso você desenvolva sinais ou sintomas sugestivos de alterações hematológicas (por exemplo, febre persistente, manchas na pele, sangramento, palidez) durante o uso de Yuflyma ® (adalimumabe) procure o seu médico imediatamente.

A descontinuação da terapia com Yuflyma ® (adalimumabe) deve ser considerada em pacientes com anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administração concomitante de DMARDs ou bloqueador de TNF: infecções graves foram observadas em estudos clínicos com o uso simultâneo de anacinra e outro bloqueador de TNF, etanercepte, sem benefício clínico adicional comparado com etanercepte isoladamente.

Considerando-se a natureza dos eventos adversos observados na terapia combinada de etanercepte e anacinra, toxicidades similares podem também resultar da combinação de anacinra e outros bloqueadores de TNF. Portanto, a combinação de adalimumabe e anacinra não é recomendada. Informe o seu médico caso você esteja fazendo uso de medicamentos à base de anacinra.

Informe seu médico caso você esteja fazendo uso de outra DMARD (por exemplo, anacinra e abatacepte) ou outros bloqueadores de TNF, pois a administração combinada de adalimumabe com esses medicamentos não é recomendada por aumentar o risco de infecções e outras interações farmacológicas potenciais.

Imunossupressão: em um estudo com pacientes com artrite reumatoide, tratados com adalimumabe, não houve evidência de diminuição da hipersensibilidade do tipo retardada, diminuição dos níveis de imunoglobulinas ou alterações na contagem de células T, B e NK, monócitos/macrófagos e neutrófilos (células de defesa).

Vacinações: os pacientes em tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe) podem receber vacinações simultâneas, com exceção das vacinas vivas.

Se possível, recomenda-se que os pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular estejam com todas as vacinas em dia antes de iniciar o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

Não é recomendado que crianças que foram expostas ao Yuflyma ® (adalimumabe) no útero da mãe recebam vacinas vivas por até 05 meses após a última injeção de Yuflyma ® (adalimumabe) administrada à mãe durante a gravidez.

Insuficiência Cardíaca Congestiva: adalimumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC).

Yuflyma ® (adalimumabe) deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca leve (classe I/II da NYHA). Yuflyma ® (adalimumabe) está contraindicado na insuficiência cardíaca moderada a grave (ver “3. QUANDO NÃ O DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”). O tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe) deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam novos sintomas ou agravamento dos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração de bombear o sangue em quantidade suficiente para o corpo).

Doenças Autoimunes: seu médico deverá monitorá-lo quanto ao aparecimento de doenças autoimunes. O impacto de um tratamento prolongado com adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Se um paciente desenvolver sintomas que sugiram Síndrome lúpus-símile durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe), o tratamento deve ser descontinuado.

Cirurgia: a experiência existente, em termos de segurança de intervenções cirúrgicas em pacientes tratados com adalimumabe, é limitada. A meia-vida longa de adalimumabe deve ser levada em consideração se for planejada uma intervenção cirúrgica. Um paciente que requeira cirurgia durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe) deve ser cuidadosamente monitorado para infecções e medidas apropriadas devem ser tomadas.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: Yuflyma ® (adalimumabe) pode ter uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Após a administração de Yuflyma ® (adalimumabe) podem ocorrer vertigens e alterações da acuidade visual (ver “8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO

Pode me causar?”).

Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso em idosos: a frequência de infecções graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com adalimumabe foi maior do que para os pacientes com menos de 65 anos de idade. Não foram observadas diferenças em termos de eficácia entre essa população e a de indivíduos mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para esta população. Devido a uma maior incidência de infecções na população idosa em geral, deve-se ter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.

Uso pediátrico: adalimumabe não foi estudado em crianças com menos de 02 anos de idade. A segurança e eficácia do medicamento em pacientes pediátricos não foram estabelecidas para outras indicações além da artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite), doença de Crohn, uveíte e colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa.

Insuficiência Renal e Hepática: não há dados disponíveis sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Uso na gravidez: os resultados de estudos em mulheres grávidas não revelaram evidências de danos fetais decorrentes de adalimumabe. Um estudo realizado em mulheres grávidas, pelo menos durante o primeiro trimestre, não demonstrou diferenças significativas exceto para o parto prematuro, o que é consistente com o impacto das doenças subjacentes no parto prematuro. Não foram notificados natimortos ou neoplasias malignas. Desta forma, os dados não mostram risco aumentado de efeitos adversos na gravidez em mulheres com artrite reumatoide ou doença de Crohn expostas ao adalimumabe em comparação com mulheres com artrite reumatoide ou doença de Crohn não expostas ao adalimumabe. Além disso, os dados da vigilância pós-comercialização não estabelecem a presença de risco associado à droga. O adalimumabe pode atravessar a placenta e entrar em contato com recém-nascidos de mulheres tratadas com o produto durante a gravidez. Este medicamento só deve ser usado durante a gravidez quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos ao feto. Consequentemente, estas crianças podem estar sob risco de infecção aumentado. A administração de vacinas vivas em recém-nascidos expostos ao adalimumabe no útero não é recomendada por 05 meses após a última injeção recebida pela mãe durante a gravidez.

Consulte seu médico sobre o uso de um método contraceptivo adequado enquanto estiver usando Yuflyma ® (adalimumabe). Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto e nascimento: não existem efeitos conhecidos de adalimumabe sobre o trabalho de parto ou no nascimento.

Uso na lactação: Yuflyma ® (adalimumabe) é excretado no leite humano em concentrações muito baixas. A presença de adalimumabe no leite humano ocorre em concentrações de 0,1% a 1% em soro materno. As imunoglobulinas ingeridas oralmente são degradadas no intestino e têm baixa disponibilidade sistêmica. Dessa forma, os efeitos sistêmicos do adalimumabe em uma criança lactente são improváveis. Os benefícios para o desenvolvimento e para a saúde provenientes da amamentação devem ser considerados juntamente à necessidade clínica da mãe de utilizar o adalimumabe. Devem ser considerados também quaisquer efeitos adversos potenciais sobre a criança lactente causados pelo adalimumabe ou pela condição materna subjacente.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e alterações na fertilidade: não foram realizados estudos experimentais de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico ou os efeitos do adalimumabe sobre a fertilidade.

Não foram observados efeitos clastogênicos ou mutagênicos do adalimumabe em testes específicos.

Interações medicamentosas Algumas vacinas, como a vacina oral para poliomielite (com vírus vivos), não devem ser tomadas durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe). Consulte seu médico antes de tomar qualquer vacina.

Metotrexato: adalimumabe foi estudado em pacientes com artrite reumatoide recebendo metotrexato concomitantemente. Os dados não sugerem a necessidade de ajuste de dose para nenhum dos dois medicamentos.

Outras: não foram realizados estudos entre adalimumabe e outras substâncias. O uso combinado de Yuflyma ® (adalimumabe) e outras DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) não é recomendado. Vacinas vivas não devem ser administradas conjuntamente à Yuflyma ® (adalimumabe). Nos estudos clínicos, não foram observadas interações quando adalimumabe foi administrado em combinação com DMARDs (sulfassalazina, hidroxicloroquina, leflunomida e ouro parenteral), glicocorticoides, salicilatos, antiinflamatórios não esteroidais (ex.: ácido acetilsalicílico, diclofenacos, ibuprofeno) ou analgésicos.

Interação com testes laboratoriais: não são conhecidas interferências de adalimumabe em testes laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Yuflyma ® (adalimumabe) deve ser mantido em sua embalagem original para proteção da luz e armazenado entre 2 e 8°C (na geladeira).

Não congelar.

Yuflyma ® (adalimumabe) pode ser conservado a temperaturas de até 25°C por um período de até 30 dias. O medicamento deve ser descartado se não for utilizado dentro do período de 30 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente. A parte da solução não utilizada e todo o material utilizado para a injeção devem ser adequadamente descartados.

Características físicas e organolépticas:

Yuflyma ® (adalimumabe) é fornecido sob a forma de solução estéril, livre de conservantes, para administração subcutânea. A solução de Yuflyma ® (adalimumabe) é límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de uso:

Instruções para preparo e administração da caneta de Yuflyma ® (adalimumabe) 40 mg/0,4 mL:

As seguintes instruções explicam como realizar a aplicação subcutânea da caneta de Yuflyma ® (adalimumabe).

Leia atentamente as instruções e siga-as passo a passo.

Você deverá ser instruído por seu médico, enfermeiro ou farmacêutico quanto à técnica correta de autoaplicação.

Não aplique o medicamento até que você tenha segurança de que compreendeu corretamente as instruções.

Após receber treinamento adequado, o paciente e/ou responsável, por exemplo, um membro da família pode realizar a aplicação da caneta de Yuflyma ® (adalimumabe).

Use a caneta de Yuflyma ® (adalimumabe) para apenas uma aplicação.

Você deverá utilizar Yuflyma ® (adalimumabe) por todo o período indicado por seu médico.

Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação.

Não use se os selos de segurança da caixa estiverem danificados ou ausentes.

Caneta de Yuflyma ® (adalimumabe) Figura A Não use a caneta de Yuflyma ® (adalimumabe), e chame seu médico ou farmacêutico caso:

⚫ o líquido da caneta estiver turvo, com alterações de coloração ou com partículas;

⚫ a caneta estiver vencida;

⚫ a caneta estiver congelada ou se tiver sido armazenada sob luz solar direta;

⚫ a caneta estiver danificada ou quebrada.

Não remova as tampas da caneta até o momento da injeção. Mantenha a caneta de Yuflyma ® (adalimumabe) fora do alcance das crianças.

1. Reúna os suprimentos para a injeção a. Prepare uma superfície limpa e plana, como uma mesa ou balcão, em uma área bem iluminada. b. Remova 1 caneta do cartucho guardado na geladeira. c. Certifique-se de ter os seguintes suprimentos:

• Caneta com agulha de calibre 29
• Lenço umedecido em álcool Não incluso na embalagem:
• Bola de algodão ou gaze
• Bandagem adesiva
• Recipiente especial para descarte de objetos cortantes 2. Inspecione a caneta Figura B a. Certifique-se de que tenha o medicamento (Yuflyma) e a dosagem corretos. b. Olhe para a caneta e certifique-se de que ela não esteja quebrada ou danificada. c. Verifique a data de validade no rótulo da caneta.

Não use a caneta se:

◆ ela estiver quebrada ou danificada.

◆ a data de validade estiver vencida.

3. Inspecione o medicamento Figura C a. Olhe pela janela e certifique-se de que o líquido esteja límpido, de incolor a marrom claro e livre de partículas.

◆ Não use a caneta se o líquido estiver descolorido (amarelo ou marrom escuro), turvo ou contenha partículas nele.

◆ É possível que você veja bolhas de ar no líquido. Isto é normal.

4. Aguarde 15 a 30 minutos Figura D a. Deixe a caneta em temperatura ambiente por 15 a 30 minutos para permitir que ela seja aquecida.

◆ Não aqueça a caneta usando fontes de calor como água quente ou micro-ondas.

5. Escolha um local de injeção apropriado Figura E a. Você pode injetar:

• na parte frontal de suas coxas.
• em seu abdômen, exceto os 5 cm ao redor do umbigo.
• na área externa da parte superior do braço (SOMENTE se você for um cuidador).

◆ Não injete na pele que está a 5 cm de seu umbigo, ou está vermelha, dura, sensível, danificada, machucada ou cicatrizada.

◆ Se você tem psoríase, não injete diretamente em qualquer paciente, manchas ou lesões cutâneas espessas, vermelhas ou escamosas na pele.

◆ Não injete entre suas roupas. b. Mude o local da injeção sempre que administrar uma injeção. Cada novo local de injeção deve estar no mínimo a 3 cm de distância do local da injeção utilizado anteriormente.

6. Lave as mãos Figura F a. Lave as mãos com água e sabão e seque-as por completo.

7. Limpe o local da injeção Figura G a. Limpe o local da injeção com um lenço umedecido em álcool fazendo um movimento circular. b. Deixe a pele secar antes de aplicar a injeção.

◆ Não sopre ou toque no local da injeção novamente antes de administrar a injeção.

8. Remova a tampa da agulha Figura H a. Segure a caneta pelo corpo com a tampa em cima usando uma mão. Puxe levemente a tampa imediatamente com a outra mão.

◆ Não remova a tampa até que ele esteja pronto para injetar.

◆ Não toque na agulha ou na cobertura da agulha. Isso pode resultar em ferimentos por picada de agulha.

◆ Não volte a tampar a caneta. Descarte o canhão imediatamente no recipiente especial para descarte de objetos cortantes.

9. Coloque a caneta no local da injeção Figura I a. Segure a caneta de forma que possa ver a janela. b. Sem apertar ou esticar a pele, coloque a caneta sobre o local da injeção em um ângulo de 90 graus.

10. Aplique a injeção Figura J a. Pressione a caneta firmemente contra a pele.

Quando a injeção começar, você ouvirá o 1º "clique" alto e a haste do êmbolo azul começará a preencher a janela. b. Continue segurando a caneta firmemente contra a pele e ouça o 2º “clique” alto. c. Depois de ouvir o segundo “clique” alto, continue a segurar a caneta firmemente contra a pele e conte lentamente até 5 para se certificar de que tenha injetado a dose completa.

◆ Não mude a posição da caneta após o início da injeção.

11. Remova a caneta do local da injeção e tenha cuidado com o local da injeção Figura K a. Olhe para a caneta e certifique-se de que o êmbolo azul com a parte superior cinza preenche completamente a janela. b. Remova a caneta da sua pele.

◆ Depois de remover a caneta do local da injeção, a agulha será automaticamente coberta. Não volte a tampar a caneta.

◆ Se a janela não ficou completamente azul ou se o medicamento ainda está sendo injetado, isso significa que você não recebeu uma dose completa. Ligue para seu médico imediatamente.

Figura L c. Trate o local da injeção pressionando levemente, sem esfregar, uma bola de algodão ou gaze no local e aplique uma bandagem adesiva, se necessário. Um pouco de sangramento pode ocorrer.

◆ Não reutilize a caneta.

◆ Não esfregue o local da injeção.

12. Descarte a caneta Figura M a. Jogue fora a caneta usada em um recipiente especial para descarte de objetos cortantes conforme instruído por seu médico, enfermeiro ou farmacêutico. b. O lenço umedecido em álcool e a embalagem podem ser colocadas no lixo doméstico.

◆ Mantenha sempre a caneta e o recipiente especial para descarte de objetos cortantes fora da vista e do alcance de crianças.

POSOLOGIA Yuflyma ® (adalimumabe) é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O seu médico indicará a duração do tratamento.

O limite máximo diário de administração de adalimumabe não foi determinado em humanos.

O modelo populacional de farmacocinética e farmacocinética/farmacodinâmica utilizado previram exposição e eficácia comparáveis do adalimumabe em pacientes tratados com 80 mg a cada duas semanas, em comparação com 40 mg a cada semana (incluindo pacientes adultos com artrite reumatoide, hidradenite supurativa, colite ulcerativa, doença de Crohn e psoríase em placas e pacientes pediátricos com doença de Crohn ≥ 40 kg com doença de Crohn e colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa.

Adultos Artrite Reumatoide A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administradas em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias. O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

Alguns pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato e que apresentaram uma resposta diminuída ao tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe) 40 mg em semanas alternadas, podem se beneficiar com um aumento na dose de 40 mg de adalimumabe a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Os dados clínicos disponíveis para artrite reumatoide sugerem que a resposta clínica normalmente é alcançada dentro de 12 semanas de tratamento. A continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada se um paciente não responder ao tratamento dentro deste período.

Artrite Psoriásica A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administradas em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

Espondiloartrite Axial (Espondilite Anquilosante e Espondiloartrite axial não- radiográfica) A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administradas em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente obtida após 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente considerada quando o paciente não responder durante este período de tempo.

Doença de Crohn A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos com doença de Crohn é:

Início do tratamento - Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções de 40 mg em um dia, OU duas injeções de 40 mg por dois dias consecutivos);

Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções de 40 mg no mesmo dia);

Manutenção do tratamento: a partir da Semana 4, 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

O tratamento com corticosteroides, aminosalicilatos e/ou agentes imunomoduladores (6-mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de Yuflyma ® (adalimumabe) para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea. Os pacientes que não responderem ao tratamento até a Semana 4 podem continuar com a manutenção do tratamento até a Semana 12. Se não houver resposta neste período, a continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada.

Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa A dose de indução recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave é:

Início do tratamento - Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções de 40 mg em um dia, OU duas injeções de 40 mg por dois dias consecutivos);

Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções de 40 mg no mesmo dia);

Manutenção do tratamento: 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea. O tratamento com aminosalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores (6-mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe). Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de Yuflyma ® (adalimumabe) para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento.

Yuflyma ® (adalimumabe) só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Psoríase em Placas A dose inicial recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) em pacientes adultos é de 80 mg administradas por via subcutânea, seguidas de 40 mg em semanas alternadas, uma semana após a dose inicial.

Uma terapia continuada para além de 16 semanas deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Após 16 semanas de tratamento, os pacientes que não apresentarem uma resposta adequada podem se beneficiar de um aumento da dose para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea. Os benefícios e riscos do tratamento continuado com 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias de Yuflyma ® (adalimumabe) deverão ser cuidadosamente considerados em pacientes com uma resposta inadequada após o aumento da dose.

Se for obtida uma resposta adequada com o aumento da dose, esta pode ser reduzida, subsequentemente, para 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Hidradenite Supurativa O esquema posológico recomendado de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos com hidradenite supurativa (HS) é de 160 mg inicialmente, no Dia 1 (administradas em quatro injeções de 40 mg em um dia OU em duas injeções de 40 mg durante dois dias consecutivos), seguidas de 80 mg duas semanas depois, no Dia 15 (administradas em duas injeções de 40 mg no mesmo dia). Duas semanas depois (Dia 29) continuar com uma dose de 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Caso necessário, o uso de antibióticos pode ser continuado durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

No caso de interrupção do tratamento, Yuflyma ® (adalimumabe) pode ser re-introduzido. Em pacientes sem qualquer benefício após 12 semanas de tratamento, a continuação da terapia deve ser reconsiderada.

Uveíte A posologia recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos com uveíte é de uma dose inicial de 80 mg, por via subcutânea (duas injeções de 40 mg), seguidas de doses de 40 mg de solução injetável por via subcutânea administradas em semanas alternadas, começando na semana seguinte à dose inicial.

Yuflyma ® (adalimumabe) pode ser administrado sozinho ou em combinação com corticoides, que podem ser ajustados de acordo com as práticas clínicas, ou outros agentes imunomoduladores não biológicos.

Pediátricos Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular A dose recomendada de adalimumabe para pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular a partir de 02 anos é baseada no peso corporal conforme apresentado na tabela a seguir. Caso necessário, o uso de metotrexato, glicocorticoides, drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs), e/ou analgésicos podem ser continuados durante o tratamento com adalimumabe.

Dose de Yuflyma ® (adalimumabe) em pacientes com Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Peso do Paciente Dose 10 kg a < 30 kg -* ≥ 30 kg 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias

• Não aplicável a Yuflyma®, que está disponível apenas em caneta preenchida de 40 mg, portanto, os pacientes pediátricos que requeiram uma dosagem inferior a 40 mg devem receber a administração de outro produto com a dose adequada.

Adalimumabe não foi estudado em crianças menores que 02 anos de idade ou em pacientes com peso menor que 10 kg para esta indicação. Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente alcançada com 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo. Não há uso relevante de adalimumabe em crianças menores que 02 anos de idade para esta indicação.

Artrite relacionada à Entesite A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes pediátricos acima de 06 anos com artrite relacionada à entesite é baseada no peso corporal conforme apresentado na tabela a seguir. Yuflyma ® (adalimumabe) pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Yuflyma ® (adalimumabe) em pacientes com Artrite relacionada à Entesite Peso do Paciente Dose 10 kg a < 30 kg -≥ 30 kg 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias Pacientes que requeiram uma dose de 40 mg podem utilizar as apresentações de 40 mg de Yuflyma ® (adalimumabe).

Yuflyma ® (adalimumabe) não foi estudado em crianças com artrite relacionada à entesite com idade menor que 06 anos.

Doença de Crohn A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes pediátricos com 06 anos ou mais com doença de Crohn é baseada no peso corporal conforme tabela a seguir. Yuflyma ® (adalimumabe) deve ser administrado por injeção subcutânea. Adalimumabe pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Yuflyma ® (adalimumabe)em pacientes pediátricos com Doença de Crohn Peso do Paciente Dose Inicial Dose de Manutenção inicia-se na Semana 4 (Dia 29) < 40 kg • 80 mg (Dia 01) e -

• 40 mg (Dia 15) ≥ 40 kg
• 160 mg (Dia 01) e
• 80 mg (Dia 15) 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias Alguns pacientes podem beneficiar-se com um aumento na dose de manutenção de adalimumabe se houver um agravamento da doença ou para pacientes que obtiveram uma resposta inadequada durante a dose de manutenção:
• ≥ 40 kg: 40 mg por via subcutânea, a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias.

Adalimumabe não foi estudado em crianças com doença de Crohn com idade menor que 06 anos.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica A dose recomendada de adalimumabe para pacientes de 6 a 17 anos de idade com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa é baseada no peso corporal, conforme tabela a seguir.

Adalimumabe deve ser administrado por injeção subcutânea. Adalimumabe pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Yuflyma ® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Peso do Paciente Dose Inicial Dose de Manutenção inicia-se na Semana 4 (Dia 29) < 40 kg

• 80 mg (Dia 01) e
• 40 mg (Dia 15)
• 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias ≥ 40 kg
• 160 mg (Dia 01) e
• 80 mg (Dia 15)
• 80 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias ou
• 40 mg, por via subcutânea, a cada 7 dias *Pacientes pediátricos que completarem 18 anos de idade durante o tratamento com adalimumabe devem continuar com a dose de manutenção prescrita.

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento.

Adalimumabe só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Não existem dados clínicos relevantes de adalimumabe em crianças com menos de 6 anos de idade nesta indicação.

Uveíte Pediátrica A dose recomendada de adalimumabe para pacientes com uveíte não infecciosa, anterior, crônica, com 02 anos de idade ou mais, baseia-se no peso, como é mostrado na tabela a seguir. Adalimumabe deve ser administrado por injeção subcutânea.

Na uveíte pediátrica, não existe experiência de utilização de adalimumabe sem tratamento concomitante com metotrexato.

Dose de Yuflyma ® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com Uveíte Peso do Paciente Dose < 30 kg -* ≥ 30 kg 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias em combinação com metotrexato

• Não aplicável a Yuflyma®, que está disponível apenas em caneta preenchida de 40 mg, portanto, os pacientes pediátricos que requeiram uma dosagem inferior a 40 mg devem receber a administração de outro produto com a dose adequada.

Quando se inicia o tratamento com adalimumabe, pode ser considerada a administração de uma dose de ataque de 80 mg para pacientes com peso > 30 kg, uma semana antes do início do tratamento de manutenção. Não existem dados clínicos relevantes sobre a utilização de uma dose de ataque de adalimumabe em crianças < 06 anos de idade.

Não existem dados clínicos relevantes de adalimumabe em crianças com menos de 02 anos de idade nesta indicação. Recomenda-se que o risco-benefício do tratamento continuado a longo prazo seja avaliado anualmente pelo médico especialista.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você se esquecer de tomar a injeção, aplique a próxima dose assim que se lembrar. A dose seguinte à dose esquecida deve ser aplicada seguindo o esquema original de administração (como se você não tivesse esquecido de uma dose).

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

• 1) Reações adversas nos estudos clínicos - Dados de Humira ® Estudos clínicos em pacientes demonstraram as seguintes reações adversas por órgão de sistema e por frequência, relacionadas ao tratamento com adalimumabe (Humira ®).
• Infestações e infecções* Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções no trato respiratório (incluindo infecções do trato respiratório inferior e superior, pneumonia, sinusite, faringite, nasofaringite e pneumonia por herpes viral).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções sistêmicas (incluindo sepse, candidíase e influenza), infecções intestinais [incluindo gastroenterite viral (inflamação do estômago e intestinos causada por uma infecção viral)], infecções de pele e tecidos moles [incluindo paroníquia (infecção da pele que rodeia a unha), celulite, impetigo (infecção cutânea superficial), fasciíte necrosante (infecção bacteriana destrutiva e rapidamente progressiva do tecido subcutâneo e fáscia superficial) e herpes zoster], infecções de ouvido, infecções orais (incluindo herpes simples, herpes oral e infecção dentária), infecções do trato reprodutivo (incluindo infecção vulvo vaginal micótica), infecção do trato urinário [incluindo pielonefrite (infecção que atinge os rins)], infecções fúngicas e infecções articulares.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções oportunistas e tuberculose [incluindo coccidioidomicose e histoplasmose (doenças pulmonares causadas por um tipo de fungo) e infecção por complexo Mycobacterium avium], infecções neurológicas (incluindo meningite viral), infecções dos olhos e infecções bacterianas.

• Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)* Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neoplasia benigna (crescimento anormal e benigno de células), câncer de pele não-melanoma (incluindo carcinoma de pele basocelular e carcinoma de pele de células escamosas).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): linfoma** (tipo de câncer que atinge o sistema linfático), neoplasia de órgãos sólidos (incluindo câncer de mamas, pulmonar e tireoide), melanoma** (tipo de câncer de pele).

• Alterações no sistema sanguíneo e linfático* Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue) [incluindo neutropenia (redução dos neutrófilos no sangue) e agranulocitose (diminuição ou ausência de granulócitos)], anemia.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue), leucocitose (aumento no número de glóbulos brancos - células de defesa do corpo).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento ): púrpura trombocitopênica idiopática (diminuição do número das plaquetas no sangue).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento ): pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue).

• Alterações no sistema imune* Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade e alergia (incluindo alergia sazonal).
• Alterações no metabolismo e nutrição Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento de lipídeos (no sangue).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): anormal de sódio no sangue, hipocalcemia (baixa concentração de cálcio no sangue), hiperglicemia (aumento de glicose no sangue), hipofosfatemia (baixa quantidade de fósforo no sangue), desidratação.

• Alterações psiquiátricas Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações de humor (incluindo depressão), ansiedade, insônia.
• Alterações no sistema nervoso* Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento ): parestesia (sensações cutâneas, sensações de frio, calor, formigamento etc) incluindo hipoestesia (diminuição da sensibilidade), enxaqueca, compressão de raiz nervosa (inflamação do nervo ciático).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento ): tremor, neuropatia (doença do sistema nervoso).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): esclerose múltipla (doença neurológica crônica).

• Alterações visuais Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): distúrbio visual, conjuntivite (inflamação da conjuntiva ocular), blefarite (inflamação das pálpebras), inchaço dos olhos.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): diplopia (visão dupla).

• Alterações no ouvido e labirinto Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento ): vertigem.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento ): surdez, tinido.

• Alterações cardíacas* Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento ): taquicardia (aumento da frequência cardíaca).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento ): arritmia (ritmo anormal dos batimentos cardíacos), insuficiência cardíaca congestiva.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento ): parada cardíaca.

• Alterações vasculares:

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento ): hematoma, hipertensão (aumento da pressão arterial sanguínea), rubor (vermelhidão).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): oclusão arterial vascular (obstrução de uma artéria), tromboflebite (coágulo e inflamação de uma veia), aneurisma aórtico (dilatação anormal da artéria aorta).

• Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino* Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento ): tosse, asma, dispneia (falta de ar).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumopatia intersticial, pneumonite (inflamação do tecido pulmonar).

