Iziz

Identificação do medicamento

IZIZ acetato de nomegestrol + estradiol

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Comprimidos revestidos de acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg em embalagem com 24 comprimidos revestidos brancos (ativo) e 4 comprimidos revestidos amarelos (placebo) ou 72 comprimidos revestidos brancos (ativo) e 12 comprimidos revestidos amarelos (placebo).

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido branco contém: acetato de nomegestrol................................................................................................................................................2,5 mg estradiol hemi-hidratado............................................................................................................................................1,55 mg (equivalente a 1,5 mg de estradiol) Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio e macrogol.

Cada comprimido revestido amarelo contém:

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro amarelo.

Informações à paciente

Para que este medicamento é indicado?

IZIZ é um anticoncepcional utilizado para prevenir a gravidez.

Como este medicamento funciona?

Todos os 24 comprimidos brancos são comprimidos ativos que contêm uma pequena quantidade de dois hormônios femininos diferentes: o acetato de nomegestrol (um progestagênio) e o estradiol (o estrogênio natural). Pílulas anticoncepcionais que contêm dois hormônios, como IZIZ, são chamadas de “pílulas combinadas”.

O acetato de nomegestrol, o progestagênio de IZIZ, é derivado do hormônio progesterona, produzido por seus ovários.

Se você utilizava pílula anteriormente, veja que IZIZ contém estradiol, o estrogênio que é idêntico ao hormônio natural produzido por seus ovários, diferente do estrogênio sintético comumente utilizado, o etinilestradiol.

Os 4 comprimidos amarelos não contêm hormônios e são chamados de comprimidos de placebo.

Quando IZIZ é tomado corretamente (sem esquecimento dos comprimidos brancos ativos), a chance de engravidar é muito pequena.

Quando não devo usar este medicamento?

Em algumas situações você não deve utilizar uma pílula combinada. Informe ao seu médico se quaisquer das seguintes condições se aplicarem a você antes de começar a utilizar IZIZ. Ele poderá aconselhá-la a utilizar um método anticonceptivo diferente (não hormonal).

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres nas seguintes condições:

• Se for alérgica ao estradiol, ao acetato de nomegestrol ou a qualquer um dos outros ingredientes de IZIZ.
• Se tem ou teve um coágulo sanguíneo em um vaso sanguíneo (trombose venosa) das pernas, dos pulmões (embolia pulmonar) ou de outros órgãos. Para possíveis sinais de um coágulo sanguíneo, veja "4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Coágulos sanguíneos (trombose)".
• Se teve ataque cardíaco ou derrame.
• Se tem ou teve uma condição que possa ser o primeiro sinal de ataque cardíaco (como angina do peito que causa dor torácica grave) ou derrame (como ataque isquêmico transitório ou pequeno derrame reversível).
• Se tem uma doença que possa aumentar o risco de um coágulo nas artérias. Isto se aplica às seguintes doenças: o diabetes com vasos sanguíneos comprometidos; o pressão arterial muito elevada; o concentrações muito elevadas de gordura no sangue (colesterol ou triglicérides).
• Se tem um distúrbio que afete a coagulação do sangue (por exemplo, deficiência de proteína C).
• Se for submetida a uma cirurgia de grande porte (por exemplo, uma operação) e sua capacidade de se movimentar estiver limitada por um longo período de tempo (veja “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Coágulos sanguíneos (trombose)”).
• Se tem ou teve um tipo de enxaqueca chamada de “enxaqueca com aura”.
• Se tem ou teve inflamação do pâncreas (pancreatite) associada a altas concentrações de gordura no sangue.
• Se tem ou teve doença hepática grave e seu fígado ainda não estiver funcionando normalmente.
• Se tem ou teve um tumor benigno ou maligno no fígado.
• Se tem, teve ou possa ter câncer de mama ou dos órgãos genitais.

Se qualquer uma destas condições ocorrer pela primeira vez enquanto estiver usando IZIZ, interrompa o tratamento e informe ao seu médico. Enquanto isso, utilize um método anticoncepcional não hormonal. Veja também “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Notas Gerais”.

Gravidez Este medicamento não deve ser utilizado se você estiver grávida ou suspeitar que possa estar grávida (veja "4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - Gravidez").

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Notas Gerais Antes que você inicie o tratamento com IZIZ, o seu médico fará algumas perguntas sobre o seu histórico de saúde e o de seus parentes próximos. O médico também medirá a sua pressão arterial e, dependendo da sua condição pessoal, também poderá realizar outros exames.

Nesta bula são descritas várias situações nas quais você deve interromper o uso da pílula ou nas quais a confiabilidade da pílula poderá estar reduzida. Nessas situações, você não deve ter relações sexuais ou deve adotar precauções anticonceptivas adicionais não hormonais como, por exemplo, o uso de preservativo ou outro método de barreira. Não use o método de medição de temperatura ou o rítmico. Esses métodos podem não ser confiáveis porque a pílula altera as oscilações normais de temperatura e do muco cervical que ocorrem durante o ciclo menstrual.

IZIZ, assim como outros anticoncepcionais hormonais, não protege contra infecção por HIV (AIDS) ou qualquer outra doença sexualmente transmissível.

Tome cuidado especial com IZIZ Em algumas situações, você precisa ter cuidado especial enquanto estiver usando uma pílula combinada.

Informe ao seu médico se alguma das seguintes condições se aplicar a você. Caso alguma delas se desenvolva ou piore durante o uso de IZIZ, você deverá informar ao seu médico.

• Se tiver angioedema hereditário. Consulte o seu médico imediatamente se apresentar sintomas de angioedema, como inchaço da face, língua e/ou garganta e/ou dificuldade para engolir ou urticária, acompanhados de dificuldade para respirar. Produtos contendo estrogênios podem induzir ou piorar esses sintomas.
• Se um parente próximo tem ou já teve câncer de mama.
• Se tem epilepsia (veja "4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - Utilizando outros medicamentos").
• Se tem doença hepática (por exemplo, icterícia) ou doença da vesícula biliar (por exemplo, cálculos biliares).
• Se tem diabetes.
• Se tem depressão.
• Se tem doença de Crohn ou colite ulcerativa (doença intestinal inflamatória crônica).
• Se tem lúpus eritematoso sistêmico (uma doença que afeta seu sistema de defesa natural).
• Se tem síndrome hemolítico-urêmica (um distúrbio de coagulação sanguínea que causa insuficiência dos rins).
• Se tem anemia falciforme (uma doença hereditária nas hemácias).
• Se tem concentrações elevadas de ácidos graxos no sangue (hipertrigliceridemia) ou histórico familiar positivo para esta condição (hipertrigliceridemia familiar). Se esse for o caso, você pode ter um risco aumentado de desenvolver pancreatite (inflamação do pâncreas) ao usar pílulas combinadas.
• Se tem uma condição que ocorreu pela primeira vez ou piorou durante a gravidez ou o uso prévio de hormônios sexuais (por exemplo, perda da audição, porfiria (uma doença sanguínea), herpes gestacional (erupção cutânea com vesículas durante a gravidez), coreia de Sydenham (uma doença dos nervos na qual ocorrem movimentos corporais repentinos). Veja "4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - Quando você deve contatar o seu médico?".
• Se tem ou teve cloasma (manchas de pigmentos marrom-amarelados, chamadas de ‘manchas de gravidez’, particularmente na face). Se esse for o caso, evite exposição excessiva ao sol ou à luz ultravioleta.
• Se teve um parto recentemente, você tem um risco aumentado para coágulos sanguíneos. Você deve perguntar ao seu médico quanto tempo depois do parto você pode iniciar o uso de IZIZ (veja “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? – Coágulos sanguíneos (trombose)”).
• Se precisar passar por uma cirurgia ou se sua capacidade de se movimentar estiver limitada por um longo período de tempo (veja "4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - Coágulos sanguíneos (trombose)").

Coágulos sanguíneos (trombose) Coágulos sanguíneos em uma veia Um coágulo sanguíneo em uma veia (conhecido como trombose venosa) pode bloqueá-la. Isso pode ocorrer nas veias das pernas, dos pulmões (embolia pulmonar) ou em qualquer outro órgão.

O uso de pílula combinada contendo etinilestradiol aumenta o risco de a usuária desenvolver coágulos em comparação com não usuárias. O risco de desenvolver um coágulo sanguíneo em uma veia é mais elevado durante o primeiro ano em que uma mulher usa a pílula. O risco também é mais elevado se você reiniciar o uso de pílula combinada (o mesmo produto ou um diferente) após um intervalo de 4 semanas ou mais. O risco não é tão elevado quanto o risco de desenvolver um coágulo sanguíneo durante a gravidez.

IZIZ contém estradiol em vez de etinilestradiol. Ainda não se sabe como IZIZ influencia o risco de desenvolver coágulo sanguíneo em comparação com outras pílulas anticoncepcionais.

O risco de coágulos sanguíneos em uma veia aumenta:

• com o aumento da idade;
• se um de seus parentes próximos teve coágulo sanguíneo nas pernas, nos pulmões ou em outros órgãos em uma idade relativamente precoce;
• se for obesa;
• se tiver que ser submetida a uma cirurgia ou se sua capacidade de se movimentar estiver limitada por longo período de tempo devido a uma lesão ou doença, ou se tiver sua perna engessada.

Se alguma dessas situações se aplicar a você, é importante informar ao seu médico que está usando IZIZ, uma vez que o tratamento poderá ser interrompido. Seu médico irá orientá-la sobre a interrupção do tratamento anticoncepcional hormonal várias semanas antes da cirurgia ou enquanto estiver imobilizada. O seu médico informará também quando você poderá reiniciar o tratamento com IZIZ, assim que estiver se movimentando normalmente. Veja também “3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?”.

• Se teve um bebê há poucas semanas.

Coágulos sanguíneos em uma artéria Um coágulo sanguíneo em uma artéria pode causar sérios problemas. Por exemplo, um coágulo sanguíneo em uma artéria no coração causa ataque cardíaco e, no cérebro, causa um derrame.

O risco de um coágulo sanguíneo em uma artéria aumenta:

• com o aumento da idade;
• se for fumante.

Ao utilizar um anticoncepcional hormonal combinado como IZIZ aconselha-se fortemente que você pare de fumar, especialmente se tiver mais de 35 anos de idade;

• se tiver sobrepeso;
• se tiver pressão alta;
• se um parente próximo tiver sofrido um ataque cardíaco ou um derrame em idade precoce;
• se tiver concentrações elevadas de gordura no sangue (colesterol ou triglicérides);
• se tiver enxaquecas;
• se tiver um problema cardíaco (distúrbio valvular ou do ritmo).

