Orencia

Identificação do medicamento

ORENCIA ® (abatacepte) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para Solução Injetável 250 mg Bula para o Paciente

Apresentação

ORENCIA® pó liofilizado para infusão IV é apresentado em frasco-ampola de uso único embalado individualmente, com uma seringa descartável sem silicone. O produto está disponível em um frasco-ampola de 15 mL que contém 250 mg de abatacepte.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos

Composição

Cada frasco-ampola de 15 mL contém 250 mg de abatacepte e os seguintes excipientes: maltose, fosfato de sódio monobásico monoidratado e cloreto de sódio.

Para quê este medicamento é indicado?

ORENCIA é um medicamento usado para tratar adultos com artrite reumatoide (AR) moderada a grave. AR é uma doença que pode causar dor e inflamação das articulações, além de destruição irreversível das mesmas. ORENCIA® pode ajudar a reduzir a dor, pressão e inchaço das suas articulações, inibir o dano nas articulações e melhorar sua habilidade para fazer as coisas. Seu médico decidiu tratá-lo(a) com ORENCIA® porque sua doença ainda está ativa, embora você possa ter utilizado outros tratamentos.

ORENCIA® também é indicado para tratar os sinais e sintomas em crianças e adolescentes a partir de 6 anos de idade com artrite idiopática juvenil (AIJ) poliarticular moderada a grave, que tenham tido uma resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras de doença (DMARDs) como metotrexato (MTX) ou antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF).

Na AR e na AIJ, ORENCIA® pode reduzir a dor e a inflamação articular, porém também pode tornar seu sistema imunológico menos capaz de combater infecções. ORENCIA® pode tornar você mais propenso a adquirir infecções piorar qualquer infecção que você tenha. É importante informar a seu médico se pensar que você tem alguma infecção.

ORENCIA®, isoladamente ou em combinação com metotrexato, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriásica ativa (APs) quando a resposta ao tratamento prévio com DMARDs, incluindo metotrexato, foi inadequada e para aqueles pacientes que não necessitam de terapia sistêmica adicional para as lesões psoriásicas de pele.

Como este medicamento funciona?

ORENCIA® é um medicamento que combate o ataque do sistema imunológico aos tecidos sadios do organismo. O sistema imunológico defende o organismo de agressões, tais como infecções por bactérias e vírus, porém nas pessoas com artrite reumatoide o sistema imunológico está em desequilíbrio e ataca especialmente os tecidos das articulações. ORENCIA® age em uma etapa importante deste ataque. Ao combater o ataque do sistema imunológico aos tecidos sadios, ORENCIA® reduz a dor, a inflamação e o dano aos ossos e cartilagens. ORENCIA® pode ainda diminuir a capacidade do seu organismo de combater infecções. O tratamento com ORENCIA® pode deixá-lo mais suscetível a contrair infecções, ou piorar infecções que você tenha. É importante falar para o seu médico se você acha que tem qualquer infecção.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve utilizar ORENCIA® se o seu médico determinar que você é alérgico ao abatacepte ou a quaisquer componentes da formulação.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

• Uso combinado com agentes bloqueadores do TNF (fator de necrose tumoral) Informe o seu médico se você estiver utilizando um bloqueador do TNF (fator de necrose tumoral) para tratamento da artrite reumatoide (ou seja, adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, certolizumabe). Você pode apresentar maior chance de apresentar infecções graves com o uso combinado de ORENCIA® com estas medicações. O tratamento usando ao mesmo tempo ORENCIA® e um agente bloqueador do TNF não é recomendado.
• Hipersensibilidade Se você desenvolver erupção cutânea grave, inchaço do rosto, das pálpebras, dos lábios, da língua e da garganta, ou dificuldade de respirar enquanto receber ORENCIA® chame seu médico imediatamente.
• Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) Se você, seu familiar ou seu cuidador observarem um novo aparecimento ou agravamento de sintomas neurológicos – como fraqueza muscular geral, perturbação da visão, dificuldade em falar, alteração na forma de andar ou problemas de equilíbrio, alterações no pensamento, na memória e na orientação que conduzam a confusão e alterações de personalidade –, contate imediatamente o médico que acompanha seu tratamento, pois esses sintomas podem ser consequência de uma infecção cerebral muito rara, grave e potencialmente fatal, chamada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
• Efeitos no sistema imunológico Existe a possibilidade de que drogas que afetam o sistema imunológico, incluindo ORENCIA ®, afetem as respostas à vacinação e às defesas do hospedeiro contra infecções e malignidades.
• Infecções Houve casos raros em que pacientes recebendo tratamentos com medicamentos biológicos para AR, tais como ORENCIA®, desenvolveram infecções graves, incluindo tuberculose e infecções causadas por vírus, bactérias ou fungos.
• Malignidades O papel potencial de ORENCIA ® no desenvolvimento de malignidades em humanos é desconhecido. As frequências de malignidades nos estudos clínicos intravenosos controlados por placebo foram similares para os pacientes tratados com ORENCIA ® e os tratados com placebo.

Existem relatos de câncer de pele não-melanoma em paciente em uso de abatacepte. Recomenda-se avaliações periódicas de pele para todos os pacientes, em especial para pacientes portadores de fatores de risco para câncer de pele.

Antes de receber o tratamento com ORENCIA ®, você deve informar ao seu médico sobre sua condição de saúde, inclusive se você:

• Tem algum tipo de infecção mesmo que pequena (como um corte aberto ou uma ferida), ou uma infecção no seu corpo todo (como gripe). Se você tem uma infecção enquanto toma ORENCIA®, você pode ter chances maiores de apresentar efeitos colaterais sérios.
• Tem uma infecção que não melhora ou infecções que vão e voltam.
• Teve tuberculose (TB), teste de pele para TB positivo, ou se teve contato recente com alguém que teve TB. Se você tiver algum sintoma de TB (tosse seca que não melhora, perda de peso, febre, suor noturno), chame seu médico imediatamente. Antes de iniciar o uso de ORENCIA®, seu médico poderá examiná-lo para ver se há TB, ou fazer um teste apropriado.

Tem ou teve hepatite viral. Antes de usar ORENCIA®, seu médico deve examiná-lo para hepatite.

• Tem história de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), como enfisema pulmonar ou bronquite.
• Tem uma cirurgia marcada.
• É alérgico a qualquer um dos componentes de ORENCIA®.
• Recebeu recentemente ou tem marcada vacinação. Se você está sendo tratado com ORENCIA® não tome vacinas com componentes vivos. Os pacientes tratados com ORENCIA podem receber vacinas inativas.
• Tem diabetes e está utilizando um monitor de glicose sanguínea para checar o seu nível de açúcar no sangue (glicose sanguínea). ORENCIA® IV contém maltose, um tipo de açúcar que pode indicar uma falsa elevação das leituras de açúcar no sangue com certos monitores de glicose sanguínea, no dia da infusão de ORENCIA®. Seu médico pode aconselhá-lo a usar um método diferente para monitorar os níveis de açúcar sanguíneos.
• Está grávida ou planejando engravidar. Não é conhecido se ORENCIA® pode causar danos ao feto.
• Está amamentando. ORENCIA® pode passar pelo leite. Mulheres que estão amamentando devem falar com seus médicos sobre usar ou não ORENCIA®.
• Tem algum fator de risco de câncer de pele não-melanoma Se você não tem certeza ou tem dúvidas sobre estas informações, fale com seu médico.
• Imunizações Antes de iniciar o tratamento com ORENCIA® informe o seu médico se você foi recentemente vacinado (a) ou tem uma vacina marcada ou prevista.
• Gravidez e Lactação ORENCIA® não foi estudado em mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando, dessa maneira não há informações dos efeitos de ORENCIA® em mulheres grávidas ou que estão amamentando. Informe o seu médico se você está grávida ou pretende engravidar.

ORENCIA ® pode atravessar a placenta para o soro de crianças nascidas de mulheres tratadas com

ORENCIA ® durante a gravidez. Consequentemente, essas crianças podem estar com maior risco de contrair uma infecção. A segurança da administração de vacinas vivas a crianças expostas ao

ORENCIA ® no útero é desconhecida.

A administração de vacinas vivas a crianças expostas ao ORENCIA ® no útero não é recomendada por 10 semanas após a última exposição da mãe ao ORENCIA ® durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Informe o seu médico caso esteja amamentando.

• Uso Pediátrico A segurança e a eficácia de ORENCIA® em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade não foram estabelecidas. Portanto, ORENCIA® não é recomendado para uso em pacientes com menos de 6 anos de idade.

A segurança e a eficácia de ORENCIA ® em pacientes pediátricos para usos diferentes de artrite idiopática juvenil / artrite reumatoide juvenil não foram estabelecidas.

• Uso em Idosos A frequência de infecção grave e malignidade (câncer) entre os pacientes tratados com ORENCIA® com mais de 65 anos foi maior do que para aqueles com menos de 65 anos. Devido ao fato de haver uma maior incidência de infecções e malignidades na população mais velha em geral, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes idosos.

Interações Medicamentosas Você pode utilizar outros medicamentos enquanto estiver recebendo ORENCIA®, se estes forem prescritos pelo seu médico. É importante consultar o seu médico, caso esteja utilizando qualquer outro medicamento, incluindo hormônios, medicamentos vendidos com e sem prescrição médica, vitaminas e suplementos fitoterápicos antes de você receber tratamento com ORENCIA®.

Informe o seu médico se você começar ou planeja começar a utilizar qualquer medicamento enquanto estiver recebendo ORENCIA®. ORENCIA® não deve ser utilizado com outros medicamentos biológicos para artrite reumatoide como adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, certolizumabe ou anakinra.

Você pode ter maiores chances de desenvolver infecções graves se você tomar ORENCIA com outros medicamentos biológicos para AR ou AIJ.

Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista de seus medicamentos e mostre ao seu médico e farmacêutico quando lhe for prescrito um novo medicamento.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Interação com testes laboratoriais Antes de receber o tratamento com ORENCIA® IV, você deve contar ao seu médico se você tem diabetes e está utilizando um monitor de glicose sanguínea (“açúcar no sangue”) para checar seus níveis de glicose. ORENCIA® IV contém maltose que é um tipo de açúcar que pode fornecer leituras falsas de níveis altos de glicose sanguínea com certos tipos de monitores de glicose. Seu médico vai recomendar um método diferente para monitoração dos níveis de glicose sanguínea.

Atenção diabéticos: contém açúcar (maltose).

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Os frascos-ampola devem ser protegidos da luz e armazenados na embalagem original até o momento do uso. O pó liofilizado de ORENCIA ® deve ser refrigerado de 2ºC a 8ºC.

A solução de ORENCIA® completamente diluída deve ser armazenada à temperatura ambiente (até 25ºC) ou refrigerada de 2ºC a 8ºC antes do uso. A infusão da solução de ORENCIA® completamente diluída deve ser utilizada dentro de 24 horas após a reconstituição dos frascos-ampola de

Orencia®.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de preparado, este medicamento pode ser utilizado em 24 horas.

Características físicas e organolépticas ORENCIA® é apresentado em forma de pó liofilizado estéril, branco, sem conservantes para administração parenteral. Após a reconstituição com 10 mL de Água Estéril para Injeção, USP, a solução de ORENCIA® é clara, variando de incolor a amarela pálida, com uma variação de pH de 7,2 a 7,8.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

O preparo de ORENCIA® IV deve ser realizado apenas por um profissional de saúde. ORENCIA® IV será administrado por um profissional de saúde por via intravenosa, ou seja, através de uma agulha colocada na veia do seu braço. Este procedimento levará aproximadamente 30 minutos.

Para segurança e para eficácia, desta apresentação, ORENCIA® não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa.

Posologia

• Dosagem recomendada de ORENCIA® para Artrite Reumatoide Você receberá a primeira dose de ORENCIA® seguida por doses adicionais em 2 e 4 semanas após a primeira dose. Após este período, a cada 4 semanas.

Artrite Reumatoide Adulta Tabela 1. Doses de ORENCIA® para infusão intravenosa em pacientes adultos com AR Peso Corporal do Paciente Dose Número de Frascos-ampola a < 60 kg 500 mg 2 60 a 100 kg 750 mg 3 > 100 kg 1 grama 4 a Cada frasco-ampola contém 250 mg de abatacepte para administração.

Artrite Idiopática Juvenil A dose recomendada de ORENCIA® para pacientes com 6 a 17 anos de idade com artrite idiopática juvenil que pesam menos de 75 kg é de 10 mg/kg, calculada com base no peso corporal do paciente em cada administração. Os pacientes pediátricos com peso igual ou superior a 75 kg devem receber ORENCIA® seguindo-se o esquema posológico para adultos, não superando uma dose máxima de 1000 mg. ORENCIA deve ser administrado em infusão intravenosa de 30 minutos. Após a administração inicial, ORENCIA® deve ser administrado 2 e 4 semanas após a primeira infusão e a cada 4 semanas subsequentemente.

• Pacientes idosos Nenhum ajuste de dose é necessário.
• Insuficiência renal, insuficiência hepática ORENCIA® não foi estudado nessas populações de pacientes. Não é possível fazer nenhuma recomendação de dose.
• Dosagem recomendada de ORENCIA® para Artrite Psoriásica em adultos ORENCIA® IV deve ser administrado na forma de uma infusão intravenosa de 30 minutos utilizando a administração com base na faixa de peso especificada na Tabela 2. Após a administração intravenosa inicial, uma infusão intravenosa deve ser administrada em 2 e 4 semanas após a primeira infusão e a cada 4 semanas depois disso.

Tabela 2: Dose de ORENCIA® para Infusão Intravenosa em Pacientes Adultos com APs Peso Corporal do Paciente Dose Número de Frascos a Menos de 60 kg 500 mg 2 60 a 100 kg 750 mg 3 Mais de 100 kg 1000 mg 4 a Cada frasco fornece 250 mg de abatacepte para administração Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você perder uma dose de ORENCIA®, solicite ao seu médico a possibilidade de agendar sua próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Geral ORENCIA® foi estudado em pacientes com artrite reumatoide ativa em seis estudos clínicos com uso de ORENCIA® intravenoso em comparação com placebo.

A seguir, encontram-se as reações adversas ao medicamento que ocorreram com maior frequência (diferença > 0,2%) nesses estudos. Também estão relacionadas às reações adversas ao medicamento de estudos clínicos com no mínimo uma possível relação causal com ORENCIA®, apresentadas por classe de sistema de órgãos e por frequência. A lista é apresentada por classe de sistema de órgãos e por frequência, utilizando-se as seguintes categorias: muito comum (≥ 10%); comum (≥ 1% e < 10%); incomum (≥ 0,1% e < 1%); raro (≥ 0,01% e < 0,1%).

Tabela 3: Reações adversas ao medicamento em Estudos Controlados por Placebo Infecções e Infestações Muito Comum Infecção do trato respiratório superior (incluindo inflamação na traqueia nasofaringite e sinusite) Comum Infecção do trato respiratório inferior (incluindo bronquite), infecção urinária, infecções por herpes (incluindo herpes simples, herpes oral e herpes zoster), pneumonia Incomum Infecção nos dentes, infecção de unha, infeção de pele causada por fungos, rinite, infecção no ouvido e infecção dos rins Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos) Incomum Carcinoma basocelular (Tumor de pele) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Incomum Diminuição das plaquetas no sangue, diminuição dos glóbulos brancos no sangue Distúrbios do sistema imunológico Incomum Hipersensibilidade Transtornos psiquiátricos Incomum Depressão, ansiedade, alteração no sono (incluindo insônia) Distúrbios do sistema nervoso Comum Dor de cabeça, tontura Incomum Sensação de formigamento Distúrbios oculares Incomum Conjuntivite, diminuição da visão Distúrbios do ouvido e do labirinto Incomum Tontura Distúrbios cardíacos Incomum Taquicardia (batimento cardíaco acelerado), bradicardia (batimento cardíaco mais lento), palpitações Distúrbios vasculares Comum Pressão alta Incomum Pressão baixa, sensação de calor, vermelhidão Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Comum Tosse Distúrbios gastrointestinais Comum Dor na barriga, diarreia, enjoo, dor de estomago, aftas e inflamações na boca Incomum Inflamação no estomago Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Comum Lesões na pele (incluindo inflamação na pele Incomum Aumento da tendência de formação de hematoma, pele seca, sudorese excessiva, vermelhão na pele, acne e queda de cabelo Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Incomum Dor nas articulações, dor nos membros Distúrbios reprodutivos e da mama Incomum Parada da menstruação, aumento do sangramento menstrual Distúrbios gerais e condições no local de administração Comum Cansaço, falta de apetite, reações no local da injeçãoa Incomum Doença semelhante à gripe Investigações Comum Aumento da pressão arterial, teste de função hepática anormal (incluindo aumento de transaminases) Incomum Diminuição da pressão arterial, aumento de peso a Somente administração subcutâneo (SC) Infecções Nos estudos clínicos controlados por placebo, infecções no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 22,7% dos pacientes tratados com ORENCIA® e 20,5% dos pacientes tratados com placebo.

Foram relatadas infecções sérias, no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento em 1,5% dos pacientes tratados com ORENCIA ® e em 1,1% dos pacientes tratados com placebo. O tipo e a frequência das infecções graves foram similares entre os grupos tratados com ORENCIA ® e placebo.

Malignidades Nos estudos clínicos controlados por placebo, malignidades foram reportados em 1,2% (31/2653) dos pacientes tratados com ORENCIA® e em 0,9% (14/1485) dos pacientes tratados com placebo.

A malignidade mais frequentemente reportada nos estudos clínicos placebo-controlado foi câncer de pele não melanoma. O câncer de órgão sólido mais frequentemente reportado nos estudos clínicos placebo-controlado foi o câncer de pulmão. A malignidade hematológica mais comum foi linfoma.

Reações Relacionadas à Infusão e Reações de Hipersensibilidade (alergia) Eventos agudos relacionados à infusão (reportados dentro de 1 hora do início da infusão) nos estudos clínicos foram mais comuns nos pacientes tratados com ORENCIA® do que nos pacientes tratados com placebo. Os eventos relatados com mais frequência (>1.0%) foi tontura.

Eventos agudos relacionados à infusão que foram relatados em >0,1% e ≤1% dos pacientes tratados com ORENCIA® incluíam sintomas cardiopulmonares, como hipotensão (pressão baixa), redução da pressão sanguínea, aceleração dos batimentos cardíacos, contração da musculatura dos brônquios e dispneia (falta de ar); outros sintomas incluíam dor muscular, náusea, vermelhidão na pele, rubor facial (vermelhidão passageira do rosto), urticária (alergia), hipersensibilidade, prurido, sensação de aperto na garganta, desconforto no peito, arrepios. No local da infusão foram descritos dor, inchaço, erupção, extravasamento da medicação e reação relacionada a infusão. A maioria dessas reações foi de leve a moderada. Uma pequena proporção de pacientes em ambos os grupos, de ORENCIA® e placebo, descontinuou em decorrência de um evento agudo relacionado à infusão.

A ocorrência de anafilaxia (reação alérgica grave foi um evento raro nos estudos abertos, de acordo com os dados cumulativos. Hipersensibilidade foi raramente descrita. Outros eventos potencialmente associados com a hipersensibilidade à droga, como hipotensão (pressão baixa), urticária (reação alérgica na pele) e dispneia (falta de ar), que geralmente ocorreram em até 24 horas da infusão de ORENCIA ®, foram incomuns.

Reações Adversas em Pacientes com DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica – um tipo de bronquite crônica) Em um dos estudos com ORENCIA ®, os pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® desenvolveram reações adversas de forma mais frequente do que aqueles tratados com placebo, incluindo exacerbação (crise) da DPOC, e dispneia. Uma porcentagem maior de pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® desenvolveu uma reação adversa séria em comparação aos pacientes tratados com placebo, incluindo piora do quadro de DPOC e pneumonia.

Processos autoimunes A terapia com ORENCIA® não levou ao aumento da formação de anticorpos antinucleares ou anticorpos anti DNA dupla-hélice em comparação com placebo.

Os relatos mais frequentes relacionados a uma desordem autoimune foram psoríase, nódulo reumatoide e síndrome de Sjögren (doença que afeta as glândulas lacrimais e salivares).

Experiência de Estudos Clínicos em Pacientes sem tratamento prévio com MTX Foi realizado um estudo clínico controlado por ativo em pacientes sem tratamento prévio com MTX.

Os dados do Estudo VI não foram integrados ao conjunto de dados de segurança descrita anteriormente nesta seção; no entanto, a experiência de segurança em pacientes sem tratamento prévio com MTX foi consistente com o descrito acima em pacientes com resposta inadequada ao MTX ou um agente bloqueador do TNF. O perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam MTX sozinho no Estudo VI foi como esperado, e o perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam ORENCIA mais MTX foi semelhante àquele observado em pacientes que receberam MTX sozinho.

Experiência de Estudos Clínicos em pacientes com Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) Em geral, os eventos adversos em pacientes pediátricos foram semelhantes em tipo aos observados em pacientes adultos.

ORENCIA® IV foi estudado em 190 pacientes pediátricos, com 6 a 17 anos de idade, com AIJ poliarticular. A frequência global de eventos adversos no período de introdução de 4 meses em regime aberto do estudo foi de 70%; as infecções ocorreram em uma frequência de 36%. As infecções mais comuns foram infecção do trato respiratório superior e nasofaringite. As infecções se resolveram sem sequelas, e os tipos de infecções foram consistentes com os tipos comumente observados em populações pediátricas ambulatoriais. Outros eventos que ocorreram em prevalência de pelo menos 5% foram dores de cabeça, enjoo, diarreia, tosse, aumento da temperatura e dor abdominal.

Um total de 6 eventos adversos sérios (leucemia linfocítica aguda, cisto ovariano, infecção por varicela, remissão da doença, e desgaste articular) foi relatado durante os 4 meses iniciais de tratamento com ORENCIA®.

Dos 190 pacientes com AIJ tratados com ORENCIA® neste estudo, um (0,5%) paciente descontinuou em decorrência de reações não-consecutivas à infusão, que consistiram em broncoespasmo e urticária. Ocorreram reações relacionadas à infusão aguda, e foi consistente com os tipos de eventos relatados em adultos.

Na continuidade do tratamento no período de extensão em regime aberto, os tipos de eventos adversos foram similares em frequência e tipo aos observados em pacientes adultos, com exceção de um único paciente diagnosticado com esclerose múltipla durante o tratamento em regime aberto.

Imunogenicidade A presença de anticorpos não foi associada a eventos adversos, ou a reações à infusão, ou a alterações de eficácia, ou um efeito sobre as concentrações séricas de abatacepte.

Experiência em estudos de artrite psoriásica A segurança de ORENCIA ® foi avaliada em 594 pacientes com artrite psoriásica (APs) (341 pacientes com ORENCIA ® e 253 pacientes com placebo) em dois estudos clínicos sendo um com a apresentação intravenosa e o outro com a apresentação subcutânea. As reações adversas nos dois estudos foram semelhantes entre si. Adicionalmente o perfil de segurança dos estudos de artrite psoriásica foram consistentes com o perfil de segurança na artrite reumatoide.

Experiência pós-comercialização Reações adversas têm sido reportadas durante o uso após-aprovação de ORENCIA ®. Dado que estas reações foram reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência ou estabelecer uma relação causal com ORENCIA ®.

No cenário de pós-comercialização, casos de câncer de pele não-melanoma foram reportados em pacientes tratados com abatacepte. O risco de desenvolvimento de câncer de pele não-melanoma em paciente tratados com abatacepte não pode ser excluído.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Doses de até 50 mg/kg foram administradas sem efeitos tóxicos aparentes. No caso de superdose, recomenda-se que o paciente seja monitorado para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e que um tratamento sintomático adequado seja instituído.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Reg. MS – 1.0180.0390 Responsável Técnico:

Tais Helena Daronco Conti - CRF-SP 35.315 Fabricado por:

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company Manati - Porto Rico - EUA Importado por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

Rua Verbo Divino, 1711 - Chácara Santo Antônio - São Paulo – SP

CNPJ 56.998.982/0001-07 Esta Bula foi aprovada pela ANVISA em 28/06/2024.

ORENCIA_PO_LIOF_VP_v06_30072021

ORENCIA ® (abatacepte) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para Solução Injetável 250 mg Bula para o Paciente

INSTITUCIONAL Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021 1 Ministério da Saúde

Apresentação

ORENCIA® pó liofilizado para infusão IV é apresentado em frasco-ampola de uso único embalado individualmente, com uma seringa descartável sem silicone. O produto está disponível em um frasco-ampola de 15 mL que contém 250 mg de abatacepte.

Uso intravenoso

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos

Composição

Cada frasco-ampola de 15 mL contém 250 mg de abatacepte e os seguintes excipientes: maltose, fosfato de sódio monobásico monoidratado e cloreto de sódio.

Para quê este medicamento é indicado?

ORENCIA é um medicamento usado para tratar adultos com artrite reumatoide (AR) moderada a grave. AR é uma doença que pode causar dor e inflamação das articulações, além de destruição irreversível das mesmas. ORENCIA® pode ajudar a reduzir a dor, pressão e inchaço das suas articulações, inibir o dano nas articulações e melhorar sua habilidade para fazer as coisas. Seu médico decidiu tratá-lo(a) com ORENCIA® porque sua doença ainda está ativa, embora você possa ter utilizado outros tratamentos.

ORENCIA® também é indicado para tratar os sinais e sintomas em crianças e adolescentes a partir de 6 anos de idade com artrite idiopática juvenil (AIJ) poliarticular moderada a grave, que tenham tido uma resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras de doença (DMARDs) como metotrexato (MTX) ou antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF).

Na AR e na AIJ, ORENCIA® pode reduzir a dor e a inflamação articular, porém também pode tornar seu sistema imunológico menos capaz de combater infecções. ORENCIA® pode tornar você mais propenso a adquirir infecções piorar qualquer infecção que você tenha. É importante informar a seu médico se pensar que você tem alguma infecção.

ORENCIA®, isoladamente ou em combinação com metotrexato, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriásica ativa (APs) quando a resposta ao tratamento prévio com DMARDs, incluindo metotrexato, foi inadequada e para aqueles pacientes que não necessitam de terapia sistêmica adicional para as lesões psoriásicas de pele.

Como este medicamento funciona?

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021 2 ORENCIA® é um medicamento que combate o ataque do sistema imunológico aos tecidos sadios do organismo. O sistema imunológico defende o organismo de agressões, tais como infecções por bactérias e vírus, porém nas pessoas com artrite reumatoide o sistema imunológico está em desequilíbrio e ataca especialmente os tecidos das articulações. ORENCIA® age em uma etapa importante deste ataque. Ao combater o ataque do sistema imunológico aos tecidos sadios, ORENCIA® reduz a dor, a inflamação e o dano aos ossos e cartilagens. ORENCIA® pode ainda diminuir a capacidade do seu organismo de combater infecções. O tratamento com ORENCIA® pode deixá-lo mais suscetível a contrair infecções, ou piorar infecções que você tenha. É importante falar para o seu médico se você acha que tem qualquer infecção.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve utilizar ORENCIA® se o seu médico determinar que você é alérgico ao abatacepte ou a quaisquer componentes da formulação.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

• Uso combinado com agentes bloqueadores do TNF (fator de necrose tumoral) Informe o seu médico se você estiver utilizando um bloqueador do TNF (fator de necrose tumoral) para tratamento da artrite reumatoide (ou seja, adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, certolizumabe). Você pode apresentar maior chance de apresentar infecções graves com o uso combinado de ORENCIA® com estas medicações. O tratamento usando ao mesmo tempo ORENCIA® e um agente bloqueador do TNF não é recomendado.
• Hipersensibilidade Se você desenvolver erupção cutânea grave, inchaço do rosto, das pálpebras, dos lábios, da língua e da garganta, ou dificuldade de respirar enquanto receber ORENCIA® chame seu médico imediatamente.
• Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) Se você, seu familiar ou seu cuidador observarem um novo aparecimento ou agravamento de sintomas neurológicos – como fraqueza muscular geral, perturbação da visão, dificuldade em falar, alteração na forma de andar ou problemas de equilíbrio, alterações no pensamento, na memória e na orientação que conduzam a confusão e alterações de personalidade –, contate imediatamente o médico que acompanha seu tratamento, pois esses sintomas podem ser consequência de uma infecção cerebral muito rara, grave e potencialmente fatal, chamada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
• Efeitos no sistema imunológico Existe a possibilidade de que drogas que afetam o sistema imunológico, incluindo ORENCIA ®, afetem as respostas à vacinação e às defesas do hospedeiro contra infecções e malignidades.

 Infecções Houve casos raros em que pacientes recebendo tratamentos com medicamentos biológicos para AR, tais como ORENCIA®, desenvolveram infecções graves, incluindo tuberculose e infecções causadas por vírus, bactérias ou fungos.

 Malignidades O papel potencial de ORENCIA ® no desenvolvimento de malignidades em humanos é desconhecido. As frequências de malignidades nos estudos clínicos intravenosos controlados por placebo foram similares para os pacientes tratados com ORENCIA ® e os tratados com placebo.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021 3 Existem relatos de câncer de pele não-melanoma em paciente em uso de abatacepte. Recomenda-se avaliações periódicas de pele para todos os pacientes, em especial para pacientes portadores de fatores de risco para câncer de pele.

Antes de receber o tratamento com ORENCIA ®, você deve informar ao seu médico sobre sua condição de saúde, inclusive se você:

 Tem algum tipo de infecção mesmo que pequena (como um corte aberto ou uma ferida), ou uma infecção no seu corpo todo (como gripe). Se você tem uma infecção enquanto toma ORENCIA®, você pode ter chances maiores de apresentar efeitos colaterais sérios.

 Tem uma infecção que não melhora ou infecções que vão e voltam.

 Teve tuberculose (TB), teste de pele para TB positivo, ou se teve contato recente com alguém que teve TB. Se você tiver algum sintoma de TB (tosse seca que não melhora, perda de peso, febre, suor noturno), chame seu médico imediatamente. Antes de iniciar o uso de ORENCIA®, seu médico poderá examiná-lo para ver se há TB, ou fazer um teste apropriado.

Tem ou teve hepatite viral. Antes de usar ORENCIA®, seu médico deve examiná-lo para hepatite.

 Tem história de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), como enfisema pulmonar ou bronquite.

 Tem uma cirurgia marcada.

 É alérgico a qualquer um dos componentes de ORENCIA®.

 Recebeu recentemente ou tem marcada vacinação. Se você está sendo tratado com ORENCIA® não tome vacinas com componentes vivos. Os pacientes tratados com ORENCIA podem receber vacinas inativas.

 Tem diabetes e está utilizando um monitor de glicose sanguínea para checar o seu nível de açúcar no sangue (glicose sanguínea). ORENCIA® IV contém maltose, um tipo de açúcar que pode indicar uma falsa elevação das leituras de açúcar no sangue com certos monitores de glicose sanguínea, no dia da infusão de ORENCIA®. Seu médico pode aconselhá-lo a usar um método diferente para monitorar os níveis de açúcar sanguíneos.

 Está grávida ou planejando engravidar. Não é conhecido se ORENCIA® pode causar danos ao feto.

 Está amamentando. ORENCIA® pode passar pelo leite. Mulheres que estão amamentando devem falar com seus médicos sobre usar ou não ORENCIA®.

 Tem algum fator de risco de câncer de pele não-melanoma Se você não tem certeza ou tem dúvidas sobre estas informações, fale com seu médico.

 Imunizações Antes de iniciar o tratamento com ORENCIA® informe o seu médico se você foi recentemente vacinado (a) ou tem uma vacina marcada ou prevista.

• Gravidez e Lactação ORENCIA® não foi estudado em mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando, dessa maneira não há informações dos efeitos de ORENCIA® em mulheres grávidas ou que estão amamentando. Informe o seu médico se você está grávida ou pretende engravidar.

ORENCIA ® pode atravessar a placenta para o soro de crianças nascidas de mulheres tratadas com

ORENCIA ® durante a gravidez. Consequentemente, essas crianças podem estar com maior risco de contrair uma infecção. A segurança da administração de vacinas vivas a crianças expostas ao

ORENCIA ® no útero é desconhecida.

A administração de vacinas vivas a crianças expostas ao ORENCIA ® no útero não é recomendada por 10 semanas após a última exposição da mãe ao ORENCIA ® durante a gravidez.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021 4 Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Informe o seu médico caso esteja amamentando.

• Uso Pediátrico A segurança e a eficácia de ORENCIA® em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade não foram estabelecidas. Portanto, ORENCIA® não é recomendado para uso em pacientes com menos de 6 anos de idade.

A segurança e a eficácia de ORENCIA ® em pacientes pediátricos para usos diferentes de artrite idiopática juvenil / artrite reumatoide juvenil não foram estabelecidas.

• Uso em Idosos A frequência de infecção grave e malignidade (câncer) entre os pacientes tratados com ORENCIA® com mais de 65 anos foi maior do que para aqueles com menos de 65 anos. Devido ao fato de haver uma maior incidência de infecções e malignidades na população mais velha em geral, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes idosos.

Interações Medicamentosas Você pode utilizar outros medicamentos enquanto estiver recebendo ORENCIA®, se estes forem prescritos pelo seu médico. É importante consultar o seu médico, caso esteja utilizando qualquer outro medicamento, incluindo hormônios, medicamentos vendidos com e sem prescrição médica, vitaminas e suplementos fitoterápicos antes de você receber tratamento com ORENCIA®.

Informe o seu médico se você começar ou planeja começar a utilizar qualquer medicamento enquanto estiver recebendo ORENCIA®. ORENCIA® não deve ser utilizado com outros medicamentos biológicos para artrite reumatoide como adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, certolizumabe ou anakinra.

Você pode ter maiores chances de desenvolver infecções graves se você tomar ORENCIA com outros medicamentos biológicos para AR ou AIJ.

Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista de seus medicamentos e mostre ao seu médico e farmacêutico quando lhe for prescrito um novo medicamento.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Interação com testes laboratoriais Antes de receber o tratamento com ORENCIA® IV, você deve contar ao seu médico se você tem diabetes e está utilizando um monitor de glicose sanguínea (“açúcar no sangue”) para checar seus níveis de glicose. ORENCIA® IV contém maltose que é um tipo de açúcar que pode fornecer leituras falsas de níveis altos de glicose sanguínea com certos tipos de monitores de glicose. Seu médico vai recomendar um método diferente para monitoração dos níveis de glicose sanguínea.

Atenção diabéticos: contém açúcar (maltose).

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ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021 5 Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Os frascos-ampola devem ser protegidos da luz e armazenados na embalagem original até o momento do uso. O pó liofilizado de ORENCIA ® deve ser refrigerado de 2ºC a 8ºC.

A solução de ORENCIA® completamente diluída deve ser armazenada à temperatura ambiente (até 25ºC) ou refrigerada de 2ºC a 8ºC antes do uso. A infusão da solução de ORENCIA® completamente diluída deve ser utilizada dentro de 24 horas após a reconstituição dos frascos-ampola de

Orencia®.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de preparado, este medicamento pode ser utilizado em 24 horas.

Características físicas e organolépticas ORENCIA® é apresentado em forma de pó liofilizado estéril, branco, sem conservantes para administração parenteral. Após a reconstituição com 10 mL de Água Estéril para Injeção, USP, a solução de ORENCIA® é clara, variando de incolor a amarela pálida, com uma variação de pH de 7,2 a 7,8.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

O preparo de ORENCIA® IV deve ser realizado apenas por um profissional de saúde. ORENCIA® IV será administrado por um profissional de saúde por via intravenosa, ou seja, através de uma agulha colocada na veia do seu braço. Este procedimento levará aproximadamente 30 minutos.

Para segurança e para eficácia, desta apresentação, ORENCIA® não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa.

Posologia

• Dosagem recomendada de ORENCIA® para Artrite Reumatoide Você receberá a primeira dose de ORENCIA® seguida por doses adicionais em 2 e 4 semanas após a primeira dose. Após este período, a cada 4 semanas.

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ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021 6 Artrite Reumatoide Adulta Tabela 1. Doses de ORENCIA® para infusão intravenosa em pacientes adultos com AR Peso Corporal do Paciente Dose Número de Frascos-ampola a < 60 kg 500 mg 2 60 a 100 kg 750 mg 3 > 100 kg 1 grama 4 a Cada frasco-ampola contém 250 mg de abatacepte para administração.

Artrite Idiopática Juvenil A dose recomendada de ORENCIA® para pacientes com 6 a 17 anos de idade com artrite idiopática juvenil que pesam menos de 75 kg é de 10 mg/kg, calculada com base no peso corporal do paciente em cada administração. Os pacientes pediátricos com peso igual ou superior a 75 kg devem receber ORENCIA® seguindo-se o esquema posológico para adultos, não superando uma dose máxima de 1000 mg. ORENCIA deve ser administrado em infusão intravenosa de 30 minutos. Após a administração inicial, ORENCIA® deve ser administrado 2 e 4 semanas após a primeira infusão e a cada 4 semanas subsequentemente.

• Pacientes idosos Nenhum ajuste de dose é necessário.
• Insuficiência renal, insuficiência hepática ORENCIA® não foi estudado nessas populações de pacientes. Não é possível fazer nenhuma recomendação de dose.
• Dosagem recomendada de ORENCIA® para Artrite Psoriásica em adultos ORENCIA® IV deve ser administrado na forma de uma infusão intravenosa de 30 minutos utilizando a administração com base na faixa de peso especificada na Tabela 2. Após a administração intravenosa inicial, uma infusão intravenosa deve ser administrada em 2 e 4 semanas após a primeira infusão e a cada 4 semanas depois disso.

Tabela 2: Dose de ORENCIA® para Infusão Intravenosa em Pacientes Adultos com APs Peso Corporal do Paciente Dose Número de Frascos a Menos de 60 kg 500 mg 2 60 a 100 kg 750 mg 3 Mais de 100 kg 1000 mg 4 a Cada frasco fornece 250 mg de abatacepte para administração Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você perder uma dose de ORENCIA®, solicite ao seu médico a possibilidade de agendar sua Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021 7 próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Geral ORENCIA® foi estudado em pacientes com artrite reumatoide ativa em seis estudos clínicos com uso de ORENCIA® intravenoso em comparação com placebo.

A seguir, encontram-se as reações adversas ao medicamento que ocorreram com maior frequência (diferença > 0,2%) nesses estudos. Também estão relacionadas às reações adversas ao medicamento de estudos clínicos com no mínimo uma possível relação causal com ORENCIA®, apresentadas por classe de sistema de órgãos e por frequência. A lista é apresentada por classe de sistema de órgãos e por frequência, utilizando-se as seguintes categorias: muito comum (≥ 10%); comum (≥ 1% e < 10%); incomum (≥ 0,1% e < 1%); raro (≥ 0,01% e < 0,1%).

Tabela 3: Reações adversas ao medicamento em Estudos Controlados por Placebo Infecções e Infestações Muito Comum Infecção do trato respiratório superior (incluindo inflamação na traqueia nasofaringite e sinusite) Comum Infecção do trato respiratório inferior (incluindo bronquite), infecção urinária, infecções por herpes (incluindo herpes simples, herpes oral e herpes zoster), pneumonia Incomum Infecção nos dentes, infecção de unha, infeção de pele causada por fungos, rinite, infecção no ouvido e infecção dos rins Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos) Incomum Carcinoma basocelular (Tumor de pele) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Incomum Diminuição das plaquetas no sangue, diminuição dos glóbulos brancos no sangue Distúrbios do sistema imunológico Incomum Hipersensibilidade Transtornos psiquiátricos Incomum Depressão, ansiedade, alteração no sono (incluindo insônia) Distúrbios do sistema nervoso Comum Dor de cabeça, tontura Incomum Sensação de formigamento Distúrbios oculares Incomum Conjuntivite, diminuição da visão Distúrbios do ouvido e do labirinto Incomum Tontura Distúrbios cardíacos Incomum Taquicardia (batimento cardíaco acelerado), bradicardia (batimento cardíaco mais lento), palpitações Distúrbios vasculares Comum Pressão alta Incomum Pressão baixa, sensação de calor, vermelhidão Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Comum Tosse Distúrbios gastrointestinais Comum Dor na barriga, diarreia, enjoo, dor de estomago, aftas e inflamações na boca Incomum Inflamação no estomago Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Comum Lesões na pele (incluindo inflamação na pele Incomum Aumento da tendência de formação de hematoma, pele seca, sudorese excessiva, vermelhão na pele, acne e queda de cabelo Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Incomum Dor nas articulações, dor nos membros Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021 8 Distúrbios reprodutivos e da mama Incomum Parada da menstruação, aumento do sangramento menstrual Distúrbios gerais e condições no local de administração Comum Cansaço, falta de apetite, reações no local da injeçãoa Incomum Doença semelhante à gripe Investigações Comum Aumento da pressão arterial, teste de função hepática anormal (incluindo aumento de transaminases) Incomum Diminuição da pressão arterial, aumento de peso a Somente administração subcutâneo (SC) Infecções Nos estudos clínicos controlados por placebo, infecções no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 22,7% dos pacientes tratados com ORENCIA® e 20,5% dos pacientes tratados com placebo.

Foram relatadas infecções sérias, no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento em 1,5% dos pacientes tratados com ORENCIA ® e em 1,1% dos pacientes tratados com placebo. O tipo e a frequência das infecções graves foram similares entre os grupos tratados com ORENCIA ® e placebo.

Malignidades Nos estudos clínicos controlados por placebo, malignidades foram reportados em 1,2% (31/2653) dos pacientes tratados com ORENCIA® e em 0,9% (14/1485) dos pacientes tratados com placebo.

A malignidade mais frequentemente reportada nos estudos clínicos placebo-controlado foi câncer de pele não melanoma. O câncer de órgão sólido mais frequentemente reportado nos estudos clínicos placebo-controlado foi o câncer de pulmão. A malignidade hematológica mais comum foi linfoma.

Reações Relacionadas à Infusão e Reações de Hipersensibilidade (alergia) Eventos agudos relacionados à infusão (reportados dentro de 1 hora do início da infusão) nos estudos clínicos foram mais comuns nos pacientes tratados com ORENCIA® do que nos pacientes tratados com placebo. Os eventos relatados com mais frequência (>1.0%) foi tontura.