• Alterações gastrointestinais Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor abdominal, náusea, vômito.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemorragia gastrointestinal (sangramento no estômago ou intestino), dispepsia (dor ou desconforto localizado na região abdominal), doença do refluxo gastroesofágico, Síndrome Sicca (doença autoimune que prejudica o funcionamento das glândulas provocando secura).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): pancreatite (inflamação do pâncreas), disfagia (dificuldade para engolir alimentos), edema (inchaço) facial.

• Alterações hepatobiliares* Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): elevação de enzimas hepáticas.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): colecistite (inflamação da vesícula biliar) e colelitíase (presença de cálculo(s) no interior da vesícula biliar), aumento da bilirrubina, esteatose hepática (fígado gorduroso).

• Alterações na pele e tecido subcutâneo Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rash (incluindo rash esfoliativo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento ): prurido (coceira), urticária (alergia de pele), contusões (incluindo púrpura), dermatite (incluindo eczema), onicoclase (unhas quebradiças), hiperidrose (transpiração abundante).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): sudorese noturna, manchas.

• Alterações musculoesqueléticas e no tecido conjuntivo Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor musculoesquelética.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): espasmos musculares (incluindo aumento da creatina fosfoquinase sanguínea).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento ): rabdomiólise (síndrome resultante de danos na musculatura), lúpus eritematoso sistêmico (doença autoimune inflamatória crônica que pode afetar vários sistemas do organismo incluindo a pele, articulações e órgãos internos).

• Alterações urinárias e renais Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hematúria (perda de sangue pela urina), insuficiência renal.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): noctúria (eliminação de volume anormal de urina durante a noite).

• Alterações no sistema reprodutor e mamas Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento ): disfunção erétil.
• Alterações gerais e no local da aplicação* Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação no local da injeção (incluindo coloração avermelhada no local da injeção).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento ): dor torácica, edema (inchaço).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): inflamação.

• Investigações Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações da coagulação e distúrbios hemorrágicos (incluindo aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada), teste para autoanticorpos positivo (incluindo anticorpo DNA de cadeia dupla), aumento de desidrogenase lática no sangue.
• Ferimentos, envenenamento e complicações durante procedimento Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cicatrização prejudicada.
• Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula.

** Inclui estudos abertos de extensão.

Uveíte: o perfil de segurança em pacientes com uveíte não infecciosa tratados com adalimumabe (Humira ®) foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Hidradenite Supurativa: o perfil de segurança em pacientes com hidradenite supurativa tratados semanalmente com adalimumabe (Humira ®) foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Pacientes Pediátricos: no geral, as reações adversas em pacientes pediátricos foram similares em frequência e tipo às observadas em pacientes adultos.

Reação no local da injeção Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, 12,9% tratados com adalimumabe (Humira ®) desenvolveram reações no local da injeção (eritema e/ou prurido, hemorragia, dor ou edema), comparados com 7,2% dos pacientes controle. A maioria das reações locais foi descrita como leve e não levou à descontinuação do tratamento.

Em estudos realizados em pacientes com artrite reumatoide, uma diferença estatisticamente significante para dor no local da injeção imediatamente após a aplicação foi observada entre adalimumabe (Humira ®) 40 mg/0,8 mL e adalimumabe (Humira ® AC) 40 mg/0,4 mL, representando uma redução mediana de 84% da dor no local da injeção com adalimumabe (Humira ® AC).

Infecções Em estudos controlados pivotais, realizados em adultos e crianças, o índice de infecções foi de 1,51 por paciente-ano no grupo tratado com adalimumabe e 1,46 por paciente-ano no grupo controle. A incidência de infecções graves foi de 0,04 por paciente-ano no grupo tratado com adalimumabe (Humira ®) e 0,03 por paciente-ano no grupo controle. As infecções consistiram principalmente de nasofaringites, infecções respiratórias superiores e sinusites. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com adalimumabe depois do controle da infecção.

Em estudos controlados e abertos, realizados em adultos e crianças, com adalimumabe (Humira ®), infecções graves (incluindo raros casos fatais) foram reportadas, incluindo casos de tuberculose (inclusive miliar e extrapulmonar) e infecções oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose disseminada, pneumonia por Pneumocystis carinii, aspergilose e listeriose).

Autoanticorpos Amostras séricas de pacientes foram testadas para autoanticorpos em diversos momentos durante os estudos clínicos para artrite reumatoide. Nestes estudos bem controlados e adequados, 11,9% dos pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) e 8,1% de pacientes tratados com placebo e controle ativo que anteriormente tiveram resultado negativo para autoanticorpos reportaram resultados positivos na 24 a semana.

Dois dos 3.989 pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) em todos os estudos clínicos para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de aparecimento de Síndrome lúpus-símile de novo. Tais pacientes melhoraram após a descontinuação da terapia.

Nenhum paciente desenvolveu sintomas do sistema nervoso central ou nefrite associada a lúpus.

No Estudo AIJ I, os pacientes pediátricos (04-17 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas em múltiplos pontos temporais. Pacientes que antes tinham testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla hélice, no final da fase aberta lead-in (após 16 semanas de adalimumabe) apresentaram testes positivos em 31,8% (pacientes tratados concomitantemente com metotrexato) e 33,7% (pacientes tratados com Humira ®) em monoterapia.

No final da fase duplo-cega (após 48 semanas de tratamento), os pacientes em tratamento concomitante com metotrexato, que anteriormente apresentaram testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla-hélice, apresentaram testes positivos em 54,1% (pacientes tratados com placebo) e 52,6% (pacientes tratados com Humira ®). Entre os pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato, 32,1% (pacientes tratados com placebo) e 33,3% (pacientes tratados com Humira ®) apresentaram testes positivos.

No Estudo AIJ II, os pacientes pediátricos (02 a < 04 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas na visita basal e na Semana 24. Neste estudo aberto, 45,2% dos pacientes, que antes apresentaram anticorpos anti-nucleares negativos, reportaram resultados positivos na Semana 24. Nenhum destes pacientes tinha anticorpo contra DNA de dupla hélice. Nenhum dos 202 pacientes pediátricos tratados com adalimumabe nos Estudos AIJ I e II, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de aparecimento de Síndrome lúpus-símile de novo.

O impacto da terapia prolongada com adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Psoríase: novo aparecimento e agravamento Casos de novo aparecimento de psoríase, incluindo psoríase pustular e psoríase palmoplantar, e casos de piora de psoríase pré-existente foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe (Humira ®).

Muitos desses pacientes estavam usando concomitantemente imunossupressores (isto é, metotrexato, corticoesteroides).

Alguns desses casos necessitaram hospitalização. A maioria dos pacientes teve uma melhora da psoríase após a descontinuação do bloqueador de TNF. Alguns pacientes passaram por recorrência da psoríase quando do início de um diferente bloqueador de TNF. A descontinuação de adalimumabe (Humira ®) deve ser considerada em casos graves e naqueles em que não há melhora ou até piora em contrapartida ao tratamento tópico.

Elevação das enzimas do fígado Em estudos controlados com adalimumabe em pacientes com artrite reumatoide e artrite psoriásica, as elevações da enzima aminotransferase (ALT) foram mais comuns nos pacientes tratados com adalimumabe. Uma vez que muitos pacientes nestes estudos também estavam utilizando medicamentos que causam elevações de enzimas hepáticas (por exemplo, AINEs, metotrexato), a relação entre adalimumabe e a elevação das enzimas hepáticas não é clara.

Em estudos controlados com adalimumabe em pacientes com doença de Crohn, as elevações da ALT ocorreram em igual proporção para os pacientes tratados com adalimumabe e os pacientes tratados com a terapia controle.

Em estudos controlados com adalimumabe em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa, as elevações da ALT foram mais comuns nos pacientes tratados com adalimumabe quando comparados com os pacientes tratados com a terapia controle.

Em estudos controlados com adalimumabe em pacientes com psoríase em placas, as elevações da ALT ocorreram em igual proporção para os pacientes tratados com adalimumabe e os pacientes tratados com a terapia controle.

Em estudos controlados com adalimumabe em pacientes com hidradenite supurativa e com a duração do período controle variando entre 12 e 16 semanas, as elevações da ALT foram mais comuns nos pacientes tratados com o controle quando comparados com os pacientes tratados com adalimumabe.

Em estudos controlados com adalimumabe em pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica), as elevações da ALT foram mais comuns nos pacientes tratados com adalimumabe quando comparados com os pacientes tratados com a terapia controle.

Em estudo controlado em pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular de 04 a 17 anos, e pacientes com artrite relacionada à entesite acima de 06 anos, as elevações da ALT foram mais comuns nos pacientes tratados com adalimumabe quando comparados com os pacientes tratados com o controle. Uma maior elevação da ALT ocorreu durante o uso concomitante de metotrexato.

Em estudo controlado, pacientes pediátricos tratados com adalimumabe com artrite idiopática juvenil de 02 a 04 anos não apresentaram elevações da ALT.

Em estudo controlado em pacientes pediátricos tratados com adalimumabe com doença de Crohn, as elevações da ALT ocorreram em 2,6% (5/192) dos pacientes tratados com adalimumabe dos quais 4 receberam imunossupressor concomitantemente no início do estudo.

Em estudo controlado em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa tratados com adalimumabe, as elevações da ALT ocorreram em 1,1% (1/93) dos pacientes.

Em estudos controlados em pacientes tratados com adalimumabe com uveíte, as elevações de ALT ocorreram em igual proporção para os pacientes tratados com adalimumabe e os pacientes tratados com a terapia controle.

Nos estudos clínicos, para todas as indicações, as elevações da ALT foram assintomáticas para os pacientes e, na maioria dos casos, estas elevações foram transitórias e resolvidas com a continuação do tratamento. No entanto, houve relatos muito raros na pós-comercialização, como reações hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática (diminuição do funcionamento do fígado), em pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe. A relação causal com o tratamento de adalimumabe permanece incerta.

Tratamento concomitante com azatioprina/6-mercaptopurina Nos estudos em adultos com doença de Crohn, foi observada uma incidência maior de infecções graves e malignidades relacionadas aos eventos adversos na combinação de adalimumabe e azatioprina/6-mercaptopurina quando comparadas com adalimumabe (Humira ®) isoladamente.

• 2) Reações adversas adicionais na vigilância pós-comercialização ou estudos clínicos de Fase IV – Dados de Humira ® Foram descritos eventos adversos durante o período de comercialização de adalimumabe (Humira ®). Esses eventos são relatados voluntariamente por populações de tamanho incerto, portanto, não é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal à exposição de adalimumabe (Humira ®).

Infecções e infestações: diverticulite (inflamação dos divertículos presentes no intestino grosso).

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*: linfoma hepatoesplênico de células T (tipo de linfoma das células T periféricas, que envolve o fígado e o baço), leucemia (tipo de câncer que atinge os glóbulos brancos), carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendócrino cutâneo).

Alterações do sistema imune*: anafilaxia (reação alérgica sistêmica grave), sarcoidose.

Alterações do sistema nervoso*: doenças desmielinizantes (ex.: neurite óptica, Síndrome de Guillain-Barré), acidente vascular cerebral.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: embolismo pulmonar (obstrução súbita de uma artéria pulmonar), derrame pleural (acumulação de líquido em excesso entre as pleuras), fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por um tecido de cicatrização).

Alterações gastrointestinais*: perfuração intestinal.

Alterações hepatobiliares*: reativação da hepatite B, insuficiência hepática (diminuição do funcionamento do fígado), hepatite.

Alterações da pele e do tecido subcutâneo: vasculite cutânea, Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema (inchaço subcutâneo), novo aparecimento ou piora da psoríase (incluindo psoríase pustular palmoplantar), eritema multiforme (reação imunológica das mucosas e da pele), alopecia (perda de pelos ou cabelo), reação cutânea liquenoide**.

Alterações musculoesqueléticas ou do tecido conectivo: Síndrome lúpus-símile (desordem caracterizada pelo aparecimento de erupções cutâneas, dores articulares semelhantes ao lúpus).

Alterações cardíacas: infarto do miocárdio.

Alterações gerais e condições do local da administração: febre.

• Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula.

**Ocorre em pacientes recebendo bloqueador de TNF, incluindo adalimumabe.

Atenção: Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

A dose máxima tolerada de adalimumabe não foi determinada em humanos. Nos estudos clínicos não foi observada toxicidade limitada por doses.

Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto à presença de sinais ou sintomas de reações adversas, e que o tratamento sintomático e de suporte apropriado seja instituído imediatamente.

Se você injetar Yuflyma ® (adalimumabe) acidentalmente mais do que o recomendado, procure seu médico, levando a embalagem do produto, mesmo que esteja vazia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro 1.9216.0004 Registrado e Importado por:

Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Rua Santo Antônio, 175, Centro, Caieiras-SP, Brasil

CNPJ 05.452.889/0001-61 Produzido por:

Catalent Belgium S.A.

Bruxelas, Bélgica

Venda sob prescrição

Uso sob prescrição

VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 16/02/2024.

VP02

Identificação do medicamento

Yuflyma ® (adalimumabe) Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Solução injetável 40 mg / 0,4 mL

I) IDENTIFICAÇ Ã O DO MEDICAMENTO Yuflyma ® adalimumabe

Apresentaç õ es de uso adulto e pediá trico acima de 06 anos:

• 40 mg em caneta com 0,4 mL*: embalagem com 2 canetas (PEN) + 2 envelopes com lenço umedecido em álcool.

*Caneta - consiste em uma seringa preenchida de dose única descartável (sistema autoinjetor).

VIA SUBCUTÂ NEA USO ADULTO E PEDIÁ TRICO ACIMA DE 06 ANOS (vide Indicações)

COMPOSIÇ Ã O Cada caneta de Yuflyma ® contém: adalimumabe............................................................................................40 mg Excipientes* qsp.....................................................................................0,4 mL *ácido acético, acetato de sódio tri-hidratado, glicina, polissorbato 80, água para injetáveis.

Não contém látex.

Ii) informaç õ es técnicas aos profissionais de saú de

Indicaç õ es

Este medicamento é destinado ao tratamento de:

Adultos Artrite Reumatoide Yuflyma ® (adalimumabe) é indicado para reduzir os sinais e sintomas, induzir uma resposta clínica e remissão clínica maior, inibir a progressão dos danos estruturais e melhorar a capacidade física em pacientes adultos com artrite reumatoide ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs).

Yuflyma ® é indicado ao tratamento da artrite reumatoide grave, ativa e progressiva em pacientes não tratados com metotrexato previamente.

Yuflyma ® pode ser utilizado isoladamente ou em combinação com metotrexato ou outra DMARDs.

Artrite Psoriásica Yuflyma ® é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite psoriásica (APs). O medicamento demonstrou reduzir a taxa de progressão das lesões articulares periféricas, conforme medido por raio-X em pacientes com subtipos poliarticular simétrico da doença, e melhora da função física.

Yuflyma ® pode ser utilizado isoladamente ou em combinação a drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs).

Espondiloartrite Axial

• Espondilite Anquilosante (EA) Yuflyma ® é indicado ao tratamento da espondilite anquilosante ativa em pacientes que responderam inadequadamente à terapia convencional.
• Espondiloartrite axial não radiográfica (espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA) Yuflyma ® é indicado ao tratamento de pacientes adultos com espondiloartrite axial grave sem evidência radiográfica de EA que possuam sinais objetivos de inflamação (PCR elevada e/ou ressonância magnética) e que responderam inadequadamente ou que sejam intolerantes aos medica mentos anti-inflamatórios não esteroidais.

Doença de Crohn Yuflyma ® é indicado para reduzir sinais e sintomas, induzir e manter a remissão clínica em pacientes adultos com doença de Crohn (DC) ativa de intensidade moderada a grave que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.

Yuflyma ® também é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir remissão clínica em pacientes que perderam resposta ou são intolerantes ao infliximabe.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Yuflyma ® é indicado ao tratamento da colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos que apresentaram uma resposta inadequada à terapia convencional incluindo corticosteroides e/ou 6-mercaptopurina (6-MP) ou azatioprina (AZA), ou em pacientes que são intolerantes ou contraindicados para estas terapias. Yuflyma ® induz e mantém a cicatrização da mucosa nestes pacientes, reduz a hospitalização relacionada com a doença e suas causas e, melhora a qualidade de vida. O uso de corticosteroide pode ser reduzido ou descontinuado.

Psoríase em placas Yuflyma ® é indicado ao tratamento de psoríase em placas crônica moderada a grave em pacientes adultos com indicação de terapia sistêmica.

Hidradenite Supurativa Yuflyma ® é indicado para reduzir os sinais e sintomas de hidradenite supurativa ativa moderada a grave em pacientes adultos, nos quais a terapia antibiótica foi inadequada, incluindo o tratamento de lesões inflamatórias e prevenção do agravamento de abscessos e fístulas.

Uveíte Yuflyma ® é indicado ao tratamento de uveíte não infecciosa intermediária, posterior ou pan -uveíte, em pacientes adultos que tenham resposta inadequada ao uso de corticosteroides, que necessitem de redução/retirada de corticosteroides (corticosteroid -sparing) ou nos pacientes no qual o uso de corticosteroides é inapropriado.

Pediátricos Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Yuflyma ®, em combinação com metotrexato, é indicado para reduzir os sinais e sintomas da artrite idiopática juvenil poliarticular ativa moderada a grave em pacientes pediátricos acima de 06 anos que apresentaram resposta inadequada a pelo menos um DMARD. Adalimumabe pode ser utilizado em monoterapia naqueles indivíduos intolerantes ao metotrexato ou quando o uso concomitante com metotrexato é inapropriado.

Artrite relacionada à Entesite Yuflyma ® é indicado para o tratamento de artrite relacionada à entesite em pacientes acima de 06 anos que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional.

Doença de Crohn Yuflyma ® é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter a remissão clínica em pacientes pediátricos a partir de 06 anos, com doença de Crohn ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica Yuflyma ® é indicado para o tratamento de colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes pediátricos (a partir dos 6 anos de idade) que apresentaram resposta inadequada à terapia convencional, incluindo corticosteroides e/ou 6 -mercaptopurina (6-MP) ou azatioprina (AZA), ou que são intolerantes ou têm contraindicações médicas para essas terapias.

Uveíte Pediátrica Yuflyma ® é indicado para o tratamento de uveíte não infecciosa, anterior, crônica em pacientes pediátricos acima de 06 anos, que apresentaram uma resposta inadequada ou que são intolerantes à terapia convencional, ou quando a terapia convencional é inapropriada.

Resultados de eficá cia

Yuflyma ® é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre Yuflyma ® e o medicamento comparador Humira ®.

• Medicamento biológico comparador (produto comparador): Humira (adalimumabe), registrado por Abbvie Farmacêutica Ltda.

Dados de Yuflyma ® Artrite reumatoide Estudo CT-P17 3.1 Um estudo de fase 3, randomizado, ativo-controlado, duplo-cego, multicêntrico projetado para avaliar a eficácia, farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD), usabilidade, segurança geral e imunogenicidade de múltiplas doses únicas (40 mg) de Yuflyma ® ou EU-Humira ® administrado por via subcutânea (SC) com seringa preenchida (PFS), em combinação com MTX, em pacientes com artrite reumatoide (AR) ativa moderada a grave.

Na população ITT (intenção de tratar), um total de 648 pacientes foram atribuídos aleatoriamente a dois grupos de tratamento (população ITT1: 324 pacientes cada grupo de tratamento, Yuflyma ® e EU-Humira ®). O número de pacientes que alcançaram a resposta ACR20 na semana 24 foi igual entre os grupos de tratamento com Yuflyma ® e EU-Humira ® na população ITT1. Um total de 268 (82,72%) pacientes alcançaram a resposta ACR20 na semana 24 em cada um dos grupos de tratamento. O intervalo de confiança (IC) de 95% da diferença de tratamento foi (-5,94, 5,94), que estava dentro da margem de equivalência predefinida de (-15%, 15%).

Posteriormente, todos os pacientes foram submetidos ao segundo processo de randomização. Todos os pacientes que foram inicialmente designados para Yuflyma ® continuaram seu tratamento com Yuflyma ®. Os pacientes que foram inicialmente designados para EU-Humira ® foram randomizados novamente em uma proporção de 1:1 para continuar com EU-Humira ® (grupo de manutenção EU-Humira ®) ou passar por transição para Yuflyma ® (grupo Trocado para Yuflyma ®). Um total de 608 pacientes foi incluído na população ITT2 (303 pacientes no grupo em manutenção do Yuflyma ®, 153 pacientes no grupo em manutenção EU-Humira ® e 152 pacientes no grupo Trocados para Yuflyma ®). As proporções de pacientes que obtiveram resposta de acordo com os critérios ACR20, ACR50 e ACR70 pareceram semelhantes em todos os momentos até a semana 52 entre os grupos de tratamento Yuflyma ® e EU-Humira ® na população ITT2.

Tabela 1 - Proporção de pacientes que obtiveram resposta de acordo com os critérios ACR20 / ACR50 / ACR70 (período geral): População ITT Visita CT-P17 Humira Parâmetro (N=324) (N=324) Número (%) de pacientes Semana 24

ACR20 268 (82,7) 268 (82,7)

ACR50 195 (60,2) 206 (63,6)

ACR70 132 (40,7) 144 (44,4) Visita CT-P17 Manutenção Humira Manutenção Trocado para CT-P17 Parâmetro (N=303) (N=153) (N=152) Número (%) de pacientes Semana 26

ACR20 271 (89,4) 131 (85,6) 141 (92,8)

ACR50 203 (67,0) 106 (69,3) 106 (69,7)

ACR70 142 (46,9) 75 (49,0) 76 (50,0) Semana 48

ACR20 267 (88,1) 140 (91,5) 135 (88,8)

ACR50 212 (70,0) 115 (75,2) 108 (71,1)

ACR70 152 (50,2) 91 (59,5) 87 (57,2) Semana 52 (EOS)

ACR20 244 (80,5) 119 (77,8) 125 (82,2)

ACR50 201 (66,3) 95 (62,1) 101 (66,4)

ACR70 135 (44,6) 75 (49,0) 72 (47,4) Semana 52 (EOS) (avaliados)

ACR20 244/268 (91.0) 119/129 (92.2) 125/137 (91.2)

ACR50 201/268 (75.0) 95/129 (73.6) 101/137 (73.7)

ACR70 135/268 (50.4) 75/129 (58.1) 72/137 (52.6) Abreviações: ACR20, definição de um critério de melhoria de 20% da American College of Rheumatology;

ACR50, definição de um critério de melhoria de 50% da American College of Rheumatology; ACR70, definição de um critério de melhoria de 70% da American College of Rheumatology; EOS, fim do estudo; ITT, intenção de tratar.

Nota: As porcentagens foram calculadas usando o número de pacientes em cada população como denominador.

Na população ITT, as proporções de pacientes nos grupos de tratamento com Yuflyma ® e EU-Humira ® mostraram resultados de eficácia semelhantes em termos de ACR20, ACR50, ACR70 durante as primeiras 24 semanas de tratamento. Além disso, outros parâmetros de eficácia mostraram tendência semelhante entre os grupos de tratamento.

Durante 52 semanas, todos os resultados de eficácia foram semelhantes entre a manutenção do Yuflyma ® e a manutenção EU-Humira ®. Além disso, a eficácia foi bem mantida após a mudança para Yuflyma ® do EU-Humira ®.

Dados de Humira ® Adultos

• Artrite reumatoide O adalimumabe (Humira ®) foi avaliado em mais de 3.000 pacientes com artrite reumatoide (AR) em estudos clínicos. Alguns pacientes foram tratados por até 120 meses. A eficácia e a segurança do adalimumabe (Humira ®) foram avaliados em cinco estudos clínicos controlados, duplo-cegos e randomizados.

1-5 A dor no local da injeção de adalimumabe (Humira ® AC) 40 mg/0,4 mL em comparação com adalimumabe (Humira ®) 40mg/0,8 mL foi avaliada em dois estudos randomizados, ativos, controlados, simples cego, com dois períodos de crossover.

O estudo I (ARMADA) 1 avaliou 271 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos uma droga modificadora da doença (DMARD), com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes de 12,5 a 25 mg/semana (ou 10 mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Os pacientes apresentavam articulações edemaciadas ≥ 6 e articulações doloridas ≥ 9 e com AR diagnosticada de acordo com o critério ACR. Os pacientes receberam placebo ou 20, 40 ou 80 mg do adalimumabe (Humira ®) a cada 2 semanas, por 24 semanas, por via subcutânea (SC).

O estudo II (DE011) 2 avaliou 544 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, que falharam ao tratamento com pelo menos um DMARD (metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina, ouro oral ou injetável, d-penicilamina, azatioprina). Os pacientes apresentaram articulações edemaciadas ≥ 10 e articulações doloridas ≥ 12 e também diagnosticados de acordo com o critério ACR. Os pacientes foram divididos em 5 grupos: placebo semanal, adalimumabe (Humira ®) 20 mg + placebo semanal, adalimumabe (Humira ®) 40 mg + placebo semanal, adalimumabe (Humira ®) 20 mg + placebo a cada 2 semanas, adalimumabe (Humira ®) 40 mg + placebo a cada 2 semanas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via subcutânea (SC). A duração do estudo foi de 26 semanas.

O estudo III (DE019) 3 avaliou 619 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade, com resposta insuficiente ao metotrexato em doses constantes semanais de 12,5 a 25 mg/semana (ou 10 mg caso o paciente fosse intolerante ao metotrexato). Diferente do estudo I, os pacientes com AR do estudo III não apresentavam falhas ao tratamento com pelo menos um DMARD. Os pacientes foram divididos em grupos: injeções de placebo semanalmente, injeções de adalimumabe (Humira ®) 20 mg semanalmente e injeções de adalimumabe (Humira ®) 40 mg a cada duas semanas + placebo nas semanas alternadas. Todos os pacientes receberam os tratamentos por via SC. A duração do estudo foi de 52 semanas. Após este período, os pacientes puderam entrar em um período de extensão aberto no qual avaliou-se o uso de adalimumabe (Humira ®) 40 mg/metotrexato a cada 2 semanas, por via SC, por até 10 anos.

6 O estudo IV (STAR) 4 avaliou 636 pacientes com artrite reumatoide moderada a grave, com mais de 18 anos de idade. A população do estudo incluiu pacientes que nunca haviam usado DMARDs ou que estavam em tratamento com DMARDs estável por no mínimo 28 dias. Estes tratamentos incluíram leflunomida, hidroxicloroquina, sulfassalazina e/ou sais de ouro. Os pacientes foram randomizados para receberem adalimumabe (Humira ®) 40 mg ou placebo, por via SC, a cada 2 semanas, por 24 semanas.

O estudo V (PREMIER) 5 avaliou 799 pacientes com artrite reumatoide de início recente (duração média dos sintomas de menos de 9 meses), moderada a grave, que nunca haviam usado metotrexato. O estudo avaliou a eficácia, a segurança e a progressão radiológica da destruição articular de adalimumabe (Humira ®) 40 mg + metotrexato a cada 2 semanas, adalimumabe (Humira ®) 40 mg a cada 2 semanas e monoterapia com metotrexato, por 104 semanas. Todos os tratamentos foram por via SC. Após a conclusão das primeiras 104 semanas de tratamento, 497 pacientes foram inscritos em uma fase de extensão aberta, na qual 40 mg de adalimumabe (Humira ®) foram administrados a cada 15 dias por até 10 anos.

Os estudos VI e VII avaliou, cada um, 60 pacientes com artrite reumatóide moderada a grave ativa com idade ≥ 18 anos. Os pacientes inscritos ou eram usuários atuais de adalimumabe (Humira ®) 40 mg/0,8 mL e avaliaram sua dor média no local da injeção em pelo menos 3 cm (em uma 0-10 cm VAS) ou que nunca haviam se tratado com biológicos mas que haviam começado Humira 40 mg / 0,8 ml. Os pacientes foram randomizados para receber uma dose única de adalimumabe (Humira ®) 40 mg/0,8 mL ou adalimumabe (Humira ® AC) 40 mg/0,4 mL, seguido por uma injeção única do tratamento oposto no momento de sua próxima dose.