Sintomas de coágulos sanguíneos Pare de tomar os comprimidos e consulte o seu médico imediatamente se perceber possíveis sinais de um coágulo sanguíneo, como:

• tosse súbita incomum;
• dor intensa no tórax que pode atingir o braço esquerdo;
• falta de ar;
• qualquer dor de cabeça incomum, intensa ou duradoura, ou piora da enxaqueca;
• perda de visão parcial ou completa, ou visão dupla;
• fala pouco clara ou incapacidade para falar;
• alterações repentinas de audição, olfato ou paladar;
• tontura ou desmaio;
• fraqueza ou dormência em qualquer parte do corpo;
• dor intensa no abdômen;
• dor ou inchaço intenso em qualquer uma de suas pernas.

Após um coágulo sanguíneo, a recuperação nem sempre é completa. Raramente podem ocorrer incapacidades permanentes graves ou o coágulo sanguíneo pode até ser fatal.

Logo após o parto, as mulheres apresentam risco elevado de coágulos sanguíneos, assim, você deve perguntar ao seu médico quando pode começar a tomar uma pílula combinada após o parto.

Câncer As informações fornecidas a seguir foram obtidas de estudos com mulheres que utilizaram anticoncepcionais hormonais orais combinados, tais como as pílulas combinadas contendo etinilestradiol, e de um estudo adicional que incluiu usuárias de anticoncepcionais hormonais orais e não orais.

Em estudos com as pílulas combinadas, o câncer de mama foi diagnosticado um pouco mais frequentemente em mulheres que utilizam pílulas combinadas, mas não se sabe se isso é causado pelo tratamento. Por exemplo, pode ser que os tumores sejam diagnosticados em maior frequência em mulheres que tomam pílulas combinadas porque elas são examinadas frequentemente pelo médico. O aumento da ocorrência de câncer de mama torna-se gradualmente menor depois da interrupção do tratamento com a pílula combinada, de forma que 10 anos após a interrupção do uso, o risco extra desaparece.

No estudo adicional, que incluiu usuárias de anticoncepcionais hormonais orais e não orais, foi relatado que a ocorrência de câncer de mama aumentava à medida que as mulheres utilizavam o anticoncepcional por mais tempo. A diferença de risco relatado de câncer de mama entre mulheres que nunca usaram anticoncepcional e aquelas que utilizaram anticoncepcional foi pequena: 13 casos adicionais de câncer de mama por 100.000 mulheres-ano.

É importante verificar regularmente os seus seios e contatar o seu médico caso note qualquer nódulo.

Você também deve informar ao seu médico se um parente próximo tem ou teve câncer de mama (veja “4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - Tome cuidado especial com IZIZ”).

Em usuárias de pílulas foram relatados casos raros de tumores hepáticos benignos (não cancerosos) e, ainda mais raramente, de tumores hepáticos malignos (cancerosos). Contate o seu médico se apresentar dor abdominal incomum e intensa.

O câncer cervical é causado por uma infecção pelo papilomavírus humano (HPV). Foi relatado que ele ocorre mais frequentemente em mulheres que usam a pílula por um longo período. Não se sabe se esse achado é devido ao uso de anticoncepcionais hormonais ou ao comportamento sexual e a outros fatores (tais como uma melhor triagem cervical).

Em usuárias de pílulas combinadas de alta dose de etinilestradiol, foi relatado que o câncer endometrial (revestimento do útero) e o câncer de ovário ocorrem com menor frequência. Isso também pode ser o caso para pílulas contendo baixas doses de etinilestradiol e pílulas contendo o estradiol natural, mas isso não foi confirmado.

Utilizando outros medicamentos Informe sempre ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer medicamento ou produto fitoterápico incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica. Informe também a qualquer outro médico ou dentista que lhe prescreve outros medicamentos (ou ao farmacêutico) que você usa IZIZ.

Alguns medicamentos podem causar certas interferências quando você estiver utilizando anticoncepcionais hormonais combinados, tais como IZIZ.

• Existem medicamentos que podem tornar IZIZ menos eficaz na prevenção da gravidez, ou podem causar sangramento inesperado. Estes incluem medicamentos utilizados para tratar:
• epilepsia (por exemplo, primidona, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato);
• tuberculose (por exemplo rifampicina);
• infecções por HIV (por exemplo, ritonavir, nevirapina, nelfinavir, efavirenz);
• infecções fúngicas (por exemplo, griseofulvina);
• pressão sanguínea alta nos vasos sanguíneos dos pulmões (bosentana);
• o produto natural erva-de-são-joão também pode fazer com que IZIZ pare de agir adequadamente. Se você quiser utilizar produtos naturais contendo erva-de-são-joão durante o tratamento com IZIZ, consulte o seu médico primeiramente.
• Se você estiver tomando medicamentos ou produtos fitoterápicos que façam IZIZ menos eficaz, um método anticoncepcional de barreira adicional deve ser utilizado. Dado que o efeito de outro medicamento sobre IZIZ pode durar até 28 dias após o término do tratamento, é necessário utilizar o método anticoncepcional de barreira por esse tempo.
• Alguns medicamentos podem aumentar as concentrações das substâncias ativas de IZIZ no sangue. A confiabilidade da pílula é mantida, mas informe ao seu médico se estiver utilizando medicamentos antifúngicos contendo cetoconazol.
• IZIZ também pode interferir na ação de outros medicamentos, como a ciclosporina e o antiepiléptico lamotrigina.
• A combinação de medicamentos utilizados no tratamento do vírus da hepatite C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabuvir pode aumentar os resultados da função do fígado em testes sanguíneos (aumento da enzima do fígado ALT) em mulheres utilizando ACHs contendo etinilestradiol.

IZIZ contém estradiol ao invés de etinilestradiol. Não é conhecido se o aumento na enzima do fígado ALT pode ocorrer quando IZIZ é utilizado com essa combinação do regime medicamentoso para tratamento do HCV. O seu médico irá lhe aconselhar.

Exames laboratoriais Se precisar fazer exame de sangue ou urina, informe ao seu médico que está utilizando IZIZ, uma vez que o produto pode alterar os resultados de alguns exames.

Uso em adolescentes Nenhum dado de eficácia e segurança em adolescentes com menos de 18 anos de idade está disponível.

Gravidez IZIZ não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que suspeitem estar grávidas.

Caso você engravide enquanto estiver utilizando IZIZ, interrompa o tratamento e contate o seu médico.

Se quiser suspender o tratamento porque deseja engravidar, veja "6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? -Se quiser parar de tomar IZIZ".

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Lactação IZIZ não é recomendado para uso durante a amamentação. Caso deseje utilizar a pílula enquanto estiver amamentando, procure aconselhamento médico.

Dirigir e operar máquinas É improvável que IZIZ afete a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes de IZIZ IZIZ contém lactose. Se você tem intolerância a alguns açúcares, entre em contato com o seu médico antes de começar o tratamento com IZIZ.

Quando você deve contatar o seu médico?

Exames regulares Enquanto você estiver usando a pílula, seu médico solicitará seu retorno para realizar exames regulares. Em geral, você deve realizar uma bateria de exames anualmente.

Contate o seu médico assim que possível:

• Se perceber qualquer alteração na sua saúde, especialmente envolvendo qualquer um dos itens mencionados nesta bula (veja "3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?" e "4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - Tome cuidado especial com IZIZ"; não se esqueça das alterações na saúde de seus parentes próximos);
• Se sentir nódulos em seu seio;
• Se apresentar sintomas de angioedema como inchaço da face, língua e/ou garganta e/ou dificuldade para engolir ou urticária juntamente com dificuldade para respirar;
• Se for utilizar outros medicamentos (veja "4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? -Utilizando outros medicamentos");
• Se sua capacidade de se movimentar estiver limitada por um longo período de tempo ou se você for submetida a uma cirurgia (informe ao seu médico com pelo menos quatro semanas de antecedência);
• Se apresentar sangramento vaginal intenso incomum;
• Se esquecer de tomar um ou mais comprimidos da cartela na primeira semana e tiver tido relações sexuais sem proteção nos sete dias anteriores (veja "7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE

Medicamento?");

• Se tiver diarreia intensa;
• Se a sua menstruação atrasar e houver suspeita de gravidez (não inicie a próxima cartela até que seu médico lhe diga para fazê-lo, veja "6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO - Se uma ou mais menstruações atrasarem").

Pare de tomar os comprimidos e contate o seu médico imediatamente se perceber possíveis sinais de um coágulo sanguíneo. Os sintomas são descritos no item "4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - Coágulos sanguíneos (trombose)".

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto dos comprimidos revestidos de IZIZ: os comprimidos ativos são brancos, circulares e biconvexos. Os comprimidos de placebo são amarelos, circulares e biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Cuidados de administração A cartela de IZIZ contém 28 comprimidos: 24 comprimidos brancos com as substâncias ativas (números 1-24) e 4 comprimidos amarelos sem substâncias ativas (números 25-28).

Cada vez que iniciar uma nova cartela de IZIZ, tome o comprimido branco ativo de número 1 no canto esquerdo superior (veja “Início”). Escolha entre os 7 adesivos com indicadores de dias aquele na coluna cinza correspondente ao dia de início do seu tratamento. Por exemplo, se você começar em uma quarta-feira, utilize o adesivo que começa com “QUA”. Cole-o na cartela, logo acima da fileira de comprimidos brancos ativos onde se lê “Cole a etiqueta do dia aqui”.

Isto possibilitará que você verifique se tomou o comprimido diário.

Tome um comprimido por dia aproximadamente no mesmo horário, com um pouco de água se necessário. Siga a direção das setas da cartela, de forma que você use os comprimidos brancos ativos primeiro e depois os comprimidos amarelos de placebo.

Sua menstruação deverá iniciar durante os 4 dias em que estiver tomando os comprimidos amarelos de placebo (chamada de sangramento de privação). Em geral, ela se inicia 2-3 dias após o último comprimido branco ativo e pode não terminar antes de você começar a nova cartela.

Comece a tomar os comprimidos de sua próxima cartela imediatamente após o último comprimido amarelo, mesmo se sua menstruação não tiver acabado. Isto significa que você vai sempre iniciar uma nova cartela no mesmo dia da semana, e também que você irá menstruar aproximadamente nos mesmos dias de cada mês.

Algumas mulheres podem não apresentar menstruação todo mês enquanto estiverem tomando os comprimidos amarelos. Se você tomou IZIZ todos os dias seguindo as instruções recomendadas, é improvável que esteja grávida (veja "6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Se uma ou mais menstruações atrasarem").

Começando sua primeira cartela de IZIZ Se você não utilizou anticoncepcional hormonal no último mês Comece a tomar IZIZ no primeiro dia do seu ciclo (ou seja, no primeiro dia de menstruação). IZIZ começa a agir imediatamente. Não é necessário usar outro método anticoncepcional.

Você também pode iniciar entre o 2º e 5º dia do seu ciclo, mas, nesse caso, certifique-se de usar um método anticoncepcional adicional (método de barreira) durante os primeiros 7 dias de tratamento no primeiro ciclo.