Eventos agudos relacionados à infusão que foram relatados em >0,1% e ≤1% dos pacientes tratados com ORENCIA® incluíam sintomas cardiopulmonares, como hipotensão (pressão baixa), redução da pressão sanguínea, aceleração dos batimentos cardíacos, contração da musculatura dos brônquios e dispneia (falta de ar); outros sintomas incluíam dor muscular, náusea, vermelhidão na pele, rubor facial (vermelhidão passageira do rosto), urticária (alergia), hipersensibilidade, prurido, sensação de aperto na garganta, desconforto no peito, arrepios. No local da infusão foram descritos dor, inchaço, erupção, extravasamento da medicação e reação relacionada a infusão. A maioria dessas reações foi de leve a moderada. Uma pequena proporção de pacientes em ambos os grupos, de ORENCIA® e placebo, descontinuou em decorrência de um evento agudo relacionado à infusão.

A ocorrência de anafilaxia (reação alérgica grave foi um evento raro nos estudos abertos, de acordo com os dados cumulativos. Hipersensibilidade foi raramente descrita. Outros eventos potencialmente associados com a hipersensibilidade à droga, como hipotensão (pressão baixa), urticária (reação alérgica na pele) e dispneia (falta de ar), que geralmente ocorreram em até 24 horas da infusão de ORENCIA ®, foram incomuns.

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ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021 9 Reações Adversas em Pacientes com DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica – um tipo de bronquite crônica) Em um dos estudos com ORENCIA ®, os pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® desenvolveram reações adversas de forma mais frequente do que aqueles tratados com placebo, incluindo exacerbação (crise) da DPOC, e dispneia. Uma porcentagem maior de pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® desenvolveu uma reação adversa séria em comparação aos pacientes tratados com placebo, incluindo piora do quadro de DPOC e pneumonia.

Processos autoimunes A terapia com ORENCIA® não levou ao aumento da formação de anticorpos antinucleares ou anticorpos anti DNA dupla-hélice em comparação com placebo.

Os relatos mais frequentes relacionados a uma desordem autoimune foram psoríase, nódulo reumatoide e síndrome de Sjögren (doença que afeta as glândulas lacrimais e salivares).

Experiência de Estudos Clínicos em Pacientes sem tratamento prévio com MTX Foi realizado um estudo clínico controlado por ativo em pacientes sem tratamento prévio com MTX.

Os dados do Estudo VI não foram integrados ao conjunto de dados de segurança descrita anteriormente nesta seção; no entanto, a experiência de segurança em pacientes sem tratamento prévio com MTX foi consistente com o descrito acima em pacientes com resposta inadequada ao MTX ou um agente bloqueador do TNF. O perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam MTX sozinho no Estudo VI foi como esperado, e o perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam ORENCIA mais MTX foi semelhante àquele observado em pacientes que receberam MTX sozinho.

Experiência de Estudos Clínicos em pacientes com Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) Em geral, os eventos adversos em pacientes pediátricos foram semelhantes em tipo aos observados em pacientes adultos.

ORENCIA® IV foi estudado em 190 pacientes pediátricos, com 6 a 17 anos de idade, com AIJ poliarticular. A frequência global de eventos adversos no período de introdução de 4 meses em regime aberto do estudo foi de 70%; as infecções ocorreram em uma frequência de 36%. As infecções mais comuns foram infecção do trato respiratório superior e nasofaringite. As infecções se resolveram sem sequelas, e os tipos de infecções foram consistentes com os tipos comumente observados em populações pediátricas ambulatoriais. Outros eventos que ocorreram em prevalência de pelo menos 5% foram dores de cabeça, enjoo, diarreia, tosse, aumento da temperatura e dor abdominal.

Um total de 6 eventos adversos sérios (leucemia linfocítica aguda, cisto ovariano, infecção por varicela, remissão da doença, e desgaste articular) foi relatado durante os 4 meses iniciais de tratamento com ORENCIA®.

Dos 190 pacientes com AIJ tratados com ORENCIA® neste estudo, um (0,5%) paciente descontinuou em decorrência de reações não-consecutivas à infusão, que consistiram em broncoespasmo e urticária. Ocorreram reações relacionadas à infusão aguda, e foi consistente com os tipos de eventos relatados em adultos.

Na continuidade do tratamento no período de extensão em regime aberto, os tipos de eventos adversos foram similares em frequência e tipo aos observados em pacientes adultos, com exceção de um único paciente diagnosticado com esclerose múltipla durante o tratamento em regime aberto.

Imunogenicidade A presença de anticorpos não foi associada a eventos adversos, ou a reações à infusão, ou a alterações de eficácia, ou um efeito sobre as concentrações séricas de abatacepte.

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ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021 10 Experiência em estudos de artrite psoriásica A segurança de ORENCIA ® foi avaliada em 594 pacientes com artrite psoriásica (APs) (341 pacientes com ORENCIA ® e 253 pacientes com placebo) em dois estudos clínicos sendo um com a apresentação intravenosa e o outro com a apresentação subcutânea. As reações adversas nos dois estudos foram semelhantes entre si. Adicionalmente o perfil de segurança dos estudos de artrite psoriásica foram consistentes com o perfil de segurança na artrite reumatoide.

Experiência pós-comercialização Reações adversas têm sido reportadas durante o uso após-aprovação de ORENCIA ®. Dado que estas reações foram reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência ou estabelecer uma relação causal com ORENCIA ®.

No cenário de pós-comercialização, casos de câncer de pele não-melanoma foram reportados em pacientes tratados com abatacepte. O risco de desenvolvimento de câncer de pele não-melanoma em paciente tratados com abatacepte não pode ser excluído.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Doses de até 50 mg/kg foram administradas sem efeitos tóxicos aparentes. No caso de superdose, recomenda-se que o paciente seja monitorado para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e que um tratamento sintomático adequado seja instituído.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Uso sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Venda proibida ao comércio.

Reg. MS – 1.0180.0390 Responsável Técnico:

Tais Helena Daronco Conti - CRF-SP 35.315 Fabricado por:

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company Manati - Porto Rico - EUA Importado por:

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Rua Verbo Divino, 1711 - Chácara Santo Antônio - São Paulo – SP

CNPJ 56.998.982/0001-07 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021 11 Esta Bula foi aprovada pela ANVISA em 28/06/2024.

ORENCIA_PO_LIOF_MS_VP_ v06_30072021

ORENCIA ® (abatacepte) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Solução Injetável 125 mg/mL Bula para o Paciente Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 1

Apresentação

• Seringa preenchida com dispositivo BD UltraSafe Passive* e extensores de apoio ORENCIA® solução injetável para administração subcutânea (ORENCIA® SC) é apresentado em seringas preenchidas com dispositivo BD UltraSafe Passive e extensores de apoio, contendo 125 mg de abatacepte em 1 mL. O produto está disponível em embalagem com 4 seringas.

USO SUBCUTÂNEO (SC) USO ADULTO E PEDIÁTRICO EM PACIENTES COM PESO CORPORAL ACIMA OU ≥ 50 KG

Composição

Cada seringa preenchida com dispositivo BD UltraSafe Passive e extensores de apoio contém 1 mL de solução injetável fornecendo 125 mg de abatacepte e os seguintes excipientes: sacarose, poloxâmer 188, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico anidro e água para injetáveis.

Para quê este medicamento é indicado?

ORENCIA® SC é um medicamento usado para:

Adultos com artrite reumatoide (AR) moderada a grave e crianças e adolescentes pesando 50Kg ou mais com artrite idiopática juvenil (AIJ) poliarticular moderada a grave: AR, assim como a AIJ, é uma doença que pode causar principalmente dor e inflamação das articulações, levando até à destruição irreversível das mesmas e, em alguns casos, causando danos também em outras partes do organismo. ORENCIA® SC pode ajudar a reduzir a dor, o enrijecimento e inchaço das suas articulações, inibir o dano nas articulações e melhorar sua habilidade para fazer as coisas, além de poder inibir possíveis danos em outros locais do seu corpo. Seu médico decidiu tratá-lo(a) com ORENCIA® SC porque sua doença ainda está ativa, embora você possa ter utilizado outros tratamentos. Na AR e na AIJ, ORENCIA® SC pode reduzir a dor e a inflamação articular, porém também pode tornar seu sistema imunológico menos capaz de combater infecções. ORENCIA® SC pode tornar você mais propenso a adquirir infecções ou piorar qualquer infecção que você tenha. É importante informar a seu médico se pensar que você tem ou que tem risco de ter alguma infecção.

Adultos com artrite psoriásica ativa (APs): ORENCIA® SC isoladamente ou em combinação com metotrexato, é indicado para o tratamento de pacientes com APs quando a resposta ao tratamento prévio com outro(s) medicamento(s) específico(s), incluindo metotrexato, foi inadequada e para aqueles pacientes que não necessitam de terapia sistêmica adicional (injetável ou por via oral) para as lesões psoriásicas de pele.

Como este medicamento funciona?

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ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 2 ORENCIA® SC é um medicamento que combate o ataque do sistema imunológico aos tecidos sadios do organismo. O sistema imunológico defende o organismo de agressões, especialmente as externas tais como infecções por bactérias e vírus, porém, nas pessoas com artrite reumatoide, ou com artrite psoriásica, ou com artrite idiopática juvenil, o sistema imunológico está em desequilíbrio e ataca especialmente partes das próprias articulações. ORENCIA® SC age inibindo fortemente uma etapa importante deste ataque. Ao combater o ataque do sistema imunológico aos tecidos sadios, ORENCIA® SC reduz a dor, a inflamação e o dano aos ossos e cartilagens e a possíveis outras partes do seu corpo.

Porém, ORENCIA® SC pode paralelamente diminuir a capacidade do seu organismo de combater infecções. O tratamento com ORENCIA® SC pode deixá-lo mais suscetível a contrair infecções, ou piorar infecções que você já tenha. Por isso, é muito importante falar para o seu médico se você acha que tem qualquer infecção ou se acha que tem risco de pegar alguma infecção.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve utilizar ORENCIA® SC se o seu médico determinar que você é alérgico ao abatacepte ou a quaisquer componentes da formulação.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

• Uso combinado com agentes inibidores do TNF (fator de necrose tumoral) Informe o seu médico se você estiver utilizando um inibidor do TNF (fator de necrose tumoral) para tratamento da artrite reumatoide (ou seja, adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, certolizumabe). Você pode ter maior chance de apresentar infecções graves com o uso combinado de ORENCIA® SC com estas drogas.

O tratamento usando ao mesmo tempo ORENCIA® SC e um agente inibidor do TNF não é recomendado.

• Hipersensibilidade Se você desenvolver reação de pele grave, inchaço do rosto, das pálpebras, dos lábios, da língua e da garganta, ou dificuldade de respirar enquanto receber ORENCIA® SC chame seu médico imediatamente.
• Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) Se você, seu familiar ou seu cuidador observarem um novo aparecimento ou agravamento de sintomas neurológicos – como fraqueza muscular geral, perturbação da visão, dificuldade em falar, alteração na forma de andar ou problemas de equilíbrio, alterações no pensamento, na memória e na orientação que conduzam a confusão e alterações de personalidade –, contate imediatamente o médico que acompanha seu tratamento, pois esses sintomas podem ser consequência de uma infecção cerebral muito rara, grave e potencialmente fatal, chamada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
• Efeitos no sistema imunológico Existe a possibilidade de que drogas que afetam o sistema imunológico, incluindo ORENCIA ® SC, afetem as respostas à vacinação e às defesas do paciente contra infecções e malignidades.

Antes de iniciar o tratamento com ORENCIA® SC informe a seu médico se você foi recentemente vacinado(a) ou tem uma vacina marcada ou prevista.

Se tiver certeza ou mesmo suspeita de que esteja com alguma infecção ou algum tumor/câncer, como, por exemplo, de pele, informe imediatamente a seu médico.

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ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 3

• Gravidez e Lactação ORENCIA® SC não foi estudado em mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando, dessa maneira não há informações dos efeitos de ORENCIA® SC em mulheres nestas condições.

Informe a seu médico se você está grávida ou pretende engravidar.

ORENCIA ® SC pode atravessar a placenta para o sangue de crianças nascidas de mulheres tratadas com ORENCIA ® SC durante a gravidez. Consequentemente, essas crianças podem ter maior risco de contrair uma infecção. A segurança da administração de vacinas vivas a crianças expostas ao ORENCIA ® SC no útero é desconhecida.

A administração de vacinas vivas a crianças expostas ao ORENCIA ® SC no útero não é recomendada pelo período de 10 semanas após a última exposição da mãe ao ORENCIA ® SC durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente a seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Informe a seu médico caso esteja amamentando.

• Uso Pediátrico

ORENCIA ® SC não é aprovado para pacientes pediátricos pesando menos de 50 kg. A segurança e eficácia de ORENCIA ® SC não foi estabelecida em pacientes com menos de 50 kg.

• Uso em Idosos A frequência de infecção grave e malignidade (câncer) entre os pacientes tratados com ORENCIA® com mais de 65 anos de idade foi maior do que para aqueles com menos de 65 anos. Devido ao fato de haver uma maior incidência de infecções e malignidades na população mais velha em geral, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes idosos.

Antes de receber o tratamento com ORENCIA® SC, você deve informar ao seu médico sobre sua condição de saúde, inclusive se você:

 Tem algum tipo de infecção mesmo que pequena (como um corte aberto ou uma ferida), ou uma infecção no seu corpo todo (como gripe). Se você tem uma infecção enquanto toma ORENCIA® SC, você pode ter chances maiores de apresentar efeitos colaterais sérios.

 Tem uma infecção que não melhora ou infecções que vão e voltam.

 Teve tuberculose (TB), teste de pele para TB positivo, ou se teve contato recente com alguém que teve TB. Se você tiver algum sintoma de TB (tosse seca que não melhora, perda de peso, febre, suor noturno), chame seu médico imediatamente. Antes de iniciar o uso de ORENCIA® SC, seu médico poderá examiná-lo para ver se há TB, ou fazer um teste apropriado. Tem ou teve hepatite viral. Antes de usar ORENCIA® SC, seu médico deve examiná-lo para hepatite.

 Tem história de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), como enfisema pulmonar ou bronquite.

 Tem uma cirurgia marcada.

 É alérgico a qualquer um dos componentes de ORENCIA® SC.

 Recebeu recentemente ou tem marcada vacinação. Se você está sendo tratado com ORENCIA® SC não tome vacinas com componentes vivos. Os pacientes tratados com ORENCIA® SC podem receber vacinas inativas.

 Está grávida ou planejando engravidar. Não é conhecido se ORENCIA® SC pode causar danos ao feto.

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ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 4  Está amamentando. ORENCIA® SC pode passar pelo leite. Mulheres que estão amamentando devem falar com seus médicos sobre usar ou não ORENCIA® SC.

 Tem algum fator de risco de câncer de pele não-melanoma.

Se você não tem certeza ou tem dúvidas sobre estas informações, fale com seu médico.

Interações Medicamentosas Você pode utilizar outros medicamentos enquanto estiver recebendo ORENCIA® SC, se estes forem prescritos pelo seu médico. É importante consultar o seu médico, caso esteja utilizando qualquer outro medicamento, incluindo hormônios, medicamentos vendidos com e sem prescrição médica, vitaminas e suplementos fitoterápicos antes de você receber tratamento com ORENCIA® SC.

Informe o seu médico se você começar ou planeja começar a utilizar qualquer medicamento enquanto estiver recebendo ORENCIA® SC. ORENCIA® SC não deve ser utilizado com outros medicamentos biológicos para artrite reumatoide como adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, certolizumabe ou anakinra.

Você pode ter maiores chances de desenvolver infecções graves se você tomar ORENCIA® SC com outros medicamentos biológicos para AR.

Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista de seus medicamentos e mostre a seu médico e/ou farmacêutico quando lhe for prescrito um novo medicamento.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Atenção diabéticos: contém açúcar (sacarose).

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

As seringas preenchidas de ORENCIA® SC com solução injetável para administração subcutânea devem ser armazenadas na embalagem original para proteger da luz e refrigeradas de 2°C a 8°C.

Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O conteúdo (1 mL) da seringa preenchida de ORENCIA® SC deve ser completamente injetado, de uma só vez, a cada administração. Nenhum residual deve ser deixado na seringa e nem reutilizado.

Aspecto físico e características organolépticas A solução injetável de ORENCIA® SC para administração subcutânea é fornecida como uma solução estéril, livre de conservantes e pronta para uso como injeção subcutânea. A seringa preenchida é de dose única, descartável, com um protetor automático de segurança para a agulha (BD UltraSafe Passive) e extensores de apoio. A solução subcutânea é límpida, incolor a amarelo pálido, com pH de 6,8 a 7,4.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 5 Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

ORENCIA® SC é disponibilizado em seringas preenchidas para injeção subcutânea (específica para ser injetada sob a pele). A primeira dose deverá ser administrada por um profissional de saúde habilitado. Se o profissional de saúde decidir que você ou seu cuidador tem capacidade de aplicar suas injeções de ORENCIA® SC em casa, você ou seu cuidador deverá imediatamente receber treinamento para aprender como preparar e injetar corretamente o ORENCIA® SC.

Não tente se autoinjetar ou seu cuidador injetar o ORENCIA® SC até que você ou ele(a) tenha sido instruído pelo profissional de saúde habilitado sobre a forma correta de aplicar as injeções.

Veja as Instruções de Uso ao Paciente/Cuidador para mais orientações sobre a forma correta de preparo e aplicação em casa das suas injeções subcutâneas de ORENCIA® SC.

Para sua segurança e para a eficácia do medicamento, ORENCIA® SC não deve ser administrado por nenhuma outra via que não a recomendada (tais como oral, intravenosa, local/superficial ou outras).

A administração de ORENCIA® SC deve ser exclusivamente por via subcutânea e com o uso da seringa preenchida.

Posologia

• Dosagem recomendada de ORENCIA® SC para Artrite Reumatoide (AR) Para tratamento da AR, ORENCIA® SC deverá ser administrado através de injeção subcutânea uma vez por semana na dose de 125 mg (conteúdo completo de 1mL da seringa preenchida), independentemente do peso, e pode ser iniciado com ou sem uma dose de ataque intravenosa com

Orencia® iv.

O uso ou não de uma dose de ataque de ORENCIA® IV antes de iniciar seu tratamento com ORENCIA® SC é de decisão do seu médico. Se tiver dúvidas, converse com ele.

Para os pacientes prescritos para iniciarem o tratamento com uma dose de ataque de ORENCIA® IV, ela deverá ser administrada através de infusão intravenosa única conforme prescrição do seu médico. Logo após esta infusão, no mesmo dia, deverá ser aplicada a primeira dose subcutânea de ORENCIA® SC. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de ORENCIA® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

Caso seu médico tenha lhe prescrito a troca da terapia intravenosa de ORENCIA® IV pelo uso subcutâneo de ORENCIA® SC, a primeira dose subcutânea deverá ser aplicada no dia que estava programada a próxima dose infusional de ORENCIA® IV. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de ORENCIA® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

• Dosagem recomendada de ORENCIA® SC para Artrite Psoriásica (APs) Para tratamento da APs, ORENCIA® SC deve ser administrado semanalmente, na dose de 125 mg Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 6 por injeção subcutânea (conteúdo completo de 1mL da seringa preenchida), sem a necessidade de uma dose de ataque intravenosa.

Caso seu médico tenha lhe prescrito a troca da terapia intravenosa de ORENCIA® IV pelo uso subcutâneo de ORENCIA® SC, a primeira dose subcutânea deverá ser aplicada no dia que estava programada a próxima dose infusional de ORENCIA® IV. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de ORENCIA® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

• Dosagem recomendada de ORENCIA® SC para Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) Para o tratamento da AIJ, ORENCIA® SC deve ser administrado semanalmente, na dose de 125 mg por injeção subcutânea (conteúdo completo de 1mL da seringa preenchida), em pacientes pesando 50kg ou mais, sem uma dose de ataque intravenosa. ORENCIA® SC não deve ser administrado em pacientes pediátricos com menos de 50 kg.

Caso o paciente tenha 50 kg de peso corporal ou mais e seu médico tenha lhe prescrito a troca da terapia intravenosa de ORENCIA® IV pelo uso subcutâneo de ORENCIA® SC, a primeira dose subcutânea deverá ser aplicada no dia que estava programada a próxima dose infusional de ORENCIA® IV. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de ORENCIA® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

 Pacientes idosos Não necessitam de dose/posologia diferenciada de ORENCIA® SC.

 Insuficiência renal, insuficiência hepática ORENCIA® SC não foi estudado nessas populações de pacientes. Se você achar que tem algum problema de rim ou de fígado, fale com seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você perder uma dose de ORENCIA® SC, informe a seu médico assim que possível e lhe solicite orientação para programação da sua próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Geral O uso de ORENCIA®, seja por administração intravenosa ou por subcutânea, pode levar a reações adversas, efeitos colaterais, em qualquer momento durante seu tratamento e mesmo algum tempo após você ter parado de usá-lo.

ORENCIA® foi estudado em pacientes com artrite reumatoide ativa em nove estudos clínicos com uso de ORENCIA® intravenoso em comparação com placebo.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 7 A seguir, encontram-se as reações adversas ao medicamento que estão relacionadas as reações adversas ao medicamento de estudos clínicos com no mínimo uma possível relação causal com ORENCIA®, apresentadas por classe de sistema de órgãos e por frequência. A lista é apresentada por classe de sistema de órgãos e por frequência, utilizando-se as seguintes categorias: muito comum (≥ 10%); comum (≥ 1% e < 10%); incomum (≥ 0,1% e < 1%); raro (≥ 0,01% e < 0,1%).

Tabela 1: Reações adversas ao medicamento em Estudos Controlados por Placebo Infecções e Infestações Muito Comum Infecção do trato respiratório superior (incluindo inflamação na traqueia, nasofaringite e sinusite) Comum Infecção do trato respiratório inferior (incluindo bronquite), infecção urinária, infecções por herpes (incluindo herpes simples, herpes oral e herpes zoster) e pneumonia Incomum Infecção nos dentes, infecção de pele, infeção de unha causada por fungos, infecção de ouvido e pielonefrite Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos) Incomum Carcinoma basocelular (Tumor de pele) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Incomum Diminuição das plaquetas no sangue, Diminuição dos glóbulos brancos no sangue Transtornos psiquiátricos Incomum Depressão, ansiedade, alteração no sono (incluindo insônia) Distúrbios do sistema nervoso Comum Dor de cabeça, tontura Incomum Sensação de formigamento Distúrbios oculares Incomum Conjuntivite e diminuição da visão Distúrbios do ouvido e do labirinto Incomum Tontura Distúrbios cardíacos Incomum Taquicardia (batimento cardíaco acelerado), bradicardia (batimento cardíaco mais lento), palpitações Distúrbios vasculares Comum Pressão alta Incomum Pressão baixa, sensação de calor e rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Comum Tosse Incomum Exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica (enfisema ou bronquite crônica) Distúrbios gastrointestinais Comum Dor na barriga, diarreia, enjoo, dor de estomago, aftas e inflamações na boca Incomum Inflamação no estomago Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Comum Lesões na pele (incluindo inflamação na pele) Incomum Aumento da tendência de formação de hematoma, pele seca, sudorese excessiva, vermelhão na pele, acne e queda de cabelo Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Incomum Dor nas articulações, dor nos membros Distúrbios reprodutivos e da mama Incomum Parada da menstruação, aumento do sangramento menstrual Distúrbios gerais e condições no local de administração Comum Cansaço, falta de apetite, reações no local da injeçãoa Incomum Doença semelhante à gripe Investigações Comum Aumento da pressão arterial, teste de função hepática anormal (incluindo aumento de transaminases) Incomum Diminuição da pressão arterial, aumento de peso a Somente administração subcutâneo (SC).

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 8 Infecções Nos estudos clínicos controlados por placebo, infecções no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 22,7% dos pacientes tratados com ORENCIA® e 20,5% dos pacientes tratados com placebo.

Foram relatadas infecções sérias, no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 1,5% dos pacientes tratados com ORENCIA ® e em 1,1% dos pacientes tratados com placebo. O tipo e a frequência das infecções graves foi similar entre os grupos tratados com

ORENCIA ® e placebo Malignidades Nos estudos clínicos controlados por placebo, malignidades foram reportados em 1,2% (31/2653) dos pacientes tratados com ORENCIA® e em 0,9% (14/1485) dos pacientes tratados com placebo.

A malignidade mais frequentemente reportada nos estudos clínicos placebo-controlado foi câncer de pele não melanoma. O câncer de órgão sólido mais frequentemente reportado nos estudos clínicos placebo-controlado foi o câncer de pulmão. A malignidade hematológica mais comum foi linfoma.

Reações Relacionadas à Infusão e Reações de Hipersensibilidade (alergia) Eventos agudos relacionados à infusão (reportados dentro de 1 hora do início da infusão) nos estudos clínicos foram mais comuns nos pacientes tratados com ORENCIA® do que nos pacientes tratados com placebo. O evento relatado com mais frequência (> 1,0%) foi tontura.

Eventos agudos relacionados à infusão que foram relatados em > 0,1% e ≤ 1% dos pacientes tratados com ORENCIA® incluíam sintomas cardiopulmonares, como hipotensão (pressão baixa), redução da pressão sanguínea, aceleração dos batimentos cardíacos, contração da musculatura dos brônquios e dispneia (falta de ar); outros sintomas incluíam dor muscular, náusea, vermelhidão na pele, rubor facial (vermelhidão passageira do rosto), urticária (alergia), hipersensibilidade, prurido, sensação de aperto na garganta, desconforto no peito, arrepios. No local da infusão foram descritos dor, inchaço, erupção, extravasamento da medicação e reação relacionada a infusão. A maioria dessas reações foi de leve a moderada. Uma pequena proporção de pacientes em ambos os grupos, de ORENCIA® e placebo, descontinuou em decorrência de um evento agudo relacionado à infusão.

A ocorrência de anafilaxia (reação alérgica grave) foi um evento raro nos estudos abertos, de acordo com os dados cumulativos. Hipersensibilidade foi raramente descrita. Outros eventos potencialmente associados com a hipersensibilidade à droga, como hipotensão (pressão baixa), urticária (reação alérgica na pele) e dispneia (falta de ar), que geralmente ocorreram em até 24 horas da infusão de ORENCIA ®, foram incomuns.

Reações Adversas em Pacientes com DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica – um tipo de bronquite crônica) Em um dos estudos com ORENCIA ®, os pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® desenvolveram reações adversas de forma mais frequente do que aqueles tratados com placebo, incluindo exacerbação (crise) da DPOC e dispneia. Uma porcentagem maior de pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® desenvolveu uma reação adversa séria em comparação aos pacientes tratados com placebo, incluindo piora do quadro de DPOC e pneumonia.

Processos autoimunes Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 9 A terapia com ORENCIA® não levou ao aumento da formação de anticorpos antinucleares ou anticorpos anti DNA dupla-hélice em comparação com placebo.

Os relatos mais frequentes relacionados a uma desordem autoimune foram psoríase, nódulo reumatoide e síndrome de Sjögren (doença que afeta as glândulas lacrimais e salivares).

Imunogenicidade A presença de anticorpos não foi associada a eventos adversos, ou a reações à infusão, ou a alterações de eficácia, ou um efeito sobre as concentrações séricas de abatacepte.

Experiência de Estudos Clínicos em Pacientes sem tratamento prévio com MTX Foi realizado um estudo clínico controlado por ativo em pacientes sem tratamento prévio com MTX.

Os dados do Estudo VI não foram integrados ao conjunto de dados de segurança descrita anteriormente nesta seção; no entanto, a experiência de segurança em pacientes sem tratamento prévio com MTX foi consistente com o descrito acima em pacientes com resposta inadequada ao MTX ou um agente bloqueador do TNF. O perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam MTX sozinho no Estudo VI foi como esperado, e o perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam ORENCIA® mais MTX foi semelhante àquele observado em pacientes que receberam MTX sozinho.

Experiência Clínica em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA® SC Em geral, as reações adversas em pacientes adultos com AR tratados com uma injeção subcutânea de abatacepte foram semelhantes aos observados nos pacientes tratados com abatacepte administrado por via intravenosa.

Reações no Local da Injeção em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA® SC Um estudo comparou a segurança do abatacepte, incluindo as reações no local da injeção, após a administração subcutânea ou intravenosa. A frequência global de reações no local da injeção foi semelhante nos dois grupos. Todas as reações no local da injeção foram descritas como tendo sido leves a moderadas (hematoma, prurido ou eritema) e em geral não necessitaram de descontinuação do medicamento.

O Estudo SC-II comparou a segurança de abatacepte SC e adalimumabe incluindo reações no local da injeção após a administração subcutânea. A frequência de reações no local da injeção foram de 3,8% e 9,1% em 12 meses e 4,1% e 10,4% em 24 meses para abatacepte SC e adalimumabe SC, respectivamente.

Imunogenicidade em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA® SC Um estudo comparou a imunogenicidade do abatacepte após a administração subcutânea ou intravenosa. A taxa está consistente com experiências prévias, e não houve efeito da imunogenicidade na farmacocinética, segurança ou eficácia.

Imunogenicidade e Segurança da Administração do ORENCIA® SC como Monoterapia sem uma Dose de Ataque IV Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para determinar o efeito do uso da monoterapia com ORENCIA® SC na imunogenicidade após administração subcutânea sem uma dose de ataque IV.

Os resultados indicaram que quando o ORENCIA® SC foi administrado como monoterapia ou em combinação com o metotrexato, não houve diferenças na frequência da imunogenicidade após 4 meses de tratamento. A segurança observada neste estudo para o ORENCIA® SC administrado por via subcutânea como monoterapia sem uma dose de ataque IV, também foi consistente com a observada nos outros estudos de via subcutânea.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 10 Imunogenicidade e Segurança do ORENCIA® SC após Descontinuação (Três Meses) e Reinício do Tratamento Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para investigar o efeito da descontinuação (três meses) e reinício do tratamento com ORENCIA® SC na imunogenicidade. Após a descontinuação do tratamento com ORENCIA® SC, o aumento da taxa de imunogenicidade foi consistente com o observado após a descontinuação do ORENCIA® administrado por via intravenosa. Após o reinício do tratamento, não houve reações às injeções nem diferenças na resposta ao tratamento nos pacientes que foram descontinuados do tratamento subcutâneo por até 3 meses comparados àqueles que permaneceram no tratamento subcutâneo, independentemente se o tratamento foi reiniciado com ou sem uma dose de ataque intravenosa. A segurança observada neste estudo sem uma dose de ataque IV também foi consistente com a observada nos outros estudos.

Informações adicionais sobre segurança para abatacepte SC versus adalimumabe As avaliações de segurança e de danos estruturais foram conduzidas em um e dois anos. O perfil de segurança global com relação a eventos adversos foi semelhante entre os dois grupos durante o período de 24 meses. Após 24 meses, as reações adversas foram reportadas em 41,5% e 50% dos pacientes tratados com abatacepte e adalimumabe, respectivamente. Reações adversas graves foram reportadas em 3,5% e 6,1% do respectivo grupo. Aos 24 meses, 20,8% no grupo abatacepte SC e 25,3% no grupo de adalimumabe haviam descontinuado.

Aos 24 meses, 1,6% dos pacientes no grupo abatacepte SC e 4,9% dos pacientes no grupo adalimumabe interromperam o tratamento devido a graves eventos adversos. Infecções graves foram reportadas em 3,8% dos pacientes tratados com abatacepte SC semanalmente, sendo que, nenhuma levou à interrupção do tratamento, e em 5,8% dos pacientes tratados com adalimumabe SC a cada duas semanas, que levaram a nove interrupções no período de 24 meses.

Doenças auto-imunes, leve a moderada em termos de gravidade, foram relatados em 3,8% dos pacientes no grupo abatacepte SC e em 1,5% dos pacientes no grupo adalimumabe ao longo do período de 24 meses.

Experiência em estudos de artrite psoriásica A segurança de ORENCIA ® foi avaliada em 594 pacientes com artrite psoriásica (APs) (341 pacientes com ORENCIA ® e 253 pacientes com placebo) em dois estudos clínicos sendo um com a apresentação intravenosa e o outro com a apresentação subcutânea. As reações adversas nos dois estudos foram semelhantes entre si. Adicionalmente, o perfil de segurança dos estudos de artrite psoriásica foram consistentes com o perfil de segurança na artrite reumatoide.

Experiência em estudos de artrite idiopática juvenil O estudo SC na AIJ foi um estudo aberto com um período de curto prazo de 4 meses e um período de extensão de 20 meses. Incluiu 46 pacientes na coorte de 2 a 5 anos e 173 pacientes na coorte de 6 a 17 anos. A experiência de segurança com o abatacepte administrado por via subcutânea foi semelhante ao estudo intravenoso em pacientes com AIJ.

Os EAs relatados com maior frequência no estudo SC na AIJ foram infecções. As infecções também foram o tipo de EAs relatado com maior frequência em estudos da AR.

Reações à injeção Dos 173 pacientes com AIJ tratados na coorte de 6 a 17 anos com ORENCIA® subcutâneo durante o período cumulativo de tratamento com abatacepte, a frequência das reações no local da injeção foi de 6,9% (12/173). Não foram relatadas reações de hipersensibilidade sistêmica.

Imunogenicidade Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 11 Anticorpos direcionados contra a molécula inteira do abatacepte ou para a porção CTLA-4 do abatacepte foram avaliados por um ensaio ECL em pacientes com AIJ após tratamento repetido com abatacepte subcutâneo. Na coorte de 6 a 17 anos de idade, a taxa geral de soropositividade durante o período cumulativo, incluindo o acompanhamento pós-abatacepte, foi de 4,7% (8/172):

2,3% (4/172) durante o tratamento e 13,6% (6/44) após a descontinuação do abatacepte (≥ 28 dias após a última dose).

Experiência pós-comercialização Reações adversas têm sido reportadas durante o uso após-aprovação de ORENCIA ®. Dado que estas reações foram reportadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência ou estabelecer uma relação causal com ORENCIA ®.

Relatórios pós-comercialização de reações sistêmicas à injeção (por exemplo, coceira, sensação de aperto na garganta, falta de ar/ dificuldade para respirar) foram reportadas após o uso de

Orencia ® sc.

No cenário de pós-comercialização, casos de câncer de pele não-melanoma foram reportados em pacientes tratados com abatacepte. O risco de desenvolvimento de câncer de pele não-melanoma em paciente tratados com abatacepte não pode ser excluído.

Atenção: ORENCIA® é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos Neste caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Doses bastante superiores (de até 50 mg de abatacepte / kg peso corporal) às recomendadas para uso terapêutico de ORENCIA® foram administradas em estudos controlados sem efeitos tóxicos aparentes.

Nestes casos de superdose ou suspeita de superdose, o paciente deve ser monitorado, sob orientação médica, para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e, se necessário, para que um tratamento sintomático adequado seja instituído.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Venda sob prescrição médica.

Reg. MS – 1.0180.0390 Responsável Técnico: Tais Helena Daronco Conti CRF-SP nº 35.315 Fabricado por:

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company Manati - Porto Rico - EUA Importado por:

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ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 12 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

Rua Verbo Divino, 1711 - Chácara Santo Antônio - São Paulo – SP

CNPJ 56.998.982/0001-07 Esta Bula foi aprovada pela ANVISA em 28/06/2024

• BD UltraSafe PassiveTM é uma marca da empresa Becton, Dickinson and Company nos Estados Unidos da América.

ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021

ORENCIA ® (abatacepte) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Solução Injetável 125 mg/mL Bula para o Paciente

INSTITUCIONAL Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 1 Ministério da saúde

Apresentação

• Seringa preenchida com dispositivo BD UltraSafe Passive* e extensores de apoio ORENCIA® solução injetável para administração subcutânea (ORENCIA® SC) é apresentado em seringas preenchidas com dispositivo BD UltraSafe Passive e extensores de apoio, contendo 125 mg de abatacepte em 1 mL. O produto está disponível em embalagem com 4 seringas.

USO SUBCUTÂNEO (SC) USO ADULTO E PEDIÁTRICO EM PACIENTES COM PESO CORPORAL ACIMA OU ≥ 50 KG

Composição

Cada seringa preenchida com dispositivo BD UltraSafe Passive e extensores de apoio contém 1 mL de solução injetável fornecendo 125 mg de abatacepte e os seguintes excipientes: sacarose, poloxâmer 188, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico anidro e água para injetáveis.

Para quê este medicamento é indicado?

ORENCIA® SC é um medicamento usado para:

Adultos com artrite reumatoide (AR) moderada a grave e crianças e adolescentes pesando 50Kg ou mais com artrite idiopática juvenil (AIJ) poliarticular moderada a grave: AR, assim como a AIJ, é uma doença que pode causar principalmente dor e inflamação das articulações, levando até à destruição irreversível das mesmas e, em alguns casos, causando danos também em outras partes do organismo. ORENCIA® SC pode ajudar a reduzir a dor, o enrijecimento e inchaço das suas articulações, inibir o dano nas articulações e melhorar sua habilidade para fazer as coisas, além de poder inibir possíveis danos em outros locais do seu corpo. Seu médico decidiu tratá-lo(a) com ORENCIA® SC porque sua doença ainda está ativa, embora você possa ter utilizado outros tratamentos. Na AR e na AIJ, ORENCIA® SC pode reduzir a dor e a inflamação articular, porém também pode tornar seu sistema imunológico menos capaz de combater infecções. ORENCIA® SC pode tornar você mais propenso a adquirir infecções ou piorar qualquer infecção que você tenha. É importante informar a seu médico se pensar que você tem ou que tem risco de ter alguma infecção.

Adultos com artrite psoriásica ativa (APs): ORENCIA® SC isoladamente ou em combinação com metotrexato, é indicado para o tratamento de pacientes com APs quando a resposta ao tratamento prévio com outro(s) medicamento(s) específico(s), incluindo metotrexato, foi inadequada e para aqueles pacientes que não necessitam de terapia sistêmica adicional (injetável ou por via oral) para as lesões psoriásicas de pele.

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ORENCIA®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 2

Como este medicamento funciona?

ORENCIA® SC é um medicamento que combate o ataque do sistema imunológico aos tecidos sadios do organismo. O sistema imunológico defende o organismo de agressões, especialmente as externas tais como infecções por bactérias e vírus, porém, nas pessoas com artrite reumatoide, ou com artrite psoriásica, ou com artrite idiopática juvenil, o sistema imunológico está em desequilíbrio e ataca especialmente partes das próprias articulações. ORENCIA® SC age inibindo fortemente uma etapa importante deste ataque. Ao combater o ataque do sistema imunológico aos tecidos sadios, ORENCIA® SC reduz a dor, a inflamação e o dano aos ossos e cartilagens e a possíveis outras partes do seu corpo.

Porém, ORENCIA® SC pode paralelamente diminuir a capacidade do seu organismo de combater infecções. O tratamento com ORENCIA® SC pode deixá-lo mais suscetível a contrair infecções, ou piorar infecções que você já tenha. Por isso, é muito importante falar para o seu médico se você acha que tem qualquer infecção ou se acha que tem risco de pegar alguma infecção.

Quando não devo usar este medicamento?

Você não deve utilizar ORENCIA® SC se o seu médico determinar que você é alérgico ao abatacepte ou a quaisquer componentes da formulação.

O que devo saber antes de usar este medicamento?

• Uso combinado com agentes inibidores do TNF (fator de necrose tumoral) Informe o seu médico se você estiver utilizando um inibidor do TNF (fator de necrose tumoral) para tratamento da artrite reumatoide (ou seja, adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, certolizumabe). Você pode ter maior chance de apresentar infecções graves com o uso combinado de ORENCIA® SC com estas drogas.

O tratamento usando ao mesmo tempo ORENCIA® SC e um agente inibidor do TNF não é recomendado.

• Hipersensibilidade Se você desenvolver reação de pele grave, inchaço do rosto, das pálpebras, dos lábios, da língua e da garganta, ou dificuldade de respirar enquanto receber ORENCIA® SC chame seu médico imediatamente.
• Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) Se você, seu familiar ou seu cuidador observarem um novo aparecimento ou agravamento de sintomas neurológicos – como fraqueza muscular geral, perturbação da visão, dificuldade em falar, alteração na forma de andar ou problemas de equilíbrio, alterações no pensamento, na memória e na orientação que conduzam a confusão e alterações de personalidade –, contate imediatamente o médico que acompanha seu tratamento, pois esses sintomas podem ser consequência de uma infecção cerebral muito rara, grave e potencialmente fatal, chamada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
• Efeitos no sistema imunológico Existe a possibilidade de que drogas que afetam o sistema imunológico, incluindo ORENCIA ® SC, afetem as respostas à vacinação e às defesas do paciente contra infecções e malignidades.

Antes de iniciar o tratamento com ORENCIA® SC informe a seu médico se você foi recentemente vacinado(a) ou tem uma vacina marcada ou prevista.

Se tiver certeza ou mesmo suspeita de que esteja com alguma infecção ou algum tumor/câncer, Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 3 como, por exemplo, de pele, informe imediatamente a seu médico.

• Gravidez e Lactação ORENCIA® SC não foi estudado em mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando, dessa maneira não há informações dos efeitos de ORENCIA® SC em mulheres nestas condições.

Informe a seu médico se você está grávida ou pretende engravidar.

ORENCIA ® SC pode atravessar a placenta para o sangue de crianças nascidas de mulheres tratadas com ORENCIA ® SC durante a gravidez. Consequentemente, essas crianças podem ter maior risco de contrair uma infecção. A segurança da administração de vacinas vivas a crianças expostas ao ORENCIA ® SC no útero é desconhecida.

A administração de vacinas vivas a crianças expostas ao ORENCIA ® SC no útero não é recomendada pelo período de 10 semanas após a última exposição da mãe ao ORENCIA ® SC durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente a seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Informe a seu médico caso esteja amamentando.

• Uso Pediátrico

ORENCIA ® SC não é aprovado para pacientes pediátricos pesando menos de 50 kg. A segurança e eficácia de ORENCIA ® SC não foi estabelecida em pacientes com menos de 50 kg.

• Uso em Idosos A frequência de infecção grave e malignidade (câncer) entre os pacientes tratados com ORENCIA® com mais de 65 anos de idade foi maior do que para aqueles com menos de 65 anos. Devido ao fato de haver uma maior incidência de infecções e malignidades na população mais velha em geral, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes idosos.

