Verzenios

Identificação do medicamento

VERZENIOS ® Eli Lilly do Brasil Ltda.

Comprimidos revestidos 50 mg, 100 mg, 150 mg e 200 mg

Cds20abr23

VERZENIOS ® abemaciclibe

Apresentações

VERZENIOS é apresentado na forma de comprimidos revestidos com 50 ou 100 mg de abemaciclibe, em embalagens contendo 30 comprimidos, ou com 150 ou 200 mg de abemaciclibe, em embalagens contendo 30 ou 60 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido contém: abemaciclibe..........................................................................................................50, 100, 150 ou 200 mg Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearilfumarato de sódio.

Mistura de cor bege (50 mg, 200 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Mistura de cor branca (100 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e talco.

Mistura de cor amarela (150 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Para que este medicamento é indicado?

Câncer de mama precoce VERZENIOS é indicado em combinação com terapia endócrina para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com câncer de mama precoce, com alto risco de recorrência, receptor hormonal positivo, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo e linfonodo positivo.

Câncer de mama avançado ou metastático VERZENIOS é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama avançado ou metastático, receptor hormonal positivo e receptor do fator de crescimento epidérmico 2 negativo:

• em combinação com um inibidor da aromatase como terapia endócrina inicial.
• em combinação com fulvestranto como terapia endócrina inicial ou após terapia endócrina.
• como agente único, após progressão da doença após o uso de terapia endócrina e 1 ou 2 regimes quimioterápicos anteriores para doença metastática.

As mulheres tratadas com a combinação de VERZENIOS e terapia endócrina diferente de tamoxifeno devem estar na pós-menopausa.

Como este medicamento funciona?

VERZENIOS é um inibidor da enzima quinase, a qual se relaciona à proliferação celular e ao crescimento tumoral.

Após a administração oral, VERZENIOS é lentamente absorvido pelo corpo humano.

Quando não devo usar este medicamento?

VERZENIOS é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao produto ou a qualquer um de seus componentes da fórmula.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Advertências e Precauções VERZENIOS pode causar diarreia, que pode ser grave em alguns casos. A diarreia pode levar à desidratação ou à uma infecção. O momento mais comum para se desenvolver diarreia é durante o primeiro mês do tratamento com VERZENIOS. Ao primeiro sinal de intestino solto, iniciar terapia antidiarreica (por exemplo, loperamida) conforme orientação médica. Notifique seu médico ou profissional de saúde para instruções adicionais e acompanhamento apropriado. Aumente a ingestão de líquidos.

O ajuste da dose de VERZENIOS é recomendado para os pacientes que desenvolverem neutropenia (diminuição do número de neutrófilos) Graus 3 ou 4. A modificação da dose também pode ser necessária com base no nível do aumento observado da enzima ALT (alanina aminotransferase) (ver seção 6.

Como devo usar este medicamento?).

O uso de VERZENIOS em associação com fulvestranto ou inibidores da aromatase pode causar coágulos no sangue, que podem ser graves. Relate ao seu médico quaisquer sinais ou sintomas imediatamente, como dor ou inchaço nos braços ou pernas, respiração curta, respiração rápida ou acelerada, aumento dos batimentos cardíacos e dor no peito (ver seção 6. COMO DEVO USAR ESTE

Medicamento?).

O uso de VERZENIOS pode causar doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

Relate ao seu médico quaisquer sinais ou sintomas imediatamente, como dificuldade em respirar ou falta de ar, tosse (com ou sem muco), e dor no peito. Pode ser requerida modificação na dose de VERZENIOS com base na gravidade da doença (ver seção 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?).

Eventos tromboembólicos arteriais (ETA) graves [trombose arterial (obstrução da artéria por um coágulo)], incluindo acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico e infarto do miocárdio, foram relatados com mais frequência nos grupos tratados com VERZENIOS quando administrado em combinação com terapias endócrinas nos estudos de câncer de mama metastático. Uma associação causal não foi estabelecida. Devem ser considerados os benefícios e riscos da continuação de VERZENIOS em pacientes que apresentam ETA grave.

Evitar o uso de VERZENIOS em mulheres grávidas e usar somente caso o benefício potencial à mãe justifique o risco potencial ao feto (Gravidez Categoria C). A amamentação não é recomendada durante o tratamento com VERZENIOS. Se a paciente engravidar durante o tratamento com VERZENIOS, informar a paciente sobre o risco potencial de dano fetal. Mulheres em idade fértil devem tomar as precauções apropriadas para evitar engravidar durante o tratamento com VERZENIOS e por, no mínimo, três semanas depois do final do tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A segurança e a eficácia de VERZENIOS em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Em geral, não houve diferença na segurança e eficácia de VERZENIOS entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado. Em pacientes com comprometimento hepático grave, a frequência de dose de VERZENIOS deve ser reduzida.

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. A ação de VERZENIOS no corpo humano não foi estabelecida em pacientes com comprometimento renal grave, nefropatia (lesão no rim) em estágio terminal ou em pacientes em diálise (ver seção 6. COMO

Devo usar este medicamento?).

Não foram realizados estudos para determinar os efeitos de VERZENIOS sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Interações medicamentosas Potencial de outros medicamentos em afetar abemaciclibe A coadministração de VERZENIOS com claritromicina resultou em um aumento na exposição plasmática de VERZENIOS em pacientes com câncer avançado e/ou metastático (ver seção 6. COMO

Devo usar este medicamento?).

A coadministração de VERZENIOS com rifampicina diminuiu a exposição plasmática de

Verzenios.

Potencial de abemaciclibe em afetar outros medicamentos Em estudos clínicos em pacientes com câncer de mama a administração de VERZENIOS com medicamentos como anastrozol, exemestano, fulvestranto, letrozol ou tamoxifeno, não resultou em alterações na ação dessas drogas que fossem clinicamente relevantes.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar a possível interação entre VERZENIOS e plantas medicinais, álcool, nicotina e realização de exames laboratoriais e não laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

VERZENIOS deve ser armazenado à temperatura ambiente (15°C a 30°C) e em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico: os comprimidos revestidos e de liberação imediata possuem uma área gravada em baixo relevo em cada lado do comprimido.

Comprimidos de 50 mg: comprimido oval bege com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “50” do outro lado.

Comprimidos de 100 mg: comprimido oval branco a praticamente branco com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “100” do outro lado.

Comprimidos de 150 mg: comprimido oval amarelo com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “150” do outro lado.

Comprimidos de 200 mg: comprimido oval bege com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “200” do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

Modo de usar: VERZENIOS é administrado por via oral com ou sem alimento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia:

Câncer de mama precoce A dose recomendada de VERZENIOS é 150 mg via oral, duas vezes ao dia, em combinação com terapia endócrina. A dose recomendada da terapia endócrina deve ser administrada.

Recomenda-se que o tratamento com VERZENIOS continue por um período de 2 anos ou até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de mama avançado ou metastático A dose recomendada de VERZENIOS é de 150 mg via oral, duas vezes ao dia, em combinação com terapia endócrina. A dose recomendada da terapia endócrina deve ser administrada.

A dose recomendada de VERZENIOS como agente único é de 200 mg via oral, duas vezes ao dia.

É recomendado que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes da dose O gerenciamento de algumas reações adversas pode exigir a interrupção e/ou redução da dose. Se a redução da dose for necessária, deverá ser diminuída em 50 mg por vez. Para os pacientes que não conseguirem tolerar 50 mg duas vezes ao dia, VERZENIOS deve ser descontinuado.

Tabela 1: Modificação da dose recomendada devido à reações adversas Nível de dose Dose de VERZENIOS Combinada à terapia endócrina Dose de VERZENIOS como agente único Dose inicial recomendada 150 mg duas vezes ao dia 200 mg duas vezes ao dia Primeira redução da dose 100 mg duas vezes ao dia 150 mg duas vezes ao dia Segunda redução da dose 50 mg duas vezes ao dia 100 mg duas vezes ao dia Terceira redução da dose 50 mg duas vezes ao dia Toxicidades hematológicas Tabela 2: Modificação da dose e gerenciamento das toxicidades hematológicas (sanguíneas) Realizar hemograma completo antes do início do tratamento com VERZENIOS e a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses, e conforme clinicamente indicado.

Grau dos eventos adversos Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 ou 2 Não é necessária a modificação da dose.

Grau 3 Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ ≤ ≤ 2.

Retome VERZENIOS no nível da próxima dose mais baixa, exceto se a dose já foi reduzida em virtude da toxicidade que levou ao uso do fator de crescimento.

Diarreia Tabela 3: Modificação da dose e gerenciamento da diarreia Ao primeiro sinal de diarreia, inicie o tratamento com agentes antidiarreicos, tal como loperamida.

Grau dos eventos adversos Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 Não é necessária a modificação da dose.

Grau 2 Se a toxicidade não for resolvida dentro de 24 horas para Grau ≤ 1, suspenda a dose até a resolução. Não é necessária a redução da dose.

Grau 2 persistente ou recorrente após a retomada da mesma dose, apesar das medidas de suporte máximas Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 1. Retome VERZENIOS no nível da próxima dose mais baixa.

Grau 3 ou 4, ou que exige hospitalização Aumento da enzima ALT (alanina aminotransferase)/AST (aspartato aminotransferase) Tabela 4: Modificação da dose e gerenciamento do aumento de ALT/AST Dosar a ALT/AST antes do início do tratamento com VERZENIOS, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses, e conforme clinicamente indicado.

Grau dos eventos adversos Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 Grau 2 Não é necessária a modificação da dose.

Grau 2 persistente ou recorrente, ou Grau 3 Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou Grau 1.

Retome VERZENIOS no nível da próxima dose mais baixa.