Os resultados dos estudos I-V foram expressos em porcentagem de pacientes com melhora na artrite reumatóide usando o criterio ACR de resposta.

As medidas de desfechos primárias dos estudos I, II e III e a medida de desfecho secundária do estudo IV foram a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR20 nas semanas 24 ou 26 (diminuição de 20% dos critérios do American College of Rheumatology). A medida de desfecho primária do estudo V foi a porcentagem de pacientes que atingiu respostas ACR50 (diminuição de 50% nos critérios do American College of Rheumatology) na semana 52. Os estudos III e V também tiveram a inibição da progressão da doença (medida por exames de raios-X) como medida de desfecho coprimária na semana 52. O estudo III também avaliou mudanças em escores de qualidade de vida como medida de desfecho co-primária.

Os principais resultados de eficácia destes estudos são apresentados a seguir.

Respostas ACR Tabela 2 - Respostas ACR nos estudos clínicos controlados por placebo (porcentagem de pacientes) 1-3 Respostas Estudo I a*1 Estudo I Ia*2 Estudo III a*3 Placebo + MTXc N=60 Humira ®b + MTXc N=63 Placebo N=110 Humira ®b N=113 Placebo + MTXc N=200 Humira ®b + MTXc N=207

ACR 20 6 meses 13,3% 65,1% 19,1% 46% 29,5% 63,3% 12 meses ND ND ND ND 24% 58,9%

ACR 50 6 meses 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 meses ND ND ND ND 9,5% 41,5%

ACR 70 6 meses 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 meses ND ND ND ND 4,5% 23,2% aEstudo I = 24 semanas, Estudo II = 26 semanas, Estudo III = 24 e 52 semanas b40mg de adalimumabe (Humira ®) a cada 2 semanas cMTX=metotrexato *p<0,01, adalimumabe (Humira ®) versus placebo ND = Não disponível No estudo IV, a resposta ACR 20 dos pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) foi significativamente melhor do que os pacientes tratados com placebo (p<0,001).

4 Nos estudos I-IV, todos os componentes individuais dos critérios de resposta ACR [número de articulações dolorosas, número de articulações edemaciadas, avaliações da atividade da doença e da dor pelo médico, avaliações da atividade da doença e da dor pelo paciente, escores do índice de incapacidade (HAQ – Health Assessment Questionnaire) e valores de PCR (proteína C reativa) em mg/dl] melhoraram em 24 1,3,4 ou 26 semanas 2, quando comparados ao placebo. No estudo III, estas melhoras foram mantidas ao longo de 52 semanas.

3 Além disto, as taxas de respostas ACR foram mantidas na maioria dos pacientes seguidos na fase de extensão aberta do estudo III. 114/207 pacientes continuaram com adalimumabe (Humira ®) 40 mg SC a cada 2 semanas por 60 meses. Destes, 65%, 58% e 35% apresentaram respostas ACR 20/50/70, respectivamente, no mês 60.

6 Nos estudos I-V, os pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) atingiram melhores respostas ACR 20 e 50, quando comparados ao placebo, de forma estatisticamente significante, após 1 ou 2 semanas após o início do tratamento.

1-5 No estudo V, o tratamento combinado de adalimumabe (Humira ®) com metotrexato, em pacientes com artrite reumatoide inicial, levou a respostas ACR maiores e mais rápidas do que as monoterapias com adalimumabe (Humira ®) ou metotrexato, na semana 52, mantidas na semana 104 (Tabela 3).

Tabela 3 - Respostas ACR no estudo V 5 Respostas

MTX N=257 Humira ® N=274 Humira ®

+ MTX N=268 p a p b p c

ACR 20 Semana 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043 Semana 104 56% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140

ACR 50 Semana 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317 Semana 104 42,8% 36,9% 59% <0,001 <0,001 0,162

ACR 70 Semana 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656 Semana 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 ª valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e tratamento combinado de adalimumabe (Humira ®) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney). b valor de p da comparação entre monoterapia com adalimumabe (Humira ®) e tratamento combinado de adalimumabe (Humira ®) com metotrexato (teste U de Mann-Whitney). c valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e monoterapia com adalimumabe (Humira ®) (teste U de Mann-Whitney).

Na fase de extensão aberta do estudo V (PREMIER) 5 de AR, as taxas de resposta ACR foram mantidas quando seguidas por até 10 anos. Dos 542 pacientes que foram randomizados para o tratamento com adalimumabe (Humira ®) 40 mg a cada 15 dias, 170 pacientes continuaram com o tratamento com adalimumabe (Humira ®) 40 mg a cada 15 dias por 10 anos. Dentre esses, 154 pacientes (90,6%) apresentaram resposta ACR 20; 127 pacientes (74,7%) tiveram resposta ACR50; e 102 pacientes (60,0%) apresentaram resposta ACR 70.

Na semana 52, 42,9% dos pacientes que receberam o tratamento combinado de adalimumabe (Humira ®) com metotrexato atingiram remissão clínica (DAS 28 – CRP <2,6), comparados a 20,6% dos pacientes que receberam monoterapia com metotrexato e 23,4% dos que receberam monoterapia com adalimumabe (Humira ®). O tratamento combinado de adalimumabe (Humira ®) com metotrexato foi superior às monoterapias com metotrexato e adalimumabe (Humira ®) (ambos p<0,001) em atingir baixa atividade da doença em pacientes com artrite reumatoide recentemente diagnosticada de moderada a grave intensidade. Dos 342 pacientes originalmente randomizados para a terapia com adalimumabe (Humira ®) ou a terapia combinada de adalimumabe (Humira ®) com metotrexato que entraram no estudo de extensão aberto, 171 pacientes completaram 10 anos de tratamento com adalimumabe (Humira ®). Dentre esses, 109 pacientes (63,7%) foram reportados por apresentar remissão aos 10 anos de tratamento.

Progressão radiográfica No estudo III, no qual os pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) apresentaram uma duração média da artrite reumatoide de aproximadamente 11 anos, o dano articular estrutural foi avaliado radiograficamente e expresso por meio da mudança no escore total de Sharp modificado e seus componentes (escores de erosão e de estreitamento dos espaços articulares). Os pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) e metotrexato apresentaram significativamente menos progressão radiográfica do que os pacientes tratados apenas com metotrexato, após 6 e 12 meses (Tabela 4).

3 Tabela 4 - Mudanças médias nos escores de Sharp em 12 meses (estudo III) 3 Placebo +

MTX Humira ®+ MTX 40 mg SC a cada 2 semanas

IC 95% P Escore de Sharp total 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) <0,001 Escore de erosão 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) <0,001 Escore de estreitamento dos espaços articulares 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4) 0,002 MTX = metotrexato IC = Intervalo de confiança Dados da fase de extensão indicaram que a redução na taxa de progressão do dano estrutural é mantida por 60 meses em um subgrupo de pacientes. 113/207 pacientes originalmente tratados com adalimumabe (Humira ®) 40 mg SC a cada 2 semanas foram avaliados após 5 anos. Destes, 66 pacientes não mostraram nenhuma progressão do dano estrutural, definida por mudança no escore total de Sharp de zero ou menos.

6 No estudo V, o dano estrutural foi avaliado radiograficamente e também expresso por meio das mudanças no escore total de Sharp modificado e seus componentes, de acordo com a Tabela 5.

Tabela 5 - Mudanças médias nos escores de Sharp na semana 52 (estudo V) 5

MTX N=257 (IC 95) Humira ® N=274 (IC 95) Humira ®

+ MTX N=268 (IC 95) p a p b p c Escore de Sharp total 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,002 <0,001 Escore de erosão 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001 Escore de estreitamento dos espaços articulares 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,001 0,0037 0,151 a valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e tratamento combinado de adalimumabe (Humira ®) com metotrexato (teste U de Mann -Whitney). b valor de p da comparação entre monoterapia com Humira ® (adalimumabe) e tratamento combinado de adalimumabe (Humira ®) com metotrexato (teste U de Mann -Whitney). c valor de p da comparação entre monoterapia com metotrexato e monoterapia com adalimumabe (Humira ®) (teste U de Mann-Whitney).

MTX = metotrexato IC = Intervalo de confiança Após 52 e 104 semanas de tratamento, a porcentagem de pacientes sem progressão (mudança no escore total de Sharp modificado < 0,5) foi significativamente maior no grupo de tratamento combinado de adalimumabe (Humira ®) (mais metotrexato (63,8% e 61,2%, respectivamente), quando comparado ao grupo que recebeu monoterapia com adalimumabe (Humira ®) (50,7%, p<0,002, e 44,5%, p<0,001, respectivamente) e monoterapia com metotrexato (37,4% e 33,5%), respectivamente, ambos p<0,001).

5 Na extensão aberta do estudo V(PREMIER) 5 de AR, a variação média da linha de base no Ano 10 na Pontuação Total Sharp modificada foi de 10,8; 9,2 e 3,9 em pacientes originalmente randomizados para monoterapia com metotrexato, adalimumabe (Humira ®) em monoterapia e terapia combinada com adalimumabe (Humira ®) e metotrexato, respectivamente. As proporções correspondentes de pacientes sem progressão radiográfica foram 31,3%, 23,7% e 36,7%, respectivamente.

Qualidade de vida e função física Qualidade de vida e função física foram avaliados pelo HAQ (Health Assessment Questionnaire), em todos os estudos de adalimumabe (Humira ®), com placebo como comparador, sendo uma medida de desfecho coprimária no estudo III. Todos os grupos tratados com adalimumabe (Humira ®) apresentaram melhora significativamente maior que o placebo no índice de incapacidade do HAQ, após 6 meses, o mesmo acontecendo no estudo III após 52 semanas. Nestes estudos, uma melhora do componente físico do Short Form 36 (SF-36) também suporta estes achados. No estudo V, a melhora do índice de incapacidade do HAQ e do componente físico do SF-36 foi significativamente maior para o grupo tratado com adalimumabe (Humira ®) e metotrexato, quando comparada aos grupos tratados com monoterapia com adalimumabe (Humira ®) e metotrexato (p < 0,001).

1-4 Uma diminuição significativa da fadiga, medida pelo escore FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) foi observada nos estudos I, III e IV, onde tal instrumento foi usado.1,3,5 No estudo III, a melhora da função física foi mantida por até 60 meses da fase de extensão aberta. A qualidade de vida foi medida até a semana 156 (36 meses) e a melhora foi mantida por este período.

3 Dentre os 250 pacientes que completaram o estudo de extensão aberto, as melhorias na função física foram mantidas durante 10 anos de tratamento.

Dor no local da injeção Para os estudos VI e VII, uma diferença estatisticamente significativa para a dor no local da injeção imediatamente após a aplicação foi observado entre adalimumabe (Humira ®) 40 mg/0,8 mL e adalimumabe (Humira ® AC) 40 mg/0,4 mL (média VAS de 3,7 cm contra 1,2 cm, escala de 0 -10 cm, p <0,001). Isto representou uma redução média de 84% na dor no local da injeção.

• Artrite Psoriásica Adalimumabe (Humira ®) 40 mg SC a cada duas semanas, foi avaliado em pacientes com artrite psoriásica moderada a grave em 2 estudos controlados por placebo. No estudo I, foram observados 313 pacientes adultos com resposta inadequada a anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), por 24 semanas.7 No estudo II, 100 pacientes com resposta inadequada a DMARDs foram observados por 12 semanas.8 Os pacientes de ambos os estudos puderam entrar em uma fase aberta, onde todos receberam adalimumabe (Humira ®) 40 mg SC a cada 2 semanas, por até 144 semanas.

9,10 As respostas ACR no estudo I foram semelhantes com e sem tratamento concomitante com metotrexato (aproximadamente 50% dos pacientes foram tratados concomitantemente com metotrexato) (Tabela 6).

Tabela 6 - Respostas ACR nos estudos controlados por placebo de adalimumabe (Humira ®) para artrite psoriásica 7 Respostas Estudo I 7 Estudo II 8 Placebo N=162 Humira ® N=151 Placebo N=49 Humira ® N=51

ACR 20 Semana 12 14% 58%* 16% 39%** Semana 24 15% 57%* ND ND

ACR 50 Semana 12 4% 36%* 2% 25%* Semana 24 6% 39%* ND ND

ACR 70 Semana 12 1% 20%* 0% 14%** Semana 24 1% 23%* ND ND ND = não disponível *p<0,001 para todas as comparações entre adalimumabe (Humira ®) e placebo **p<0,05 para todas as comparações entre adalimumabe (Humira ®) e placebo As respostas ACR foram mantidas na fase de extensão aberta por até 136 semanas.

9 As mudanças radiográficas também foram avaliadas nos estudos de artrite psoriásica. Radiografias de mãos, punhos e pés foram obtidas no início do estudo e nas semanas 24 (fase duplo-cega do estudo I) 7 e semana 48 (fase aberta).

10 Um escore de Sharp modificado (mTSS), que incluiu as articulações interfalangianas distais, foi usado para medir a progressão radiográfica. Adalimumabe (Humira ®) reduziu a taxa de progressão do dano articular periférico, quando comparado com o placebo (mudança média do mTSS = 0,8 ± 2,42 no grupo placebo na semana 24 comparado a 0,1± 1,95 no grupo tratado com adalimumabe (Humira ®) na semana 48, p < 0,001).

9,10 Nos pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) sem progressão radiográfica do início do estudo até a semana 48 (n=102), 84% continuaram a demonstrar ausência de progressão por até 144 semanas de tratamento.

9,10 Os pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) demonstraram melhora significativa na função física, avaliada pelo HAQ e pelo SF-36 comparados aos pacientes que receberam placebo, na semana 24.

7 A melhora da função física continuou durante a fase de extensão aberta até a semana 136.

9

• Espondilite Anquilosante Adalimumabe (Humira ®) 40 mg SC a cada duas semanas foi avaliado em dois estudos duplo-cegos, placebo-controlados, de 24 semanas, em pacientes com espondilite anquilosante ativa, sem resposta adequada ao tratamento convencional.11-13 O período cego foi seguido de uma fase de extensão aberta, na qual os pacientes receberam apenas adalimumabe (Humira ®) 40 mg SC a cada 2 semanas.

14 No estudo I, com 315 pacientes, os resultados apresentaram melhora significativa dos sinais e sintomas da espondilite anquilosante nos pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®), quando comparados aos tratados com placebo. Uma resposta significativa foi observada na semana 2, e mantida ao longo de 24 semanas ( Tabela 7).

11 Tabela 7 - Respostas de eficácia em estudos controlados por placebo de adalimumabe (Humira ®) para espondilite anquilosante 11 Respostas Humira ® N=208* Placebo N=107

ASAS 20 a Semana 2 42%* 16% Semana 12 58%* 21% Semana 24 51%* 19%

ASAS 50 Semana 2 16%* 3% Semana 12 38%* 10% Semana 24 35%* 11%

ASAS 70 Semana 2 7%* 0% Semana 12 23%* 5% Semana 24 24%* 8%

BASDAI 50 b Semana 2 20%* 4% Semana 12 45%* 16% Semana 24 42%* 15% *, ** Estatisticamente significante, com p<0,001, <0,001 para todas as comparações entre adalimumabe (Humira ®) e placebo, nas semanas 2, 12 e 24.

A melhora nas respostas ASAS e nos escores BASDAI foi mantida por até 2 anos.

14 Pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) apresentaram melhora significativamente maior nos escores de dor, fadiga e rigidez,15 e nos escores de qualidade de vida (SF-36 e ASQoL – Questionário de Qualidade de Vida para Espondilite Anquilosante), quando comparados aos que receberam placebo, na semana 24.

16 Tendências semelhantes (nem todas estatisticamente significantes) foram observadas no estudo II, realizado com 82 pacientes adultos com espondilite anquilosante ativa.

12,13

• Espondiloartrite Axial Não Radiográfica (Espondiloartrite axial sem evidência radiográfica de EA) A segurança e eficácia de adalimumabe (Humira ®) foram avaliadas em dois estudos randomizados, duplo cego controlados por placebo, em pacientes com espondiloartrite axial não-radiográfica (nr-axSpA). O estudo nr-axSpA I avaliou pacientes com nr-axSpA ativa. O estudo nr-axSpA II foi um estudo de descontinuação de tratamento em pacientes com nr-axSpA ativa que atingiram a remissão durante o tratamento aberto com adalimumabe (Humira ®).

Estudo n-axSpA I No estudo nr-axSpA I, adalimumabe (Humira ®) 40 mg a cada duas semanas foi avaliado em 185 pacientes por 12 semanas, em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, em pacientes com nr-axSpA espondiloartrite axial ativa não radiográfica [média basal da atividade da doença (BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) de 6,4 para pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) e 6,5 para pacientes recebendo placebo] que responderam inadequadamente ou que são intolerantes a ≥ 1 AINEs, ou que apresentam contraindicação a AINES. Os pacientes incluídos foram classificados de acordo com o critério ASAS de EpA axial, excluindo pacientes que satisfizeram os critérios de New York modificados para espondilite anquilosante e aqueles com psoríase ou artrite psoriásica. O objetivo primário foi a porcentagem de pacientes que alcançaram o critério de resposta ASAS40 na semana 12.

17 Trinta e três (18%) dos pacientes foram tratados concomitantemente com drogas modificadoras do curso da doença (DMARDs), e 146 (79%) dos pacientes, com AINEs no baseline. O período duplo-cego foi seguido de uma fase de extensão aberta, no qual, os pacientes receberam adalimumabe (Humira ®) 40mg, por via subcutânea, a cada duas semanas por 144 semanas adicionais. A semana 12 mostrou uma melhora estatisticamente significante dos sinais e sintomas da nr-axSpA ativa em pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) comparado com placebo tanto na população geral quanto em pacientes com Ressonância nuclear magnética (RNM) positivo ou PCR elevada (Tabela 8 e Tabela 9). Variáveis que demonstram uma redução dos sinais e sintomas da nr-axSpA ativa foram sustentadas ou continuaram a melhorar na semana 24 e na Semana 68 e foram mantidas até a Semana 156 (Tabela 8 e Tabela 9).

17-19 Tabela 8 - Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I placebo-controlado de adalimumabe (Humira ®) 18, 19 Duplo-cego Resposta na semana 12 Placebo N=94 Humira ® N=91

ASAS a 40 15% 36%***

Asas 20 31% 52%**

ASAS 5/6 6% 31%*** ASAS Remissão Parcial 5% 16%*

BASDAI b 50 15% 35%**

ASDAS c,d,e -0,3 -1.0*** ASDAS Doença Inativa 4% 24%***

SF-36 PCS d,f 2,0k 5,5**

HAQ-S d, g -0,1 -0,3* PCR-us d, h, i -0,3 -4,7***

SPARCC j RNM articulações sacroilíacas d,k -0,6 -3,2** SPARCC RNM coluna d, l -0,2 -1,8** a = Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c = Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d = alteração média do baseline e = n=91 no placebo e n=87 para adalimumabe (Humira ®) f = Short Form-36 Health Status SurveyTM Versão 2 pontuação de componente físico g = Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias h = Proteína C-Reativa ultrassensível (mg/L) i = n = 73 no placebo e n=70 para adalimumabe (Humira ®) j = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada k = n = 84 no placebo e para adalimumabe (Humira ®) l = n = 82 no placebo e n = 85 para adalimumabe (Humira ®) m = n = 93 *** valor p < 0,001 ** valor p < 0,01

• valor p < 0,05 # = análises NRI para todos os endpoints categóricos, análise LOCF para HAQ-S e PCRus e análise de casos observados para SF-36 e pontuação SPARCC RNM.

Tabela 9 - Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I placebo-controlado de Humira® (adalimumabe) para (População com RNM positivo e/ou PCR elevado) #17,19 Duplo-cego Resposta na semana 12 Placebo N=73 Humira ® N=69

ASAS a 40 14% 41%***

Asas 20 32% 59%***

ASAS 5/6 8% 35%*** ASAS Remissão Parcial 5% 19%*

BASDAI b 50 14% 39%***

ASDAS c,d,e -0,3 -1,2*** ASDAS Doença Inativa 4% 29%***

SF-36 PCS d,f 2,3l 6,9***

HAQ-S d, g -0,1 -0,3** PCR-us d, h, i -0,8 -6,5***

SPARCC j RNM articulações sacroilíacas d,k -0,9 -4,3** SPARCC RNM coluna d, l -0,5 -2,3** a = Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c = Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d = alteração média do baseline e = n=72 no placebo e n=66 para adalimumabe (Humira ®) f = Short Form-36 Health Status Survey TM Versão 2 pontuação de componente físico g = Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias h = Proteína C-Reativa ultrassensível (mg/L) i = n = 54 no placebo e n=50 para Humira ® j = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada k = n = 64 no placebo e para adalimumabe (Humira ®) l = n = 62 no placebo e n = 65 para adalimumabe (Humira ®) m = n = 72 *** valor p < 0,001 ** valor p < 0,01

• valor p < 0,05 # = análises NRI para todos os endpoints categóricos, análise de casos observados para HAQ -S, PCR-us, SF-36 e pontuação SPARCC RNM.

Tabela 10 - Respostas de eficácia no estudo nr-axSpA I aberto de extensão de adalimumabe (Humira ®) 18,19 Endpoint Semana 24 N=171 Semana 68 N=145 Semana 156 N=122

ASAS a 40 89 (52,0%) 97 (66,9%) 81 (66,4%)

Asas 20 117 (68,4%) 116 (80,0%) 101 (82,8%)

ASAS 5/6 74 (43,3%) 72 (49,7%) 58 (47,5%) ASAS Remissão Parcial 45 (26,5%) g 53 (36,6%) 52 (43,3%)

BASDAI b 50 86 (50,3%) 93 (64,8%) 85 (69,7%)

ASDAS c,d -1,5 j -1,8k -1,7l ASDAS Doença Inativa 60 (35,3%) h 69 (47,6%) 55 (45,8%) i

SF-36 PCS d, e 7,2 m 9,6 n 10,5 o

HAQ-S d, f -0,39 -0,47 -0,48 Hs-CRP d,g -4,6 p -4,1 q -3.3 r a = Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c = Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d = alteração média do baseline e = Short Form-36 Health Status Survey TM Versão 2 pontuação de componente físico f = Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias g = Proteína C-Reativa ultrassensível (mg/L) h = n = 170 i = n = 120 j = n = 163 k = n = 140 l = n = 118 m = n = 177 n = n = 151, semana 52 o = n = 121 p = n – 131 q = n = 112 r = n = 97 # = análise dos casos observados.

Tabela 11 - Respostas de eficácia no estudo nr -axSpA I aberto de extensão de adalimumabe (Humira ®) para (População com RNM positivo e/ou PCR elevado) 18,19 Endpoint Semana 24 N=133 Semana 68 N=111 Semana 156 N=97

ASAS a 40 70 (52,6%) 78 (69,6%) 67 (69,1%)

Asas 20 96 (72,2%) 94 (83,9%) 83 (85,9%)

ASAS 5/6 61 (46,6%) 63 (56,3%) 49 (50,5%) ASAS Remissão Parcial 37 (27,8%) 45 (40,2%) 45 (46,9%)

BASDAI b 50 68 (51,1%) 75 (67,0%) 70 (72,2%)

ASDAS c,d -1,6 l -1,9 j -1,9 k ASDAS Doença Inativa 48 (36,1%) 54 (48,2%) 45 (47,4%) l

SF-36 PCS d, e 7,7 m 10,5 n 11,5 o

HAQ-S d, f -0,39 -0,48 -0,50 Hs-CRP d,g -6,0 p -5,9 q -4,2 r a = Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c = Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d = alteração média do baseline e = Short Form-36 Health Status Survey TM Versão 2 pontuação de componente físico f = Health Assessment Questionnaire modificado pela espondiloartropatias g = Proteína C-Reativa ultrassensível (mg/L) h = n = 96 i = n = 129 j = n = 110 k = n = 93 l = n = 95 m = n = 138 n = n = 116, semana 52 o = n = 96 p = n = 97 q = n = 83 r = n = 75 # = análise dos casos observados.

Inibição da inflamação Foram mantidas melhoras significantes dos sinais da inflamação como medidos pelo hs-CRP e MRI para as articulações sacroilíacas e a coluna em pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) durante a Semana 156 e Semana 104, respectivamente. SPARCC MRI para articulações sacroilíacas estavam disponíveis para 131 pacientes e SPARCCC MRI para coluna estavam disponíveis para 130 pacientes com uma alteração média do baseline de -3,8 e -1,4, respectivamente, na Semana 104.

Qualidade de vida e capacidade física A qualidade de vida relacionada com a saúde e a capacidade física foram avaliadas através dos questionários HAQ-S e SF-36. Adalimumabe (Humira ®) mostrou uma melhora estatisticamente significativa na nota total do HAQ-S e na pontuação do componente físico do SF-36 (PCS) do início até a semana 12 comparados com o placebo. Os resultados para SF-36 (PCS) e HAQ-S foram sustentados durante as Semanas 52, 68 e 156, respectivamente.

17-19 Estudo nr-axSpA II 673 pacientes com nr-axSpA ativa (atividade média base da doença [BASDAI] foi de 7,0) os quais tiveram uma resposta inadequada a ≥ 2 AINEs ou uma intolerância ou contraindicação para os AINEs incluídos no período de estudo aberto nr-axSpA II durante o qual receberam adalimumabe (Humira ®) 40 mg a cada duas semanas durante 28 semanas. Esses pacientes também apresentaram evidência objetiva de inflamação nas articulações sacroilíacas ou coluna vertebral na ressonância magnética ou elevação da PCR (proteína C reativa). Os pacientes que alcançaram remissão sustentada durante pelo menos 12 semanas (N = 305) (ASDAS <1,3 nas semanas 16, 20, 24 e 28) durante o período aberto foram então aleatorizados para receberem tratamento continuado com adalimumabe (Humira ®) 40 mg a cada duas semanas (N = 152) ou placebo (N = 153) por um período adicional de 40 semanas em um período duplo-cego, controlado por placebo (duração total do estudo de 68 semanas). Pacientes que apresentaram flare da doença durante o período duplo-cego foram autorizados a terapia de resgate adalimumabe (Humira ®) 40 mg por pelo menos 12 semanas.

O desfecho primário de eficácia foi à proporção de pacientes sem agravamento na Semana 68 do estudo. O agravamento foi definido como ASDAS ≥ 2,1 em duas visitas consecutivas com quatro semanas de intervalo.

Uma proporção maior de pacientes em uso de adalimumabe (Humira ®) não apresentou agravamento da doença durante o período duplo-cego, quando comparados com os que receberam placebo (70,4% vs. 47,1%, p <0,001) (Figura 1).

Figura 1 - Curvas de Kaplan-Meier Resumindo o Tempo de Remissão no Estudo nraxSpA II Nota: P = Placebo (Número em Risco (flared)); A = Humira® (adalimumabe) (Número em risco (flared)).

Entre os 68 pacientes que apresentaram flare da doença no grupo alocado para descontinuação do tratamento, 65 completaram 12 semanas de terapia de resgate com adalimumabe (Humira ®), dos quais 37 (56,9%) haviam recuperado a remissão (ASDAS<1,3) após 12 semanas de reinício do tratamento aberto.

Na Semana 68, os pacientes que receberam tratamento contínuo com adalimumabe (Humira ®) apresentaram melhora estatisticamente significativa maior dos sinais e sintomas de nr -axSpA ativa em comparação com os pacientes alocados para descontinuação do tratamento durante o período duplo -cego do estudo ( Tabela 12).