Antes de receber o tratamento com ORENCIA® SC, você deve informar ao seu médico sobre sua condição de saúde, inclusive se você:

 Tem algum tipo de infecção mesmo que pequena (como um corte aberto ou uma ferida), ou uma infecção no seu corpo todo (como gripe). Se você tem uma infecção enquanto toma ORENCIA® SC, você pode ter chances maiores de apresentar efeitos colaterais sérios.

 Tem uma infecção que não melhora ou infecções que vão e voltam.

 Teve tuberculose (TB), teste de pele para TB positivo, ou se teve contato recente com alguém que teve TB. Se você tiver algum sintoma de TB (tosse seca que não melhora, perda de peso, febre, suor noturno), chame seu médico imediatamente. Antes de iniciar o uso de ORENCIA® SC, seu médico poderá examiná-lo para ver se há TB, ou fazer um teste apropriado. Tem ou teve hepatite viral. Antes de usar ORENCIA® SC, seu médico deve examiná-lo para hepatite.

 Tem história de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), como enfisema pulmonar ou bronquite.

 Tem uma cirurgia marcada.

 É alérgico a qualquer um dos componentes de ORENCIA® SC.

 Recebeu recentemente ou tem marcada vacinação. Se você está sendo tratado com ORENCIA® SC não tome vacinas com componentes vivos. Os pacientes tratados com ORENCIA® SC podem receber vacinas inativas.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 4  Está grávida ou planejando engravidar. Não é conhecido se ORENCIA® SC pode causar danos ao feto.

 Está amamentando. ORENCIA® SC pode passar pelo leite. Mulheres que estão amamentando devem falar com seus médicos sobre usar ou não ORENCIA® SC.

 Tem algum fator de risco de câncer de pele não-melanoma.

Se você não tem certeza ou tem dúvidas sobre estas informações, fale com seu médico.

Interações Medicamentosas Você pode utilizar outros medicamentos enquanto estiver recebendo ORENCIA® SC, se estes forem prescritos pelo seu médico. É importante consultar o seu médico, caso esteja utilizando qualquer outro medicamento, incluindo hormônios, medicamentos vendidos com e sem prescrição médica, vitaminas e suplementos fitoterápicos antes de você receber tratamento com ORENCIA® SC.

Informe o seu médico se você começar ou planeja começar a utilizar qualquer medicamento enquanto estiver recebendo ORENCIA® SC. ORENCIA® SC não deve ser utilizado com outros medicamentos biológicos para artrite reumatoide como adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, certolizumabe ou anakinra.

Você pode ter maiores chances de desenvolver infecções graves se você tomar ORENCIA® SC com outros medicamentos biológicos para AR.

Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista de seus medicamentos e mostre a seu médico e/ou farmacêutico quando lhe for prescrito um novo medicamento.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Atenção diabéticos: contém açúcar (sacarose).

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

As seringas preenchidas de ORENCIA® SC com solução injetável para administração subcutânea devem ser armazenadas na embalagem original para proteger da luz e refrigeradas de 2°C a 8°C.

Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O conteúdo (1 mL) da seringa preenchida de ORENCIA® SC deve ser completamente injetado, de uma só vez, a cada administração. Nenhum residual deve ser deixado na seringa e nem reutilizado.

Aspecto físico e características organolépticas A solução injetável de ORENCIA® SC para administração subcutânea é fornecida como uma solução estéril, livre de conservantes e pronta para uso como injeção subcutânea. A seringa preenchida é de dose única, descartável, com um protetor automático de segurança para a agulha Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 5 (BD UltraSafe Passive) e extensores de apoio. A solução subcutânea é límpida, incolor a amarelo pálido, com pH de 6,8 a 7,4.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como devo usar este medicamento?

ORENCIA® SC é disponibilizado em seringas preenchidas para injeção subcutânea (específica para ser injetada sob a pele). A primeira dose deverá ser administrada por um profissional de saúde habilitado. Se o profissional de saúde decidir que você ou seu cuidador tem capacidade de aplicar suas injeções de ORENCIA® SC em casa, você ou seu cuidador deverá imediatamente receber treinamento para aprender como preparar e injetar corretamente o ORENCIA® SC.

Não tente se autoinjetar ou seu cuidador injetar o ORENCIA® SC até que você ou ele(a) tenha sido instruído pelo profissional de saúde habilitado sobre a forma correta de aplicar as injeções.

Veja as Instruções de Uso ao Paciente/Cuidador para mais orientações sobre a forma correta de preparo e aplicação em casa das suas injeções subcutâneas de ORENCIA® SC.

Para sua segurança e para a eficácia do medicamento, ORENCIA® SC não deve ser administrado por nenhuma outra via que não a recomendada (tais como oral, intravenosa, local/superficial ou outras).

A administração de ORENCIA® SC deve ser exclusivamente por via subcutânea e com o uso da seringa preenchida.

Posologia

• Dosagem recomendada de ORENCIA® SC para Artrite Reumatoide (AR) Para tratamento da AR, ORENCIA® SC deverá ser administrado através de injeção subcutânea uma vez por semana na dose de 125 mg (conteúdo completo de 1mL da seringa preenchida), independentemente do peso, e pode ser iniciado com ou sem uma dose de ataque intravenosa com

Orencia® iv.

O uso ou não de uma dose de ataque de ORENCIA® IV antes de iniciar seu tratamento com ORENCIA® SC é de decisão do seu médico. Se tiver dúvidas, converse com ele.

Para os pacientes prescritos para iniciarem o tratamento com uma dose de ataque de ORENCIA® IV, ela deverá ser administrada através de infusão intravenosa única conforme prescrição do seu médico. Logo após esta infusão, no mesmo dia, deverá ser aplicada a primeira dose subcutânea de ORENCIA® SC. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de ORENCIA® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

Caso seu médico tenha lhe prescrito a troca da terapia intravenosa de ORENCIA® IV pelo uso subcutâneo de ORENCIA® SC, a primeira dose subcutânea deverá ser aplicada no dia que estava programada a próxima dose infusional de ORENCIA® IV. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de ORENCIA® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 6

• Dosagem recomendada de ORENCIA® SC para Artrite Psoriásica (APs) Para tratamento da APs, ORENCIA® SC deve ser administrado semanalmente, na dose de 125 mg por injeção subcutânea (conteúdo completo de 1mL da seringa preenchida), sem a necessidade de uma dose de ataque intravenosa.

Caso seu médico tenha lhe prescrito a troca da terapia intravenosa de ORENCIA® IV pelo uso subcutâneo de ORENCIA® SC, a primeira dose subcutânea deverá ser aplicada no dia que estava programada a próxima dose infusional de ORENCIA® IV. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de ORENCIA® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

• Dosagem recomendada de ORENCIA® SC para Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) Para o tratamento da AIJ, ORENCIA® SC deve ser administrado semanalmente, na dose de 125 mg por injeção subcutânea (conteúdo completo de 1mL da seringa preenchida), em pacientes pesando 50kg ou mais, sem uma dose de ataque intravenosa. ORENCIA® SC não deve ser administrado em pacientes pediátricos com menos de 50 kg.

Caso o paciente tenha 50 kg de peso corporal ou mais e seu médico tenha lhe prescrito a troca da terapia intravenosa de ORENCIA® IV pelo uso subcutâneo de ORENCIA® SC, a primeira dose subcutânea deverá ser aplicada no dia que estava programada a próxima dose infusional de ORENCIA® IV. A partir daí, segue-se normalmente com as injeções subcutâneas semanais de 125 mg de ORENCIA® SC (conteúdo completo de 1 mL da seringa preenchida) conforme uso preconizado.

 Pacientes idosos Não necessitam de dose/posologia diferenciada de ORENCIA® SC.

 Insuficiência renal, insuficiência hepática ORENCIA® SC não foi estudado nessas populações de pacientes. Se você achar que tem algum problema de rim ou de fígado, fale com seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento?

Se você perder uma dose de ORENCIA® SC, informe a seu médico assim que possível e lhe solicite orientação para programação da sua próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu médico.

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Geral O uso de ORENCIA®, seja por administração intravenosa ou por subcutânea, pode levar a reações adversas, efeitos colaterais, em qualquer momento durante seu tratamento e mesmo algum tempo após você ter parado de usá-lo.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 7 ORENCIA® foi estudado em pacientes com artrite reumatoide ativa em nove estudos clínicos com uso de ORENCIA® intravenoso em comparação com placebo.

A seguir, encontram-se as reações adversas ao medicamento que estão relacionadas as reações adversas ao medicamento de estudos clínicos com no mínimo uma possível relação causal com ORENCIA®, apresentadas por classe de sistema de órgãos e por frequência. A lista é apresentada por classe de sistema de órgãos e por frequência, utilizando-se as seguintes categorias: muito comum (≥ 10%); comum (≥ 1% e < 10%); incomum (≥ 0,1% e < 1%); raro (≥ 0,01% e < 0,1%).

Tabela 1: Reações adversas ao medicamento em Estudos Controlados por Placebo Infecções e Infestações Muito Comum Infecção do trato respiratório superior (incluindo inflamação na traqueia, nasofaringite e sinusite) Comum Infecção do trato respiratório inferior (incluindo bronquite), infecção urinária, infecções por herpes (incluindo herpes simples, herpes oral e herpes zoster) e pneumonia Incomum Infecção nos dentes, infecção de pele, infeção de unha causada por fungos, infecção de ouvido e pielonefrite Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos) Incomum Carcinoma basocelular (Tumor de pele) Distúrbios do sangue e do sistema linfático Incomum Diminuição das plaquetas no sangue, Diminuição dos glóbulos brancos no sangue Transtornos psiquiátricos Incomum Depressão, ansiedade, alteração no sono (incluindo insônia) Distúrbios do sistema nervoso Comum Dor de cabeça, tontura Incomum Sensação de formigamento Distúrbios oculares Incomum Conjuntivite e diminuição da visão Distúrbios do ouvido e do labirinto Incomum Tontura Distúrbios cardíacos Incomum Taquicardia (batimento cardíaco acelerado), bradicardia (batimento cardíaco mais lento), palpitações Distúrbios vasculares Comum Pressão alta Incomum Pressão baixa, sensação de calor e rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Comum Tosse Incomum Exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica (enfisema ou bronquite crônica) Distúrbios gastrointestinais Comum Dor na barriga, diarreia, enjoo, dor de estomago, aftas e inflamações na boca Incomum Inflamação no estomago Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Comum Lesões na pele (incluindo inflamação na pele) Incomum Aumento da tendência de formação de hematoma, pele seca, sudorese excessiva, vermelhão na pele, acne e queda de cabelo Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos Incomum Dor nas articulações, dor nos membros Distúrbios reprodutivos e da mama Incomum Parada da menstruação, aumento do sangramento menstrual Distúrbios gerais e condições no local de administração Comum Cansaço, falta de apetite, reações no local da injeçãoa Incomum Doença semelhante à gripe Investigações Comum Aumento da pressão arterial, teste de função hepática anormal (incluindo aumento de transaminases) Incomum Diminuição da pressão arterial, aumento de peso Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 8 a Somente administração subcutâneo (SC).

Infecções Nos estudos clínicos controlados por placebo, infecções no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 22,7% dos pacientes tratados com ORENCIA® e 20,5% dos pacientes tratados com placebo.

Foram relatadas infecções sérias, no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 1,5% dos pacientes tratados com ORENCIA ® e em 1,1% dos pacientes tratados com placebo. O tipo e a frequência das infecções graves foi similar entre os grupos tratados com

ORENCIA ® e placebo Malignidades Nos estudos clínicos controlados por placebo, malignidades foram reportados em 1,2% (31/2653) dos pacientes tratados com ORENCIA® e em 0,9% (14/1485) dos pacientes tratados com placebo.

A malignidade mais frequentemente reportada nos estudos clínicos placebo-controlado foi câncer de pele não melanoma. O câncer de órgão sólido mais frequentemente reportado nos estudos clínicos placebo-controlado foi o câncer de pulmão. A malignidade hematológica mais comum foi linfoma.

Reações Relacionadas à Infusão e Reações de Hipersensibilidade (alergia) Eventos agudos relacionados à infusão (reportados dentro de 1 hora do início da infusão) nos estudos clínicos foram mais comuns nos pacientes tratados com ORENCIA® do que nos pacientes tratados com placebo. O evento relatado com mais frequência (> 1,0%) foi tontura.

Eventos agudos relacionados à infusão que foram relatados em > 0,1% e ≤ 1% dos pacientes tratados com ORENCIA® incluíam sintomas cardiopulmonares, como hipotensão (pressão baixa), redução da pressão sanguínea, aceleração dos batimentos cardíacos, contração da musculatura dos brônquios e dispneia (falta de ar); outros sintomas incluíam dor muscular, náusea, vermelhidão na pele, rubor facial (vermelhidão passageira do rosto), urticária (alergia), hipersensibilidade, prurido, sensação de aperto na garganta, desconforto no peito, arrepios. No local da infusão foram descritos dor, inchaço, erupção, extravasamento da medicação e reação relacionada a infusão. A maioria dessas reações foi de leve a moderada. Uma pequena proporção de pacientes em ambos os grupos, de ORENCIA® e placebo, descontinuou em decorrência de um evento agudo relacionado à infusão.

A ocorrência de anafilaxia (reação alérgica grave) foi um evento raro nos estudos abertos, de acordo com os dados cumulativos. Hipersensibilidade foi raramente descrita. Outros eventos potencialmente associados com a hipersensibilidade à droga, como hipotensão (pressão baixa), urticária (reação alérgica na pele) e dispneia (falta de ar), que geralmente ocorreram em até 24 horas da infusão de ORENCIA ®, foram incomuns.

Reações Adversas em Pacientes com DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica – um tipo de bronquite crônica) Em um dos estudos com ORENCIA ®, os pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® desenvolveram reações adversas de forma mais frequente do que aqueles tratados com placebo, incluindo exacerbação (crise) da DPOC e dispneia. Uma porcentagem maior de pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® desenvolveu uma reação adversa séria em comparação aos pacientes tratados com placebo, incluindo piora do quadro de DPOC e pneumonia.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 9 Processos autoimunes A terapia com ORENCIA® não levou ao aumento da formação de anticorpos antinucleares ou anticorpos anti DNA dupla-hélice em comparação com placebo.

Os relatos mais frequentes relacionados a uma desordem autoimune foram psoríase, nódulo reumatoide e síndrome de Sjögren (doença que afeta as glândulas lacrimais e salivares).

Imunogenicidade A presença de anticorpos não foi associada a eventos adversos, ou a reações à infusão, ou a alterações de eficácia, ou um efeito sobre as concentrações séricas de abatacepte.

Experiência de Estudos Clínicos em Pacientes sem tratamento prévio com MTX Foi realizado um estudo clínico controlado por ativo em pacientes sem tratamento prévio com MTX.

Os dados do Estudo VI não foram integrados ao conjunto de dados de segurança descrita anteriormente nesta seção; no entanto, a experiência de segurança em pacientes sem tratamento prévio com MTX foi consistente com o descrito acima em pacientes com resposta inadequada ao MTX ou um agente bloqueador do TNF. O perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam MTX sozinho no Estudo VI foi como esperado, e o perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam ORENCIA® mais MTX foi semelhante àquele observado em pacientes que receberam MTX sozinho.

Experiência Clínica em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA® SC Em geral, as reações adversas em pacientes adultos com AR tratados com uma injeção subcutânea de abatacepte foram semelhantes aos observados nos pacientes tratados com abatacepte administrado por via intravenosa.

Reações no Local da Injeção em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA® SC Um estudo comparou a segurança do abatacepte, incluindo as reações no local da injeção, após a administração subcutânea ou intravenosa. A frequência global de reações no local da injeção foi semelhante nos dois grupos. Todas as reações no local da injeção foram descritas como tendo sido leves a moderadas (hematoma, prurido ou eritema) e em geral não necessitaram de descontinuação do medicamento.

O Estudo SC-II comparou a segurança de abatacepte SC e adalimumabe incluindo reações no local da injeção após a administração subcutânea. A frequência de reações no local da injeção foram de 3,8% e 9,1% em 12 meses e 4,1% e 10,4% em 24 meses para abatacepte SC e adalimumabe SC, respectivamente.

Imunogenicidade em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA® SC Um estudo comparou a imunogenicidade do abatacepte após a administração subcutânea ou intravenosa. A taxa está consistente com experiências prévias, e não houve efeito da imunogenicidade na farmacocinética, segurança ou eficácia.

Imunogenicidade e Segurança da Administração do ORENCIA® SC como Monoterapia sem uma Dose de Ataque IV Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para determinar o efeito do uso da monoterapia com ORENCIA® SC na imunogenicidade após administração subcutânea sem uma dose de ataque IV.

Os resultados indicaram que quando o ORENCIA® SC foi administrado como monoterapia ou em combinação com o metotrexato, não houve diferenças na frequência da imunogenicidade após 4 meses de tratamento. A segurança observada neste estudo para o ORENCIA® SC administrado por Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 10 via subcutânea como monoterapia sem uma dose de ataque IV, também foi consistente com a observada nos outros estudos de via subcutânea.

Imunogenicidade e Segurança do ORENCIA® SC após Descontinuação (Três Meses) e Reinício do Tratamento Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para investigar o efeito da descontinuação (três meses) e reinício do tratamento com ORENCIA® SC na imunogenicidade. Após a descontinuação do tratamento com ORENCIA® SC, o aumento da taxa de imunogenicidade foi consistente com o observado após a descontinuação do ORENCIA® administrado por via intravenosa. Após o reinício do tratamento, não houve reações às injeções nem diferenças na resposta ao tratamento nos pacientes que foram descontinuados do tratamento subcutâneo por até 3 meses comparados àqueles que permaneceram no tratamento subcutâneo, independentemente se o tratamento foi reiniciado com ou sem uma dose de ataque intravenosa. A segurança observada neste estudo sem uma dose de ataque IV também foi consistente com a observada nos outros estudos.

Informações adicionais sobre segurança para abatacepte SC versus adalimumabe As avaliações de segurança e de danos estruturais foram conduzidas em um e dois anos. O perfil de segurança global com relação a eventos adversos foi semelhante entre os dois grupos durante o período de 24 meses. Após 24 meses, as reações adversas foram reportadas em 41,5% e 50% dos pacientes tratados com abatacepte e adalimumabe, respectivamente. Reações adversas graves foram reportadas em 3,5% e 6,1% do respectivo grupo. Aos 24 meses, 20,8% no grupo abatacepte SC e 25,3% no grupo de adalimumabe haviam descontinuado.

Aos 24 meses, 1,6% dos pacientes no grupo abatacepte SC e 4,9% dos pacientes no grupo adalimumabe interromperam o tratamento devido a graves eventos adversos. Infecções graves foram reportadas em 3,8% dos pacientes tratados com abatacepte SC semanalmente, sendo que, nenhuma levou à interrupção do tratamento, e em 5,8% dos pacientes tratados com adalimumabe SC a cada duas semanas, que levaram a nove interrupções no período de 24 meses.

Doenças auto-imunes, leve a moderada em termos de gravidade, foram relatados em 3,8% dos pacientes no grupo abatacepte SC e em 1,5% dos pacientes no grupo adalimumabe ao longo do período de 24 meses.

Experiência em estudos de artrite psoriásica A segurança de ORENCIA ® foi avaliada em 594 pacientes com artrite psoriásica (APs) (341 pacientes com ORENCIA ® e 253 pacientes com placebo) em dois estudos clínicos sendo um com a apresentação intravenosa e o outro com a apresentação subcutânea. As reações adversas nos dois estudos foram semelhantes entre si. Adicionalmente, o perfil de segurança dos estudos de artrite psoriásica foram consistentes com o perfil de segurança na artrite reumatoide.

Experiência em estudos de artrite idiopática juvenil O estudo SC na AIJ foi um estudo aberto com um período de curto prazo de 4 meses e um período de extensão de 20 meses. Incluiu 46 pacientes na coorte de 2 a 5 anos e 173 pacientes na coorte de 6 a 17 anos. A experiência de segurança com o abatacepte administrado por via subcutânea foi semelhante ao estudo intravenoso em pacientes com AIJ.

Os EAs relatados com maior frequência no estudo SC na AIJ foram infecções. As infecções também foram o tipo de EAs relatado com maior frequência em estudos da AR.

Reações à injeção Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 11 Dos 173 pacientes com AIJ tratados na coorte de 6 a 17 anos com ORENCIA® subcutâneo durante o período cumulativo de tratamento com abatacepte, a frequência das reações no local da injeção foi de 6,9% (12/173). Não foram relatadas reações de hipersensibilidade sistêmica.

Imunogenicidade Anticorpos direcionados contra a molécula inteira do abatacepte ou para a porção CTLA-4 do abatacepte foram avaliados por um ensaio ECL em pacientes com AIJ após tratamento repetido com abatacepte subcutâneo. Na coorte de 6 a 17 anos de idade, a taxa geral de soropositividade durante o período cumulativo, incluindo o acompanhamento pós-abatacepte, foi de 4,7% (8/172):

2,3% (4/172) durante o tratamento e 13,6% (6/44) após a descontinuação do abatacepte (≥ 28 dias após a última dose).

Experiência pós-comercialização Reações adversas têm sido reportadas durante o uso após-aprovação de ORENCIA ®. Dado que estas reações foram reportadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência ou estabelecer uma relação causal com ORENCIA ®.

Relatórios pós-comercialização de reações sistêmicas à injeção (por exemplo, coceira, sensação de aperto na garganta, falta de ar/ dificuldade para respirar) foram reportadas após o uso de

Orencia ® sc.

No cenário de pós-comercialização, casos de câncer de pele não-melanoma foram reportados em pacientes tratados com abatacepte. O risco de desenvolvimento de câncer de pele não-melanoma em paciente tratados com abatacepte não pode ser excluído.

Atenção: ORENCIA® é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos Neste caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Doses bastante superiores (de até 50 mg de abatacepte / kg peso corporal) às recomendadas para uso terapêutico de ORENCIA® foram administradas em estudos controlados sem efeitos tóxicos aparentes.

Nestes casos de superdose ou suspeita de superdose, o paciente deve ser monitorado, sob orientação médica, para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e, se necessário, para que um tratamento sintomático adequado seja instituído.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.

Reg. MS – 1.0180.0390 Responsável Técnico: Tais Helena Daronco Conti CRF-SP nº 35.315 Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

ORENCIA ®_SOL_INJ_VP_MS_v06_30072021 12 Fabricado por:

Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company Manati - Porto Rico - EUA Importado por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

Rua Verbo Divino, 1711 - Chácara Santo Antônio - São Paulo – SP

CNPJ 56.998.982/0001-07 Esta Bula foi aprovada pela ANVISA em 28/06/2024.

• BD UltraSafe PassiveTM é uma marca da empresa Becton, Dickinson and Company nos Estados Unidos da América.

ORENCIA®_ SOL_INJ_VP_v06_30072021 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. do expediente Assunto Data do expediente No. do expediente Assunto Data da aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps)

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10463 - PRODUTO BIOLÓGICO - Inclusão Inicial do Texto de Bula - RDC60/12

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Advertências e precauções

VP/VPS Pó Liofilizado para solução injetável 250 mg Solução injetável 125 mg/ml 10.12.2013 1038484137

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

NA NA NA NA DIZERES LEGAIS VP/VPS Pó Liofilizado para solução injetável 250 mg Solução injetável 125 mg/ml 07.02.2014 0097172143

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12 31/10/2013 0921654135

10279 - produto

BIOLÓGICO -Alteração de Texto de Bula 21/01/201 4 Paciente subcutâneo:

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Paciente IV:

Como devo usar este medicamento?

Profissional:

Reações adversas

VP/VPS Pó Liofilizado para solução injetável 250 mg Solução injetável 125 mg/ml Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente No. do expediente Assunto Data do expediente No. do expediente Assunto Data da aprovação Itens de bula Versões

(vp/vps)

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BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

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Reações adversas

VP/VPS Pó Liofilizado para solução injetável 250 mg (IV) Solução injetável 125 mg/ml (SC) 04.02.2015 0104112156

10456 - produto

BIOLÓGICO -Notificação de Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

NA NA NA NA Paciente SC:

Dizeres legais

Paciente IV / institucional:

Identificação do medicamento

ORENCIA ® (abatacepte) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para Solução Injetável 250 mg Solução Injetável 125 mg/mL Bula do Profissional de Saúde

Apresentações

Administração Intravenosa:

ORENCIA ® pó liofilizado para infusão IV é apresentado em frasco-ampola de uso único embalado individualmente, com uma seringa descartável sem silicone. O produto está disponível em um frasco-ampola de 15 mL que contém 250 mg de abatacepte.

Administração Subcutânea:

• Seringa preenchida com dispositivo BD UltraSafe Passive* e extensores de apoio

ORENCIA ® solução injetável para administração subcutânea é apresentado em seringas preenchidas com dispositivo BD UltraSafe Passive e extensores de apoio, contendo 125 mg de abatacepte em 1 mL. O produto está disponível em embalagem com 4 seringas.

USO INTRAVENOSO (IV) OU SUBCUTÂNEO (SC) Administração Intravenosa:

USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 6 ANOS Administração subcutânea:

Uso adulto e pediátrico em pacientes com peso corporal acima ou ≥ 50 kg

Composição

Cada frasco-ampola de 15 mL contém 250 mg de abatacepte e os seguintes excipientes: maltose, fosfato de sódio monobásico monoidratado e cloreto de sódio.

Cada seringa preenchida com dispositivo BD UltraSafe Passive e extensores de apoio contém 1 mL de solução injetável fornecendo 125 mg de abatacepte e os seguintes excipientes: sacarose, poloxâmer 188, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico anidro e água para injetáveis.

Indicações

Artrite Reumatoide (AR)

ORENCIA ® é indicado para a redução dos sinais e sintomas, indução de resposta clínica principal, inibição da progressão do dano estrutural e melhora da função física em pacientes adultos com artrite reumatoide 1 de atividade moderada a grave. ORENCIA ® pode ser usado como monoterapia ou em combinação com drogas antirreumáticas modificadoras de doença (DMARDs), que não sejam antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF).

Artrite Idiopática Juvenil (AIJ)

ORENCIA ® para administração intravenosa (IV) é indicado para redução dos sinais e sintomas em pacientes pediátricos a partir de 6 anos de idade com Artrite Idiopática Juvenil 2 (AIJ) poliarticular de atividade moderada a grave e resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras de doença (DMARDs), tais como metotrexato (MTX) ou antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF). ORENCIA ® IV pode ser utilizado em monoterapia ou concomitantemente com metotrexato (MTX).

ORENCIA ® para administração subcutânea (SC) em dose fixa de 125 mg é indicado para redução dos sinais e sintomas em pacientes pediátricos com peso corporal maior ou igual a 50 Kg para o tratamento da Artrite Idiopática Juvenil 2 (AIJ) poliarticular de atividade moderada a grave (vide 8.

Posologia e Modo de Usar). ORENCIA ® SC pode ser utilizado em monoterapia ou concomitantemente com metotrexato (MTX).

Artrite Psoriásica em adultos (APs)

ORENCIA ®, utilizado isoladamente ou em associação com metotrexato (MTX), é indicado para o tratamento de artrite psoriásica ativa 3 (APs) em pacientes adultos quando a resposta ao tratamento prévio com DMARDs, incluindo metotrexato, foi inadequada e para aqueles pacientes que não necessitam de terapia sistêmica adicional para as lesões psoriásicas cutâneas.

1 CID M05 – Artrite reumatoide soro-positiva e CID M06 – Outras artrites reumatoides.

2 CID M08 – Artrite Juvenil, exceto M08.1 (Espondilite anquilosante juvenil) e M08.2 (Artrite juvenil com início sistêmico).

3 CID M07 – Artropatias psoriásicas.

Importantes limitações de uso

ORENCIA ® não deve ser administrado concomitantemente com antagonistas de TNF. Não se recomenda a administração de ORENCIA ® concomitantemente em outros tratamentos biológicos para artrite reumatoide como anakinra.

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos Artrite Reumatoide A eficácia e a segurança de ORENCIA ® foram avaliadas em seis estudos randomizados, duplo-cegos, controlados (5 controlados por placebo e 1 controlado por ativo) em pacientes com 18 anos ou mais com artrite reumatoide ativa diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR). Nos Estudos I, II, III (AIM - abatacepte em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato), IV (ATTAIN – abatacepte em paciente com resposta inadequada de ANTI-TNF) e VI (AGREE – pacientes sem tratamento prévio com MTX) era necessário que os pacientes apresentassem pelo menos 12 articulações dolorosas e 10 articulações edemaciadas no momento da randomização. O Estudo V (ASSURE – estudo da segurança de abatacepte com o uso de outras terapias antirreumáticas) não necessitou número específico de articulações edemaciadas ou dolorosas. ORENCIA ® ou placebo foi aplicado em uma infusão intravenosa de 30 minutos nas Semanas 0, 2 e 4 e uma vez ao mês a partir de então. O estudo SC-I (IM101174 ACQUIRE

• comparação de abatacepte subcutâneo vs. intravenoso em pacientes com resposta inadequada ao MTX) foi um estudo randomizado, duplo-cego, e em dupla simulação (double dummy), de não-inferioridade que comparou a eficácia e a segurança do abatacepte administrado por via subcutânea (com dose de ataque IV) com abatacepte administrado por via intravenosa em pacientes com artrite reumatoide (AR), recebendo metotrexato (MTX) como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR). O Estudo SC-II (IM101235 AMPLE) foi um estudo randomizado, investigador-cego, de não-inferioridade que comparou a eficácia e segurança de abatacepte SC (sem dose de ataque IV) e adalimumabe em pacientes com artrite reumatoide moderada a gravemente ativa, recebendo metotrexato como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR).

O Estudo I avaliou o ORENCIA ® como monoterapia em 122 pacientes com AR ativa que não tiveram sucesso com pelo menos uma droga antirreumática modificadora da doença (DMARD) não-biológica ou etanercepte.

No Estudo II e no Estudo III, a eficácia e a segurança de ORENCIA ® foram avaliadas em pacientes com resposta inadequada ao MTX e que continuavam com a dose estável de MTX. No Estudo IV (ATTAIN), a eficácia e segurança de ORENCIA ® foram avaliadas em pacientes com uma resposta inadequada ao agente inibidor do TNF, com o agente inibidor do TNF descontinuado antes da randomização; outras DMARDs foram permitidas.

O Estudo V avaliou primariamente a segurança de ORENCIA ® em pacientes com AR ativa que exigiam intervenção adicional apesar da terapia atual com DMARDs; todas as DMARDs usadas no recrutamento foram mantidas. No Estudo VI, a eficácia e segurança de ORENCIA ® foram avaliadas em pacientes com AR com menos de 2 anos de duração, sem tratamento prévio com MTX. Neste estudo, pacientes sem tratamento prévio com MTX foram randomizados para receber ORENCIA ® mais MTX ou MTX mais placebo. No estudo SC-I, o objetivo foi demonstrar a não-inferioridade da eficácia e segurança da administração subcutânea do

ORENCIA ® comparado à administração intravenosa do ORENCIA ® em pacientes com AR moderada a gravemente ativa e com resposta inadequada ao MTX. O objetivo do estudo SC-II foi demonstrar a não-inferioridade da eficácia e a comparabilidade da segurança do ORENCIA ® subcutâneo em relação ao adalimumabe subcutâneo em pacientes com AR moderada a gravemente ativa e com resposta inadequada ao MTX.

No Estudo VI, a eficácia e a segurança do ORENCIA ® foram avaliadas em pacientes sem tratamento prévio com metotrexato, Fator Reumatoide (RF) e/ou positivos para anticorpo anti-peptídeo citrulinado cíclico 2 (Anti-CCP2) com artrite reumatoide erosiva inicial (≤ 2 anos de duração da doença) que foram randomizados para receber abatacepte mais metotrexato ou metotrexato mais placebo.

Os pacientes do Estudo I foram randomizados para receber uma das três doses de ORENCIA ® (0,5; 2 ou 10 mg/kg) ou placebo terminando na Semana 8. Os pacientes do Estudo II foram randomizados para receber

ORENCIA ® 2 ou 10 mg/kg ou placebo por 12 meses. Para os Estudos I e II, apenas os resultados do grupo de 10 mg/kg estão discutidos abaixo. Os pacientes do Estudo III, IV, V e VI foram randomizados para receber uma dose fixa de aproximadamente 10 mg/kg de ORENCIA ® ou placebo por 12 meses (Estudos III, V e VI) ou 6 meses (Estudo IV). A dose de ORENCIA ® foi de 500 mg para pacientes com peso inferior a 60 kg, 750 mg para paciente com peso entre 60 a 100 kg e 1 grama para pacientes com peso superior a 100 kg. No estudo SC-I, o ORENCIA ® foi administrado por via subcutânea em pacientes estratificados pelo peso corporal (< 60 kg, 60 a 100 kg, > 100 kg) após uma dose de ataque única de ORENCIA ® administrado por via intravenosa e a cada semana a partir de então. Os pacientes continuaram a receber sua dose normal de MTX a partir do dia de randomização. No Estudo SC-II, os pacientes foram randomizados e estratificados pela gravidade da doença (DAS28-PCR ≥ 3,2 e 5,1 ≤ e DAS28-PCR > 5,1) para receber injeções subcutâneas de ORENCIA ® ou adalimumabe 40 mg a cada duas semanas, ambas administradas em combinação com MTX. Os pacientes continuaram tomando a sua dose atual de MTX a partir do dia da randomização.

Resposta Clínica A porcentagem de pacientes tratados com ORENCIA ® que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70 e resposta clínica principal (definida como obtenção de uma resposta ACR 70 por um período contínuo de 6 meses) nos Estudos I, III, IV e VI é mostrada na Tabela 1. As taxas de resposta ACR no Mês 6 e no Mês 12 no Estudo II para o grupo de 10 mg/kg foram semelhantes ao grupo de ORENCIA ® no Estudo III.

Nos Estudos III e IV, uma melhora na taxa de resposta ACR 20 versus placebo foi observada após a administração da primeira dose, conforme medida no Dia 15, e foi mantida durante todo o período duplo-cego do estudo. No Estudo VI, a melhora na taxa de resposta ACR 20 em pacientes tratados com ORENCIA ® + MTX em comparação a pacientes tratados com MTX + placebo foi observada em 29 dias, e foi mantida durante todo o período duplo-cego do estudo. A resposta ACR 50 com ORENCIA ® foi significativamente maior do que com placebo nos meses 2 e 3, respectivamente, para os Estudos III e IV, com contínua melhora na taxa de resposta ACR 50 durante todo o período duplo-cego (Mês 12 no Estudo III e Mês 6 no Estudo IV). Nos Estudos II, III e VI, as taxas de resposta do ACR foram mantidas por 12 meses em pacientes tratados com

ORENCIA ®. Nas extensões abertas de longo prazo, não controladas dos Estudos II, III, IV e VI, as taxas de resposta ACR 20, 50 e 70 duráveis e sustentáveis foram observadas durante 7 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente, do tratamento com ORENCIA ® com base em análises conforme a observação.

No Estudo II, respostas do ACR foram avaliadas em 7 anos, com 31/43 (72%) respostas ACR 20, 25/43 (58%) respostas ACR 50 e 19/43 (44%) respostas ACR 70. No Estudo III, respostas do ACR foram avaliadas em 5 anos, com 224/268 (84%) respostas ACR 20, 165/270 (61%) respostas ACR 50 e 107/270 (40%) respostas ACR 70.

No Estudo IV, respostas do ACR foram avaliadas em 5 anos, com 66/89 (74%) respostas ACR 20, 45/88 (51%) respostas ACR 50 e 21/91 (23%) respostas ACR 70. No Estudo VI, respostas do ACR foram avaliadas em 2 anos, com 196/219 (90%) respostas ACR 20, 169/217 (78%) respostas ACR 50 e 124/216 (57%) respostas ACR 70.

Um índice de melhora maior foi observado em todos os componentes dos critérios de resposta do ACR em pacientes tratados com ORENCIA ® em comparação aos pacientes tratados com placebo durante 6 (Estudo IV) e 12 (Estudos II e III) meses. No Estudo VI, um índice de melhora maior foi observado em todos os componentes do ACR em 12 meses nos pacientes tratados com ORENCIA ® + MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX + placebo.

No estudo SC-I, em até 6 meses de tratamento, o ORENCIA ® administrado por via subcutânea (SC) foi não-inferior em relação às respostas de ACR 20 quando comparado às infusões intravenosas (IV) do ORENCIA ®, como mostrado na Tabela 1. Os pacientes tratados com o ORENCIA ® por via subcutânea também atingiram respostas ACR 50 e 70 similares àqueles pacientes tratados com ORENCIA ® por via intravenosa aos 6 meses, como mostrado na Tabela 1. Não foi observada nenhuma diferença na resposta clínica dos 3 grupos de peso corporal.

Tabela 1: Respostas Clínicas em Estudos Controlados Porcentagem de Pacientes Administração Intravenosa Administração Subcutânea Resposta Inadequada a DMARDs Resposta Inadequada ao

MTX Resposta Inadequada ao Agente Inibidor do

TNF Sem tratamento prévio com

MTX Resposta Inadequada ao

MTX Estudo I Estudo III Estudo IV Estudo VI Estudo SC-I Taxa de resposta

ORN a n=32

PBO n=32

ORN b

+ MTX n=424

PBO+

MTX n=214

ORN b + DMARDs c n=256

PBO + DMARDs c n=133

ORN b

+MTX n=256

PBO +

MTX n=253

ORN f SC

+MTX n=69 6

ORN f IV

+MTX n=683

ACR 20 Mês 3 53% 31% 62%* ** 37% 46%*** 18% 64%* 53% 68% 69% Mês 6 NA NA 68%* ** 40% 50%*** 20% 75%** 62% 76% ** ** 76% Mês 12 NA NA 73%* **

40% na na 76%** *

62% na na

ACR 50 Mês 3 16% 6% 32%* ** 8% 18%** 6% 40%** * 23% 33% 37% Mês 6 NA NA 40%* ** 17% 20%*** 4% 53%** 38% 51% 50% * Mês 12 NA NA 48%* **

18% na na 57%** *

42% na na

ACR 70 Mês 3 6% 0 13%* ** 3% 6%* 1% 19%** 10% 13% 15% Mês 6 NA NA 20%* ** 7% 10%** 2% 32%** 20% 26% 25% Mês 12 NA NA 29%* **

6% na na 43%** *

27% NA NA Respost a Clínica Principal d

Na na 14%* **

2% na na 27%** * 12% na na

DAS28-

PCR < 2,6 e Mês 12 NA NA NA NA NA NA 41%** * 23% NA NA

• p < 0,05, ORENCIA ® (ORN) vs. placebo (PBO) ou ORENCIA ® + MTX vs. MTX + placebo (EstudoVI).

** p < 0,01, ORENCIA ® vs. placebo ou ORENCIA ® + MTX vs. MTX + placebo (Estudo VI).

*** p < 0,001, ORENCIA ® vs. placebo ou ORENCIA ® + MTX vs. MTX + placebo (Estudo VI).

**** IC 95% (95% intervalo de confiança): -4,2; 4,8 (baseado numa margem de não-inferioridade pré-especificada de -7,5%). a 10 mg/kg. b Dose fixa de aproximadamente 10 mg/kg (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). c DMARDs concomitantes incluíam um ou mais dos seguintes medicamentos: MTX, azatioprina, cloroquina/hidroxicloroquina, ouro, leflunomida, sulfasalazina e anakinra. d A resposta clínica principal é definida como atingindo uma resposta ACR 70 por um período contínuo de 6 meses. e A remissão de DAS28-PCR é definida como uma pontuação em DAS28-PCR < 2,6. f Dados por protocolo são apresentados na tabela. Avaliação ITT (Intention to treat); n=736, 721 para ORENCIA ® SC e IV, respectivamente.

No SC-II, o endpoint primário mostrou não-inferioridade da resposta ACR 20, após 12 meses de tratamento, 64,8% (206/318) para o grupo abatacepte SC e 63,4% (208/328) para o grupo adalimumabe SC; a diferença de tratamento foi de 1,8% [IC 95%: -5,6; 9,2], com respostas comparáveis ao longo do período de 24 meses.

Os respectivos valores para a ACR 20 em 24 meses foram de 59,7% (190/318) para o grupo abatacepte SC e 60,1% (197/328) para o grupo adalimumabe SC. Os respectivos valores para ACR 50 e ACR 70 aos 12 meses e 24 meses, foram consistentes e similares para abatacepte e adalimumabe, como mostrado na Figura 1.

Figura 1: Respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 ao longo do tempo, durante o período de 24 meses do estudo SC-II: Todos os pacientes randomizados e tratados no período de 24 meses Nas extensões de longo prazo dos Estudos I, III, IV e VI, respostas ACR 20, 50 e 70 observadas no período duplo-cego foram mantidas por 8 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente, com o tratamento a longo prazo com ORENCIA ® com base em análises conforme observação, como mostra a Tabela 2.

Tabela 2: Respostas Clínicas Observadas Durante Estudos de Extensão Abertos de Longo Prazo Porcentagem de Pacientes Estudo I Estudo III Estudo IV Estudo VI Resposta Inadequada a DMARDs Resposta Inadequada a Metotrexato

(MTX) Resposta Inadequada a Agente Inibidor de

TNF Sem tratamento prévio com MTX 8 Anos 1 5 Anos 2 5 Anos 3 2 Anos 4 Taxa de Resposta n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%)

ACR 20 28/36 78% 224/271 83% 81/106 76% 196/219 90%

ACR 50 23/36 64% 166/272 61% 55/106 52% 169/217 78%

ACR 70 17/36 47% 107/272 39% 24/109 22% 124/216 57%

Das28-pcr < 2,6

NA NA NA NA NA NA 120/206 58% 1 Estudo 100 (Estudo I): Dados coletados em 8 anos (12 meses CP [curto prazo] + 7 anos LP [longo prazo]).

2 Estudo 102 (Estudo III): Dados coletados em 5 anos (12 meses CP + 4 anos LP).

3 Estudo 029 (Estudo IV): Dados coletados em 5 anos (6 meses CP + 4,5 anos LP).

4 Estudo 023 (Estudo VI): Dados coletados em 2 anos (12 meses CP + 12 meses LP).

Entre os pacientes tratados com ORENCIA ® no Estudo III, 14% atingiram resposta clínica principal, quando comparados com 2% dos pacientes com placebo. Além disso, 6% dos pacientes tratados com ORENCIA ® nos 12 meses do estudo atingiram a resposta clínica principal estendida (resposta ACR 70 contínua durante 9 meses), quando comparados com 0,5% nos pacientes com placebo. No Estudo III, para os pacientes tratados com ORENCIA ® durante 2 anos incluindo períodos duplo-cego e aberto, a porcentagem dos pacientes que atingiram resposta clínica principal e resposta clínica principal estendida aumentou para 34,3% e 24,5%, respectivamente.