≥ Tabela 5: Modificação da dose e gerenciamento da doença pulmonar intersticial/pneumonite Grau dos eventos adversos Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 ou 2 Não é necessária a modificação da dose.

Grau 2 persistente ou recorrente que apesar das medidas de suporte máximas, não retorna para o valor basal ou Grau 1 em 7 dias Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou ≤ Grau 1.

Retome VERZENIOS no nível da próxima dose mais baixa.

Grau 3 ou 4 Descontinue VERZENIOS.

Eventos tromboembólicos venosos (TEVs) [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica] Tabela 6: Modificação da dose e gerenciamento dos eventos tromboembólicos venosos Grau dos CTCAE Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 ou 2 Câncer de mama precoce Suspenda a dose e trate conforme indicação clínica. VERZENIOS pode ser retomado quando o paciente estiver clinicamente estável.

Câncer de mama avançado ou metastático Não é necessária a modificação da dose.

Grau 3 ou 4 Suspenda a dose e trate conforme indicação clínica. VERZENIOS pode ser retomado quando o paciente estiver clinicamente estável.

Toxicidades não hematológicas, excluindo diarreia, aumento da enzima ALT/AST e doença pulmonar intersticial/pneumonite e eventos tromboembólicos venosos Tabela 7: Modificação da dose e gerenciamento de toxicidades não hematológicas, excluindo diarreia, aumento da enzima ALT (alanina aminotransferase)/AST (aspartato aminotransferase), doença pulmonar intersticial/pneumonite e eventos tromboembólicos venosos Grau dos eventos adversos Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 ou 2 Não é necessária a modificação da dose.

Toxicidade Grau 2 persistente ou recorrente, que não retorna para o valor basal ou Grau 1 em 7 dias, com as medidas de suporte máximas Suspenda a dose até que a toxicidade retorne para o valor basal ou ≤ Grau 1.

Retome VERZENIOS no nível da próxima dose mais baixa.

Grau 3 ou 4 Inibidores da enzima CYP3A: evite o uso concomitante de inibidores potentes de CYP3A (por exemplo, voriconazol) e tenha cautela com a coadministração de inibidores moderados de CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino) ou fracos (por exemplo, ranitidina). Se a coadministração com um inibidor de CYP3A potente for inevitável, reduza a dose de VERZENIOS para 100 mg duas vezes ao dia ou, no caso de cetoconazol, reduza a dose de VERZENIOS para 50 mg duas vezes ao dia. Para os pacientes que tiveram que reduzir a dose para 100 mg duas vezes ao dia devido à reações adversas, a dose de VERZENIOS deverá ser reduzida ainda mais, para 50 mg duas vezes ao dia.

Evitar toranja ou suco de toranja. Se um inibidor de CYP3A for descontinuado, aumentar a dose de VERZENIOS (após 3 a 5 meias-vidas do inibidor) até atingir a dose utilizada antes do início do inibidor (ver seção 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Interações medicamentosas).

Indutores de CYP3A: evite o uso concomitante de indutores de CYP3A. Considere agentes alternativos sem indução de CYP3A (ver seção 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Interações medicamentosas).

Comprometimento hepático grave: diminua a frequência de administração para uma vez ao dia (ver seção 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Interações medicamentosas).

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Caso você se esqueça de uma dose, você deverá tomá-la assim que lembrar. Se você se esquecer da dose durante um dia inteiro, pule a dose esquecida e tome apenas uma dose, como de costume, no dia seguinte.

Não tome duas doses para compensar um comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Câncer de mama precoce As reações adversas relatadas no estudo clínico em pacientes tratados com VERZENIOS, em combinação com terapia endócrina para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com câncer de mama precoce, com alto risco de recorrência, receptor hormonal positivo, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo e linfonodo positivo são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, estomatite (feridas na boca), neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], anemia, linfopenia (diminuição do número de linfócitos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), infecções [no trato urinário, no trato respiratório superior e nasofaringite (inflamação do nariz e faringe)], fadiga (cansaço), dor de cabeça, tontura, diminuição do apetite, aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, erupção cutânea (feridas na pele) e alopecia (queda de cabelo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): prurido (coceira), dispepsia (má digestão), disgeusia (alteração do paladar), distúrbio das unhas, aumento do lacrimejamento, doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões) e eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica].

As causas de morte para os pacientes que receberam VERZENIOS mais terapia endócrina foram: parada cardíaca (n=1), insuficiência cardíaca (disfunção cardíaca) (n=2), infarto do miocárdio (infarto da parede do coração) (n=1), fibrilação ventricular (tipo de arritmia grave) (n=1), hemorragia cerebral (sangramento cerebral) (n=1), pneumonite (inflamação nos pulmões) (n=1), hipóxia (diminuição da oxigenação) (n=1), diarreia (n=1), deterioração geral da saúde física (n=1) e doença do estudo (n=4).

Câncer de mama avançado ou metastático As reações adversas relatadas em pacientes tratados com VERZENIOS, em combinação com anastrozol ou letrozol no estudo clínico, são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, infecções [no trato respiratório superior, infecção pulmonar e faringite (inflamação da faringe)], neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], anemia, leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), alopecia (queda de cabelo), erupção cutânea (feridas na pele), diminuição do apetite, aumento de alanina aminotransferase e aumento de aspartato aminotransferase.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): disgeusia (alteração do paladar), pele seca, linfopenia (diminuição do número de linfócitos no sangue), aumento do lacrimejamento, doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões) e eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica].

As causas de mortes para os pacientes que receberam VERZENIOS em combinação com anastrozol ou letrozol incluíram: doença de base (0,9%), infecção pulmonar (0,9%), eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica] (0,3%), pneumonite (inflamação do pulmão) (0,3%) e infarto cerebral (0,3%).

As reações adversas relatadas em pacientes tratados com VERZENIOS, em combinação com fulvestranto no estudo clínico são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, infecções [no trato respiratório superior, infecção pulmonar e faringite (inflamação na faringe)], neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], anemia, leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], trombocitopenia [diminuição do número de plaquetas no sangue], fadiga (cansaço), diminuição do apetite, alopecia (queda de cabelo), prurido (coceira), erupção cutânea (feridas na pele), disgeusia (alteração do paladar), tontura, aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase e fraqueza muscular.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pele seca, linfopenia (diminuição do número de linfócitos no sangue), aumento do lacrimejamento, eventos tromboembólicos venosos [trombose venosa profunda (obstrução da veia por um coágulo), embolismo pulmonar, trombose em seio venoso cerebral, trombose em veia subclávia, axilar e TVP em veia cava inferior] e doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

As causas de mortes para os pacientes que receberam VERZENIOS em combinação com fulvestranto incluíram: doença de base (2%), sepse (infecção generalizada) (0,9%), pneumonite (inflamação no pulmão) (0,5%), hepatotoxicidade (dano ao fígado) (0,5%) e infarto cerebral (0,2%).

As reações adversas relatadas em pacientes tratados com VERZENIOS, como agente único no estudo clínico são:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea (vontade de vomitar), vômito, boca seca, estomatite (feridas na boca), fadiga (cansaço), neutropenia [diminuição do número de neutrófilos (células brancas) no sangue], anemia, leucopenia [diminuição do número de leucócitos (células de defesa) no sangue], trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), diminuição do apetite, disgeusia (alteração do paladar) e alopecia (queda de cabelo).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): linfopenia (diminuição de linfócitos no sangue) e doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

A causa de morte para os pacientes que receberam VERZENIOS como agente único foi infecção (2%).

Outros eventos: a incidência de diarreia foi maior no primeiro mês de tratamento com VERZENIOS e foi menor nos meses subsequentes. Em estudos clínicos, ocorreram aumentos da creatinina sérica no primeiro mês de administração de VERZENIOS, e os níveis continuaram elevados, porém estáveis durante o período de tratamento, sendo reversíveis com a descontinuação do tratamento, e não foram acompanhados por alterações nos marcadores da função renal, tais como nitrogênio uréico sanguíneo (BUN), cistatina C, ou taxa de filtração glomerular calculada com base na cistatina C.

Dados espontâneos As seguintes reações adversas ao medicamento são baseadas em relatos pós-comercialização.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Doença pulmonar intersticial/pneumonite (inflamação nos pulmões).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Em caso de superdosagem, utilize terapia de suporte. Não existe um antídoto conhecido para a superdosagem de VERZENIOS.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro MS – 1.1260.0199 Farm. Resp.: Felipe B. Z. da Silva – CRF-SP nº 76601 Fabricado por:

LILLY DEL CARIBE, INC. – Carolina – Porto Rico Embalado por:

LILLY S.A. – Alcobendas – Espanha Importado por:

Eli lilly do brasil ltda.

Av. Morumbi, 8264 – São Paulo, SP – Brasil

CNPJ 43.940.618/0001-44 Venda sob prescrição médica.

Lilly SAC 0800 701 0444 sac_brasil@lilly.com www.lilly.com.br

Identificação do medicamento

Cds20abr23

VERZENIOS ® abemaciclibe

Apresentações

VERZENIOS é apresentado na forma de comprimidos revestidos com 50 ou 100 mg de abemaciclibe, em embalagens contendo 30 comprimidos, ou com 150 ou 200 mg de abemaciclibe, em embalagens contendo 30 ou 60 comprimidos.

Via oral

Uso adulto

Composição

Cada comprimido revestido contém: abemaciclibe..........................................................................................................50, 100, 150 ou 200 mg Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio.

Mistura de cor bege (50 mg, 200 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Mistura de cor branca (100 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e talco.