Tabela 12 - Resposta à Eficácia no Período Controlado por Placebo para o Estudo nraxSpA II Duplo-cego Resposta na semana 68 Placebo N=153 Humira ® N=152

ASAS a,b 20 47,1% 70,4%***

ASAS a,b 40 45,8% 65,8%***

ASAS a Remissão Parcial 26,8% 42,1**

ASDAS c Doença Inativa 33,3% 57,2*** Agravamento Parcial d 64,1% 40,8*** a Avaliação da Sociedade Internacional de Espondiloartrites b Baseline é definida como baseline aberta quando os pacientes têm doença ativa.

A linha is defined as open label baseline when patients have active disease. c Score da Atividade da Doença Espondilite Anquilosante d Agravamento Parcial é definido com ASDAS ≥ 1.3 a < 2.1 em 2 visitas consecutivas.

• Doença de Crohn A segurança e a eficácia de adalimumabe (Humira ®) foram avaliadas em mais de 1400 pacientes com doença de Crohn (DC) ativa, moderada a grave (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 e ≤ 450) em estudos duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo. Nestes estudos foi permitido o uso concomitante de doses estáveis de aminossalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores.

A indução de remissão clínica (definida como CDAI < 150) foi avaliada em dois estudos, Estudo I 20 de DC (M02-403) e Estudo II21 de DC (M04-691). No Estudo I20 de DC, 299 pacientes virgens de antagonistas de TNF foram randomizados para um de quatro grupos de tratamento: placebo nas semanas 0 e 2, 160 mg de adalimumabe (Humira ®) na semana 0 e 80 mg na semana 2, 80 mg na semana 0 e 40 mg na semana 2, e 40 mg na semana 0 e 20 mg na semana 2. No Estudo II21 de DC, 325 pacientes que tinham perdido resposta ou eram intolerantes ao infliximabe foram randomizados para receber ou 160 mg adalimumabe (Humira ®) na semana 0 e 80 mg na semana 2 ou placebo nas semanas 0 e 2. Em ambos os estudos os resultados clínicos foram avaliados na semana 4.

Uma maior porcentagem de pacientes tratados com 160/80 mg de adalimumabe (Humira ®) alcançou a indução de remissão clínica, em comparação com o placebo na semana 4, independentemente dos pacientes serem virgens de tratamento com bloqueadores de TNF (Estudo I20 de DC), ou terem perdido resposta ou terem sido intolerantes ao infliximabe (Estudo II 21 de DC) - Tabela 13.

Tabela 13 - Indução de Remissão e Resposta Clínica nos Estudos I20 e II21 de DC (Porcentagem de Pacientes) Estudo I de DC Estudo II de DC Placebo N=74 Humira ® 160/80 mg N=76 Placebo N=166 Humira ® 160/80 mg N=159 Semana 4 Remissão Clínica 12% 36%* 7% 21%* Resposta Clínica (CDAI ≥ 70) 34% 58%** 34% 52%** Remissão clínica corresponde a CDAI < 150 e resposta clínica a diminuição de pelo menos 70 pontos no CDAI em relação à avaliação inicial

• p < 0.001 ** p < 0.01 A manutenção da remissão clínica foi avaliada no Estudo III22 de DC (M02-404). No Estudo III 22 de DC, 854 pacientes receberam de forma aberta 80 mg de adalimumabe (Humira ®) na semana 0 e 40 mg na semana 2. Na semana 4 os pacientes foram randomizados para receber 40 mg em semanas alternadas, 40 mg todas as semanas, ou placebo com uma duração total do estudo de 56 semanas. Pacientes com resposta clínica (CR-70 = diminuição do CDAI ≥ 70) na semana 4 foram estratificados e analisados separadamente daqueles sem resposta clínica na semana 4.

No Estudo III 22 de DC (CHARM), na semana 4, 58% (499/854) dos pacientes apresentavam resposta clínica e foram avaliados na análise primária. Os índices de manutenção da remissão e de resposta clínica estão representados na Tabela 14. Os índices de remissão clínica permaneceram relativamente constantes independentemente de uma exposição prévia a um antagonista de TNF.

Tabela 14 - Manutenção de Remissão e Resposta Clínica no Estudo III 22 de DC (Porcentagem de Pacientes) Placebo 40 mg Humira ® em semanas alternadas 40 mg Humira ® semanal Semana 26 N=170 N=172 N=157 Remissão Clínica 17% 40%* 47%* Resposta Clínica (CDAI ≥ 70) 28% 54%* 56%* Semana 56 N=170 N=172 N=157 Remissão Clínica 12% 36%* 41%* Resposta Clínica (CDAI ≥ 70) 18% 43%* 49%* Remissão clínica corresponde a CDAI < 150 e resposta clínica a diminuição de pelo menos 70 pontos no CDAI em relação à avaliação inicial

• p < 0.001 para adalimumabe (Humira ®) vs placebo Nos Estudos I 20 e II 21 de DC, foi observada melhora estatisticamente significante na pontuação total do questionário específico para a doença inflamatória intestinal (IBDQ) alcançada na semana 4 nos pacientes randomizados para adalimumabe (Humira ®) 80/40 mg e 160/80 mg comparada a placebo. A melhora também foi vista nas semanas 26 e 56 no Estudo III de DC entre os grupos de tratamento adalimumabe comparados com o grupo placebo. No Estudo III, houve também uma diminuição estatisticamente significant e de hospitalização e cirurgias relacionadas à doença quando comparada com o placebo na Semana 56 23.

No Estudo I 20, 117/276 pacientes com DC e 272/777 pacientes do Estudo II 21 e III 22 foram acompanhados por pelo menos 3 anos em terapia aberta com adalimumabe (Humira ®).

Respectivamente 88 (75,2%) e 189 (69,5%) pacientes, continuaram com remissão clínica. A resposta clínica foi mantida em 107 (91,5%) e 248 (91,2%) pacientes, respectivamente. Os 117/854 pacientes (a partir de estudo DC III) apresentaram fístulas drenadas ta nto na seleção como no baseline. Para a avaliação da cicatrização das fístulas, os dados de ambas as doses de adalimumabe utilizados no estudo foram agrupados. A proporção de pacientes com cicatrização das fístulas na semana 26 foi estatística e significat ivamente maior em pacientes tratados com adalimumabe [21/70 (30,0%)] em comparação com placebo [6/47 (12,8%)]. A cicatrização completa das fístulas foi mantida até a Semana 56 em 23/70 (32,9%) pacientes no grupo com adalimumabe e 6/47 (12,8%) no grupo placebo.

Um estudo endoscópico (M05 -769) que envolveu 135 pacientes, indicou um efeito de adalimumabe (Humira ®) na cicatrização da mucosa. 27,4% dos pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) tinham cicatrização da mucosa na semana 12 comparados com 13,1% dos pacientes-placebo (p=0,056), e 24,2% dos pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) na semana 52 contra 0% dos pacientes-placebo (p < 0,001) 24.

• Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa A segurança e eficácia de múltiplas doses de adalimumabe (Humira ®) foi testada em pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave (escore Mayo de 6 a 12 e com subtotal de endoscopia de 2 a 3 pontos) em dois estudos randomizados, duplo-cego, placebo controlados. Os pacientes tinham de ter um diagnóstico de colite ulcerativa por mais de 90 dias, confirmado por endoscopia. Eles tinham de ter a doença ativa apesar do tratamento com pelo menos um dos seguintes corticosteroides orais ou imunossupressores: prednisona, azatioprina ou 6 - mercaptopurina. Os pacientes foram excluídos da participação nos estudos se eles tinham uma história de colectomia subtotal com ileostomia ou proctocolectomia com reservatório ileal e anastomose ileoanal, bolsa de Koch ou ileostomia para retocolite ulcerativa ou se estava planejando uma cirurgia intestinal, ou se eles tinham um diagnóstico vigente de colite fulminante e / ou megacólon tóxico, colite indeterminada, ou doença de Crohn, se sua doença estava limitada ao reto (proctite ulcerativa), ou se eles estavam recebendo nutrição parenteral.

Pacientes com Clostridium difficile positivo no exame de fezes, infecções que requerem tratamento intravenoso, que tinha um histórico de malignidade tratada com sucesso diferente de carcinoma cutâneo de células escamosas não metastáticas ou basocelular e/ou carcinoma localizado no colo do útero, ou uma história de listeria, histoplasmose, infecção crônica ou ativa da hepatite B, vírus da imunodeficiência humana, síndrome da imunodeficiência, doenças desmielinizantes do sistema nervoso central, ou tuberculose não tratada (TB) também foram excluídos, bem como os pacientes cuja endoscopia mostrou evidências de displasia ou malignidade. No estudo UC-I25, 390 pacientes que nunca foram tratados com antagonistas de TNF foram randomizados para receber: placebo nas semanas 0 e 2 ou 160 mg de adalimumabe (Humira ®) na semana 0 seguido por 80 mg na semana 2, ou 80 mg de adalimumabe (Humira ®) na semana 0 seguindo por 40 mg na semana 2. Depois da semana 2, pacientes que receberam adalimumabe (Humira ®) nas semanas anteriores, receberam 40 mg de adalimumabe (Humira ®) a cada 14 dias. A remissão clínica (definida como escore Mayo≤ 2 sem subtotal > 1) foi avaliada na semana 8.

No estudo UC-II 26, 248 pacientes receberam 160 mg de adalimumabe (Humira ®) na semana 0, 80 mg na semana 2 e 40 mg a cada 14 dias nas semanas seguintes, e, 246 pacientes receberam placebo. Os resultados clínicos foram avaliados para indução de remissão na semana 8 e para manutenção da remissão na semana 52.

Indivíduos induzidos com 160/80 mg de adalimumabe (Humira ®) atingiram a remissão clínica versus o placebo na semana 8 em porcentagens estatística e significativamente maiores no estudo UC-I (18% vs 9%, respectivamente, p=0.031) e no estudo UC-II (17% vs 9%, respectivamente, p=0,019). No estudo UC-II, entre os tratados com adalimumabe (Humira ®) que estavam em remissão na semana 8, 21/41 (51%) estavam em remissão na semana 52. Os resultados do estudo UC-II são apresentados na Tabela 15 tanto para população total quanto para pacientes que tinham respondido na semana 8 de tratamento por escore total Mayo.

Tabela 15 - Resposta, Remissão e Cicatrização de mucosa no estudo UC-II (Percentual de pacientes) Placebo 40 mg Humira ® em semanas alternadas, no geral 40 mg de Humira ® em semanas alternadas, Responsivos na Semana 8 Semana 52 N=246 N=248 N=125 Resposta Clínica 18% 30%* 47%* Remissão Clínica 9% 17%* 29%* Cicatrização de Mucosa 15% 25,0%* 41% Remissão sem esteroides para ≥ 90 dias a 6% (N=140) 13%* (N=150) 20,0% Semana 8 e 52 Resposta sustentada 12% 24%* -Remissão sustentada 4% 8%* -Cicatrização da mucosa sustentadada 11% 19%* -Remissão Clínica definida como escore Mayo ≤ 2 na ausência de subescore > 1;

Resposta clínica definida como diminuição do valor basal no escore Mayo ≥ 3 pontos e ≥ 30% além de um decréscimo no subescore de sangramento retal [SSR] ≥ 1 ou um SSR absoluto de 0 ou 1;

*p< 0,05 para adalimumabe (Humira ®) vs. Placebo em comparação pareada de proporção.

**p< 0,001 para adalimumabe (Humira ®) vs. Placebo em comparação pareada de proporção. a Daqueles que recebiam corticosteroides no início do tratamento.

Aproximadamente 40% dos pacientes do estudo UC -II apresentaram falha da terapia primeiro com o tratamento com anti-TNF infliximabe. A eficácia de adalimumabe (Humira ®) nestes pacientes foi reduzida, quando comparada com os pacientes que não tiveram um tratamento prévio com anti -TNF. Entre estes pacientes que haviam falhado no tratamento prévio com anti -TNF, a remissão foi alcançada na semana 52 por 3% no grupo placebo e 10% no grupo com adalimumabe (Humira ®).

Os pacientes dos estudos UC -I e UC-II tiveram a opção de continuar um estudo aberto de extensão de longo prazo (UC-III). Após três anos de tratamento com adalimumabe (Humira ®), 74% (268/360) continuaram em remissão clínica por escore parcial Mayo.

Qualidade de Vida No estudo UC-II, uma melhora maior na nota total do questionário de doença específica para doença inflamatória intestinal (IBDQ) foi alcançada na semana 52 em pacientes randomizados para 160/80 mg de adalimumabe (Humira ®) comparado com placebo (p= 0,007).

• Psoríase em Placas A segurança e eficácia de adalimumabe (Humira ®) foram avaliadas em estudos duplo-cegos, randomizados, realizados em pacientes adultos com psoríase crônica em placas (envolvimento ≥ 10% BSA e Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 ou ≥ 10) que eram candidatos a terapia sistêmica ou fototerapia. 73% dos pacientes envolvidos nos estudos de psoríase fase I e II receberam terapia sistêmica prévia ou fototerapia. A segurança e eficácia de adalimumabe (Humira ®) também foram avaliadas em estudos duplo-cegos, randomizados, realizado em pacientes adultos com psoríase crônica em placas moderada a grave com acometimento das mãos e/ou pés que eram candidatos a terapia sistêmica 27.

O Estudo I 28 de Psoríase (M03-656) avaliou 1212 pacientes durante três períodos de tratamento. No período A, os pacientes receberam placebo ou adalimumabe (Humira ®) na dose inicial de 80 mg seguida por 40 mg em semanas alternadas começando na semana 1, após a dose inicial. Após 16 semanas de terapia, os pacientes que alcançaram pelo menos uma resposta PASI 75 (melhora da pontuação PASI de pelo menos 75% em relação à avaliação inicial), entraram no período B e receberam de forma aberta 40 mg de Humira ® em semanas alternadas.

Os pacientes que mantiveram resposta PASI ≥75 na semana 33 e que haviam sido originariamente randomizados para terapia ativa no Período A, foram novamente randomizados no Período C para receber 40 mg Humira® (adalimumabe) em semanas alternadas ou placebo por mais 19 semanas. Considerando os três grupos de tratamento, a pontuação PASI média, na avaliação inicial, foi de 18.9 e a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) inicial variou de “mo derada” (53% dos indivíduos incluídos), a “grave” (41%) e a “muito grave” (6%).

O Estudo II 29 de Psoríase (M04 -716) comparou a eficácia e segurança de adalimumabe (Humira ®) com metotrexato (MTX) e placebo em 271 pacientes. Os pacientes receberam placebo, uma dose inicial de MTX de 7.5 mg e, posteriormente, a dose era aumentada até a semana 12, com a dose máxima de 25 mg ou uma dose inicial de 80 mg de adalimumabe (Humira ®) seguida por 40 mg em semanas alternadas (iniciando uma semana após a dose inicial) durante 16 semanas. Não existem dados disponíveis sobre a comparação de Humira ® (adalimumabe) e MTX para além de 16 semanas de tratamento. Os pacientes recebendo MTX que atingissem uma resposta PASI ≥ 50 na semana 8 e/ou 12 não recebiam futuros aumentos de dose. Considerando os três grupos de tratamento, a pontuação PASI média, na avaliação inicial, foi de 19.7 e a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) inicial variou de “moderada” (48% dos indivíduos incluídos), a “grave” (46%) e a “muito grave” (6%).

Pacientes dos Estudos de Psoríase de Fase II e III foram eleitos a participar de um estudo clínico de extensão aberto (M03-658), onde adalimumabe (Humira ®) foi administrado por pelo menos mais 108 semanas.

Nos Estudo I 28 e II 29 de Psoríase, o desfecho primário foi a proporção de pacientes que atingiram uma resposta PASI 75 na semana 16, em relação à avaliação inicial (ver Tabela 16 e Tabela 17).

Tabela 16 - Estudo I 28 de Psoríase (REVEAL) Resultados de Eficácia na Semana 16 Placebo N=398 n (%) Humira 40 mg esa N=814 %

PASI ≥ 75 a 26 (6,5) 578 (70,9) b

PASI 100 3 (0,8) 163 (20) b PGA: Claro/mínimo 17 (4,3) 506 (62,2) b a a porcentagem de pacientes que atingiram resposta PASI 75 foi calculada como uma taxa centro ajustada. b p<0.001 adalimumabe (Humira ®) vs. Placebo Tabela 17 - Estudo II 29 de Psoríase (CHAMPION) Resultados de Eficácia na Semana 16 Placebo N=53 n (%)

MTX N=110 n (%) Humira 40 mg esa N=108 n (%)

PASI ≥ 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b

PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA: Claro/mínimo 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b a p<0,001 adalimumabe (Humira ®) vs. placebo b p<0,001 adalimumabe (Humira ®) vs. MTX c p<0,01 adalimumabe (Humira ®) vs. Placebo d p<0,05 adalimumabe (Humira ®) vs. MTX Um total de 233 de pacientes que atingiram a resposta PASI 75 na semana 16 e na semana 33 receberam continuamente adalimumabe (Humira ®) por 52 semanas no Estudo I de Psoríase e continuaram com a terapia em um estudo de extensão aberto. Após administração adicional por mais 108 semanas (no total de 160 semanas), 74,7% dos pacientes atingiram a resposta PASI 75 e 59,0% dos pacientes atingiram a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) com resposta mínima ou nenhuma. Já no Estudo II de Psoríase, dos 94 pacientes, 58,1% atingiram a resposta PASI 75 e 46,2% atingiram a Avaliação Médica Global (Physician’s Global Assessment - PGA) com resposta mínima ou sem psoríase.

Um total de 347 pacientes estáveis e que responderam ao tratamento participaram de uma avaliação de retirada e retratamento em um estudo de extensão aberto. O tempo médio de recidiva (para PGA "moderado" ou pior) foi de aproximadamente 5 meses. Nenhum destes pacientes relatou efeito rebote durante o período de retirada. Um total de 76,5% (218/285) dos pacientes que iniciaram o período de retratamento obtiveram uma resposta da PGA "sem psoríase" ou "mínima", após 16 semanas de retratamento, independentemente de recaída durante a retirada [69,1% (123/178) e 88,8% (95/107) pa ra pacientes que recaíram e que não recaíram durante o período de suspensão, respectivamente].

Em um estudo de extensão aberto, para pacientes que tiveram a frequência de dose aumentada de 40 mg a cada 14 dias para 40 mg semanal devido a uma resposta PASI abaixo de 50%, 26,4% (92/349) e 37,8% (132/349) dos pacientes atingiram uma resposta PASI 75 na s semanas 12 e 24, respectivamente.

Na semana 16 foram observadas melhoras estatisticamente significantes no Dermatology Life Quality Index (DLQI), em relação aos valores basais quando comparadas com placebo (Estudos I 30 e II

• 31) e MTX (Estudo II 31).

No Estudo I 28 também foram evidenciadas melhoras no componente físico e mental da pontuação do SF-36 de forma estatisticamente significante, quando comparado ao placebo.

Em pacientes com psoríase em placas em monoterapia com adalimumabe a longo prazo que participaram de um estudo de retirada e de retratamento, a taxa de anticorpos de adalimumabe após o retratamento (2,3%) foi semelhante à taxa observada antes da retirada (1,9%).

O Estudo III 27 de psoríase (REACH) comparou a eficácia e segurança de adalimumabe (Humira ®) versus placebo em 72 pacientes com psoríase em placas crônica moderada a grave e com psoríase nas mãos e/ou pés. Os pacientes receberam uma dose inicial de 80 mg de adalimumabe (Humira ®) seguido de 40 mg a cada duas semanas (começando uma semana após a dose inicial) ou placebo durante 16 semanas. Na semana 16, uma proporção estatisticamente significativa de pacientes que receberam adalimumabe (Humira ®) atingiram PGA de "claro" ou "quase claro" para as mãos e /ou pés em comparação com pacientes que receberam placebo (30,6% versus 4,3%, respectivamente [P = 0,014]).

O Estudo IV na Psoríase comparou a eficácia e segurança de adalimumabe (Humira ®) versus placebo em 217 pacientes adultos com psoríase ungueal moderada a grave. Os pacientes receberam uma dose inicial de 80 mg de adalimumabe (Humira ®) seguida de 40 mg em semanas alteradas (uma semana após a dose inicial) ou placebo durante 26 semanas seguidas de um tratamento em fase aberta com adalimumabe (Humira ®) durante mais 26 semanas.

Os pacientes do estudo tinham que ter psoríase em placas crônica de grau pelo menos moderado na escala PGA, comprometimento da unha de grau pelo menos moderado na Avaliação Médica Global da Psoríase Ungueal (PGA-F), um Índice de Gravidade da Psoríase Ungueal Modificado (mNAPSI) para a unha-alvo ≥ 8, e um envolvimento de BSA da pele de pelo menos 10% ou um envolvimento de BSA da pele de pelo menos 5% com uma pontuação mNAPSI total para todas as unhas ≥ 20.

As avaliações da psoríase ungueal incluíram o Índice de Gravidade da Psoríase Ungueal Modificada (mNAPSI) e a Avaliação Médica Global de Psoríase Ungueal (PGA-F). Uma proporção estatística e significativamente maior de pacientes no grupo adalimumabe (Humira ®) atingiram pelo menos 75% de melhora na mNAPSI (mNAPSI 75) e uma PGA-F de “claro” ou “mínimo” com pelo menos 2 pontos de melhora em relação ao basal na Semana 26 quando comparado com placebo. (veja a tabela a seguir). A melhora percentual no NAPSI foi estatística e significativamente maior em pacientes com adalimumabe (Humira ®) quando comparados com placebo na Semana 16 (44,2% vs. 7,8%) e na Semana 26 (56,2% vs 11,5%).

Uma proporção estatística e significativamente maior de pacientes no grupo de adalimumabe (Humira ®) atingiram uma PGA-F de “claro” ou “mínimo” com pelo menos dois pontos de melhora a partir do baseline na Semana 26 quando comparado com placebo. Neste estudo, adalimumabe (Humira ®) demonstrou um tratamento benéfico para pacientes com psoríase ungueal com diferentes graus de envolvimento da pele (BSA ≥ 10% E BSA < 10% e ≥ 5%) e uma melhora estatistica e significativa em psoríase no couro cabeludo quando comparado com placebo.

Semana 26 quando comparado com placebo. Neste estudo, adalimumabe (Humira ®) demonstrou um tratamento benéfico para pacientes com psoríase ungueal com diferentes graus de envolvimento da pele (BSA ≥ 10% E BSA < 10% e ≥ 5%) e uma melhora estatística e significativa em psoríase no couro cabeludo quando comparado com placebo.

Tabela 18 - Resultados de Eficácia na Semana 26 Endpoint Placebo N = 108 Humira 40 mg semanas alternadas N = 109 ≥ mNAPSI 75 (%) 3,4 46.6ª PGA-F claro/ mínimo e ≥ 2 pontos de melhora em relação ao basal (%) 6,9 48.9 a a p<0,001 adalimumabe (Humira ®) vs. Placebo Os pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) mostraram uma melhora no Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), na Semana 26, a partir da linha de base, quando comparados com o placebo. Entre aqueles pacientes que continuaram recebendo o tratamento com adalimumabe (Humira ®) até a Semana 52, as respostas mNAPSl 75 e PGA-F claro/ mínimo e > 2 pontos de melhora em relação ao basal foram mantidas.

Entre aqueles pacientes que continuaram recebendo o tratamento com adalimumabe (Humira ®) até a Semana 52, 65,0 % atingiram resposta em mNAPSI 75 e 61,3% atingiram resposta em PGA -F claro/ mínimo e ≥ 2 pontos de melhora em relação ao basal.

• Hidradenite Supurativa A segurança e eficácia de adalimumabe (Humira ®) foi avaliada através de estudos placebo-controlado, duplo cego e um estudo aberto de extensão em pacientes adultos com hidradenite supurativa (HS) moderada a grave que foram intolerantes, contraindicados ou com uma resposta inadequada à terapia antibióti ca sistêmica. Os pacientes nos estudos HS-I e HS-II tiveram Estágio de Hurley II ou III com no mínimo três abcessos ou nódulos inflamatórios.

O estudo HS-I (M11-313) avaliou 307 pacientes em dois períodos de tratamento. No Período A, os pacientes receberam placebo ou adalimumabe (Humira ®) em uma dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2 e 40 mg a cada semana a partir da Semana 4 até a Semana 11. O uso concomitante de antibióticos não foi permitido durante o estudo. Após 12 semanas de tratamento, pacientes que receberam adalimu mabe (Humira ®) no Período A foram randomizados novamente no Período B para um dos três grupos de tratamento (4 0 mg de adalimumabe (Humira ®) a cada semana, 40 mg de adalimumabe (Humira ®) em semanas alternadas ou placebo da Semana 12 à Semana 35). Os pacientes que foram randomizados para o placebo no Período A foram designados a receber 40 mg de adalimumabe (Humira ®) a cada semana no Período B.

O estudo HS-II (M11-810) avaliou 326 pacientes em dois períodos de tratamento. No Período A, pacientes receberam placebo ou adalimumabe (Humira ®) em uma dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2 e 40 mg a cada semana a partir da Semana 4 até a Semana 11. 19.3% dos pacientes continuaram a terapia oral de base com antibióticos durante o estudo. Após 12 semanas de tratamento, pacientes qu e receberam adalimumabe (Humira ®) no Período A foram randomizados novamente no Período B para um dos três grupos de tratamento (40 mg de adalimumabe (Humira ®) a cada semana, 40 mg de adalimumabe (Humira ®) em semanas alternadas ou placebo da Semana 12 à Semana 35). Os pacientes que foram randomizados para o placebo no Período A foram designados a receber placebo no Período B.

Os pacientes que participaram dos estudos HS-I e HS-II foram elegíveis para se inscrever em um estudo aberto de extensão no qual 40 mg de adalimumabe (Humira ®) foi administrado a cada semana. A exposição média em toda a população de adalimumabe foi de 762 dias. Ao longo dos três estudos, os pacientes realizaram diariamente uma lavagem com antisséptico tópico.

Resposta Clínica A resposta clínica das lesões inflamatórias foi avaliada utilizando a Resposta Clínica de Hidradenite Supurativa (HiSCR: pelo menos uma redução de 50% na contagem total de abcessos e nódulos inflamatórios com nenhum aumento na contagem de abcessos e nenhum aumento na contagem de fístulas com relação ao baseline).

A redução da dor na pele relacionada com a HS foi avaliada em pacientes que entraram no estudo com uma pontuação inicial de 03 ou mais utilizando uma Escala de Classificação Numérica de 11 pontos.

Na Semana 12, uma proporção significamente maior de pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) versus o placebo alcançaram a HiSCR. Na Semana 12, uma proporção significamente maior de pacientes no Estudo HS-II experimentaram uma diminuição clinicamente relevante da dor na pele relacionada com a HS (veja tabela a seguir).

Os pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) apresentaram redução significativa no risco de agravamento da doença durante as primeiras 12 semanas de tratamento.

Tabela 19 - Resultados de Eficácia na Semana 12 nos Estudos HS-I e HS-II Estudo HS-I Estudo HS-II Desfecho Placebo 40 mg de Humira ® semanalmente Placebo 40 mg de Humira ® semanalmente Resposta Clínica de Hidradenite Supurativa (HiSCR) a N = 154 40 (26,0%) N = 153 64 (41,8%)* N = 163 45 (27,6%) N = 163 96 (58,9%)*** Redução da dor > 30% b N = 109 27 (24,8%) N = 122 34 (27,9%) N = 111 23 (20,7%) N = 105 48 (45,7%)*** *P < 0,05, ***P< 0,001 para adalimumabe (Humira ®) vs. Placebo a Entre todos os pacientes randomizados b Entre os pacientes com baseline de avaliação de dor na pele relacionada a HS ≥ 3, baseado na Escala de Classificação Numérica de 0 -10 onde 0 = sem dor cutânea e 10 =a pior dor cutânea imaginável.