Pacientes tratados com ORENCIA ® apresentaram maior melhora do que pacientes tratados com placebo com relação à rigidez matinal.

Resposta DAS28 A atividade da doença foi também avaliada utilizando a Disease Activity Score 28 (DAS28). Nos Estudos III e IV, a média basal de DAS28 foi 6,8 e 6,9 unidades, respectivamente, representando um alto grau de atividade da doença. No Estudo III, a melhora média na DAS28 em 12 meses nos pacientes tratados com

ORENCIA ® de 2,9 foi significantemente maior do que melhora média de 1,5 observada em pacientes tratados com placebo. A remissão na DAS28 foi atingida em 17% dos pacientes tratados com ORENCIA ® comparados a 2% dos pacientes tratados com placebo em 12 meses.

No Estudo IV, no Mês 6, foi observada uma maior melhora no escore DAS28 nos pacientes tratados com

ORENCIA ® do que nos pacientes tratados com placebo (redução de 2,0 vs. 0,7 unidades, respectivamente). A remissão, usando o escore DAS28, foi atingida em 10% dos pacientes tratados com ORENCIA ® comparados a 1% dos pacientes tratados com placebo em 6 meses de estudo.

No Estudo VI, os pacientes tratados com ORENCIA ® mais MTX apresentaram uma taxa de remissão por DAS28-PCR em 12 meses mais alta do que os pacientes tratados com MTX mais placebo (Tabela 1). Dos pacientes tratados com ORENCIA ® mais MTX que alcançaram remissão por DAS28-PCR, 54% não apresentaram nenhuma articulação ativa, 17% apresentaram uma articulação ativa, 7% apresentaram duas articulações ativas, e 22% apresentaram três ou mais articulações ativas, em que uma articulação ativa era uma articulação classificada como sensível ou inchada, ou ambas. Na extensão aberta do Estudo VI, 58% dos pacientes apresentaram um baixo nível de atividade da doença, conforme medido por uma DAS28-PCR menor que 2,6 em dois anos (vide Tabela 2).

No Estudo SC-II, as alterações médias ajustadas (erro padrão: SE) da linha de base em DAS28-PCR foram -2,35 (SE 0,08) [IC 95%: -2,51; -2,19] e -2,33 (SE 0,08) [IC 95%: -2,0; -2,7] no grupo abatacepte SC e no grupo adalimumabe, respectivamente, em 24 meses, com mudanças semelhantes ao longo do tempo. A proporção de indivíduos alcançando a remissão definida como uma pontuação DAS28-PCR de < 2,6 foi 50,6% (127/251) [IC 95%: 44,4; 56,8] no grupo abatacepte SC e 53,3% (130/244) [IC 95%: 47,0; 59,5] no grupo de adalimumabe aos 24 meses.

Resposta Radiográfica O dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente durante um período de 2 anos no Estudo III. Os resultados foram medidos utilizando o escore total de Sharp modificado por Genant (TSS) e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular (JSN). O TSS mediano na linha basal foi 31,7 nos pacientes tratados com ORENCIA ® e 33,4 nos pacientes tratados com placebo. No primeiro ano, os pacientes receberam ORENCIA ® ou placebo em modelo duplo-cego. ORENCIA ® /MTX inibiu a progressão do dano estrutural em comparação com o placebo/MTX após 12 meses de tratamento, como mostrado na Tabela 3.

A inibição da progressão do dano estrutural articular com ORENCIA ® foi observada apesar da duração da doença (menor que 2 anos, 2 a 5 anos, 5 a 10 anos e maior que 10 anos).

Tabela 3: Alterações Radiográficas Médias Durante 12 Meses no Estudo III Parâmetro

Orencia

®/MTX n=391 Placebo/MTX n=195 Valor p a Escore total de Sharp

(TSS) 1,21 2,32 0,012 Escore de erosão 0,63 1,14 0,029 Escore de estreitamento (JSN) 0,58 1,18 0,009 a Com base em uma análise não-paramétrica.

Na fase de extensão aberta do Estudo III, 75% (n=324) dos pacientes inicialmente randomizados para

ORENCIA ®/MTX foram avaliados radiograficamente pelo Escore Total de Sharp (TSS). Após 2 anos de tratamento com ORENCIA ®/MTX, foi observada a inibição da progressão do dano estrutural. Cinquenta porcento (50%) dos pacientes não tiveram progressão do dano estrutural conforme definido por uma alteração no TSS de zero ou menos em 2 anos. Oitenta e seis porcento (86%) dos pacientes com nenhuma progressão radiográfica após 1 ano de tratamento com ORENCIA ®/MTX, não tiveram progressão em 2 anos.

Para os pacientes tratados com ORENCIA/ ®MTX, a alteração no TSS do ano 1 para o ano 2 foi 57% menor que a alteração média no TSS do basal ao ano 1. Com base na avaliação ano a ano, uma redução na progressão radiográfica foi observada para todas as 3 pontuações, sendo que a maior redução foi observada no primeiro ano do tratamento com abatacepte no período de longo prazo (LP), aberto e não controlado. Após 5 anos de tratamento com ORENCIA ®/metotrexato, 45% dos pacientes não apresentaram nenhuma progressão radiográfica com base em uma alteração na TSS de zero ou menos em comparação com a linha basal.

No Estudo VI, a alteração média na TSS em 12 meses foi significativamente mais baixa em pacientes tratados com ORENCIA ® mais MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX mais placebo.

Na extensão aberta do Estudo VI, a progressão do dano estrutural em pacientes tratados com

ORENCIA ®/metotrexato foi mais reduzida no segundo ano de tratamento. No primeiro ano de tratamento 61% dos pacientes tratados com ORENCIA ®/metotrexato apresentaram inibição continuada do dano estrutural, em comparação a 53% dos pacientes tratados com placebo/metotrexato. No segundo ano de tratamento com ORENCIA ®/metotrexato, 57% dos pacientes tratados com ORENCIA ®/metotrexato apresentaram inibição continuada do dano estrutural em 24 meses, em comparação a 44% dos pacientes tratados com placebo/metotrexato que trocaram a terapia para ORENCIA ®/metotrexato no Mês 12.

No estudo SC-II, o dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente e expresso como uma mudança da linha basal usando o van der Heijde modificado TSS e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular (JSN) conforme demonstrado na Tabela 4. A proporção de indivíduos sem progressão radiográfica na pontuação total definida como uma mudança da linha basal ≤ menor alteração detectável (SDC) (2,2) nos grupos abatacepte SC e adalimumabe, respectivamente, em 12 meses foi de 87,8% (259/295) [IC 95%: 84,1; 91,5] e 88,6% (263/297) [IC 95%: 84,9; 92,2] e em 24 meses foi de 84,8% (218/257) [IC 95%: 80,4; 89,2] e 83,8% (218/260) [IC 95%: 79,4; 88,3]. Uma inibição similar do dano radiográfico foi observada em ambos os grupos de tratamento até 24 meses.

Tabela 4: Alterações Radiográficas Médias desde a Linha Basal (DP)a Durante 12 e 24 Meses no Estudo SC-II Parâmetro

ORENCIA ® n=318 Adalimumabe n=328 Diferença (IC) b Escore total de Sharp

(TSS) 12 Meses 24 Meses 0,56 (2,62) 0,89 (4,13) 0,74 (6,57) 1,13 (8,66) -0,19 (-0,99; 0,62) -0,24 (-1,41; 0,93) Escore de erosão 12 Meses 24 Meses 0,21 (1,81) 0,41 (2,57) 0,25 (3,80) 0,41 (5,04) -0,04 (-0,52; 0,44) 0,00 (-0,69; 0,69) Escore de estreitamento (JSN) 12 Meses 24 Meses 0,35 (1,67) 0,48 (2,18) 0,50 (3,03) 0,72 (3,81) -0,14 (-0,54; 0,25) -0,24 (-0,77; 0,30) a DP=desvio padrão. b Diferença de tratamento estimada e IC 95%.

Resposta da Função Física A melhora na função física foi medida pelo Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) nos Estudos III, IV, V e VI, e por um HAQ-DI 213 modificado no Estudo II. Nos Estudos II-V, ORENCIA ® demonstrou uma melhora significativamente maior desde a linha basal em comparação ao placebo no HAQ-DI, e uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com ORENCIA ® em comparação ao placebo apresentou melhora clinicamente significativa (redução no HAQ-DI de ≥ 0,3 unidades desde a linha basal). No Estudo VI, uma melhora significativamente maior desde a linha basal no HAQ-DI foi observada em pacientes tratados com ORENCIA ® + MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX + placebo, e um número significativamente maior de pacientes no grupo de ORENCIA ® + MTX em comparação do grupo de MTX + placebo alcançou uma melhora clinicamente significativa em 12 meses. No estudo SC-I, uma melhora desde a linha basal no HAQ-DI em 6 meses e ao longo do tempo foram similares entre a administração subcutânea e intravenosa. No Estudo SC-II, a melhora desde a linha basal medida pelo HAQ-DI em 24 meses e ao longo do tempo foi semelhante entre ORENCIA ® SC e adalimumabe. No Estudo III, entre os respondedores do HAQ no Mês 12, 88% conservaram a resposta no Mês 18 e 85% conservaram a resposta no Mês 24.

Os resultados dos Estudos II-IV são mostrados na Tabela 5. Durante o período aberto dos Estudos II, III, IV e VI a melhora na função física foi mantida durante 8 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente.

Tabela 5: Melhora Média desde a Linha Basal no Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) Resposta Inadequada a Metotrexato (MTX) Resposta Inadequada a Agente Inibidor de TNF Estudo II Estudo III Estudo IV Índice de Incapacidade do

HAQ

ORENCIA ® a

+ MTX Placebo +

MTX

ORENCIA ®b +

MTX Placebo +

MTX

ORENCIA ®b + DMARDs c Placebo + DMARDs c Linha Basal (Média) 0,98 d (n=115) 0,97 d (n=119) 1,69 e (n=422) 1,69 e (n=212) 1,83 e (n=249) 1,82 e (n=130) Média de Melhora desde a Linha Basal Mês 6 0,40 d,*** (n=113) 0,19 d (n=118) 0,59 e,*** (n=420) 0,40 e (n=211) 0,45 e,*** (n=249) 0,11 e (n=130) Mês 12 0,40 d,*** (n=115) 0,15 d (n=119) 0,66 e,*** (n=422) 0,37 e (n=212)

NA NA Proporção de pacientes com uma melhora clinicamente significativa f Mês 6 47% d,** 28% d 61% e,*** 45% e 47% e,*** 23% e Mês 12 38% d,** 20% d 64% e,*** 39% e NA NA ** p < 0,01, ORENCIA ® vs. placebo.

*** p < 0,001, ORENCIA ® vs. placebo. a 10 mg/kg. b Dose fixa de aproximadamente 10 mg/kg. c DMARDs concomitantes incluíam um ou mais dos seguintes medicamentos: MTX, azatioprina, cloroquina/hidroxicloroquina, ouro, leflunomida, sulfasalazina e anakinra. d Questionário de Avaliação da Saúde Modificado; 0=melhor, 3=pior; 8 perguntas; 8 categorias: vestir-se e arrumar-se, levantar-se, comer, caminhar, higiene, alcance, pegar e atividades. e Questionário de Avaliação da Saúde; 0=melhor, 3=pior; 20 perguntas; 8 categorias: vestir-se e arrumar-se, levantar-se, comer, caminhar, higiene, alcance, pegar e atividades. f Redução no HAQ-DI de ≥ 0,3 unidades desde a linha basal.

Resultados Relacionados à Saúde e Qualidade de Vida A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada pelo questionário SF-36 aos 6 meses nos Estudos II, III e IV e aos 12 meses nos Estudos II e III. Nestes estudos, foi observada uma melhora clinicamente e estatisticamente significante no grupo com ORENCIA ® em comparação ao grupo com placebo em todos os 8 domínios do SF-36 (4 domínios físicos: função física, papel físico, dor corpórea, saúde geral e 4 domínios mentais: vitalidade, função social, papel emocional, saúde mental), bem como no Resumo do Componente Físico (PCS) e no Resumo do Componente Mental (MCS). No Estudo VI, uma melhora foi observada em 12 meses no grupo de ORENCIA ® + MTX em comparação com o grupo de MTX + placebo no PCS e no MCS, que foi mantida durante 24 meses.

Nos Estudos III e IV a fadiga foi medida pela Escala Visual Analógica de Fadiga e os problemas de sono foram avaliados pelo Índice de Problemas de Sono (SPI) do Medical Outcomes Study Sleep Module. No Mês 12 e Mês 6, do Estudo III e do Estudo IV respectivamente, foram observadas reduções estatisticamente significantes nos problemas de fadiga e sono nos pacientes tratados com ORENCIA ® quando comparados com os pacientes tratados com placebo. Na fase aberta da terapia com ORENCIA ®, melhoras nos resultados relacionados à saúde e qualidade de vida foram mantidas por até 8 anos.

Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) Artrite Idiopática Juvenil - Administração Intravenosa (IV) A segurança e a eficácia de ORENCIA ® através de administração intravenosa (IV) em crianças com Artrite Idiopática Juvenil poliarticular (AIJ) foram determinadas em um estudo de três partes incluindo uma extensão aberta. Foram tratados pacientes com 6 a 17 anos de idade (n=190) com AIJ poliarticular ativa e de intensidade moderada a grave, apresentando resposta inadequada a um ou mais DMARDs, como o MTX ou antagonistas do TNF. Os pacientes tiveram uma duração de doença de aproximadamente 4 anos com doença ativa moderada a grave na entrada do estudo, conforme determinado por contagens basais de articulações ativas (média, 16) e articulações com perda de movimento (média, 16); os pacientes apresentaram níveis elevados de proteína C reativa (PCR) (média, 3,2 mg/dL) e velocidade de hemossedimentação (VHS) (média, 32 mm/h). Os pacientes admitidos no estudo tinham subtipos de AIJ que no início da doença incluíam as formas: Oligoarticular (16%), Poliarticular (64%; 20% eram positivos para fator reumatoide), e Sistêmica (20%). Na inclusão do estudo, 74% dos pacientes estavam recebendo MTX (dose média, 13,2 mg/m 2 por semana) e permaneciam em dose estável de MTX (os que não estavam recebendo MTX não iniciaram o tratamento com MTX durante o estudo).

No Período A (aberto de 4 meses, introdução), os pacientes receberam 10 mg/kg (máximo de 1000 mg por dose) por via intravenosa nos Dias 1, 15, 29, e mensalmente daí por diante. A resposta foi determinada utilizando a definição de ACR 30 Pediátrica de Melhora, definida como melhora ≥ 30% em pelo menos 3 de 6 variáveis do grupo central de AIJ e piora ≥ 30% em não mais de 1 de 6 variáveis do conjunto central de AIJ.

Os pacientes demonstrando uma resposta ACR Pedi 30 ao final do Período A foram randomizados na fase duplo-cega (Período B) e receberam ORENCIA ® ou placebo por 6 meses ou até a recidiva. Definiu-se crise da doença ou recidiva como piora ≥ 30% em pelo menos 3 de 6 variáveis do conjunto central de AIJ com melhora ≥ 30% em não mais de 1 de 6 variáveis do grupo central de AIJ; a piora de ≥ 2 cm da Avaliação Global realizada pelo Médico ou Paciente foi necessária se utilizada como 1 de 3 variáveis do conjunto central de AIJ utilizadas para definir crise, e piora em ≥ 2 articulações foi necessária se o número de articulações ativas ou articulações com restrição de movimentos foi utilizado como 1 de 3 variáveis de AIJ utilizadas para definir crise.

Na conclusão do Período A, as respostas pediátricas ACR 30/50/70 foram de 65%, 50%, e 28%, respectivamente. As respostas pediátricas ACR 30 foram similares em todos os subtipos de AIJ estudados.

Durante a fase duplo-cega randomizada de descontinuação (Período B), os pacientes tratados com ORENCIA ® apresentaram recidivas significativamente menores em comparação com os pacientes tratados com placebo (20% vs. 53%); IC 95% da diferença (15%; 52%). O risco de recidiva entre os pacientes que continuaram com

ORENCIA ® foi um terço menor do que em pacientes que descontinuaram o tratamento com ORENCIA ® (razão de risco=0,31; IC 95% [0,16; 0,59]). Entre os pacientes que receberam ORENCIA ® ao longo de todo o estudo (Período A, Período B, e o Período C de extensão aberta), a proporção de pacientes pediátricos com resposta ACR 30/50/70 permaneceu consistente por 31 meses.

Artrite Idiopática Juvenil – Administração Subcutânea (SC) A eficácia de ORENCIA ® SC em crianças de 6 a 17 anos de idade é baseada na exposição farmacocinética e extrapolação da eficácia estabelecida do abatacepte intravenoso em pacientes com Artrite Idiopática Juvenil poliarticular (AIJ) e abatacepte subcutâneo em pacientes adultos com AR, e é corroborada por dados do estudo clínico IM101301, fase III, aberto, multicêntrico, de braço único. Neste estudo, foram tratados crianças e adolescentes com AIJ moderada a gravemente ativa, com idades entre 2 a 17 anos (46 pacientes na coorte de 2 a 5 anos e 173 pacientes na coorte de 6 a 17 anos) com uma resposta inadequada ou intolerância a pelo menos um DMARD, que pode ter incluído agentes biológicos. A segurança e eficácia do abatacepte subcutâneo foram avaliadas em um estudo aberto, de braço único, desenhado com um desfecho primário de concentração de vale (mínima) no estado de equilíbrio (Cmin) em 4 meses (período de curto prazo) na coorte de 6 a 17 anos de idade. Os pacientes continuaram o tratamento com abatacepte em uma extensão aberta, que avaliou a segurança e eficácia em longo prazo por mais 20 meses.

Na linha basal, 79% dos 219 pacientes incluídos e tratados no estudo estavam tomando metotrexato (dose média na entrada do estudo, 12,3 mg/m 2/semana) e 21% dos pacientes receberam abatacepte em monoterapia. Dos 219 pacientes que entraram no estudo, 56 (25,6%) haviam sido tratados anteriormente com terapia com DMARD biológico (incluindo inibidores de TNF e tocilizumabe).

Os pacientes incluídos no estudo tinham em média 10,6 anos de idade com duração média da doença de 2,4 anos. Eles tinham doença ativa, com uma contagem média de articulações ativas de 11,8, número médio de articulações com perda de movimento de 10,3 e um nível médio de proteína C reativa elevada (PCR) de 1,24 mg/dL na linha basal.

O estudo IM101301 foi dividido em coortes por idade - Coorte 1: de 6 a 17 anos (n=173) e Coorte 2: de 2 a 5 anos (n=46), os pacientes receberam ORENCIA ® SC semanalmente em doses fixas de acordo com um regime de dose baseado no peso corporal. 125 mg foram administradas em pacientes ≥50 kg.

Dos 219 pacientes tratados, 205 concluíram o período de curto prazo e 200 entraram no período de extensão de longo prazo em andamento. Na coorte de 2 a 5 anos, 39 (84,8%) pacientes concluíram 2 anos. Na coorte de 6 a 17 anos, 132 (76,3%) pacientes concluíram 2 anos.

As taxas de resposta no final da exposição de curto prazo estão resumidas na seguinte tabela:

Tabela 6: Proporção (%) de pacientes com AIJ poliarticular que atingiram resposta de acordo com os escores ACR para AIJ ou remissão da doença no final do período de curto prazo (4 meses) 6 a 17 anos de idade n=173

Acrp30 80,9%

Acrp50 71,1%

Acrp70 52,6%

Acrp90 28,9%

ACRP100 14,5% Doença inativa* 29,5%

• Sem articulações ativas, avaliação global pelo médico da gravidade da doença ≤10 mm e CRPCR ≤0,6 mg / dL.

As respostas ACRP e os resultados de doença inativa foram mantidos por 2 anos.

O uso de ORENCIA ® SC em dose semanal fixa de acordo com a faixa de peso corporal foi efetivo e bem tolerado em pacientes pediátricos portadores de AIJ poliarticular sem alteração do perfil já estabelecido de segurança do medicamento nesta população e indicação.

Artrite Psoriásica em Adultos A eficácia de ORENCIA ® foi avaliada em 594 pacientes com APs em dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (Estudos PsA-I [IM101332] e PsA-II [IM101158]) em pacientes adultos com idade de 18 anos e mais velhos. Os pacientes apresentavam APs ativa (≥ 3 articulações inchadas e ≥ 3 articulações sensíveis), apesar do tratamento anterior com terapia com DMARD, e apresentavam uma lesão cutânea psoriática qualificadora com pelo menos 2 cm de diâmetro. No PsA-I e no PsA-II, 61% e 37% dos pacientes, respectivamente, foram tratados com um inibidor do fator de necrose tumoral (TNFi) anteriormente.

No PsA-I, 424 pacientes foram randomizados a 1:1 para receber doses semanais de 125 mg de placebo ou

ORENCIA ® SC, sem uma dose de ataque, por 24 semanas, de maneira duplo-cega, seguidas pela dose de 125 mg de ORENCIA ® SC em caráter aberto semanalmente. Era permitido que os pacientes recebessem doses estáveis de metotrexato, sulfassalazina, leflunomida, hidroxicloroquina, corticosteroides em baixas doses (equivalentes a ≤ 10 mg de prednisona) e/ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINES) concomitantes durante o estudo. Na randomização, 60,4% dos pacientes receberam metotrexato. As características da doença da linha basal incluíam a presença de erosão articular em raios-X em 84% (341/424), com uma pontuação média (SD) de erosão de Sharp van der Heijde (SHS) modificada para APs de 10,8 (24,2), proteína C reativa (PCR) sérica elevada em 66% (277/424), com uma média (SD) de 14,1 mg/L (25,9), e doença poliarticular em 98% (416/424) dos pacientes, com um número médio (SD) de articulações dolorosas e articulações edemaciadas de 20,2 (13,3) e 11,6 (7,5), respectivamente.

Pacientes que não haviam obtido uma melhora de pelo menos 20% em relação ao valor da linha basal nas suas contagens de articulações inchadas e sensíveis até a Semana 16 apresentaram escape para a dose de 125 mg de ORENCIA ® SC em caráter aberto semanalmente.

No PsA-II, 170 pacientes receberam o medicamento em estudo IV nos Dias 1, 15, 29 e, então, a cada 28 dias depois disso, de maneira duplo-cega, por 24 semanas, seguido pela dose de 10 mg/kg de ORENCIA ® IV em caráter aberto a cada 28 dias. Os pacientes foram randomizados para receber 3 mg/kg (3/3), 10 mg/kg (10/10) ou duas doses de 30 mg/kg de placebo ou ORENCIA ®, seguidas por 10 mg/kg (30/10), sem escape, por 24 semanas. Era permitido que os pacientes recebessem doses estáveis de metotrexato, corticosteroides em baixas doses (equivalentes a ≤ 10 mg de prednisona) e/ou AINES concomitantes durante o estudo. Na inclusão, aproximadamente 60% dos pacientes estavam recebendo metotrexato. Na linha basal, a PCR média (SD) para ORENCIA ® IV era de 17 mg/L (33,0) e o número médio (SD) de articulações dolorosas e articulações edemaciadas era de 22,2 (14,3) ou 10,9 (7,6), respectivamente.

O desfecho primário tanto para o PsA-I quanto para o PsA-II foi a proporção de pacientes que obtiveram uma resposta do American College of Rheumatology [Colégio Americano de Reumatologia] (ACR) 20 na Semana 24 (Dia 169).

Resposta Clínica Uma proporção significativamente mais alta de pacientes obteve uma resposta ACR 20 após o tratamento com 10 mg/kg de ORENCIA ® IV ou 125 mg de ORENCIA ® SC, em comparação ao placebo, na Semana 24, independentemente do tratamento anterior com TNFi. No PsA-I, as respostas de ACR 20 com abatacepte 125 mg SC vs. placebo em pacientes que não eram previamente tratados com inibidores de TNF foram 44,0% vs.

22,2%, respectivamente (21,9 [8,3; 35,6] estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]), e em pacientes que já haviam sido tratados com inibidores de TNF foram 36,4% vs. 22,3%, respectivamente (14,0 [3,3; 24,8] estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]). No estudo PsA-II, as respostas de ACR 20 com abatacepte 10 mg/kg IV vs. placebo em pacientes não previamente tratados com inibidores de TNF foram 55,6% vs. 20,0%, respectivamente, e em pacientes que eram previamente tratados com inibidores de TNF foram 30,8% vs. 16,7%, respectivamente.

Maiores respostas para ACR 20 no estudo PsA-I foram observadas com abatacepte 125 mg SC vs. placebo, independentemente do tratamento concomitante com DMARD não biológico. As respostas de ACR 20 com abatacepte 125 mg SC vs. placebo em pacientes que não utilizaram DMARDs não biológicos foram 27,3% vs.

12,1%, respectivamente (15,15 [1,83; 28,47] estimativa de diferença [intervalo de confiança de 95%]), e em pacientes que utilizaram DMARDs não biológicos foram 44,9% vs. 26,9%, respectivamente, 18,00 [7,20;

28,81], estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]).

Os percentuais de pacientes que obtiveram respostas ACR 20, 50 ou 70 nos Estudos PsA-I e PsA-II (10 mg/kg) são apresentados na Tabela 7 abaixo.

Tabela 7: Proporção de Pacientes com Respostas do ACR na Semana 24 nos Estudos PsA-Ia e PsA-II PsA-I b PsA-II c

ORENCIA ® 125 mg SC N=213 Placebo N=211

ORENCIA ® 10 mg/kg IV N=40 Placebo N=42

ACR 20 39,4%

• 22,3% 47,5%
• 19,0%

ACR 50 19,2% 12,3% 25,0% 2,4%

ACR 70 10,3% 6,6% 12,5% 0%

• p < 0,05 vs. placebo. a Pacientes que apresentaram uma melhora de menos de 20% nas contagens de articulações sensíveis ou inchadas na Semana 16 atenderam aos critérios de escape e foram considerados não respondedores. b 61% dos pacientes foram tratados anteriormente com inibidor do fator de necrose tumoral (TNFi). c 37% dos pacientes foram tratados anteriormente com TNFi.

A porcentagem de pacientes no PsA-I que obtiveram uma resposta ACR 20 até a Semana 24 é mostrada abaixo na Figura 2.

Figura 2: Percentual de Pacientes que Obtiveram uma Resposta a ACR 20 no Estudo PsA-I Até a Semana 24 (Dia 169) a Imputação de não respondedores para indivíduos com escape precoce nos Dias 141 e 169.

ORENCIA ® 125 mg SC semanalmente resultou em uma melhora para cada componente do ACR, em comparação ao placebo, na Semana 24 nos estudos PsA-I e PsA-II. Observou-se uma melhora em entesite e dactilite com o tratamento com ORENCIA ® na Semana 24 tanto no PsA-I quanto no PsA-II. As respostas clínicas foram mantidas ou continuaram a melhorar até um ano no estudo PsA-I.

Resposta Radiográfica No estudo PsA-I, a proporção de pacientes sem progressão radiográfica (alteração de ≤ 0 em relação ao valor da linha basal) na SHS total Modificada para APs na Semana 24 foi maior no grupo de 125 mg de ORENCIA ® (42,7%) do que no grupo de placebo (32,7%).

Resposta Estrutural No estudo PsA-I, a proporção de pacientes sem progressão radiográfica (alteração de ≤ 0 em relação ao valor da linha basal) na SHS total Modificada para APs em raios X na Semana 24 foi maior com abatacepte 125 mg SC (42,7%) comparado com placebo (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]).

Resposta de Função Física No estudo PsA-I, foi observada uma melhora na função física com ORENCIA ® na proporção de pacientes com uma diminuição de pelo menos ≥ 0,35 em relação ao valor da linha basal no Questionário de Avaliação de Saúde-Índice de Incapacidade (HAQ-DI), ORENCIA ® (31%) vs. placebo (23,7%) (7,2 [-1,1; 15,6], estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]), e na alteração média ajustada mais alta em relação ao valor da linha basal no HAQ-DI, ORENCIA ® (-0,33) vs. placebo (-0,20) (-0,13 [-0,25; -0,01], estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]), na Semana 24. A melhora nas pontuações do HAQ-DI foi mantida ou melhorada por até 1 ano com a continuação do tratamento com ORENCIA ®. No estudo PsA-II, houve uma proporção mais alta de pacientes com uma diminuição de pelo menos ≥ 0,30 em relação ao valor da linha basal na pontuação do HAQ-DI com 10 mg/kg de ORENCIA ® (45,0%) vs. placebo (19,0%) (26,1 [6,8; 45,5], estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]) na Semana 24.

Taxa d e Re sp o sta A C R 20 Dias 125 mg de ORENCIA ® (N=213)

Características farmacológicas orencia

® (abatacepte), um modulador de coestimulação seletivo, é uma proteína de fusão solúvel que consiste no domínio extracelular do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico humano (CTLA-4) ligado à porção Fc modificada (região da dobradiça, CH2 e CH3) da imunoglobulina humana G1 (IgG1).

O abatacepte é produzido por tecnologia recombinante de DNA em um sistema de expressão de célula de mamífero.

O peso molecular aparente do abatacepte é de 92 quilodáltons.

Mecanismo de ação Abatacepte modula de maneira seletiva um sinal coestimulador exigido para a ativação completa de linfócitos T que expressam CD28. Os linfócitos T são encontrados na sinóvia de pacientes com AR. Os linfócitos T ativados contribuem para a patogênese da AR e de outras doenças autoimunes. A ativação completa dos linfócitos T exige dois sinais fornecidos por células apresentadoras de antígenos: reconhecimento de um antígeno específico por um receptor de célula T (sinal 1) e um segundo sinal coestimulador. Uma via principal de coestimulação envolve a ligação das moléculas de CD80 e CD86 sobre a superfície das células apresentadoras de antígenos ao receptor CD28 sobre os linfócitos T (sinal 2).

Abatacepte liga-se especificamente a CD80 e CD86, inibindo de maneira seletiva esta via de coestimulação.

Estudos indicam que respostas do linfócito T virgem são mais afetadas pelo abatacepte do que as respostas do linfócito T de memória.

Estudos in vitro e em modelos de animais demonstram que abatacepte atenua as respostas de anticorpo dependente de linfócito T e a inflamação. In vitro, abatacepte atenua a ativação do linfócito T, conforme medido pela redução da proliferação e produção de citocina em linfócitos humanos. Abatacepte reduz a produção de TNFα, interferon-γ e interleucina-2 antígeno-específico por linfócitos T. Em um modelo de rato com artrite induzida por colágeno, abatacepte suprime a inflamação, reduz a produção de anticorpos anti-colágeno e reduz a produção de interferon-γ antígeno-específico.

Farmacodinâmica Estudos de faixa de dosagem foram conduzidos com abatacepte em monoterapia (placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg e 10 mg/kg) e em combinação com MTX (placebo, 2 mg/kg e 10 mg/kg). Em ambos os estudos, a taxa de resposta ACR 20 do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) aumentou com doses elevadas a 2 mg/kg e 10 mg/kg. Em estudos clínicos com ORENCIA ® que utilizaram doses aproximadas de 10 mg/kg, observou-se inibição da ativação do linfócito T, reduções nos produtos de macrófagos, sinoviócitos semelhantes a fibroblastos e células B, e reagentes de inflamação de fase aguda. Reduções foram observadas em: níveis séricos do receptor solúvel de interleucina-2, um marcador da ativação do linfócito T; interleucina-6 sérica, um produto dos macrófagos ativados e dos sinoviócitos semelhantes a fibroblastos; fator reumatoide, um autoanticorpo produzido por células plasmáticas; e proteína C reativa, um reagente de inflamação da fase aguda. Além disso, níveis séricos de metaloproteínase-3 de matriz, que causa destruição da cartilagem e remodelagem do tecido, foram reduzidos. Reduções no TNFα sérico também foram observadas. Essas alterações são compatíveis com o mecanismo de ação desse modulador seletivo de coestimulação.

Farmacocinética

• Adultos sadios e Adultos com AR – Administração Intravenosa A farmacocinética do abatacepte foi estudada em indivíduos adultos sadios após uma única infusão intravenosa de 10 mg/kg e em pacientes com AR após múltiplas infusões intravenosas de 10 mg/kg (vide a Tabela 8).

Tabela 8: Parâmetros Farmacocinéticos (Média, Variação) em Indivíduos Saudáveis e em Pacientes com AR Após Infusão(ões) intravenosa(s) de 10 mg/kg Parâmetro farmacocinético Indivíduos Sadios (Após 10 mg/kg de dose única) n=13 Pacientes com AR (Após doses múltiplas de 10 mg/kg a) n=14 Concentração de Pico (Cmax) [mcg/mL] 292 (175-427) 295 (171-398) Meia-vida terminal (t1/2) [dias] 16,7 (12-23) 13,1 (8-25) Clearance sistêmico (CL) [mL/h/kg] 0,23 (0,16 -0,30) 0,22 (0,13 -0,47) Volume de distribuição (Vss) [L/kg] 0,09 (0,06 -0,13) 0,07 (0,02 -0,13) a Infusões intravenosas múltiplas foram administradas nos D ias 1, 15, 30 e em seguida mensalmente.

A farmacocinética do abatacepte em pacientes com AR e em pacientes sadios pareceu ser comparável. Em pacientes com AR, após infusões intravenosas múltiplas, a farmacocinética do abatacepte mostrou aumentos proporcionais de Cmax e AUC com a variação da dose de 2 mg/kg a 10 mg/kg. A 10 mg/kg, a concentração sérica pareceu atin gir um estado de equilíbrio no D ia 60 com uma con centração de vale (variação) média de 24 (1-66) mcg/mL. Nenhum acúmulo sistêmico de abatacepte ocorreu por ocasião da continuação do tratamento repetido com 10 mg/kg em intervalos mensais em pacientes com AR.

As análises farmacocinéticas da população em p acientes com AR revelaram que havia uma tendência em relação a um clearance mais elevado de abatacepte com o aumento do peso corporal. Idade e sexo (quando corrigidos em relação ao peso corporal) não afetaram o clearance. Metotrexato (MTX) concomitante, antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), corticosteroides e agentes inibidores de TNF não influenciaram o clearance do abatacepte.

• Artrite Idiopática Juvenil - Administração Intravenosa (IV) Uma análise farmacocinética da população dos dados da concentração sérica do abatacepte de pacientes com AIJ de 6 a 17 anos de idade após a administração de 10 mg/kg do abatacepte revelou que o clearance estimado do abatacepte, quando normalizado em relação ao peso corporal basal, foi mais elevado em pacientes com AIJ (0,44 mL/h/kg) em comparação a pacientes adultos com AR (0,3 mL/h/kg). Após considerar o efeito do peso corporal, o clearance do abatacepte não esteve relacionado à idade ou ao sexo. As estimativas médias para volume de distribuição e meia-vida de eliminação foram 0,12 L/kg e 11,2 dias, respectivamente. Como consequência do clearance mais elevado normalizado pelo peso corporal em pacientes com AIJ, a exposição sistêmica estimada do abatacepte foi mais baixa do que a observada em adultos, de tal forma que as concentrações médias (variação) de pico e de vale observadas foram 217 (58 a 700) e 11,9 (0,15 a 44,6) mcg/mL, respectivamente, em pacientes com AIJ que receberam 10 mg/kg de abatacepte comparado com 235 (80 a 599) e 12,8 (0,61 a 51,6) mcg/mL, respectivamente, em pacientes adultos com AR que receberam doses de abatacepte diferenciadas pelo peso coporal aproximadando-se de 10 mg/kg. A administração de outras medicações concomitantes, como metotrexato, corticosteroides e NSAIDs não influenciou o clearance do abatacepte em pacientes com AIJ.
• Artrite Idiopática Juvenil - Administração Subcutânea (SC) A farmacocinética do abatacepte para injeção subcutânea foi estudada em pacientes com 2 a 17 anos de idade.

O estado de equilíbrio de abatacepte foi alcançado no dia 85 após a administração subcutânea semanal de abatacepte por peso corporal. Concentrações de vale comparáveis entre níveis de peso e faixas etárias foram alcançadas pelo regime de administração subcutânea em níveis de peso corporal. A concentração de vale média (intervalo) de abatacepte no dia 113 foi de 46,2 mcg/mL (13,4 a 96,2 mcg / mL), 48,0 mcg/mL (22,4 a 122,1 mcg/mL) e 38,5 mcg / mL (9,3 a 73,2 mcg/mL) em pacientes pediátricos com AIJ com peso de 10 a <25 kg, 25 a <50 kg e ≥50 kg, respectivamente.

A farmacocinética do abatacepte é semelhante em pacientes adultos com AR e pacientes pediátricos com AIJ, exceto pela maior absorção SC em pacientes com AIJ. A biodisponibilidade (F) SC aumentou 28% e a constante de taxa de absorção (KA) foi maior em pacientes com AIJ do que com AR.

Consistente com os dados intravenosos, as análises de farmacocinética da população para o abatacepte subcutâneo em pacientes com AIJ revelaram que houve uma tendência para um clearance mais elevado do abatacepte com o aumento do peso corporal. Idade e sexo (quando corrigidos em relação ao peso corporal) não afetaram o clearance aparente. A medicação concomitante, como metotrexato, corticosteroides e AINEs, não influenciou o clearance aparente do abatacepte.

• Artrite Reumatoide - Administração Subcutânea O abatacepte apresentou farmacocinética linear após administração subcutânea (SC) em adultos com AR. A média (faixa) da Cmin e Cmax no estado de equilíbrio observada após 85 dias de tratamento foi de 32,5 mcg/mL (6,6 a 113,8 mcg/mL) e 48,1 mcg/mL (9,8 a 132,4 mcg/mL), respectivamente. A biodisponibilidade do abatacepte após administração subcutânea comparada com a administração intravenosa é de 78,6%. As estimativas médias para o clearance sistêmico (0,28 mL/h/kg), volume de distribuição (0,11 L/kg) e meia-vida terminal (14,3 dias) foram comparáveis entre a administração subcutânea e intravenosa.

Um único estudo foi conduzido para determinar o efeito do uso da monoterapia de ORENCIA ® na imunogenicidade após a administração subcutânea sem uma dose de ataque IV. Quando a dose de ataque IV não foi administrada, uma concentração de vale média de 12,6 mcg/mL foi atingida após 2 semanas de administração. Neste estudo, a resposta de eficácia ao longo do tempo se mostrou consistente com estudos que incluíram uma dose de ataque IV. No entanto, o efeito da ausência de dose de ataque IV no início de ação não foi formalmente estudado.

As análises farmacocinéticas da população para o abatacepte SC em pacientes adultos com AR revelaram que havia uma tendência em direção ao aumento do clearance de abatacepte com o aumento do peso corporal, o que foi consistente com os dados IV. A idade e o sexo (quando corrigidos para o peso corporal) não afetaram o clearance aparente. As medicações concomitantes, como o MTX, os corticosteroides e os AINEs, não influenciaram o clearance aparente do abatacepte.

• Artrite psoriásica em adultos No estudo PsA-I, após a administração SC semanal de abatacepte com 125 mg, o estado de equilíbrio do abatacepte foi alcançado no Dia 57, com médias geométricas (CV%) até concentrações de vale (Cmin) variando de 22,3 (54,2%) a 25,6 mcg/mL (47,7%) nos Dias 57 a 169, respectivamente. No Estudo PsA-II, após a administração IV mensal de abatacepte com 3 diferentes regimes de administração (3/3 mg/kg, 10/10 mg/kg e 30/10 mg/kg), o estado de equilíbrio do abatacepte foi relacionado à dose. As Cmin médias geométricas (CV%) no Dia 169 foram de 7,8 mcg/mL (56,3%), 24,3 mcg/mL (40,8%) e 26,6 mcg/mL (39,0%) para os regimes de administração mensal de 3/3 mg/kg, 10/10 mg/kg e 30/10 mg/kg, respectivamente.

Consistentemente com os resultados para AR (artrite reumatoide), as análises farmacocinéticas da população para o abatacepte em pacientes com APs revelaram que houve uma tendência de um clearance (L/h) mais elevado do abatacepte com o aumento do peso corporal. Além disso, em relação aos pacientes com AR com o mesmo peso corporal, o clearance do abatacepte em pacientes com APs foi aproximadamente 8% mais baixo, resultando em exposições mais altas ao abatacepte em pacientes com APs. Essa discreta diferença nas exposições entre as duas doenças, no entanto, não é considerada clinicamente significativa.

Metabolismo e eliminação Não foram realizados estudos para avaliar o metabolismo ou a eliminação do abatacepte em humanos.

Devido a considerações estéricas e hidrofílicas, o abatacepte não seria metabolizado por enzimas hepáticas do citocromo P450. Devido ao seu alto peso molecular, não se espera a eliminação renal de abatacepte.

População especial Nenhum estudo formal foi conduzido para examinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética do abatacepte.

Contraindicações orencia

® não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao abatacepte ou a quaisquer de seus componentes.

Advertências e precauções

• Combinação com agentes inibidores do TNF Em estudos clínicos intravenosos controlados por placebo, os pacientes que recebem terapia concomitante de ORENCIA ® e agentes inibidores do TNF apresentaram mais infecções (24%) e infecções graves (2,2%) em comparação aos pacientes tratados apenas com agentes inibidores do TNF (19% e 0,8%, respectivamente) (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS - Infecções). A terapia concomitante com ORENCIA ® e um agente inibidor do TNF não é recomendada. Ao fazer a transição da terapia com agentes inibidores do TNF para a terapia com ORENCIA ®, os pacientes devem ser monitorados para sinais de infecção.
• Hipersensibilidade Reações de hipersensibilidade podem ser observadas durante o tratamento com qualquer proteína injetável.