Se você utilizou outro anticoncepcional hormonal combinado (pílula anticoncepcional hormonal combinada oral (AHCO), anel vaginal ou adesivo transdérmico) Você pode começar a tomar IZIZ no dia seguinte depois de ter tomado o último comprimido da cartela que vinha utilizando (isto significa que não haverá intervalo sem tratamento). Caso a cartela que você toma contenha comprimidos inativos (placebo), você pode começar a tomar IZIZ no dia seguinte depois de ter tomado o último comprimido ativo (caso você não tenha certeza sobre qual é esse comprimido, pergunte ao seu médico ou farmacêutico). Você também pode começar mais tarde, mas nunca depois do intervalo sem comprimido do seu tratamento atual (ou do dia seguinte ao do último comprimido inativo da sua pílula atual).

Caso esteja usando um anel vaginal ou um adesivo transdérmico, é melhor começar o uso de IZIZ no dia da retirada do anel ou do adesivo. Você também pode iniciar, o mais tardar, no dia em que o próximo anel ou adesivo seria aplicado.

Se você usava a pílula, o adesivo ou o anel consistente e corretamente, e tiver certeza de que não está grávida, você pode também parar de tomar a pílula ou retirar o anel ou adesivo em qualquer dia e iniciar o uso de IZIZ imediatamente.

Se você seguir essas instruções, não será necessário utilizar um método anticoncepcional adicional.

Se você utilizou uma pílula à base de progestagênio isolado (minipílula) Você pode parar de tomar a minipílula em qualquer dia e começar a tomar IZIZ no dia seguinte, no mesmo horário.

Nesse caso, certifique-se de usar um método anticoncepcional adicional (método de barreira) durante os primeiros 7 dias de tratamento com IZIZ, caso tenha relações sexuais.

Se você utilizou um anticoncepcional injetável à base de progestagênio isolado, implante ou sistema intrauterino (SIU) que libera progestagênio Comece a tomar IZIZ no dia em que deveria tomar a próxima injeção ou no dia em que remover o implante ou o sistema intrauterino. Nesse caso, certifique-se de usar um método anticoncepcional adicional (método de barreira) durante os primeiros 7 dias de tratamento com IZIZ, caso tenha relações sexuais.

Após o parto Você pode começar a tomar IZIZ entre os dias 21 e 28 após o parto. Se começar após o dia 28, use um método anticoncepcional adicional (método de barreira) durante os primeiros 7 dias de tratamento com IZIZ. Se, após o parto, você teve relação sexual antes de começar a tomar IZIZ, certifique-se de que não está grávida ou espere até o próximo ciclo menstrual. Se quiser começar o tratamento após o parto e estiver amamentando, veja "4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - Lactação".

Pergunte ao seu médico o que fazer se não tiver certeza de quando começar.

Após um aborto Seu médico vai orientá-la sobre essa questão.

Se você tiver vômitos ou diarreia intensa Se você vomitar dentro de 3 a 4 horas após ter tomado o comprimido branco ativo ou tiver diarreia intensa, os ingredientes ativos do comprimido de IZIZ poderão não ter sido absorvidos completamente pelo seu corpo. O mesmo acontece se você esquecer de tomar um comprimido branco ativo. Depois do vômito ou da diarreia, assim que possível, você deve tomar outro comprimido branco ativo de uma cartela reserva. Se possível, tome-o em até 24 horas após o horário em que você normalmente toma os seus comprimidos. Tome o próximo comprimido no horário habitual. Se isso não for possível ou caso tenham se passado 24 horas ou mais, você deverá seguir as instruções do item “7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?”. Se tiver diarreia grave, informe ao seu médico.

Os comprimidos amarelos são comprimidos de placebo, os quais não contêm substâncias ativas. Mesmo se você vomitar ou tiver diarreia grave dentro de 3 a 4 horas após tomar o comprimido amarelo, a confiabilidade de IZIZ se mantém.

Se você quiser atrasar a sua menstruação Você pode atrasar a sua menstruação se continuar com os comprimidos brancos da sua próxima cartela de IZIZ imediatamente após terminar os comprimidos brancos ativos da sua cartela atual. Você pode continuar com essa cartela durante o tempo que quiser, até que ela esteja completamente vazia. Quando quiser que sua menstruação comece, é só parar de tomar os comprimidos. Ao usar a segunda cartela, você pode apresentar sangramento inesperado ou spotting (gotas ou manchas de sangue) durante o período em que estiver tomando os comprimidos brancos ativos. Inicie a sua próxima cartela depois do intervalo habitual de 4 dias com comprimido de placebo.

Se você quiser mudar o dia de início de sua menstruação Se você tomar os comprimidos conforme recomendado, a menstruação ocorrerá aproximadamente no mesmo dia de cada mês. Se quiser mudar o dia de início de sua menstruação, você poderá tornar o intervalo de comprimidos de placebo mais curto (mas nunca mais longo). Por exemplo, se sua menstruação geralmente começa em uma sexta-feira, você pode mudar para uma terça-feira (3 dias antes) a partir do próximo mês.

Simplesmente comece sua cartela seguinte 3 dias antes do que o habitual. Se você deixar o seu intervalo de comprimidos de placebo muito curto (por exemplo, 3 dias ou menos), você poderá não menstruar até que tome os comprimidos amarelos de placebo ao final da segunda cartela. No entanto, pode ocorrer sangramento inesperado ou spotting (gotas ou manchas de sangue) durante o uso dos comprimidos brancos ativos da próxima cartela.

Se você tiver um sangramento inesperado Com todas as pílulas combinadas pode ocorrer um sangramento vaginal irregular ou spotting (gotas ou manchas de sangue) entre as menstruações nos primeiros meses de uso. Poderá ser necessário o uso de absorventes, mas continue a tomar os comprimidos normalmente. Os sangramentos vaginais irregulares ou spotting normalmente param assim que o seu organismo se ajusta às pílulas (geralmente depois de cerca de 3 meses). Se o sangramento continuar, tornar-se intenso ou iniciar novamente, informe ao seu médico.

Se uma ou mais menstruações atrasarem Estudos clínicos com a associação acetato de nomegestrol + estradiol mostraram que você pode eventualmente não menstruar mensalmente após a tomada do comprimido do Dia 24.

• Se você tomou todos os comprimidos corretamente, não vomitou ou não teve diarreia intensa, nem usou outros medicamentos, então é muito improvável que esteja grávida. Continue a tomar os comprimidos de IZIZ normalmente. Veja "6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? - Se você tiver vômitos ou diarreia intensa" ou "4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? - Utilizando outros medicamentos".
• Se você não tiver tomado todos os comprimidos corretamente, ou se não menstruar duas vezes seguidas, você poderá estar grávida. Informe ao seu médico imediatamente. Não inicie a próxima cartela de IZIZ até que o seu médico tenha verificado se você não está grávida.

Se quiser parar de tomar IZIZ Você pode parar de tomar IZIZ a qualquer momento. Caso não deseje engravidar, converse com o seu médico sobre outros métodos anticoncepcionais.

Se você parar de tomar IZIZ porque deseja engravidar, espere até a próxima menstruação natural antes de tentar engravidar. Isso irá ajudar a calcular a data provável de nascimento do bebê.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Essas orientações referem-se apenas a quando você se esquecer de tomar os comprimidos brancos ativos:

• Se estiver menos de 24 horas atrasada para tomar o comprimido, a confiabilidade da pílula é mantida. Tome o comprimido assim que se lembrar e tome os próximos comprimidos no horário habitual.
• Se estiver 24 horas ou mais atrasada para tomar qualquer comprimido, a confiabilidade da pílula pode ficar reduzida. Quanto maior o número de comprimidos seguidos esquecidos, maior o risco de redução da eficácia anticonceptiva. Existe um risco particularmente elevado de você engravidar se esquecer de tomar os comprimidos brancos ativos do início da cartela ou do final da cartela. Portanto, você deve seguir as orientações descritas a seguir.

Dias 1-7 de tomada do comprimido branco ativo (veja figura 1 e esquema) Tome o último comprimido branco ativo esquecido assim que se lembrar (mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo) e tome os comprimidos seguintes no horário habitual. No entanto, utilize um método de barreira, por exemplo, um preservativo, como uma precaução adicional até que você tenha tomado os comprimidos corretamente por 7 dias seguidos.

Se você teve relação sexual na semana anterior à do esquecimento dos comprimidos, existe a possibilidade de você engravidar ou estar grávida. Entre em contato com o seu médico imediatamente.

Dias 8-17 de tomada do comprimido branco ativo (veja figura 1 e esquema) Tome o último comprimido branco ativo esquecido assim que se lembrar (mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo) e tome os comprimidos seguintes no horário habitual. Se você tiver tomado seus comprimidos corretamente durante os 7 dias anteriores ao do esquecimento do comprimido, a proteção contra gravidez não é reduzida e você não precisa utilizar precauções anticonceptivas adicionais. Contudo, se você tiver esquecido de tomar mais de um comprimido, utilize um método de barreira, por exemplo, um preservativo, como uma precaução adicional até que você tenha tomado corretamente seus comprimidos por 7 dias seguidos.

Dias 18-24 de tomada do comprimido branco ativo (veja figura 1 e esquema) Existe um risco particularmente elevado de você engravidar se esquecer de tomar os comprimidos brancos ativos próximo ao intervalo com comprimidos amarelos de placebo. Ao ajustar o esquema de administração dos comprimidos, esse risco mais elevado pode ser prevenido.

As duas opções seguintes podem ser adotadas. Você não precisa utilizar precauções anticonceptivas adicionais se tiver tomado os comprimidos corretamente durante os 7 dias anteriores ao do esquecimento do comprimido.

Se este não for o caso, você deverá adotar a primeira das duas opções a seguir, e utilizar um método de barreira como, por exemplo, um preservativo, como uma precaução adicional até que você tenha tomado os comprimidos corretamente por 7 dias seguidos.

Opção 1) Tome o último comprimido branco ativo esquecido assim que se lembrar (mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo) e tome os comprimidos seguintes no horário habitual. Comece a cartela seguinte assim que os comprimidos brancos ativos da cartela atual tiverem acabado, portanto, nenhum comprimido amarelo de placebo deve ser tomado. Você poderá não menstruar até que tome os comprimidos amarelos de placebo do final da segunda cartela, mas poderá apresentar spotting (gotas ou manchas de sangue) ou sangramento inesperado enquanto estiver tomando os comprimidos brancos ativos.

Opção 2) Pare de tomar os comprimidos brancos ativos e comece a tomar os comprimidos amarelos de placebo de modo que o número total de comprimidos amarelos de placebo e comprimidos brancos ativos esquecidos juntos não seja maior que 4. Por exemplo, se você se esquecer de tomar um comprimido branco ativo, você deverá tomar os comprimidos amarelos de placebo por 3 dias; se você se esquecer de tomar 2 comprimidos brancos ativos, você deverá tomar comprimidos amarelos de placebo por 2 dias; e se você se esquecer de tomar 3 comprimidos brancos ativos, você deverá tomar o comprimido amarelo de placebo apenas um dia. Ao final do intervalo em que estiver tomando os comprimidos amarelos de placebo, comece a tomar os comprimidos da próxima cartela.