Entre os pacientes que foram randomizados para adalimumabe (Humira ®) com dose semanal contínua, a taxa de HiSCR global da Semana 12 foi mantida até a Semana 96. O tratamento à longo prazo com adalimumabe (Humira ®) 40 mg semanalmente por 96 semanas identificou novos achados de segurança.

Melhorias mais significativas na Semana 12 do baseline comparado com o placebo foram demonstrados em: qualidade de vida relacionado à saúde específica da pele, medida pelo Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI; Estudos HS -I e HS-II); a satisfaç ão global do paciente com o tratamento medida pelo Questionário de Satisfação do Tratamento com o Medicamento (TSQM; Estudos HS -I e HS-II) e a saúde física, conforme medida pelo resumo do componente físico SF -36 (Estudo HS -I).

• Uveíte A segurança e eficácia de adalimumabe (Humira ®) foram avaliadas em pacientes adultos com uveíte não infecciosa intermediária, posterior e pan -uveíte (também conhecida como uveíte não infecciosa que afeta o segmento posterior), excluindo os pacientes com uveíte anterior isolada, em dois estudos randomi zados, duplo cegos, placebo -controlados (Estudo UV I (M10 -877) e Estudo UV II (M10 -880)). Os pacientes receberam placebo ou adalimumabe (Humira ®) em uma dose inicial de 80 mg seguidos de 40 mg a cada duas seman as iniciando -se na semana seguinte à dose inicial. Foram permitidas doses concomitantes estáveis de imunossupressores não biológicos. O desfecho primário de eficácia em ambos os estudos foi o tempo para a falha do tratamento. Seguindo o controle inicial da doença, um prolongamento no tempo para a falha do tratamento resultará na redução do risco de reaparecimento da inflamação, inflamação e perda de visão.

A falha do tratamento foi definida por um resultado multicomponente baseado em novas lesões ativas inflamatórias (coreorretinite), grau celular da câmara anterior (AC), grau de turvação vítrea (VH) e melhor correção da acuidade visual (BCVA).

O Estudo UV I avaliou 217 pacientes com uveíte ativa, apesar do tratamento com corticoides (prednisona oral com dose de 10 a 60 mg/dia). Todos os pacientes receberam uma dose padronizada de 60 mg/dia de prednisona no início do estudo seguidos por uma progr amação de redução obrigatória, até a completa descontinuação do corticoide na Semana 15.

O Estudo UV II avaliou 226 pacientes com uveíte inativa que exigiam tratamento crônico com corticoides (prednisona oral de 10 a 35 mg/dia) no baseline para controle da sua doença. Os pacientes foram submetidos posteriormente a uma programação de redução obrigatória até a completa descontinuação do corticoide na Semana 19.

Resposta Clínica Os resultados de ambos os estudos demonstraram uma redução estatisticamente significante do risco de falha do tratamento em pacientes tratados com adalimumabe (Humira ®) versus os pacientes que receberam placebo (veja Tabela 20). Os dois estudos demonstraram um efeito rápido e sustentado de adalimumabe (Humira ®) na taxa de falha do tratamento versus placebo (veja Figura 2).

Tabela 20 - Tempo para a Falha do Tratamento nos Estudos UV I e UV II Análise do tratamento N Falha N (%) Média do tempo de falha (meses) HR a CI 95% para HR Valor p b Tempo para Falha do Tratamento a partir da Semana 06 no Estudo UV I Análise Primária (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 - - -adalimumabe 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001 Tempo para Falha do Tratamento a partir da Semana 02 no Estudo UV II Análise Primária (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 - - -adalimumabe 115 45 (39,1) NE c 0,57 0,39; 0,84 0,004 Nota: A falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I), ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II) foi considerada como um evento. Desistências devido à outras razões que não a falha do tratamento foram censuradas no momento da desistência. a HR (hazard ratio) de adalimumabe vs placebo de regressão de riscos proporcionais com o tratamento como fator b 2-side P value a partir do teste log rank c NE = não estimado. Menos da metade dos pacientes em situação de risco teve um evento.

Figura 2 - Curvas de Kaplan-Meier resumindo o tempo para a falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I) ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II) Em ambos os estudos, todos os componentes para o desfecho primário contribuíram acumulativamente para a diferença global entre os grupos adalimumabe (Humira ®) e placebo (Tabela 21).

Tabela 21 - Componentes de Falha do Tratamento nos Estudos UV I e UV II

UV I UV II Componente de Tempo para Falha do Tratamento HR a CI Valor p b HR a CI Valor p b Novas Lesões Ativas Inflamatórias 0,38 (0,21 – 0,69) 0,001 0,55 (0,26 – 1,15)

• 0,105 Grau celular da câmara anterior 0,51 (0,30 -0,86) 0,01 0,7 (0,42 – 1,18) 0,18 Grau de turvação vítrea 0,32 (0,18 – 0,58) < 0,001 0,79 (0,34 – 1,81) 0,569-Melhor Correção da Acuidade Visual 0,56 (0,32 – 0,98) 0,04 0,33 (0,16 – 0,70) 0,002 Nota: A falha do tratamento a partir da Semana 06 (Estudo UV I), ou a partir da Semana 02 (Estudo UV II) foi considerada como um evento. Desistências devido à outras razões que não a falha do tratamento foram censuradas no momento da desistência. a HR (hazard ratio) de adalimumabe vs placebo de regressão de riscos proporcionais com o tratamento como fator b 2-side P value a partir do teste log rank Adicionalmente, no Estudo UV I, uma diferença estatisticamente relevante a favor de adalimumabe versus o placebo foi observada para mudanças no grau celular de AC, grau de turvação vítrea e logMAR BCVA (média da alteração do melhor estado antes da Semana 06 até a visita final; Valores p: 0,011, < 0,001 e 0,003, respectivamente.

Dos 417 indivíduos incluídos na extensão sem controle a longo prazo dos Estudos UV I e UV II, 46 indivíduos foram considerados inelegíveis (por exemplo, desenvolveram complicações secundárias à retinopatia diabética, devido a cirurgia de catarata ou vitrectomia) e foram excluídos da análise primária de eficácia. Dos 371 pacientes restantes, 276 pacientes avaliáveis atingiram 78 semanas de tratamento com tratamento aberto de adalimumabe.

Com base na abordagem de dados observados, 222 (80,4%) estavam em quiescência (sem lesões inflamatórias ativas, grau de células AC ≤ 0,5+, grau VH ≤ 0,5+) com dose concomitante de esteroides ≤ 7,5 mg por dia e 184 (66,7%) estavam em quiescência livre de esteroides. O BCVA foi melhorado ou mantido (deterioração <5 letras) em 88,4% dos olhos na semana 78. Entre os pacientes que interromperam o estudo antes da semana 78, 11% interromperam devido a eventos adversos e 5% devido à resposta insuficiente ao tratamento com adalimumabe.

Qualidade de Vida No Estudo UV I, o tratamento com Humira ® (adalimumabe) resultou em manutenção das funções relacionadas à visão e a qualidade de vida relacionada à saúde, como medido pela NEI VFQ-25.

Pediátricos

• Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular A segurança e eficácia de Humira ® foi avaliada em dois estudos (AIJp I e II) em crianças com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ) ativa ou em curso, que tiveram uma variedade de tipos de início de AIJ (mais frequentemente poliartrite com fator reumatoide negativo ou positivo e oligoartrite estendida).

AIJp I A segurança e eficácia de adalimumabe (Humira ®) foram avaliadas em um estudo 34 multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, em 171 crianças (de 04 a 17 anos de idade) com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ). Na fase aberta introdutória (OL LI), os pacientes foram divididos em 2 grupos, os tratados com MTX (metotrexato) e os não tratados com MTX. Os pacientes que estavam no grupo dos não tratados com MTX, eram pacientes que nunca tinham recebido MTX ou que haviam suspendido o seu uso por pelo menos 2 semanas antes da administração da droga do estudo. Os pacientes mantiveram as doses regulares de AINEs e/ou prednisona (≤ 0,2 mg/Kg/ dia ou 10 mg/dia no máximo). Na fase OL LI, todos os pacientes receberam 24 mg/m 2 até no máximo 40 mg de adalimumabe (Humira ®), a cada 14 dias por 16 semanas. A distribuição dos pacientes por idade e dose mínima, média e máxima recebida durante a fase OL LI está descrita na Tabela 22.

Tabela 22 - Distribuição de pacientes por idade e dose recebida de adalimumabe durante a fase OL LI Idade do grupo Número de pacientes no início (%) Dose mínima, média e máxima 04 a 07 anos 31 (18,1) 10, 20 e 25 mg 08 a 12 anos 71 (41,5) 20, 25 e 40 mg 13 a 17 anos 69 (40,4) 25, 40 e 40 mg Pacientes que demonstraram uma resposta pediátrica ACR 30 na 16 semana foram elegíveis para serem randomizados para a fase duplo-cego e receberam adalimumabe (Humira ®) 24 mg/ m 2 até o máximo de 40 mg ou placebo, a cada 14 dias por um período adicional de 32 semanas ou até o agravamento da doença. O critério para o agravamento da doença foi definido como uma piora de ≥ 30% em relação à avaliação inicial em ≥ 3 de 6 critérios principais do ACR pediátrico, ≥ 2 articulações ativas, e melhora > 30% em não mais que 1 dos 6 critérios.

Após 32 semanas ou até o agravamento da doença, os pacientes foram eleitos para se inscreverem na fase de extensão aberta.

Tabela 23 - Resposta Ped ACR 30 nos estudos AIJ Grupo MTX Sem MTX Fase OL-LI 16 semanas Resposta Ped ACR 30 (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Duplo-cego Humira ® (n=38) Placebo (n=37) Humira ® (n=30) Placebo (n=28) Agravamento da doença até o final de 32 semanas a (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28) c Tempo médio para o agravamento da doença > 32 semanas 20 semanas > 32 semanas 14 semanas a Resposta Ped ACR 30/50/70 na 48 o semana significativamente superior que aqueles pacientes tratados com placebo. b p = 0,015 c p = 0,031 Entre aqueles que responderam até a 16 o semana (n = 144), a resposta pediátrica ACR 30/50/90 foi mantida por até seis anos na fase OLE em pacientes que receberam adalimumabe (Humira ®) ao longo do estudo. No geral, 19 pacientes foram tratados por seis anos ou mais, sendo 11 dos 19 pacientes estando no grupo de faixa etária de 04 a 12 anos e os oito restantes, no grupo de faixa etária entre 13 e 17 anos.

As respostas gerais foram geralmente melhores, e menos pacientes desenvolveram anticorpos quando tratados com a combinação de adalimumabe (Humira ®) e MTX comparados com adalimumabe (Humira ®) isoladamente.

27 dos 171 pacientes (15,8%) apresentaram pelo menos um teste positivo para anticorpos anti-adalimumabe nas primeiras 48 semanas do estudo. A porcentagem foi de 5,9% (5/85) na população que recebeu MTX e de 25,6% (22/86) na população sem MTX. A taxa total foi maior que aquela observada nos estudos em adultos com artrite reumatoide (RA). As concentrações médias de adalimumabe nos indivíduos anticorpos anti-adalimumabe positivos foi menor que nos negativos e declinaram a níveis negligenciáveis na maioria dos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos após a identificação da primeira amostra positiva. Isso pode ter tido impacto na eficácia do produto nessa população, pois a proporção de indivíduos que alcançaram resposta PedACR30 na semana 16 foi menor nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos (63,2% comparado a 86,8% nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe negativos). Isso também refletiu nos resultados da semana 48 (42,9% vs 64,8%). As taxas de descontinuação devido a eventos adversos, inclusive os graves, foram semelhantes nos pacientes anticorpos anti-adalimumabe positivos e negativos. Considerando estes resultados, Humira® (adalimumabe) é recomendado para o uso em combinação com MTX e para o uso como monoterapia em pacientes cujo o uso de MTX não é apropriado.

AIJp II A segurança e eficácia de adalimumabe (Humira ®) foram avaliadas em um estudo aberto, multicêntrico35 com 32 crianças (2 a < 4 anos de idade ou com idade acima de 4 e peso < 15 kg) com AIJ poliarticular ativa de intensidade moderada a grave. Os pacientes receberam 24 mg/m 2 de área de superfície corporal (ASC) de adalimumabe (Humira ®) até um máximo de 20 mg a cada 14 dias em dose única por via subcutânea, por um período mínimo de 24 semanas. Durante o estudo, a maioria dos pacientes utilizaram metotrexato concomitantemente, com pouco reporte de uso de corticosteroides ou AINEs.

Na Semana 12 e na Semana 24, a resposta ACR Pediátrica 30 foi de 93,5% e 90,0%, respectivamente, utilizando a abordagem dos dados observados. As proporções dos pacientes com ACR Pediátrica de 50/70/90 na Semana 12 e na Semana 24 foi de 90,3%/61,3%/38,7% e 83,3%/73,3%/36,7%, respectivamente. Entre aqueles que responderam (ACR Pediátrica 30) na Semana 24 (n=27 dos 30 pacientes), a resposta ACR Pediátrica 30 foi mantida por até 60 semanas, na fase aberta do estudo, em pacientes que receberam adalimumabe (Humira ®) durante este período de tempo. Em geral, 20 pacientes foram tratados durante 60 semanas ou mais.

• Artrite relacionada a Entesite A segurança e eficácia de adalimumabe (Humira ®) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em 46 pacientes pediátricos (com 6 a 17 anos de idade) com artrite relacionada à entesite. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receber cada um 24 mg/m 2 de área de superfície corporal (ASC) de adalimumabe (Humira ®) até um máximo de 40 mg, ou placebo a cada 14 dias, durante 12 semanas. O período duplo-cego foi seguido por um período aberto (OL), durante o qual os pacientes receberam 24 mg/m 2 por ASC de adalimumabe (Humira ®) até um máximo de 40 mg por via subcutânea a cada 14 dias por um período adicional de até 192 semanas. O endpoint primário foi definido pela alteração da porcentagem, do número de articulações ativas com artrite (inchaço não devido à deformidade ou articulações com perda de movimento somado à dor e/ou sensibilidade), até a Semana 12 a partir do baseline, que foi alcançada com a diminuição percentual média de -62,6% em pacientes no grupo adalimumabe (Humira ®) comparado a -11,6% em pacientes do grupo placebo.

Melhora no número de articulações ativas com artrite foi mantida durante o período aberto do estudo até a semana 156. A maioria dos pacientes demonstraram melhora clínica nos endpoints secundários, tais como número de locais com entesite, contagem de articulações sensíveis (TJC), contagem de articulações inchadas (SJC), resposta pediátrica ACR 50 e resposta pediátrica ACR 70, mantendo-se essas melhorias durante o período OL até a Semana 156 do estudo.

• Doença de Crohn Adalimumabe (Humira ®) foi avaliado em um estudo clínico duplo-cego, randomizado, multicêntrico36 desenhado para avaliar a eficácia e segurança na indução e no tratamento de manutenção com doses dependentes do peso corporal (< 40 kg ou ≥ 40 kg) em 192 pacientes pediátricos entre 06 e 17 (inclusive) anos, com doença de Crohn de intensidade moderada a grave classificada como PCDAI > 30 (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index -PCDAI). Neste estudo, os pacientes tiveram que apresentar falha com a terapia convencional (incluindo um corticosteroide e/ou um imunomodulador) para Doença de Crohn. Além disso, os pacientes incluídos no estudo tiveram ou não tratamento prévio com infliximabe. Aqueles pacientes tratados previamente com infliximabe também deveriam apresentar perda de resposta prévia ou serem intolerantes ao infliximabe, no entanto aqueles que não apresentaram uma resposta inicial, foram excluídos do estudo.

Todos os pacientes receberam terapia de indução no braço aberto do estudo com dose baseada no peso corporal:

160 mg na Semana 0 e 80 mg na Semana 2 para pacientes com peso ≥ 40 kg e, 80 mg e 40 mg respectivamente, para pacientes com peso < 40kg.

Na semana 4, os pacientes foram randomizados 1:1 com base no seu peso corporal, no momento do regime de manutenção, com Dose Inferior ou Dose Padrão, conforme apresentado na tabela a seguir:

Tabela 24 - Regimes de Manutenção Peso do Paciente Dose Inferior Dose Padrão < 40kg 10 mg a cada 14 dias 20 mg a cada 14 dias ≥ 40 kg 20 mg a cada 14 dias 40 mg a cada 14 dias Os pacientes incluídos no estudo puderam escalonar a dose em caso de não-resposta até a semana 12. O escalonamento de dose não foi permitido antes da semana 12 no estudo.

Resultados de Eficácia O endpoint primário do estudo foi a remissão clínica na Semana 26, definida como PCDAI ≤ 10.

As taxas de remissão clínica e resposta clínica (definida como redução no PCDAI para no mínimo 15 pontos do baseline) são apresentadas na Tabela 23. Taxas de descontinuação de corticosteroides ou imunomoduladores são apresentados na Tabela 25.

Tabela 25 - Estudo de DC na Pediatria Remissão e Resposta Clínica por PCDAI (população ITT, NRI) Dose Padrão 40/20 mg a cada 14 dias N = 93 Dose Inferior 20/10mg a cada 14 dias N = 95 Resultado geral N = 188 Valor p* Semana 26 Remissão Clínica 38,7% 28,4% 33,5% 0,075 Resposta Clínica 59,1% 48,4% 53.7% 0,073 Semana 52 Remissão Clínica 33,3% 23,2 28.2% 0,100 Resposta Clínica 41,9% 28,4% 35.1% 0,038

• valor p de comparação da Dose Padrão versus Dose Inferior Para pacientes com PCDAI Baseline (Mediano) ≥ 40 (pacientes com doença de Crohn grave), a Dose Padrão foi mais efetiva do que a Dose Inferior na Semana 52 para a remissão clínica e resposta clínica (Tabela 26).

Tabela 26 - Manutenção da Remissão e Resposta Clínica pelo PCDAI Baseline na Semana 52 no Estudo de DC na Pediatria PCDAI Baseline < 40 (Doença de Crohn Moderada) PCDAI Baseline ≥ 40 (Doença de Crohn Grave) Dose Padrão (40/20 mg a cada 14 dias N=39) Dose Inferior (20/10 mg a cada 14 dias N=41) Valor P Dose Padrão (40/20 mg a cada 14 dias N=54) Dose Inferior (20/10 mg a cada 14 dias N=54) Valor p* Remissão Clínica 35,9% 36,6% 0,949 31,5% 13,0% 0,021* Resposta Clínica 46,2% 41,5% 0,673 38,9% 18,5% 0,019*

• valor p de comparação da Dose Padrão versus Dose Inferior pelo teste Chi-Square Tabela 27 - Estudo de DC Pediátrico – Descontinuação de Corticosteroides ou Imunomoduladores e Remissão das Fístulas Dose Padrão (40/20 mg a cada 14 dias) Dose Inferior (20/10 mg a cada 14 dias) Valor p 1 Descontinuação de corticosteroides N=33 N=38 Semana 26 84,8% 65,8% 0,066 Semana 52 69,7% 60,5% 0,420 Descontinuação de Imunomodulador 2 N=60 N=57 Semana 52 30,0% 29,8% 0,983 Remissão das fistulas N=15 N=21 Semana 26 46,7% 38,1% 0,608 Semana 52 40,0% 23,8% 0,303 1 valor de p para doses padronizadas versus dose baixa de comparação;

2 A terapia imunosupressora apenas poderia ser descontinuada durante ou após a semana 26 a critério do investigador se o sujeito alcançar o critério de resposta clínica;

3 definido como um fechamento de todas as fístulas que estavam drenando no baseline durante pelo menos 2 visitas consecutivas após o baseline.

Aumentos estatisticamente significantes (melhoria) do Baseline até a Semana 26 e 52 no índice de massa corporal e na velocidade do crescimento foram observados em ambos os grupos de tratamento. Melhorias estatística e clinicamente significantes do Baseline foram também observadas em ambos os grupos de tratamento para os parâmetros de qualidade de vida (incluindo IMPACT III).

Os pacientes do Estudo de doença de Crohn Pediátrico tiveram a opção de continuar em um estudo aberto de longo prazo de extensão. Após 05 anos de terapia com adalimumabe (Humira ®), 74% (37/50) dos pacientes continuaram a apresentar remissão clínica e 92% (46/50) dos pacientes continuaram a manter uma resposta clínica para PCDAI.

Uveíte Pediátrica A segurança e eficácia de adalimumabe (Humira ®) foram avaliadas em um estudo controlado 37, randomizado, duplo-cego, realizado em 90 pacientes pediátricos de 02 a < 18 anos com uveíte não infecciosa anterior, associada à AIJ ativa, que foram refratários a pelo menos 12 semanas de tratamento com metotrexato. Os pacientes receberam placebo ou 20 mg de adalimumabe (se < 30 kg) ou 40 mg de adalimumabe (se ≥ 30 kg) em semanas alternadas em associação com a dose inicial de metotrexato.

O desfecho primário foi o "tempo até falha do tratamento". Os critérios que determinaram a falha do tratamento foram a piora ou a ausência de melhora sustentada da inflamação ocular, ou melhora parcial com desenvolvimento de comorbilidades oculares sustentadas, ou agravamento das comorbilidades oculares, o uso de medicamentos concomitantes não permitidos e suspensão do tratamento por um longo período de tempo.

Resposta Clínica O adalimumabe retardou significativamente o tempo até a falha do tratamento, quando comparado com o placebo (veja Figura 3, p <0,0001 a partir do teste Log Rank). O tempo médio até a falha do tratamento foi de 24,1 semanas para os indivíduos tratados com placebo, enquanto o tempo médio até a falha do tratamento não foi calculável para os pacientes tratados com adalimumabe porque menos da metade destes indivíduos experimentaram falha do tratamento. O adalimumabe diminuiu significativamente o risco de falha do tratamento em 75% em relação ao placebo, conforme demonstrado pela razão de risco (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Figura 3 - Curvas de Kaplan-Meier resumindo o tempo de falha do tratamento no estudo UV Pediátrico

• Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica A segurança e a eficácia de adalimumabe (Humira ®) foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em 93 pacientes pediátricos dos 5 aos 17 anos de idade com colite ulcerativa moderada a grave (escore Mayo de 6 a 12 e com subtotal de endoscopia de 2 a 3 pontos, confirmado pela leitura de endoscopia central), que apresentaram resposta inadequada ou intolerância à terapia convencional. Aproximadamente 16% dos pacientes do estudo haviam falhado em tratamento prévio com anti-TNF. Os pacientes que receberam corticosteroides na inscrição tiveram permissão para diminuir sua terapia com corticosteroides após a Semana 4.

No período de indução do estudo, 77 pacientes foram randomizados 3:2 para receber tratamento duplo-cego com adalimumabe (Humira ®) na dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e na Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2; ou uma dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0, placebo na Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2. Ambos os grupos receberam 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) na Semana 4 e na Semana 6. Após uma alteração no desenho do estudo, os 16 pacientes restantes que participaram do período de indução receberam tratamento aberto com adalimumabe na dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e na Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2.

Na Semana 8, 62 pacientes que demonstraram resposta clínica pelo escore parcial Mayo (Partial Mayo Score -PMS; definido como uma diminuição no PMS ≥ 2 pontos e ≥ 30% em relação ao valor basal) foram randomizados igualmente para receber tratamento de manutenção duplo-cego na dose de 0,6 mg /kg (máximo de 40 mg) a cada semana (ew) ou uma dose de manutenção de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas (eow). Antes de uma alteração no desenho do estudo, 12 pacientes adicionais que demonstraram resposta clínica pelo PMS foram randomizados para receber placebo, mas não foram incluídos na análise confirmatória de eficácia.

O agravamento da doença foi definido como um aumento no PMS de 3 pontos (para pacientes com PMS de 0 a 2 na Semana 8), 2 pontos (para pacientes com PMS de 3 a 4 na Semana 8) ou 1 ponto (para pacientes com PMS de 5 a 6 na Semana 8).

Os pacientes que preencheram os critérios para agravamento da doença na Semana 12 ou após foram randomizados para receber uma dose de re-indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) ou uma dose de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) e continuaram a receber seu respectivo regime de dose de manutenção posteriormente.

Resultados de Eficácia Os desfechos co-primários do estudo foram remissão clínica por PMS (definida como PMS ≤ 2 e nenhum escore individual > 1) na Semana 8 e remissão clínica por FMS (Full Mayo Score) (definido como escore de Mayo ≤ 2 e nenhum subescore individual > 1) na Semana 52 em pacientes que alcançaram resposta clínica por PMS na Semana 8.

As taxas de remissão clínica por PMS foram comparadas com placebo externo na Semana 8 para pacientes em cada um dos grupos de indução duplo-cego de adalimumabe (Humira ®) e para os grupos de dose de indução combinada duplo cego (Tabela 28).

Tabela 28 - Remissão Clínica por PMS na Semana 8 Placebo Externo Humira ® a Máximo de 160 mg na Semana 0 / Placebo na Semana 1 Humira ® b,c Máximo de 160 mg na Semana 0 e na Semana 1 Grupos de doses de indução combinadas de Humira ® c Remissão clínica 19,83% 13/30 (43,3%) [valor nominal de p = 0,001] 28/47 (59,6%) [valor nominal de p < 0,001] d 41/77 (53,2%) [valor nominal de p < 0,001] d a Humira ® 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0, placebo na Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2. b Humira ® 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2. c Não incluindo a dose de indução aberta de Humira ® 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e Semana 1 e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2. d Estatisticamente significativo vs. placebo externo controlando o nível de significância múltipla de 5%.

Nota 1: Ambos os grupos de indução receberam 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) nas Semana 4 e Semana 6.

Nota 2: Pacientes com valores ausentes na Semana 8 foram considerados como não tendo atingido o desfecho.

Na Semana 52, remissão clínica por FMS nos respondedores da Semana 8, resposta clínica por FMS (definida como uma redução no escore de Mayo ≥ 3 pontos e ≥ 30% dos valores basais) nos respondedores da Semana 8, cicatrização da mucosa (definida como subescore de endoscopia de Mayo ≤ 1) nos respondedores da Semana 8, remissão clínica por FMS nos remetentes da Semana 8 e a proporção de indivíduos em remissão livre de corticosteroide por FMS em respondedores da Semana 8 foi avaliada em pacientes que receberam adalimumabe (Humira ®) nas doses máximas de manutenção duplo-cegas de 40 mg em semanas alternadas (0,6 mg/kg) e doses máximas de manutenção de 40 mg a cada semana (0,6 mg/kg), e para os grupos de doses de manutenção combinadas duplo-cego (Tabela 29).