Essas reações foram relatadas com a administração de ORENCIA ® em estudos clínicos, nos quais os pacientes não precisavam receber pré-tratamento para evitar reações de hipersensibilidade. A ocorrência de anafilaxia permaneceu rara ao longo dos períodos duplo-cego e cumulativo. Hipersensibilidade foi incomumente reportada. Outros eventos potencialmente associados com a hipersensibilidade à droga, como hipotensão, urticária e dispneia, que ocorreram dentro de 24 horas da infusão de ORENCIA ®, foram incomuns. Anafilaxia e reações anafilactóides podem ocorrer após a primeira infusão e pode ser fatal. Na experiência pós-comercialização, um caso de anafilaxia fatal após a primeira infusão de ORENCIA ® foi relatada. Se ocorrer uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave, a administração de ORENCIA ® IV ou SC deve ser interrompida imediatamente com a utilização de terapia apropriada, e o uso de ORENCIA ® deve ser permanentemente descontinuado.

• Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP):

Foram notificados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) em pacientes que receberam abatacepte, principalmente em combinação com outros medicamentos imunossupressores. A LMP pode ser fatal e deve ser considerada no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com novo início ou agravamento de sintomas neurológicos, psiquiátricos e cognitivos. Se ocorrerem sintomas sugestivos de uma LMP durante a terapia com ORENCIA ®, o tratamento com ORENCIA ® deve ser interrompido e devem ser iniciadas medidas de diagnóstico apropriadas.

• Efeitos no sistema imunológico Existe a possibilidade de que drogas que afetam o sistema imunológico, incluindo ORENCIA ®, afetem as respostas à vacinação e às defesas do hospedeiro contra infecções e malignidades.
• Infecções Infecções graves, incluindo sepsis e pneumonia, têm sido reportadas em pacientes recebendo

ORENCIA ®. Algumas infecções foram fatais. Muitas das infecções graves ocorreram com pacientes em tratamento com terapia imunossupressora concomitante que além da doença, pode predispô-los a infecções. Os médicos devem tomar cuidado ao considerar o uso de ORENCIA ® em pacientes com um histórico de infecções recorrentes, condições subjacentes que podem predispô-los a infecções ou infecções crônicas, latentes ou localizadas. Pacientes que desenvolveram uma nova infecção durante o tratamento com ORENCIA ® devem ser cuidadosamente monitorados. A administração de ORENCIA ® deve ser descontinuada se um paciente desenvolver uma infecção grave (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS - Infecções). Uma taxa mais elevada de infecções graves foi observada em pacientes com AR adulta tratados concomitantemente com agentes inibidores do TNF e ORENCIA ® (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Uso Concomitante com Agentes Inibidores do TNF).

Nos estudos clínicos controlados por placebo, de 2653 pacientes tratados com ORENCIA ® e 1485 que receberam placebo, dois casos de tuberculose foram reportados, um no grupo do ORENCIA ® e um no grupo do placebo. Ao tratar pacientes com terapias que modulam o sistema imunológico, é adequado realizar a triagem para infecções de tuberculose, como foi o caso dos pacientes nesses estudos clínicos. ORENCIA ® não foi estudado em pacientes com teste positivo para tuberculose, e a segurança de ORENCIA ® em indivíduos com tuberculose latente é desconhecida. Pacientes positivos na seleção para tuberculose devem ser tratados com a prática médica padrão antes da terapia com

Orencia ®.

Tratamentos antirreumáticos têm sido associados com reativação da hepatite B. Portanto, avaliação para hepatite viral deve ser realizada de acordo com os guias publicados antes do início do tratamento com ORENCIA ®. Nos estudos clínicos com ORENCIA ®, pacientes que tiveram resultado positivo para hepatite B foram excluídos do estudo.

• Malignidades O papel potencial de ORENCIA ® no desenvolvimento de malignidades em humanos é desconhecido.

As frequências de malignidades nos estudos clínicos controlados por placebo foram similares para os pacientes tratados com ORENCIA ® e os tratados com placebo (1,2% e 0,9% respectivamente) (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS - Malignidades).

Existem relatos de câncer de pele não-melanoma em pacientes em uso de abatacepte. Recomenda-se avaliações periódicas de pele para todos os pacientes, em especial para pacientes portadores de fatores de risco para câncer de pele.

• Teste de glicose sérica Os sistemas de monitoramento de glicose baseados na glicose desidrogenase pirroloquinolinequinona (GDH-PQQ) podem reagir com a maltose presente em ORENCIA ® para administração intravenosa, resultando em leituras falsas de elevação de glicose sanguínea no dia da infusão. Pacientes que necessitam de monitoramento de glicose sanguínea devem ser aconselhados a considerar métodos que não reagem com maltose (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS -Interação com testes laboratoriais).

ORENCIA ® para administração subcutânea não contém maltose.

Atenção diabéticos: ORENCIA ® para administração intravenosa contém açúcar (maltose) e

ORENCIA ® para administração subcutânea contém açúcar (sacarose).

• Imunizações Vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente com ORENCIA ® ou dentro de 3 meses após sua descontinuação. Nenhum dado está disponível sobre a transmissão secundária da infecção por pessoas que recebem vacinas vivas a pacientes que recebem ORENCIA ®. Drogas que afetam o sistema imunológico, incluindo ORENCIA ®, podem distorcer a eficácia de algumas imunizações. Os pacientes tratados com ORENCIA ® podem receber concomitantemente vacinas inativas.

As respostas à vacina pneumocócica e à vacina influenza inativada foram estudadas em pacientes que receberam ORENCIA ®. A vacinação com a vacina pneumocócica 23-valente padrão foi estudada em voluntários sadios para avaliar o efeito de ORENCIA ® na resposta imune à vacina pneumocócica.

Este estudo sugere que ORENCIA ® pode atenuar a eficácia da resposta imune, mas não inibiu de forma significativa a capacidade de indivíduos sadios de desenvolver uma resposta imunológica clinicamente significativa ou positiva (um aumento de pelo menos 2 vezes acima da linha de base) para vacinas pneumocócicas 23-valente. ORENCIA ® foi avaliado em um estudo aberto em pacientes com AR com administração da vacina pneumocócica 23-valente. Após a vacinação pneumocócica, a maioria dos pacientes tratados com ORENCIA ® (62/112) foi capaz de montar uma resposta imunitária adequada de pelo menos um aumento de duas vezes nos níveis de anticorpos à vacina polissacarídica.

ORENCIA ® também foi avaliado em um estudo aberto em pacientes com artrite reumatoide com a administração da vacina contra o vírus influenza sazonal trivalente. Após a vacinação contra influenza, 73 de 119 pacientes tratados com ORENCIA ® sem níveis de anticorpos protetores no início do estudo foram capazes de elevar uma resposta imunitária adequada de pelo menos um aumento de 4 vezes no título de anticorpos para vacina influenza trivalente.

• Gravidez Não há nenhum estudo em mulheres grávidas. ORENCIA ® deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

• Lactação O abatacepte pode atravessar a placenta para o soro de crianças nascidas de mulheres tratadas com abatacepte durante a gravidez. Consequentemente, essas crianças podem estar com maior risco de contrair uma infecção. A segurança da administração de vacinas vivas a crianças expostas ao abatacepte no útero é desconhecida.

A administração de vacinas vivas a crianças expostas ao abatacepte no útero não é recomendada por 10 semanas após a última exposição da mãe ao abatacepte durante a gravidez.

O abatacepte demonstrou estar presente no leite do rato. Não se sabe se o abatacepte é excretado no leite humano. As mães devem ser orientadas a não amamentar caso estejam recebendo

Orencia ®.

• Carcinogênese, mutagênese, fertilidade e efeitos teratogênicos Em um estudo da carcinogênese em camundongos, ocorreram aumentos na incidência de linfomas malignos e tumores de glândula mamária (em fêmeas). A incidência elevada de linfomas e de tumores mamários observada em camundongos tratados com abatacepte pode estar associada à redução do controle do vírus da leucemia murina e do vírus do tumor mamário em camundongos, respectivamente, na presença de imunomodulação a longo prazo. Em um estudo de toxicidade de um ano em macacos cynomolgus, abatacepte não esteve associado a nenhuma toxicidade significativa relacionada ao medicamento. Os efeitos farmacológicos reversíveis consistiram em reduções mínimas transitórias na imunoglobulina G sérica e na depleção linfoide mínima a grave de centros germinais no baço e/ou nos linfonodos. Não foi observada nenhuma evidência de linfomas ou alterações morfológicas pré-neoplásicas, apesar da presença de um vírus (linfocriptovírus) conhecido por causar essas lesões em macacos imunossuprimidos dentro do escopo desse estudo.

Não foi observada nenhuma mutagenicidade ou clastogenicidade com abatacepte em uma série de estudos in vitro. Em ratos, abatacepte não exerceu nenhum efeito adverso sobre a fertilidade masculina ou feminina. A relevância desses achados para o uso clínico de ORENCIA ® é desconhecida.

Constatou-se que abatacepte não é teratogênico em camundongos em doses de até 300 mg/kg e em ratos e coelhos em doses de até 200 mg/kg ao dia (29 vezes uma dose humana de 10 mg/kg, com base na AUC em ratos e coelhos). Ratas tratadas com abatacepte a cada três dias durante o início da gestação e durante o período de lactação não apresentaram nenhum efeito adverso nos filhotes em doses de até 45 mg/kg (3 vezes uma dose humana de 10 mg/kg, com base na AUC). Em uma dose de 200 mg/kg (11 vezes uma dose humana de 10 mg/kg, com base na AUC), alterações da função imunológica foram observadas, e consistiram em um aumento de 9 vezes na resposta de anticorpo dependente da célula T em filhotes fêmeas e inflamação da tireoide em uma filhote fêmea de um total de 10 machos e 10 fêmeas avaliados. Não foi determinado se esses achados indicam um risco de desenvolvimento de doenças autoimunes em humanos com exposição ao abatacepte no útero. Abatacepte demonstrou atravessar a placenta. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são indicativos da resposta em humanos, ORENCIA ® deve ser utilizado durante a gravidez apenas se claramente necessário. Não há nenhum estudo adequado e bem controlado em mulheres grávidas.

• Toxicologia e/ou Farmacologia Animal Estudos em ratos expostos a ORENCIA ® demonstraram anormalidades do sistema imunológico, incluindo uma baixa incidência de infecções que levaram à morte (ratos jovens), bem como inflamação da tireoide e do pâncreas (ratos jovens e adultos). Estudos em camundongos e macacos adultos não demonstraram achados semelhantes. O aumento da suscetibilidade a infecções oportunistas observado em ratos jovens pode estar associado à exposição ao abatacepte antes do desenvolvimento de respostas de memória. A relevância desses resultados a humanos com mais de 6 anos de idade (nos quais o sistema imunológico está altamente desenvolvido) é desconhecida.
• Uso pediátrico
• Administração intravenosa (IV)

ORENCIA ® é indicado para redução dos sinais e sintomas em pacientes pediátricos a partir dos 6 anos de idade com artrite idiopática juvenil poliarticular moderadamente a gravemente ativa. ORENCIA ® pode ser utilizado em monoterapia ou concomitantemente com o MTX.

A segurança e a eficácia de ORENCIA ® em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade não foram estabelecidas. Portanto, ORENCIA ® não é recomendado para uso em pacientes com menos de 6 anos de idade.

A segurança e a eficácia de ORENCIA ® em pacientes pediátricos para usos diferentes de artrite idiopática juvenil não foram estabelecidas.

• Administração subcutânea (SC)

ORENCIA ® SC não é aprovado para a pacientes pediátricos pesando menos de 50 Kg. A segurança e eficácia de Orencia ® SC 125 mg não foi estabelecida em pacientes pediátricos com menos de 50kg.

• Uso geriátrico Um total de 404 pacientes com 65 anos de idade ou mais, incluindo 67 pacientes com 75 anos de idade ou mais, receberam ORENCIA ® em estudos clínicos placebo controlado. Eficácia semelhante foi observada nesses pacientes e em pacientes mais jovens. A frequência de infecção grave e malignidade entre pacientes tratados com ORENCIA ® com mais de 65 anos foi maior do que aqueles com menos de 65. Como há uma maior incidência de infecções e malignidades na população idosa em geral, deve-se ter cuidado ao tratar idosos.

Interações medicamentosas

A administração concomitante de um agente inibidor do TNF com ORENCIA ® está associada a um risco elevado de infecções graves. A terapia concomitante de ORENCIA ® e agentes inibidores do TNF não é recomendada (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Uso Concomitante com Antagonistas do TNF).

Não há experiência suficiente para avaliar a segurança e a eficácia de ORENCIA ® administrado concomitantemente com outra terapia biológica para artrite reumatoide, como anakinra e, portanto, tal uso não é recomendado.

ORENCIA ® não foi estudado em combinação com agentes que depletam a contagem de linfócitos. Tal combinação poderia potencializar os efeitos de ORENCIA ® sobre o sistema imune (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Efeitos no sistema imunológico).

Análises farmacocinéticas da população revelaram que MTX, NSAIDs, corticosteroides e agentes inibidores do TNF não influenciaram o clearance do abatacepte (vide Farmacocinética).

Interação com testes laboratoriais

• Teste de glicose sérica Drogas parenterais contendo maltose podem interferir com a leitura do monitor de glicose sanguínea que utilizam tiras-teste com glicose desidrogenase pirroloquinolinequinona (GDH-PQQ). Os sistemas de monitoração de glicose baseada na GDH-PQQ podem reagir com a maltose presente no ORENCIA ® para administração IV, resultando em leituras falsas de elevação de glicose sanguínea no dia da infusão. Quando receber ORENCIA ® para administração IV, pacientes que necessitam de monitoração de glicose sanguínea devem ser aconselhados a considerar métodos que não reagem com maltose, como aqueles testes baseados em glicose desidrogenase nicotina adenina dinucleotídeo (GDH-NAD), glicose oxidase, glicose hexoquinase.

ORENCIA ® para administração subcutânea não contém maltose. Sendo assim, pacientes não necessitam alterar seu monitoramento de glicose.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Administração Intravenosa:

Proteja os frascos-ampola da luz e armazene na embalagem original até o momento do uso. O pó liofilizado de ORENCIA ® deve ser refrigerado de 2ºC a 8ºC.

A solução intravenosa de ORENCIA ® completamente diluída deve ser armazenada a temperatura ambiente (até 25ºC) ou refrigerada de 2ºC a 8ºC antes do uso. A infusão da solução de ORENCIA ® completamente diluída deve ser utilizada dentro de 24 horas após a reconstituição dos frascos-ampola de ORENCIA ®.

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Depois de preparado, ORENCIA ® IV pode ser utilizado em 24 horas.

Administração Subcutânea:

ORENCIA ® solução injetável para administração subcutânea deve ser armazenada na embalagem original para proteger da luz e refrigerada de 2°C a 8°C. Não congelar.

Prazo de validade: 30 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

ORENCIA ® para infusão intravenosa é fornecido como um pó liofilizado estéril, branco, sem conservantes para administração parenteral. Após a reconstituição com 10 mL de Água Estéril para Injeção, USP, a solução de

ORENCIA ® deve ser de clara e incolor a amarelo pálido, com uma variação de pH de 7,2 a 7,8.

A solução injetável de ORENCIA ® para administração subcutânea é fornecida como uma solução estéril, livre de conservantes e pronta para uso como injeção subcutânea. O produto para injeção subcutânea é fornecido em uma seringa de vidro preenchida descartável de dose única com um dispositivo de segurança para guarda da agulha (BD UltraSafe Passive) e extensores de apoio. A seringa de vidro Tipo I possui uma borracha do êmbolo (stopper) revestida e uma agulha de metal inoxidável fixa (parede fina de 29-gauge (29G), e 1,25 cm) coberta por um protetor de agulha rígido. Quando utilizado em um ângulo de 45 graus, os resultados da injeção em uma profundidade nominal é de 9 mm. Um excesso suficiente de abatacepte é acrescentado em cada seringa para compensar as perdas na seringa e agulha, de forma que 1,0 mL de solução contendo 125 mg de abatacepte possa ser dispensado por injeção subcutânea. A solução subcutânea é límpida, incolor a amarelo pálido, com pH de 6,8 a 7,4.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Posologia Orencia ® pode ser administrado por infusão intravenosa (IV) ou injeção subcutânea (SC) Não há estudos dos efeitos de ORENCIA ®, administrado por vias não recomendadas. Então, para segurança e para eficácia, desta apresentação, a administração deve ser somente pela via intravenosa ou subcutânea (seringa preenchida).

• Artrite Reumatoide (AR) Para pacientes adultos com AR, ORENCIA ® deve ser administrado como infusão intravenosa (IV) ou por injeção subcutânea (SC). ORENCIA ® pode ser utilizado em monoterapia ou concomitantemente com DMARDs sintéticos.

Metotrexato, outras DMARDs sintéticos, corticosteroides, salicilatos, drogas antiinflamatórias não esteroidais (NSAIDs) ou analgésicos podem ser utilizados durante o tratamento com ORENCIA ®.

Regime de Administração IV:

ORENCIA ® (IV) deve ser administrado como infusão intravenosa de 30 minutos, utilizando-se a dosagem com base na variação de peso especificada na Tabela 9. Após a administração IV inicial, uma infusão intravenosa deve ser administrada 2 e 4 semanas após a primeira infusão, e depois a cada 4 semanas.

Tabela 9: Doses de ORENCIA® para infusão intravenosa em pacientes adultos com AR Peso Corporal do Paciente Dose Número de Frascos-ampola a < 60 kg 500 mg 2 60 a 100 kg 750 mg 3 > 100 kg 1 grama 4 a Cada frasco-ampola contém 250 mg de abatacepte para administração.

Regime de Administração SC:

O ORENCIA ® SC deve ser administrado uma vez por semana por injeção subcutânea na dose de 125 mg, independentemente do peso, e pode ser iniciado com ou sem uma dose de ataque IV (vide 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética). Para os pacientes que iniciarem o tratamento com uma dose de ataque IV, o ORENCIA ® deverá ser iniciado como uma infusão intravenosa única administrada com base na Tabela 9, seguida pela primeira injeção subcutânea de 125 mg.

Os pacientes que tiverem o tratamento com o ORENCIA ® intravenoso substituído pela administração subcutânea, deverão receber a primeira dose subcutânea em vez da próxima dose intravenosa programada.

• Artrite Idiopática Juvenil Regime de Administração IV:

A dose recomendada de ORENCIA ® para pacientes com 6 a 17 anos de idade com artrite idiopática juvenil que pesam menos de 75 kg é de 10 mg/kg calculada com base no peso corporal do paciente em cada administração. Os pacientes pediátricos com peso igual ou superior a 75 kg devem receber ORENCIA ® seguindo-se o esquema posológico para adultos, não superando uma dose máxima de 1000 mg. ORENCIA ® deve ser administrado em infusão intravenosa de 30 minutos. Após a administração inicial, ORENCIA ® deve ser administrado 2 e 4 semanas após a primeira infusão e a cada 4 semanas subsequentemente. Qualquer porção não utilizada nos frascos-ampola deve ser imediatamente descartada.

Regime de Administração SC:

Não administrar em pacientes pediátricos com menos de 50kg. Não titule a dose. A dose semanal recomendada da solução injetável de ORENCIA ® SC em seringa preenchida para pacientes com peso corporal maior ou igual a 50 kg com artrite idiopática juvenil poliarticular é de 125 mg e deve ser iniciada sem uma dose de ataque intravenosa.

Os pacientes que mudem da terapia intravenosa com abatacepte para a administração subcutânea devem administrar a primeira dose subcutânea ao invés da próxima dose intravenosa programada.

• Artrite Psoriásica (AP) em Adultos:

Para pacientes adultos com APs, ORENCIA ® pode ser administrado na forma de uma infusão intravenosa (IV) ou de uma injeção subcutânea (SC). ORENCIA ® pode ser usado com ou sem DMARDs sintéticos.

Regime de Administração IV

ORENCIA ® IV deve ser administrado na forma de uma infusão intravenosa de 30 minutos utilizando a administração com base na faixa de peso especificada na Tabela 10. Após a administração intravenosa inicial, uma infusão intravenosa deve ser administrada em 2 e 4 semanas após a primeira infusão e a cada 4 semanas depois disso.

Tabela 10: Dose de ORENCIA® para Infusão Intravenosa em Pacientes Adultos com APs Peso Corporal do Paciente Dose Número de Frascos a Menos de 60 kg 500 mg 2 60 a 100 kg 750 mg 3 Mais de 100 kg 1000 mg 4 a Cada frasco fornece 250 mg de abatacepte para administração.

Regime de Administração SC

ORENCIA ® SC deve ser administrado semanalmente com uma dose de 125 mg por injeção subcutânea, sem a necessidade de uma dose de ataque IV.

Os pacientes que realizarem uma troca da terapia intravenosa para a administração subcutânea de ORENCIA ® devem administrar a primeira dose subcutânea ao invés da próxima dose intravenosa programada.

• Insuficiência renal, insuficiência hepática

ORENCIA ® não foi estudado nessas populações de pacientes. Não é possível fazer nenhuma recomendação de dose (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética).

• Pacientes Pediátricos e Adolescentes Regime de Administração IV:

A segurança e a eficácia de ORENCIA ® para administração intravenosa em pacientes com menos de 6 anos de idade não foram avaliadas em nenhuma de suas indicações.

Regime de Administração SC:

ORENCIA ® SC não é aprovado para a pacientes pediátricos pesando menos de 50 Kg.

• Pacientes Geriátricos Nenhum ajuste de dose é necessário (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Uso geriátrico).

Instruções de Preparo e Administração

• Preparação e Administração IV:

Use técnica asséptica.

ORENCIA ® não deve ser utilizado com seringas siliconizadas.

ORENCIA ® IV é fornecido como um pó liofilizado em frasco-ampola de uso único sem conservantes. Cada frasco-ampola de ORENCIA ® deve ser reconstituído com 10 mL de Água Estéril para Injeção. Imediatamente após a reconstituição, o produto deve ser novamente diluído em 100 mL de cloreto de sódio para injeção a 0,9%. A infusão da solução totalmente diluída de ORENCIA ® deve ser concluída em até 24 horas da reconstituição dos frascos de ORENCIA ®. A solução totalmente diluída de ORENCIA ® pode ser armazenada em temperatura ambiente (até 25ºC) ou refrigerada em 2ºC a 8ºC antes do uso.

• 1) Consulte a Tabela 9 para a dose e o número de frascos-ampolas de ORENCIA ® necessários. Cada frasco de

ORENCIA ® fornece 250 mg do abatacepte para administração.

• 2) Reconstitua o pó de ORENCIA ® em cada frasco com 10 mL de água estéril para injeção utilizando a SERINGA DESCARTÁVEL SEM SILICONE FORNECIDA JUNTO COM CADA FRASCO (Evite agitar por muito tempo ou de maneira vigorosa). Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado em conformidade com as exigências locais e uma agulha de calibre 18-21. Remova a tampa do frasco e limpe a borda com um swab de álcool. Insira a agulha da seringa no frasco através do centro da tampa de borracha e direcione o fluxo da água estéril para injeção para a parede de vidro do frasco. Não utilize o frasco caso não haja vácuo. Para minimizar a formação de espuma em soluções de ORENCIA ®, o frasco deve ser girado suavemente até que os conteúdos estejam totalmente dissolvidos. Evite a agitação prolongada ou vigorosa.

NÃO AGITE. Ao concluir a dissolução do pó liofilizado, o frasco deve ser perfurado com uma agulha para dissipar a espuma que possa estar presente. A solução deve ser clara e incolor a amarelo claro. Não a utilize caso haja presença de partículas, descoloração ou outras partículas estranhas. Após a reconstituição, a concentração do abatacepte no frasco será de 25 mg/mL.

• 3) A solução reconstituída de ORENCIA ® deve ser novamente diluída em 100 mL da maneira como segue. De uma bolsa ou um frasco de infusão de 100 mL, retire um volume de cloreto de sódio para injeção a 0,9% correspondente ao volume dos frascos reconstituídos de ORENCIA ® (para 2 frascos, remova 20 mL, para 3 frascos, remova 30 mL, para 4 frascos, remova 40 mL). Adicione lentamente a solução reconstituída de

ORENCIA ® de cada frasco à bolsa ou ao frasco de infusão, utilizando uma SERINGA DESCARTÁVEL SEM SILICONE FORNECIDA COM CADA FRASCO. Misture suavemente. NÃO AGITE A BOLSA OU O FRASCO. A concentração final do abatacepte na bolsa ou no frasco dependerá da quantidade de medicamento adicionada, mas será de no máximo 10 mg/mL. Qualquer porção não utilizada nos frascos deve ser descartada imediatamente.

• 4) Antes da administração, a solução de ORENCIA ® deve ser visualmente inspecionada quanto a material particulado e à descoloração. Descarte a solução caso qualquer material particulado ou descoloração seja observado.
• 5) Toda a solução completamente diluída de ORENCIA ® deve ser administrada durante um período de 30 minutos e com um conjunto de infusão e um filtro estéril, apirogênico e de baixa ligação proteica (tamanho do filtro de 0,2 a 1,2 μm).
• 6) A infusão de ORENCIA ® não deve ser realizada concomitantemente na mesma linha intravenosa com outros agentes. Nenhum estudo de compatibilidade física ou bioquímica foi realizado para avaliar a administração concomitante de ORENCIA ® com outros agentes.
• Preparação e Administração SC:

O conteúdo da seringa de vidro preenchida descartável de ORENCIA ® SC (1 mL com 125 mg) não deve ser utilizado para administração infusional IV.

A injeção de ORENCIA ® SC deve ser realizada sob orientação de um médico ou profissional da área da saúde habilitado. O paciente poderá se autoinjetar com ORENCIA ® SC se, após ter sido adequadamente treinado na técnica de injeção subcutânea, um médico/profissional da área da saúde habilitado determinar que isto seja apropriado. Os pacientes deverão ser instruídos a seguir as orientações apresentadas nas Instruções de Uso ao Paciente/Cuidador para obter maiores informações sobre a administração subcutânea da medicação.

Produtos parenterais devem ser visualmente inspecionados para a oportuna detecção de matéria particulada ou descoloração antes da administração, sempre que a solução e a embalagem permitirem. Não devem ser utilizadas as seringas preenchidas de ORENCIA ® SC que apresentarem matéria particulada ou descoloração. A solução de ORENCIA ® SC deve ser límpida e incolor a amarelo pálido. Qualquer resto de produto que permanecer na seringa preenchida após a correta administração não deverá ser utilizado.

Os pacientes que estiverem utilizando ORENCIA ® para administração subcutânea deverão ser instruídos a injetar todo o conteúdo da seringa (1,0 mL, o que fornece 125 mg de abatacepte) cada vez que utilizada, de acordo com a prescrição médica e com as orientações apresentadas na bula para o Paciente e nas Instruções de Uso ao Paciente/Cuidador.

Os locais de injeção deverão ser alternados e as injeções nunca deverão ser administradas em áreas onde a pele esteja flácida, tenha hematomas, esteja vermelha ou rígida.

O medicamento é somente para uso único. Após remover a seringa preenchida do refrigerador, deve-se aguardar que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente esperando por 30 minutos antes de injetar

ORENCIA ®. O processo de aquecimento não deve ser acelerado de forma alguma , por exemplo, usando microondas ou colocando a seringa preenchida em água morna. A seringa não deve ser agitada. Qualquer produto inutilizado ou material perdido deve ser dispensado de acordo com os requerimentos locais.

Reações adversas

Experiência de Estudos Clínicos em AR Geral Em nove estudos clínicos controlados por placebo com 2653 pacientes com ORENCIA ® e 1485 pacientes com placebo (IM101102, IM101100, IM101029, IM101031 e IM101101, IM101023, IM101043, IM101063 e IM101226), a maioria dos pacientes nesses estudos estava tomando MTX (67,8% com ORENCIA ®, 63,3% com placebo). Outras medicações concomitantes incluíam: NSAIDs (79,0% com ORENCIA ®, 79,6% com placebo); corticosteroides sistêmicos (51,6% com ORENCIA, 49,4% com placebo); terapia com DMARD não biológico, mais comumente com cloroquina/hidroxicloroquina, leflunomida e/ou sulfasalazina (14,4% com ORENCIA ®, 15,1% com placebo); agentes inibidores do TNF, principalmente etanercepte (6,2% com ORENCIA ®, 5,0% com placebo) e anakinra (0,8% com ORENCIA ® 0,7% com placebo).

Em estudos clínicos com ORENCIA ® controlados por placebo, reações adversas ao medicamento (RAMs) (eventos adversos com no mínimo uma possível relação causal com o tratamento) foram relatados em 49,4% dos pacientes tratados com ORENCIA ® e 45,8% dos pacientes tratados com placebo. As RAMs relatadas com mais frequência (≥ 5%) entre os pacientes tratados com ORENCIA ® foram cefaleia e náusea.

A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento em decorrência de RAMs foi de 3,0% para pacientes tratados com ORENCIA ® e de 2,0% para pacientes tratados com placebo.

A seguir, encontram-se as RAMs que ocorreram com maior frequência (diferença > 0,2%) em pacientes tratados com ORENCIA ® em comparação a pacientes tratados com placebo em nove estudos clínicos intravenosos e subcutâneo controlados por placebo. Também estão relacionadas as RAMs de estudos clínicos com no mínimo uma possível relação causal com ORENCIA ®, apresentadas por classe de sistema de órgãos e por frequência. A lista é apresentada por classe de sistema de órgãos e por frequência, utilizando-se as seguintes categorias: muito comum (≥ 10%); comum (≥ 1% e < 10%); incomum (≥ 0,1% e < 1%); raro (≥ 0,01% e < 0,1%).

Tabela 11: Efeitos Indesejáveis em Estudos Controlados por Placebo Infecções e Infestações Muito Comum Infecção do trato respiratório superior (incluindo traqueíte, nasofaringite e sinusite) Comum Infecção do trato respiratório inferior (incluindo bronquite), infecção do trato urinário, infecções por herpes (incluindo herpes simples, herpes oral e herpes zoster), pneumonia Incomum Infecção dentária, infecção de úlcera cutânea, onicomicose, rinite, infecção de ouvido e pielonefrite Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos) Incomum Carcinoma basocelular Distúrbios do sangue e do sistema linfático Incomum Trombocitopenia, leucopenia Distúrbios do sistema imunológico Incomum Hipersensibilidade Transtornos psiquiátricos Incomum Depressão, ansiedade, distúrbio do sono (incluindo insônia) Distúrbios do sistema nervoso Comum Cefaleia, tontura Incomum Parestesia Distúrbios oculares Incomum Conjuntivite, redução da acuidade visual Distúrbios do ouvido e do labirinto Incomum Vertigem Distúrbios cardíacos Incomum Taquicardia, bradicardia, palpitações Distúrbios vasculares Comum Hipertensão Incomum Hipotensão, fogachos, rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Comum Tosse Incomum Exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica Distúrbios gastrointestinais Comum Dor abdominal, diarreia, náusea, dispepsia, úlcera bucal, estomatite aftosa Incomum Gastrite no local de administração Incomum Doença semelhante à gripe Investigações Comum Aumento da pressão arterial, teste de função hepática anormal (incluindo aumento de transaminases) Incomum Diminuição da pressão arterial, aumento de peso aSomente administração SC.

Infecções Nos estudos clínicos controlados por placebo, infecções no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 22,7% dos pacientes tratados com ORENCIA ® e 20,5% dos pacientes tratados com placebo.

Infecções graves no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 1,5% dos pacientes tratados com ORENCIA ® e em 1,1% dos pacientes tratados com placebo.

O tipo e frequência das infecções graves foi similar entre os grupos tratados com ORENCIA ® e placebo. (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Infecções).

O período cumulativo de estudos clínicos totalizou 7044 pacientes tratados com abatacepte na frequência de 20.510 pacientes-ano. A taxa de incidência de infecções graves foi de 2,4 por 100 pacientes-ano, e a taxa de incidência anual permaneceu estável.

Malignidades Nos estudos clínicos controlados por placebo, malignidades foram reportados em 1,2% (31/2653) dos pacientes tratados com ORENCIA ® e em 0,9% (14/1485) dos pacientes tratados com placebo (vide 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: malignidades).

No período cumulativo em 7044 pacientes tratados com ORENCIA ® durante 21.011 pacientes-ano. A taxa de incidência de malignidades foi 1,2 (1,1; 1.4) por 100 pacientes-ano e a taxa de incidência anual mantem-se estável.

A malignidade mais frequentemente reportada nos estudos clínicos placebo-controlado foi câncer de pele não melanoma, 0,6 (0,3; 1,0) por 100 pacientes-ano para os pacientes tratados com abatacepte, 0,4 (0,1, 0,9) por 100 pacientes-ano para os pacientes tratados com placebo e 0,5 (0,4, 0,6) por 100 pacientes-ano no período cumulativo.

O câncer de órgão sólido mais frequentemente reportado nos estudos clínicos placebo-controlado foi o câncer de pulmão, 0,17 (0,05, 0,43) por 100 pacientes-ano para pacientes tratados com abatacepte, 0 para pacientes tratados com placebo e 0,12 (0,08, 0,17) para 100 pacientes-ano no período cumulativo. A malignidade hematológica mais comum foi linfoma, 0,04 (0, 0,24) por 100 pacientes-ano para pacientes tratados com abatacepte, 0 para pacientes tratados com placebo e 0,06 (0,03, 0,1) para 100 pacientes-ano no período cumulativo.

Reações Relacionadas à Infusão e Reações de Hipersensibilidade Eventos agudos relacionados à infusão (reportados dentro de 1 hora do início da infusão) em sete estudos intravenosos agrupados nos Estudos III, IV e V foram mais comuns nos pacientes tratados com ORENCIA ® do que nos pacientes tratados com placebo (5,2% para ORENCIA ®, 3,7% para placebo). O evento relatado com mais frequência (>1,0%) foi tontura (1,5% para ORENCIA ® e 1,0% para placebo).

Eventos agudos relacionados à infusão que foram relatados em > 0,1% e ≤ 1% dos pacientes tratados com

ORENCIA ® incluíam sintomas cardiopulmonares, como hipotensão, redução da pressão sanguínea, taquicardia, broncoespasmo e dispneia; outros sintomas incluíam mialgia náusea, eritema, rubor, urticária, hipersensibilidade, prurido, sensação de aperto na garganta, desconforto no peito, arrepios. No local da infusão foram descritos dor, inchaço, erupção (rash), extravasamento da medicação e reação relacionada à infusão. A maioria dessas reações foi de leve a moderada. Uma pequena proporção de pacientes em ambos os grupos, de ORENCIA ® e placebo, descontinuou em decorrência de um evento agudo relacionado à infusão (0,3% para ORENCIA ®, 0,1% para placebo).

A ocorrência de anafilaxia permaneceu rara entre a experiência aberta do período cumulativo.

Hipersensibilidade foi incomumente reportada. Outros eventos potencialmente associados com a hipersensibilidade à droga, como hipotensão, urticária e dispneia, que geralmente ocorreram em até 24 horas da infusão de ORENCIA ®, foram incomuns (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES -Hipersensibilidade).

Reações Adversas em Pacientes com DPOC No Estudo V, houve 37 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) tratados com ORENCIA ® e 17 tratados com placebo. Os pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® desenvolveram reações adversas de forma mais frequente do que aqueles tratados com placebo (51,4% vs. 47,1%, respectivamente).

Ocorreram distúrbios respiratórios mais frequentemente em pacientes tratados com ORENCIA ® do que em pacientes tratados com placebo (10,8% vs. 5,9%, respectivamente) incluindo exacerbação da DPOC e dispneia. Uma porcentagem maior de pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® em comparação a pacientes tratados com placebo desenvolveu uma reação adversa grave em comparação aos pacientes tratados com placebo (5,4% vs. 0%), incluindo exacerbação da DPOC (1 de 37 pacientes [2,7%]) e bronquite (1 de 37 pacientes [2,7%]).

Processos autoimunes A terapia com ORENCIA ® não levou ao aumento da formação de anticorpos antinucleares ou anticorpos anti DNA dupla-hélice em comparação com placebo.

A taxa de incidência de doenças autoimunes em pacientes tratados com abatacepte durante o período duplo cego foi 8,8 (7,6 ; 10,1) por 100 pacientes-ano de exposição e para pacientes tratados com placebo foi 9,6 (7,9 ; 11,5) por 100 pacientes-ano de exposição. A taxa de incidência em pacientes tratados com abatacepte foi 3,8 por 100 pacientes-ano no período cumulativo. O relato mais frequente relacionado a uma desordem autoimune além da indicação que tem sido estudada durante o período cumulativo foram psoríase, nódulo reumatoide e síndrome de Sjogren.

Imunogenicidade Anticorpos direcionados contra a molécula de abatacepte foram avaliados por testes ELISA em pacientes com AR por até 8 anos com ORENCIA ®. Cento e oitenta e sete dos 3.877 (4,8%) pacientes desenvolveram anticorpos anti-abatacepte durante o tratamento. Em pacientes avaliados quanto a anticorpos anti-abatacepte após a descontinuação do abatacepte (> 42 dias após a última dose), 103 dos 1.888 (5,5%) foram soropositivos.

As amostras com atividade de ligação confirmada ao CTLA-4 foram avaliadas para a presença de anticorpos neutralizadores. Vinte e dois dos 48 pacientes avaliáveis apresentaram atividade neutralizadora significativa.

A possível relevância clínica da formação de anticorpos neutralizadores é desconhecida.

No geral, não houve nenhuma relação evidente do desenvolvimento de anticorpos com a resposta clínica ou reações adversas. No entanto, o número de pacientes que desenvolveram anticorpos era muito limitado para a elaboração de uma avaliação definitiva.

Experiência em Estudos Clínicos em Pacientes sem tratamento prévio com MTX O Estudo VI foi um estudo clínico controlado por ativo em pacientes sem tratamento prévio com MTX (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA - Artrite Reumatoide). Os dados do Estudo VI não foram integrados ao conjunto de dados de segurança descrita anteriormente nesta seção; no entanto, a experiência de segurança em pacientes sem tratamento prévio com MTX foi consistente com o descrito acima em pacientes com resposta inadequada ao MTX ou um agente inibidor do TNF. O perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam MTX sozinho no Estudo VI foi como esperado, e o perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam ORENCIA ® mais MTX foi semelhante àquele observado em pacientes que receberam MTX sozinho.

Experiência Clínica em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA ® Subcutâneo Em geral, as reações adversas em pacientes adultos com AR tratados com injecção subcutânea de ORENCIA ® foram semelhantes aos observados nos pacientes tratados com ORENCIA ® administrado por via intravenosa (ver seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

O SC-I (IM101174) foi um estudo randomizado, duplo-cego, e em dupla simulação (double-dummy), de não-inferioridade, que comparou a eficácia e a segurança do ORENCIA ® administrado por via subcutânea (SC) (com dose de ataque IV) e intravenosa (IV) em pacientes com artrite reumatoide, recebendo metotrexato como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR) (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA – Estudos Clínicos). A experiência de segurança e a imunogenicidade do ORENCIA ® administrado por via subcutânea foi consistente com os estudos de via intravenosa (I a VI). Devido à via de administração, as reações no local da injeção e a imunogenicidade foram avaliadas e são discutidas nas seções abaixo.

O SC-II (IM101235) foi um estudo randomizado, investigador-cego, de não-inferioridade que comparou a eficácia e segurança de ORENCIA ® SC (sem dose de ataque IV) e adalimumabe em pacientes com artrite reumatoide moderada a gravemente ativa, recebendo metotrexato como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR) (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA – Estudos Clínicos). A experiência de segurança para ORENCIA administrado por via subcutânea foi consistente com subcutâneo Estudo SC-I.

Reações no Local da Injeção em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA ® SC O estudo SC-I comparou a segurança de ORENCIA ®, incluindo as reações no local da injeção, após a administração subcutânea ou intravenosa. A frequência global de reações no local da injeção foi de 2,6% (19/736) e 2,5% (18/721) para o grupo do abatacepte SC e o grupo do abatacepte IV (placebo SC), respectivamente. Todas as reações no local da injeção foram descritas como tendo sido leves a moderadas (hematoma, prurido ou eritema) e em geral não necessitaram de descontinuação do medicamento.

O Estudo SC-II comparou a segurança de ORENCIA ® SC e adalimumabe incluindo reações no local da injeção após a administração subcutânea. A frequência de reações no local da injeção foi de 3,8% (12/318) e 9,1% (30/328) em 12 meses (p=0,006) e 4,1% (13/318) e 10,4% (34/328) em 24 meses para abatacepte SC e adalimumabe SC, respectivamente.

Durante o período cumulativo incluindo todos os sujeitos tratados com ORENCIA ® SC em sete estudos a frequência das reações no local da injeção foi 4,6% (116/2538) com uma taxa de incidência de 1,32 por 100 pessoas-ano.

Imunogenicidade em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA ® SC O estudo SC-I comparou a imunogenicidade de ORENCIA ® após a administração subcutânea ou intravenosa.

A frequência global de imunogenicidade ao abatacepte foi de 1,1% (8/725) e 2,3% (16/710) para os grupos de administração por via subcutânea e intravenosa, respectivamente. A taxa foi consistente com experiências prévias, e não houve efeito da imunogenicidade na farmacocinética, segurança ou eficácia.

Imunogenicidade e Segurança da Administração do ORENCIA ® SC como Monoterapia sem uma Dose de Ataque IV (IM101173) Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para determinar o efeito do uso da monoterapia com ORENCIA ® na imunogenicidade após administração subcutânea sem dose de ataque IV.

Os resultados indicaram que quando o ORENCIA ® foi administrado como monoterapia ou em combinação com o metotrexato, não houve diferenças na frequência da imunogenicidade após 4 meses de tratamento (imunogenicidade não foi detectada em nenhum grupo no Mês 4: n=49, ORENCIA ®; n=51, ORENCIA ® mais MTX). A segurança observada neste estudo para o ORENCIA ® administrado por via subcutânea como monoterapia sem uma dose de ataque IV, também foi consistente com a observada nos outros estudos de via subcutânea.