Se não conseguir lembrar quantos comprimidos brancos ativos foram esquecidos, siga a primeira opção, utilize um método de barreira, por exemplo, um preservativo, como uma precaução anticonceptiva adicional até que você tenha tomado os comprimidos corretamente por 7 dias seguidos. Além disso, entre em contato com o seu médico, uma vez que você pode não ter se protegido de ficar grávida.

Se tiver esquecido de tomar os comprimidos brancos ativos de uma cartela e não apresentar a menstruação mensal esperada durante a tomada dos comprimidos amarelos de placebo da mesma cartela, pode ser que esteja grávida.

Consulte o seu médico antes de começar a tomar a próxima cartela.

Comprimidos amarelos de placebo esquecidos Os últimos 4 comprimidos amarelos da quarta fileira são comprimidos de placebo que não contêm substâncias ativas.

Se você esqueceu de tomar um destes comprimidos, a confiabilidade de IZIZ é mantida. Jogue fora o(s) comprimido(s) amarelo(s) de placebo que você se esqueceu de tomar e continue a tomar os comprimidos seguintes no horário habitual.

Figura 1 Esquema: se estiver atrasada 24 horas ou mais do horário de tomada de comprimidos brancos Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Assim como todos os medicamentos, IZIZ pode causar eventos adversos embora nem todas as pessoas os apresentem.

Contate seu médico se perceber algum efeito indesejável, especialmente se forem graves ou persistentes, ou se houver alguma alteração na sua saúde que você julgue que possa ser causada pela pílula.

As reações adversas graves observadas com a pílula, bem como os sintomas relacionados, estão descritas no item "4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?" - "Coágulos sanguíneos (trombose)" e "Câncer".

As seguintes reações adversas foram associadas ao uso de acetato de nomegestrol + estradiol:

Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• acne
• alterações de ciclo menstrual (por exemplo, ausência de menstruação ou sangramento de privação/spotting [gotas ou manchas de sangue]) Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
• diminuição/perda de interesse por sexo
• depressão/humor deprimido, alterações de humor
• dor de cabeça ou enxaqueca (incluindo enxaqueca com aura)
• sensação de enjoo (náusea)
• menstruações intensas
• dor/desconforto/sensibilidade nas mamas
• dor pélvica, desconforto pélvico
• ganho de peso Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
• aumento do apetite, desejo por alimentos Mais de 1 comprimido branco esquecido Dias 1-24 Pergunte ao seu médico Apenas 1 comprimido branco esquecido (tomada com atraso de 24 horas ou mais) Dias 1-7 Você teve relação sexual na semana anterior ao esquecimento?

SIM

NÃO Dias 8-17

• Tome o último comprimido esquecido
• Utilize um método de barreira (preservativo) pelos próximos 7 dias
• Complete a cartela Dias 18-24
• Tome o comprimido esquecido
• Complete a cartela
• Tome o comprimido esquecido
• Termine os comprimidos brancos
• Descarte os 4 comprimidos amarelos
• Inicie a próxima cartela
• Pare de tomar os comprimidos brancos
• Tome um comprimido amarelo pelos próximos 3 dias
• Então comece a próxima cartela Ou
• retenção hídrica (edema)
• fogacho (ondas de calor)
• abdômen inchado, excesso de gás no estômago ou no intestino
• aumento de transpiração, sudorese noturna, perda de cabelo, coceira, pele seca, pele oleosa
• sensação de peso nos membros
• menstruações regulares mas escassas; menstruação irregular; aumento da mama; nódulo na mama; produção de leite embora não esteja grávida; síndrome pré-menstrual; dor durante a relação sexual; secura na vagina ou vulva; espasmo do útero
• irritabilidade
• aumento de enzimas hepáticas Raro (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
• diminuição do apetite
• aumento do interesse por sexo
• distúrbio de atenção
• olho seco, intolerância a lentes de contato
• boca seca
• manchas de pigmento marrom-douradas, principalmente na face; excessivo crescimento de cabelo
• odor vaginal, desconforto/dor na vagina ou vulva
• fome Os seguintes eventos adversos têm sido relatados em usuárias da associação acetato de nomegestrol + estradiol, porém a frequência não consegue ser estimada a partir dos dados disponíveis: coágulo sanguíneo na veia, coágulo sanguíneo na artéria, reação alérgica (hipersensibilidade).

Outras informações sobre as possíveis alterações adversas no ciclo menstrual (por exemplo, ausência ou irregularidade) durante o uso de IZIZ estão descritas no item "6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?" – Se você tiver um sangramento inesperado" e "Se uma ou mais menstruações atrasarem".

Se alguma das reações adversas ficar grave, ou se você perceber alguma reação adversa que não esteja listada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não houve relato de efeitos prejudiciais sérios com a ingestão de muitos comprimidos de acetato de nomegestrol + estradiol de uma só vez. Se você tiver tomado vários comprimidos de uma só vez, poderá apresentar náusea, vômitos ou sangramento vaginal. Se você descobrir que uma criança tomou IZIZ, peça aconselhamento médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS nº: 1.0033.0209 Farmacêutica responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP nº 25.125 Registrado por: Libbs Farmacêutica Ltda.

Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP

CNPJ: 61.230.314/0001-75 Fabricado por: Libbs Farmacêutica Ltda.

Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP Indústria Brasileira www.libbs.com.br Venda sob prescrição médica.

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 09/01/2019.

Identificação do medicamento

IZIZ acetato de nomegestrol + estradiol

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência

Apresentações

Comprimidos revestidos de acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg em embalagem com 24 comprimidos revestidos brancos (ativo) e 4 comprimidos revestidos amarelos (placebo) ou 72 comprimidos revestidos brancos (ativo) e 12 comprimidos revestidos amarelos (placebo).

Uso oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido branco contém: acetato de nomegestrol...................................................................................................................................2,5 mg estradiol hemi-hidratado...............................................................................................................................1,55 mg (equivalente a 1,5 mg de estradiol) Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio e macrogol.

Cada comprimido revestido amarelo contém:

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, talco, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro amarelo.

Indicações

Anticoncepção oral.

Resultados de eficácia

Em dois estudos randomizados, abertos e comparativos de eficácia-segurança, mais de 3.200 mulheres entre 18-50 anos de idade foram tratadas por até 13 ciclos consecutivos com acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg e mais de 1.000 mulheres com drospirenona 3 mg + etinilestradiol 30 mcg (regime de 21/7).

No grupo de acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg, foi relatado aumento de peso em 8,6% das mulheres (versus 5,7% no grupo comparador); sangramento de privação anormal (predominantemente ausência de sangramento de privação) em 10,5% das mulheres (versus 0,5% no grupo comparador); e acne em 15,4% das mulheres (versus 7,9% no grupo comparador) (veja "9. REAÇÕES ADVERSAS"). As avaliações de acne durante o tratamento com acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg mostraram que a maioria das mulheres (73,1%) não apresentou alteração no status da acne em comparação com o pré-tratamento, enquanto 16,8% apresentaram melhora da acne e 10,1% apresentaram novos casos ou agravamento da acne. Para o comparador drospirenona 3 mg – etinilestradiol 30 mcg, cuja menor dose tem a indicação para o tratamento da acne, 75,4% das mulheres não apresentaram alteração no status da acne, enquanto 20,4% apresentaram melhora e 4,2% apresentaram agravamento da acne.

No estudo clínico realizado com acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg na União Europeia, Ásia e Austrália, foram calculados os seguintes índices de Pearl para a faixa etária de 18-35 anos:

Falha do método: 0,40 (limite superior do intervalo de confiança 95%: 1,03) Falha do método e da usuária: 0,38 (limite superior do intervalo de confiança 95%: 0,97) No estudo clínico realizado com acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg nos Estados Unidos, Canadá e América Latina, foram calculados os seguintes índices de Pearl para a faixa etária de 18-35 anos:

Falha do método: 1,22 (limite superior do intervalo de confiança 95%: 2,18) Falha do método e da usuária: 1,16 (limite superior do intervalo de confiança 95%: 2,08) Em um estudo randomizado e aberto, 32 mulheres foram tratadas por 6 ciclos com acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg.

Após a descontinuação de acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg, o retorno da ovulação ocorreu em média 20,8 dias após a última tomada de comprimido, sendo que as ovulações mais precoces foram detectadas em 16 dias.

O ácido fólico é uma vitamina importante na fase inicial da gravidez. As concentrações séricas de ácido fólico permaneceram inalteradas durante e após o tratamento com acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg por 6 ciclos consecutivos em comparação com o basal.

Em um estudo randomizado, aberto e comparativo de 2 anos, mulheres de 21-35 anos de idade foram tratadas com acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg sem efeito clinicamente relevante sobre a densidade mineral óssea.

Um estudo randomizado, aberto, comparativo e multicêntrico foi realizado para determinar os efeitos de acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg sobre hemostasia, lipídios, metabolismo de carboidratos, função adrenal e da tireoide, e androgênios. Sessenta mulheres de 18-50 anos de idade foram tratadas com acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg por 6 ciclos consecutivos. Tolerância à glicose e sensibilidade à insulina permaneceram inalteradas e nenhum efeito clinicamente relevante sobre o metabolismo lipídico e a hemostasia foi observado. O acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg aumentou as proteínas carreadoras TBG e CBG, e induziu um pequeno aumento de SHBG. Os parâmetros androgênicos androstenediona, DHEA-S, testosterona total e livre foram significativamente reduzidos durante o uso de acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg.

A histologia endometrial foi investigada em um subgrupo de mulheres (n=32) em um estudo clínico após 13 ciclos de tratamento. Não houve qualquer resultado anormal.

População pediátrica Não há dados disponíveis sobre eficácia e segurança em adolescentes com menos de 18 anos de idade. Os dados farmacocinéticos disponíveis estão descritos no item "3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS -Farmacocinética".

Características farmacológicas

Farmacodinâmica Grupo farmacoterapêutico: hormônios sexuais e moduladores do sistema genital, progestagênios e estrogênios, combinações fixas, código ATC: G03AA14.

O acetato de nomegestrol é um progestagênio altamente seletivo derivado do hormônio esteroidal natural progesterona. O acetato de nomegestrol possui alta afinidade pelo receptor humano de progesterona e apresenta atividade antigonadotrópica, atividade antiestrogênica mediada por receptor de progesterona, atividade antiandrogênica moderada, e não apresenta atividade estrogênica, androgênica, glicocorticoide ou mineralocorticoide.

O estrogênio de IZIZ é o 17β-estradiol, um estrogênio natural idêntico ao 17β-estradiol (E2) endógeno humano.

Este estrogênio difere do estrogênio etinilestradiol utilizado em outros anticoncepcionais hormonais combinados orais (AHCOs) pela ausência do grupo etinil na posição 17-alfa. Durante o uso de IZIZ, as concentrações médias de E2 são comparáveis às concentrações de E2 durante a fase folicular inicial e a fase lútea tardia do ciclo menstrual (veja "3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética).