Mistura de cor amarela (150 mg): álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Indicações

Câncer de mama precoce VERZENIOS é indicado em combinação com terapia endócrina para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com câncer de mama precoce, com alto risco de recorrência, receptor hormonal positivo (HR positivo), receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo (HER2 negativo) e linfonodo positivo.

Câncer de mama avançado ou metastático VERZENIOS é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama avançado ou metastático, receptor hormonal positivo (HR positivo) e receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo (HER2 negativo):

• em combinação com um inibidor da aromatase como terapia endócrina inicial.
• em combinação com fulvestranto como terapia endócrina inicial ou após terapia endócrina.
• como agente único, após progressão da doença após o uso de terapia endócrina e 1 ou 2 regimes quimioterápicos anteriores para doença metastática.

As mulheres tratadas com a combinação de VERZENIOS mais terapia endócrina diferente de tamoxifeno devem estar em um estado de pós-menopausa antes da terapia.

Resultados de eficácia

Câncer de mama precoce VERZENIOS em combinação com terapia endócrina padrão (monarchE) Pacientes com câncer de mama precoce, com alto risco de recorrência, HR positivo, HER2 negativo e linfonodo positivo MonarchE foi um estudo randomizado (1:1), aberto, multicêntrico em mulheres e homens adultos com câncer de mama precoce (Early Breast Cancer, EBC), com características clínicas e patológicas consistentes com um alto risco de recorrência da doença, HR positivo, HER2 negativo, linfonodo positivo, ressecado. Para serem recrutados, todos os pacientes deveriam ter EBC, HR positivo, HER2 negativo com envolvimento tumoral em pelo menos 1 linfonodo axilar (pALN). Duas coortes de pacientes foram recrutadas. Para serem recrutados na coorte 1, os pacientes precisavam ter ≥ 4 pALN ou pALN 1-3 e tumor de Grau 3 ou tamanho do tumor ≥ 50 mm. Para serem recrutados na coorte 2, os pacientes deveriam ter pALN 1-3 e índice Ki-67 ≥ 20% medido em tecido tumoral de mama não previamente tratado, analisado por meio de um teste em um laboratório central. Para pacientes na coorte 1 com amostras de tecido mamário não tratados disponíveis, foi conduzido teste central retrospectivo do tecido para estabelecer se o índice Ki-67 era alto (≥ 20%) ou baixo. A população com intenção de tratar (ITT) incluiu pacientes da coorte 1 (n = 5120) e da coorte 2 (n = 517). A randomização para o tratamento foi estratificada por tratamento prévio (quimioterapia neoadjuvante versus quimioterapia adjuvante versus nenhuma quimioterapia); estado da menopausa (pré-menopausa versus pós-menopausa); e região (América do Norte/Europa versus Ásia versus outra). Os homens foram estratificados como pós-menopáusicos.

Um total de 5.637 pacientes foram randomizados para receber 2 anos de VERZENIOS mais terapia endócrina padrão ou terapia endócrina padrão isolada à escolha do médico. Após o final do período de tratamento do estudo, a terapia endócrina adjuvante padrão deve ser mantida por um período de pelo menos 5 anos se considerado clinicamente apropriado. A terapia endócrina inicial recebida pelos pacientes incluiu letrozol (38,2%), tamoxifeno (31,4%), anastrozol (22,0%) ou exemestano (8,1%).

A idade mediana dos pacientes foi de 51 anos (variação de 22-89 anos), 99% eram mulheres, 71% eram brancos e 24% eram asiáticos. Quarenta e quatro por cento dos pacientes estavam na pré-menopausa. A maioria dos pacientes recebeu quimioterapia prévia (37% neoadjuvante, 62% adjuvante) e radioterapia prévia (95%). Sessenta por cento dos pacientes tinham 4 ou mais linfonodos positivos com 20% sendo ≥ 10 linfonodos positivos, 38% tinham tumor de Grau 3 e 22% tinham tumor patológico de tamanho ≥ 50 mm. A maioria dos pacientes apresentava receptor de progesterona positivo (87%) e 44% apresentavam índice Ki-67 elevado, conforme determinado pela análise central do estudo clínico.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de doença invasiva (invasive disease-free survival, IDFS).

IDFS foi definido como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de recorrência de tumor de mama invasivo ipsilateral, recorrência de câncer de mama invasivo regional, recorrência à distância, câncer de mama invasivo contralateral, segundo câncer primário invasivo não mama ou morte atribuível a qualquer causa. Na segunda análise de eficácia interina, com um acompanhamento mediano de 15,5 meses, uma melhora estatisticamente significativa na IDFS foi observada em pacientes que receberam VERZENIOS mais terapia endócrina em comparação com aqueles que receberam terapia endócrina isolada. Resultados consistentes foram observados em subgrupos de estratificação de pacientes de região geográfica, quimioterapia prévia e estado da menopausa Os resultados de eficácia para a análise IDFS final estão resumidos nas Tabelas 1 e 2 e Figura 1. Na análise IDFS final, com um acompanhamento mediano de 19,1 meses, uma análise adicional de sobrevida livre de recidiva à distância (distant relapse-free survival, DRFS) foi realizada (Tabela 1), além de análises de IDFS nesses pacientes na população ITT com índice Ki-67 elevado e pacientes na coorte 1 com índice Ki-67 elevado (Tabela 2). Um total de 106 (1,9%) dos pacientes tinham morrido e os dados de sobrevida global eram imaturos.

Tabela 1: Resultados de eficácia na análise final de IDFS em monarchE (população com intenção de tratar)

VERZENIOS mais terapia endócrina N=2808 Terapia endócrina isolada N=2829 Sobrevida livre de doença invasiva (IDFS) Número de pacientes com um evento (n, %) 163 (5,8) 232 (8,2) Proporção de risco (IC de 95%) 0,713 (0,583; 0,871) Valor-p 0,00089 IDFS em 24 meses (%, IC de 95%) 92,3 (90,9; 93,5) 89.3 (87,7; 90,7) Sobrevida livre de recidiva à distância (DRFS)a Número de pacientes com um evento (n, %) 131 (4,7) 193 (6,8) Proporção de risco (IC de 95%) 0,687 (0,551; 0,858) Abreviações: IC=intervalo de confiança. a Sobrevida livre de recidiva à distância é definida como o tempo desde a randomização até a recorrência à distância ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.

Tabela 2: Resultados de eficácia na análise final de IDFS no monarchE para pacientes com índice Ki-67 elevado ITT e coorte 1 Índice Ki-67 elevado na ITT Índice Ki-67 elevado na coorte 1

VERZENIOS mais terapia endócrina N=1262 Terapia endócrina isolada N=1236

VERZENIOS mais terapia endócrina N=1017 Terapia endócrina isolada N=986 Sobrevida livre de doença invasiva (IDFS) Número de eventos (n, %) 82 (6,5) 115 (9,3) 71 (7,0) 106 (10,8) Proporção de risco (IC de 95%) 0,691 (0,519; 0,920) 0,643 (0,475; 0,872) Valor-p 0,0111 0,0042 IDFS em 24 meses (%, IC de 95%) 91,6 (89,4; 93,4) 87,1 (84,3; 89,5) 91,3 (88,9; 93,2) 86,1 (83,1; 88,7) Abreviações: IC=intervalo de confiança.

Em uma análise subsequente (corte de 01 de abril de 2021), a duração mediana do acompanhamento foi de aproximadamente 27 meses em ambos os braços de tratamento. O benefício clínico de VERZENIOS mais terapia endócrina se intensificou ainda mais: o risco de desenvolver doença invasiva ou morte foi reduzido em 30,4% (HR = 0,696, IC de 95% [0,588, 0,823]), em comparação com a terapia endócrina isolada (Figura 1). Além disso, um benefício clinicamente significativo em DRFS (HR = 0,687, IC 95% [0,571, 0,826]) foi observado com VERZENIOS mais terapia endócrina.

Figura 1: monarchE - Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Doença Invasiva (IDFS) Câncer de mama avançado ou metastático VERZENIOS em combinação com um inibidor da aromatase (anastrozol ou letrozol) (MONARCH 3) Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático HR positivo e HER2 negativo, sem terapia sistêmica anterior.

MONARCH 3 foi um estudo randomizado (2:1), duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama avançado ou metastático, HR positivo e HER2 negativo, de Verzenios em combinação com um inibidor de aromatase não esteroidal (NSAI) como terapia endócrina inicial, incluindo pacientes não tratadas anteriormente com terapia sistêmica para câncer de mama.

A randomização foi estratificada pela localização da doença (visceral, apenas óssea, ou outra) e por terapia endócrina (neo)adjuvante anterior (inibidor de aromatase versus outra terapia hormonal versus sem terapia endócrina). O total de 493 pacientes foram randomizados para receber 150 mg de VERZENIOS ou placebo via oral duas vezes ao dia, mais a terapia hormonal de escolha do médico [letrozol (80% dos pacientes) ou anastrozol (20% dos pacientes)].

A idade mediana dos pacientes foi de 63 anos (variação 32-88 anos) e a maioria era caucasiana (58%) ou asiática (30%). Um total de 51% recebeu terapia sistêmica anterior e 39% dos pacientes receberam quimioterapia, 53% apresentavam doença visceral e 22% apresentavam doença apenas óssea.

Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 3 e na Figura 2. A sobrevida livre de progressão (progression-free survival, PFS) foi avaliada de acordo com o RECIST versão 1.1 e a avaliação de PFS com base em uma revisão radiológica independente em caráter cego foi compatível com a avaliação do investigador. Resultados consistentes foram observados entre os subgrupos de pacientes estratificados por localização da doença e terapia endócrina (neo)adjuvante anterior. No momento da análise da PFS, 19% dos pacientes haviam morrido e dados de sobrevida global ainda eram imaturos.