Imunogenicidade e Segurança do ORENCIA ® SC após Descontinuação (Três Meses) e Reinício do Tratamento (IM101167) Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para investigar o efeito da descontinuação (três meses) e reinício do tratamento com ORENCIA ® subcutâneo na imunogenicidade. Após a descontinuação do tratamento com ORENCIA ® subcutâneo, o aumento da taxa de imunogenicidade foi consistente com o observado após a descontinuação do ORENCIA ® administrado por via intravenosa. Após o reinício do tratamento, não houve reações às injeções nem diferenças na resposta ao tratamento nos pacientes que foram descontinuados do tratamento subcutâneo por até 3 meses comparados àqueles que permaneceram no tratamento subcutâneo, independentemente se o tratamento foi reiniciado com ou sem uma dose de ataque intravenosa. A segurança observada neste estudo sem uma dose de ataque IV também foi consistente com a observada nos outros estudos.

Estudo SC-II: Informações adicionais sobre segurança para abatacepte SC versus adalimumabe As avaliações de segurança e de danos estruturais foram conduzidas em um e dois anos. O perfil de segurança global com relação a eventos adversos foi semelhante entre os dois grupos durante o período de 24 meses.

Após 24 meses, as reações adversas foram reportadas em 41,5% (132/318) e 50% (164/328) dos pacientes tratados com abatacepte e adalimumabe. Reações adversas graves foram reportadas em 3,5% (11/318) e 6,1% (20/328) do respectivo grupo. Aos 24 meses, 20,8% (66/318) no grupo abatacepte SC e 25,3% (83/328) no grupo de adalimumabe haviam descontinuado.

Aos 24 meses, 1,6% (5/318) dos pacientes no grupo abatacepte SC e 4,9% (16/328) dos pacientes no grupo adalimumabe interromperam o tratamento devido a graves eventos adversos. No estudo SC-II, infecções graves foram reportadas em 3,8% (12/318) dos pacientes tratados com abatacepte SC semanalmente, sendo que, nenhuma levou à interrupção do tratamento, e em 5,8% (19/328) dos pacientes tratados com adalimumabe SC a cada duas semanas, que levaram a nove interrupções no período de 24 meses.

Doenças auto-imunes, leve a moderada em termos de gravidade, foram relatados em 3,8% (12/318) dos pacientes no grupo abatacepte SC e em 1,5% (5/328) dos pacientes no grupo adalimumabe ao longo do período de 24 meses.

Experiência em Estudos Clínicos em Pacientes com Artrite Idiopática Juvenil Reações Adversas em Pacientes com AIJ poliarticular Tratados com ORENCIA ® Intravenoso (IV) Em geral, os eventos adversos em pacientes pediátricos foram similares em tipo aos observados em pacientes adultos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

ORENCIA ® foi estudado em 190 pacientes pediátricos, com 6 a 17 anos de idade, com artrite idiopática juvenil poliarticular. A frequência global de eventos adversos no período de introdução de 4 meses em regime aberto do estudo foi de 70%; as infecções ocorreram em uma frequência de 36%. As infecções mais comuns foram infecção do trato respiratório superior e nasofaringite. As infecções se resolveram sem sequelas, e os tipos de infecções foram consistentes com os tipos comumente observados em populações pediátricas ambulatoriais. Outros eventos que ocorreram em prevalência de pelo menos 5% foram cefaleia, náuseas, diarreia, tosse, pirexia, e dor abdominal.

Um total de 6 eventos adversos sérios (leucemia linfocítica aguda, cisto ovariano, infecção por varicela, remissão da doença, e desgaste articular) foi relatado durante os 4 meses iniciais de tratamento com

Orencia ®.

Dos 190 pacientes com artrite idiopática juvenil tratados com ORENCIA ® neste estudo, um (0,5%) paciente descontinuou em decorrência de reações não-consecutivas à infusão, que consistiram em broncoespasmo e urticária. Durante os Períodos A, B e C, ocorreram reações relacionadas à infusão aguda em uma frequência de 4%, 2%, e 3%, respectivamente, e foi consistente com os tipos de eventos relatados em adultos.

Na continuidade do tratamento no período de extensão em regime aberto, os tipos de eventos adversos foram similares em frequência e tipo aos observados em pacientes adultos, com exceção de um único paciente diagnosticado com esclerose múltipla durante o tratamento em regime aberto.

Imunogenicidade Os anticorpos contra a molécula inteira de abatacepte ou contra a porção CTLA-4 de abatacepte foram avaliados por ensaios ELISA em pacientes com artrite poliarticular idiopática juvenil após tratamento repetido com ORENCIA ®. A taxa de soropositividade enquanto os pacientes recebiam a terapia com abatacepte foi de 0,5% (1/189) durante o Período A; 13,0% (7/54) durante o Período B; e 11,4% (17/149) durante o Período C.

Para pacientes no Período B que foram randomizados para placebo (portanto retirados da terapia por até 6 meses), a taxa de soropositividade foi de 40,7% (22/54). Anticorpos anti-abatacepte foram em geral transitórios e de baixa titulação. A ausência de metotrexato (MTX) concomitante aparentemente não foi associada a uma alta taxa de soropositividade em receptores de placebo no Período B.

A presença de anticorpos não foi associada a eventos adversos, ou a reações à infusão, ou a alterações de eficácia, ou sobre as concentrações séricas de abatacepte. Dos 54 pacientes que foram descontinuados de

ORENCIA ® durante o período duplo-cego por até 6 meses, nenhum apresentou uma reação à infusão após o reinício da terapia com ORENCIA ®.

Reações Adversas em Pacientes com AIJ poliarticular Tratados com ORENCIA ® Subcutâneo (SC) O estudo SC na AIJ foi um estudo aberto com um período de curto prazo de 4 meses e um período de extensão de 20 meses. Incluiu 46 pacientes na coorte de 2 a 5 anos e 173 pacientes na coorte de 6 a 17 anos. A experiência de segurança com o abatacepte administrado por via subcutânea foi semelhante ao estudo intravenoso em pacientes com AIJ.

Os EAs relatados com maior frequência no estudo SC na AIJ foram infecções. As infecções também foram o tipo de EAs relatado com maior frequência em estudos da AR.

Reações à injeção Dos 173 pacientes com AIJ na coorte de 6 a 17 anos tratados com ORENCIA ® subcutâneo durante o período cumulativo de tratamento com abatacepte, a frequência das reações no local da injeção foi de 6,9% (12/173).

Não foram relatadas reações de hipersensibilidade sistêmica.

Imunogenicidade Anticorpos direcionados contra a molécula inteira do abatacepte ou para a porção CTLA-4 do abatacepte foram avaliados por um ensaio ECL em pacientes com AIJ após tratamento repetido com abatacepte subcutâneo. Na coorte de 6 a 17 anos de idade, a taxa geral de soropositividade durante o período cumulativo, incluindo o acompanhamento pós-abatacepte, foi de 4,7% (8/172): 2,3% (4/172) durante o tratamento e 13,6% (6/44) após a descontinuação do abatacepte (≥ 28 dias após a última dose).

Experiência clínica na artrite psoriásica A segurança de ORENCIA ® foi avaliada em 594 pacientes com artrite psoriásica (APs) (341 pacientes com

ORENCIA ® e 253 pacientes com placebo) em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego e controlados com placebo. Dos 341 pacientes que receberam ORENCIA ®, 213 receberam ORENCIA ® subcutâneo (IM101332) e 128 pacientes receberam ORENCIA ® intravenoso (IM101158). No PsA-I (IM101332), durante 24 semanas do período controlado com placebo, a proporção total de pacientes com reações adversas (reações adversas possivelmente relacionadas com o tratamento) foi semelhante nos grupos tratados com ORENCIA ® e placebo (15,5% e 11,4%, respectivamente). No PsA-I, não houve reações adversas que ocorreram ≥ 2% em ambos os grupos tratados durante 24 semanas do período controlado por placebo.

O perfil de segurança foi comparável entre os estudos PsA-I e PsA-II e consistente com o perfil de segurança na artrite reumatoide (ver seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Experiência pós-comercialização Reações adversas têm sido reportadas durante o uso após-aprovação de ORENCIA ®. Dado que estas reações foram reportadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência ou estabelecer uma relação causal com ORENCIA ®. Durante a experiência pós-comercialização, as reações sistêmicas à infusão foram semelhantes às observadas nos ensaios clínicos com

ORENCIA ® IV com exceção de um caso fatal de anafilaxia. Relatórios pós-comercialização de reações sistêmicas à injeção (por exemplo, prurido, sensação de aperto na garganta, dispneia) foram reportadas após o uso de ORENCIA ® SC.

No cenário de pós-comercialização, casos de câncer de pele não-melanoma (incluindo carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas) foram reportados em pacientes tratados com abatacepte. O risco de desenvolvimento de câncer de pele não-melanoma em paciente tratados com abatacepte não pode ser excluído.

Atenção: ORENCIA ® é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

Superdose

Doses de até 50 mg/kg foram administradas intravenosamente sem efeito tóxico aparente. No caso de superdose, recomenda-se que o paciente seja monitorado em relação a qualquer sinal ou sintoma de reações adversas e o tratamento sintomático apropriado instituído.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Referências

1. Moreland LW, Alten R, Van den Bosch F, Appelboom T, Leon M, Emery P, Cohen S, Luggen M, Shergy W, Nuamah I, Becker JC. Costimulatory blockade in patients with rheumatoid arthritis: a pilot, dose-finding, double-blind, placebo-controlled clinical trial evaluating CTLA-4Ig and LEA29Y eighty-five days after the first infusion. Arthritis Rheum. 2002 Jun;46(6):1470-9.

2. Kremer JM, Dougados M, Emery P, Durez P, Sibilia J, Shergy W, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a phase IIb, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52(8): 2263–2271.

3. Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M.

Safety and efficacy of the selective costimulation modulator abatacept in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexate: a 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol. 2009 Apr;36(4):736-42.

4. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial.

Ann Intern Med. 2006 Jun 20;144(12):865-76.

5. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW et al. Results of a Two-Year Follow-up Study of Patients With Rheumatoid Arthritis Who Received a Combination of Abatacept and Methotrexate. Arthritis Rheum 2008; 58(4):953–963.

6. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, Birbara C, Box J, Natarajan K, Nuamah I, Li T, Aranda R, Hagerty DT, Dougados M. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med. 2005 Sep 15;353(11):1114-23. Erratum in: N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2311.

7. Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Becker JC, Aranda R, Teng J, et al. Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-tumor necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis. 2008 Apr;67(4):547-54.

8. Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, et al. Subcutaneous abatacept versus intravenous abatacept: a phase IIIb noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2011;63(10):2854–2864. doi:10.1002/art.30463 9. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2807-16.

10. Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, et al. Abatacept inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis. 2008 Aug;67(8):1084-9.

11. Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Pérez N, Silva CA, et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet. 2008 Aug 2;372(9636):383-91.

12. Westhovens R, Robles M, Ximenes AC, Nayiager S, Wollenhaupt J, Durez P, et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68;1870-1877.

13. Weinblatt M, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. Arthritis Rheum. 2012;65:28– 38.

14. Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis. 2013 Aug 20 doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843.

15. Brunner HI, Tzaribachev N, Vega-Cornejo G, et al. Subcutaneous Abatacept in Patients With Polyarticular-Course Juvenile Idiopathic Arthritis: Results From a Phase III Open-Label Study. Arthritis Rheumatol. 2018 Jul;70(7):1144-1154. doi: 10.1002/art.40466.

Reg. MS – 1.0180.0390 Responsável Técnico:

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ORENCIA ® para administração intravenosa é de uso restrito a hospitais Esta Bula foi aprovada pela ANVISA em 28/06/2024.

ORENCIA ®_PO_LIOF_SOL_INJ_VPS_v06_30072021 *BD UltraSafe Passive TM é uma marca da empresa Becton, Dickinson and Company nos EUA.

ORENCIA ® (abatacepte) Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado para Solução Injetável 250 mg Solução Injetável 125 mg/mL Bula do Profissional de Saúde

INSTITUCIONAL Ministério da Saúde

Apresentações

Administração Intravenosa:

ORENCIA ® pó liofilizado para infusão IV é apresentado em frasco-ampola de uso único embalado individualmente, com uma seringa descartável sem silicone. O produto está disponível em um frasco-ampola de 15 mL que contém 250 mg de abatacepte.

Administração Subcutânea:

• Seringa preenchida com dispositivo BD UltraSafe Passive* e extensores de apoio

ORENCIA ® solução injetável para administração subcutânea é apresentado em seringas preenchidas com dispositivo BD UltraSafe Passive e extensores de apoio, contendo 125 mg de abatacepte em 1 mL. O produto está disponível em embalagem com 4 seringas.

USO INTRAVENOSO (IV) OU SUBCUTÂNEO (SC) Administração Intravenosa:

USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 6 ANOS Administração subcutânea:

Uso adulto e pediátrico em pacientes com peso corporal acima ou ≥ 50 kg

Composição

Cada frasco-ampola de 15 mL contém 250 mg de abatacepte e os seguintes excipientes: maltose, fosfato de sódio monobásico monoidratado e cloreto de sódio.

Cada seringa preenchida com dispositivo BD UltraSafe Passive e extensores de apoio contém 1 mL de solução injetável fornecendo 125 mg de abatacepte e os seguintes excipientes: sacarose, poloxâmer 188, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico anidro e água para injetáveis.

Indicações

Artrite Reumatoide (AR)

ORENCIA ® é indicado para a redução dos sinais e sintomas, indução de resposta clínica principal, inibição da progressão do dano estrutural e melhora da função física em pacientes adultos com artrite reumatoide 1 de atividade moderada a grave. ORENCIA ® pode ser usado como monoterapia ou em combinação com drogas antirreumáticas modificadoras de doença (DMARDs), que não sejam antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF).

Artrite Idiopática Juvenil (AIJ)

ORENCIA ® para administração intravenosa (IV) é indicado para redução dos sinais e sintomas em pacientes pediátricos a partir de 6 anos de idade com Artrite Idiopática Juvenil 2 (AIJ) poliarticular de atividade moderada a grave e resposta inadequada a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras de doença (DMARDs), tais como metotrexato (MTX) ou antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF). ORENCIA ® IV pode ser utilizado em monoterapia ou concomitantemente com metotrexato (MTX).

ORENCIA ® para administração subcutânea (SC) em dose fixa de 125 mg é indicado para redução dos sinais e sintomas em pacientes pediátricos com peso corporal maior ou igual a 50 Kg para o tratamento da Artrite Idiopática Juvenil 2 (AIJ) poliarticular de atividade moderada a grave (vide 8.

Posologia e Modo de Usar). ORENCIA ® SC pode ser utilizado em monoterapia ou concomitantemente com metotrexato (MTX).

Artrite Psoriásica em adultos (APs)

ORENCIA ®, utilizado isoladamente ou em associação com metotrexato (MTX), é indicado para o tratamento de artrite psoriásica ativa 3 (APs) em pacientes adultos quando a resposta ao tratamento prévio com DMARDs, incluindo metotrexato, foi inadequada e para aqueles pacientes que não necessitam de terapia sistêmica adicional para as lesões psoriásicas cutâneas.

1 CID M05 – Artrite reumatoide soro-positiva e CID M06 – Outras artrites reumatoides.

2 CID M08 – Artrite Juvenil, exceto M08.1 (Espondilite anquilosante juvenil) e M08.2 (Artrite juvenil com início sistêmico).

3 CID M07 – Artropatias psoriásicas.

Importantes limitações de uso

ORENCIA ® não deve ser administrado concomitantemente com antagonistas de TNF. Não se recomenda a administração de ORENCIA ® concomitantemente em outros tratamentos biológicos para artrite reumatoide como anakinra.

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos Artrite Reumatoide A eficácia e a segurança de ORENCIA ® foram avaliadas em seis estudos randomizados, duplo-cegos, controlados (5 controlados por placebo e 1 controlado por ativo) em pacientes com 18 anos ou mais com artrite reumatoide ativa diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR). Nos Estudos I, II, III (AIM - abatacepte em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato), IV (ATTAIN – abatacepte em paciente com resposta inadequada de ANTI-TNF) e VI (AGREE – pacientes sem tratamento prévio com MTX) era necessário que os pacientes apresentassem pelo menos 12 articulações dolorosas e 10 articulações edemaciadas no momento da randomização. O Estudo V (ASSURE – estudo da segurança de abatacepte com o uso de outras terapias antirreumáticas) não necessitou número específico de articulações edemaciadas ou dolorosas. ORENCIA ® ou placebo foi aplicado em uma infusão intravenosa de 30 minutos nas Semanas 0, 2 e 4 e uma vez ao mês a partir de então. O estudo SC-I (IM101174 ACQUIRE

• comparação de abatacepte subcutâneo vs. intravenoso em pacientes com resposta inadequada ao MTX) foi um estudo randomizado, duplo-cego, e em dupla simulação (double dummy), de não-inferioridade que comparou a eficácia e a segurança do abatacepte administrado por via subcutânea (com dose de ataque IV) com abatacepte administrado por via intravenosa em pacientes com artrite reumatoide (AR), recebendo metotrexato (MTX) como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR). O Estudo SC-II (IM101235 AMPLE) foi um estudo randomizado, investigador-cego, de não-inferioridade que comparou a eficácia e segurança de abatacepte SC (sem dose de ataque IV) e adalimumabe em pacientes com artrite reumatoide moderada a gravemente ativa, recebendo metotrexato como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR).

O Estudo I avaliou o ORENCIA ® como monoterapia em 122 pacientes com AR ativa que não tiveram sucesso com pelo menos uma droga antirreumática modificadora da doença (DMARD) não-biológica ou etanercepte.

No Estudo II e no Estudo III, a eficácia e a segurança de ORENCIA ® foram avaliadas em pacientes com resposta inadequada ao MTX e que continuavam com a dose estável de MTX. No Estudo IV (ATTAIN), a eficácia e segurança de ORENCIA ® foram avaliadas em pacientes com uma resposta inadequada ao agente inibidor do TNF, com o agente inibidor do TNF descontinuado antes da randomização; outras DMARDs foram permitidas.

O Estudo V avaliou primariamente a segurança de ORENCIA ® em pacientes com AR ativa que exigiam intervenção adicional apesar da terapia atual com DMARDs; todas as DMARDs usadas no recrutamento foram mantidas. No Estudo VI, a eficácia e segurança de ORENCIA ® foram avaliadas em pacientes com AR com menos de 2 anos de duração, sem tratamento prévio com MTX. Neste estudo, pacientes sem tratamento prévio com MTX foram randomizados para receber ORENCIA ® mais MTX ou MTX mais placebo. No estudo SC-I, o objetivo foi demonstrar a não-inferioridade da eficácia e segurança da administração subcutânea do

ORENCIA ® comparado à administração intravenosa do ORENCIA ® em pacientes com AR moderada a gravemente ativa e com resposta inadequada ao MTX. O objetivo do estudo SC-II foi demonstrar a não-inferioridade da eficácia e a comparabilidade da segurança do ORENCIA ® subcutâneo em relação ao adalimumabe subcutâneo em pacientes com AR moderada a gravemente ativa e com resposta inadequada ao MTX.

No Estudo VI, a eficácia e a segurança do ORENCIA ® foram avaliadas em pacientes sem tratamento prévio com metotrexato, Fator Reumatoide (RF) e/ou positivos para anticorpo anti-peptídeo citrulinado cíclico 2 (Anti-CCP2) com artrite reumatoide erosiva inicial (≤ 2 anos de duração da doença) que foram randomizados para receber abatacepte mais metotrexato ou metotrexato mais placebo.

Os pacientes do Estudo I foram randomizados para receber uma das três doses de ORENCIA ® (0,5; 2 ou 10 mg/kg) ou placebo terminando na Semana 8. Os pacientes do Estudo II foram randomizados para receber

ORENCIA ® 2 ou 10 mg/kg ou placebo por 12 meses. Para os Estudos I e II, apenas os resultados do grupo de 10 mg/kg estão discutidos abaixo. Os pacientes do Estudo III, IV, V e VI foram randomizados para receber uma dose fixa de aproximadamente 10 mg/kg de ORENCIA ® ou placebo por 12 meses (Estudos III, V e VI) ou 6 meses (Estudo IV). A dose de ORENCIA ® foi de 500 mg para pacientes com peso inferior a 60 kg, 750 mg para paciente com peso entre 60 a 100 kg e 1 grama para pacientes com peso superior a 100 kg. No estudo SC-I, o ORENCIA ® foi administrado por via subcutânea em pacientes estratificados pelo peso corporal (< 60 kg, 60 a 100 kg, > 100 kg) após uma dose de ataque única de ORENCIA ® administrado por via intravenosa e a cada semana a partir de então. Os pacientes continuaram a receber sua dose normal de MTX a partir do dia de randomização. No Estudo SC-II, os pacientes foram randomizados e estratificados pela gravidade da doença (DAS28-PCR ≥ 3,2 e 5,1 ≤ e DAS28-PCR > 5,1) para receber injeções subcutâneas de ORENCIA ® ou adalimumabe 40 mg a cada duas semanas, ambas administradas em combinação com MTX. Os pacientes continuaram tomando a sua dose atual de MTX a partir do dia da randomização.

Resposta Clínica A porcentagem de pacientes tratados com ORENCIA ® que atingiram respostas ACR 20, 50 e 70 e resposta clínica principal (definida como obtenção de uma resposta ACR 70 por um período contínuo de 6 meses) nos Estudos I, III, IV e VI é mostrada na Tabela 1. As taxas de resposta ACR no Mês 6 e no Mês 12 no Estudo II para o grupo de 10 mg/kg foram semelhantes ao grupo de ORENCIA ® no Estudo III.

Nos Estudos III e IV, uma melhora na taxa de resposta ACR 20 versus placebo foi observada após a administração da primeira dose, conforme medida no Dia 15, e foi mantida durante todo o período duplo-cego do estudo. No Estudo VI, a melhora na taxa de resposta ACR 20 em pacientes tratados com ORENCIA ® + MTX em comparação a pacientes tratados com MTX + placebo foi observada em 29 dias, e foi mantida durante todo o período duplo-cego do estudo. A resposta ACR 50 com ORENCIA ® foi significativamente maior do que com placebo nos meses 2 e 3, respectivamente, para os Estudos III e IV, com contínua melhora na taxa de resposta ACR 50 durante todo o período duplo-cego (Mês 12 no Estudo III e Mês 6 no Estudo IV). Nos Estudos II, III e VI, as taxas de resposta do ACR foram mantidas por 12 meses em pacientes tratados com

ORENCIA ®. Nas extensões abertas de longo prazo, não controladas dos Estudos II, III, IV e VI, as taxas de resposta ACR 20, 50 e 70 duráveis e sustentáveis foram observadas durante 7 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente, do tratamento com ORENCIA ® com base em análises conforme a observação.

No Estudo II, respostas do ACR foram avaliadas em 7 anos, com 31/43 (72%) respostas ACR 20, 25/43 (58%) respostas ACR 50 e 19/43 (44%) respostas ACR 70. No Estudo III, respostas do ACR foram avaliadas em 5 anos, com 224/268 (84%) respostas ACR 20, 165/270 (61%) respostas ACR 50 e 107/270 (40%) respostas ACR 70.

No Estudo IV, respostas do ACR foram avaliadas em 5 anos, com 66/89 (74%) respostas ACR 20, 45/88 (51%) respostas ACR 50 e 21/91 (23%) respostas ACR 70. No Estudo VI, respostas do ACR foram avaliadas em 2 anos, com 196/219 (90%) respostas ACR 20, 169/217 (78%) respostas ACR 50 e 124/216 (57%) respostas ACR 70.

Um índice de melhora maior foi observado em todos os componentes dos critérios de resposta do ACR em pacientes tratados com ORENCIA ® em comparação aos pacientes tratados com placebo durante 6 (Estudo IV) e 12 (Estudos II e III) meses. No Estudo VI, um índice de melhora maior foi observado em todos os componentes do ACR em 12 meses nos pacientes tratados com ORENCIA ® + MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX + placebo.

No estudo SC-I, em até 6 meses de tratamento, o ORENCIA ® administrado por via subcutânea (SC) foi não-inferior em relação às respostas de ACR 20 quando comparado às infusões intravenosas (IV) do ORENCIA ®, como mostrado na Tabela 1. Os pacientes tratados com o ORENCIA ® por via subcutânea também atingiram respostas ACR 50 e 70 similares àqueles pacientes tratados com ORENCIA ® por via intravenosa aos 6 meses, como mostrado na Tabela 1. Não foi observada nenhuma diferença na resposta clínica dos 3 grupos de peso corporal.

Tabela 1: Respostas Clínicas em Estudos Controlados Porcentagem de Pacientes Administração Intravenosa Administração Subcutânea Resposta Inadequada a DMARDs Resposta Inadequada ao

MTX Resposta Inadequada ao Agente Inibidor do

TNF Sem tratamento prévio com

MTX Resposta Inadequada ao

MTX Estudo I Estudo III Estudo IV Estudo VI Estudo SC-I Taxa de resposta

ORN a n=32

PBO n=32

ORN b

+ MTX n=424

PBO+

MTX n=214

ORN b + DMARDs c n=256

PBO + DMARDs c n=133

ORN b

+MTX n=256

PBO +

MTX n=253

ORN f SC

+MTX n=69 6

ORN f IV

+MTX n=683

ACR 20 Mês 3 53% 31% 62%* ** 37% 46%*** 18% 64%* 53% 68% 69% Mês 6 NA NA 68%* ** 40% 50%*** 20% 75%** 62% 76% ** ** 76% Mês 12 NA NA 73%* **

40% na na 76%** *

62% na na

ACR 50 Mês 3 16% 6% 32%* ** 8% 18%** 6% 40%** * 23% 33% 37% Mês 6 NA NA 40%* ** 17% 20%*** 4% 53%** * 38% 51% 50% Mês 12 NA NA 48%* **

18% na na 57%** *

42% na na

ACR 70 Mês 3 6% 0 13%* ** 3% 6%* 1% 19%** 10% 13% 15% Mês 6 NA NA 20%* ** 7% 10%** 2% 32%** 20% 26% 25% Mês 12 NA NA 29%* **

6% na na 43%** *

27% NA NA Respost a Clínica Principal d

Na na 14%* **

2% na na 27%** * 12% na na

DAS28-

PCR < 2,6 e Mês 12 NA NA NA NA NA NA 41%** * 23% NA NA

• p < 0,05, ORENCIA ® (ORN) vs. placebo (PBO) ou ORENCIA ® + MTX vs. MTX + placebo (EstudoVI).

** p < 0,01, ORENCIA ® vs. placebo ou ORENCIA ® + MTX vs. MTX + placebo (Estudo VI).

*** p < 0,001, ORENCIA ® vs. placebo ou ORENCIA ® + MTX vs. MTX + placebo (Estudo VI).

**** IC 95% (95% intervalo de confiança): -4,2; 4,8 (baseado numa margem de não-inferioridade pré-especificada de -7,5%). a 10 mg/kg. b Dose fixa de aproximadamente 10 mg/kg (vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). c DMARDs concomitantes incluíam um ou mais dos seguintes medicamentos: MTX, azatioprina, cloroquina/hidroxicloroquina, ouro, leflunomida, sulfasalazina e anakinra. d A resposta clínica principal é definida como atingindo uma resposta ACR 70 por um período contínuo de 6 meses. e A remissão de DAS28-PCR é definida como uma pontuação em DAS28-PCR < 2,6. f Dados por protocolo são apresentados na tabela. Avaliação ITT (Intention to treat); n=736, 721 para ORENCIA ® SC e IV, respectivamente.

No SC-II, o endpoint primário mostrou não-inferioridade da resposta ACR 20, após 12 meses de tratamento, 64,8% (206/318) para o grupo abatacepte SC e 63,4% (208/328) para o grupo adalimumabe SC; a diferença de tratamento foi de 1,8% [IC 95%: -5,6; 9,2], com respostas comparáveis ao longo do período de 24 meses.

Os respectivos valores para a ACR 20 em 24 meses foram de 59,7% (190/318) para o grupo abatacepte SC e 60,1% (197/328) para o grupo adalimumabe SC. Os respectivos valores para ACR 50 e ACR 70 aos 12 meses e 24 meses, foram consistentes e similares para abatacepte e adalimumabe, como mostrado na Figura 1.

Figura 1: Respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 ao longo do tempo, durante o período de 24 meses do estudo SC-II: Todos os pacientes randomizados e tratados no período de 24 meses Nas extensões de longo prazo dos Estudos I, III, IV e VI, respostas ACR 20, 50 e 70 observadas no período duplo-cego foram mantidas por 8 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente, com o tratamento a longo prazo com ORENCIA ® com base em análises conforme observação, como mostra a Tabela 2.

Tabela 2: Respostas Clínicas Observadas Durante Estudos de Extensão Abertos de Longo Prazo Porcentagem de Pacientes Estudo I Estudo III Estudo IV Estudo VI Resposta Inadequada a DMARDs Resposta Inadequada a Metotrexato

(MTX) Resposta Inadequada a Agente Inibidor de

TNF Sem tratamento prévio com MTX 8 Anos 1 5 Anos 2 5 Anos 3 2 Anos 4 Taxa de Resposta n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%)

ACR 20 28/36 78% 224/271 83% 81/106 76% 196/219 90%

ACR 50 23/36 64% 166/272 61% 55/106 52% 169/217 78%

ACR 70 17/36 47% 107/272 39% 24/109 22% 124/216 57%

Das28-pcr < 2,6

NA NA NA NA NA NA 120/206 58% 1 Estudo 100 (Estudo I): Dados coletados em 8 anos (12 meses CP [curto prazo] + 7 anos LP [longo prazo]).

2 Estudo 102 (Estudo III): Dados coletados em 5 anos (12 meses CP + 4 anos LP).

3 Estudo 029 (Estudo IV): Dados coletados em 5 anos (6 meses CP + 4,5 anos LP).

4 Estudo 023 (Estudo VI): Dados coletados em 2 anos (12 meses CP + 12 meses LP).

Entre os pacientes tratados com ORENCIA ® no Estudo III, 14% atingiram resposta clínica principal, quando comparados com 2% dos pacientes com placebo. Além disso, 6% dos pacientes tratados com ORENCIA ® nos 12 meses do estudo atingiram a resposta clínica principal estendida (resposta ACR 70 contínua durante 9 meses), quando comparados com 0,5% nos pacientes com placebo. No Estudo III, para os pacientes tratados com ORENCIA ® durante 2 anos incluindo períodos duplo-cego e aberto, a porcentagem dos pacientes que atingiram resposta clínica principal e resposta clínica principal estendida aumentou para 34,3% e 24,5%, respectivamente.

Pacientes tratados com ORENCIA ® apresentaram maior melhora do que pacientes tratados com placebo com relação à rigidez matinal.

Resposta DAS28 A atividade da doença foi também avaliada utilizando a Disease Activity Score 28 (DAS28). Nos Estudos III e IV, a média basal de DAS28 foi 6,8 e 6,9 unidades, respectivamente, representando um alto grau de atividade da doença. No Estudo III, a melhora média na DAS28 em 12 meses nos pacientes tratados com

ORENCIA ® de 2,9 foi significantemente maior do que melhora média de 1,5 observada em pacientes tratados com placebo. A remissão na DAS28 foi atingida em 17% dos pacientes tratados com ORENCIA ® comparados a 2% dos pacientes tratados com placebo em 12 meses.

No Estudo IV, no Mês 6, foi observada uma maior melhora no escore DAS28 nos pacientes tratados com

ORENCIA ® do que nos pacientes tratados com placebo (redução de 2,0 vs. 0,7 unidades, respectivamente). A remissão, usando o escore DAS28, foi atingida em 10% dos pacientes tratados com ORENCIA ® comparados a 1% dos pacientes tratados com placebo em 6 meses de estudo.

No Estudo VI, os pacientes tratados com ORENCIA ® mais MTX apresentaram uma taxa de remissão por DAS28-PCR em 12 meses mais alta do que os pacientes tratados com MTX mais placebo (Tabela 1). Dos pacientes tratados com ORENCIA ® mais MTX que alcançaram remissão por DAS28-PCR, 54% não apresentaram nenhuma articulação ativa, 17% apresentaram uma articulação ativa, 7% apresentaram duas articulações ativas, e 22% apresentaram três ou mais articulações ativas, em que uma articulação ativa era uma articulação classificada como sensível ou inchada, ou ambas. Na extensão aberta do Estudo VI, 58% dos pacientes apresentaram um baixo nível de atividade da doença, conforme medido por uma DAS28-PCR menor que 2,6 em dois anos (vide Tabela 2).

No Estudo SC-II, as alterações médias ajustadas (erro padrão: SE) da linha de base em DAS28-PCR foram -2,35 (SE 0,08) [IC 95%: -2,51; -2,19] e -2,33 (SE 0,08) [IC 95%: -2,0; -2,7] no grupo abatacepte SC e no grupo adalimumabe, respectivamente, em 24 meses, com mudanças semelhantes ao longo do tempo. A proporção de indivíduos alcançando a remissão definida como uma pontuação DAS28-PCR de < 2,6 foi 50,6% (127/251) [IC 95%: 44,4; 56,8] no grupo abatacepte SC e 53,3% (130/244) [IC 95%: 47,0; 59,5] no grupo de adalimumabe aos 24 meses.

Resposta Radiográfica O dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente durante um período de 2 anos no Estudo III. Os resultados foram medidos utilizando o escore total de Sharp modificado por Genant (TSS) e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular (JSN). O TSS mediano na linha basal foi 31,7 nos pacientes tratados com ORENCIA ® e 33,4 nos pacientes tratados com placebo. No primeiro ano, os pacientes receberam ORENCIA ® ou placebo em modelo duplo-cego. ORENCIA ® /MTX inibiu a progressão do dano estrutural em comparação com o placebo/MTX após 12 meses de tratamento, como mostrado na Tabela 3.

A inibição da progressão do dano estrutural articular com ORENCIA ® foi observada apesar da duração da doença (menor que 2 anos, 2 a 5 anos, 5 a 10 anos e maior que 10 anos).

Tabela 3: Alterações Radiográficas Médias Durante 12 Meses no Estudo III Parâmetro

Orencia

®/MTX n=391 Placebo/MTX n=195 Valor p a Escore total de Sharp

(TSS) 1,21 2,32 0,012 Escore de erosão 0,63 1,14 0,029 Escore de estreitamento (JSN) 0,58 1,18 0,009 a Com base em uma análise não-paramétrica.

Na fase de extensão aberta do Estudo III, 75% (n=324) dos pacientes inicialmente randomizados para

ORENCIA ®/MTX foram avaliados radiograficamente pelo Escore Total de Sharp (TSS). Após 2 anos de tratamento com ORENCIA ®/MTX, foi observada a inibição da progressão do dano estrutural. Cinquenta porcento (50%) dos pacientes não tiveram progressão do dano estrutural conforme definido por uma alteração no TSS de zero ou menos em 2 anos. Oitenta e seis porcento (86%) dos pacientes com nenhuma progressão radiográfica após 1 ano de tratamento com ORENCIA ®/MTX, não tiveram progressão em 2 anos.

Para os pacientes tratados com ORENCIA/ ®MTX, a alteração no TSS do ano 1 para o ano 2 foi 57% menor que a alteração média no TSS do basal ao ano 1. Com base na avaliação ano a ano, uma redução na progressão radiográfica foi observada para todas as 3 pontuações, sendo que a maior redução foi observada no primeiro ano do tratamento com abatacepte no período de longo prazo (LP), aberto e não controlado. Após 5 anos de tratamento com ORENCIA ®/metotrexato, 45% dos pacientes não apresentaram nenhuma progressão radiográfica com base em uma alteração na TSS de zero ou menos em comparação com a linha basal.

No Estudo VI, a alteração média na TSS em 12 meses foi significativamente mais baixa em pacientes tratados com ORENCIA ® mais MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX mais placebo.

Na extensão aberta do Estudo VI, a progressão do dano estrutural em pacientes tratados com

ORENCIA ®/metotrexato foi mais reduzida no segundo ano de tratamento. No primeiro ano de tratamento 61% dos pacientes tratados com ORENCIA ®/metotrexato apresentaram inibição continuada do dano estrutural, em comparação a 53% dos pacientes tratados com placebo/metotrexato. No segundo ano de tratamento com ORENCIA ®/metotrexato, 57% dos pacientes tratados com ORENCIA ®/metotrexato apresentaram inibição continuada do dano estrutural em 24 meses, em comparação a 44% dos pacientes tratados com placebo/metotrexato que trocaram a terapia para ORENCIA ®/metotrexato no Mês 12.

No estudo SC-II, o dano estrutural articular foi avaliado radiograficamente e expresso como uma mudança da linha basal usando o van der Heijde modificado TSS e seus componentes, escore de erosão e de estreitamento do espaço articular (JSN) conforme demonstrado na Tabela 4. A proporção de indivíduos sem progressão radiográfica na pontuação total definida como uma mudança da linha basal ≤ menor alteração detectável (SDC) (2,2) nos grupos abatacepte SC e adalimumabe, respectivamente, em 12 meses foi de 87,8% (259/295) [IC 95%: 84,1; 91,5] e 88,6% (263/297) [IC 95%: 84,9; 92,2] e em 24 meses foi de 84,8% (218/257) [IC 95%: 80,4; 89,2] e 83,8% (218/260) [IC 95%: 79,4; 88,3]. Uma inibição similar do dano radiográfico foi observada em ambos os grupos de tratamento até 24 meses.

Tabela 4: Alterações Radiográficas Médias desde a Linha Basal (DP)a Durante 12 e 24 Meses no Estudo SC-II Parâmetro

ORENCIA ® n=318 Adalimumabe n=328 Diferença (IC) b Escore total de Sharp

(TSS) 12 Meses 24 Meses 0,56 (2,62) 0,89 (4,13) 0,74 (6,57) 1,13 (8,66) -0,19 (-0,99; 0,62) -0,24 (-1,41; 0,93) Escore de erosão 12 Meses 24 Meses 0,21 (1,81) 0,41 (2,57) 0,25 (3,80) 0,41 (5,04) -0,04 (-0,52; 0,44) 0,00 (-0,69; 0,69) Escore de estreitamento (JSN) 12 Meses 24 Meses 0,35 (1,67) 0,48 (2,18) 0,50 (3,03) 0,72 (3,81) -0,14 (-0,54; 0,25) -0,24 (-0,77; 0,30) a DP=desvio padrão. b Diferença de tratamento estimada e IC 95%.

Resposta da Função Física A melhora na função física foi medida pelo Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) nos Estudos III, IV, V e VI, e por um HAQ-DI 213 modificado no Estudo II. Nos Estudos II-V, ORENCIA ® demonstrou uma melhora significativamente maior desde a linha basal em comparação ao placebo no HAQ-DI, e uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com ORENCIA ® em comparação ao placebo apresentou melhora clinicamente significativa (redução no HAQ-DI de ≥ 0,3 unidades desde a linha basal). No Estudo VI, uma melhora significativamente maior desde a linha basal no HAQ-DI foi observada em pacientes tratados com ORENCIA ® + MTX em comparação aos pacientes tratados com MTX + placebo, e um número significativamente maior de pacientes no grupo de ORENCIA ® + MTX em comparação do grupo de MTX + placebo alcançou uma melhora clinicamente significativa em 12 meses. No estudo SC-I, uma melhora desde a linha basal no HAQ-DI em 6 meses e ao longo do tempo foram similares entre a administração subcutânea e intravenosa. No Estudo SC-II, a melhora desde a linha basal medida pelo HAQ-DI em 24 meses e ao longo do tempo foi semelhante entre ORENCIA ® SC e adalimumabe. No Estudo III, entre os respondedores do HAQ no Mês 12, 88% conservaram a resposta no Mês 18 e 85% conservaram a resposta no Mês 24.

Os resultados dos Estudos II-IV são mostrados na Tabela 5. Durante o período aberto dos Estudos II, III, IV e VI a melhora na função física foi mantida durante 8 anos, 5 anos, 5 anos e 2 anos, respectivamente.

Tabela 5: Melhora Média desde a Linha Basal no Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) Resposta Inadequada a Metotrexato (MTX) Resposta Inadequada a Agente Inibidor de TNF Estudo II Estudo III Estudo IV Índice de Incapacidade do

HAQ

ORENCIA ® a

+ MTX Placebo +

MTX

ORENCIA ®b +

MTX Placebo +

MTX

ORENCIA ®b + DMARDs c Placebo + DMARDs c Linha Basal (Média) 0,98 d (n=115) 0,97 d (n=119) 1,69 e (n=422) 1,69 e (n=212) 1,83 e (n=249) 1,82 e (n=130) Média de Melhora desde a Linha Basal Mês 6 0,40 d,*** (n=113) 0,19 d (n=118) 0,59 e,*** (n=420) 0,40 e (n=211) 0,45 e,*** (n=249) 0,11 e (n=130) Mês 12 0,40 d,*** (n=115) 0,15 d (n=119) 0,66 e,*** (n=422) 0,37 e (n=212)

NA NA Proporção de pacientes com uma melhora clinicamente significativa f Mês 6 47% d,** 28% d 61% e,*** 45% e 47% e,*** 23% e Mês 12 38% d,** 20% d 64% e,*** 39% e NA NA ** p < 0,01, ORENCIA ® vs. placebo.

*** p < 0,001, ORENCIA ® vs. placebo. a 10 mg/kg. b Dose fixa de aproximadamente 10 mg/kg. c DMARDs concomitantes incluíam um ou mais dos seguintes medicamentos: MTX, azatioprina, cloroquina/hidroxicloroquina, ouro, leflunomida, sulfasalazina e anakinra. d Questionário de Avaliação da Saúde Modificado; 0=melhor, 3=pior; 8 perguntas; 8 categorias: vestir-se e arrumar-se, levantar-se, comer, caminhar, higiene, alcance, pegar e atividades. e Questionário de Avaliação da Saúde; 0=melhor, 3=pior; 20 perguntas; 8 categorias: vestir-se e arrumar-se, levantar-se, comer, caminhar, higiene, alcance, pegar e atividades. f Redução no HAQ-DI de ≥ 0,3 unidades desde a linha basal.

Resultados Relacionados à Saúde e Qualidade de Vida A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada pelo questionário SF-36 aos 6 meses nos Estudos II, III e IV e aos 12 meses nos Estudos II e III. Nestes estudos, foi observada uma melhora clinicamente e estatisticamente significante no grupo com ORENCIA ® em comparação ao grupo com placebo em todos os 8 domínios do SF-36 (4 domínios físicos: função física, papel físico, dor corpórea, saúde geral e 4 domínios mentais: vitalidade, função social, papel emocional, saúde mental), bem como no Resumo do Componente Físico (PCS) e no Resumo do Componente Mental (MCS). No Estudo VI, uma melhora foi observada em 12 meses no grupo de ORENCIA ® + MTX em comparação com o grupo de MTX + placebo no PCS e no MCS, que foi mantida durante 24 meses.