O efeito anticoncepcional de IZIZ é baseado na interação de vários fatores, cujos mais importantes são observados como a inibição da ovulação e as alterações do muco cervical.

Farmacocinética

• acetato de nomegestrol (NOMAC) Absorção: o acetato de nomegestrol administrado por via oral é rapidamente absorvido.

Concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 7 ng/mL são atingidas em 2 h após administração única. A biodisponibilidade absoluta após uma dose única é de 63%. Nenhum efeito clinicamente relevante dos alimentos foi observado sobre a biodisponibilidade do acetato de nomegestrol.

Distribuição: o acetato de nomegestrol se liga extensivamente à albumina (97-98%), mas não se liga à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina ligadora de corticoide (CBG). O volume de distribuição aparente do acetato de nomegestrol no estado de equilíbrio é de 1.645 ± 576 L.

Biotransformação: o acetato de nomegestrol é metabolizado em diversos metabólitos hidroxilados inativos pelas enzimas hepáticas do citocromo P450, principalmente a CYP3A4 e a CYP3A5 com possível contribuição da CYP2C19 e da CYP2C8. O acetato de nomegestrol e seus metabólitos hidroxilados sofrem amplo metabolismo de fase 2 para formar conjugados glicurônicos e de sulfato. A depuração aparente no estado de equilíbrio é de 26 L/h.

Eliminação: a meia-vida de eliminação (t1/2) é de 46 h (variando de 28-83 h) no estado de equilíbrio. A meia-vida de eliminação dos metabólitos não foi determinada.

O acetato de nomegestrol é excretado pela urina e pelas fezes. Aproximadamente 80% da dose é excretada na urina e nas fezes dentro de 4 dias. A excreção do acetato de nomegestrol foi quase completa após 10 dias e as quantidades excretadas foram maiores nas fezes do que na urina.

Linearidade: observou-se linearidade de dose na faixa de 0,625-5 mg (determinada em mulheres férteis e pós-menopáusicas).

Condições no estado de equilíbrio: a farmacocinética do acetato de nomegestrol não é influenciada pela SHBG. O estado de equilíbrio é atingido após 5 dias. Concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 12 ng/mL são atingidas 1,5 h após a administração. As concentrações médias plasmáticas de estado de equilíbrio são de 4 ng/mL.

Interações medicamentosas: o acetato de nomegestrol não causa indução ou inibição observável in vitro de qualquer enzima do citocromo P450 e não apresenta interação clinicamente relevante com o transportador P-gp.

• estradiol (E2) Absorção: após administração oral, o estradiol sofre considerável efeito de primeira passagem. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 1%. Nenhum efeito clinicamente relevante da presença de alimentos foi observado sobre a biodisponibilidade do estradiol.

Distribuição: a distribuição de estradiol exógeno e endógeno é similar. Os estrogênios são amplamente distribuídos no organismo e são, em geral, encontrados em maiores concentrações nos órgãos-alvo de hormônios sexuais. O estradiol circula no sangue ligado à SHBG (37%) e à albumina (61%), enquanto apenas aproximadamente 1-2% fica livre.

Biotransformação: o estradiol exógeno oral é amplamente metabolizado. O metabolismo do estradiol exógeno e endógeno é similar. O estradiol é rapidamente transformado no intestino e no fígado em vários metabólitos, principalmente em estrona, os quais são subsequentemente conjugados e passam por circulação entero-hepática.

Existe um equilíbrio dinâmico entre o estradiol, a estrona e a estrona-sulfato devido a várias atividades enzimáticas incluindo estradiol-desidrogenases, sulfotransferases e arilsulfatases. A oxidação da estrona e do estradiol envolve as enzimas do citocromo P450, principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extra-hepática), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 e CYP2C9.

Eliminação: o estradiol é rapidamente depurado da circulação. Devido ao metabolismo e à circulação entero-hepática, um grande grupo circulante de sulfatos e glicuronídeos estrogênicos está presente. Isso resulta em uma meia-vida de eliminação corrigida pelo nível basal altamente variável de estradiol, que é calculada como sendo de 3,6 ± 1,5 h após administração intravenosa.

Condições no estado de equilíbrio: as concentrações séricas máximas de estradiol são de aproximadamente 90 pg/mL e são atingidas 6 h após a administração. As concentrações séricas médias são de 50 pg/mL e essas concentrações de estradiol correspondem às das fases inicial e tardia do ciclo menstrual de uma mulher.

Populações especiais

• População pediátrica: a farmacocinética do acetato de nomegestrol (objetivo primário) após uma única administração oral da associação acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg em mulheres saudáveis adultas e adolescentes pós-menarca foi similar. A exposição ao estradiol (objetivo secundário) foi similar em mulheres adolescentes versus adultas durante as primeiras 24 horas, e menor após 24 horas. A relevância clínica desse resultado é desconhecida.
• Efeito da insuficiência renal: não foi realizado estudo para avaliar o efeito da doença renal sobre a farmacocinética da associação acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg.
• Efeito da insuficiência hepática: não foi conduzido estudo para avaliar o efeito da doença hepática sobre a farmacocinética da associação acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg. No entanto, os hormônios esteroides podem ser pouco metabolizados em mulheres com insuficiência hepática.
• Grupos étnicos: não foi realizado estudo formal para determinar a farmacocinética em grupos étnicos.

Contraindicações

Os anticoncepcionais hormonais combinados (AHCs) não devem ser utilizados na presença de qualquer uma das condições listadas a seguir. Como nenhum dado epidemiológico de anticoncepcionais hormonais combinados orais (AHCOs) contendo 17β-estradiol está disponível ainda, as contraindicações para AHCs contendo etinilestradiol são consideradas aplicáveis ao uso de IZIZ. Caso qualquer uma das condições apareça pela primeira vez durante o uso de IZIZ, o medicamento deverá ser interrompido imediatamente.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres nas seguintes condições:

• Hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer um dos excipientes de IZIZ.
• Presença ou histórico de trombose venosa (trombose venosa profunda, embolia pulmonar).
• Presença ou histórico de trombose arterial (por exemplo, infarto do miocárdio) ou condições prodrômicas (por exemplo, crise isquêmica transitória, angina pectoris).
• Presença ou histórico de acidente vascular cerebral.
• Histórico de enxaqueca com sintomas neurológicos focais.
• Presença de um fator de risco grave ou de fatores de risco múltiplos para trombose venosa ou arterial (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES") como:
• diabetes mellitus com sintomas vasculares;
• hipertensão grave;
• dislipoproteinemia grave.
• Cirurgia de grande porte com imobilização prolongada (veja “5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções”).

• Predisposição hereditária ou adquirida para trombose venosa ou arterial, como resistência à proteína C ativada (PCa), deficiência de antitrombina-III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S, hiper-homocisteinemia e anticorpos antifosfolipídicos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).
• Pancreatite ou histórico de pancreatite se associado à hipertrigliceridemia grave.
• Presença ou histórico de doença hepática grave enquanto os valores de função hepática não retornarem ao normal.
• Presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos).
• Presença ou suspeita de malignidades influenciadas por esteroides sexuais (por exemplo, de órgãos genitais ou das mamas).
• Gravidez ou suspeita de gravidez.

Gravidez Este medicamento é contraindicado para uso durante a gravidez ou em caso de suspeita de gravidez (veja "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gravidez e lactação").

Advertências e precauções

Se alguma das condições/fatores de risco relacionados a seguir estiver presente, os benefícios do uso de IZIZ devem ser avaliados contra os possíveis riscos para a mulher individualmente e discutidos com a paciente antes de ela decidir iniciar o uso de IZIZ. Em caso de agravamento, exacerbação ou primeira ocorrência de alguma dessas condições ou fatores de risco, a mulher deve entrar em contato com o seu médico. O médico, então, deve decidir se o uso de IZIZ deve ser descontinuado. Todos os dados apresentados a seguir são baseados nos dados epidemiológicos obtidos com AHCs que contêm etinilestradiol. IZIZ contém 17β-estradiol. Como nenhum dado epidemiológico está disponível ainda para AHCOs que contêm 17β-estradiol, as mesmas advertências são consideradas aplicáveis ao uso de IZIZ.

Distúrbios circulatórios Os seguintes dados são baseados nos dados epidemiológicos obtidos com AHCs contendo etinilestradiol. IZIZ contém 17β-estradiol. Como nenhum dado epidemiológico está disponível ainda para AHCOs que contenham 17β-estradiol, as mesmas advertências são consideradas aplicáveis ao uso de IZIZ.

• O uso de AHCs é associado a um aumento do risco de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação ao não uso. O risco de TEV é maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um AHC. O risco é também aumentado após o início do uso de AHC ou reinício de uso do mesmo AHC ou de um diferente, após uma interrupção de 4 semanas ou mais.
• Estudos epidemiológicos demonstraram que a incidência de TEV em mulheres sem fator de risco conhecido para TEV que utilizam AHCs de estrogênio em baixa dose (< 50 mcg de etinilestradiol) varia de aproximadamente 3-12 casos por 10.000 mulheres-ano. Isso se compara com 1-5 casos por 10.000 mulheres-ano para não usuárias e 5-20 casos por 10.000 mulheres-ano para mulheres grávidas.

A TEV é fatal em 1-2% dos casos.

• A figura a seguir mostra o risco de desenvolvimento de TEV para mulheres não grávidas e que não usam AHCs, para mulheres que usam AHCs, para mulheres grávidas e para mulheres em período pós-parto. Para colocar em perspectiva o risco de desenvolvimento de TEV: se 10.000 mulheres que não estão grávidas e não usam AHCs são acompanhadas por um ano, entre 1-5 dessas mulheres desenvolverão TEV.

Probabilidade de desenvolvimento de TEV *AHC = anticoncepcional hormonal combinado.

**Dados de gravidez baseados na duração real da gravidez em estudos de referência. Com base em uma suposição modelo em que a duração da gravidez é de nove meses, a razão é de 7 para 27 por 10.000 mulheres-ano.