Tabela 3: Resultados de eficácia no MONARCH 3 (Avaliação do Investigador, População com Intenção de Tratar) VERZENIOS mais anastrozol ou letrozol Placebo mais anastrozol ou letrozol Sobrevida livre de progressão N=328 N=165 Número de pacientes com um evento (n, %) 138 (42,1) 108 (65,5) Mediana (meses, IC de 95%) 28,2 (23,5; NR) 14,8 (11,2; 19,2) Proporção de risco (IC de 95%) 0,540 (0,418; 0,698) Valor-p < 0,0001 Resposta Objetiva para Pacientes com Doença Mensurável N=267 N=132 Taxa de resposta objetivaa,b (n, %) 148 (55,4) 53 (40,2) IC de 95% 49,5; 61,4 31,8; 48,5 Abreviações: IC=intervalo de confiança, NR=não atingido. a Resposta completa + resposta parcial. b Baseado em respostas confirmadas.

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão: VERZENIOS mais anastrozol ou letrozol versus Placebo mais anastrozol ou letrozol (MONARCH 3) VERZENIOS em combinação com fulvestranto (MONARCH 2) Pacientes com câncer de mama avançado ou metastático HR positivo e HER2 negativo, com progressão da doença durante ou após terapia endócrina adjuvante ou para doença metastática ou como terapia endócrina inicial.

MONARCH 2 foi um estudo randomizado, controlado por placebo, multicêntrico, em mulheres com câncer de mama metastático HR positivo e HER2 negativo, de VERZENIOS em combinação com fulvestranto, em pacientes com progressão da doença após terapia endócrina e que não receberam quimioterapia para doença metastática. A randomização foi estratificada por local da doença (visceral, apenas óssea, ou outra) e por sensibilidade à terapia endócrina anterior (resistência primária ou secundária). A resistência primária à terapia endócrina foi definida como recidiva durante os primeiros 2 anos de terapia endócrina adjuvante ou doença progressiva nos primeiros 6 meses de terapia endócrina de primeira linha para câncer de mama metastático. Um total de 669 pacientes foram randomizadas para receber VERZENIOS ou placebo via oral duas vezes ao dia mais injeção intramuscular de 500 mg de fulvestranto nos dias 1 e 15 do ciclo 1 e, depois no dia 1 do ciclo 2 e demais ciclos (ciclos de 28 dias).

Mulheres na pré/perimenopausa foram admitidas no estudo e receberam o agonista do hormônio de liberação de gonadotrofina, gosserrelina, por pelo menos 4 semanas antes e durante o MONARCH 2.

Os pacientes permaneceram em tratamento até progressão da doença ou toxicidade não manejável.

A idade mediana dos pacientes foi de 60 anos (variação 32-91 anos) e 37% dos pacientes tinham mais de 65 anos. A maioria era caucasiana (56%) e 99% dos pacientes apresentavam um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Vinte por cento (20%) dos pacientes apresentavam doença metastática de novo, 27% apresentavam doença apenas óssea e 56% apresentavam doença visceral. Vinte e cinco por cento (25%) dos pacientes, apresentavam resistência primária à terapia endócrina. Dezessete por cento (17%) dos pacientes estavam na pré ou perimenopausa.

Os resultados de eficácia do estudo MONARCH 2 estão resumidos na Tabela 4 e na Figura 3 e Figura 4. A avaliação de PFS com base em uma revisão radiológica independente em caráter cego foi compatível com a avaliação do investigador. Resultados consistentes foram observados entre os subgrupos de pacientes estratificados de acordo com o local da doença e resistência à terapia endócrina para sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS).

Tabela 4: Resultados de Eficácia do MONARCH 2 (População com Intenção de Tratar) VERZENIOS mais fulvestranto Placebo mais fulvestranto Sobrevida Livre de Progressão (Avaliação do investigador) N=446 N=223 Número de pacientes com um evento (n, %) 222 (49,8) 157 (70,4) Mediana (meses, IC de 95%) 16,4 (14,4; 19,3) 9,3 (7,4; 12,7) Proporção de risco (IC de 95%)a 0,553 (0,449; 0,681) Valor-pa p < 0,0001 Sobrevida globalb Número de mortes (n, %) 211 (47,3) 127 (57,0) OS mediana em meses (IC de 95%) 46,7 (39,2; 52,2) 37,3 (34,4; 43,2) Proporção de risco (IC de 95%)a 0,757 (0,606; 0,945) Valor-pa p = 0,0137 Resposta Objetiva para Pacientes com Doença Mensurável N=318 N=164 Taxa de resposta objetivac (n, %) 153 (48,1) 35 (21,3) IC de 95% 42,6; 53,6 15,1; 27,6 Abreviação: IC=intervalo de confiança, OS = sobrevida global. a Estratificados de acordo com o local da doença (metástase visceral vs. metástase exclusivamente óssea vs. outras) e resistência à terapia endócrina (resistência primária vs. resistência secundária). b Dados de uma análise interina pré-especificada (77% do número de eventos necessários para a análise final planejada) com o valor-p comparado com alfa alocado de 0,021. c Resposta completa + resposta parcial.

Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão: VERZENIOS mais fulvestranto versus Placebo mais fulvestranto (MONARCH 2) Figura 4: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida Global: VERZENIOS mais fulvestranto versus Placebo mais fulvestranto (MONARCH 2) VERZENIOS em monoterapia para câncer de mama metastático (MONARCH 1) Pacientes com câncer de mama HR positivo e HER2 negativo que receberam terapia endócrina anterior e 1-2 regimes quimioterápicos para doença metastática.

MONARCH 1 foi um estudo multicêntrico, aberto, de grupo único em mulheres com câncer de mama metastático HR positivo e HER2 negativo cuja doença progrediu durante ou após terapia endócrina, que receberam um taxano em qualquer contexto da doença e que receberam 1 ou 2 regimes quimioterápicos anteriores para doença metastática. Um total de 132 pacientes receberam 200 mg de VERZENIOS via oral duas vezes ao dia em um cronograma contínuo até progressão da doença ou toxicidade não manejável.

A idade mediana dos pacientes foi de 58 anos (variação 36-89 anos) e a maioria dos pacientes era caucasiana (85%). Os pacientes apresentavam status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 (55% dos pacientes) ou 1 (45%). A duração mediana da doença metastática era de 27,6 meses. Noventa por cento (90%) dos pacientes apresentavam metástase visceral e 51% dos pacientes tinham 3 ou mais locais de doença metastática. Cinquenta e um por cento (51%) dos pacientes haviam recebido uma linha de quimioterapia para doença metastática. Sessenta e nove por cento (69%) dos pacientes receberam um regime à base de taxano para doença metastática e 55% receberam capecitabina para doença metastática. A Tabela 5 contém os resultados de eficácia do MONARCH 1.

Tabela 5: Resultados de Eficácia do MONARCH 1 (População com Intenção de Tratar) VERZENIOS 200 mg N=132 Avaliado pelo Investigador Revisão Independente Taxa de Resposta Objetivaa, b, n (%) 26 (19,7) 23 (17,4) IC de 95% (%) 13,3; 27,5 11,4; 25,0 Duração Mediana da Resposta 8,6 meses 7,2 meses IC de 95% (%) 5,8; 10,2 5,6; NR Abreviações: IC=intervalo de confiança, NR=não atingido. a Todas as respostas foram respostas parciais. b Baseado em respostas confirmadas.

Características farmacológicas

Descrição: VERZENIOS (abemaciclibe) é um inibidor de quinase com nome químico 2-Pirimidinamina, N-[5-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1-metiletil)-1H-benzimidazol-6-il]. Abemaciclibe possui a fórmula empírica C27H32F2N8 e um peso molecular de 506,59.

Mecanismo de ação: VERZENIOS é um inibidor das quinases 4 e 6 dependentes da ciclina D (CDK4 e CDK6) e foi mais ativo contra a ciclina D1/CDK4 em ensaios enzimáticos. No câncer de mama, foi demonstrado que a ciclina D1/CDK4 promove a fosforilação da proteína do retinoblastoma (Rb), a proliferação celular e o crescimento tumoral. VERZENIOS previne a fosforilação da Rb, bloqueando a progressão de G1 para a fase S do ciclo celular, levando à supressão do crescimento tumoral em modelos pré-clínicos após a inibição do alvo de curta duração. Em linhagens celulares de câncer de mama com receptores de estrogênio positivos, a inibição prolongada do alvo pelo VERZENIOS previne o rebote da fosforilação da Rb e a reentrada no ciclo celular, resultando em senescência e apoptose. Em modelos de xenoenxerto de câncer de mama, VERZENIOS administrado diariamente sem interrupção nas concentrações clinicamente relevantes – como um agente único ou em combinação com antiestrogênios

• resultou na redução do tamanho tumoral.

Propriedades farmacodinâmicas Em pacientes com câncer, VERZENIOS inibe a CDK4 e a CDK6, conforme indicado por meio da inibição da fosforilação da Rb e da topoisomerase II alfa, que resulta na inibição do ciclo celular a partir do ponto de restrição G1 nas doses de 50 mg a 200 mg duas vezes ao dia. As análises de resposta à exposição do MONARCH 2 e MONARCH 3 apoiam a dose inicial de 150 mg duas vezes ao dia em combinação com a terapia endócrina e apoiam as reduções da dose, conforme necessárias em virtude de tolerância, até uma dose tão baixa quanto de 50 mg duas vezes ao dia. A análise de resposta à exposição do MONARCH 1 apoia a dose inicial de 200 mg duas vezes ao dia, quando utilizada como agente único.