Tabela 29 - Resultados de Eficácia na Semana 52 Placebo Externo Humira ®a Máximo de 40 mg em semanas alternadas Humira ®b Máximo de 40 mg a cada semana Grupos de doses de Manutenção combinadas de Humira ® Remissão clínica em respondedores PMS da Semana 8 18,37% 9/31 (29,0%) [valor nominal de p = 0,125] 14/31 (45,2%) [valor nominal de p < 0,001] c 23/62 (37,1%) [valor nominal de p < 0,001] c Resposta clínica em respondedores PMS da Semana 8 26,10% 19/31 (61,3%) [valor nominal de p < 0,001] c 21/31 (67,7%) [valor nominal de p < 0,001] c 40/62 (64,5%) [valor nominal de p < 0,001] c Cicatrização da mucosa em respondedores PMS da Semana 8 22,03% 12/31 (38,7%) [valor nominal de p = 0,025] 16/31 (51,6%) [valor nominal de p < 0,001] c 28/62 (45,2%) [valor nominal de p < 0,001] c Remissão clínica em remetentes PMS da Semana 8 14,79% 9/21 (42,9%) [valor nominal de p < 0,001] 10/22 (45,5%) [valor nominal de p < 0,001] c 19/43 (44,2%) [valor nominal de p < 0,001] c Remissão livre de corticosteroide em respondedores PMS da Semana 8 d 24,08% 4/13 (30,8%) [valor nominal de p = 0,573] 5/16 (31,3%) [valor nominal de p = 0,502] 9/29 (31,0%) [valor nominal de p = 0,381] a Humira ® 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas. b Humira ® 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) a cada semana. c Estatisticamente significativo vs. placebo externo controlando o nível de significância múltipla de 5%. d Em pacientes recebendo corticosteroides concomitantes no início do estudo Nota: Pacientes com valores ausentes na Semana 52 ou que foram randomizados para receber tratamento de reindução ou manutenção foram considerados não respondedores para os desfechos da Semana 52.

Aproximadamente 16% dos pacientes no estudo falharam no tratamento prévio com anti-TNF com infliximabe.

A eficácia do adalimumabe nesses pacientes foi reduzida em comparação com pacientes virgens de anti-TNF.

Qualidade de vida Foram observadas melhoras clinicamente significativas em relação aos valores basais no IMPACT III e nos escores do questionário de Produtividade no Trabalho e Comprometimento de Atividade (Work Productivity and Activity Impairment - WPAI) do cuidador para os grupos tratados com adalimumabe.

Foram observados aumentos clinicamente significativos (melhora) dos valores basais na velocidade de crescimento nos grupos tratados com adalimumabe, e aumentos clinicamente significativos (melhora) em relação aos valores basais no índice de massa corporal foram observados em indivíduos sob a dose de manutenção de adalimumabe (Humira ®) de no máximo 40 mg (0,6 mg /kg) a cada semana.

IMUNOGENICIDADE Dados de Yuflyma ® Estudo CT-P17 1.1 Um estudo de fase 1, randomizado, duplo-cego, de três braços, grupo paralelo, de dose única para demonstrar a similaridade farmacocinética e para avaliar os parâmetros PK adicionais, segurança e imunogenicidade de dose única (40 mg) de Yuflyma ®, EU-Humira ® ou US-Humira ® administrado por injeção subcutânea (SC) com PFS em indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino.

No Estudo CT-P17 1.1, um total de 312 (100,0%) indivíduos foram distribuídos aleatoriamente em três grupos de tratamento (população ITT: 103 indivíduos no grupo de tratamento com CT -P17, 103 indivíduos no grupo de tratamento com US-Humira ® e 106 indivíduos no grupo de tratamento com EU -Humira ®). Quatro (1,3%) indivíduos foram descontinuados antes da administração do medicamento do estudo (1 [0,3%] indivíduo foi perdido no acompanhamento; 3 [1,0%] indivíduos retiraram -se voluntariamente) e 5 (1,6%) indivíduo s foram descontinuados após a administração do medicamento do estudo (1 [0,3%] indivíduo devido a evento adverso (EA), 2 [0,6%] indivíduos devido à perda de acompanhamento e 2 [0,6%] indivíduos devido à retirada voluntária).

Estudo CT-P17 1.3 Um estudo de fase 1, randomizado, aberto, de dois braços, grupo paralelo, de dose única para demonstrar a similaridade farmacocinética e para avaliar os parâmetros PK adicionais, segurança e imunogenicidade de dose única (40 mg) de Yuflyma ® administrado por injeção subcutânea (SC) com PFS e AI em indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino.

No Estudo CT-P17 1.3, um total de 193 (100,0%) indivíduos foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos de tratamento (população ITT: 98 indivíduos no grupo de tratamento com CT-P17 AI e 95 indivíduos no grupo de tratamento com CT-P17 PFS). Treze (6,7%) indivíduos foram descontinuados antes da administração do medicamento do estudo; (9 [4,7%] indivíduos devido à decisão do investigador; 1 [0,5%] indivíduo devido a um EA e 3 [1,6%] indivíduos com motivo listado como outro) e 5 (2,6%) indivíduos foram descontinuados após a administração do medicamento do estudo (3 indivíduos [1,6%] foram perdidos no acompanhamento, 1 indivíduo [0,5%] devido a um desvio de protocolo e 1 indivíduo [0,5%] devido à decisão do investigador).

A avaliação imunológica de Yuflyma ® no programa de desenvolvimento foi feita com resultados clínicos de 282 indivíduos nos Estudos CT-P17 1.1 e 1.3 até o Dia 71 e 476 pacientes no Estudo CT P17 3.1 até a Semana 52, usando ensaios validados para ADAs e NAbs, em linha com as atuais diretrizes regulamentares relevantes.

No Estudo CT-P17 1.1 em indivíduos saudáveis, no Dia 71, as proporções de indivíduos com positivo para ADA foram comparáveis entre os grupos de tratamento com com Yuflyma ® (95,1%), US-Humira ® (92,2%) e EU-Humira ® (91,3%). Os indivíduos testaram positivo para NAb nos grupos de tratamento com Yuflyma ® (71,6%), US-Humira ® (80,4%) e EU-Humira ® (76,0%) respectivamente.

No Estudo CT-P17 1.3 em indivíduos saudáveis, no Dia 71, as proporções de indivíduos com positivo para ADA foram semelhantes nos grupos de tratamento com Yuflyma ® AI (93,5%) e Yuflyma ® PFS (89,7%). A maioria dos indivíduos testaram positivo para ADA e também testaram positivo para NAb nos grupos de tratamento com Yuflyma ® AI (78,5%) e Yuflyma ® PFS (78,2%), respectivamente.

No Estudo CT-P17 3.1 em pacientes com artrite reumatoide (AR), na Semana 52, as proporções de indivíduos mostraram uma resposta positiva para ADA nos grupos de Manutenção com Yuflyma ® (28,4%), de Manutenção com EU-Humira ® (27,0%) e do tratamento Trocado para Yuflyma ® (28,3%), respectivamente. Os indivíduos também testaram positivo para NAb nos grupos da Manutenção com Yuflyma ® (24,8%), de Manutenção com EU-Humira ® (24,3%) e do tratamento Trocado para Yuflyma ® (26,3%), respectivamente.

Dados de Humira ® A formação de anticorpos anti-adalimumabe está associada ao aumento da depuração e redução da eficácia de adalimumabe. Não há aparente correlação entre a presença destes anticorpos e eventos adversos.

Considerando que a análise da imunogenicidade é específica ao produto, a comparação das taxas de anticorpos com aqueles de outros medicamentos não é apropriada.

Adultos Pacientes que participaram dos estudos I, II e III de artrite reumatoide foram testados para formação de anticorpos anti-adalimumabe em diversos pontos durante o período de 6 a 12 meses. Nos estudos pivotais, anticorpos anti -adalimumabe foram identificados em 5,5% (58/1053) dos pacientes tratados com adalimumabe, em comparação com 0,5% (2/370) em pacientes que receberam placebo. Em pacientes que não fizeram uso concomitante de metotrexato, a incidência foi de 12,4% em comparação com 0,6% quando o adalimumabe foi utilizado em associação com metotrexato.

Em pacientes com artrite psoriásica, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 10% (38/376) de pacientes tratados com adalimumabe. Em pacientes que não fizeram uso concomitante de metotrexato, a incidência foi de 13,5% (24/178), em comparação com 7% (14/198) em pacientes que receberam adalimumabe em associação com metotrexato. Para pacientes com espondilite anquilosante, os anticorpos anti -adalimumabe foram identificados em 8,3% (17/204) dos pacientes sob terapia com adalimumabe. Pacientes que não receberam tratamento concomitante de metotrexato apresentaram incidência de 8,6% (16/185), em comparação com 5,3% (1/19) quando o metotrexato foi utilizado juntamente ao adalimumabe.

Em pacientes com espondiloartrite axial não radiográfica, anticorpos anti -adalimumabe foram identificados em 8/152 indivíduos (5,3%) que foram tratados continuamente com adalimumabe. Em pacientes com doença de Crohn, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 2,6% (7/26.9) dos pacientes tratados com adalimumabe, enquanto nos pacientes com colite ulcerativa ativa moderada a grave, a taxa de desenvolvimento de anticorpos antiadalimumabe foi de 5,0%.

Em pacientes com psoríase anticorpos, antiadalimumabe foram identificados em 8,4% (77/920) dos pacientes tratados com adalimumabe sem uso concomitante de metotrexato. Em pacientes com psoríase em placas, sob uso prolongado de adalimumabe sem administração concomitante de metotrexato que participaram de estudo de retirada e retomada de tratamento, a taxa de anticorpos antiadalimumabe após a retomada da terapia foi de 2,3% e foi similar à taxa de 1,9% observada antes da retirada do tratamento. Em pacientes com hidradenite supurativa moderada a grave, anti-adalimumabe foram identificados em 10.1% (10/99) dos pacientes tratados com adalimumabe. Em pacientes com uveíte não infecciosa, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 4,8% (12/249) dos pacientes tratados com adalimumabe.

Pediátricos Em pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular com idade entre 04 e 17 anos, foram identificados anticorpos antiadalimumabe em 16% dos pacientes tratados com adalimumabe. Em pacientes que não receberam metotrexato concomitantemente à terapia com adalimumabe, a incidência foi de 26% em comparação a incidência de 6% observada quando o adalimumabe foi utilizado juntamente ao metotrexato. Em pacientes com idade entre 02 e 04 anos ou com mais de 04 anos de idade e com peso abaixo de 15 kg, anticorpos anti-adalimumabe foram identificados em 7% (1/15) dos pacientes e este único paciente também recebeu metotrexato concomitantemente ao tratamento com adalimumabe.

Em pacientes pediátricos com doença de Crohn ativa moderada a grave, a taxa de desenvolvimento de anticorpos antiadalimumabe em pacientes tratados com adalimumabe foi de 3,3%.

Em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave, a taxa de desenvolvimento de anticorpos anti-adalimumabe em pacientes tratados com adalimumabe foi de 3%.

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Características farmacoló gicas

Adalimumabe é um anticorpo monoclonal recombinante da imunoglobulina humana (IgG1) contendo apenas sequências humanas de peptídeos. Adalimumabe foi desenvolvido a partir de técnica utilizando um fago contendo regiões variáveis de cadeias leves e pesadas totalmente humanas, o que confere especificidade ao fator de necrose tumoral (TNF), e sequências de cadeias pesadas e de cadeias leves capa (κ) de IgG1 humana. Adalimumabe liga-se com alta afinidade e alta especificidade ao fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), mas não à linfotoxina (TNF-beta). O adalimumabe é produzido por tecnologia de DNA recombinante em sistema de expressão de células de mamíferos. Consiste em 1.330 aminoácidos e apresenta um peso molecular de aproximadamente 148 quilodaltons.

Adalimumabe é um medicamento de uso crônico e, portanto, o tempo estimado para início da ação terapêutica não é relevante. Considerando a monoterapia com dosagem de 40 mg, as concentrações séricas mínimas duas semanas após a primeira dose são de 2,9 μg/mL, valor que excede a EC50 (1μg/mL), sugerindo que as concentrações farmacol ógicas s ão atingidas ap ós a primeira dose.

Farmacologia clínica Mecanismo de ação Yuflyma ® liga-se especificamente ao TNF, neutralizando sua função biológica através do bloqueio de sua interação com os receptores de TNF (p55 e p75) presentes na superfície celular. O TNF é uma citocina de ocorrência natural, envolvida nas respostas inflamatórias e imunes normais. Níveis elevados de TNF são encontrados no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatoide, incluindo artrite idiopática juvenil poliarticular, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desempenhando um papel importante tanto na inflamação patológica quanto na destruição da articulação, características destas doenças. Níveis elevados de TNF também são encontrados nas placas psoriásicas. Nestas placas, o tratamento com adalimumabe pode reduzir a espessura da epiderme e infiltração de células inflamatórias. O aumento dos níveis de TNF são também encontrados nas lesões de hidradenite supurativa (HS). A relação entre estas atividades farmacodinâmicas e o mecanismo de ação de adalimumabe é desconhecida.

O adalimumabe também modula respostas biológicas induzidas ou reguladas pelo TNF, incluindo alterações nos níveis de moléculas de adesão, responsáveis pela migração de leucócitos (ELAM -1, VCAM-1 e ICAM-1 com IC50 de 1-2 X 10 -10 M).

Farmacodinâmica Após o tratamento com adalimumabe, observou-se uma rápida diminuição em relação aos níveis basais dos marcadores de fase aguda da inflamação (proteína C-reativa [PCR], velocidade de hemossedimentação [VHS], e citocinas séricas como a IL-6) em pacientes com artrite reumatoide. Uma diminuição nos níveis de proteína C-reativa também foi observada em pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular ou doença de Crohn, colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ou hidradenite supurativa, bem como uma significativa redução na expressão de TNF e nos marcadores inflamatórios como o antígeno leucócitário humano (HLA-DR) e a mieloperoxidase (MPO) no cólon de pacientes com doença de Crohn. Observou-se também uma diminuição dos níveis séricos de metaloproteinases matriciais (MMP-1 e MMP-3), responsáveis pela remodelação tissular e pela destruição da cartilagem. Os pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante frequentemente apresentam anemia leve a moderada e redução da contagem de linfócitos, bem como aumento do número de neutrófilos e de plaquetas. Os pacientes tratados com adalimumabe geralmente apresentam melhora nesses parâmetros hematológicos de inflamação crônica.

Estimativas da EC50 do adalimumabe variando de 0,8 a 1,4 μg/mL foram obtidas através da modelagem farmacocinética / farmacodinâmica de contagem de articulações inchadas, contagem de articulações doloridas e da resposta ACR 20 dos pacientes que participam dos estudos fase II e III.

Farmacocinética Dados de YUFLYMA ® Yuflyma ® é farmacocinéticamente similar ao Humira ®.

Dados de Humira ® Absorção Após administração de dose única de 40 mg de adalimumabe por via subcutânea (SC) em 59 indivíduos adultos saudáveis, observou-se absorção e distribuição lenta do adalimumabe, com pico de concentração plasmática médio em cerca de cinco dias após a administração. A biodisponibilidade média absoluta do adalimumabe estimada a partir de três estudos após dose única subcutânea de 40 mg foi de 64%.

Distribuição e eliminação A farmacocinética de dose única do adalimumabe foi determinada em vários estudos com doses intravenosas (IV) variando entre 0,25 e 10 mg/kg. O volume de distribuição variou de 4,7 a 6,0 litros, indicando que o adalimumabe se distribui de modo similar nos líquidos vascular e extravascular. O adalimumabe é eliminado lentamente, com depuração tipicamente abaixo de 12 mL/h. A meia-vida média da fase terminal foi de aproximadamente duas semanas, variando de 10 a 20 dias. A depuração e a meia-vida permaneceram relativamente inalteradas no intervalo de doses estudado, e a meia-vida terminal foi semelhante após administração intravenosa e subcutânea.

As concentrações do adalimumabe no líquido sinovial de vários pacientes com artrite reumatoide (AR) variou de 31 a 96% da concentração plasmática.

Farmacocinética no estado de equilíbrio:

O acúmulo do adalimumabe foi previsível com base na meia-vida após administração SC de 40 mg de adalimumabe a cada 14 dias em pacientes com AR atingindo, em média, concentrações mínimas no estado de equilíbrio de aproximadamente 5 μg/mL (sem administração concomitante de metotrexato) e de 8 a 9 μg/mL (com administração concomitante de metotrexato). Os níveis plasmáticos do adalimumabe no estado de equilíbrio aumentaram quase proporcionalmente com a dose após administração SC de 20, 40 e 80 mg semanalmente o u a cada 14 dias. Em estudos de longa duração com administração por mais de dois anos, não houve evidência de alterações na depuração em função do tempo.

Em pacientes com psoríase, a concentração média no estado de equilíbrio é 5 μg/mL durante o tratamento de adalimumabe 40 mg sem tratamento concomitante com metotrexato a cada duas semanas.

Em pacientes com hidradenite supurativa, a dose de 160 mg de adalimumabe na semana 0 seguida por 80 mg na Semana 2 alcançou uma concentração sérica de adalimumabe de aproximadamente 7 a 8 μg/mL na Semana 2 e na semana 4. A concentração média no estado de esquilíbrio na Semana 12 para Semana 36 foi aproximadamente 8 a 10 μg/mL durante o tratamento com adalimumabe 40 mg por semana.

Em pacientes com uveíte, uma dose de ataque de 80 mg de adalimumabe na Semana 0 seguidos de 40 mg em semanas alternadas, iniciando na Semana 01, resultou na concentração média no estado de equilíbrio de aproximadamente 8 a 10 μg/mL.

O modelo populacional de farmacocinética/farmacodinâmica utilizado previram exposição e eficácia comparáveis do adalimumabe em pacientes tratados com 80 mg a cada duas semanas, em comparação com 40 mg a cada semana (incluindo pacientes adultos com artrite reumatoide, hidradenite supurativa, colite ulcerativa, doença de Crohn e psoríase em placas e pacientes pediátricos com peso ≥ 40 kg com doença de Crohn e colite ulcerativa).

A análise populacional de farmacocinética, com dados de mais de 1200 pacientes, revelou que a administração concomitante de metotrexato apresentou um efeito intrínseco sobre a depuração aparente do adalimumabe (ver Interações Medicamentosas). Conforme esperado, houve uma tendência a aumento da depuração aparente do adalimumabe com o aumento do peso corporal e com a presença de anticorpos anti -adalimumabe.

Foram identificados também outros fatores de menor importância: foi prevista maior depuração aparente em pacientes recebendo doses menores do que a dose recomendada, e em pacientes com altas concentrações de fator reumatoide ou de proteína C-reativa. Esses fatores não parecem ser clinicamente relevantes.

Após a administração subcutânea de 40 mg de adalimumabe a cada duas semanas em pacientes adultos com espondiloartrite axial não radiográfica, a média (± DP) através da concentração no estado de equilíbrio na Semana 68 foi de 8,0 ± 4,6 μg/mL.

Em pacientes com doença de Crohn, com a dose inicial de 160 mg via SC na Semana 0, seguida de 80 mg na Semana 2, o adalimumabe atingiu nível sérico médio de aproximadamente 12 μg/mL na Semana 2 e Semana 4.

Nível médio do estado de equilíbrio (steady-state) de aproximadamente 7 μg/mL foi observado na Semana 24 e Semana 56 em pacientes com doença de Crohn após receberem a dose de manutenção de 40 mg de adalimumabe a cada 14 dias.

Em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa, com a dose inicial de 160 mg via SC na Semana 0, seguida de 80 mg na Semana 2, o adalimumabe atingiu nível sérico médio de aproximadamente 12 μg/mL no período de indução clínica. Nível médio do estado de equilíbrio ( steady-state) de aproximadamente 8 μg/mL foi observado em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa após receberem a dose de manutenção de 40 mg de adalimumabe a cada 14 dias.

Populações especiais Geriatria A idade parece exercer um efeito mínimo sobre a depuração aparente do adalimumabe. Em análise populacional, a depuração média (ajustada segundo peso corpóreo), em pacientes de 40 a 65 anos (n= 850) e ≥ 65 anos (n= 287) foi de 0,33 e 0,30 mL/h/kg, respectivamente.

Pediatria Após a administração subcutânea de 24 mg/m 2 (até no máximo de 40 mg) a cada 14 dias a pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular (AIJ) a média no estado de equilíbrio estável (valores medidos para da 20ª semana à 48ª semana) da concentração sérica de adalimumabe foi 5,6 ± 5,6 μg/mL (102% CV) na terapia de adalimumabe sem tratamento concomitante com metotrexato e 10,9 ± 5,2 μg/mL (47,7% CV) com metotrexato concomitante.

A média no estado de equilíbrio estável da concentração sérica de adalimumabe para pacientes pesando < 30 kg recebendo 20 mg de adalimumabe via subcutânea a cada 14 dias como monoterapia ou com metotrexato concomitante foi 6,8 μg/mL e 10,9 μg/mL, respectivamente. A média no estado de equilíbrio estável da concentração sérica de adalimumabe para sujeitos pesando > 30 kg recebendo 40 mg de adalimumabe via subcutânea a cada 14 dias sem ou com metotrexato concomitante foi 6,6 μg/mL e 8,1 μg/mL, respectivamente.

Em pacientes com AIJ poliarticular com idade de 2 < 4 anos ou 4 anos pesando menos que 15 kg, após a administração subcutânea de 24 mg/m 2 a média no estado de equilíbrio estável da concentração sérica de adalimumabe foi 6,0 ± 6,1 μg/mL (101% CV) na terapia de adalimumabe sem tratamento concomitante com metotrexato e 7,9 ± 5,6 μg/mL (71,2% CV) com metotrexato concomitante.

Em pacientes pediátricos com doença de Crohn ativa moderada a grave, a dose de indução de adalimumabe foi de 160/80 mg ou 80/40 mg nas Semanas 0 e 2, respectivamente, dependentes de um peso corporal de 40 kg. Na Semana 4, os pacientes foram randomizados 1: 1, seja na dose padrão (40/20 mg a cada 14 dias) ou na dose baixa de manutenção (20/10 mg a cada 14 dias) com base em seu peso corporal. A média (± DP) de concentrações séricas de adalimumabe alcançadas na Semana 4 foram de 15,7 ± 6,6 μg/mL para pacientes com ≥ 40 kg (160/80 mg) e 10,6 ± 6,1 μg/mL para pacientes com <40 kg (80/40 mg). Para os pacientes que ficaram em sua terapia randomizado, a média (± SD) de concentrações séricas de adalimumabe alcançadas na Semana 52 foram de 9,5 ± 5,6 μg/mL para o grupo dose padrão e 3,5 ± 2,2 μg/mL para o grupo de baixa dose.

As concentrações médias foram mantidas em pacientes que continuaram a receber tratamento com adalimumabe a cada 14 dias durante 52 semanas. Para os pacientes que tiveram a dose escalonada de a cada 14 dias para um regime semanal, a média (± SD) de soro de concentrações séricas de adalimumabe alcançadana Semana 52 foram de 15,3 ± 11,4 μg/mL (40/20 mg, semanalmente) e 6,7 ± 3,5 μg/mL (20/10 mg, semanalmente).

Após a administração por via subcutânea da dose baseada no peso corporal de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa, a média das concentrações séricas de adalimumabe foi de 5,01±3,28 μg/mL na Semana 52. Para pacientes que receberam 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) semanalmente, a média (± SD) de concentrações séricas de adalimumabe foi de 15,7±5,60 μg/mL na Semana 52.

Após a administração por via subcutânea de 24 mg/m 2 (até um máximo de 40 mg) a cada 14 dias em pacientes com artrite relacionada à entesite, as concentrações séricas médias de adalimumabe no estado de equilíbrio (valores medidos na Semana 24) foram 8,8 ± 6,6 μg/mL para adalimumabe sem metotrexato concomitante e 11,8 ± 4,3 μg/mL para adalimumabe com metotrexato concomitante.A exposição de adalimumabe em pacientes pediátricos com uveíte não infecciosa anterior crônica foi avaliada utilizando modelos farmacocinéticos e de simulação na população, baseados na farmacocinética nas várias indicações em outros pacientes pediátricos (psoríase pediátrica, artrite idiopática juvenil, doença de Crohn pediátrica e artrite relacionada à entesite).

Não existem dados clínicos de exposição sobre a utilização de uma dose de ataque em crianças < 06 anos de idade.

As exposições avaliadas indicam que na ausência de metotrexato, uma dose de ataque pode levar a um aumento inicial da exposição sistêmica.

Sexo: não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo do paciente após correção para o peso corporal.

Etnia: não são esperadas diferenças na depuração de imunoglobulinas entre indivíduos de diferentes etnias. Com base em dados de pacientes não caucasianos, não foram observadas diferenças farmacocinéticas importantes para o adalimumabe.

Insuficiência renal e hepática: nenhum dado de farmacocinética está disponível em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Pacientes com artrite reumatoide: a farmacocinética foi a mesma em voluntários sadios e em portadores de artrite reumatoide.

Contraindicaç õ es

Yuflyma ® (adalimumabe) é contraindicado para o uso em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao adalimumabe ou quaisquer componentes da fórmula do produto.

Yuflyma ® (adalimumabe) é contraindicado para uso em pacientes com tuberculose ativa ou outras infecções graves, nomeadamente, sepse e infecções oportunistas (ver "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇ Õ ES").

Yuflyma ® (adalimumabe) é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave (classe III/IV da NYHA) – (ver "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇ Õ ES").

Advertências e precauç õ es

Com o objetivo de melhorar a rastreabilidade de produtos biológicos, o nome comercial e o lote do medicamento utilizado devem ser registrados.

Infecções Infecções graves devido a bactérias, micobactérias, infecções fúngicas invasivas (histoplasmose disseminada ou extrapulmonar, aspergilose, coccidioidomicose), virais, parasitária ou outras infecções oportunistas foram relatadas por pacientes que receberam agentes bloqueadores de TNF. Sepsis, raros casos de tuberculose, candidíase, listeriose, legionelose e pneumocistose, também foram relatados em pacientes tratados com antagonistas do TNF, inclusive com adalimumabe. Outras infecções graves como pneumonia, pielonefrite, artrite séptica e septicemia foram relatadas em estudos clínicos. Hospitalização ou resultados fatais foram reportados associados com as infecções. Muitas das infecções graves ocorreram em pacientes tratados concomitantemente com imunossupressores, que, além da própria doença subjacente, podem predispor a infecções.

O tratamento com adalimumabe não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas, incluindo infecções crônicas ou localizadas, até que as infecções estejam controladas. Em pacientes que foram expostos à tuberculose e pacientes que viajaram para áreas de alto risco de tuberculose ou de micoses endêmicas, como histoplasmose, coccidioidomicoses, ou blastomicoses, os riscos e benefícios do tratamento com adalimumabe devem ser considerados antes de iniciar a terapia (ver Outras Infecções Oportunistas).

Assim como outros antagonistas do TNF, antes, durante e após o tratamento com adalimumabe, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto à presença de infecções, incluindo tuberculose.

Pacientes que desenvolverem nova infecção durante o tratamento com adalimumabe devem ser monitorados cuidadosamente e submetidos a uma avaliação diagnóstica completa. A administração de adalimumabe deve ser interrompida se o paciente desenvolver infecção grave ou sépsis, e deve ser iniciada uma terapia apropriada com antimicrobiano ou antifúngico até que a infecção esteja controlada.

Recomenda-se cautela quando se decidir utilizar adalimumabe em pacientes com histórico de infecções de repetição ou com doença de base que possa predispor o paciente a infecções.

Tuberculose Foram relatados casos de tuberculose, incluindo reativação e nova manifestação de tuberculose, em pacientes recebendo adalimumabe. Os relatos incluíram casos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (ou seja, disseminada). Antes de iniciar o tratamento com adalimumabe todos os pacientes devem ser avaliados quanto à presença de infeçcão por tuberculose ativa e inativa (latente). Esta avaliação deve incluir uma avaliação médica detalhada do histórico do paciente com tuberculose, ou identificação de uma possível exposição prévia a pessoas com tuberculose ativa, e tratamento prévio e/ou atual com imunossupressores. Testes de triagem apropriados (ex.: radiografia de tórax e teste tuberculínico - PPD) devem ser realizados. O tratamento de infecção por tuberculose latente deve ser iniciado anteriormente à terapia com adalimumabe. Quando o teste tuberculínico for realizado para detecção de tuberculose latente, a enduração de tamanho igual ou maior que 5 mm, deve ser considerada positiva, mesmo se previamente vacinados com bacilo de Calmette-Guérin (BCG).