• Não se sabe como IZIZ influencia esse risco em comparação com outros AHCs.
• Estudos epidemiológicos também associaram o uso de AHCs com um maior risco de tromboembolia arterial (infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório).
• Há relatos extremamente raros da ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos em usuárias de AHCs como, por exemplo, veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas.
• Os sintomas de trombose venosa ou arterial ou de acidente vascular cerebral podem incluir: dor e/ou inchaço unilateral incomum na perna; dor torácica súbita grave, irradiada ou não para o braço esquerdo; dispneia súbita; início súbito de tosse; cefaleia incomum, grave e prolongada; perda súbita de visão parcial ou completa; diplopia; dificuldade de fala ou afasia; vertigem; colapso com ou sem convulsão focal; fraqueza ou dormência muito acentuada afetando subitamente um dos lados ou uma parte do corpo; distúrbios motores; abdome “agudo”.
• O risco de eventos tromboembólicos venosos aumenta com:
• aumento da idade;
• histórico familiar positivo (isto é, tromboembolia venosa em irmãos ou pais em idade relativamente precoce). Se houver suspeita de predisposição hereditária, a mulher deve ser encaminhada a um especialista para aconselhamento antes de decidir sobre o uso de qualquer anticoncepcional hormonal;
• imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer cirurgia nas pernas ou grande trauma. Nessas situações, recomenda-se descontinuar o uso (no caso de cirurgia eletiva, pelo menos com 4 semanas de antecedência) e não reiniciar o uso antes de 2 semanas após completa remobilização. Tratamento antitrombótico deve ser considerado se o uso de AHCO não tiver sido descontinuado com antecedência. Veja também “4. CONTRAINDICAÇÕES”;
• obesidade (índice de massa corporal acima de 30 kg/m 2).
• Não existe consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial na etiologia da trombose venosa.
• O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de acidente vascular cerebral aumenta com:
• aumento da idade;
• tabagismo (com tabagismo intenso e aumento da idade o risco aumenta mais, especialmente em mulheres acima dos 35 anos de idade. Mulheres com mais de 35 anos de idade devem ser fortemente aconselhadas a não fumar se desejarem utilizar um AHCO);
• dislipoproteinemia;
• obesidade (índice de massa corporal acima de 30 kg/m 2);
• hipertensão;
• enxaqueca;
• doença cardíaca valvular;
• fibrilação atrial;
• histórico familiar positivo (trombose arterial em irmãos ou pais em idade relativamente precoce). Se houver suspeita de predisposição hereditária, a mulher deve ser encaminhada a um especialista para aconselhamento antes de decidir sobre o uso de qualquer anticoncepcional hormonal.
• Outras condições médicas associadas a eventos adversos circulatórios incluem diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia falciforme.
• O aumento do risco de tromboembolia no puerpério deve ser considerado (veja “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gravidez e lactação).
• Um aumento na frequência ou gravidade da enxaqueca durante o uso de AHCO (que pode ser prodrômico de um evento vascular cerebral) pode ser uma razão para descontinuação imediata do uso de IZIZ.

Mulheres que utilizam AHCOs devem ser especificamente indicadas a contatar os seus médicos em caso de possíveis sintomas de trombose. Em caso de ocorrência ou suspeita de trombose, o uso de AHCO deve ser descontinuado. Deve-se iniciar anticoncepção adequada devido à teratogenicidade da terapia anticoagulante (cumarinas).

Tumores Todos os dados apresentados a seguir são baseados em dados epidemiológicos obtidos com AHCOs que contêm etinilestradiol. IZIZ contém 17β-estradiol. Uma vez que dados epidemiológicos ainda não estão disponíveis para AHCOs que contenham 17β-estradiol, as mesmas advertências são consideradas aplicáveis ao uso de IZIZ.

• O fator de risco mais importante para câncer de colo do útero é a infecção persistente pelo papilomavírus humano (HPV). Estudos epidemiológicos indicaram que o uso prolongado de AHCOs contendo etinilestradiol contribui para esse aumento de risco, mas há incertezas sobre a extensão na qual esse achado é atribuível a variáveis de confusão, como exames mais frequentes do colo do útero e diferença no comportamento sexual incluindo o uso de anticoncepcionais de barreira, ou a uma associação causal.
• Com o uso de AHCOs de doses mais altas (50 mcg de etinilestradiol) o risco de câncer endometrial e de ovário é reduzido. Ainda precisa ser confirmado se isto também se aplica aos AHCOs contendo 17β-estradiol.
• Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos relatou que há um aumento discreto do risco relativo (RR = 1,24) de o câncer de mama ser diagnosticado em mulheres que estejam utilizando atualmente AHCOs com etinilestradiol. O aumento de risco desaparece gradativamente ao longo de 10 anos após a descontinuação do uso do AHCO. Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o maior número de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de AHCO é pequeno em relação ao risco global de câncer de mama. O câncer de mama diagnosticado em usuárias de AHCOs tende a ser clinicamente menos avançado do que o diagnosticado em mulheres que nunca os usaram.
• Em um outro estudo epidemiológico de 1,8 milhões de mulheres dinamarquesas, seguido de uma média de 10,9 anos, o RR reportado de câncer de mama entre usuárias de AHCO aumentou com um maior tempo de uso em comparação com mulheres que nunca usaram AHCO (RR geral = 1,19; RR variou de 1,17 a 1 para uso por menos de 5 anos e para 1,46 após mais de 10 anos de uso). A diferença de risco absoluto relatada (número de casos de câncer de mama entre não-usuárias comparado com usuárias atuais e recentes de AHCO) for pequena: 13 por 100.000 mulheres-ano.
• Estudos epidemiológicos não fornecem evidências de causa. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido a um diagnóstico mais precoce do câncer de mama em usuárias de AHCO, aos efeitos biológicos dos AHCOs ou a uma combinação de ambos.
• Foram raramente relatados, em usuárias de AHCOs, tumores hepáticos benignos e, ainda mais raramente, tumores hepáticos malignos. Em casos isolados, esses tumores causaram hemorragia intra-abdominal potencialmente fatal. Portanto, quando ocorrer dor abdominal superior intensa, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal em mulheres usuárias de AHCOs, a presença de tumor hepático no diagnóstico diferencial deve ser considerada.

Hepatite C

• Durante estudos clínicos com combinações de medicamentos utilizados no tratamento do vírus de hepatite C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabuvir, aumentos de ALT maior que 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) foi significativamente mais frequente em mulheres utilizando medicamentos contendo etinilestradiol, tais como os ACHs. Mulheres utilizando medicamentos contendo estrogênios excetuando o etinilestradiol, tal como o estradiol, tiveram uma taxa de aumento de ALT similar àquelas que não receberam estrogênio; porém, devido ao número limitado de mulheres usando esses outros estrogênios, recomenda-se precaução na coadministração com combinações de regime de tratamento com medicamentos contendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabuvir. Veja o item “6. INTERAÇÕES

Medicamentosas”.

Outras condições Todos os dados apresentados a seguir são baseados nos dados epidemiológicos obtidos com AHCOs que contêm etinilestradiol. IZIZ contém 17β-estradiol. Uma vez que dados epidemiológicos ainda não estão disponíveis para AHCOs que contêm 17β-estradiol, as mesmas advertências são consideradas aplicáveis ao uso de IZIZ.

• Mulheres portadoras ou com histórico familiar de hipertrigliceridemia apresentam maior risco de pancreatite ao utilizarem AHCOs.
• Embora pequenos aumentos da pressão arterial tenham sido relatados em muitas mulheres usando AHCOs, aumentos clinicamente relevantes são raros. Não foi estabelecida uma relação entre o uso de AHCO e a hipertensão clínica. No entanto, se uma hipertensão sustentada clinicamente significativa se desenvolver durante o uso de um AHCO, é prudente que o médico suspenda o uso de AHCO e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso de AHCO pode ser reintroduzido se puderem ser obtidos valores normais de pressão arterial com o tratamento anti-hipertensivo. Em sete estudos clínicos multicêntricos de até dois anos de duração não foram observadas alterações clinicamente relevantes de pressão arterial com a associação acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg.
• A ocorrência ou deterioração das seguintes condições foi relatada tanto na gestação como no uso de AHCO, porém a evidência de uma associação com o uso de AHCO não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda de audição relacionada à otosclerose.
• Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema.
• Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso do AHCO até que os exames da função hepática retornem ao normal. A recorrência de icterícia colestática que ocorreu pela primeira vez durante a gestação ou uso anterior de esteroides sexuais requer a descontinuação do uso dos AHCOs.
• Embora os AHCOs possam apresentar efeitos sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose, não há evidências da necessidade de alterar o esquema terapêutico em mulheres diabéticas utilizando AHCOs de baixas doses (contendo < 0,05 mg de etinilestradiol). Entretanto, mulheres diabéticas devem ser criteriosamente monitoradas durante o tratamento com AHCOs, especialmente nos primeiros meses de uso. A associação acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg não apresentou efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose em mulheres saudáveis (veja "3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacodinâmica").
• Doença de Crohn, colite ulcerativa e agravamento da depressão foram associadas ao uso de AHCOs.
• Ocasionalmente pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com histórico de cloasma gravídico. As mulheres com tendência a apresentar cloasma devem evitar a exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem tomando AHCOs.
• Pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má-absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Exame/consulta médica Antes de iniciar ou reinstituir o uso de IZIZ, deve-se fazer anamnese completa (incluindo histórico familiar) e deve-se descartar a ocorrência de gravidez. A pressão arterial deve ser medida e, se clinicamente indicado, deve ser realizado exame físico orientado pelas contraindicações (veja "4. CONTRAINDICAÇÕES") e advertências (veja "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES"). As mulheres também devem ser orientadas a ler cuidadosamente a bula com as informações para as pacientes e respeitar suas recomendações. A frequência e a natureza das avaliações periódicas adicionais devem se basear nas diretrizes práticas estabelecidas e ser adaptadas individualmente. As mulheres devem ser alertadas de que anticoncepcionais orais não protegem contra infecções pelo vírus HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

Eficácia reduzida A eficácia dos AHCOs pode ser reduzida quando, por exemplo, a usuária se esquecer de tomar os comprimidos (veja "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR"), apresentar distúrbios gastrintestinais enquanto estiver tomando o comprimido ativo (veja "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR") ou administrá-los concomitante com outros medicamentos que diminuem as concentrações plasmáticas do acetato de nomegestrol (veja "6. INTERAÇÕES

Medicamentosas").

Controle do ciclo Pode ocorrer sangramento irregular (spotting ou sangramento inesperado) com todos os AHCOs, especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular é apenas importante após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos. A porcentagem de mulheres que tomam acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg e apresentaram sangramento intracíclico após esse período de adaptação variou de 15-20%.

Se as irregularidades de sangramento persistirem ou ocorrerem após ciclos previamente regulares, então, causas não hormonais devem ser consideradas e medidas diagnósticas adequadas são indicadas para se descartar a hipótese de malignidade ou gravidez. Essas medidas podem incluir curetagem.

A duração do sangramento de privação em mulheres que utilizam acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg é de 3-4 dias em média.

Também pode acontecer de não haver sangramento de privação em usuárias de acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg sem estas estarem grávidas. Durante os estudos clínicos, a ausência de sangramento de privação variou de 18% a 32% (durante os ciclos 1-12). Nesses casos, a ausência de sangramento de privação não foi associada a uma maior ocorrência de sangramento irregular nos ciclos subsequentes. 4,6% das mulheres apresentaram ausência de sangramento de privação em cada um dos três primeiros ciclos de uso. Dentro desse subgrupo, a porcentagem de mulheres com ausência de sangramento de privação nos últimos ciclos foi alta, variando de 76% a 87%. Dos 28% de mulheres com ausência de sangramento de privação em pelo menos um ciclo (durante os ciclos 2, 3 ou 4), 51% a 62% também apresentaram ausência de sangramento de privação nos ciclos posteriores.