O efeito de VERZENIOS sobre o intervalo QTcF foi avaliado em 144 pacientes com câncer avançado.

Não foi detectada uma grande alteração (ou seja, > 20 ms) no intervalo QTcF na concentração máxima média de VERZENIOS observada no estado de equilíbrio após um esquema de dose terapêutica.

Em uma análise de resposta à exposição em indivíduos hígidos nas mais altas exposições clinicamente relevantes, VERZENIOS não prolongou o intervalo QTcF em qualquer extensão clinicamente relevante.

Propriedades farmacocinéticas Absorção A absorção de VERZENIOS é lenta, com um Tmáx mediano de 8,0 horas. A biodisponibilidade absoluta de VERZENIOS é de 45% (intervalo de confiança de 90%: 40-51%). Na variação de doses terapêuticas de 50 a 200 mg, o aumento na exposição plasmática (AUC) e na Cmáx é proporcional à dose. O estado de equilíbrio foi alcançado em 5 dias após a administração repetida duas vezes ao dia, e VERZENIOS sofreu acúmulo, com uma proporção de acúmulo média geométrica de 3,7 (CV de 58%) e 5,8 (CV de 65%) com base na Cmáx e na AUC, respectivamente.

Distribuição VERZENIOS teve alta ligação às proteínas plasmáticas em seres humanos (a fração de ligação média foi de aproximadamente 96-98%) e a ligação foi independente da concentração de 152 ng/mL a 5.066 ng/mL. VERZENIOS se liga à albumina sérica humana e à glicoproteína alfa-1-ácida. O volume de distribuição sistêmico médio geométrico é de aproximadamente 747 L (CV de 68,6%).

Em pacientes com câncer avançado, as concentrações de VERZENIOS e seus metabólitos ativos M2 e M20 no líquido cérebro-espinhal são comparáveis às concentrações plasmáticas não ligadas.

Metabolismo O metabolismo hepático é a principal via de clearance de VERZENIOS. VERZENIOS é metabolizado em diversos metabólitos, primariamente pelo citocromo P450 (CYP) 3A, com a formação de N-desetilabemaciclibe (M2) representando a principal via metabólica. Os metabólitos adicionais incluem hidroxiabemaciclibe (M20), hidroxi-N-desetilabemaciclibe (M18) e um metabólito oxidativo (M1). Os metabólitos N-desetilabemaciclibe (M2) e hidroxiabemaciclibe (M20) são ativos, com potência semelhante à de VERZENIOS.

Eliminação O clearance (CL) hepático médio geométrico de VERZENIOS foi de 21,8 L/h (CV de 39,8%) e a meia-vida de eliminação plasmática média de VERZENIOS em pacientes foi de 24,8 horas (CV de 52,1%).

Após uma única dose oral de [14C]-abemaciclibe, aproximadamente 81% da dose foi excretada nas fezes e 3,4% foi excretada na urina. A maioria da dose eliminada nas fezes eram metabólitos.

Farmacocinética em populações especiais A idade, o sexo e o peso corporal não apresentaram efeitos sobre a exposição de VERZENIOS em uma análise farmacocinética de população em pacientes com câncer (135 homens e 859 mulheres; faixa etária de 24 a 91 anos; e variação do peso corporal de 36 a 175 kg).

Insuficiência hepática VERZENIOS é metabolizado no fígado. Em indivíduos com comprometimento hepático grave, a exposição total de VERZENIOS não ligado aumentou 2,69 vezes, e a meia-vida de VERZENIOS aumentou de 24 para 55 horas. Reduza a frequência de administração de VERZENIOS para uma vez ao dia em pacientes com comprometimento hepático grave.

Insuficiência renal VERZENIOS e seus metabólitos não são submetidos ao clearance renal de modo significativo. Não é necessário o ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Não existem dados em pacientes com comprometimento renal grave, nefropatia em estágio terminal, ou em pacientes em diálise.

Contraindicações

VERZENIOS é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao produto ou a qualquer um de seus componentes da fórmula.

Advertências e precauções

Diarreia: a incidência de diarreia ocorreu em pacientes que receberam VERZENIOS em estudos de câncer de mama. Instruir os pacientes de que ao primeiro sinal de intestino solto, eles devem iniciar terapia antidiarreica como loperamida, aumentar os fluidos orais e notificar seu médico ou profissional de saúde para instruções adicionais e acompanhamento apropriado. Para diarreia Grau 2 persistente, Grau 3 ou 4 ou diarreia que exija hospitalização, suspender VERZENIOS até que a toxicidade se resolva para ≤ Grau 1, e depois reiniciar VERZENIOS na próxima dose mais baixa (ver seção 8. POSOLOGIA

E modo de usar).

Neutropenia: foi relatada neutropenia Grau ≥ 3 em pacientes que receberam VERZENIOS em estudos de câncer de mama. Realize hemogramas completos antes do início da terapia com VERZENIOS, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses e conforme clinicamente indicado. A modificação da dose é recomendada para os pacientes que desenvolvem neutropenia Graus 3 ou 4 (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Aumento de ALT: foi relatado aumento de ALT Grau ≥ 3 em pacientes que receberam VERZENIOS em estudos de câncer de mama. Monitore a ALT antes do início da terapia com VERZENIOS, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses e conforme clinicamente indicado. Com base no nível das elevações de ALT, pode ser necessária a modificação da dose de VERZENIOS (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Tromboembolismo venoso: foram relatados eventos tromboembólicos venosos em pacientes tratados com VERZENIOS combinado com fulvestranto ou inibidores da aromatase em estudos de câncer de mama. Monitore os pacientes para sinais e sintomas de trombose venosa profunda e embolismo pulmonar e tratar conforme clinicamente apropriado (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Doença pulmonar intersticial/pneumonite: foi relatada doença pulmonar intersticial e/ou pneumonite em pacientes recebendo VERZENIOS (ver seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Monitorar pacientes para sintomas pulmonares indicativos de doença pulmonar intersticial/pneumonite e tratar conforme clinicamente apropriado. Baseado na gravidade da doença pulmonar intersticial/pneumonite, pode ser requerida modificação na dose de VERZENIOS (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Eventos tromboembólicos arteriais: eventos tromboembólicos arteriais (ETA) graves incluindo acidente vascular cerebral isquêmico e infarto do miocárdio, foram relatados com mais frequência nos braços de tratamento com VERZENIOS quando administrado em combinação com terapias endócrinas nos estudos de câncer de mama metastático. Uma associação causal não foi estabelecida. Devem ser considerados os benefícios e riscos da continuação de VERZENIOS em pacientes que apresentam ETA grave.

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: em ratos machos tratados por aproximadamente dois anos com VERZENIOS em níveis de exposição menores ou semelhantes aos observados em pacientes tratados com VERZENIOS 150 mg ou 200 mg duas vezes ao dia, VERZENIOS causou hiperplasia das células intersticiais (Leydig) e adenomas benignos nos testículos. Não se sabe se esse efeito ocorrerá em humanos. Os estudos de genotoxicidade em relação a VERZENIOS e seus principais metabólitos humanos ativos foram negativos.

Os efeitos de VERZENIOS sobre os órgãos reprodutores primários em camundongos, ratos e cães; na fertilidade masculina em ratos; e na fertilidade feminina e no desenvolvimento embrionário inicial em ratos foram avaliados em estudos de toxicidade de doses repetidas. Embora nenhum efeito sobre a fertilidade masculina tenha sido observado em ratos, os efeitos citotóxicos para o trato reprodutor masculino em camundongos, ratos e cães indicam que VERZENIOS pode comprometer a fertilidade em machos. Não foram observados efeitos sobre os órgãos reprodutores femininos em camundongos, ratos ou cães. Não foram observados efeitos na fertilidade feminina e no desenvolvimento embrionário inicial em ratos.

Potencial reprodutivo: mulheres com potencial reprodutor devem utilizar contracepção altamente eficaz durante o tratamento e por 3 semanas após a última dose de VERZENIOS.

Gravidez (categoria C): com base nos achados em animais, VERZENIOS pode causar dano fetal quando administrado para uma mulher grávida. Em estudos em animais, VERZENIOS foi teratogênico e causou diminuição do peso fetal nas exposições maternas que foram semelhantes à exposição clínica humana, com base na AUC na dose humana recomendada. Não existem dados disponíveis em seres humanos que informem o risco associado ao medicamento. Informe as mulheres grávidas sobre o possível risco para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação: não existem dados sobre a presença de VERZENIOS no leite materno, os efeitos de VERZENIOS sobre a criança lactente ou os efeitos de VERZENIOS sobre a produção de leite. Tendo em vista que muitos medicamentos são excretados no leite humano e em virtude do potencial de reações adversas graves em crianças lactentes devido a VERZENIOS, aconselhe a mulher lactante a descontinuar a amamentação durante o tratamento com VERZENIOS.

Uso pediátrico: A segurança e a eficácia de VERZENIOS em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico: em geral, nenhuma diferença na segurança ou eficácia foi observada entre pacientes ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens. Dos 2.791 pacientes tratados com VERZENIOS no monarchE, 15,4% tinham 65 anos ou mais e 2,7% tinham 75 anos ou mais. Dos 900 pacientes que receberam VERZENIOS nos estudos MONARCH 1, MONARCH 2 e MONARCH 3, 38% tinham 65 anos ou mais e 10% tinham 75 anos ou mais. As reações adversas mais comuns (≥ 5%) de Grau 3 ou 4 em pacientes com ≥ 65 anos de idade nos estudos MONARCH 1, 2 e 3 foram neutropenia, diarreia, fadiga, náusea, desidratação, leucopenia, anemia, infeções e aumento da ALT. (ver seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacocinética em populações especiais).