Nos Estudos III e IV a fadiga foi medida pela Escala Visual Analógica de Fadiga e os problemas de sono foram avaliados pelo Índice de Problemas de Sono (SPI) do Medical Outcomes Study Sleep Module. No Mês 12 e Mês 6, do Estudo III e do Estudo IV respectivamente, foram observadas reduções estatisticamente significantes nos problemas de fadiga e sono nos pacientes tratados com ORENCIA ® quando comparados com os pacientes tratados com placebo. Na fase aberta da terapia com ORENCIA ®, melhoras nos resultados relacionados à saúde e qualidade de vida foram mantidas por até 8 anos.

Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) Artrite Idiopática Juvenil - Administração Intravenosa (IV) A segurança e a eficácia de ORENCIA ® através de administração intravenosa (IV) em crianças com Artrite Idiopática Juvenil poliarticular (AIJ) foram determinadas em um estudo de três partes incluindo uma extensão aberta. Foram tratados pacientes com 6 a 17 anos de idade (n=190) com AIJ poliarticular ativa e de intensidade moderada a grave, apresentando resposta inadequada a um ou mais DMARDs, como o MTX ou antagonistas do TNF. Os pacientes tiveram uma duração de doença de aproximadamente 4 anos com doença ativa moderada a grave na entrada do estudo, conforme determinado por contagens basais de articulações ativas (média, 16) e articulações com perda de movimento (média, 16); os pacientes apresentaram níveis elevados de proteína C reativa (PCR) (média, 3,2 mg/dL) e velocidade de hemossedimentação (VHS) (média, 32 mm/h). Os pacientes admitidos no estudo tinham subtipos de AIJ que no início da doença incluíam as formas: Oligoarticular (16%), Poliarticular (64%; 20% eram positivos para fator reumatoide), e Sistêmica (20%). Na inclusão do estudo, 74% dos pacientes estavam recebendo MTX (dose média, 13,2 mg/m 2 por semana) e permaneciam em dose estável de MTX (os que não estavam recebendo MTX não iniciaram o tratamento com MTX durante o estudo).

No Período A (aberto de 4 meses, introdução), os pacientes receberam 10 mg/kg (máximo de 1000 mg por dose) por via intravenosa nos Dias 1, 15, 29, e mensalmente daí por diante. A resposta foi determinada utilizando a definição de ACR 30 Pediátrica de Melhora, definida como melhora ≥ 30% em pelo menos 3 de 6 variáveis do grupo central de AIJ e piora ≥ 30% em não mais de 1 de 6 variáveis do conjunto central de AIJ.

Os pacientes demonstrando uma resposta ACR Pedi 30 ao final do Período A foram randomizados na fase duplo-cega (Período B) e receberam ORENCIA ® ou placebo por 6 meses ou até a recidiva. Definiu-se crise da doença ou recidiva como piora ≥ 30% em pelo menos 3 de 6 variáveis do conjunto central de AIJ com melhora ≥ 30% em não mais de 1 de 6 variáveis do grupo central de AIJ; a piora de ≥ 2 cm da Avaliação Global realizada pelo Médico ou Paciente foi necessária se utilizada como 1 de 3 variáveis do conjunto central de AIJ utilizadas para definir crise, e piora em ≥ 2 articulações foi necessária se o número de articulações ativas ou articulações com restrição de movimentos foi utilizado como 1 de 3 variáveis de AIJ utilizadas para definir crise.

Na conclusão do Período A, as respostas pediátricas ACR 30/50/70 foram de 65%, 50%, e 28%, respectivamente. As respostas pediátricas ACR 30 foram similares em todos os subtipos de AIJ estudados.

Durante a fase duplo-cega randomizada de descontinuação (Período B), os pacientes tratados com ORENCIA ® apresentaram recidivas significativamente menores em comparação com os pacientes tratados com placebo (20% vs. 53%); IC 95% da diferença (15%; 52%). O risco de recidiva entre os pacientes que continuaram com

ORENCIA ® foi um terço menor do que em pacientes que descontinuaram o tratamento com ORENCIA ® (razão de risco=0,31; IC 95% [0,16; 0,59]). Entre os pacientes que receberam ORENCIA ® ao longo de todo o estudo (Período A, Período B, e o Período C de extensão aberta), a proporção de pacientes pediátricos com resposta ACR 30/50/70 permaneceu consistente por 31 meses.

Artrite Idiopática Juvenil – Administração Subcutânea (SC) A eficácia de ORENCIA ® SC em crianças de 6 a 17 anos de idade é baseada na exposição farmacocinética e extrapolação da eficácia estabelecida do abatacepte intravenoso em pacientes com Artrite Idiopática Juvenil poliarticular (AIJ) e abatacepte subcutâneo em pacientes adultos com AR, e é corroborada por dados do estudo clínico IM101301, fase III, aberto, multicêntrico, de braço único. Neste estudo, foram tratados crianças e adolescentes com AIJ moderada a gravemente ativa, com idades entre 2 a 17 anos (46 pacientes na coorte de 2 a 5 anos e 173 pacientes na coorte de 6 a 17 anos) com uma resposta inadequada ou intolerância a pelo menos um DMARD, que pode ter incluído agentes biológicos. A segurança e eficácia do abatacepte subcutâneo foram avaliadas em um estudo aberto, de braço único, desenhado com um desfecho primário de concentração de vale (mínima) no estado de equilíbrio (Cmin) em 4 meses (período de curto prazo) na coorte de 6 a 17 anos de idade. Os pacientes continuaram o tratamento com abatacepte em uma extensão aberta, que avaliou a segurança e eficácia em longo prazo por mais 20 meses.

Na linha basal, 79% dos 219 pacientes incluídos e tratados no estudo estavam tomando metotrexato (dose média na entrada do estudo, 12,3 mg/m 2/semana) e 21% dos pacientes receberam abatacepte em monoterapia. Dos 219 pacientes que entraram no estudo, 56 (25,6%) haviam sido tratados anteriormente com terapia com DMARD biológico (incluindo inibidores de TNF e tocilizumabe).

Os pacientes incluídos no estudo tinham em média 10,6 anos de idade com duração média da doença de 2,4 anos. Eles tinham doença ativa, com uma contagem média de articulações ativas de 11,8, número médio de articulações com perda de movimento de 10,3 e um nível médio de proteína C reativa elevada (PCR) de 1,24 mg/dL na linha basal.

O estudo IM101301 foi dividido em coortes por idade - Coorte 1: de 6 a 17 anos (n=173) e Coorte 2: de 2 a 5 anos (n=46), os pacientes receberam ORENCIA ® SC semanalmente em doses fixas de acordo com um regime de dose baseado no peso corporal. 125 mg foram administradas em pacientes ≥50 kg.

Dos 219 pacientes tratados, 205 concluíram o período de curto prazo e 200 entraram no período de extensão de longo prazo em andamento. Na coorte de 2 a 5 anos, 39 (84,8%) pacientes concluíram 2 anos. Na coorte de 6 a 17 anos, 132 (76,3%) pacientes concluíram 2 anos.

As taxas de resposta no final da exposição de curto prazo estão resumidas na seguinte tabela:

Tabela 6: Proporção (%) de pacientes com AIJ poliarticular que atingiram resposta de acordo com os escores ACR para AIJ ou remissão da doença no final do período de curto prazo (4 meses) 6 a 17 anos de idade n=173

Acrp30 80,9%

Acrp50 71,1%

Acrp70 52,6%

Acrp90 28,9%

ACRP100 14,5% Doença inativa* 29,5%

• Sem articulações ativas, avaliação global pelo médico da gravidade da doença ≤10 mm e CRPCR ≤0,6 mg / dL.

As respostas ACRP e os resultados de doença inativa foram mantidos por 2 anos.

O uso de ORENCIA ® SC em dose semanal fixa de acordo com a faixa de peso corporal foi efetivo e bem tolerado em pacientes pediátricos portadores de AIJ poliarticular sem alteração do perfil já estabelecido de segurança do medicamento nesta população e indicação.

Artrite Psoriásica em Adultos A eficácia de ORENCIA ® foi avaliada em 594 pacientes com APs em dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (Estudos PsA-I [IM101332] e PsA-II [IM101158]) em pacientes adultos com idade de 18 anos e mais velhos. Os pacientes apresentavam APs ativa (≥ 3 articulações inchadas e ≥ 3 articulações sensíveis), apesar do tratamento anterior com terapia com DMARD, e apresentavam uma lesão cutânea psoriática qualificadora com pelo menos 2 cm de diâmetro. No PsA-I e no PsA-II, 61% e 37% dos pacientes, respectivamente, foram tratados com um inibidor do fator de necrose tumoral (TNFi) anteriormente.

No PsA-I, 424 pacientes foram randomizados a 1:1 para receber doses semanais de 125 mg de placebo ou

ORENCIA ® SC, sem uma dose de ataque, por 24 semanas, de maneira duplo-cega, seguidas pela dose de 125 mg de ORENCIA ® SC em caráter aberto semanalmente. Era permitido que os pacientes recebessem doses estáveis de metotrexato, sulfassalazina, leflunomida, hidroxicloroquina, corticosteroides em baixas doses (equivalentes a ≤ 10 mg de prednisona) e/ou medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINES) concomitantes durante o estudo. Na randomização, 60,4% dos pacientes receberam metotrexato. As características da doença da linha basal incluíam a presença de erosão articular em raios-X em 84% (341/424), com uma pontuação média (SD) de erosão de Sharp van der Heijde (SHS) modificada para APs de 10,8 (24,2), proteína C reativa (PCR) sérica elevada em 66% (277/424), com uma média (SD) de 14,1 mg/L (25,9), e doença poliarticular em 98% (416/424) dos pacientes, com um número médio (SD) de articulações dolorosas e articulações edemaciadas de 20,2 (13,3) e 11,6 (7,5), respectivamente.

Pacientes que não haviam obtido uma melhora de pelo menos 20% em relação ao valor da linha basal nas suas contagens de articulações inchadas e sensíveis até a Semana 16 apresentaram escape para a dose de 125 mg de ORENCIA ® SC em caráter aberto semanalmente.

No PsA-II, 170 pacientes receberam o medicamento em estudo IV nos Dias 1, 15, 29 e, então, a cada 28 dias depois disso, de maneira duplo-cega, por 24 semanas, seguido pela dose de 10 mg/kg de ORENCIA ® IV em caráter aberto a cada 28 dias. Os pacientes foram randomizados para receber 3 mg/kg (3/3), 10 mg/kg (10/10) ou duas doses de 30 mg/kg de placebo ou ORENCIA ®, seguidas por 10 mg/kg (30/10), sem escape, por 24 semanas. Era permitido que os pacientes recebessem doses estáveis de metotrexato, corticosteroides em baixas doses (equivalentes a ≤ 10 mg de prednisona) e/ou AINES concomitantes durante o estudo. Na inclusão, aproximadamente 60% dos pacientes estavam recebendo metotrexato. Na linha basal, a PCR média (SD) para ORENCIA ® IV era de 17 mg/L (33,0) e o número médio (SD) de articulações dolorosas e articulações edemaciadas era de 22,2 (14,3) ou 10,9 (7,6), respectivamente.

O desfecho primário tanto para o PsA-I quanto para o PsA-II foi a proporção de pacientes que obtiveram uma resposta do American College of Rheumatology [Colégio Americano de Reumatologia] (ACR) 20 na Semana 24 (Dia 169).

Resposta Clínica Uma proporção significativamente mais alta de pacientes obteve uma resposta ACR 20 após o tratamento com 10 mg/kg de ORENCIA ® IV ou 125 mg de ORENCIA ® SC, em comparação ao placebo, na Semana 24, independentemente do tratamento anterior com TNFi. No PsA-I, as respostas de ACR 20 com abatacepte 125 mg SC vs. placebo em pacientes que não eram previamente tratados com inibidores de TNF foram 44,0% vs. 22,2%, respectivamente (21,9 [8,3; 35,6] estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]), e em pacientes que já haviam sido tratados com inibidores de TNF foram 36,4% vs. 22,3%, respectivamente (14,0 [3,3; 24,8] estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]). No estudo PsA-II, as respostas de ACR 20 com abatacepte 10 mg/kg IV vs. placebo em pacientes não previamente tratados com inibidores de TNF foram 55,6% vs. 20,0%, respectivamente, e em pacientes que eram previamente tratados com inibidores de TNF foram 30,8% vs. 16,7%, respectivamente.

Maiores respostas para ACR 20 no estudo PsA-I foram observadas com abatacepte 125 mg SC vs. placebo, independentemente do tratamento concomitante com DMARD não biológico. As respostas de ACR 20 com abatacepte 125 mg SC vs. placebo em pacientes que não utilizaram DMARDs não biológicos foram 27,3% vs.

12,1%, respectivamente (15,15 [1,83; 28,47] estimativa de diferença [intervalo de confiança de 95%]), e em pacientes que utilizaram DMARDs não biológicos foram 44,9% vs. 26,9%, respectivamente, 18,00 [7,20;

28,81], estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]).

Os percentuais de pacientes que obtiveram respostas ACR 20, 50 ou 70 nos Estudos PsA-I e PsA-II (10 mg/kg) são apresentados na Tabela 7 abaixo.

Tabela 7: Proporção de Pacientes com Respostas do ACR na Semana 24 nos Estudos PsA-Ia e PsA-II PsA-I b PsA-II c

ORENCIA ® 125 mg SC N=213 Placebo N=211

ORENCIA ® 10 mg/kg IV N=40 Placebo N=42

ACR 20 39,4%

• 22,3% 47,5%
• 19,0%

ACR 50 19,2% 12,3% 25,0% 2,4%

ACR 70 10,3% 6,6% 12,5% 0%

• p < 0,05 vs. placebo. a Pacientes que apresentaram uma melhora de menos de 20% nas contagens de articulações sensíveis ou inchadas na Semana 16 atenderam aos critérios de escape e foram considerados não respondedores. b 61% dos pacientes foram tratados anteriormente com inibidor do fator de necrose tumoral (TNFi). c 37% dos pacientes foram tratados anteriormente com TNFi.

A porcentagem de pacientes no PsA-I que obtiveram uma resposta ACR 20 até a Semana 24 é mostrada abaixo na Figura 2.

Figura 2: Percentual de Pacientes que Obtiveram uma Resposta a ACR 20 no Estudo PsA-I Até a Semana 24 (Dia 169) a Imputação de não respondedores para indivíduos com escape precoce nos Dias 141 e 169.

ORENCIA ® 125 mg SC semanalmente resultou em uma melhora para cada componente do ACR, em comparação ao placebo, na Semana 24 nos estudos PsA-I e PsA-II. Observou-se uma melhora em entesite e dactilite com o tratamento com ORENCIA ® na Semana 24 tanto no PsA-I quanto no PsA-II. As respostas clínicas foram mantidas ou continuaram a melhorar até um ano no estudo PsA-I.

Resposta Radiográfica No estudo PsA-I, a proporção de pacientes sem progressão radiográfica (alteração de ≤ 0 em relação ao valor da linha basal) na SHS total Modificada para APs na Semana 24 foi maior no grupo de 125 mg de ORENCIA ® (42,7%) do que no grupo de placebo (32,7%).

Resposta Estrutural No estudo PsA-I, a proporção de pacientes sem progressão radiográfica (alteração de ≤ 0 em relação ao valor da linha basal) na SHS total Modificada para APs em raios X na Semana 24 foi maior com abatacepte 125 mg SC (42,7%) comparado com placebo (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]).

Resposta de Função Física No estudo PsA-I, foi observada uma melhora na função física com ORENCIA ® na proporção de pacientes com uma diminuição de pelo menos ≥ 0,35 em relação ao valor da linha basal no Questionário de Avaliação de Saúde-Índice de Incapacidade (HAQ-DI), ORENCIA ® (31%) vs. placebo (23,7%) (7,2 [-1,1; 15,6], estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]), e na alteração média ajustada mais alta em relação ao valor da linha basal no HAQ-DI, ORENCIA ® (-0,33) vs. placebo (-0,20) (-0,13 [-0,25; -0,01], estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]), na Semana 24. A melhora nas pontuações do HAQ-DI foi mantida ou melhorada por até 1 ano com a continuação do tratamento com ORENCIA ®. No estudo PsA-II, houve uma proporção mais alta de pacientes com uma diminuição de pelo menos ≥ 0,30 em relação ao valor da linha basal na pontuação do HAQ-DI com 10 mg/kg de ORENCIA ® (45,0%) vs. placebo (19,0%) (26,1 [6,8; 45,5], estimativa da diferença [intervalo de confiança de 95%]) na Semana 24.

Taxa d e Re sp o sta A C R 20 Dias 125 mg de ORENCIA ® (N=213)

Características farmacológicas orencia

® (abatacepte), um modulador de coestimulação seletivo, é uma proteína de fusão solúvel que consiste no domínio extracelular do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico humano (CTLA-4) ligado à porção Fc modificada (região da dobradiça, CH2 e CH3) da imunoglobulina humana G1 (IgG1).

O abatacepte é produzido por tecnologia recombinante de DNA em um sistema de expressão de célula de mamífero.

O peso molecular aparente do abatacepte é de 92 quilodáltons.

Mecanismo de ação Abatacepte modula de maneira seletiva um sinal coestimulador exigido para a ativação completa de linfócitos T que expressam CD28. Os linfócitos T são encontrados na sinóvia de pacientes com AR. Os linfócitos T ativados contribuem para a patogênese da AR e de outras doenças autoimunes. A ativação completa dos linfócitos T exige dois sinais fornecidos por células apresentadoras de antígenos: reconhecimento de um antígeno específico por um receptor de célula T (sinal 1) e um segundo sinal coestimulador. Uma via principal de coestimulação envolve a ligação das moléculas de CD80 e CD86 sobre a superfície das células apresentadoras de antígenos ao receptor CD28 sobre os linfócitos T (sinal 2).

Abatacepte liga-se especificamente a CD80 e CD86, inibindo de maneira seletiva esta via de coestimulação.

Estudos indicam que respostas do linfócito T virgem são mais afetadas pelo abatacepte do que as respostas do linfócito T de memória.

Estudos in vitro e em modelos de animais demonstram que abatacepte atenua as respostas de anticorpo dependente de linfócito T e a inflamação. In vitro, abatacepte atenua a ativação do linfócito T, conforme medido pela redução da proliferação e produção de citocina em linfócitos humanos. Abatacepte reduz a produção de TNFα, interferon-γ e interleucina-2 antígeno-específico por linfócitos T. Em um modelo de rato com artrite induzida por colágeno, abatacepte suprime a inflamação, reduz a produção de anticorpos anti-colágeno e reduz a produção de interferon-γ antígeno-específico.

Farmacodinâmica Estudos de faixa de dosagem foram conduzidos com abatacepte em monoterapia (placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg e 10 mg/kg) e em combinação com MTX (placebo, 2 mg/kg e 10 mg/kg). Em ambos os estudos, a taxa de resposta ACR 20 do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) aumentou com doses elevadas a 2 mg/kg e 10 mg/kg. Em estudos clínicos com ORENCIA ® que utilizaram doses aproximadas de 10 mg/kg, observou-se inibição da ativação do linfócito T, reduções nos produtos de macrófagos, sinoviócitos semelhantes a fibroblastos e células B, e reagentes de inflamação de fase aguda. Reduções foram observadas em: níveis séricos do receptor solúvel de interleucina-2, um marcador da ativação do linfócito T; interleucina-6 sérica, um produto dos macrófagos ativados e dos sinoviócitos semelhantes a fibroblastos; fator reumatoide, um autoanticorpo produzido por células plasmáticas; e proteína C reativa, um reagente de inflamação da fase aguda. Além disso, níveis séricos de metaloproteínase-3 de matriz, que causa destruição da cartilagem e remodelagem do tecido, foram reduzidos. Reduções no TNFα sérico também foram observadas. Essas alterações são compatíveis com o mecanismo de ação desse modulador seletivo de coestimulação.

Farmacocinética

• Adultos sadios e Adultos com AR – Administração Intravenosa A farmacocinética do abatacepte foi estudada em indivíduos adultos sadios após uma única infusão intravenosa de 10 mg/kg e em pacientes com AR após múltiplas infusões intravenosas de 10 mg/kg (vide a Tabela 8).

Tabela 8: Parâmetros Farmacocinéticos (Média, Variação) em Indivíduos Saudáveis e em Pacientes com AR Após Infusão(ões) intravenosa(s) de 10 mg/kg Parâmetro farmacocinético Indivíduos Sadios (Após 10 mg/kg de dose única) n=13 Pacientes com AR (Após doses múltiplas de 10 mg/kg a) n=14 Concentração de Pico (Cmax) [mcg/mL] 292 (175-427) 295 (171-398) Meia-vida terminal (t1/2) [dias] 16,7 (12-23) 13,1 (8-25) Clearance sistêmico (CL) [mL/h/kg] 0,23 (0,16 -0,30) 0,22 (0,13 -0,47) Volume de distribuição (Vss) [L/kg] 0,09 (0,06 -0,13) 0,07 (0,02 -0,13) a Infusões intravenosas múltiplas foram administradas nos D ias 1, 15, 30 e em seguida mensalmente.

A farmacocinética do abatacepte em pacientes com AR e em pacientes sadios pareceu ser comparável. Em pacientes com AR, após infusões intravenosas múltiplas, a farmacocinética do abatacepte mostrou aumentos proporcionais de Cmax e AUC com a variação da dose de 2 mg/kg a 10 mg/kg. A 10 mg/kg, a concentração sérica pareceu atin gir um estado de equilíbrio no D ia 60 com uma concentração de vale (variação) média de 24 (1-66) mcg/mL. Nenhum acúmulo sistêmico de abatacepte ocorreu por ocasião da continuação do tratamento repetido com 10 mg/kg em intervalos mensais em pacientes com AR.

As análises farmacocinéticas da população em pacientes com AR revelaram que havia uma tendência em relação a um clearance mais elevado de abatacepte com o aumento do peso corporal. Idade e sexo (quando corrigidos em relação ao peso corporal) não afetaram o clearance. Metotrexato (MTX) concomitante, antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), corticosteroides e agentes inibidores de TNF não influenciaram o clearance do abatacepte.

• Artrite Idiopática Juvenil - Administração Intravenosa (IV) Uma análise farmacocinética da população dos dados da concentração sérica do abatacepte de pacientes com AIJ de 6 a 17 anos de idade após a administração de 10 mg/kg do abatacepte revelou que o clearance estimado do abatacepte, quando normalizado em relação ao peso corporal basal, foi mais elevado em pacientes com AIJ (0,44 mL/h/kg) em comparação a pacientes adultos com AR (0,3 mL/h/kg). Após considerar o efeito do peso corporal, o clearance do abatacepte não esteve relacionado à idade ou ao sexo. As estimativas médias para volume de distribuição e meia-vida de eliminação foram 0,12 L/kg e 11,2 dias, respectivamente. Como consequência do clearance mais elevado normalizado pelo peso corporal em pacientes com AIJ, a exposição sistêmica estimada do abatacepte foi mais baixa do que a observada em adultos, de tal forma que as concentrações médias (variação) de pico e de vale observadas foram 217 (58 a 700) e 11,9 (0,15 a 44,6) mcg/mL, respectivamente, em pacientes com AIJ que receberam 10 mg/kg de abatacepte comparado com 235 (80 a 599) e 12,8 (0,61 a 51,6) mcg/mL, respectivamente, em pacientes adultos com AR que receberam doses de abatacepte diferenciadas pelo peso coporal aproximadando-se de 10 mg/kg. A administração de outras medicações concomitantes, como metotrexato, corticosteroides e NSAIDs não influenciou o clearance do abatacepte em pacientes com AIJ.
• Artrite Idiopática Juvenil - Administração Subcutânea (SC) A farmacocinética do abatacepte para injeção subcutânea foi estudada em pacientes com 2 a 17 anos de idade.

O estado de equilíbrio de abatacepte foi alcançado no dia 85 após a administração subcutânea semanal de abatacepte por peso corporal. Concentrações de vale comparáveis entre níveis de peso e faixas etárias foram alcançadas pelo regime de administração subcutânea em níveis de peso corporal. A concentração de vale média (intervalo) de abatacepte no dia 113 foi de 46,2 mcg/mL (13,4 a 96,2 mcg / mL), 48,0 mcg/mL (22,4 a 122,1 mcg/mL) e 38,5 mcg / mL (9,3 a 73,2 mcg/mL) em pacientes pediátricos com AIJ com peso de 10 a <25 kg, 25 a <50 kg e ≥50 kg, respectivamente.

A farmacocinética do abatacepte é semelhante em pacientes adultos com AR e pacientes pediátricos com AIJ, exceto pela maior absorção SC em pacientes com AIJ. A biodisponibilidade (F) SC aumentou 28% e a constante de taxa de absorção (KA) foi maior em pacientes com AIJ do que com AR.

Consistente com os dados intravenosos, as análises de farmacocinética da população para o abatacepte subcutâneo em pacientes com AIJ revelaram que houve uma tendência para um clearance mais elevado do abatacepte com o aumento do peso corporal. Idade e sexo (quando corrigidos em relação ao peso corporal) não afetaram o clearance aparente. A medicação concomitante, como metotrexato, corticosteroides e AINEs, não influenciou o clearance aparente do abatacepte.

• Artrite Reumatoide - Administração Subcutânea O abatacepte apresentou farmacocinética linear após administração subcutânea (SC) em adultos com AR. A média (faixa) da Cmin e Cmax no estado de equilíbrio observada após 85 dias de tratamento foi de 32,5 mcg/mL (6,6 a 113,8 mcg/mL) e 48,1 mcg/mL (9,8 a 132,4 mcg/mL), respectivamente. A biodisponibilidade do abatacepte após administração subcutânea comparada com a administração intravenosa é de 78,6%. As estimativas médias para o clearance sistêmico (0,28 mL/h/kg), volume de distribuição (0,11 L/kg) e meia-vida terminal (14,3 dias) foram comparáveis entre a administração subcutânea e intravenosa.

Um único estudo foi conduzido para determinar o efeito do uso da monoterapia de ORENCIA ® na imunogenicidade após a administração subcutânea sem uma dose de ataque IV. Quando a dose de ataque IV não foi administrada, uma concentração de vale média de 12,6 mcg/mL foi atingida após 2 semanas de administração. Neste estudo, a resposta de eficácia ao longo do tempo se mostrou consistente com estudos que incluíram uma dose de ataque IV. No entanto, o efeito da ausência de dose de ataque IV no início de ação não foi formalmente estudado.

As análises farmacocinéticas da população para o abatacepte SC em pacientes adultos com AR revelaram que havia uma tendência em direção ao aumento do clearance de abatacepte com o aumento do peso corporal, o que foi consistente com os dados IV. A idade e o sexo (quando corrigidos para o peso corporal) não afetaram o clearance aparente. As medicações concomitantes, como o MTX, os corticosteroides e os AINEs, não influenciaram o clearance aparente do abatacepte.

• Artrite psoriásica em adultos No estudo PsA-I, após a administração SC semanal de abatacepte com 125 mg, o estado de equilíbrio do abatacepte foi alcançado no Dia 57, com médias geométricas (CV%) até concentrações de vale (Cmin) variando de 22,3 (54,2%) a 25,6 mcg/mL (47,7%) nos Dias 57 a 169, respectivamente. No Estudo PsA-II, após a administração IV mensal de abatacepte com 3 diferentes regimes de administração (3/3 mg/kg, 10/10 mg/kg e 30/10 mg/kg), o estado de equilíbrio do abatacepte foi relacionado à dose. As Cmin médias geométricas (CV%) no Dia 169 foram de 7,8 mcg/mL (56,3%), 24,3 mcg/mL (40,8%) e 26,6 mcg/mL (39,0%) para os regimes de administração mensal de 3/3 mg/kg, 10/10 mg/kg e 30/10 mg/kg, respectivamente.

Consistentemente com os resultados para AR (artrite reumatoide), as análises farmacocinéticas da população para o abatacepte em pacientes com APs revelaram que houve uma tendência de um clearance (L/h) mais elevado do abatacepte com o aumento do peso corporal. Além disso, em relação aos pacientes com AR com o mesmo peso corporal, o clearance do abatacepte em pacientes com APs foi aproximadamente 8% mais baixo, resultando em exposições mais altas ao abatacepte em pacientes com APs. Essa discreta diferença nas exposições entre as duas doenças, no entanto, não é considerada clinicamente significativa.

Metabolismo e eliminação Não foram realizados estudos para avaliar o metabolismo ou a eliminação do abatacepte em humanos.

Devido a considerações estéricas e hidrofílicas, o abatacepte não seria metabolizado por enzimas hepáticas do citocromo P450. Devido ao seu alto peso molecular, não se espera a eliminação renal de abatacepte.

População especial Nenhum estudo formal foi conduzido para examinar os efeitos da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética do abatacepte.

Contraindicações orencia

® não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao abatacepte ou a quaisquer de seus componentes.

Advertências e precauções

• Combinação com agentes inibidores do TNF Em estudos clínicos intravenosos controlados por placebo, os pacientes que recebem terapia concomitante de ORENCIA ® e agentes inibidores do TNF apresentaram mais infecções (24%) e infecções graves (2,2%) em comparação aos pacientes tratados apenas com agentes inibidores do TNF (19% e 0,8%, respectivamente) (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS - Infecções). A terapia concomitante com ORENCIA ® e um agente inibidor do TNF não é recomendada. Ao fazer a transição da terapia com agentes inibidores do TNF para a terapia com ORENCIA ®, os pacientes devem ser monitorados para sinais de infecção.
• Hipersensibilidade Reações de hipersensibilidade podem ser observadas durante o tratamento com qualquer proteína injetável.

Essas reações foram relatadas com a administração de ORENCIA ® em estudos clínicos, nos quais os pacientes não precisavam receber pré-tratamento para evitar reações de hipersensibilidade. A ocorrência de anafilaxia permaneceu rara ao longo dos períodos duplo-cego e cumulativo. Hipersensibilidade foi incomumente reportada. Outros eventos potencialmente associados com a hipersensibilidade à droga, como hipotensão, urticária e dispneia, que ocorreram dentro de 24 horas da infusão de ORENCIA ®, foram incomuns. Anafilaxia e reações anafilactóides podem ocorrer após a primeira infusão e pode ser fatal. Na experiência pós-comercialização, um caso de anafilaxia fatal após a primeira infusão de ORENCIA ® foi relatada. Se ocorrer uma reação anafilática ou outra reação alérgica grave, a administração de ORENCIA ® IV ou SC deve ser interrompida imediatamente com a utilização de terapia apropriada, e o uso de ORENCIA ® deve ser permanentemente descontinuado.

• Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP):

Foram notificados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) em pacientes que receberam abatacepte, principalmente em combinação com outros medicamentos imunossupressores. A LMP pode ser fatal e deve ser considerada no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com novo início ou agravamento de sintomas neurológicos, psiquiátricos e cognitivos. Se ocorrerem sintomas sugestivos de uma LMP durante a terapia com ORENCIA ®, o tratamento com ORENCIA ® deve ser interrompido e devem ser iniciadas medidas de diagnóstico apropriadas.

• Efeitos no sistema imunológico Existe a possibilidade de que drogas que afetam o sistema imunológico, incluindo ORENCIA ®, afetem as respostas à vacinação e às defesas do hospedeiro contra infecções e malignidades.
• Infecções Infecções graves, incluindo sepsis e pneumonia, têm sido reportadas em pacientes recebendo

ORENCIA ®. Algumas infecções foram fatais. Muitas das infecções graves ocorreram com pacientes em tratamento com terapia imunossupressora concomitante que além da doença, pode predispô-los a infecções. Os médicos devem tomar cuidado ao considerar o uso de ORENCIA ® em pacientes com um histórico de infecções recorrentes, condições subjacentes que podem predispô-los a infecções ou infecções crônicas, latentes ou localizadas. Pacientes que desenvolveram uma nova infecção durante o tratamento com ORENCIA ® devem ser cuidadosamente monitorados. A administração de ORENCIA ® deve ser descontinuada se um paciente desenvolver uma infecção grave (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS - Infecções). Uma taxa mais elevada de infecções graves foi observada em pacientes com AR adulta tratados concomitantemente com agentes inibidores do TNF e ORENCIA ® (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Uso Concomitante com Agentes Inibidores do TNF).

Nos estudos clínicos controlados por placebo, de 2653 pacientes tratados com ORENCIA ® e 1485 que receberam placebo, dois casos de tuberculose foram reportados, um no grupo do ORENCIA ® e um no grupo do placebo. Ao tratar pacientes com terapias que modulam o sistema imunológico, é adequado realizar a triagem para infecções de tuberculose, como foi o caso dos pacientes nesses estudos clínicos. ORENCIA ® não foi estudado em pacientes com teste positivo para tuberculose, e a segurança de ORENCIA ® em indivíduos com tuberculose latente é desconhecida. Pacientes positivos na seleção para tuberculose devem ser tratados com a prática médica padrão antes da terapia com

Orencia ®.

Tratamentos antirreumáticos têm sido associados com reativação da hepatite B. Portanto, avaliação para hepatite viral deve ser realizada de acordo com os guias publicados antes do início do tratamento com ORENCIA ®. Nos estudos clínicos com ORENCIA ®, pacientes que tiveram resultado positivo para hepatite B foram excluídos do estudo.

• Malignidades O papel potencial de ORENCIA ® no desenvolvimento de malignidades em humanos é desconhecido.

As frequências de malignidades nos estudos clínicos controlados por placebo foram similares para os pacientes tratados com ORENCIA ® e os tratados com placebo (1,2% e 0,9% respectivamente) (vide 9. REAÇÕES ADVERSAS - Malignidades).

Existem relatos de câncer de pele não-melanoma em pacientes em uso de abatacepte. Recomenda-se avaliações periódicas de pele para todos os pacientes, em especial para pacientes portadores de fatores de risco para câncer de pele.

• Teste de glicose sérica Os sistemas de monitoramento de glicose baseados na glicose desidrogenase pirroloquinolinequinona (GDH-PQQ) podem reagir com a maltose presente em ORENCIA ® para administração intravenosa, resultando em leituras falsas de elevação de glicose sanguínea no dia da infusão. Pacientes que necessitam de monitoramento de glicose sanguínea devem ser aconselhados a considerar métodos que não reagem com maltose (vide 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS -Interação com testes laboratoriais).

ORENCIA ® para administração subcutânea não contém maltose.

Atenção diabéticos: ORENCIA ® para administração intravenosa contém açúcar (maltose) e

ORENCIA ® para administração subcutânea contém açúcar (sacarose).

• Imunizações Vacinas vivas não devem ser administradas concomitantemente com ORENCIA ® ou dentro de 3 meses após sua descontinuação. Nenhum dado está disponível sobre a transmissão secundária da infecção por pessoas que recebem vacinas vivas a pacientes que recebem ORENCIA ®. Drogas que afetam o sistema imunológico, incluindo ORENCIA ®, podem distorcer a eficácia de algumas imunizações. Os pacientes tratados com ORENCIA ® podem receber concomitantemente vacinas inativas.

As respostas à vacina pneumocócica e à vacina influenza inativada foram estudadas em pacientes que receberam ORENCIA ®. A vacinação com a vacina pneumocócica 23-valente padrão foi estudada em voluntários sadios para avaliar o efeito de ORENCIA ® na resposta imune à vacina pneumocócica.

Este estudo sugere que ORENCIA ® pode atenuar a eficácia da resposta imune, mas não inibiu de forma significativa a capacidade de indivíduos sadios de desenvolver uma resposta imunológica clinicamente significativa ou positiva (um aumento de pelo menos 2 vezes acima da linha de base) para vacinas pneumocócicas 23-valente. ORENCIA ® foi avaliado em um estudo aberto em pacientes com AR com administração da vacina pneumocócica 23-valente. Após a vacinação pneumocócica, a maioria dos pacientes tratados com ORENCIA ® (62/112) foi capaz de montar uma resposta imunitária adequada de pelo menos um aumento de duas vezes nos níveis de anticorpos à vacina polissacarídica.

ORENCIA ® também foi avaliado em um estudo aberto em pacientes com artrite reumatoide com a administração da vacina contra o vírus influenza sazonal trivalente. Após a vacinação contra influenza, 73 de 119 pacientes tratados com ORENCIA ® sem níveis de anticorpos protetores no início do estudo foram capazes de elevar uma resposta imunitária adequada de pelo menos um aumento de 4 vezes no título de anticorpos para vacina influenza trivalente.

• Gravidez Não há nenhum estudo em mulheres grávidas. ORENCIA ® deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

• Lactação O abatacepte pode atravessar a placenta para o soro de crianças nascidas de mulheres tratadas com abatacepte durante a gravidez. Consequentemente, essas crianças podem estar com maior risco de contrair uma infecção. A segurança da administração de vacinas vivas a crianças expostas ao abatacepte no útero é desconhecida.

A administração de vacinas vivas a crianças expostas ao abatacepte no útero não é recomendada por 10 semanas após a última exposição da mãe ao abatacepte durante a gravidez.

O abatacepte demonstrou estar presente no leite do rato. Não se sabe se o abatacepte é excretado no leite humano. As mães devem ser orientadas a não amamentar caso estejam recebendo

Orencia ®.

• Carcinogênese, mutagênese, fertilidade e efeitos teratogênicos Em um estudo da carcinogênese em camundongos, ocorreram aumentos na incidência de linfomas malignos e tumores de glândula mamária (em fêmeas). A incidência elevada de linfomas e de tumores mamários observada em camundongos tratados com abatacepte pode estar associada à redução do controle do vírus da leucemia murina e do vírus do tumor mamário em camundongos, respectivamente, na presença de imunomodulação a longo prazo. Em um estudo de toxicidade de um ano em macacos cynomolgus, abatacepte não esteve associado a nenhuma toxicidade significativa relacionada ao medicamento. Os efeitos farmacológicos reversíveis consistiram em reduções mínimas transitórias na imunoglobulina G sérica e na depleção linfoide mínima a grave de centros germinais no baço e/ou nos linfonodos. Não foi observada nenhuma evidência de linfomas ou alterações morfológicas pré-neoplásicas, apesar da presença de um vírus (linfocriptovírus) conhecido por causar essas lesões em macacos imunossuprimidos dentro do escopo desse estudo.

Não foi observada nenhuma mutagenicidade ou clastogenicidade com abatacepte em uma série de estudos in vitro. Em ratos, abatacepte não exerceu nenhum efeito adverso sobre a fertilidade masculina ou feminina. A relevância desses achados para o uso clínico de ORENCIA ® é desconhecida.

Constatou-se que abatacepte não é teratogênico em camundongos em doses de até 300 mg/kg e em ratos e coelhos em doses de até 200 mg/kg ao dia (29 vezes uma dose humana de 10 mg/kg, com base na AUC em ratos e coelhos). Ratas tratadas com abatacepte a cada três dias durante o início da gestação e durante o período de lactação não apresentaram nenhum efeito adverso nos filhotes em doses de até 45 mg/kg (3 vezes uma dose humana de 10 mg/kg, com base na AUC). Em uma dose de 200 mg/kg (11 vezes uma dose humana de 10 mg/kg, com base na AUC), alterações da função imunológica foram observadas, e consistiram em um aumento de 9 vezes na resposta de anticorpo dependente da célula T em filhotes fêmeas e inflamação da tireoide em uma filhote fêmea de um total de 10 machos e 10 fêmeas avaliados. Não foi determinado se esses achados indicam um risco de desenvolvimento de doenças autoimunes em humanos com exposição ao abatacepte no útero. Abatacepte demonstrou atravessar a placenta. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são indicativos da resposta em humanos, ORENCIA ® deve ser utilizado durante a gravidez apenas se claramente necessário. Não há nenhum estudo adequado e bem controlado em mulheres grávidas.

• Toxicologia e/ou Farmacologia Animal Estudos em ratos expostos a ORENCIA ® demonstraram anormalidades do sistema imunológico, incluindo uma baixa incidência de infecções que levaram à morte (ratos jovens), bem como inflamação da tireoide e do pâncreas (ratos jovens e adultos). Estudos em camundongos e macacos adultos não demonstraram achados semelhantes. O aumento da suscetibilidade a infecções oportunistas observado em ratos jovens pode estar associado à exposição ao abatacepte antes do desenvolvimento de respostas de memória. A relevância desses resultados a humanos com mais de 6 anos de idade (nos quais o sistema imunológico está altamente desenvolvido) é desconhecida.
• Uso pediátrico
• Administração intravenosa (IV)

ORENCIA ® é indicado para redução dos sinais e sintomas em pacientes pediátricos a partir dos 6 anos de idade com artrite idiopática juvenil poliarticular moderadamente a gravemente ativa. ORENCIA ® pode ser utilizado em monoterapia ou concomitantemente com o MTX.

A segurança e a eficácia de ORENCIA ® em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade não foram estabelecidas. Portanto, ORENCIA ® não é recomendado para uso em pacientes com menos de 6 anos de idade.

A segurança e a eficácia de ORENCIA ® em pacientes pediátricos para usos diferentes de artrite idiopática juvenil não foram estabelecidas.

• Administração subcutânea (SC)

ORENCIA ® SC não é aprovado para a pacientes pediátricos pesando menos de 50 Kg. A segurança e eficácia de Orencia ® SC 125 mg não foi estabelecida em pacientes pediátricos com menos de 50kg.

• Uso geriátrico Um total de 404 pacientes com 65 anos de idade ou mais, incluindo 67 pacientes com 75 anos de idade ou mais, receberam ORENCIA ® em estudos clínicos placebo controlado. Eficácia semelhante foi observada nesses pacientes e em pacientes mais jovens. A frequência de infecção grave e malignidade entre pacientes tratados com ORENCIA ® com mais de 65 anos foi maior do que aqueles com menos de 65. Como há uma maior incidência de infecções e malignidades na população idosa em geral, deve-se ter cuidado ao tratar idosos.

Interações medicamentosas

A administração concomitante de um agente inibidor do TNF com ORENCIA ® está associada a um risco elevado de infecções graves. A terapia concomitante de ORENCIA ® e agentes inibidores do TNF não é recomendada (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Uso Concomitante com Antagonistas do TNF).