Se ocorrer ausência de sangramento de privação e IZIZ tiver sido administrado de acordo com as instruções descritas no item "8. POSOLOGIA E MODO DE USAR", é improvável que a mulher esteja grávida. Se IZIZ não tiver sido tomado conforme as instruções ou se houver ausência de dois sangramentos de privação consecutivos, deve-se descartar a possibilidade de gravidez antes de a mulher continuar o uso de IZIZ.

População pediátrica Não se sabe se a quantidade de estradiol no IZIZ é suficiente para manter concentrações adequadas de estradiol em adolescentes, especialmente para acúmulo de massa óssea (veja “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Farmacocinética”).

Gravidez e lactação IZIZ não é indicado durante a gravidez.

Se ocorrer gravidez enquanto estiver tomando IZIZ, deve-se interromper o seu uso. A maioria dos estudos epidemiológicos não revelou aumento do risco de defeitos congênitos em bebês de mulheres que utilizaram AHCOs contendo etinilestradiol antes da gravidez, nem efeito teratogênico quando os AHCOs contendo etinilestradiol foram tomados inadvertidamente durante o início da gravidez.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Dados clínicos sobre um número limitado de casos de gravidez exposta não indicam efeito adverso da associação acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg sobre o feto ou neonato. Nos estudos em animais, observou-se toxicidade reprodutiva com a combinação de acetato de nomegestrol/estradiol.

A lactação pode ser influenciada pelos AHCOs na medida em que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Portanto, o uso de AHCOs não deve ser recomendado até que a lactante tenha desmamado completamente seu bebê e um método anticoncepcional alternativo deve ser proposto a mulheres que desejem amamentar. Pequenas quantidades de esteroides anticoncepcionais e/ou seus metabólitos podem ser excretados com o leite, mas não há evidências de que isto afete de forma adversa a saúde do lactente.

Fertilidade IZIZ é indicado para prevenção da gravidez. Para informações sobre o retorno da fertilidade, veja "3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacodinâmica".

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Nenhum estudo sobre os efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado com IZIZ. No entanto, nenhum efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas foi observado em usuárias de AHCOs.

Interações medicamentosas

Nota: as bulas dos medicamentos concomitantes devem ser consultadas para identificação de interações potenciais.

Influência de outros medicamentos sobre IZIZ Interações entre anticoncepcionais orais e medicamentos indutores enzimáticos podem causar sangramento inesperado e falha anticonceptiva.

Metabolismo hepático: podem ocorrer interações com medicamentos ou produtos fitoterápicos indutores de enzimas microssomais, especificamente enzimas do citocromo P450 (CYP) que podem resultar em aumento da depuração, reduzindo a concentração plasmática dos hormônios sexuais e podem diminuir a eficácia de anticoncepcionais combinados orais incluindo IZIZ. Esses produtos incluem: fenitoína, fenobarbital, primidona, bosentana, carbamazepina, rifampicina e medicamentos ou preparações à base de plantas contendo erva-de-são-joão, e, em menor extensão, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e alguns inibidores da protease HIV (por exemplo, ritonavir e nelfinavir) e inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa (por exemplo, nevirapina e efavirenz).

A indução enzimática pode ocorrer após alguns dias de tratamento. A indução máxima é geralmente observada em algumas semanas. Após descontinuação da terapia, a indução enzimática pode durar por até 28 dias.

Quando coadministradas com anticoncepcionais hormonais, muitas combinações de inibidores de protease do HIV (por exemplo, nelfinavir) e inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa (por exemplo, nevirapina), e/ou combinações com medicamentos utilizados no tratamento do vírus da hepatite C (HCV) (por exemplo, boceprevir, telaprevir), podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas dos progestagênios, incluindo o acetato de nomegestrol ou o estrogênio. O efeito líquido dessas alterações pode ser clinicamente relevante em alguns casos.

Mulheres que estejam recebendo quaisquer desses medicamentos indutores de enzimas hepáticas ou produtos fitoterápicos listados anteriormente devem ser informadas de que a eficácia de IZIZ pode estar reduzida. Um método anticonceptivo de barreira também deve ser utilizado durante a administração do medicamento indutor de enzimas hepáticas e nos 28 dias após a descontinuação do medicamento indutor de enzimas hepáticas.

Caso a administração do medicamento concomitante continue após o término dos comprimidos ativos da cartela atual, a próxima cartela deve ser iniciada logo em seguida a estes, sem considerar o intervalo usual de comprimidos placebo.

Para mulheres em terapia prolongada com medicamentos indutores de enzimas hepáticas, um método anticoncepcional alternativo que não seja afetado por medicamentos indutores de enzimas deve ser considerado.

A administração concomitante de inibidores fortes (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina) ou moderados (por exemplo, fluconazol, diltiazem, eritromicina) da CYP3A podem aumentar as concentrações séricas dos estrogênios ou dos progestagênios. Estudos de interação medicamentosa não foram realizados com a associação acetato de nomegestrol + estradiol, mas dois estudos com rifampicina e cetoconazol, respectivamente, foram realizados com doses mais elevadas de combinação de acetato de nomegestrol-estradiol (acetato de nomegestrol 3,75 mg + 1,5 mg de estradiol) em mulheres na pós-menopausa. O uso concomitante de rifampicina diminui a AUC0-∞ de acetato de nomegestrol em 95% e aumenta a AUC0-último de estradiol em 25%. O uso concomitante de cetoconazol (dose única de 200 mg) não modifica o metabolismo do estradiol, mas foram observados aumentos no pico de concentração (85%) e de AUC0-∞ (115%) de acetato de nomegestrol, os quais não tiveram relevância clínica. Conclusões similares são esperadas em mulheres em idade fértil.

Influência de IZIZ sobre outros medicamentos Os anticoncepcionais orais podem afetar o metabolismo de outros medicamentos. Dessa forma, as concentrações plasmáticas e tissulares podem aumentar (por exemplo, a ciclosporina) ou diminuir (por exemplo, lamotrigina).

Outras interações Durante estudos clínicos com combinações de medicamentos utilizados no tratamento do vírus de hepatite C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabuvir, aumentos de ALT maior que 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) foi significativamente mais frequente em mulheres utilizando medicamentos contendo etinilestradiol, tais como os ACHs. Mulheres utilizando medicamentos contendo estrogênios excetuando o etinilestradiol, tal como o estradiol, tiveram uma taxa de aumento de ALT similar àquelas que não receberam estrogênio; porém, devido ao número limitado de mulheres usando esses outros estrogênios, recomenda-se precaução na coadministração com combinações de regime de tratamento com medicamentos contendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir com ou sem dasabuvir.

Exames laboratoriais O uso de AHCOs pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos hepáticos, da tireoide, adrenais e renais, concentrações plasmáticas de proteínas (carreadoras), por exemplo, globulinas transportadoras de corticosteroide e de frações de lipídeos/lipoproteínas, parâmetros de metabolismo de carboidratos, e parâmetros de coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro da faixa laboratorial normal.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto dos comprimidos revestidos de IZIZ: os comprimidos ativos são brancos, circulares e biconvexos.

Os comprimidos de placebo são amarelos, circulares e biconvexo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Posologia Deve-se tomar um comprimido diariamente por 28 dias consecutivos. Cada cartela começa com 24 comprimidos brancos ativos seguidos de 4 comprimidos amarelos de placebo. Uma cartela subsequente é iniciada imediatamente após o término da cartela anterior, sem interrupção na ingestão diária de comprimidos e independentemente da presença ou ausência de sangramento de privação. O sangramento de privação em geral começa no dia 2-3 após a ingestão do último comprimido branco e pode ser que não termine antes que a próxima cartela seja iniciada (veja "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Controle do ciclo").

Populações especiais Insuficiência renal: embora dados de pacientes com insuficiência renal não estejam disponíveis, é improvável que a insuficiência renal afete a eliminação do acetato de nomegestrol e do estradiol.

Insuficiência hepática: não foram realizados estudos clínicos em pacientes com insuficiência hepática. Como o metabolismo de hormônios esteroides pode ser comprometido em pacientes com doença hepática grave, o uso de IZIZ por estas mulheres não é indicado se os valores de função hepática não tiverem voltado ao normal (veja

"4. contraindicações").

Como tomar IZIZ Os comprimidos devem ser tomados todos os dias aproximadamente no mesmo horário independentemente das refeições. Os comprimidos devem ser tomados com um pouco de líquido, conforme necessário, e na ordem estabelecida na cartela. São fornecidos adesivos marcados com os 7 dias da semana. A mulher deve escolher o adesivo que começa com o dia em que ela começa a tomar os comprimidos e colá-lo na cartela.

Como começar a tomar IZIZ Sem ter utilizado anticoncepcional hormonal (no mês anterior) Deve-se começar a tomar os comprimidos no primeiro dia do ciclo natural da mulher (ou seja, o primeiro dia de menstruação). Fazendo assim, nenhuma medida anticonceptiva adicional é necessária. Pode-se começar nos dias 2-5, mas durante a primeira cartela de comprimidos um método de barreira deve ser utilizado até que a mulher tenha completado 7 dias de tomada de comprimidos brancos sem interrupção (veja Figura 1).

Troca de um anticoncepcional hormonal combinado (anticoncepcional hormonal combinado oral (AHCO), anel vaginal ou adesivo transdérmico) A mulher deve iniciar IZIZ de preferência no dia seguinte ao da administração do último comprimido ativo (o último comprimido que contém as substâncias ativas) do AHCO utilizado anteriormente, ou o mais tardar, no dia seguinte ao do intervalo habitual sem tratamento ou do comprimido placebo de seu tratamento anterior com AHCO. No caso de anel vaginal ou adesivo transdérmico, a mulher deve iniciar o uso de IZIZ de preferência no dia da retirada do anel ou do adesivo, ou o mais tardar, no dia em que a aplicação seguinte deveria ser realizada.

Troca de um medicamento à base de progestagênio isolado (minipílula, injeção, implante) ou sistema intrauterino (SIU) que libera progestagênio A troca da minipílula pode ser feita em qualquer dia e IZIZ deve ser iniciado no dia seguinte. Implante ou SIU podem ser retirados em qualquer dia e a troca por IZIZ deve ser feita no dia de sua retirada. No caso de medicamento injetável, deve-se iniciar o uso de IZIZ no dia em que seria administrada a próxima injeção.

Em todos esses casos, a mulher deve ser aconselhada de que é necessária a utilização de um método anticonceptivo adicional de barreira até que tenha completado 7 dias de tratamento ininterrupto com os comprimidos brancos ativos.

Após aborto no primeiro trimestre de gestação Pode-se iniciar imediatamente. Nesse caso, não há necessidade da utilização de um método anticonceptivo adicional.