Pacientes com insuficiência hepática: nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado (Child-Pugh A ou B).

Reduzir a frequência de dose ao administrar VERZENIOS a pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh C) (ver seções 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacocinética em populações especiais).

Pacientes com insuficiência renal: nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (CLcr ≥ 30-89 mL/min, estimado por Cockcroft-Gault [C-G]). A farmacocinética de VERZENIOS em pacientes com comprometimento renal grave (CLcr < 30 mL/min, C-G), nefropatia em estágio terminal ou em pacientes em diálise é desconhecida (ver seção 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacocinética em populações especiais).

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: não foram realizados estudos para determinar os efeitos de VERZENIOS sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Interações medicamentosas

Potencial de outros medicamentos em afetar abemaciclibe Enzimas do citocromo CYP3A: VERZENIOS é primariamente metabolizado por CYP3A. A coadministração de um inibidor de CYP3A (claritromicina) resultou em um aumento de 3,4 vezes na exposição plasmática de VERZENIOS e um aumento de 2,2 vezes na exposição plasmática de VERZENIOS e dos seus metabólitos ativos em pacientes com câncer avançado e/ou metastático (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

A coadministração de VERZENIOS com o indutor de CYP3A rifampicina diminuiu a exposição plasmática de VERZENIOS e dos seus metabólitos ativos em 77% com base na AUC0-∞ e em 45% com base na Cmáx (ver seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Potencial de abemaciclibe em afetar outros medicamentos Transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2): VERZENIOS e seus principais metabólitos ativos inibem os transportadores renais de cátions orgânicos 2 (OCT2), proteína de extrusão de multidrogas e toxinas 1 (MATE1) e MATE2-K. Podem ocorrer interações in vivo de VERZENIOS com substratos clinicamente relevantes destes transportadores, tais como creatinina (ver seção 9. REAÇÕES

Adversas).

Glicoproteína P (P-gp): com base na inibição in vitro da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência do câncer de mama (BCRP) observada com VERZENIOS, podem ocorrer interações in vivo de VERZENIOS com substratos destes transportadores com índice terapêutico estreito, tais como digoxina.

Em estudos clínicos em pacientes com câncer de mama, não foram observadas interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente relevantes entre VERZENIOS e anastrozol, exemestano, fulvestranto, letrozol ou tamoxifeno.

Nenhum estudo foi conduzido para investigar possível interação entre VERZENIOS e plantas medicinais, álcool, nicotina e realização de exames laboratoriais e não laboratoriais.

Cuidados de armazenamento do medicamento

VERZENIOS deve ser armazenado à temperatura ambiente (15°C a 30°C) e em sua embalagem original.

O prazo de validade do produto nestas condições de armazenagem é de 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico: os comprimidos revestidos e de liberação imediata possuem uma área gravada em baixo relevo em cada face da superfície do comprimido.

Comprimidos de 50 mg: comprimido oval bege com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “50” do outro lado.

Comprimidos de 100 mg: comprimido oval branco a praticamente branco com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “100” do outro lado.

Comprimidos de 150 mg: comprimido oval amarelo com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “150” do outro lado.

Comprimidos de 200 mg: comprimido oval bege com “Lilly” gravado em baixo relevo de um lado e “200” do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Modo de usar: VERZENIOS é administrado por via oral, com ou sem alimento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia:

Câncer de mama precoce A dose recomendada de VERZENIOS é 150 mg via oral, duas vezes ao dia, em combinação com terapia endócrina. Administrar a dose recomendada da terapia endócrina, conforme a sua bula, quando administrada com VERZENIOS.

Recomenda-se que o tratamento com VERZENIOS continue por um período de 2 anos ou até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável.

Câncer de mama avançado ou metastático A dose recomendada de VERZENIOS é de 150 mg via oral, duas vezes ao dia, em combinação com terapia endócrina. Administrar a dose recomendada da terapia endócrina, conforme a sua bula, quando administrada com VERZENIOS.

A dose recomendada de VERZENIOS como agente único é de 200 mg via oral, duas vezes ao dia.

Recomenda-se que o tratamento seja continuado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes da dose O tratamento de algumas reações adversas pode exigir a interrupção da dose e/ou a redução da dose. Se a redução da dose for necessária, diminua a dose em 50 mg por vez. Descontinue VERZENIOS para os pacientes que não conseguirem tolerar 50 mg duas vezes ao dia.

Tabela 6: Modificação da dose recomendada para reações adversas Nível de dose Dose de VERZENIOS Combinação com terapia endócrina Dose de VERZENIOS Agente único Dose inicial recomendada 150 mg duas vezes ao dia 200 mg duas vezes ao dia Primeira redução da dose 100 mg duas vezes ao dia 150 mg duas vezes ao dia Segunda redução da dose 50 mg duas vezes ao dia 100 mg duas vezes ao dia Terceira redução da dose 50 mg duas vezes ao dia Toxicidades hematológicas Tabela 7: Modificação da dose e gerenciamento das toxicidades hematológicas Realizar hemograma completo antes do início da terapia com VERZENIOS, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses e conforme clinicamente indicado.

Grau dos CTCAE Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 ou 2 Não é necessária a modificação da dose.

Grau 3 Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2.

Não é necessária a redução da dose.

Grau 3 recorrente ou grau 4 Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2. Retome VERZENIOS no nível da próxima dose mais baixa.

O paciente necessita da administração de fator de crescimento de células sanguíneas Suspenda a dose de VERZENIOS por no mínimo 48 horas após a última dose do fator de crescimento de células sanguíneas e até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 2.

Retome VERZENIOS no nível da próxima dose mais baixa, exceto se a dose já foi reduzida em virtude da toxicidade que levou ao uso do fator de crescimento.

Diarreia Tabela 8: Modificação da dose e gerenciamento da diarreia Ao primeiro sinal de diarreia, inicie o tratamento com agentes antidiarreicos, tal como loperamida.

Grau dos CTCAE Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 Não é necessária a modificação da dose.

Grau 2 Se a toxicidade não for resolvida dentro de 24 horas para Grau ≤ 1, suspenda a dose até a resolução. Não é necessária a redução da dose.

Grau 2 persistente ou recorrente após a retomada da mesma dose, apesar das medidas de suporte máximas Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para Grau ≤ 1. Retome VERZENIOS no nível da próxima dose mais baixa.

Grau 3 ou 4, ou que exige hospitalização Aumento de ALT/AST Tabela 9: Modificação da dose e gerenciamento do aumento de ALT/AST Monitorar a ALT/AST antes do início da terapia com VERZENIOS, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses, mensalmente durante os próximos 2 meses e conforme clinicamente indicado.

Grau dos CTCAE Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 (> ULN a 3,0 x ULN) Grau 2 (> 3,0 a 5,0 x ULN) Não é necessária a modificação da dose.

Grau 2 persistente ou recorrente, ou Grau 3 (> 5,0 a 20,0 x ULN) Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou Grau 1.

Retome VERZENIOS no nível da próxima dose mais baixa.

≥ Doença pulmonar intersticial/pneumonite Tabela 10: Modificação da dose e gerenciamento da doença pulmonar intersticial/pneumonite Grau dos CTCAE Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 ou 2 Não é necessária a modificação da dose.

Grau 2 persistente ou recorrente que apesar das medidas de suporte máximas, não retorna para o valor basal ou Grau 1 dentro de 7 dias Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou ≤ Grau 1.

Retome VERZENIOS no nível da próxima dose mais baixa.

Grau 3 ou 4 Descontinue VERZENIOS.

Eventos tromboembólicos venosos (VTEs) Tabela 11: Modificação da dose e gerenciamento dos eventos tromboembólicos venosos Grau dos CTCAE Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 ou 2 Câncer de mama precoce Suspenda a dose e trate conforme indicação clínica. VERZENIOS pode ser retomado quando o paciente estiver clinicamente estável.

Câncer de mama avançado ou metastático Não é necessária a modificação da dose.

Grau 3 ou 4 Suspenda a dose e trate conforme indicação clínica. VERZENIOS pode ser retomado quando o paciente estiver clinicamente estável.

Toxicidades não hematológicas, excluindo diarreia , aumento da ALT /AST, doença pulmonar intersticial/pneumonite e eventos tromboembólicos venosos Tabela 12: Modificação da dose e gerenciamento das toxicidades não hematológicas, excluindo diarreia, aumento de ALT/AST, doença pulmonar intersticial/pneumonite e eventos tromboembólicos venosos Grau dos CTCAE Modificações da dose de VERZENIOS Grau 1 ou 2 Não é necessária a modificação da dose.

Toxicidade Grau 2 persistente ou recorrente, que não retorna para o valor basal ou Grau 1 em 7 dias, com as medidas de suporte máximas Suspenda a dose até que a toxicidade seja resolvida para o valor basal ou ≤ Grau 1.

Retome VERZENIOS no nível da próxima dose mais baixa.

Grau 3 ou 4 Inibidores de CYP3A: Evite o uso concomitante de inibidores de CYP3A potentes (por exemplo, voriconazol) e tenha cautela com a coadministração de inibidores de CYP3A moderados (por exemplo, ciprofloxacino) ou fracos (por exemplo, ranitidina). Se a coadministração com um inibidor de CYP3A potente for inevitável, reduza a dose de VERZENIOS para 100 mg duas vezes ao dia ou, no caso de cetoconazol, reduza a dose de VERZENIOS para 50 mg duas vezes ao dia. Para os pacientes que tiveram que reduzir a dose para 100 mg duas vezes ao dia devido à reações adversas, a dose de VERZENIOS deverá ser reduzida ainda mais, para 50 mg duas vezes ao dia.