Não há experiência suficiente para avaliar a segurança e a eficácia de ORENCIA ® administrado concomitantemente com outra terapia biológica para artrite reumatoide, como anakinra e, portanto, tal uso não é recomendado.

ORENCIA ® não foi estudado em combinação com agentes que depletam a contagem de linfócitos. Tal combinação poderia potencializar os efeitos de ORENCIA ® sobre o sistema imune (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Efeitos no sistema imunológico).

Análises farmacocinéticas da população revelaram que MTX, NSAIDs, corticosteroides e agentes inibidores do TNF não influenciaram o clearance do abatacepte (vide Farmacocinética).

Interação com testes laboratoriais

• Teste de glicose sérica Drogas parenterais contendo maltose podem interferir com a leitura do monitor de glicose sanguínea que utilizam tiras-teste com glicose desidrogenase pirroloquinolinequinona (GDH-PQQ). Os sistemas de monitoração de glicose baseada na GDH-PQQ podem reagir com a maltose presente no ORENCIA ® para administração IV, resultando em leituras falsas de elevação de glicose sanguínea no dia da infusão. Quando receber ORENCIA ® para administração IV, pacientes que necessitam de monitoração de glicose sanguínea devem ser aconselhados a considerar métodos que não reagem com maltose, como aqueles testes baseados em glicose desidrogenase nicotina adenina dinucleotídeo (GDH-NAD), glicose oxidase, glicose hexoquinase.

ORENCIA ® para administração subcutânea não contém maltose. Sendo assim, pacientes não necessitam alterar seu monitoramento de glicose.

Cuidados de armazenamento do medicamento

Administração Intravenosa:

Proteja os frascos-ampola da luz e armazene na embalagem original até o momento do uso. O pó liofilizado de ORENCIA ® deve ser refrigerado de 2ºC a 8ºC.

A solução intravenosa de ORENCIA ® completamente diluída deve ser armazenada a temperatura ambiente (até 25ºC) ou refrigerada de 2ºC a 8ºC antes do uso. A infusão da solução de ORENCIA ® completamente diluída deve ser utilizada dentro de 24 horas após a reconstituição dos frascos-ampola de ORENCIA ®.

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Depois de preparado, ORENCIA ® IV pode ser utilizado em 24 horas.

Administração Subcutânea:

ORENCIA ® solução injetável para administração subcutânea deve ser armazenada na embalagem original para proteger da luz e refrigerada de 2°C a 8°C. Não congelar.

Prazo de validade: 30 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

ORENCIA ® para infusão intravenosa é fornecido como um pó liofilizado estéril, branco, sem conservantes para administração parenteral. Após a reconstituição com 10 mL de Água Estéril para Injeção, USP, a solução de

ORENCIA ® deve ser de clara e incolor a amarelo pálido, com uma variação de pH de 7,2 a 7,8.

A solução injetável de ORENCIA ® para administração subcutânea é fornecida como uma solução estéril, livre de conservantes e pronta para uso como injeção subcutânea. O produto para injeção subcutânea é fornecido em uma seringa de vidro preenchida descartável de dose única com um dispositivo de segurança para guarda da agulha (BD UltraSafe Passive) e extensores de apoio. A seringa de vidro Tipo I possui uma borracha do êmbolo (stopper) revestida e uma agulha de metal inoxidável fixa (parede fina de 29-gauge (29G), e 1,25 cm) coberta por um protetor de agulha rígido. Quando utilizado em um ângulo de 45 graus, os resultados da injeção em uma profundidade nominal é de 9 mm. Um excesso suficiente de abatacepte é acrescentado em cada seringa para compensar as perdas na seringa e agulha, de forma que 1,0 mL de solução contendo 125 mg de abatacepte possa ser dispensado por injeção subcutânea. A solução subcutânea é límpida, incolor a amarelo pálido, com pH de 6,8 a 7,4.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar

Posologia Orencia ® pode ser administrado por infusão intravenosa (IV) ou injeção subcutânea (SC) Não há estudos dos efeitos de ORENCIA ®, administrado por vias não recomendadas. Então, para segurança e para eficácia, desta apresentação, a administração deve ser somente pela via intravenosa ou subcutânea (seringa preenchida).

• Artrite Reumatoide (AR) Para pacientes adultos com AR, ORENCIA ® deve ser administrado como infusão intravenosa (IV) ou por injeção subcutânea (SC). ORENCIA ® pode ser utilizado em monoterapia ou concomitantemente com DMARDs sintéticos.

Metotrexato, outras DMARDs sintéticos, corticosteroides, salicilatos, drogas antiinflamatórias não esteroidais (NSAIDs) ou analgésicos podem ser utilizados durante o tratamento com ORENCIA ®.

Regime de Administração IV:

ORENCIA ® (IV) deve ser administrado como infusão intravenosa de 30 minutos, utilizando-se a dosagem com base na variação de peso especificada na Tabela 9. Após a administração IV inicial, uma infusão intravenosa deve ser administrada 2 e 4 semanas após a primeira infusão, e depois a cada 4 semanas.

Tabela 9: Doses de ORENCIA® para infusão intravenosa em pacientes adultos com AR Peso Corporal do Paciente Dose Número de Frascos-ampola a < 60 kg 500 mg 2 60 a 100 kg 750 mg 3 > 100 kg 1 grama 4 a Cada frasco-ampola contém 250 mg de abatacepte para administração.

Regime de Administração SC:

O ORENCIA ® SC deve ser administrado uma vez por semana por injeção subcutânea na dose de 125 mg, independentemente do peso, e pode ser iniciado com ou sem uma dose de ataque IV (vide 3.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética). Para os pacientes que iniciarem o tratamento com uma dose de ataque IV, o ORENCIA ® deverá ser iniciado como uma infusão intravenosa única administrada com base na Tabela 9, seguida pela primeira injeção subcutânea de 125 mg.

Os pacientes que tiverem o tratamento com o ORENCIA ® intravenoso substituído pela administração subcutânea, deverão receber a primeira dose subcutânea em vez da próxima dose intravenosa programada.

• Artrite Idiopática Juvenil Regime de Administração IV:

A dose recomendada de ORENCIA ® para pacientes com 6 a 17 anos de idade com artrite idiopática juvenil que pesam menos de 75 kg é de 10 mg/kg calculada com base no peso corporal do paciente em cada administração. Os pacientes pediátricos com peso igual ou superior a 75 kg devem receber ORENCIA ® seguindo-se o esquema posológico para adultos, não superando uma dose máxima de 1000 mg. ORENCIA ® deve ser administrado em infusão intravenosa de 30 minutos. Após a administração inicial, ORENCIA ® deve ser administrado 2 e 4 semanas após a primeira infusão e a cada 4 semanas subsequentemente. Qualquer porção não utilizada nos frascos-ampola deve ser imediatamente descartada.

Regime de Administração SC:

Não administrar em pacientes pediátricos com menos de 50kg. Não titule a dose. A dose semanal recomendada da solução injetável de ORENCIA ® SC em seringa preenchida para pacientes com peso corporal maior ou igual a 50 kg com artrite idiopática juvenil poliarticular é de 125 mg e deve ser iniciada sem uma dose de ataque intravenosa.

Os pacientes que mudem da terapia intravenosa com abatacepte para a administração subcutânea devem administrar a primeira dose subcutânea ao invés da próxima dose intravenosa programada.

• Artrite Psoriásica (AP) em Adultos:

Para pacientes adultos com APs, ORENCIA ® pode ser administrado na forma de uma infusão intravenosa (IV) ou de uma injeção subcutânea (SC). ORENCIA ® pode ser usado com ou sem DMARDs sintéticos.

Regime de Administração IV

ORENCIA ® IV deve ser administrado na forma de uma infusão intravenosa de 30 minutos utilizando a administração com base na faixa de peso especificada na Tabela 10. Após a administração intravenosa inicial, uma infusão intravenosa deve ser administrada em 2 e 4 semanas após a primeira infusão e a cada 4 semanas depois disso.

Tabela 10: Dose de ORENCIA® para Infusão Intravenosa em Pacientes Adultos com APs Peso Corporal do Paciente Dose Número de Frascos a Menos de 60 kg 500 mg 2 60 a 100 kg 750 mg 3 Mais de 100 kg 1000 mg 4 a Cada frasco fornece 250 mg de abatacepte para administração.

Regime de Administração SC

ORENCIA ® SC deve ser administrado semanalmente com uma dose de 125 mg por injeção subcutânea, sem a necessidade de uma dose de ataque IV.

Os pacientes que realizarem uma troca da terapia intravenosa para a administração subcutânea de ORENCIA ® devem administrar a primeira dose subcutânea ao invés da próxima dose intravenosa programada.

• Insuficiência renal, insuficiência hepática

ORENCIA ® não foi estudado nessas populações de pacientes. Não é possível fazer nenhuma recomendação de dose (vide 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética).

• Pacientes Pediátricos e Adolescentes Regime de Administração IV:

A segurança e a eficácia de ORENCIA ® para administração intravenosa em pacientes com menos de 6 anos de idade não foram avaliadas em nenhuma de suas indicações.

Regime de Administração SC:

ORENCIA ® SC não é aprovado para a pacientes pediátricos pesando menos de 50 Kg.

• Pacientes Geriátricos Nenhum ajuste de dose é necessário (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Uso geriátrico).

Instruções de Preparo e Administração

• Preparação e Administração IV:

Use técnica asséptica.

ORENCIA ® não deve ser utilizado com seringas siliconizadas.

ORENCIA ® IV é fornecido como um pó liofilizado em frasco-ampola de uso único sem conservantes. Cada frasco-ampola de ORENCIA ® deve ser reconstituído com 10 mL de Água Estéril para Injeção. Imediatamente após a reconstituição, o produto deve ser novamente diluído em 100 mL de cloreto de sódio para injeção a 0,9%. A infusão da solução totalmente diluída de ORENCIA ® deve ser concluída em até 24 horas da reconstituição dos frascos de ORENCIA ®. A solução totalmente diluída de ORENCIA ® pode ser armazenada em temperatura ambiente (até 25ºC) ou refrigerada em 2ºC a 8ºC antes do uso.

• 1) Consulte a Tabela 9 para a dose e o número de frascos-ampolas de ORENCIA ® necessários. Cada frasco de

ORENCIA ® fornece 250 mg do abatacepte para administração.

• 2) Reconstitua o pó de ORENCIA ® em cada frasco com 10 mL de água estéril para injeção utilizando a SERINGA DESCARTÁVEL SEM SILICONE FORNECIDA JUNTO COM CADA FRASCO (Evite agitar por muito tempo ou de maneira vigorosa). Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado em conformidade com as exigências locais e uma agulha de calibre 18-21. Remova a tampa do frasco e limpe a borda com um swab de álcool. Insira a agulha da seringa no frasco através do centro da tampa de borracha e direcione o fluxo da água estéril para injeção para a parede de vidro do frasco. Não utilize o frasco caso não haja vácuo. Para minimizar a formação de espuma em soluções de ORENCIA ®, o frasco deve ser girado suavemente até que os conteúdos estejam totalmente dissolvidos. Evite a agitação prolongada ou vigorosa.

NÃO AGITE. Ao concluir a dissolução do pó liofilizado, o frasco deve ser perfurado com uma agulha para dissipar a espuma que possa estar presente. A solução deve ser clara e incolor a amarelo claro. Não a utilize caso haja presença de partículas, descoloração ou outras partículas estranhas. Após a reconstituição, a concentração do abatacepte no frasco será de 25 mg/mL.

• 3) A solução reconstituída de ORENCIA ® deve ser novamente diluída em 100 mL da maneira como segue. De uma bolsa ou um frasco de infusão de 100 mL, retire um volume de cloreto de sódio para injeção a 0,9% correspondente ao volume dos frascos reconstituídos de ORENCIA ® (para 2 frascos, remova 20 mL, para 3 frascos, remova 30 mL, para 4 frascos, remova 40 mL). Adicione lentamente a solução reconstituída de

ORENCIA ® de cada frasco à bolsa ou ao frasco de infusão, utilizando uma SERINGA DESCARTÁVEL SEM SILICONE FORNECIDA COM CADA FRASCO. Misture suavemente. NÃO AGITE A BOLSA OU O FRASCO. A concentração final do abatacepte na bolsa ou no frasco dependerá da quantidade de medicamento adicionada, mas será de no máximo 10 mg/mL. Qualquer porção não utilizada nos frascos deve ser descartada imediatamente.

• 4) Antes da administração, a solução de ORENCIA ® deve ser visualmente inspecionada quanto a material particulado e à descoloração. Descarte a solução caso qualquer material particulado ou descoloração seja observado.
• 5) Toda a solução completamente diluída de ORENCIA ® deve ser administrada durante um período de 30 minutos e com um conjunto de infusão e um filtro estéril, apirogênico e de baixa ligação proteica (tamanho do filtro de 0,2 a 1,2 μm).
• 6) A infusão de ORENCIA ® não deve ser realizada concomitantemente na mesma linha intravenosa com outros agentes. Nenhum estudo de compatibilidade física ou bioquímica foi realizado para avaliar a administração concomitante de ORENCIA ® com outros agentes.
• Preparação e Administração SC:

O conteúdo da seringa de vidro preenchida descartável de ORENCIA ® SC (1 mL com 125 mg) não deve ser utilizado para administração infusional IV.

A injeção de ORENCIA ® SC deve ser realizada sob orientação de um médico ou profissional da área da saúde habilitado. O paciente poderá se autoinjetar com ORENCIA ® SC se, após ter sido adequadamente treinado na técnica de injeção subcutânea, um médico/profissional da área da saúde habilitado determinar que isto seja apropriado. Os pacientes deverão ser instruídos a seguir as orientações apresentadas nas Instruções de Uso ao Paciente/Cuidador para obter maiores informações sobre a administração subcutânea da medicação.

Produtos parenterais devem ser visualmente inspecionados para a oportuna detecção de matéria particulada ou descoloração antes da administração, sempre que a solução e a embalagem permitirem. Não devem ser utilizadas as seringas preenchidas de ORENCIA ® SC que apresentarem matéria particulada ou descoloração. A solução de ORENCIA ® SC deve ser límpida e incolor a amarelo pálido. Qualquer resto de produto que permanecer na seringa preenchida após a correta administração não deverá ser utilizado.

Os pacientes que estiverem utilizando ORENCIA ® para administração subcutânea deverão ser instruídos a injetar todo o conteúdo da seringa (1,0 mL, o que fornece 125 mg de abatacepte) cada vez que utilizada, de acordo com a prescrição médica e com as orientações apresentadas na bula para o Paciente e nas Instruções de Uso ao Paciente/Cuidador.

Os locais de injeção deverão ser alternados e as injeções nunca deverão ser administradas em áreas onde a pele esteja flácida, tenha hematomas, esteja vermelha ou rígida.

O medicamento é somente para uso único. Após remover a seringa preenchida do refrigerador, deve-se aguardar que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente esperando por 30 minutos antes de injetar ORENCIA ®. O processo de aquecimento não deve ser acelerado de forma alguma , por exemplo, usando microondas ou colocando a seringa preenchida em água morna. A seringa não deve ser agitada.

Qualquer produto inutilizado ou material perdido deve ser dispensado de acordo com os requerimentos locais.

Reações adversas

Experiência de Estudos Clínicos em AR Geral Em nove estudos clínicos controlados por placebo com 2653 pacientes com ORENCIA ® e 1485 pacientes com placebo (IM101102, IM101100, IM101029, IM101031 e IM101101, IM101023, IM101043, IM101063 e IM101226), a maioria dos pacientes nesses estudos estava tomando MTX (67,8% com ORENCIA ®, 63,3% com placebo). Outras medicações concomitantes incluíam: NSAIDs (79,0% com ORENCIA ®, 79,6% com placebo); corticosteroides sistêmicos (51,6% com ORENCIA, 49,4% com placebo); terapia com DMARD não biológico, mais comumente com cloroquina/hidroxicloroquina, leflunomida e/ou sulfasalazina (14,4% com ORENCIA ®, 15,1% com placebo); agentes inibidores do TNF, principalmente etanercepte (6,2% com ORENCIA ®, 5,0% com placebo) e anakinra (0,8% com ORENCIA ® 0,7% com placebo).

Em estudos clínicos com ORENCIA ® controlados por placebo, reações adversas ao medicamento (RAMs) (eventos adversos com no mínimo uma possível relação causal com o tratamento) foram relatados em 49,4% dos pacientes tratados com ORENCIA ® e 45,8% dos pacientes tratados com placebo. As RAMs relatadas com mais frequência (≥ 5%) entre os pacientes tratados com ORENCIA ® foram cefaleia e náusea.

A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento em decorrência de RAMs foi de 3,0% para pacientes tratados com ORENCIA ® e de 2,0% para pacientes tratados com placebo.

A seguir, encontram-se as RAMs que ocorreram com maior frequência (diferença > 0,2%) em pacientes tratados com ORENCIA ® em comparação a pacientes tratados com placebo em nove estudos clínicos intravenosos e subcutâneo controlados por placebo. Também estão relacionadas as RAMs de estudos clínicos com no mínimo uma possível relação causal com ORENCIA ®, apresentadas por classe de sistema de órgãos e por frequência. A lista é apresentada por classe de sistema de órgãos e por frequência, utilizando-se as seguintes categorias: muito comum (≥ 10%); comum (≥ 1% e < 10%); incomum (≥ 0,1% e < 1%); raro (≥ 0,01% e < 0,1%).

Tabela 11: Efeitos Indesejáveis em Estudos Controlados por Placebo Infecções e Infestações Muito Comum Infecção do trato respiratório superior (incluindo traqueíte, nasofaringite e sinusite) Comum Infecção do trato respiratório inferior (incluindo bronquite), infecção do trato urinário, infecções por herpes (incluindo herpes simples, herpes oral e herpes zoster), pneumonia Incomum Infecção dentária, infecção de úlcera cutânea, onicomicose, rinite, infecção de ouvido e pielonefrite Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos) Incomum Carcinoma basocelular Distúrbios do sangue e do sistema linfático Incomum Trombocitopenia, leucopenia Distúrbios do sistema imunológico Incomum Hipersensibilidade Transtornos psiquiátricos Incomum Depressão, ansiedade, distúrbio do sono (incluindo insônia) Distúrbios do sistema nervoso Comum Cefaleia, tontura Incomum Parestesia Distúrbios oculares Incomum Conjuntivite, redução da acuidade visual Distúrbios do ouvido e do labirinto Incomum Vertigem Distúrbios cardíacos Incomum Taquicardia, bradicardia, palpitações Distúrbios vasculares Comum Hipertensão Incomum Hipotensão, fogachos, rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Comum Tosse Incomum Exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica Distúrbios gastrointestinais Comum Dor abdominal, diarreia, náusea, dispepsia, úlcera bucal, estomatite aftosa Incomum Gastrite Incomum Diminuição da pressão arterial, aumento de peso aSomente administração SC.

Infecções Nos estudos clínicos controlados por placebo, infecções no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 22,7% dos pacientes tratados com ORENCIA ® e 20,5% dos pacientes tratados com placebo.

Infecções graves no mínimo possivelmente relacionadas ao tratamento foram relatadas em 1,5% dos pacientes tratados com ORENCIA ® e em 1,1% dos pacientes tratados com placebo.

O tipo e frequência das infecções graves foi similar entre os grupos tratados com ORENCIA ® e placebo. (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Infecções).

O período cumulativo de estudos clínicos totalizou 7044 pacientes tratados com abatacepte na frequência de 20.510 pacientes-ano. A taxa de incidência de infecções graves foi de 2,4 por 100 pacientes-ano, e a taxa de incidência anual permaneceu estável.

Malignidades Nos estudos clínicos controlados por placebo, malignidades foram reportados em 1,2% (31/2653) dos pacientes tratados com ORENCIA ® e em 0,9% (14/1485) dos pacientes tratados com placebo (vide 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: malignidades).

No período cumulativo em 7044 pacientes tratados com ORENCIA ® durante 21.011 pacientes-ano. A taxa de incidência de malignidades foi 1,2 (1,1; 1.4) por 100 pacientes-ano e a taxa de incidência anual mantem-se estável.

A malignidade mais frequentemente reportada nos estudos clínicos placebo-controlado foi câncer de pele não melanoma, 0,6 (0,3; 1,0) por 100 pacientes-ano para os pacientes tratados com abatacepte, 0,4 (0,1, 0,9) por 100 pacientes-ano para os pacientes tratados com placebo e 0,5 (0,4, 0,6) por 100 pacientes-ano no período cumulativo.

O câncer de órgão sólido mais frequentemente reportado nos estudos clínicos placebo-controlado foi o câncer de pulmão, 0,17 (0,05, 0,43) por 100 pacientes-ano para pacientes tratados com abatacepte, 0 para pacientes tratados com placebo e 0,12 (0,08, 0,17) para 100 pacientes-ano no período cumulativo. A malignidade hematológica mais comum foi linfoma, 0,04 (0, 0,24) por 100 pacientes-ano para pacientes tratados com abatacepte, 0 para pacientes tratados com placebo e 0,06 (0,03, 0,1) para 100 pacientes-ano no período cumulativo.

Reações Relacionadas à Infusão e Reações de Hipersensibilidade Eventos agudos relacionados à infusão (reportados dentro de 1 hora do início da infusão) em sete estudos intravenosos agrupados nos Estudos III, IV e V foram mais comuns nos pacientes tratados com ORENCIA ® do que nos pacientes tratados com placebo (5,2% para ORENCIA ®, 3,7% para placebo). O evento relatado com mais frequência (>1,0%) foi tontura (1,5% para ORENCIA ® e 1,0% para placebo).

Eventos agudos relacionados à infusão que foram relatados em > 0,1% e ≤ 1% dos pacientes tratados com

ORENCIA ® incluíam sintomas cardiopulmonares, como hipotensão, redução da pressão sanguínea, taquicardia, broncoespasmo e dispneia; outros sintomas incluíam mialgia náusea, eritema, rubor, urticária, hipersensibilidade, prurido, sensação de aperto na garganta, desconforto no peito, arrepios. No local da infusão foram descritos dor, inchaço, erupção (rash), extravasamento da medicação e reação relacionada à infusão. A maioria dessas reações foi de leve a moderada. Uma pequena proporção de pacientes em ambos os grupos, de ORENCIA ® e placebo, descontinuou em decorrência de um evento agudo relacionado à infusão (0,3% para ORENCIA ®, 0,1% para placebo).

A ocorrência de anafilaxia permaneceu rara entre a experiência aberta do período cumulativo.

Hipersensibilidade foi incomumente reportada. Outros eventos potencialmente associados com a hipersensibilidade à droga, como hipotensão, urticária e dispneia, que geralmente ocorreram em até 24 horas da infusão de ORENCIA ®, foram incomuns (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES -Hipersensibilidade).

Reações Adversas em Pacientes com DPOC No Estudo V, houve 37 pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) tratados com ORENCIA ® e 17 tratados com placebo. Os pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® desenvolveram reações adversas de forma mais frequente do que aqueles tratados com placebo (51,4% vs. 47,1%, respectivamente).

Ocorreram distúrbios respiratórios mais frequentemente em pacientes tratados com ORENCIA ® do que em pacientes tratados com placebo (10,8% vs. 5,9%, respectivamente) incluindo exacerbação da DPOC e dispneia. Uma porcentagem maior de pacientes com DPOC tratados com ORENCIA ® em comparação a pacientes tratados com placebo desenvolveu uma reação adversa grave em comparação aos pacientes tratados com placebo (5,4% vs. 0%), incluindo exacerbação da DPOC (1 de 37 pacientes [2,7%]) e bronquite (1 de 37 pacientes [2,7%]).

Processos autoimunes A terapia com ORENCIA ® não levou ao aumento da formação de anticorpos antinucleares ou anticorpos anti DNA dupla-hélice em comparação com placebo.

A taxa de incidência de doenças autoimunes em pacientes tratados com abatacepte durante o período duplo cego foi 8,8 (7,6 ; 10,1) por 100 pacientes-ano de exposição e para pacientes tratados com placebo foi 9,6 (7,9 ; 11,5) por 100 pacientes-ano de exposição. A taxa de incidência em pacientes tratados com abatacepte foi 3,8 por 100 pacientes-ano no período cumulativo. O relato mais frequente relacionado a uma desordem autoimune além da indicação que tem sido estudada durante o período cumulativo foram psoríase, nódulo reumatoide e síndrome de Sjogren.

Imunogenicidade Anticorpos direcionados contra a molécula de abatacepte foram avaliados por testes ELISA em pacientes com AR por até 8 anos com ORENCIA ®. Cento e oitenta e sete dos 3.877 (4,8%) pacientes desenvolveram anticorpos anti-abatacepte durante o tratamento. Em pacientes avaliados quanto a anticorpos anti-abatacepte após a descontinuação do abatacepte (> 42 dias após a última dose), 103 dos 1.888 (5,5%) foram soropositivos.

As amostras com atividade de ligação confirmada ao CTLA-4 foram avaliadas para a presença de anticorpos neutralizadores. Vinte e dois dos 48 pacientes avaliáveis apresentaram atividade neutralizadora significativa.

A possível relevância clínica da formação de anticorpos neutralizadores é desconhecida.

No geral, não houve nenhuma relação evidente do desenvolvimento de anticorpos com a resposta clínica ou reações adversas. No entanto, o número de pacientes que desenvolveram anticorpos era muito limitado para a elaboração de uma avaliação definitiva.

Experiência em Estudos Clínicos em Pacientes sem tratamento prévio com MTX O Estudo VI foi um estudo clínico controlado por ativo em pacientes sem tratamento prévio com MTX (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA - Artrite Reumatoide). Os dados do Estudo VI não foram integrados ao conjunto de dados de segurança descrita anteriormente nesta seção; no entanto, a experiência de segurança em pacientes sem tratamento prévio com MTX foi consistente com o descrito acima em pacientes com resposta inadequada ao MTX ou um agente inibidor do TNF. O perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam MTX sozinho no Estudo VI foi como esperado, e o perfil de reações adversas observado em pacientes que receberam ORENCIA ® mais MTX foi semelhante àquele observado em pacientes que receberam MTX sozinho.

Experiência Clínica em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA ® Subcutâneo Em geral, as reações adversas em pacientes adultos com AR tratados com injecção subcutânea de ORENCIA ® foram semelhantes aos observados nos pacientes tratados com ORENCIA ® administrado por via intravenosa (ver seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

O SC-I (IM101174) foi um estudo randomizado, duplo-cego, e em dupla simulação (double-dummy), de não-inferioridade, que comparou a eficácia e a segurança do ORENCIA ® administrado por via subcutânea (SC) (com dose de ataque IV) e intravenosa (IV) em pacientes com artrite reumatoide, recebendo metotrexato como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR) (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA – Estudos Clínicos). A experiência de segurança e a imunogenicidade do ORENCIA ® administrado por via subcutânea foi consistente com os estudos de via intravenosa (I a VI). Devido à via de administração, as reações no local da injeção e a imunogenicidade foram avaliadas e são discutidas nas seções abaixo.

O SC-II (IM101235) foi um estudo randomizado, investigador-cego, de não-inferioridade que comparou a eficácia e segurança de ORENCIA ® SC (sem dose de ataque IV) e adalimumabe em pacientes com artrite reumatoide moderada a gravemente ativa, recebendo metotrexato como tratamento de base e com resposta inadequada ao MTX (MTX-IR) (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA – Estudos Clínicos). A experiência de segurança para ORENCIA administrado por via subcutânea foi consistente com subcutâneo Estudo SC-I.

Reações no Local da Injeção em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA ® SC O estudo SC-I comparou a segurança de ORENCIA ®, incluindo as reações no local da injeção, após a administração subcutânea ou intravenosa. A frequência global de reações no local da injeção foi de 2,6% (19/736) e 2,5% (18/721) para o grupo do abatacepte SC e o grupo do abatacepte IV (placebo SC), respectivamente. Todas as reações no local da injeção foram descritas como tendo sido leves a moderadas (hematoma, prurido ou eritema) e em geral não necessitaram de descontinuação do medicamento.

O Estudo SC-II comparou a segurança de ORENCIA ® SC e adalimumabe incluindo reações no local da injeção após a administração subcutânea. A frequência de reações no local da injeção foi de 3,8% (12/318) e 9,1% (30/328) em 12 meses (p=0,006) e 4,1% (13/318) e 10,4% (34/328) em 24 meses para abatacepte SC e adalimumabe SC, respectivamente.

Durante o período cumulativo incluindo todos os sujeitos tratados com ORENCIA ® SC em sete estudos a frequência das reações no local da injeção foi 4,6% (116/2538) com uma taxa de incidência de 1,32 por 100 pessoas-ano.

Imunogenicidade em Pacientes Adultos com AR Tratados com ORENCIA ® SC O estudo SC-I comparou a imunogenicidade de ORENCIA ® após a administração subcutânea ou intravenosa.

A frequência global de imunogenicidade ao abatacepte foi de 1,1% (8/725) e 2,3% (16/710) para os grupos de administração por via subcutânea e intravenosa, respectivamente. A taxa foi consistente com experiências prévias, e não houve efeito da imunogenicidade na farmacocinética, segurança ou eficácia.

Imunogenicidade e Segurança da Administração do ORENCIA ® SC como Monoterapia sem uma Dose de Ataque IV (IM101173) Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para determinar o efeito do uso da monoterapia com ORENCIA ® na imunogenicidade após administração subcutânea sem dose de ataque IV.

Os resultados indicaram que quando o ORENCIA ® foi administrado como monoterapia ou em combinação com o metotrexato, não houve diferenças na frequência da imunogenicidade após 4 meses de tratamento (imunogenicidade não foi detectada em nenhum grupo no Mês 4: n=49, ORENCIA ®; n=51, ORENCIA ® mais MTX). A segurança observada neste estudo para o ORENCIA ® administrado por via subcutânea como monoterapia sem uma dose de ataque IV, também foi consistente com a observada nos outros estudos de via subcutânea.

Imunogenicidade e Segurança do ORENCIA ® SC após Descontinuação (Três Meses) e Reinício do Tratamento (IM101167) Um estudo do programa de via subcutânea foi conduzido para investigar o efeito da descontinuação (três meses) e reinício do tratamento com ORENCIA ® subcutâneo na imunogenicidade. Após a descontinuação do tratamento com ORENCIA ® subcutâneo, o aumento da taxa de imunogenicidade foi consistente com o observado após a descontinuação do ORENCIA ® administrado por via intravenosa. Após o reinício do tratamento, não houve reações às injeções nem diferenças na resposta ao tratamento nos pacientes que foram descontinuados do tratamento subcutâneo por até 3 meses comparados àqueles que permaneceram no tratamento subcutâneo, independentemente se o tratamento foi reiniciado com ou sem uma dose de ataque intravenosa. A segurança observada neste estudo sem uma dose de ataque IV também foi consistente com a observada nos outros estudos.

Estudo SC-II: Informações adicionais sobre segurança para abatacepte SC versus adalimumabe As avaliações de segurança e de danos estruturais foram conduzidas em um e dois anos. O perfil de segurança global com relação a eventos adversos foi semelhante entre os dois grupos durante o período de 24 meses.

Após 24 meses, as reações adversas foram reportadas em 41,5% (132/318) e 50% (164/328) dos pacientes tratados com abatacepte e adalimumabe. Reações adversas graves foram reportadas em 3,5% (11/318) e 6,1% (20/328) do respectivo grupo. Aos 24 meses, 20,8% (66/318) no grupo abatacepte SC e 25,3% (83/328) no grupo de adalimumabe haviam descontinuado.

Aos 24 meses, 1,6% (5/318) dos pacientes no grupo abatacepte SC e 4,9% (16/328) dos pacientes no grupo adalimumabe interromperam o tratamento devido a graves eventos adversos. No estudo SC-II, infecções graves foram reportadas em 3,8% (12/318) dos pacientes tratados com abatacepte SC semanalmente, sendo que, nenhuma levou à interrupção do tratamento, e em 5,8% (19/328) dos pacientes tratados com adalimumabe SC a cada duas semanas, que levaram a nove interrupções no período de 24 meses.

Doenças auto-imunes, leve a moderada em termos de gravidade, foram relatados em 3,8% (12/318) dos pacientes no grupo abatacepte SC e em 1,5% (5/328) dos pacientes no grupo adalimumabe ao longo do período de 24 meses.

Experiência em Estudos Clínicos em Pacientes com Artrite Idiopática Juvenil Reações Adversas em Pacientes com AIJ poliarticular Tratados com ORENCIA ® Intravenoso (IV) Em geral, os eventos adversos em pacientes pediátricos foram similares em tipo aos observados em pacientes adultos (vide 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

ORENCIA ® foi estudado em 190 pacientes pediátricos, com 6 a 17 anos de idade, com artrite idiopática juvenil poliarticular. A frequência global de eventos adversos no período de introdução de 4 meses em regime aberto do estudo foi de 70%; as infecções ocorreram em uma frequência de 36%. As infecções mais comuns foram infecção do trato respiratório superior e nasofaringite. As infecções se resolveram sem sequelas, e os tipos de infecções foram consistentes com os tipos comumente observados em populações pediátricas ambulatoriais. Outros eventos que ocorreram em prevalência de pelo menos 5% foram cefaleia, náuseas, diarreia, tosse, pirexia, e dor abdominal.

Um total de 6 eventos adversos sérios (leucemia linfocítica aguda, cisto ovariano, infecção por varicela, remissão da doença, e desgaste articular) foi relatado durante os 4 meses iniciais de tratamento com

Orencia ®.

Dos 190 pacientes com artrite idiopática juvenil tratados com ORENCIA ® neste estudo, um (0,5%) paciente descontinuou em decorrência de reações não-consecutivas à infusão, que consistiram em broncoespasmo e urticária. Durante os Períodos A, B e C, ocorreram reações relacionadas à infusão aguda em uma frequência de 4%, 2%, e 3%, respectivamente, e foi consistente com os tipos de eventos relatados em adultos.

Na continuidade do tratamento no período de extensão em regime aberto, os tipos de eventos adversos foram similares em frequência e tipo aos observados em pacientes adultos, com exceção de um único paciente diagnosticado com esclerose múltipla durante o tratamento em regime aberto.

Imunogenicidade Os anticorpos contra a molécula inteira de abatacepte ou contra a porção CTLA-4 de abatacepte foram avaliados por ensaios ELISA em pacientes com artrite poliarticular idiopática juvenil após tratamento repetido com ORENCIA ®. A taxa de soropositividade enquanto os pacientes recebiam a terapia com abatacepte foi de 0,5% (1/189) durante o Período A; 13,0% (7/54) durante o Período B; e 11,4% (17/149) durante o Período C.

Para pacientes no Período B que foram randomizados para placebo (portanto retirados da terapia por até 6 meses), a taxa de soropositividade foi de 40,7% (22/54). Anticorpos anti-abatacepte foram em geral transitórios e de baixa titulação. A ausência de metotrexato (MTX) concomitante aparentemente não foi associada a uma alta taxa de soropositividade em receptores de placebo no Período B.

A presença de anticorpos não foi associada a eventos adversos, ou a reações à infusão, ou a alterações de eficácia, ou sobre as concentrações séricas de abatacepte. Dos 54 pacientes que foram descontinuados de

ORENCIA ® durante o período duplo-cego por até 6 meses, nenhum apresentou uma reação à infusão após o reinício da terapia com ORENCIA ®.

Reações Adversas em Pacientes com AIJ poliarticular Tratados com ORENCIA ® Subcutâneo (SC) O estudo SC na AIJ foi um estudo aberto com um período de curto prazo de 4 meses e um período de extensão de 20 meses. Incluiu 46 pacientes na coorte de 2 a 5 anos e 173 pacientes na coorte de 6 a 17 anos. A experiência de segurança com o abatacepte administrado por via subcutânea foi semelhante ao estudo intravenoso em pacientes com AIJ.

Os EAs relatados com maior frequência no estudo SC na AIJ foram infecções. As infecções também foram o tipo de EAs relatado com maior frequência em estudos da AR.

Reações à injeção Dos 173 pacientes com AIJ na coorte de 6 a 17 anos tratados com ORENCIA ® subcutâneo durante o período cumulativo de tratamento com abatacepte, a frequência das reações no local da injeção foi de 6,9% (12/173).

Não foram relatadas reações de hipersensibilidade sistêmica.

Imunogenicidade Anticorpos direcionados contra a molécula inteira do abatacepte ou para a porção CTLA-4 do abatacepte foram avaliados por um ensaio ECL em pacientes com AIJ após tratamento repetido com abatacepte subcutâneo. Na coorte de 6 a 17 anos de idade, a taxa geral de soropositividade durante o período cumulativo, incluindo o acompanhamento pós-abatacepte, foi de 4,7% (8/172): 2,3% (4/172) durante o tratamento e 13,6% (6/44) após a descontinuação do abatacepte (≥ 28 dias após a última dose).

Experiência clínica na artrite psoriásica A segurança de ORENCIA ® foi avaliada em 594 pacientes com artrite psoriásica (APs) (341 pacientes com

ORENCIA ® e 253 pacientes com placebo) em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego e controlados com placebo. Dos 341 pacientes que receberam ORENCIA ®, 213 receberam ORENCIA ® subcutâneo (IM101332) e 128 pacientes receberam ORENCIA ® intravenoso (IM101158). No PsA-I (IM101332), durante 24 semanas do período controlado com placebo, a proporção total de pacientes com reações adversas (reações adversas possivelmente relacionadas com o tratamento) foi semelhante nos grupos tratados com ORENCIA ® e placebo (15,5% e 11,4%, respectivamente). No PsA-I, não houve reações adversas que ocorreram ≥ 2% em ambos os grupos tratados durante 24 semanas do período controlado por placebo.

O perfil de segurança foi comparável entre os estudos PsA-I e PsA-II e consistente com o perfil de segurança na artrite reumatoide (ver seções 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Experiência pós-comercialização Reações adversas têm sido reportadas durante o uso após-aprovação de ORENCIA ®. Dado que estas reações foram reportadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar sua frequência ou estabelecer uma relação causal com ORENCIA ®. Durante a experiência pós-comercialização, as reações sistêmicas à infusão foram semelhantes às observadas nos ensaios clínicos com

ORENCIA ® IV com exceção de um caso fatal de anafilaxia. Relatórios pós-comercialização de reações sistêmicas à injeção (por exemplo, prurido, sensação de aperto na garganta, dispneia) foram reportadas após o uso de ORENCIA ® SC.

No cenário de pós-comercialização, casos de câncer de pele não-melanoma (incluindo carcinoma basocelular e carcinoma de células escamosas) foram reportados em pacientes tratados com abatacepte. O risco de desenvolvimento de câncer de pele não-melanoma em paciente tratados com abatacepte não pode ser excluído.

Atenção: ORENCIA ® é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

Superdose

Doses de até 50 mg/kg foram administradas intravenosamente sem efeito tóxico aparente. No caso de superdose, recomenda-se que o paciente seja monitorado em relação a qualquer sinal ou sintoma de reações adversas e o tratamento sintomático apropriado instituído.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Referências

1. Moreland LW, Alten R, Van den Bosch F, Appelboom T, Leon M, Emery P, Cohen S, Luggen M, Shergy W, Nuamah I, Becker JC. Costimulatory blockade in patients with rheumatoid arthritis: a pilot, dose-finding, double-blind, placebo-controlled clinical trial evaluating CTLA-4Ig and LEA29Y eighty-five days after the first infusion. Arthritis Rheum. 2002 Jun;46(6):1470-9.

2. Kremer JM, Dougados M, Emery P, Durez P, Sibilia J, Shergy W, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a phase IIb, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52(8): 2263–2271.

3. Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, Aranda R, Becker JC, Qi K, Dougados M.

Safety and efficacy of the selective costimulation modulator abatacept in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexate: a 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol. 2009 Apr;36(4):736-42.

4. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, Szechinski J, Li T, Ge Z, Becker JC, Westhovens R. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial.

Ann Intern Med. 2006 Jun 20;144(12):865-76.

5. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW et al. Results of a Two-Year Follow-up Study of Patients With Rheumatoid Arthritis Who Received a Combination of Abatacept and Methotrexate. Arthritis Rheum 2008; 58(4):953–963.

6. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, Birbara C, Box J, Natarajan K, Nuamah I, Li T, Aranda R, Hagerty DT, Dougados M. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med. 2005 Sep 15;353(11):1114-23. Erratum in: N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2311.

7. Genovese MC, Schiff M, Luggen M, Becker JC, Aranda R, Teng J, et al. Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-tumor necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis. 2008 Apr;67(4):547-54.

8. Genovese MC, Covarrubias A, Leon G, et al. Subcutaneous abatacept versus intravenous abatacept: a phase IIIb noninferiority study in patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2011;63(10):2854–2864. doi:10.1002/art.30463 9. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2807-16.

10. Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, Becker JC, Aranda R, Vratsanos G, et al. Abatacept inhibits progression of structural damage in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis. 2008 Aug;67(8):1084-9.

11. Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, Paz E, Rubio-Pérez N, Silva CA, et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet. 2008 Aug 2;372(9636):383-91.

12. Westhovens R, Robles M, Ximenes AC, Nayiager S, Wollenhaupt J, Durez P, et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Ann Rheum Dis 2009;68;1870-1877.

13. Weinblatt M, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. Arthritis Rheum. 2012;65:28– 38.

14. Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis. 2013 Aug 20 doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843.

15. Brunner HI, Tzaribachev N, Vega-Cornejo G, et al. Subcutaneous Abatacept in Patients With Polyarticular-Course Juvenile Idiopathic Arthritis: Results From a Phase III Open-Label Study. Arthritis Rheumatol. 2018 Jul;70(7):1144-1154. doi: 10.1002/art.40466.

Reg. MS – 1.0180.0390 Responsável Técnico:

Tais Helena Daronco Conti

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Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA.

Rua Verbo Divino, 1711 - Chácara Santo Antônio - São Paulo – SP

CNPJ 56.998.982/0001-07 Uso sob prescrição médica

ORENCIA ® para administração intravenosa é de uso restrito a hospitais Venda proibida ao comércio Esta Bula foi aprovada pela ANVISA em 28/06/2024.

ORENCIA ®_PO_LIOF_SOL_INJ_MS_VPS_v06_30072021 *BD UltraSafe Passive TM é uma marca da empresa Becton, Dickinson and Company nos EUA.

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