Após o parto ou pós-aborto no segundo trimestre de gestação A mulher deve ser orientada a iniciar entre os dias 21 e 28 após o parto ou aborto no segundo trimestre de gestação. Quando iniciar depois desse período, a mulher deve ser orientada a utilizar um método anticoncepcional adicional de barreira durante os primeiros 7 dias de tratamento ininterrupto com os comprimidos brancos ativos. No entanto, se a mulher já tiver mantido alguma relação sexual antes de iniciar o tratamento, deve-se descartar a possibilidade de gravidez antes de ela iniciar o uso do AHCO, ou então, deve-se esperar que ocorra a primeira menstruação para iniciar o tratamento anticoncepcional.

Para lactantes, veja "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Gravidez e lactação".

Ao reiniciar o uso de IZIZ, o risco aumentado de TEV durante o período pós-parto deve ser considerado (veja

“5. advertências e precauções”).

Conduta se a mulher se esquecer de tomar o comprimido As orientações a seguir devem ser seguidas apenas se a mulher tiver se esquecido de tomar os comprimidos brancos ativos:

• Se a mulher estiver menos de 24 horas atrasada para tomar qualquer comprimido ativo, a proteção anticonceptiva não estará reduzida. A mulher deve tomar o comprimido assim que se lembrar e os próximos devem ser tomados no horário habitual.
• Caso a mulher esteja atrasada 24 horas ou mais para tomar qualquer comprimido ativo, a proteção anticonceptiva pode ficar reduzida. A conduta em caso de esquecimento pode ser orientada pelas seguintes duas normas básicas:
• 7 dias de administração ininterrupta dos “comprimidos brancos ativos” são necessários para se obter supressão adequada do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano.
• Quanto mais “comprimidos brancos ativos” forem esquecidos e quanto mais próximo da tomada dos 4 comprimidos amarelos de placebo isso ocorrer, maior o risco de uma gravidez.

Figura 1 Dias 1-7 A mulher deve tomar o comprimido branco esquecido assim que se lembrar, mesmo se isso significar a administração de dois comprimidos ao mesmo tempo. Ela deve, então, continuar a tomar os comprimidos seguintes no horário habitual. Além disso, um método de barreira como, por exemplo, um preservativo deve ser utilizado até que ela tenha completado 7 dias de tratamento ininterrupto com os comprimidos brancos ativos. Se a mulher tiver mantido relação sexual nos 7 dias anteriores, a possibilidade de gravidez deve ser considerada.

Dias 8-17 A mulher deve tomar o último comprimido branco esquecido assim que se lembrar, mesmo se isso significar a administração de dois comprimidos ao mesmo tempo. Ela deve, então, continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual. Considerando que a mulher tenha tomado os comprimidos corretamente durante os 7 dias anteriores ao do comprimido esquecido, não há necessidade de ela utilizar precauções contraceptivas adicionais. No entanto, caso ela tenha se esquecido de tomar mais de um comprimido, ela deverá ser orientada a utilizar precauções adicionais até que tenha tomado os comprimidos brancos por 7 dias ininterruptos.

Dias 18-24 O risco de confiabilidade reduzida é iminente por causa da proximidade à fase de uso dos comprimidos amarelos de placebo. Entretanto, ajustando-se o esquema de ingestão dos comprimidos, a proteção anticonceptiva reduzida ainda pode ser evitada. Ao aderir a uma das duas opções seguintes não há, portanto, necessidade de utilizar precauções contraceptivas adicionais, contanto que durante os 7 dias anteriores ao do esquecimento do primeiro comprimido, a mulher tenha tomado todos os comprimidos corretamente. Se este não for o caso, ela deverá adotar a primeira dessas duas opções e utilizar precauções adicionais pelos 7 dias seguintes.

1. A mulher deve tomar o último comprimido esquecido tão logo se lembre, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Ela então deve continuar a tomar os comprimidos no horário habitual até que os comprimidos ativos acabem. Os 4 comprimidos de placebo da última fileira da cartela devem ser descartados. A próxima cartela deverá ser iniciada imediatamente. É improvável que a mulher tenha sangramento de privação até o final da seção de comprimidos ativos da segunda cartela, mas ela poderá apresentar spotting ou sangramento inesperado nos dias de ingestão dos comprimidos.

2. A mulher pode também ser aconselhada a interromper a ingestão dos comprimidos ativos da cartela atual. Ela deverá então tomar os comprimidos de placebo da última fileira da cartela por no máximo 3 dias, de modo que o número total de comprimidos de placebo e comprimidos brancos ativos juntos não seja maior do que 4, e subsequentemente, continuar com a próxima cartela.

Caso a mulher se esqueça de tomar os comprimidos e posteriormente não apresente sangramento de privação na fase de uso dos comprimidos de placebo, a possibilidade de gravidez deverá ser considerada.

Atenção: se a mulher não tiver certeza do número ou da cor dos comprimidos esquecidos e de qual orientação seguir, um método de barreira deve ser utilizado até que ela tenha completado 7 dias de tratamento ininterrupto com os comprimidos brancos ativos.

Esquecimento de tomada dos comprimidos amarelos de placebo A proteção anticonceptiva não fica reduzida. Os comprimidos amarelos da última (4ª) fileira da cartela podem ser desconsiderados. No entanto, os comprimidos esquecidos devem ser descartados para evitar o prolongamento não intencional da fase de comprimidos de placebo.

Conduta em caso de distúrbios gastrintestinais Em caso de distúrbios gastrintestinais graves (por exemplo, vômitos e diarreia), a absorção das substâncias ativas pode não ter sido completa e devem ser adotadas medidas anticonceptivas adicionais.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão do comprimido branco, o comprimido deve ser considerado como esquecido e um novo comprimido deve ser tomado o mais rapidamente possível. O novo comprimido deve ser tomado em até 24 horas do horário habitual de tomada dos comprimidos, se possível. O próximo comprimido deve então ser tomado no horário habitual. Caso se passem 24 horas ou mais desde a última tomada de comprimido, é aplicável a orientação relativa aos comprimidos esquecidos (veja “8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR - Conduta se a mulher se esquecer de tomar o comprimido”). Se a mulher não quiser alterar o seu esquema atual de administração, ela precisa tomar comprimidos brancos adicionais de outra cartela.

Conduta para alterar ou atrasar a menstruação Para atrasar a menstruação, a mulher deve continuar o tratamento com os comprimidos brancos da sua próxima cartela de IZIZ sem tomar os comprimidos amarelos de placebo da cartela atual. A mulher pode continuar com essa segunda cartela durante o tempo que quiser, até o final dos comprimidos brancos ativos. O uso regular de IZIZ é, então, retomado após os comprimidos amarelos de placebo da segunda cartela tiverem sido tomados.

Durante a extensão, a mulher pode apresentar sangramento inesperado ou spotting.

Para mudar a menstruação para outro dia da semana, diferente daquele a que está acostumada, a mulher pode ser orientada a encurtar a próxima fase de comprimidos amarelos de placebo por no máximo quatro dias.

Quanto mais curto o intervalo, maior o risco de não apresentar sangramento de privação e apresentar sangramento inesperado e spotting durante o uso da cartela seguinte (do mesmo modo como se ela atrasasse a menstruação).

Reações adversas

Resumo do perfil de segurança Sete estudos clínicos multicêntricos de até dois anos de duração foram utilizados para avaliar a segurança de acetato de nomegestrol 2,5 mg + estradiol 1,5 mg. No total, 3.490 mulheres de 18 a 50 anos de idade foram admitidas e completaram 35.028 ciclos.

Resumo das reações adversas As reações adversas possivelmente relacionadas que foram relatadas por usuárias da associação acetato de nomegestrol + estradiol são listadas a seguir:

Muito comum (≥ 1/10)

• acne, incluindo acne cística, acne oleosa
• sangramento de privação anormal incluindo menstruação irregular, menstruação atrasada, polimenorreia Comum (≥ 1/100 a < 1/10)
• diminuição da libido, perda da libido
• depressão/humor deprimido incluindo depressão maior, depressão pós-parto, sintoma depressivo, diminuição do interesse, choro
• humor alterado incluindo oscilações de humor, distúrbio emocional, raiva, apatia, indiferença, sofrimento emocional, instabilidade emocional, transtorno afetivo
• cefaleia incluindo cefaleia tensional, cefaleia sinusal
• enxaqueca, enxaqueca com aura
• náusea
• metrorragia incluindo menometrorragia, hemorragia vaginal
• menorragia
• dor/desconforto/sensibilidade nas mamas
• dor pélvica, desconforto pélvico
• aumento de peso, aumento do índice de massa corporal Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)
• aumento de apetite, desejo por alimentos
• retenção hídrica
• fogacho
• distensão abdominal, flatulência
• hiperidrose, sudorese noturna
• alopecia, alopecia androgenética
• prurido, prurido alérgico
• pele seca
• seborreia
• sensação de peso
• hipomenorreia, oligomenorreia
• inchaço/aumento da mama, edema da mama, ingurgitamento da mama
• galactorreia (secreção mamária)
• espasmo uterino
• síndrome pré-menstrual
• massa na mama
• dispareunia
• ressecamento vulvovaginal, lubrificação inadequada
• irritabilidade
• edema (incluindo edema periférico, generalizado e localizado)
• aumento de enzimas hepáticas (incluindo aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da gama-glutamiltransferase, teste de função hepática anormal, aumento da bilirrubina sanguínea, aumento da lactato desidrogenase sanguínea, enzimas hepáticas anormais, aumento das transaminases) Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
• diminuição do apetite
• aumento da libido
• distúrbio de atenção
• intolerância à lente de contato/olho ressecado
• boca seca
• cloasma
• hipertricose
• odor vaginal
• desconforto/dor vulvovaginal
• fome Na lista anteriormente apresentada, o termo MedDRA mais apropriado (versão 13.0) é listado para descrever uma certa reação adversa. A acne foi um evento solicitado em vez de ter sido relatado espontaneamente, sendo determinado em todas as visitas de estudo.

Adicionalmente às reações adversas mencionadas anteriormente, têm sido relatadas tromboembolismo venoso, tromboembolismo arterial e reações de hipersensibilidade em usuárias da associação acetato de nomegestrol + estradiol (frequência desconhecida).

Descrição de reações adversas selecionadas Foram relatadas diversas reações adversas em mulheres que utilizam anticoncepcionais orais combinados contendo etinilestradiol, os quais são discutidos em mais detalhes no item "5. ADVERTÊNCIAS E

Precauções".

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Doses múltiplas até cinco vezes a dose diária da associação acetato de nomegestrol + estradiol e doses únicas até 40 vezes a dose diária de acetato de nomegestrol isolado foram utilizadas em mulheres sem problema de segurança.

Com base na experiência geral com anticoncepcionais orais combinados, os sintomas que podem ocorrer são: náusea, vômitos e, em meninas jovens, discreto sangramento vaginal. Não existem antídotos e o tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

MS nº: 1.0033.0209 Farmacêutica Responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP nº 25.125 Registrado por: Libbs Farmacêutica Ltda.

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Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 03/02/2021.