Evite toranja ou suco de toranja. Se um inibidor de CYP3A for descontinuado, aumente a dose de VERZENIOS (após 3 a 5 meias-vidas do inibidor) até a dose que foi utilizada antes do início do inibidor (ver seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Indutores de CYP3A: evite o uso concomitante de indutores de CYP3A. Considere agentes alternativos sem indução de CYP3A (ver seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Comprometimento hepático grave: diminua a frequência de administração para uma vez ao dia (ver seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Propriedades farmacocinéticas).

Reações adversas

Câncer de mama precoce - VERZENIOS em combinação com terapia endócrina como tratamento adjuvante em pacientes adultos com câncer de mama precoce, com alto risco de recorrência, HR +, HER2− e linfonodo positivo (monarchE) A Tabela 13 demonstra a frequência e a gravidade das reações adversas a medicamento relatadas em ≥10% dos pacientes tratados com VERZENIOS em um estudo multicêntrico de fase 3, randomizado, aberto, em pacientes adultos com câncer de mama precoce, com alto risco de recorrência, HR +, HER2-e linfonodo positivo. A Tabela 14 demonstra os valores laboratoriais anormais.

Tabela 13: Reações adversas, monarchE Classe de sistema e órgão Evento VERZENIOS mais terapia endócrina (N=2791) Terapia endócrina isolada (N=2800) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade grau 3 (%) Toxicidade grau 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade grau 3 (%) Toxicidade grau 4 (%) Distúrbios gastrointestinais Diarreiaa 82,6 7,7 0 7,8 0,2 0 Náusea 28,5 0,5 0 8,3 <0,1 0 Vômito 16,7 0,5 0 4,4 0,1 0 Estomatite 13,1 0,1 0 5,0 0 0 Distúrbios dos sistemas hematológico e linfático Neutropenia 45,2 18,5 0,6 5,2 0,6 0,1 Leucopenia 37,2 10,8 0,1 6,3 0,4 0 Anemia 23,5 1,8 <0,1 3,4 0,3 <0,1 Linfopenia 13,5 5,2 0,1 3,4 0,5 0 Trombocitopenia 12,6 1,0 0,2 1,6 <0,1 0,1 Infecções e infestações Infecçõesb,c 47,7 4,2 0,5 36,4 2,3 0,1 Distúrbios gerais e quadros clínicos no local de administração Fadiga 39,2 2,8 0 16,6 0,1 0 Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça 17,9 0,2 0 13,8 0,1 0 Tontura 10,3 0,1 0 6,2 0,1 0 Distúrbios metabólicos e nutricionais Diminuição do apetite 11,5 0,6 0 2,2 0,1 0 Investigações Aumento de alanina aminotransferase 10,4 2,3 0,2 4,9 0,6 0 Aumento de aspartato aminotransferase 10,1 1,6 0,1 4,3 0,5 0 Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Erupção cutânea 10,3 0,5 0 4,0 0 0 Alopecia 10,0 0 0 2,2 0 0 a Um evento de Grau 5 foi relatado no braço de VERZENIOS mais terapia endócrina. b Quatro eventos de Grau 5 foram relatados no braço de terapia endócrina isolada. c Infecções incluem todos os Termos Preferidos relatados que são parte da Classe de Sistema e Órgão (System Organ Class, SOC) de Infecções e Infestações. As infecções mais comuns (> 5%) incluem infecção do trato urinário (11,0%), infecção do trato respiratório superior (10,5%) e nasofaringite (8,7%).

As reações adversas adicionais que ocorreram com uma incidência global de < 10% dos pacientes que receberam VERZENIOS mais terapia endócrina foram: prurido (8,1%), dispepsia (7,6%), disgeusia (5,2%), distúrbio das unhas (5,3%), aumento do lacrimejamento (5,2%), doença pulmonar intersticial/pneumonite (2,9%) e eventos tromboembólico venoso (2,4%).

Mortes durante o tratamento ou durante o acompanhamento de 30 dias, independentemente da causalidade, foram relatadas em 15 casos (0,5%) de pacientes tratados com VERZENIOS mais terapia endócrina versus 16 casos (0,6%) de pacientes tratados com terapia endócrina. As causas de morte para os pacientes que receberam VERZENIOS mais terapia endócrina foram: parada cardíaca (n=1), insuficiência cardíaca (n=2), infarto do miocárdio (n=1), fibrilação ventricular (n=1), hemorragia cerebral (n=1), pneumonite (n=1), hipóxia (n=1), diarreia (n=1), deterioração geral da saúde física (n=1) e doença do estudo (n=4).

Tabela 14: Valores laboratoriais anormais, monarchE VERZENIOS mais terapia endócrina (N=2791) Terapia endócrina isolada (N=2800) Anormalidade laboratorial Todos os graus (%) Grau 3 (%) Grau 4 (%) Todos os graus (%) Grau 3 (%) Grau 4 (%) Aumento de creatinina 99,3 0,4 0 89,4 <0,1 0 Diminuição de leucócitos 88,8 19,1 <0,1 27,1 1,0 0 Diminuição da contagem de neutrófilos 83,6 17,9 0,7 21,1 1,4 0,2 Anemia 66,1 0,9 0 15,9 0,1 0 Diminuição da contagem de linfócitos 57,8 12,6 0,2 23,5 2,2 0,1 Diminuição da contagem de plaquetas 35,2 0,6 0,2 9,0 0,1 0,1 Aumento de alanina aminotransferase 27,8 2,3 <0,1 21,5 1,1 0 Aumento de aspartato aminotransferase 24,1 1,4 <0,1 16,0 0,8 0 Câncer de mama avançado ou metastático HR+ e HER2- – VERZENIOS em combinação com um inibidor de aromatase como terapia endócrina inicial (MONARCH 3) A Tabela 15 demonstra a frequência e a gravidade das reações adversas a medicamento relatadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com VERZENIOS em um estudo de câncer de mama metastático de fase 3, randomizado, controlado por placebo e multicêntrico em mulheres na pós-menopausa. A Tabela 16 demonstra os valores laboratoriais anormais.

Tabela 15: Reações adversas, MONARCH 3 Classe de sistema e órgão Evento VERZENIOS com anastrozol ou letrozol (N=327) Placebo com anastrozol ou letrozol (N=161) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade grau 3 (%) Toxicidade grau 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade grau 3 (%) Toxicidade grau 4 (%) Distúrbios gastrointestinais Diarreia 81,3 9,5 0 29,8 1,2 0 Náusea 38,5 0,9 0 19,9 1,2 0 Vômito 28,4 1,2 0 11,8 1,9 0 Infecções e infestações Infecçõesª 39,1 4,0 0,9 28,6 2,5 0,6 Distúrbios dos sistemas hematológico e linfático Neutropenia 41,3 19,6 1,5 1,9 0,6 0,6 Anemia 28,4 5,8 0 5,0 1,2 0 Leucopenia 20,8 7,3 0,3 2,5 0 0,6 Trombocitopenia 10,4 2,4 0,3 1,9 0,6 0 Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Alopecia 26,6 0 0 10,6 0 0 Erupção cutânea 14,4 0,9 0 5,0 0 0 Distúrbios metabólicos e nutricionais Diminuição do apetite 24,5 1,2 0 9,3 0,6 0 Investigações Aumento de alanina aminotransferase 15,6 5,8 0,3 6,8 1,9 0 Aumento de aspartato aminotransferase 14,7 3,4 0 7,5 1,2 0 ª Inclui todos os termos preferidos relatados que são parte da SOC de infecções e infestações. As infecções mais comuns (> 1%) incluem infecção no trato respiratório superior (9,5%), infecção pulmonar (5,8%) e faringite (3,1%).

As reações adversas adicionais que ocorreram com incidência geral de < 10% dos pacientes que receberam VERZENIOS com anastrozol ou letrozol foram: disgeusia (9,2%), pele seca (8,3%), linfopenia (7,0%), aumento do lacrimejamento (5,8%), doença pulmonar intersticial/pneumonite (5,2%) e eventos tromboembólicos venosos (4,9%). Os eventos tromboembólicos venosos incluíram trombose venosa profunda, embolismo pulmonar e trombose venosa pélvica.

Mortes durante o tratamento ou durante o acompanhamento de 30 dias, independentemente da causalidade, foram relatadas em 11 casos (3%) de pacientes tratados com VERZENIOS mais inibidor de aromatase versus 3 casos (2%) de pacientes tratados com placebo mais inibidor de aromatase. As causas de morte para os pacientes que receberam VERZENIOS mais inibidor de aromatase incluíram:

3 (0,9%) mortes de pacientes devido à doença de base, 3 (0,9%) devido à infecção pulmonar, 3 (0,9%) devido a evento tromboembólico venoso, 1 (0,3%) devido à pneumonite e 1 (0,3%) devido a infarto cerebral.

Tabela 16: Valores laboratoriais anormais, MONARCH 3 VERZENIOS com anastrozol ou letrozol (N=327) Placebo com anastrozol ou letrozol (N=161) Anormalidade laboratorial Todos os graus (%) Grau 3 (%) Grau 4 (%) Todos os graus (%) Grau 3 (%) Grau 4 (%) Aumento de creatinina 98,1 2,2 0 84,0 0,0 0 Diminuição de leucócitos 82,4 12,8 0 26,9 0,6 0 Anemia 81,8 1,6 0 27,6 0 0 Diminuição da contagem de neutrófilos 80,2 19,2 2,9 20,5 2,6 0 Diminuição da contagem de linfócitos 52,7 7,3 0,6 25,6 1,9 0 Diminuição da contagem de plaquetas 36,2 1,3 0,6 11,6 0,6 0 Aumento de alanina aminotransferase 47,6 6,4 0,6 25,2 1,9 0 Aumento de aspartato aminotransferase 36,7 3,8 0 23,2 0,6 0 Câncer de mama avançado ou metastático HR+ e HER2- – VERZENIOS em combinação com fulvestranto em mulheres com progressão da doença após a terapia endócrina (MONARCH 2) A Tabela 17 demonstra a frequência e a gravidade das reações adversas a medicamento relatadas em ≥ 10% das pacientes tratadas com VERZENIOS em um estudo do câncer de mama metastático de fase 3, randomizado, controlado por placebo e multicêntrico. A Tabela 18 demonstra os valores laboratoriais anormais.