A possibilidade de tuberculose latente não detectada deve ser considerada especialmente em pacientes que imigraram de/ou viajaram a países com uma alta prevalência de tuberculose ou que tiveram contato próximo com pessoas que apresentem tuberculose ativa.

Se a tuberculose ativa for diagnosticada, o tratamento com adalimumabe não deve ser iniciado.

Se for diagnosticada tuberculose latente, o tratamento apropriado deve ser iniciado com profilaxia antituberculose antes que o tratamento com adalimumabe seja iniciado e de acordo com as recomendações locais. O uso de um tratamento antituberculose profilático também deve ser considerado antes de iniciar o tratamento com adalimumabe em pacientes com fatores de risco altos ou significantes para tuberculose apesar do resultado negativo no teste para tuberculose e em pacientes com história pregressa de tuberculose ativa ou latente nos quais um curso adequado de tratamento não pode ser confirmado. A decisão de iniciar uma terapia antituberculose nestes pacientes somente deve ser tomada após avaliação do risco de infecção por tuberculose latente e do risco da terapia antituberculose. Se necessário, deve-se consultar um médico especialista em tratamento da tuberculose.

O tratamento antituberculose de pacientes com tuberculose latente reduz o risco da reativação em pacientes recebendo adalimumabe. Apesar do tratamento profilático para tuberculose, ocorreram casos de reativação da tuberculose em pacientes tratados com adalimumabe. Além disso, pacientes recebendo adalimumabe, cujas triagens para tuberculose latente foram negativas, desenvolveram tuberculose ativa e, alguns pacientes que foram tratados com sucesso para tuberculose ativa, apresentaram reaparecimento de tuberculose, durante o tratamento com agentes bloqueadores TNF.

Pacientes que utilizam adalimumabe devem ser monitorados para sinais e sintomas de tuberculose ativa, particularmente porque os testes para infecção por tuberculose latente podem dar resultados falso-negativos. O risco de resultado falso-negativo para o teste tuberculínico deve ser considerado especialmente em pacientes que estão severamente debilitados ou imunocomprometidos.

Os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se apresentarem sinais/sintomas sugestivos para infecção por tuberculose (ex.: tosse persistente, perda de peso, febre baixa, apatia) durante e após a terapia com adalimumabe.

Outras Infecções Oportunistas Infecções oportunistas, incluindo infecções fúngicas invasivas, foram observadas em pacientes que receberam adalimumabe. Estas infecções não são consistentemente reconhecidas em pacientes que usam bloqueadores de TNF e isto leva ao atraso no início do tratamento apropriado, algumas vezes resultando em fatalidades.

Pacientes que usam bloqueadores de TNF são mais suscetíveis a infecções fúngicas graves, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose, aspergilose, candidíase e outras infecções oportunistas. Aqueles que desenvolvem febre, mal-estar, perda de peso, sudorese, tosse, dispneia e/ou infiltrados pulmonares, ou outras doenças sistêmicas graves, com ou sem choque concomitante, devem prontamente procurar o médico para uma avaliação diagnóstica.

Para pacientes que residam ou viajem para regiões onde micoses são endêmicas, deve-se suspeitar de infecções fúngicas invasivas ao desenvolverem sinais e sintomas de possível infecção fúngica sistêmica. Histoplasmose e outras infecções fúngicas invasivas são um risco para os pacientes e por esta razão o médico deve considerar o tratamento antifúngico empírico até que o patógeno seja identificado. O teste antígeno e anticorpo para histoplasmose pode ser negativo em alguns pacientes com infecção ativa. Quando possível, a decisão de administrar uma terapia antifúngica empírica nestes pacientes deve ser feita em conjunto com um médico especialista no diagnóstico e tratamento de infecções fúngicas invasivas e deve levar em consideração tanto o risco de uma infecção fúngica grave, como o risco da terapia antifúngica. Pacientes que desenvolvam uma infecção fúngica grave são também orientados a interromper o uso de bloqueadores de TNF até que a infecção seja controlada.

Reativação da Hepatite B O uso de bloqueadores de TNF foi associado à reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos deste vírus. Em alguns casos, a ocorrência da reativação do HBV concomitantemente à terapia com bloqueadores de TNF foi fatal. A maioria destes relatos ocorreu em pacientes que receberam concomitantemente outros medicamentos supressores do sistema imunológico, que também podem contribuir para a reativação do HBV. Pacientes com risco de contrair infecção por HBV devem ser avaliados, quanto à evidência prévia de infecção por HBV, antes do início da terapia com bloqueadores de TNF. Deve-se ter cautela ao administrar bloqueadores de TNF em pacientes portadores do vírus da hepatite B. Pacientes portadores do HBV e que requerem terapia com bloqueadores de TNF devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da infecção ativa por HBV durante a terapia e por vários meses seguidos após o término da mesma. Não estão disponíveis dados de segurança e eficácia de pacientes portadores de HBV recebendo terapia antiviral concomitantemente à terapia com bloqueadores de TNF para prevenir a reativação do HBV. Em pacientes que desenvolvam a reativação do HBV, o uso de adalimumabe deve ser suspenso e terapia antiviral adequada deve ser iniciada.

Eventos Neurológicos Os bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe, foram associados, em raros casos, com nova manifestação ou exacerbação de sintomas clínicos e/ou evidência radiológica de doença desmielinizante do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla, neurite óptica e doença desmielinizante periférica incluindo Síndrome de Guillain-Barré. Deve-se ter cautela ao considerar o uso de adalimumabe em pacientes com doenças desmielinizantes do sistema nervoso periférico ou central, de início recente ou preexistentes. A descontinução do tratamento com adalimumabe deve ser considerada na ocorrência de alguma destas desordens. Existe uma associação conhecida entre a uveíte intermediária e as doenças desmielinizantes do sistema nervoso central. A avaliação neurológica deve ser efetuada em pacientes que apresentem uveíte intermediária não infecciosa antes do início do tratamento com adalimumabe e regularmente durante o tratamento, para avaliação de doenças desmielinizantes do sistema nervoso central preexistentes ou em desenvolvimento.

Malignidades Nas partes controladas dos estudos clínicos com bloqueadores de TNF, foi observado maior número de casos de malignidades, incluindo linfoma, entre os pacientes que receberam bloqueadores de TNF do que entre os pacientes controle. O tamanho do grupo controle e a duração limitada das partes controladas dos estudos não permitem chegar a conclusões concretas. Além disso, há maior risco de linfoma em pacientes com artrite reumatoide com doença inflamatória de longa duração, altamente ativa, o que complica a estimativa do risco. Durante os estudos abertos de longa duração com adalimumabe, a taxa total de malignidades foi similar ao que seria esperado para idade, sexo e raça na população geral. Com base no conhecimento atual, um possível risco para o desenvolvimento dos linfomas ou outras malignidades nos pacientes tratados com um bloqueador de TNF não pode ser excluído.

Malignidades, algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que foram tratados com agentes bloqueadores de TNF. Aproximadamente metade dos casos foram linfomas, incluindo linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin. Os outros casos representam uma variedade de diferentes malignidades e incluem malignidades raras normalmente associadas à imunossupressão. As malignidades ocorreram em média em 30 meses de terapia.

A maioria dos pacientes estava tomando concomitantemente imunossupressores. Os casos foram relatados após a comercialização e derivam de uma variedade de fontes incluindo registros e relatos espontâneos de pós-comercialização.

Casos muito raros de linfoma hepatoesplênico de células T, um raro e agressivo linfoma que é frequentemente fatal, foram identificados em pacientes recebendo adalimumabe. A maioria dos pacientes foi previamente tratada com infliximabe, e também recebeu terapia concomitante com azatioprina ou 6-mercaptopurina para doença inflamatória intestinal. O risco potencial com a combinação de azatioprina ou 6-mercaptopurina e adalimumabe deve ser cuidadosamente considerado. A associação causal entre este tipo de linfoma e adalimumabe não está clara.

Nenhum estudo foi conduzido incluindo pacientes com histórico de malignidade ou pacientes que continuaram o tratamento após o diagnóstico de malignidade durante o tratamento com adalimumabe. Assim, deve-se ter cautela adicional ao se considerar o tratamento com adalimumabe nestes pacientes.

Todos os pacientes, em particular pacientes com histórico médico de extensa terapia imunossupressora ou pacientes com psoríase com histórico de tratamento com PUVA, devem ser examinados para a presença de câncer de pele não-melanoma antes e durante o tratamento com adalimumabe.

Casos de leucemia aguda e crônica foram relatados em associação ao uso de agentes bloqueadores de TNF na pós-comercialização em artrite reumatoide e outras indicações. Pacientes com artrite reumatoide podem estar expostos a um risco maior (até 2 vezes) do que a população geral para o desenvolvimento de leucemia, mesmo na ausência de terapia com bloqueador de TNF.

Com os dados disponíveis no momento não é sabido se o tratamento com adalimumabe influencia o risco de desenvolvimento de displasia ou câncer de cólon. Todos os pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa que tem risco aumentado para displasias ou carcinoma de cólon (por exemplo, pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa de longa data ou colangite esclerosante primária), ou que tiveram uma história prévia de displasia ou carcinoma de cólon devem ser examinados para displasia em intervalos regulares antes da terapia e durante o curso da patologia. Esta avaliação deve incluir colonoscopia e biópsias conforme recomendações locais.

Em um ensaio clínico exploratório realizado para avaliar o uso de um outro bloqueador de TNF, infliximabe, em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), moderada a grave, foram notificadas mais doenças malignas, principalmente nos pulmões ou cabeça e pescoço, no grupo de pacientes tratados com infliximabe do que no grupo de pacientes-controle. Todos os pacientes tinham antecedentes de tabagismo intenso. Assim, devem ser tomadas precauções quando for usado um bloqueador de TNF em pacientes com DPOC, bem como em pacientes com risco aumentado de doenças malignas devido a tabagismo intenso.

Alergia Durante estudos clínicos, reações alérgicas graves associadas ao uso de adalimumabe foram raramente observadas.

Relatos de reações alérgicas graves, incluindo reação anafilática, foram recebidos após o uso de adalimumabe. Se uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave ocorrer, a administração de adalimumabe deve ser interrompida imediatamente e deve-se iniciar o tratamento apropriado.

Eventos Hematológicos Raros relatos de pancitopenia, incluindo anemia aplástica, foram observados com agentes bloqueadores de TNF.

Eventos adversos do sistema hematológico, incluindo citopenia clinicamente significativa (por exemplo, trombocitopenia, leucopenia), foram relatados com adalimumabe. A relação causal destes relatos com adalimumabe é incerta. Todos os pacientes devem ser orientados a procurar atenção médica imediatamente caso desenvolvam os sinais e sintomas sugestivos de discrasias sanguíneas (por exemplo, febre persistente, contusões, sangramento, palidez) durante o uso de adalimumabe.

A descontinuação da terapia com adalimumabe deve ser considerada em pacientes com anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administração concomitante de DMARDs ou bloqueador de TNF Infecções graves foram observadas em estudos clínicos com o uso simultâneo de anacinra e outro bloqueador de TNF, etanercepte, sem benefício clínico adicional comparado com etanercepte isoladamente. Considerando-se a natureza dos eventos adversos observados na terapia combinada de etanercepte e anacinra, toxicidades similares podem também resultar da combinação de anacinra e outros bloqueadores de TNF. Portanto, a combinação de adalimumabe e anacinra não é recomendada. A administração concomitante de adalimumabe com outros DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) ou outros bloqueadores de TNF não é recomendada com base na possibilidade de aumento do risco de infecções e outras interações farmacológicas potenciais.

Imunossupressão Em um estudo de 64 pacientes com artrite reumatoide, tratados com adalimumabe, não houve evidência de diminuição da hipersensibilidade do tipo retardada, diminuição dos níveis de imunoglobulinas ou alterações na contagem de células T, B e NK, monócitos/macrófagos e neutrófilos.

Imunizações Em um estudo placebo-controlado, duplo-cego, randomizado, com 226 pacientes adultos com artrite reumatoide, tratados com adalimumabe, foram avaliadas as respostas dos anticorpos a vacinas concomitantes de pneumococcos e influenza. Níveis protetores de anticorpos contra antígenos pneumocócicos foram atingidos em 86% dos pacientes no grupo de adalimumabe comparados a 82% no grupo placebo. Um total de 37% dos indivíduos tratados com adalimumabe e de 40% dos indivíduos em placebo atingiram aumento de pelo menos 2 vezes em pelo menos 3 dos 5 antígenos pneumocócicos. No mesmo estudo, 98% dos pacientes no grupo de adalimumabe e 95% daqueles no grupo placebo atingiram níveis protetores de anticorpos contra antígenos do influenza. Um total de 52% dos indivíduos tratados com adalimumabe e de 63% dos indivíduos em placebo alcançaram aumento de pelo menos 4 vezes em pelo menos 2 dos 3 antígenos do influenza.

Se possível, recomenda-se que os pacientes pediátricos estejam com todas as vacinas em dia de acordo com as recomendações locais, antes de iniciar o tratamento com adalimumabe. Os pacientes em tratamento com adalimumabe podem receber vacinações simultâneas, com exceção das vacinas vivas. Não há dados disponíveis quanto à transmissão secundária de infecções por vacinas vivas em pacientes recebendo adalimumabe.

Não é recomendado que crianças que foram expostas ao adalimumabe no útero da mãe, recebam vacinas vivas por até 05 meses após a última injeção de adalimumabe administrada na mãe, durante a gravidez.

Insuficiência Cardíaca Congestiva Adalimumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Entretanto, em estudos clínicos com outro antagonista de TNF, uma taxa mais elevada de eventos adversos sérios relacionados a ICC foi relatada, incluindo piora da ICC e novo episódio de ICC. Casos de piora da ICC também foram relatados em pacientes recebendo adalimumabe.

O adalimumabe deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca leve (classe I/II da NYHA). O adalimumabe está contraindicado para insuficiência cardíaca moderada a grave (ver em “4.

CONTRAINDICAÇÕES”). O tratamento com adalimumabe deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam novos sintomas ou agravamento dos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva.

Processos Autoimunes O tratamento com adalimumabe pode resultar na formação de anticorpos autoimunes. O impacto de um longo tratamento com adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Se um paciente desenvolver sintomas que sugiram Síndrome lúpus-símile durante o tratamento com adalimumabe, o tratamento deve ser descontinuado (ver em “9. REAÇ Õ ES ADVERSAS”).

Cirurgia A experiência existente, em termos de segurança de intervenções cirúrgicas em pacientes tratados com adalimumabe, é limitada. A meia-vida longa de adalimumabe deve ser levada em consideração se for planejada uma intervenção cirúrgica. Um paciente que requeira cirurgia durante o tratamento com adalimumabe, deve ser cuidadosamente monitorado para infeções, e devem ser tomadas ações apropriadas.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas O adalimumabe pode ter uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Após a administração de adalimumabe podem ocorrer vertigens e distúrbios visuais (ver “9. REAÇ Õ ES ADVERSAS”).

• Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso em idosos A frequência de infecções graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com adalimumabe foi maior do que para os pacientes com menos de 65 anos de idade. Do número total de pacientes no estudo clínico de adalimumabe, 9,4% tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto cerca de 2,0% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças em termos de eficácia entre essa população e a de indivíduos mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para esta população. Devido a uma maior incidência de infecções na população idosa geral, deve-se ter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.

Uso pediátrico O adalimumabe não foi estudado em crianças com menos de 02 anos de idade. A segurança e eficácia do medicamento em pacientes pediátricos não foram estabelecidas para outras indicações além da artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite), doença de Crohn, uveíte e colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa.

Uso na gravidez Foi realizado um estudo de toxicidade embrio-fetal perinatal em macacos Cynomolgus com doses de até 100 mg/kg (que implica em AUC 373 vezes maior com dose de 40 mg SC). Os resultados não revelaram evidências de danos fetais decorrentes do adalimumabe.

Um estudo prospectivo coorte de exposição à gravidez, 257 mulheres com Artrite Reumatoide (AR) ou Doença de Crohn (DC) tratadas com adalimumabe, pelo menos durante o primeiro trimestre e 120 mulheres com AR ou DC não tratadas com adalimumabe foram avaliadas. Não houve diferenças significativas nas taxas globais para o desfecho primário de defeitos congênitos maiores (Razão de Odds ajustada de 0,84, Intervalo de Confiança (IC) de 95% 0,34, 2,05) assim como o desfecho secundário o qual incluiu defeitos congênitos menores, aborto espontâneo, parto prematuro, baixo peso no nascimento e infecções graves ou oportunistas. Não foram notificados natimortos ou neoplasias malignas. Embora o registro tenha limitações metodológicas, incluindo o tamanho de amostra pequeno e um desenho de estudo não randomizado, os dados não mostram risco aumentado de resultados adversos de gravidez em mulheres com AR ou DC tratados com adalimumabe em comparação com mulheres com AR ou DC não expostas ao adalimumabe. Além disso, os dados da vigilância pós-comercialização não estabelecem a presença de um risco associado à droga.

O adalimumabe pode atravessar a placenta e entrar em contato com recém-nascidos de mulheres tratadas com o produto durante a gravidez. Consequentemente, estas crianças podem estar sob risco de infecção aumentado. A administração de vacinas vivas em recém-nascidos expostos ao adalimumabe no útero não é recomendada por 05 meses após a última injeção de adalimumabe recebida pela mãe durante a gravidez.

Mulheres em idade reprodutiva devem ser advertidas a não engravidar durante o tratamento com adalimumabe.

Categoria de risco: B Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto ou nascimento: não existem efeitos conhecidos de adalimumabe sobre o trabalho de parto ou no nascimento.

Uso na lactação: informações limitadas da literatura indicam que o adalimumabe é excretado no leite humano em concentrações muito baixas. A presença de adalimumabe no leite humano ocorre em concentrações de 0,1% a 1% em soro materno. As imunoglobulinas G ingeridas oralmente sofrem proteólise intestinal e têm baixa biodisponibilidade, os efeitos sistêmicos do adalimumabe em uma criança lactente são improváveis. Os benefícios para o desenvolvimento e para a saúde provenientes da amamentação devem ser considerados juntamente à necessidade clínica da mãe de utilizar o adalimumabe. Devem ser considerados também quaisquer efeitos adversos potenciais sobre a criança lactente causadas pelo adalimumabe ou pela condição materna subjacente.

Insuficiência renal e hepática: não há dados disponíveis sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Dados de segurança pré-clínicos: os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos, com base em estudos de toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida, e genotoxicidade.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e alterações na fertilidade: não foram realizados estudos experimentais de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico ou os efeitos do adalimumabe sobre a fertilidade.

Não foram observados efeitos clastogênicos ou mutagênicos do adalimumabe nos testes em micronúcleos de camundongos in vivo, ou no teste de AMES com Salmonella e Escherichia coli.

Interaç õ es medicamentosas

metotrexato: quando adalimumabe foi administrado a 21 pacientes sob terapia estável com metotrexato, não houve alteração estatisticamente significante no perfil da concentração plasmática de metotrexato. Em contraste, após dose única e dose múltipla, o metotrexato reduziu a depuração aparente de adalimumabe para 29% e 44%, respectivamente. No entanto, os dados não sugerem a necessidade de ajuste de dose para nenhum dos dois medicamentos.

Outras: não foram realizados estudos formais de farmacocinética entre adalimumabe e outras substâncias. O uso concomitante de adalimumabe com outras DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) não é recomendado.

Vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente a adalimumabe. Nos estudos clínicos, não foram observadas interações quando adalimumabe foi administrado concomitantemente a DMARDs (sulfassalazina, hidroxicloroquina, leflunomida e ouro parenteral), glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais ou analgésicos.

Interação com testes laboratoriais: não são conhecidas interferências entre adalimumabe e testes laboratoriais.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Yuflyma ® (adalimumabe) deve ser mantido em sua embalagem original para proteção da luz e armazenado entre 2 e 8°C (na geladeira).

Não congelar.

Yuflyma ® (adalimumabe) pode ser conservado a temperaturas de até 25°C por um período de até 30 dias. O medicamento deve ser descartado se não for utilizado dentro do período de 30 dias.

Prazo de validade: se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 36 meses, a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente. A parte da solução não utilizada e todo o material utilizado para a injeção devem ser adequadamente descartados.

Características físicas e organolépticas:

Yuflyma ® (adalimumabe) é fornecido sob a forma de solução estéril, livre de conservantes, para administração subcutânea. A solução de Yuflyma ® (adalimumabe) é límpida e incolor, com um pH de 5,2.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Instruções para preparo e administração da caneta de Yuflyma ® (adalimumabe) 40 mg/0,4 mL:

As seguintes instruções explicam como realizar a aplicação subcutânea da caneta de Yuflyma ® (adalimumabe).

Leia atentamente as instruções e siga-as passo a passo.

Você deverá ser instruído por seu médico, enfermeiro ou farmacêutico quanto à técnica correta de autoaplicação.

Não aplique o medicamento até que você tenha segurança de que compreendeu corretamente as instruções.

Após receber treinamento adequado, o paciente e/ou responsável, por exemplo, um membro da família pode realizar a aplicação da caneta de Yuflyma ® (adalimumabe).

Use a caneta de Yuflyma ® (adalimumabe) para apenas uma aplicação.

Você deverá utilizar Yuflyma ® (adalimumabe) por todo o período indicado por seu médico.

Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação.

Não use se os selos de segurança da caixa estiverem danificados ou ausentes.

Caneta de Yuflyma ® (adalimumabe) Figura A Não use a caneta de Yuflyma ® (adalimumabe), e chame seu médico ou farmacêutico caso:

⚫ o líquido da caneta estiver turvo, com alterações de coloração ou com partículas;

⚫ a caneta estiver vencida;

⚫ a caneta estiver congelada ou se tiver sido armazenada sob luz solar direta;

⚫ a caneta estiver danificada ou quebrada.

Não remova as tampas da caneta até o momento da injeção. Mantenha a caneta de Yuflyma ® (adalimumabe) fora do alcance das crianças.

1. Reúna os suprimentos para a injeção a. Prepare uma superfície limpa e plana, como uma mesa ou balcão, em uma área bem iluminada. b. Remova 1 caneta do cartucho guardado na geladeira. c. Certifique-se de ter os seguintes suprimentos:

• Caneta com agulha de calibre 29
• Lenço umedecido em álcool Não incluso na embalagem:
• Bola de algodão ou gaze
• Bandagem adesiva
• Recipiente especial para descarte de objetos cortantes 2. Inspecione a caneta Figura B a. Certifique-se de que tenha o medicamento (Yuflyma) e a dosagem corretos. b. Olhe para a caneta e certifique-se de que ela não esteja quebrada ou danificada. c. Verifique a data de validade no rótulo da caneta pronta.

Não use a caneta pronta se:

◆ ela estiver quebrada ou danificada.

◆ a data de validade estiver vencida.

3. Inspecione o medicamento Figura C a. Olhe pela janela e certifique-se de que o líquido esteja límpido, de incolor a marrom claro e livre de partículas.

◆ Não use a caneta se o líquido estiver descolorido (amarelo ou marrom escuro), turvo ou contenha partículas nele.

◆ É possível que você veja bolhas de ar no líquido. Isto é normal.

4. Aguarde 15 a 30 minutos Figura D a. Deixe a caneta em temperatura ambiente por 15 a 30 minutos para permitir que ela seja aquecida.

◆ Não aqueça a caneta usando fontes de calor como água quente ou micro-ondas.

5. Escolha um local de injeção apropriado Figura E a. Você pode injetar:

• na parte frontal de suas coxas.
• em seu abdômen, exceto os 5 cm ao redor do umbigo.
• na área externa da parte superior do braço (SOMENTE se você for um cuidador).

◆ Não injete na pele que está a 5 cm de seu umbigo, ou está vermelha, dura, sensível, danificada, machucada ou cicatrizada.

◆ Se você tem psoríase, não injete diretamente em qualquer paciente, manchas ou lesões cutâneas espessas, vermelhas ou escamosas na pele.

◆ Não injete entre suas roupas. b. Mude o local da injeção sempre que administrar uma injeção. Cada novo local de injeção deve estar no mínimo a 3 cm de distância do local da injeção utilizado anteriormente.

6. Lave as mãos Figura F a. Lave as mãos com água e sabão e seque-as por completo.

7. Limpe o local da injeção Figura G a. Limpe o local da injeção com um lenço umedecido em álcool fazendo um movimento circular. b. Deixe a pele secar antes de aplicar a injeção.

◆ Não sopre ou toque no local da injeção novamente antes de administrar a injeção.

8. Remova a tampa da agulha Figura H a. Segure a caneta pelo corpo com a tampa em cima usando uma mão. Puxe levemente a tampa imediatamente com a outra mão.

◆ Não remova a tampa até que ele esteja pronto para injetar.

◆ Não toque na agulha ou na cobertura da agulha. Isso pode resultar em ferimentos por picada de agulha.

◆ Não volte a tapar a caneta. Descarte o canhão imediatamente no recipiente especial para descarte de objetos cortantes.

9. Coloque a caneta no local da injeção Figura I a. Segure a caneta de forma que possa ver a janela. b. Sem apertar ou esticar a pele, coloque a caneta sobre o local da injeção em um ângulo de 90 graus.

10. Aplique a injeção Figura J a. Pressione a caneta firmemente contra a pele.

Quando a injeção começar, você ouvirá o 1º "clique" alto e a haste do êmbolo azul começará a preencher a janela. b. Continue segurando a caneta firmemente contra a pele e ouça o 2º “clique” alto. c. Depois de ouvir o segundo “clique” alto, continue a segurar a caneta firmemente contra a pele e conte lentamente até 5 para se certificar de que tenha injetado a dose completa.

◆ Não mude a posição da caneta após o início da injeção.

11. Remova a caneta do local da injeção e tenha cuidado com o local da injeção Figura K a. Olhe para a caneta e certifique-se de que o êmbolo azul com a parte superior cinza preenche completamente a janela. b. Remova a caneta da sua pele.

◆ Depois de remover a caneta do local da injeção, a agulha será automaticamente coberta. Não volte a tampar a caneta.

◆ Se a janela não ficou completamente azul ou se o medicamento ainda está sendo injetado, isso significa que você não recebeu uma dose completa. Ligue para seu médico imediatamente.

Figura L c. Trate o local da injeção pressionando levemente, sem esfregar, uma bola de algodão ou gaze no local e aplique uma bandagem adesiva, se necessário. Um pouco de sangramento pode ocorrer.

◆ Não reutilize a caneta.

◆ Não esfregue o local da injeção.

12. Descarte a caneta pronta Figura M a. Jogue fora a caneta usada em um recipiente especial para descarte de objetos cortantes conforme instruído por seu médico, enfermeiro ou farmacêutico. b. O lenço umedecido em álcool e a embalagem podem ser colocadas no lixo doméstico.

◆ Mantenha sempre a caneta e o recipiente especial para descarte de objetos cortantes fora da vista e do alcance de crianças.

POSOLOGIA Yuflyma ® (adalimumabe) é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O limite máximo diário de administração de adalimumabe não foi determinado em humanos.

Adultos Artrite Reumatoide A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administradas em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias. O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

Alguns pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato e que apresentaram uma resposta diminuída ao tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe) 40 mg em semanas alternadas, podem se beneficiar com um aumento na dose de 40 mg de adalimumabe a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Os dados clínicos disponíveis para artrite reumatoide sugerem que a resposta clínica normalmente é alcançada dentro de 12 semanas de tratamento. A continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada se um paciente não responder ao tratamento dentro deste período.

Artrite Psoriásica A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administradas em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

Espondiloartrite Axial (Espondilite Anquilosante e Espondiloartrite axial não-radiográfica) A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administradas em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outros DMARDs pode ser mantido durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente obtida após 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente considerada quando o paciente não responder durante este período de tempo.

Doença de Crohn A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos com doença de Crohn é:

Início do tratamento - Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções de 40 mg em um dia, OU duas injeções de 40 mg por dois dias consecutivos);

Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções de 40 mg no mesmo dia);

Manutenção do tratamento: a partir da Semana 4, 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

O tratamento com corticosteroides, aminosalicilatos e/ou agentes imunomoduladores (6-mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de Yuflyma ® (adalimumabe) para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea. Os pacientes que não responderem ao tratamento até a Semana 4 podem continuar com a manutenção do tratamento até a Semana 12. Se não houver resposta neste período, a continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada.

Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa A dose de indução recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave é:

Início do tratamento - Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções de 40 mg em um dia, OU duas injeções de 40 mg por dois dias consecutivos);

Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções de 40 mg no mesmo dia);

Manutenção do tratamento: 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea. O tratamento com aminosalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores (6-mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe). Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de Yuflyma ® (adalimumabe) para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento.

Yuflyma ® (adalimumabe) só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Psoríase em Placas A dose inicial recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) em pacientes adultos é de 80 mg administradas por via subcutânea, seguidas de 40 mg em semanas alternadas, uma semana após a dose inicial.

Uma terapia continuada para além de 16 semanas, deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Após 16 semanas de tratamento, os pacientes que não apresentarem uma resposta adequada podem se beneficiar de um aumento da dose para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea. Os benefícios e riscos do tratamento continuado com 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias de Yuflyma ® (adalimumabe) deverão ser cuidadosamente considerados em pacientes com uma resposta inadequada após o aumento da dose.

Se for obtida uma resposta adequada com o aumento da dose, esta pode ser reduzida, subsequentemente, para 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Hidradenite Supurativa O esquema posológico recomendado de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos com hidradenite supurativa (HS) é de 160 mg inicialmente, no Dia 1 (administradas em quatro injeções de 40 mg em um dia OU em duas injeções de 40 mg durante dois dias consecutivos), seguidas de 80 mg duas semanas depois, no Dia 15 (administradas em duas injeções de 40 mg no mesmo dia). Duas semanas depois (Dia 29) continuar com uma dose de 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Caso necessário, o uso de antibióticos pode ser continuado durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe).

No caso de interrupção do tratamento, Yuflyma ® (adalimumabe) pode ser reintroduzido. Em pacientes sem qualquer benefício após 12 semanas de tratamento, a continuação da terapia deve ser reconsiderada.

Uveíte A posologia recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes adultos com uveíte é de uma dose inicial de 80 mg, por via subcutânea (duas injeções de 40 mg), seguidas de doses de 40 mg de solução injetável por via subcutânea administradas em semanas alternadas, começando na semana seguinte à dose inicial.

Yuflyma ® (adalimumabe) pode ser administrado sozinho ou em combinação com corticoides, que podem ser ajustados de acordo com as práticas clínicas, ou outros agentes imunomoduladores não biológicos.

Pediátricos Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular A dose recomendada de adalimumabe para pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular a partir de 02 anos é baseada no peso corporal conforme apresentado na tabela aseguir. Caso necessário, o uso de metotrexato, glicocorticoides, drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs), e/ou analgésicos podem ser continuados durante o tratamento com adalimumabe.

Dose de Yuflyma ® (adalimumabe) em pacientes com Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular Peso do Paciente Dose 10 kg a < 30 kg -* ≥ 30 kg 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias

• Não aplicável a Yuflyma®, que está disponível apenas em caneta preenchida de 40 mg, portanto, os pacientes pediátricos que requeiram uma dosagem inferior a 40 mg devem receber a administração de outro produto com a dose adequada.

Adalimumabe não foi estudado em crianças menores que 02 anos de idade ou em pacientes com peso menor que 10 kg para esta indicação. Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente alcançada com 12 semanas de tratamento. A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo. Não há uso relevante de adalimumabe em crianças menores que 02 anos de idade para esta indicação.

Artrite relacionada à Entesite A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes pediátricos acima de 06 anos com artrite relacionada à entesite é baseada no peso corporal conforme apresentado na tabela a seguir. Yuflyma ® (adalimumabe) pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Yuflyma ® (adalimumabe) em pacientes com Artrite relacionada à Entesite Peso do Paciente Dose 10 kg a < 30 kg -≥ 30 kg 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias Yuflyma ® (adalimumabe) não foi estudado em crianças menores que 02 anos de idade ou em pacientes com peso menor que 10kg para esta indicação.

Pacientes que requeiram uma dose de 40 mg podem utilizar as apresentações de 40 mg de Yuflyma ® (adalimumabe).

Yuflyma ® (adalimumabe) não foi estudado em crianças com artrite relacionada à entesite com idade menor que 06 anos.

Doença de Crohn A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes pediátricos com 06 anos ou mais com doença de Crohn é baseada no peso corporal conforme tabela a seguir. Yuflyma ® (adalimumabe) deve ser administrado por injeção subcutânea. Adalimumabe pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Yuflyma ® (adalimumabe)em pacientes pediátricos com Doença de Crohn Peso do Paciente Dose Inicial Dose de Manutenção inicia-se na Semana 4 (Dia 29) < 40 kg

• 80 mg (Dia 01) e
• 40 mg (Dia 15) -≥ 40 kg
• 160 mg (Dia 01) e
• 80 mg (Dia 15) 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias Alguns pacientes podem beneficiar-se com um aumento na dose de manutenção de adalimumabe se houver um agravamento da doença ou para pacientes que obtiveram uma resposta inadequada durante a dose de manutenção:
• ≥ 40 kg: 40 mg por via subcutânea, a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias.

Adalimumabe não foi estudado em crianças com doença de Crohn com idade menor que 06 anos.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica A dose recomendada de Yuflyma ® (adalimumabe) para pacientes de 6 a 17 anos de idade com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa é baseada no peso corporal, conforme tabela a seguir.

Yuflyma ® (adalimumabe) deve ser administrado por injeção subcutânea. Yuflyma ® (adalimumabe) pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações.

Dose de Yuflyma ® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Peso do Paciente Dose Inicial Dose de Manutenção inicia-se na Semana 4 (Dia 29) < 40 kg

• 80 mg (Dia 01) e
• 40 mg (Dia 15)
• 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias ≥ 40 kg
• 160 mg (Dia 01) e
• 80 mg (Dia 15)
• 80 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias ou
• 40 mg, por via subcutânea, a cada 7 dias *Pacientes pediátricos que completarem 18 anos de idade durante o tratamento com Yuflyma ® (adalimumabe) devem continuar com a dose de manutenção prescrita.

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento.

Yuflyma ® (adalimumabe) só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Não existem dados clínicos relevantes de adalimumabe em crianças com menos de 6 anos de idade nesta indicação.

Uveíte Pediátrica A dose recomendada de adalimumabe para pacientes com uveíte não infecciosa, anterior, crônica, com 02 anos de idade ou mais, baseia-se no peso, como é mostrado na tabela a seguir. Adalimumabe deve ser administrado por injeção subcutânea.

Na uveíte pediátrica, não existe experiência de utilização de adalimumabe sem tratamento concomitante com metotrexato.

Dose de Yuflyma ® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com Uveíte Peso do Paciente Dose < 30 kg -* ≥ 30 kg 40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias em combinação com metotrexato

• Não aplicável a Yuflyma®, que está disponível apenas em caneta preenchida de 40 mg, portanto, os pacientes pediátricos que requeiram uma dosagem inferior a 40 mg devem receber a administração de outro produto com a dose adequada.

Quando se inicia o tratamento com adalimumabe, pode ser considerada a administração de uma dose de ataque de 80 mg para pacientes com peso > 30 kg, uma semana antes do início do tratamento de manutenção. Não existem dados clínicos relevantes sobre a utilização de uma dose de ataque de adalimumabe em crianças < 06 anos de idade.

Não existem dados clínicos relevantes de adalimumabe em crianças com menos de 02 anos de idade nesta indicação. Recomenda-se que o risco-benefício do tratamento continuado a longo prazo seja avaliado anualmente pelo médico especialista.

Reaç õ es adversas

Reações adversas nos estudos clínicos Dados de Humira ® Adalimumabe (Humira ®) foi estudado em 9.506 pacientes em estudos principais, abertos e controlados por até 60 meses ou mais. Estes estudos foram realizados em pacientes que utilizaram o produto comparador Humira ®.

Os estudos controlados envolveram 6.089 pacientes recebendo Humira ® e 3.801 pacientes recebendo placebo ou comparador ativo durante o período de controle.

A proporção de pacientes que interrompeu o tratamento devido a reações adversas, durante a parte duplo-cega e controlada dos estudos clínicos de adalimumabe, foi de 5,9% para os pacientes tratados com adalimumabe, e de 5,4% para os pacientes controle.

Aproximadamente 13% dos pacientes podem esperar algum tipo de reação no local da injeção, considerado um dos mais comuns eventos adversos com adalimumabe em estudos clínicos controlados.

As reações adversas possivelmente relacionadas ao tratamento com Humira ® em estudos clínicos são apresentadas a seguir por órgão de sistema e por frequência (muito comum ≥1/10; comum ≥1/100 a <1/10; incomum ≥1/1.000 a <1/100; raro ≥1/10.000 a <1/1.000).

• Infestações e infecções* Reação muito comum (≥1/10): infecções no trato respiratório (incluindo infecções do trato respiratório inferior e superior, pneumonia, sinusite, faringite, nasofaringite e pneumonia por herpes viral).

Reação comum (≥1/100 e <1/10): infecções sistêmicas (incluindo sepse, candidíase e influenza), infecções intestinais (incluindo gastroenterite viral), infecções de pele e tecidos moles (incluindo paroníquia, celulite, impetigo, fasciíte necrosante e herpes zoster), infecções de ouvido, infecções orais (incluindo herpes simples, herpes oral e infecção dentária), infecções do trato reprodutivo (incluindo infecção vulvo vaginal micótica), infecção do trato urinário (incluindo pielonefrite), infecções fúngicas e infecções articulares.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): infecções oportunistas e tuberculose (incluindo coccidioidomicose, histoplasmose e infecção por complexo Mycobacterium avium), infecções neurológicas (incluindo meningite viral), infecções dos olhos e infecções bacterianas.

• Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)* Reação comum (≥1/100 e <1/10): neoplasia benigna, câncer de pele não-melanoma (incluindo carcinoma de pele basocelular e carcinoma de pele de células escamosas).

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): linfoma**, neoplasia de órgãos sólidos (incluindo câncer de mamas, pulmonar e tireoide), melanoma**.

• Alterações no sistema sanguíneo e linfático* Reação muito comum (≥1/10): leucopenia (incluindo neutropenia e agranulocitose), anemia.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): trombocitopenia, leucocitose.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): púrpura trombocitopênica idiopática.

Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): pancitopenia.

• Alterações no sistema imune* Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipersensibilidade e alergia (incluindo alergia sazonal).
• Alterações no metabolismo e nutrição Reação muito comum (≥1/10): aumento de lipídeos.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipocalemia, aumento do ácido úrico, quantidade anormal de sódio no sangue, hipocalcemia, hiperglicemia, hipofosfatemia, desidratação.

• Alterações psiquiátricas Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações de humor (incluindo depressão), ansiedade, insônia.
• Alterações no sistema nervoso* Reação muito comum (≥1/10): dor de cabeça.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): parestesia (incluindo hipoestesia), enxaqueca, compressão de raiz nervosa.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): tremor, neuropatia.

Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): esclerose múltipla.

• Alterações visuais Reação comum (≥1/100 e <1/10): distúrbio visual, conjuntivite, blefarite, inchaço nos olhos.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): diplopia.

• Alterações no ouvido e labirinto Reação comum (≥1/100 e <1/10): vertigem.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): surdez, tinido.

• Alterações cardíacas* Reação comum (≥1/100 e <1/10): taquicardia.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): arritmia, insuficiência cardíaca congestiva.

Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): parada cardíaca.

• Alterações vasculares:

Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematoma, hipertensão, rubor.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): oclusão arterial vascular, tromboflebite, aneurisma aórtico.

• Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino* Reação comum (≥1/100 e <1/10): tosse, asma, dispneia.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumopatia intersticial, pneumonite.

• Alterações gastrointestinais Reação muito comum (≥1/10): dor abdominal, náusea, vômito.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): hemorragia gastrointestinal, dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, Síndrome Sicca.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): pancreatite, disfagia, edema facial.

• Alterações hepatobiliares* Reação muito comum (≥1/10): elevação de enzimas hepáticas.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): colecistite e colelitíase, aumento da bilirrubina, esteatose hepática.

• Alterações na pele e tecido subcutâneo Reação muito comum (≥1/10): rash (incluindo rash esfoliativo).

Reação comum (≥1/100 e <1/10): prurido, urticária, contusões (incluindo púrpura), dermatite (incluindo eczema), onicoclase, hiperidrose.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): sudorese noturna, manchas.

• Alterações musculoesqueléticas e no tecido conjuntivo Reação muito comum (≥1/10): dor musculoesquelética.

Reação comum (≥1/100 e <1/10): espasmos musculares (incluindo aumento da creatina fosfoquinase sanguínea).

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico.

• Alterações urinárias e renais Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematúria, insuficiência renal.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): noctúria.

• Alterações no sistema reprodutor e mamas Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): disfunção erétil.
• Alterações gerais e no local da aplicação* Reação muito comum (≥1/10): reação no local da injeção (incluindo coloração avermelhada no local da injeção).

Reação comum (≥1/100 e <1/10): dor torácica, edema.

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): inflamação.

• Exames Complementares Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações da coagulação e distúrbios hemorrágicos (incluindo aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada), teste para autoanticorpos positivo (incluindo anticorpo DNA de cadeia dupla), aumento de desidrogenase lática no sangue.
• Ferimentos, envenenamento e complicações durante procedimento Reação comum (≥1/100 e <1/10): cicatrização prejudicada.
• Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como Contraindicações, Advertências e Precauções e Reações Adversas.

** Inclui estudos abertos de extensão.

Uveíte: o perfil de segurança em pacientes com uveíte não infecciosa tratados com Humira ® foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Hidradenite Supurativa: o perfil de segurança em pacientes com hidradenite supurativa tratados semanalmente com Humira ® foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Pacientes Pediátricos: no geral, as reações adversas em pacientes pediátricos foram similares em frequência e tipo às observadas em pacientes adultos.

Reação no local da injeção Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, 12,9% tratados com Humira ® desenvolveram reações no local da injeção (eritema e/ou prurido, hemorragia, dor ou edema), comparados com 7,2% dos pacientes controle. A maioria das reações locais foi descrita como leve e não levou à descontinuação do tratamento.

Em estudos realizados em pacientes com artrite reumatoide, uma diferença estatisticamente significante para dor no local da injeção imediatamente após a aplicação foi observada entre Humira ® 40 mg/0,8 mL e Humira ® AC (adalimumabe) 40 mg/0,4 mL, representando uma redução mediana de 84% da dor no local da injeção com Humira ® AC (adalimumabe).

Infecções Em estudos controlados pivotais, realizados em adultos e crianças, o índice de infecções foi de 1,51 por paciente-ano no grupo tratado com adalimumabe e 1,46 por paciente-ano no grupo controle. A incidência de infecções graves foi de 0,04 por paciente-ano no grupo tratado com adalimumabe e 0,03 por paciente-ano no grupo controle.

As infecções consistiram principalmente de nasofaringites, infecções respiratórias superiores e sinusites. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com adalimumabe depois do controle da infecção.

Em estudos controlados e abertos, realizados em adultos e crianças, com Humira ®, infecções graves (incluindo raros casos fatais) foram reportadas, incluindo casos de tuberculose (inclusive miliar e extrapulmonar) e infecções oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose disseminada, pneumonia por Pneumocystis carinii, aspergilose e listeriose).

Malignidades e desordens linfoproliferativas Durante um estudo clínico com Humira ® em pacientes com artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite) não foram observadas malignidades em 249 pacientes pediátricos com uma exposição de 655,6 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Humira ® em pacientes pediátricos com doença de Crohn não foram observadas malignidade em 192 pacientes pediátricos com uma exposição de 498,1 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Humira ® em pacientes pediátricos com uveíte não foram observadas malignidades em 60 pacientes pediátricos com uma exposição de 58,4 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Humira AC ® em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa não foram observadas malignidades em 93 pacientes pediátricos com uma exposição de 65,3 pacientes-ano.

Durante as fases controladas de estudos clínicos de Humira ® de, no mínimo, 12 semanas de duração em pacientes adultos que utilizaram o produto Humira ®, outras malignidades, que não linfoma e câncer de pele não-melanoma, foram observadas a uma taxa (intervalo de confiança de 95%) de 6,8 (4,4; 10,5) por 1.000 pacientes-ano dentre 5.291 pacientes tratados com Humira ® contra uma taxa de 6,3 (3,4; 11,8) por 1.000 pacientes-ano dentre 3.444 pacientes controle (a duração média do tratamento com Humira ® foi de 4,0 meses, e 3,8 meses para pacientes controle).

A taxa (95% de intervalo de confiança) de câncer de pele não-melanoma foi de 8,8 (6,0; 13,0) por 1.000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira ® e 3,2 (1,3; 7,6) por 1.000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.

Dentre este tipo de câncer de pele, carcinoma escamocelular ocorreu a uma taxa (95% de intervalo de confiança) de 2,7 (1,4; 5,4) por 1.000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira ® e 0,6 (0,1; 4,5) por 1.000 pacientesano dentre os pacientes controle.

A taxa (95% de intervalo de confiança) de linfomas foi de 0,7 (0,2; 2,7) por 1.000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Humira ® e 0,6 (0,1; 4,5) por 1.000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.

A taxa de malignidades observadas, de outros que não linfomas e câncer de pele não-melanoma, é aproximadamente 8,5 por 1.000 pacientes por ano na porção controlada de estudos clínicos e estudos de extensão abertos em andamento e concluídos. A taxa observada de câncer de pele nãomelanoma é de aproximadamente 9,6 por 1.000 pacientes-ano, e a taxa de linfomas observada é de aproximadamente 1,3 por 1.000 pacientes-ano.

A duração média desses estudos é de aproximadamente 1,3 anos e incluiu 6.427 pacientes que estavam recebendo Humira ® por pelo menos 1 ano ou que desenvolveram a malignidade dentro de um ano após início do tratamento, representando um total de 26.439,6 pacientes em um ano.

Autoanticorpos Amostras séricas de pacientes foram testadas para autoanticorpos em diversos momentos durante os estudos clínicos para artrite reumatoide. Nestes estudos bem controlados e adequados, 11,9% dos pacientes tratados com Humira ® e 8,1% de pacientes tratados com placebo e controle ativo que anteriormente tiveram resultado negativo para autoanticorpos reportaram resultados positivos na 24 a semana.

Dois dos 3.989 pacientes tratados com Humira ® em todos os estudos clínicos para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de aparecimento de Síndrome lúpus-símile de novo. Tais pacientes melhoraram após a descontinuação da terapia. Nenhum paciente desenvolveu sintomas do sistema nervoso central ou nefrite associada a lúpus.

No Estudo AIJ I, os pacientes pediátricos (04-17 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas em múltiplos pontos temporais. Pacientes que antes tinham testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla hélice, no final da fase aberta lead-in (após 16 semanas de adalimumabe) apresentaram testes positivos em 31,8% (pacientes tratados concomitantemente com metotrexato) e 33,7% (pacientes tratados com Humira ®) em monoterapia.

No final da fase duplo-cega (após 48 semanas de tratamento), os pacientes em tratamento concomitante com metotrexato, que anteriormente apresentaram testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla-hélice, apresentaram testes positivos em 54,1% (pacientes tratados com placebo) e 52,6% (pacientes tratados com Humira ®). Entre os pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato, 32,1% (pacientes tratados com placebo) e 33,3% (pacientes tratados com Humira ®) apresentaram testes positivos.

No Estudo AIJ II, os pacientes pediátricos (02 a < 04 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas na visita basal e na Semana 24. Neste estudo aberto, 45,2% dos pacientes, que antes apresentaram anticorpos antinucleares negativos, reportaram resultados positivos na Semana 24. Nenhum destes pacientes tinha anticorpo contra DNA de dupla hélice. Nenhum dos 202 pacientes pediátricos tratados com adalimumabe nos Estudos AIJ I e II, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de aparecimento de Síndrome lúpus-símile de novo.

O impacto da terapia prolongada com adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Psoríase: novo aparecimento e agravamento Casos de novo aparecimento de psoríase, incluindo psoríase pustular e psoríase palmoplantar, e casos de piora de psoríase pré-existente foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo Humira ®. Muitos desses pacientes estavam usando concomitantemente imunossupressores (isto é, metotrexato, corticoesteroides).

Alguns desses casos necessitaram hospitalização. A maioria dos pacientes teve uma melhora da psoríase após a descontinuação do bloqueador de TNF. Alguns pacientes passaram por recorrência da psoríase quando do início de um diferente bloqueador de TNF. A descontinuação de Humira ® AC deve ser considerada em casos graves e naqueles em que não há melhora ou até piora em contrapartida ao tratamento tópico.

Elevação das enzimas do fígado Em estudos controlados de Fase III com Humira ® (40 mg de administração subcutânea a cada duas semanas), em pacientes com artrite reumatoide e artrite psoriásica e com a duração do período controle variando entre 04 e 104 semanas, as elevações da enzima aminotransferase (ALT) ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorrerram em 3,7% dos pacientes tratados com Humira ® e 1,6% dos pacientes tratados com o controle. Uma vez que muitos pacientes nestes estudos também estavam utilizando medicamentos que causam elevações de enzimas hepáticas (por exemplo, AINEs, metotrexato) a relação entre Humira ® e a elevação das enzimas hepáticas não é clara.

Em estudos controlados de Fase III com Humira ® (doses iniciais de 160 mg e 80 mg ou 80 mg e 40 mg nos dias 01 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com doença de Crohn e com a duração do período controle variando entre 4 e 52 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,9% dos pacientes tratados com Humira ® e 0,9% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Humira ® (doses iniciais de 160 mg e 80 mg nos dias 1 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa e com duração do período controle variando entre 01 e 52 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,5% dos pacientes tratados com Humira ® e 1,0% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Humira ® (dose inicial de 80 mg, seguidos de 40 mg a cada duas semanas) em pacientes com psoríase em placas e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,8% dos pacientes tratados com Humira ® e 1,8% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados com Humira ® (dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2, seguidos de 40 mg a a cada semana a partir da Semana 4) em pacientes com hidradenite supurativa e com a duração do período controle variando entre 12 e 16 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,3% dos pacientes tratados com Humira ® e 0,6% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Humira ® (40 mg a cada duas semanas) em pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfico) e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,1% dos pacientes tratados com adalimumabe e 0,8% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudo controlado de Fase III com Humira ® em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular de 04 a 17 anos e pacientes com artrite relacionada à entesite acima de 6 anos, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 6,1% dos pacientes tratados com Humira ® e 1,3% dos pacientes tratados com o controle. As maiores elevações de ALT ocorreram durante o uso concomitante de metotrexato.

Não houve elevações da ALT ≥ 3 no estudo controlado Fase III com Humira ® em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil de 02 a 04 anos.

Em estudo controlado de Fase III com Humira ® em pacientes pediátricos com doença de Crohn, avaliou a segurança e eficácia em dois regimes manutenção de dose para dois diferentes pesos corporais após uma terapia com dose de indução por peso corporal superior a 52 semanas de tratamento, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,6% (5/192) dos pacientes tratados com Humira ® dos quais 4 receberam imunosupressor concomitantemente no baseline do estudo.

Em estudos controlados com Humira ® (doses iniciais de 80 mg na Semana 0 seguidos de 40 mg em semanas alternadas começando na Semana 01) em pacientes com uveíte com uma exposição de 165,4 PYs e 119,8 PYs em pacientes tratados com Humira ® e com o controle, respectivamente, as elevações de ALT ≥ 3 X ULN ocorreram em 2,4% para os pacientes tratados com adalimumabe e 2,4% para os pacientes tratados com a terapia controle.

No estudo controlado de Fase III com HUMIRA AC ® (adalimumabe) em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa(N=93), que avaliou a eficácia e segurança de uma dose de manutenção de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) em semanas alternadas (N=31) e uma dose de manutenção de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) toda semana (N=32), após dose de indução ajustada por peso corporal de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0 e na Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) na Semana 2 (N=63), ou uma dose de indução de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) na Semana 0, placebo na Semana 1, e 1,2 mg/kg (máximo de 80mg) na Semana 2 (N=30), as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,1% (1/93) dos pacientes.

Nos estudos clínicos, para todas as indicações, as elevações da ALT foram assintomáticas para os pacientes e na maioria dos casos, estas elevações foram transitórias e resolvidas com a continuação do tratamento. No entanto, houve relatos muito raros na pós-comercialização, como reações hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática, em pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe. A relação causal com o tratamento de adalimumabe permanece incerta.

Tratamento concomitante com azatioprina/6-mercaptopurina Nos estudos em adultos com doença de Crohn, foi observada uma incidência maior de infecções graves e malignidades relacionadas aos eventos adversos na combinação de adalimumabe e azatioprina/6-mercaptopurina quando comparadas com Humira ® isoladamente.

Reações adversas adicionais na vigilância pós-comercialização ou estudos clínicos de Fase IV Foram descritos eventos adversos durante o período de comercialização de adalimumabe. Esses eventos são relatados voluntariamente por populações de tamanho incerto, portanto, não é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal à exposição de Humira ®.

Infecções e infestações: diverticulite.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*: linfoma hepatoesplênico de células T, leucemia, carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendócrino cutâneo).

Alterações do sistema imune*: anafilaxia, sarcoidose.

Alterações do sistema nervoso*: doenças desmielinizantes (ex.: neurite óptica, Síndrome de Guillain-Barré), acidente vascular cerebral.

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: embolismo pulmonar, derrame pleural, fibrose pulmonar.

Alterações gastrointestinais*: perfuração intestinal.

Alterações hepatobiliares*: reativação da hepatite B, insuficiência hepática, hepatite.

Alterações da pele e do tecido subcutâneo: vasculite cutânea, Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, novo aparecimento ou piora da psoríase (incluindo psoríase pustular palmoplantar); eritema multiforme, alopecia, reação cutânea liquenoide**.

Alterações musculoesqueléticas ou do tecido conectivo: Síndrome lúpus-símile.

Alterações cardíacas: infarto do miocárdio.

Alterações gerais e condições do local da administração: pirexia

• Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como Contraindicações, Advertências e Precauções e Reações Adversas.

**Ocorre em pacientes recebendo bloqueador de TNF, incluindo Humira ®.

Dados de Yuflyma ® Os resultados do programa de estudo clínico de Yuflyma ® corroboram perfis de segurança comparáveis de Yuflyma ® e Humira ®. A segurança após a transição de Humira ® para Yuflyma ® foi semelhante à do tratamento contínuo com Yuflyma ® ou Humira ®.

Atenção: Em caso de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

A dose máxima tolerada de adalimumabe não foi determinada em humanos. Nos estudos clínicos não foi observada toxicidade limitada por doses. Doses múltiplas de até 10 mg/kg foram administradas a pacientes nos estudos clínicos, sem evidência de toxicidade limitada pelas doses.

Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto à presença de sinais ou sintomas de reações adversas e o tratamento sintomático e de suporte apropriado deve ser instituído imediatamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

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Rua Santo Antônio, 175, Centro, Caieiras-SP, Brasil

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Venda sob prescrição

Uso sob prescrição

VENDA PROIBIDA AO COMÉRCIO Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 16/02/2024

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