Tabela 17: Reações adversas, MONARCH 2 Classe de sistema e órgão Evento VERZENIOS com fulvestranto (N=441) Placebo com fulvestranto (N=223) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade Grau 3 (%) Toxicidade Grau 4 (%) Todos os graus de toxicidade (%) Toxicidade Grau 3 (%) Toxicidade Grau 4 (%) Distúrbios gastrointestinais Diarreia 86,4 13,4 0 24,7 0,4 0 Náusea 45,1 2,7 0 22,9 0,9 0 Vômito 25,9 0,9 0 10,3 1,8 0 Infecções e infestações Infecçõesª 42,6 5,0 0,7 24,7 3,1 0,4 Distúrbios dos sistemas hematológico e linfático Neutropenia 46,0 23,6 2,9 4,0 1,3 0,4 Anemia 29,0 7,0 0,2 3,6 0,9 0 Leucopenia 28,3 8,6 0,2 1,8 0 0 Trombocitopenia 15,6 2,0 1,4 2,7 0 0,4 Distúrbios gerais e quadros clínicos no do local de administração Fadiga 39,9 2,7 0 26,9 0,4 0 Distúrbios metabólicos e nutricionais Diminuição do apetite 26,5 1,1 0 12,1 0,4 0 Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Alopecia 15,6 0 0 1,8 0 0 Prurido 12,9 0 0 5,8 0 0 Erupção cutânea 11,1 1,1 0 4,5 0 0 Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia 17,9 0 0 2,7 0 0 Tontura 12,5 0,7 0 5,8 0 0 Investigações Aumento de alanina aminotransferase 13,4 3,9 0,2 5,4 1,8 0 Aumento de aspartato aminotransferase 12,2 2,3 0 6,7 2,7 0 Distúrbios musculoesquelét icos e do tecido conjuntivo Fraqueza muscular 10,7 0,9 0 5,8 0 0 ª Inclui todos os termos preferidos relatados que são parte da SOC de infecções e infestações. As infecções mais comuns (> 1%) incluem infecção no trato respiratório superior, infecção no trato urinário, infecção pulmonar, faringite, conjuntivite, sinusite, infecção vaginal e sepse.

As reações adversas adicionais que ocorreram a uma incidência geral de < 10% dos pacientes que receberam VERZENIOS com fulvestranto foram pele seca (8,6%), linfopenia (7,3%), aumento do lacrimejamento (6,6%), eventos tromboembólicos venosos (4,8%) e doença pulmonar intersticial/pneumonite (2,0%). Os eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda, embolismo pulmonar, trombose em seio venoso cerebral, trombose em veia subclávia, axilar e TVP em veia cava inferior.

Mortes durante o tratamento ou durante o acompanhamento de 30 dias, independentemente da causalidade, foram relatadas em 18 casos (4%) de pacientes tratados com VERZENIOS mais fulvestranto versus 10 casos (5%) de pacientes tratados com placebo mais fulvestranto. As causas de morte para os pacientes que receberam VERZENIOS mais fulvestranto incluíram: 7 (2%) mortes de pacientes devido à doença de base, 4 (0,9%) devido à sepse, 2 (0,5%) devido à pneumonite, 2 (0,5%) devido à hepatotoxicidade e uma (0,2%) devido a infarto cerebral.

Tabela 18: Valores laboratoriais anormais, MONARCH 2 VERZENIOS com fulvestranto N=441 Placebo com fulvestranto N=223 Anormalidade laboratorial Todos os graus (%) Grau 3 (%) Grau 4 (%) Todos os graus (%) Grau 3 (%) Grau 4 (%) Aumento de creatinina 98,4 1,2 0 73,5 0 0 Diminuição de leucócitos 90,1 22,5 0,7 32,6 0,9 0 Diminuição da contagem de neutrófilos 87,1 28,6 3,5 30,3 3,7 0,5 Anemia 83,8 2,6 0 33,5 0,5 0 Diminuição da contagem de linfócitos 62,9 12,0 0,2 31,7 1,8 0 Diminuição da contagem de plaquetas 53,2 0,9 1,2 14,7 0 0 Aumento de alanina aminotransferase 41,0 3,9 0,7 32,4 1,4 0 Aumento de aspartato aminotransferase 37,4 3,9 0 25,1 3,7 0,5 Câncer de mama metastático HR+ e HER2 - – VERZENIOS como agente único em mulheres com progressão da doença após a terapia endócrina e que receberam 1 ou 2 regimes quimioterápicos anteriores para doença metastática (MONARCH 1) A Tabela 19 demonstra a frequência e a gravidade das reações adversas a medicamento relatadas em ≥ 10% dos pacientes tratados com VERZENIOS em um estudo do câncer de mama metastático de fase 2, de grupo único, aberto e multicêntrico. A Tabela 20 demonstra os valores laboratoriais anormais.

Tabela 19: Reações adversas, MONARCH 1 Classe de sistema e órgão Evento

VERZENIOS (N=132) Todos os graus de toxicidadeª (%) Toxicidade Grau 1 (%) Toxicidade Grau 2 (%) Toxicidade Grau 3 (%) Toxicidade Grau 4 (%) Distúrbios gastrointestinais Diarreia 90,2 41,7 28,8 19,7 0 Náusea 64,4 39,4 20,5 4,5 0 Vômito 34,8 22,7 10,6 1,5 0 Boca seca 13,6 12,1 1,5 0 0 Estomatite 13,6 11,4 2,3 0 0 Distúrbios gerais e quadros clínicos no do local de administração Fadiga 65,2 21,2 31,1 12,9 0 Distúrbios dos sistemas hematológico e linfático Neutropenia 37,1 1,5 11,4 18,9 5,3 Anemia 25,0 8,3 12,1 4,5 0 Trombocitopenia 20,5 9,8 6,8 3,8 0 Leucopenia 17,4 2,3 9,1 5,3 0,8 Distúrbios metabólicos e nutricionais Diminuição do apetite 45,5 28,0 14,4 3,0 0 Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia 12,1 10,6 1,5 0 0 Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos Alopecia 12,1 9,8 2,3 0 0 ª Consulte a Versão 4.03 dos Critérios CTCAE do NCI para cada grau de toxicidade.

As reações adversas adicionais que ocorreram a uma incidência geral de < 10% dos pacientes que receberam VERZENIOS foram linfopenia (3,0%) e doença pulmonar intersticial/pneumonite (2,3%).

Mortes durante o tratamento ou durante o acompanhamento de 30 dias foram relatadas em 2% dos pacientes. A causa de morte nestes pacientes foi devido à infecção.

Tabela 20: Valores laboratoriais anormais, MONARCH 1

VERZENIOS N=132 Anormalidade laboratorial Todos os graus % Grau 1 % Grau 2 % Grau 3 % Grau 4 % Aumento de creatinina 98,5 46,9 50,8 0,8 0 Diminuição de leucócitos 90,8 18,5 44,6 27,7 0 Diminuição da contagem de neutrófilos 87,7 17,7 43,1 22,3 4,6 Anemia 68,5 30,0 38,5 0 0 Diminuição da contagem de linfócitos 42,3 4,6 23,8 13,1 0,8 Diminuição da contagem de plaquetas 41,4 28,9 10,2 2,3 0 Diarreia A incidência de diarreia foi mais alta durante o primeiro mês de administração de VERZENIOS e mais baixa nos meses subsequentes. Entre os quatro estudos, o tempo mediano para o início do primeiro evento de diarreia de qualquer grau variou de 6 a 8 dias. A duração mediana da diarreia variou de 6 a 11 dias (Grau 2) e de 5 a 8 dias (Grau 3). Os pacientes se recuperaram para diarreia de grau basal ou inferior com tratamento de suporte, tal como loperamida, e/ou reduções da dose (ver seção 8. POSOLOGIA E

Modo de usar).

Aumento de creatinina sérica Foi demonstrado que VERZENIOS aumenta a creatinina sérica em virtude da inibição dos transportadores tubulares renais sem afetar a função glomerular (conforme medida por meio do clearance de iohexol) (ver seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Em estudos clínicos, ocorreram aumentos da creatinina sérica no primeiro mês de administração de VERZENIOS, os quais permaneceram elevados, porém estáveis, durante o tratamento, foram reversíveis com a descontinuação do tratamento e não foram acompanhados por alterações nos marcadores da função renal, tais como nitrogênio uréico sanguíneo (BUN), cistatina C ou taxa de filtração glomerular calculada com base na cistatina C.

Dados espontâneos As seguintes reações adversas ao medicamento são baseadas em relatos pós-comercialização.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:

Comum (≥ 1% e < 10%): doença pulmonar intersticial/pneumonite.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Superdose

Em caso de superdosagem, utilize terapia de suporte. Não existe um antídoto conhecido para a superdosagem de VERZENIOS.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais

Registro MS – 1.1260.0199 Farm. Resp.: Felipe B. Z. da Silva – CRF-SP nº 76601 Fabricado por:

LILLY DEL CARIBE, INC. – Carolina – Porto Rico Embalado por:

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Eli lilly do brasil ltda.

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